FI71740C - In the preparation of therapeutically active penicillanic acid 1,1-dioxide as well as intermediates useful in penicillanic acid 1-oxides. - Google Patents
In the preparation of therapeutically active penicillanic acid 1,1-dioxide as well as intermediates useful in penicillanic acid 1-oxides. Download PDFInfo
- Publication number
- FI71740C FI71740C FI832515A FI832515A FI71740C FI 71740 C FI71740 C FI 71740C FI 832515 A FI832515 A FI 832515A FI 832515 A FI832515 A FI 832515A FI 71740 C FI71740 C FI 71740C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- penicillanic acid
- dioxide
- acid
- formula
- oxide
- Prior art date
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
1 71740 Välituotteina terapeuttisesti aktiivisen penisillaanihappo- 1,1-dioksidin valmistuksessa käyttökelpoiset penisillaanihap-po-l-oksidit 5 Jakamalla erotettu hakemuksesta 781800 (patenttijulkaisu 66003)1,71740 Penicillanic acid po-1-oxides useful as intermediates in the preparation of therapeutically active penicillanic acid 1,1-dioxide 5 Separated from application 781800 (Patent 66003)
Keksintö koskee välituotteina terapeuttisesti aktiivisen penisillaanihappo-1,1-dioksidin, jolla on kaava (I) H °~ ,0 10 y"sOCH3 | Γν ch, (I) i i- N--^The invention relates, as intermediates, to the therapeutically active penicillanic acid 1,1-dioxide of the formula (I).
"COOH"COOH
15 sekä sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistuksessa käyttökelpoisia penisillaanihappo-l-oksideja, joille on tunnusomaista, että niillä on kaava (II) tai (III) o H - rH H n15 and penicillanic acid 1-oxides useful in the preparation of its pharmaceutically acceptable salts, which are characterized by their formula (II) or (III) o H - rH H n
20 ;-/S^CH3 = ^ CH20; - / S ^ CH3 = ^ CH
j— n-____i 3 ._i i ch3j— n -____ i 3 ._i i ch3
0' "COOH 0 ^ N \C0QH0 '"COOH 0 ^ N \ C0QH
(II) (III) 25(II) (III) 25
Penisillaanihappo-1,1-dioksidi ja sen in vivo helposti hydrolysoituvat esterit ovat käyttökelpoisia bakteerin-vastaisia aineita sekä myös useiden /3-laktaamiantibioottien tehoa parantavia aineita monia ^-laktamaasia tuottavia bak- 30 teereja vastaan. Penisillaani-l-oksidit ovat hyödyllisiä kemiallisia välituotteita valmistettaessa penisillaanihappo- 1-1-dioksidia ja sen estereitä sekä suoloja.Penicillanic acid 1,1-dioxide and its readily hydrolyzable esters in vivo are useful antibacterial agents as well as agents that enhance the efficacy of several β-lactam antibiotics against many β-lactamase-producing bacteria. Penicillan-1-oxides are useful chemical intermediates in the preparation of penicillanic acid 1-1-dioxide and its esters and salts.
Yksi tunnetuimmista ja eniten käytetyistä bakteerin-vastaisten aineiden luokasta käsittää ns./3-laktaamiantibi- 35 ootit. Näille yhdisteille on tunnusomaista, että niiden runko sisältää 2-atsetidinoni-renkaan ( fb -laktaami) fuusioitu- 2 71740 neena joko tiatsolidiini tai dihydro-1,3-tiatsiinirenkaaseen. Rungon sisältäessä tiatsolidiinirenkaan yhdisteistä käytetään nimitystä penisilliinit, ja rungon sisältäessä dihyd-rotiatsiinirenkaan, yhdisteistä käytetään nimitystä kefa-5 losporiinit. Esimerkkejä kliinisesti yleisesti käytetyistä penisilliineistä ovat bentsyylipenisilliini (penisilliini G), fenoksimetyylipenisilliini (penisilliini V), ampisilliini ja karbenisilliini; tyypillisiä esimerkkejä tavallisista kefalosporiineista ovat kefalotiini, kefaleksiini ja kefat-10 soliini.One of the best known and most widely used classes of antibacterial agents comprises so-called β-lactam antibiotics. These compounds are characterized in that their backbone contains a 2-azetidinone ring (fb-lactam) fused to either a thiazolidine or a dihydro-1,3-thiazine ring. When the backbone contains a thiazolidine ring, the compounds are referred to as penicillins, and when the backbone contains a dihydro-rotiazine ring, the compounds are referred to as cefa-5 losporins. Examples of clinically commonly used penicillins include benzylpenicillin (penicillin G), phenoxymethylpenicillin (penicillin V), ampicillin and carbenicillin; typical examples of common cephalosporins are cephalothin, cefalexin and cefat-10 soline.
Vaikka ^-laktaamiantibiootit ovat laajalti käytettyjä ja hyväksyttyjä arvokkaina kemoterapeuttisina aineina, niiden suurena puutteena on, että jotkut niistä eivät ole aktiivisia tiettyjä mikro-organismeja vastaan. Uskotaan, 15 että useissa tapauksissa määrätyn mikro-organismin vastuskyky tietyn /3-laktaamiantibiootin suhteen riippuu mikro-organismin tuottamasta/3-laktamaasista. Nämä ovat entsyymejä, jotka hajottavat penisilliinien ja kefalosporiinien β-laktaamirenkaan, jolloin muodostuu yhdisteitä, joilla ei 20 ole bakteerinvastaista aktiivisuutta. Joillakin aineilla on kuitenkin kyky ehkäistä p-laktamaasin vaikutus, ja käytettäessä /3-laktamaasi-inhibiittoria penisilliinin tai ke-falosporiinin yhteydessä, se parantaa tai tehostaa penisilliinin tai kefalosporiinin bakteerinvastaista tehoa tiet-25 tyjen mikro-organismien suhteen. Kun yi-laktamaasia inhiboivan aineen ja ^3-laktaamiantibiootin yhdistelmällä on olennaisesti suurempi antibakteerinen aktiivisuus kuin komponenttien aktiivisuuksien summa, niin antibakteerisen vaikutuksen katsotaan kohonneen.Although β-lactam antibiotics are widely used and accepted as valuable chemotherapeutic agents, their major drawback is that some of them are not active against certain microorganisms. It is believed that in many cases the resistance of a particular microorganism to a particular β-lactam antibiotic depends on the β-lactamase produced by the microorganism. These are enzymes that break down the β-lactam ring of penicillins and cephalosporins to form compounds that do not have antibacterial activity. However, some agents have the ability to inhibit the action of β-lactamase, and when used as a β-lactamase inhibitor in combination with penicillin or cephalosporin, it enhances or enhances the antibacterial activity of penicillin or cephalosporin against certain microorganisms. When the combination of the γ-lactamase inhibitor and the β-lactam antibiotic has a substantially higher antibacterial activity than the sum of the activities of the components, the antibacterial effect is considered to be enhanced.
30 Kaavan I mukainen yhdiste, penisillaanihappo-1 ,1- dioksidi on käyttökelpoinen bakteerinvastaisena aineena. Lisäksi penisillaanihappo-1,1-dioksidi on mikrobien /3-lak-tamaasien tehokas inhibiittori.The compound of formula I, penicillanic acid 1,1-dioxide, is useful as an antibacterial agent. In addition, penicillanic acid 1,1-dioxide is a potent inhibitor of microbial β-lactamases.
Bentsyylipenisilliinin, fenoksimetyylipenisilliinin 35 ja näiden joidenkin esterien 1,1-dioksidit on kuvattu US-patenttijulkaisuissa 3 97 466 ja 3 536 698 ja Guddal'in et ai. artikkelissa, Tetrahedron Letters, nro 9 (1962) 381.The 1,1-dioxides of benzylpenicillin, phenoxymethylpenicillin 35, and some of these esters are described in U.S. Patent Nos. 3,976,466 and 3,536,698 and Guddal et al. in Tetrahedron Letters, No. 9 (1962) 381.
3 717403,71740
Harrison et ai., Journal of the Chemical Society (Lontoo), Perkin I, 1772 (1976), ovat kuvanneet useita penisilliini- 1,1-dioksideja ja -1-oksideja, mm metyyliftaali-imidopeni-sillanaatti-1,1-dioksidin, metyyli-6,6-dibromipenisillanaat-5 ti-l,l-dioksidin, metyylipenisillanaatti-l®^-oksidin, me-tyylipenisillanaatti-1Λ-oksidin, 6,6-dibromipenisillaani-happo-l«^-oksidin ja 6,6-dibromipenisillaanihappo-l/3-oksidin.Harrison et al., Journal of the Chemical Society (London), Perkin I, 1772 (1976), have described a number of penicillin 1,1-dioxides and -1-oxides, including methylphthalimidopenicillanate 1,1-dioxide. , methyl 6,6-dibromopenicillanate-5β-1,1-dioxide, methylpenicillanate-1β-oxide, methylpenicillanate-1β-oxide, 6,6-dibromopenicillanic acid 1'-oxide and 6, 6-dibromopenicillanic-l / 3-oxide.
Keksinnön mukaiset uudet, välituotteina käyttökel-10 poiset yhdisteet, joilla on kaava II tai III ovat penisil-laanihapon johdannaisia. Penisillaanihapolla on kaava: V S* CH3 I CH, <IV> 15 I---N----«The novel intermediates of formula II or III according to the invention are derivatives of penicillanic acid. Penicillanic acid has the formula: V S * CH3 I CH, <IV> 15 I --- N ---- «
O COOHO COOH
Kaavassa IV katkoviiva, jolla substituentti liittyy bisyk-liseen runkoon, osoittaa, että substituentti on bisyklisen 20 rungon tason alapuolella. Tällaisella substituentilla sanotaan olevan o^-konfiguraatio. Substituentin liittyminen bisykliseen runkoon yhtenäisellä viivalla osoittaa substituentin olevan rungon tason yläpuolella. Tästä käytetään nimitystä f> -konfiguraatio.In Formula IV, the dashed line with which the substituent is attached to the bicyclic backbone indicates that the substituent is below the level of the bicyclic backbone. Such a substituent is said to have the o 2 configuration. The incorporation of a substituent into the bicyclic backbone by a solid line indicates that the substituent is above the level of the backbone. This is called the f> configuration.
25 Kaavan I mukainen yhdiste voidaan valmistaa hapetta malla kaavan II tai III mukainen yhdiste. Tässä menetelmässä voidaan käyttää monia erilaisia sellaisia hapettimia, joita alalla käytetään sulfoksidien hapettamiseen sulfoneik-si. Erityisen sopivia reagensseja ovat kuitenkin metalli-30 permanganaatit, kuten alkalimetallipermanganaatit ja maa-alkalimetallipermanganaatit, sekä orgaaniset peroksihapot, kuten orgaaniset peroksikarboksyylihapot. Sopivia reaqens-seja ovat natriumpermanganaatti, 3-klooriperbentsoehappo ja peretikkahappo.A compound of formula I may be prepared by oxidizing a compound of formula II or III. Many different oxidants used in the art to oxidize sulfoxides to sulfones can be used in this process. However, particularly suitable reagents are metal permanganates, such as alkali metal permanganates and alkaline earth metal permanganates, as well as organic peroxyacids, such as organic peroxycarboxylic acids. Suitable reagents include sodium permanganate, 3-chloroperbenzoic acid and peracetic acid.
35 Kun kaavan II tai III mukainen yhdiste hapetetaan vas taavaksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi metallipermanganaa- 4 71740 tiliä, reaktio suoritetaan tavallisesti käsittelemällä kaavan II tai III mukaista yhdistettä sopivassa liuotinsystee-missä noin 0,5 - noin 5 mooliekvivalentilla, edullisesti noin 1 mooliekvivalentilla permanganaattia. Sopiva liuotin-5 systeemi on sellainen, joka ei vaikuta haitallisesti lähtöaineisiin eikä tuotteeseen, ja tavallisesti käytetään vettä. Haluttaessa voidaan lisätä sellaista liuotinta, joka sekoittuu veden kanssa, eikä vaikuta permanganaattiin, esim. tetrahydrofuraania. Reaktio suoritetaan normaalisti 10 lämpötila-alueella noin -20 - 50°C, edullisesti noin 0°C:ssa. Noin 0°C:ssa reaktioaika on tavallisesti lyhyt, esim. noin yksi tunti. Vaikka reaktio voidaan suorittaa neutraaleissa, emäksisissä tai happamissa olosuhteissa, niin edullisinta on suorittaa se olennaisesti neutraaleissa olo-15 suhteissa, jotta vältettäisiin kaavan I mukaisen yhdisteen /^-laktaamirengassysteemin hajoaminen. Usein on siten edullista puskuroida reaktioväliaine lähelle neutraalipistettä. Tuote saadaan talteen tavanomaisin menetelmin. Mahdollinen permanganaattiylimäärä hajotetaan yleensä natriumbisulfii-20 tiliä, ja sitten tuotteen ollessa saostuneena, se suodatetaan. Se erotetaan mangaanidioksidista uuttamalla orgaaniseen liuottimeen ja haihduttamalla liuotin. Jos tuote on reaktion päättyessä liuenneena, se eristetään tavallisella liuotinuutolla.When a compound of formula II or III is oxidized to the corresponding compound of formula I metal permanganate account, the reaction is usually carried out by treating the compound of formula II or III in a suitable solvent system with about 0.5 to about 5 molar equivalents, preferably about 1 molar equivalent of permanganate. A suitable solvent-5 system is one that does not adversely affect the starting materials or the product, and water is usually used. If desired, a solvent which is miscible with water and does not affect the permanganate, e.g. tetrahydrofuran, can be added. The reaction is normally carried out at a temperature in the range of about -20 to 50 ° C, preferably about 0 ° C. At about 0 ° C, the reaction time is usually short, e.g., about one hour. Although the reaction may be carried out under neutral, basic or acidic conditions, it is most preferred to carry it out under substantially neutral conditions in order to avoid decomposition of the β-lactam ring system of the compound of formula I. Thus, it is often advantageous to buffer the reaction medium close to the neutral point. The product is recovered by conventional methods. Any excess permanganate is usually decomposed into sodium bisulfin-20, and then, when the product is precipitated, it is filtered. It is separated from the manganese dioxide by extraction into an organic solvent and evaporation of the solvent. If the product is dissolved at the end of the reaction, it is isolated by ordinary solvent extraction.
25 Kun kaavan II tai m mukainen yhdiste hapetetaan vastaavaksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi orgaanisella peroksihapolla, esim. peroksikarboksyylihapolla, niin reaktio suoritetaan tavallisesti käsittelemällä kaavan II tai III mukaista yhdistettä reaktioinertissä liuottimessa noin 30 1 - noin 4 mooliekvivalentilla, edullisesti noin 1,2 moo liekvivalentilla hapetinta. Sopivia liuottimia ovat klooratut hiilivedyt, kuten dikloorimetaani, kloroformi ja 1,2-dikloorietaani, ja eetterit, kuten dietyylieetteri, tetra-hydrofuraani ja 1,2-dimetoksietaani. Reaktio suoritetaan 35 tavallisesti noin -20 - 50°C:ssa, edullisesti noin 25°C:ssa. Noin 25°C:ssa reaktioaika on yleensä noin 2 - noin 16 tuntia.When a compound of formula II or m is oxidized to the corresponding compound of formula I with an organic peroxyacid, e.g. peroxycarboxylic acid, the reaction is usually carried out by treating a compound of formula II or III in a reaction inert solvent with about 30 molar equivalents, preferably about 1.2 molar equivalents of oxidant. . Suitable solvents include chlorinated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform and 1,2-dichloroethane, and ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran and 1,2-dimethoxyethane. The reaction is usually carried out at about -20 to 50 ° C, preferably at about 25 ° C. At about 25 ° C, the reaction time is generally about 2 to about 16 hours.
5 717405,71740
Tuote eristetään tavallisesti poistamalla liuotin tyhjössä. Tuote voidaan puhdistaa tavanomaisin alalla tunnetuin menetelmin .The product is usually isolated by removing the solvent in vacuo. The product can be purified by conventional methods known in the art.
Kun kaavan II tai III mukainen yhdiste hapetetaan 5 kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi orgaanisella peroksihapolla, niin joskus on edullista lisätä katalysaattoria, kuten man-gaanisuolaa, esim. mangaaniasetyyliasetonaattia.When a compound of formula II or III is oxidized to a compound of formula I with an organic peroxyacid, it is sometimes advantageous to add a catalyst such as a manganese salt, e.g. manganese acetylacetonate.
Penisillaanihappo-loi-oksidi, so kaavan II mukainen yhdiste voidaan valmistaa debromaamalla 6,6-dibromipenisil-10 laanihappo-loC-oksidi. Debromaus voidaan suorittaa tavanomaisella hydrogenolyysimenetelmällä. Tällöin 6,6-dibromi-penisillaanihappo-1 «^-oksidia sekoitetaan tai ravistellaan vetykehässä tai vedyn ja inertin laimennuskaasun, kuten typen ja argonin seoksessa katalyyttisen määrän kanssa pal-15 ladium/kalsiumkarbonaattikatalysaattoria. Sopivia liuottimia käytettäviksi debromaukseen ovat alemmat alkanolit, kuten metanoli, eetterit, kuten tetrahydrofuraani ja dioksaani, alemmat esterit, kuten etyyliasetaatti- ja butyyliasetaat-ti, vesi ja näiden liuottimien seokset. Tavallisesti vali-20 taan sellainen liuotin, johon dibromiyhdiste liukenee. Hyd-raus suoritetaan tavallisesti huoneen lämpötilassa paineessa noin normaalipaineesta noin 345 kPa paineeseen. Katalysaattoria on yleensä läsnä noin 10 - noin 100 paino-% dib-romiyhdisteen painosta, joskin suurempiakin määriä voidaan 25 käyttää. Reaktioaika on yleensä noin yksi tunti, minkä jälkeen kaavan II mukainen yhdiste saadaan talteen yksinkertaisesti suodattamalla ja poistamalla liuotin tyhjössä.Penicillanic acid-10-oxide, i.e. the compound of formula II, can be prepared by debromination of 6,6-dibromopenisil-10-formic acid-10-oxide. Debromation can be performed by a conventional hydrogenolysis method. In this case, the 6,6-dibromo-penicillanic acid 1'-oxide is mixed or shaken under a hydrogen atmosphere or in a mixture of hydrogen and an inert diluent gas such as nitrogen and argon with a catalytic amount of a palladium / calcium carbonate catalyst. Suitable solvents for use in debromination include lower alkanols such as methanol, ethers such as tetrahydrofuran and dioxane, lower esters such as ethyl acetate and butyl acetate, water and mixtures of these solvents. Usually, a solvent in which the dibromo compound is soluble is selected. The hydrogenation is usually carried out at room temperature at a pressure of about normal pressure to about 345 kPa. The catalyst is generally present in an amount of from about 10% to about 100% by weight of the dibromo compound, although larger amounts may be used. The reaction time is generally about one hour, after which the compound of formula II is recovered simply by filtration and removal of the solvent in vacuo.
6,6-dibromipenisillaanihappo-lo(. -oksidi valmistetaan hapettamalla 6,6-dibromipenisillaanihappo 1-ekvivalentilla 30 3-klooribentsoehappoa tetrahydrofuraanissa 0-25°C:ssa noin tunnin ajan menetelmällä, jonka ovat kuvanneet Harrison et ai., Journal of the Chemical Society (Lontoo) Perkin I, 1772 (1976). 6,6-dibromipenisillaanihappo valmistetaan menetelmällä, jonka on kuvannut Clayton, Journal of the 35 Chemical Society (Lontoo), (C), 2123 (1969).6,6-Dibromopenicillanic acid 10-oxide is prepared by oxidizing 6,6-dibromopenicillanic acid with 1 equivalent of 3-chlorobenzoic acid in tetrahydrofuran at 0-25 ° C for about one hour by the method described by Harrison et al., Journal of the Chemical Society (London) Perkin I, 1772 (1976) 6,6-Dibromopenicillanic acid is prepared by the method described by Clayton, Journal of the 35 Chemical Society (London), (C), 2123 (1969).
6 717406 71740
Penisillaanihappo-1 p> -oksidi, so kaavan III mukainen yhdiste voidaan valmistaa penisillaanihapon säädetyllä hapetuksella. Se voidaan valmistaa käsittelemällä penisillaa-nihappoa inertissä liuottimessa noin 0°C:ssa 1 mooliekvi-5 valentilla 3-klooriperbentsoehappoa noin tunnin ajan. Tyypillisiä käytettäviksi sopivia liuottimia ovat klooratut hiilivedyt, kuten kloroformi ja dikloorimetaani, eetterit, kuten dietyylieetteri ja tetrahydrofuraani, ja alemmat esterit, kuten etyyliasetaatti ja butyyliasetaatti. Tuote eris-10 tetään tavanomaisella tavalla.Penicillanic acid 1-oxide, i.e. a compound of formula III, can be prepared by controlled oxidation of penicillanic acid. It can be prepared by treating penicillanic acid in an inert solvent at about 0 ° C with 1 molar equivalent of 5-chloroperbenzoic acid for about an hour. Typical solvents suitable for use include chlorinated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane, ethers such as diethyl ether and tetrahydrofuran, and lower esters such as ethyl acetate and butyl acetate. The product is isolated in the usual way.
Penisillaanihappo valmistetaan GB-patenttijulkaisussa nro 1 072 108 kuvatulla tavalla.Penicillanic acid is prepared as described in GB Patent No. 1,072,108.
Kuten edellä mainittiin, kaavan I mukainen yhdiste on keskinkertaisen tehokas bakteerinvastainen aine. Kaavan 15 I mukaisen yhdisteen in vitro aktiivisuus voidaan osoittaa mittaamalla pienin estoväkevyys (MIC) μg:oina/ml eri mikro-organismien suhteen. Noudatettu menetelmä on menetelmä, jota the International Collaborative Study on Antibiotic Sensitivity Testing (Ericsson and Sherris, Acta Pathologica 20 et Microbiologica, Scan. Supp, 217, Sections A and B: 1-90, 1970) suosittelee. Siinä käytetään aivo-sydäninfuusioagaria (BHI-agar) ja ymppäystoistolaitetta. Yli yön kasvatettujen putkien sisällöt laimennetaan 100-kertaisesti, ja niitä käytetään standardiymppeinä (agarin pinnalle viedään 25 20 000-10 000 solua noin 0,002 ml:ssa; 20 ml BHI-agaria/as- tia). Koeyhdisteitä käytetään 12 kaksinkertaista laimennusta, ja koeyhdisteen alkukonsentraatio on 200 μg/ml. Yksittäisiä pesäkkeitä ei oteta lukuun, kun lukemat suoritetaan 18 tunnin inkuboinnin jälkeen 37°C:ssa MIC-arvo kullakin 30 koeorganismilla on alhaisin konsentraatio, jolla yhdiste pystyy silmin havaittavasti täysin estämään koeorganismin kasvun. Penisillaanihappo-1,1-dioksidin MIC-arvot useita eri mikro-organismeja vastaan on esitetty kantahakemuksen, ts. FI-patenttijulkaisun 66003 taulukossa I. FI-patentti-35 julkaisussa 66003 on kuvattu laajemminkin kaavan I mukaisten yhdisteiden terapeuttisia ominaisuuksia ja käyttökelpoisuutta .As mentioned above, the compound of formula I is a moderately effective antibacterial agent. The in vitro activity of a compound of formula 15 I can be demonstrated by measuring the minimum inhibitory concentration (MIC) in μg / ml for various microorganisms. The method followed is that recommended by the International Collaborative Study on Antibiotic Sensitivity Testing (Ericsson and Sherris, Acta Pathologica 20 et Microbiologica, Scan. Supp, 217, Sections A and B: 1-90, 1970). It uses brain-heart infusion agar (BHI agar) and an inoculation device. The contents of the overnight tubes are diluted 100-fold and used as standard inocula (25,000,000-10,000 cells in approximately 0.002 ml; 20 ml BHI agar / dish) are applied to the agar surface. Test compounds are used in 12-fold dilutions and the initial concentration of test compound is 200 μg / ml. Individual colonies are not counted when readings are made after 18 hours of incubation at 37 ° C. The MIC value for each of the 30 test organisms is the lowest concentration at which the compound can visibly completely inhibit the growth of the test organism. The MIC values of penicillanic acid 1,1-dioxide against several different microorganisms are given in Table I of the parent application, i.e. FI patent publication 66003. FI patent publication 35003 describes in more detail the therapeutic properties and utility of the compounds of formula I.
7 717407 71740
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä. Infrapuna-spektrit (IR-spektrit) mitattiin KBr-tabletteina tai Nujol-seoksena, ja diagnostiset absorptiokohdat on ilmoitettu aal-tolukuina (cm ). Ydinmagneettinen resonanssispektri (NMR) 5 mitattiin 60 MHz:llä deuterokloroformi-(CDCl^) , perdeutero-dimetyylisulfoksidi-(DMSO-d,.) tai deuteriumoksidi-(D O) liuoksissa, ja piikkien sijainti on ilmoitettu osina miljoonaa kohti (ppm) tetrametyylisilaanin tai natrium-2,2-dimetyyli-2-silaanipentaani-5-sulfonaatin suhteen. Piikkien 10 muodoista käytetään lyhennyksiä: s on singletti, d on dublet-ti, t on tripletti, q on kvartetti, m on multipletti.The following examples illustrate the invention. Infrared spectra (IR spectra) were measured as KBr tablets or Nujol mixture, and diagnostic absorption sites are reported in wavenumbers (cm). The nuclear magnetic resonance (NMR) spectrum was measured at 60 MHz in deuterochloroform (CDCl 3), perdeuterodimethylsulfoxide (DMSO-d) or deuterium oxide (DO) solutions, and the location of the peaks is reported in parts per million (ppm) of tetramethylsilane or sodium 2,2-dimethyl-2-silanepentane-5-sulfonate. Abbreviations are used for the shapes of the peaks 10: s is a singlet, d is a doublet-ti, t is a triplet, q is a quartet, m is a multiplet.
Esimerkki 1Example 1
Bentsyylipenisillanaatti-1,1-dioksidi Jäähauteessa olevaan sekoitettuun liuokseen, jossa 15 oli 6,85 g (24 mmoolia) bentsyylipenisillanaattia 75 mlrssa etanolivapaata kloroformia, lisättiin typpikehässä kahtena annoksena useiden minuuttien väliajoin yhteensä 4,78 g 85-%:sen puhdasta 3-klooriperbentsoehappoa. Sekoittamista jäähauteella jatkettiin 30 minuuttia ja sitten ilman ulkois-20 ta jäähdytystä vielä 45 minuuttia. Reaktioseos pestiin vesipitoisella alkaliliuoksella (pH 8,5), sitten kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella ja kuivattiin ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin 7,05 g jäännöstä. Tutkittaessa jäännös osoittautui bentsyylipenisillanaatti-l-oksidin ja 25 bentsyylipenisillanaatti-1,1-dioksidin 5,5:l-seokseksi.Benzylpenicillanate 1,1-dioxide To a stirred solution of 6.85 g (24 mmol) of benzylpenicillanate in 75 ml of ethanol-free chloroform in an ice bath was added a total of 4.78 g of 85% pure pure acid at 2.7 g in several portions under nitrogen. . Stirring in an ice bath was continued for 30 minutes and then without external cooling for another 45 minutes. The reaction mixture was washed with aqueous alkali solution (pH 8.5), then saturated sodium chloride solution and dried and evaporated in vacuo to give 7.05 g of residue. Upon examination, the residue was found to be a 5.5: 1 mixture of benzylpenicillanate-1-oxide and benzylpenicillanate-1,1-dioxide.
Edellä saatuun sulfoksidi-sulfoni 5,5:1-seokseen (4,85 g) 50 ml:ssa etanolivapaata kloroformia lisättiin huoneen lämpötilassa sekoittaen typpikehässä 3,2 g 85 %:sen puhdasta 3-klooriperbentsoehappoa. Reaktioseosta sekoitet-30 tiin 2,5 tuntia, sitten se laimennettiin etyyliasetaatilla. Saatu seos lisättiin veteen (pH 8) ja kerrokset erotettiin. Orgaaninen faasi pestiin vedellä (pH 8), sitten kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella ja kuivattiin natriumsulfaatil-la. Haihduttamalla liuotin, saatiin 3,59 g otsikon yhdistet-35 tä. NMR-spektrissä oli absorptiot: 1,28 (s, 3H), 1,58 (s, 3H), 3,42 (m, 2H), 4,37 (s, 1H), 4,55 (m, 1H), 5,18 (q, 2H, J - 12 Hz) ja 7,35 (s, 5H) ppm.To the 5.5: 1 mixture of sulfoxide-sulfone (4.85 g) obtained above in 50 ml of ethanol-free chloroform was added 3.2 g of 85% pure 3-chloroperbenzoic acid under nitrogen at room temperature with stirring. The reaction mixture was stirred for 2.5 hours, then diluted with ethyl acetate. The resulting mixture was added to water (pH 8) and the layers were separated. The organic phase was washed with water (pH 8), then saturated sodium chloride solution and dried over sodium sulfate. Evaporation of the solvent gave 3.59 g of the title compound. The NMR spectrum had absorbances: 1.28 (s, 3H), 1.58 (s, 3H), 3.42 (m, 2H), 4.37 (s, 1H), 4.55 (m, 1H) , 5.18 (q, 2H, J = 12 Hz) and 7.35 (s, 5H) ppm.
8 71 7408 71 740
Esimerkki 2Example 2
Penisillaanihappo-1^ -oksidi 1,4 g:aan esihydrattua 5-%:sta palladium/kalsium-karbonaattia 50 ml:ssa vettä lisättiin liuos, jossa oli 5 1,39 g bentsyyli-6,6-dibromipenisillanaatti-l''^--oksidia 50 ml:ssa tetrahydrofuraania. Seosta ravisteltiin vetyke-hässä 310 kPa paineessa 25°C:ssa tunnin ajan, sitten se suodatettiin. Suodoksesta haihdutettiin tyhjössä suurin osa tetrahydrofuraania ja vesifaasi uutettiin eetterillä. Eet-10 teriuute haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin 0,5 g pääasiassa bentsyylipenisillanaatti-lot-oksidista koostuvaa ainetta.Penicillanic acid N-oxide To 1.4 g of prehydrated 5% palladium / calcium carbonate in 50 ml of water was added a solution of 1.39 g of benzyl 6,6-dibromopenicillanate-1 '. - oxide in 50 ml of tetrahydrofuran. The mixture was shaken under a hydrogen atmosphere at 310 kPa at 25 ° C for 1 hour, then filtered. Most of the tetrahydrofuran was evaporated from the filtrate in vacuo and the aqueous phase was extracted with ether. The Eet-10 grain extract was evaporated in vacuo to give 0.5 g of a substance consisting mainly of benzylpenicillanate lot oxide.
Edellä saatu bentsyylipenisillanaatti-lct -oksidi ja 2,0 g:n lisäerä bentsyyli-β»G-dibromipenisillanaatti-l^-ok-15 sidia yhdistettiin ja liuotettin 50 mlraan tetrahydrofuraania. Liuos lisättiin 4,0 g:aan 5-%:sta palladium/kalsium-karbonaattia 50 ml:ssa vettä, ja saatua seosta ravisteltiin vetykehässä noin 310 kPa paineessa 25°C:ssa yön yli. Seos suodatettiin, suodos uutettiin eetterillä. Uute haihdutet-20 tiin tyhjössä, ja jäännös puhdistettiin kromatografoimalla silikageelillä, ja eluoimalla kloroformilla. Saatiin 0,50 g tuotetta, jota hydrattiin kaksi tuntia noin 310 kPa vedyn paineessa 250°C:ssa vesimetanoliseoksessa (1:1) 5-%:sen palladium/kalsiumkarbonaatin (0,50 g) läsnäollessa. Sitten 25 lisättiin uusi 0,50 g:n erä 5-%:sta palladium/kalsiumkarbo-naattia ja hydrausta jatkettiin 310 kPa paineessa 25°C:ssa yön yli. Reaktioseos suodatettiin, uutettiin eetterillä ja uutteet hylättiin. Vesifaasin pH säädettiin 1,5 reen ja se uutettiin sitten etyyliasetaatilla. Etyyliasetaattiuute 30 kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin 0,14 g penisillaanihappo-loC-oksidia. NMR-spektrissä (CDCl^/DMSO-dg) oli absorptiot: 1,4 (s, 3H), 1,64 (s, 3H), 3,60 (m, 2H), 4,3 (s, 1H) ja 4,54 (m, 1H) ppm. Tuotteen IR-spektrissä (KBr-tabletti) oli absorptiot: 1795 35 ja 1745 cm ^ * 9 71740The benzyl penicillanate lct oxide obtained above and an additional 2.0 g portion of benzyl β »G-dibromopenicillanate-N-oxide were combined and dissolved in 50 ml of tetrahydrofuran. The solution was added to 4.0 g of 5% palladium / calcium carbonate in 50 ml of water, and the resulting mixture was shaken under a hydrogen atmosphere at a pressure of about 310 kPa at 25 ° C overnight. The mixture was filtered, the filtrate was extracted with ether. The extract was evaporated in vacuo, and the residue was purified by chromatography on silica gel, eluting with chloroform. 0.50 g of product is obtained, which is hydrogenated for two hours under a hydrogen pressure of about 310 kPa at 250 [deg.] C. in an aqueous methanol mixture (1: 1) in the presence of 5% palladium / calcium carbonate (0.50 g). A new batch of 0.50 g of 5% palladium / calcium carbonate was then added and hydrogenation was continued at 310 kPa at 25 ° C overnight. The reaction mixture was filtered, extracted with ether and the extracts discarded. The pH of the aqueous phase was adjusted to 1.5 and then extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate extract was dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo to give 0.14 g of penicillanic acid-10C oxide. The NMR spectrum (CDCl 3 / DMSO-d 6) showed absorbances: 1.4 (s, 3H), 1.64 (s, 3H), 3.60 (m, 2H), 4.3 (s, 1H) and 4.54 (m, 1 H) ppm. The IR spectrum of the product (KBr tablet) showed absorbances: 1795 35 and 1745 cm -1 * 91740
Esimerkki 3Example 3
Penisillaanihappo-1 P> -oksidiPenicillanic acid-1 P> oxide
Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 2,65 g (12,7 mmoo-lia) penisillaanihappoa kloroformissa, lisättiin 0°C:ssa 5 2,58 g 85-%:sen puhdasta 3-klooriperbentsoehappoa. Tunnin kuluttua reaktioseos suodatettiin, ja suodos haihdutettiin tyhjössä. Jäännös liuotettiin pieneen määrään kloroformia. Liuosta väkevöitiin hitaasti, kunnes siihen alkoi muodostua sakkaa. Tässä vaiheessa haihdutus lopetettiin ja seos lai-10 mennettiin eetterillä. Sakka suodatettiin, pestiin eetterillä ja kuivattiin, jolloin saatiin 0,615 g penisillaanihappo-1 P -oksidia, sp. 140-143°C. IR-spektrissä (CHCl--liuos)To a stirred solution of 2.65 g (12.7 mmol) of penicillanic acid in chloroform was added 2.58 g of 85% pure 3-chloroperbenzoic acid at 0 ° C. After 1 hour, the reaction mixture was filtered and the filtrate was evaporated in vacuo. The residue was dissolved in a small amount of chloroform. The solution was slowly concentrated until a precipitate began to form. At this point the evaporation was stopped and the mixture was diluted with ether. The precipitate was filtered, washed with ether and dried to give 0.615 g of penicillanic acid 1β-oxide, m.p. 140-143 ° C. IR spectrum (CHCl solution)
-1 J-1 J
oli absorptiot: 1775 ja 1720 cm . NMR-spektrissä (CDCl^/ DMSO-d,.) oli absorptiot: 1,35 (x, 3H) , 1,76 (s, 3H) , 3,36there were absorbances: 1775 and 1720 cm. The NMR spectrum (CDCl 3 / DMSO-d 6) showed absorbances: 1.35 (x, 3H), 1.76 (s, 3H), 3.36
OO
15 (m, 2H), 4,50 (s, 1H) ja 5,05 (m, 1H) ppm. NMR-spektrin perusteella tuote oli noin 90-%:sen puhdasta.15 (m, 2H), 4.50 (s, 1H) and 5.05 (m, 1H) ppm. Based on the NMR spectrum, the product was about 90% pure.
Tutkittaessa kloroformi-eetteri-emäliuosta, havaittiin sen sisältävän vielä penisillaanihappo-1ft -oksidia ja jonkin verran penisillaanihappo-l<*- -oksidia.When the chloroform-ether mother liquor was examined, it was found that it still contained penicillanic acid 1-oxide and some penicillanic acid 1-oxide.
20 Valmistus A20 Preparation A
6,6-dibromipenisillaanihappo-lo* -oksidia6,6-Dibromopenicillanic acid 10-oxide
Otsikon yhdiste valmistetaan hapettamalla 6,6-dibro-mipenisillaanihappo 1 ekvivalentilla 3-klooriperbentsoehappoa tetrahydrofuraanissa 0-25°C:ssa noin tunnin ajan mene-25 telmällä, jonka Harrison et ai., Journal of the Chemical Society (Lontoo) Perkin I (1976) 1772 ovat kuvanneet.The title compound is prepared by oxidizing 6,6-dibromopenicillanic acid with 1 equivalent of 3-chloroperbenzoic acid in tetrahydrofuran at 0-25 ° C for about one hour by the method of Harrison et al., Journal of the Chemical Society (London) Perkin I (1976). ) 1772 have described.
Valmistus BPreparation B
Bentsyyli-6,6-dibromipenisillanaattiBenzyl 6,6-dibromopenicillanate
Liuokseen, jossa oli 54 g (0,165 moolia) 6,6-dibro-30 mipenisillaanihappoa 350 ml:ssa Ν,Ν-dimetyyliasetamidia, lisättiin 22,9 ml (0,165 moolia) trietyyliamiinia, ja liuosta sekoitettiin 40 minuuttia. Liuokseen lisättiin bentsyyli-bromidia (19,6 ml, 0,165 moolia) ja saatua seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 48 tuntia. Saostunut trietyyli-35 amiinihydrobromidi suodatettiin ja suodos lisättiin 1500 ml:aan jäävettä (pH 2). Seos uutettiin eetterillä, uutteet 10 71 740 pestiin peräkkäin kyllästetyllä natriumbikarbonaattiliuok-sella, vedellä ja suolaliuoksella, kuivattiin magnesium-sulfaatilla ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin lähes valkeaa kiinteää ainetta, joka kiteytettiin uudelleen 5 isopropanolista. Saatiin 70,0 g (95 %:n saanto) otsikon yhdistettä, sp. 75-76°C. IR-spektrissä (KBr-tabletti) oli absorptiot: 1795 ja 1740 cm \ NMR-spektrissä (CDCl^) oli absorptiot: 1,53 (s, 3H), 1,58 (s, 3H), 4,50 (s, 1H), 5,13 (s, 2H), 5,72 (s, 1H) ja 7,37 (s, 5H) ppm.To a solution of 54 g (0.165 moles) of 6,6-dibro-30 mipenicillanic acid in 350 ml of Ν, Ν-dimethylacetamide was added 22.9 ml (0.165 moles) of triethylamine, and the solution was stirred for 40 minutes. Benzyl bromide (19.6 mL, 0.165 mol) was added to the solution, and the resulting mixture was stirred at room temperature for 48 hours. The precipitated triethyl-35 amine hydrobromide was filtered and the filtrate was added to 1500 ml of ice water (pH 2). The mixture was extracted with ether, the extracts washed successively with saturated sodium bicarbonate solution, water and brine, dried over magnesium sulphate and evaporated in vacuo to give an off-white solid which was recrystallised from isopropanol. 70.0 g (95% yield) of the title compound were obtained, m.p. 75-76 ° C. The IR spectrum (KBr tablet) had absorbances: 1795 and the 1740 cm -1 NMR spectrum (CDCl 3) had absorbances: 1.53 (s, 3H), 1.58 (s, 3H), 4.50 (s, 1H), 5.13 (s, 2H), 5.72 (s, 1H) and 7.37 (s, 5H) ppm.
10 Valmistus C10 Preparation C
Bentsyyli-6,6-dibromipenisillanaatti-l oi. -oksidiBenzyl 6,6-dibromopenicillanate-1o. -oxide
Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 13,4 g (0,03 moolia) bentsyyli-6,6-dibromipenisillanaattia 200 ml:ssa di-kloorimetaania, lisättiin noin 0°C:ssa liuos, jossa oli 15 6,12 g (0,03 moolia) 3-klooriperbentsoehappoa 100 ml:ssa dikloorimetaania. Sekoitusta jatkettiin 1,5 tuntia noin 0°C:ssa, sitten reaktioseos suodatettiin. Suodos pestiin peräkkäin 5-%:lla natriumbikarbonaattiliuoksella ja vedellä, kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin tyhjös-20 sä, jolloin saatiin 12,5 g öljymäistä otsikon tuotetta, öljy saatiin kiteytymään trituroimalla eetterissä. Suodattamalla kiteet saatiin 10,5 g bentsyyli-6,6-dibromipe-nisillanaatti-l1*--oksidia. Tuotteen NMR-spektrissä (CDCl^) oli absorptiot: 1,3 (s, 3H), 1,5 (s, 3H), 4,5 (s, 1H), 5,18 25 (s, 2H), 5,2 (s, 1H) ja 7,3 (s, 5H) ppm.To a stirred solution of 13.4 g (0.03 mol) of benzyl 6,6-dibromopenicillanate in 200 ml of dichloromethane was added at about 0 ° C a solution of 6.12 g (0.03 mol) of moles) of 3-chloroperbenzoic acid in 100 ml of dichloromethane. Stirring was continued for 1.5 hours at about 0 ° C, then the reaction mixture was filtered. The filtrate was washed successively with 5% sodium bicarbonate solution and water, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo to give 12.5 g of the oily title product, the oil was crystallized by trituration in ether. Filtration of the crystals gave 10.5 g of benzyl 6,6-dibromopenicillanate-11 * oxide. The NMR spectrum of the product (CDCl 3) had absorbances: 1.3 (s, 3H), 1.5 (s, 3H), 4.5 (s, 1H), 5.18 (s, 2H), 2 (s, 1H) and 7.3 (s, 5H) ppm.
Esimerkki 4Example 4
Penisillaanihappo-1,1-dioksidi 2,17 g:aan (10 mmoolia) penisillaanihappo-1 o^-oksidia 30 ml:ssa etanolivapaata kloroformia lisättiin noin 0°C:ssa 30 1,73 g (10 mmoolia) 3-klooriperbentsoehappoa. Seosta sekoi tettiin tunnin ajan noin 0°C:ssa ja sitten vielä 24 tuntia 25°C:ssa. Reaktioseos suodatettiin ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin penisillaanihappo-1,1-dioksidia.Penicillanic acid 1,1-dioxide To 2.17 g (10 mmol) of penicillanic acid-10-oxide in 30 ml of ethanol-free chloroform was added 1.73 g (10 mmol) of 3-chloroperbenzoic acid at about 0 ° C. The mixture was stirred for one hour at about 0 ° C and then for another 24 hours at 25 ° C. The reaction mixture was filtered and evaporated in vacuo to give penicillanic acid 1,1-dioxide.
Claims (1)
Applications Claiming Priority (6)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US80432077A | 1977-06-07 | 1977-06-07 | |
US80432077 | 1977-06-07 | ||
US87938178A | 1978-02-21 | 1978-02-21 | |
US87938178 | 1978-02-21 | ||
FI781800 | 1978-06-06 | ||
FI781800A FI66003C (en) | 1977-06-07 | 1978-06-06 | ANALOGIFICANT FARING FOR FRAMSTAELLNING AV EN THERAPEUTIC ANALYSIS OF PENICILLANSYRA-1,1-DIOXIDE AND DERIVATIVES |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI832515A0 FI832515A0 (en) | 1983-07-08 |
FI832515L FI832515L (en) | 1983-07-08 |
FI71740B FI71740B (en) | 1986-10-31 |
FI71740C true FI71740C (en) | 1987-02-09 |
Family
ID=27241016
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI832515A FI71740C (en) | 1977-06-07 | 1983-07-08 | In the preparation of therapeutically active penicillanic acid 1,1-dioxide as well as intermediates useful in penicillanic acid 1-oxides. |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
FI (1) | FI71740C (en) |
-
1983
- 1983-07-08 FI FI832515A patent/FI71740C/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
FI832515A0 (en) | 1983-07-08 |
FI832515L (en) | 1983-07-08 |
FI71740B (en) | 1986-10-31 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US4234579A (en) | Penicillanic acid 1,1-dioxides as β-lactamase inhibitors | |
FI66003B (en) | ANALOGIFICANT FARING FOR FRAMSTAELLNING AV EN THERAPEUTIC ANALYSIS OF PENICILLANSYRA-1,1-DIOXIDE AND DERIVATIVES | |
KR840000797B1 (en) | Process for preparing 6 -hydroxy alkyl-penicillanic acid derivatives | |
US4276285A (en) | Combinations of penicillanic acid 1,1-dioxide with 7-(D-2-[4-ethylpiperazin-2,3-dione-1-carboxamido]-2-[4-hydroxyphenyl]acetamido)-3-([1-methyl-5-tetrazolyl]thiomethyl)-3-desacetoxymethylcephalosporanic acid | |
FI67854C (en) | SOM MELLAN PROCEDURE VID FRAMSTAELLNINGEN AV TERAPEUTISKT ANVAENDBARA 2BETA-ACETOXIMETYL-2ALFA-METHYL- (5R) -PENAM-3ALFA-CARBOXYLSYRA-1,1-DIOXIDDERIVAT ANVAENDBARA 2BETA-ACETOX | |
CS228919B2 (en) | Method of preparing halogenomethylester of 1,1-dioxide of penicillanic acid | |
FI71740B (en) | VID FRAMSTAELLNING AV TERAPEUTISKT AKTIV PENICILLANSYRA-1,1-DIOXID SAOSOM MELLANPRODUKTER ANVAENDBARA I PENICILLANSYRA-1-OXIDER | |
KR850001339B1 (en) | Process for preparing penicillanic acid 1,1-dioxide and esters therof | |
FI75165B (en) | FOERBAETTRAT FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV PENICILLANSYRAKLORMETYLESTRAR. | |
FI74284B (en) | PROCEDURE FOR THE FRAMSTATION OF 1,1-DIOXOPENICILLANOYLOXIMETYL-6- (D-2-AMINO-2-PHENYLACETAMIDO) PENICILLAN SAMT EN MELLANPRODUKT SOM ANVAENDS I FOERFARANDET. | |
IE50650B1 (en) | Method for producing penicillanic acid derivatives | |
US4393001A (en) | Intermediates for production of 1,1-dioxopenicillanoyloxymethyl 6-(2-amino-2-phenylacetamido)penicillanates | |
JPS62198687A (en) | 2beta-substituted thiomethylpenicillin derivative | |
EP0002927B1 (en) | Penicillanic acid derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
US4502990A (en) | Process for 6-(aminomethyl)penicillanic acid 1,1-dioxide and derivatives thereof | |
US4444686A (en) | Crystalline penicillin ester intermediate | |
US4394313A (en) | Symmetrical azetidinone aldehyde disulfides and process | |
KR810002025B1 (en) | Process for preparing penicillanic acid 1,1-dioxides | |
CS227349B2 (en) | Method of preparing 1,1-dioxopenicillanoyloxymethyl-6-(2-amino-2-phenylacetamide)-penicillanate | |
JPS643197B2 (en) | ||
DK156480B (en) | PENICILLANIC ACID-1 OXIDES USED AS INTERMEDIATES IN THE PREPARATION OF THERAPEUTIC ACTIVE PENICILLANIC ACID-1,1-DIOXIDE DERIVATIVES | |
PL86959B1 (en) | 7-methoxycephalosporin derivatives[gb1377704a] | |
HU182703B (en) | Process for producing 2,2-dimethyl-penam-3-carboxylic acid-1 alpha-oxide | |
NO159659B (en) | PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF 1,1-DIOXOPENICILLANOYLOXYMETHYL-6- (2-AMINO-2-PHENYLACETAMIDO) PENICILLANATE ANTIBIOTICS. | |
DK157195B (en) | PENICILLANIC ACID-1,1-DIOXIDE DERIVATIVES USED AS INTERMEDIATES IN THE PREPARATION OF 6-AMINOPENICILLANIC ACID-1,1-DIOXIDES |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MA | Patent expired |
Owner name: PFIZER INC. |