FI71486B - Hemoperfusionsanordning foer specifik avlaegsning av biologiska komponenter fraon blodet som perfuseras genom anordningen - Google Patents

Description

1 71486

Hemoperfuusiolaite, jolla voidaan spesifisesti poistaa biologisia komponentteja laitteen läpi perfusoitavasta verestä 5 Keksinnön kohteena on hemoperfuusiolaite, jossa on läpäisemättömästä aineesta tehty pitkänomainen vaippa, jonka päät on suljettu läpäisemättömillä päätylevyillä ja jonka sisällä on verisuodatin, johon on liitetty spesifisiä vaikuttajamolekyylejä, joilla on kyly poistaa endogeenis-10 peräisiä tai eksogeenisperäisiä biologisia komponentteja laitteen läpi perfusioitavasta verestä.

Veren suodattaminen ja hemoperfuusio veren puhdistamiseksi tunnetaan hyvin. Muutamaa harvaa poikkeusta lukuunottamatta näihin tarkoituksiin käytetyt laitteet poistavat 15 aineita vain esi-spesifisesti.

Myrkyllisten tai ei-toivottujen aineiden poistaminen verestä suoritetaan menetelmillä, jotka perustuvat molekyylien erilaisiin kokoihin, kuten dialyysillä, jossa käytetään puoliläpäiseviä kalvoja (ks. US-patenttijulkaisu 20 3 619 423); menetelmillä, jotka perustuvat molekyylien ionisoitumiseen, kuten ioninvaihtohartseilla suoritettavalla perfuusiolla (ks. US-patenttijulkaisut 3 794 584 ja 4 031 010); tai menetelmillä, jotka perustuvat poistettavien aineiden taipumukseen yhtyä adsorboiviin aineisiin, 25 kuten perfuusiolla aktivoidun puuhiilen läpi. Koska edellä mainituil ta menetelmiltä puuttuu spesifisyys tiettyjä aineita ja/tai molekyylejä kohtaan liittyy näiden menetelmien käyttöön huomattavia rajoituksia. Verestä poistettu fraktio sisältää hormoneja, ravinteita, lääkeaineita, elektro-30 lyyttejä sekä muita aineita, joiden poistuminen verenkierrosta saattaa aiheuttaa perfuusiopotilaalle vakavia haittoja. Koska tällaista hoitoa tarvitsevat potilaat kärsivät lääkkeen yliannostuksesta, munuaisten tai maksan toiminnan vajavuudesta tai muista tiloista, jotka vakavasti vähentä-35 vät heidän elinvoimaisuuttaan, he ilmeisestikin sietävät huonosti lisäksi aineenvaihdunnallisen epätasapainon. Li-sähaittana hemoperfuusiolaitteiden spesifisyyden puutteesta

TTT

2 71486 on, että tällaiset laitteet kykenevät poistamaan verestä vain rajoitetun määrän niitä osasia, jotka kulloinkin halutaan poistaa verestä, ts. kohdeaineita. Nämä kohdeaineet joutuvat kilpailemaan muiden aineiden kanssa adsorboivan 5 aineen pinnalla olevista tarttumiskohdista. Tällaisten laitteiden pitää olla kohtuuttoman suuria, jotta niiden kapasiteetti kohdeaineita varten olisi riittävä.

Näiden laitteiden epäspesifisyyteen liittyvien ongelmien lisäksi on esiintynyt vaikeuksia, jotka johtuvat nii-10 den rakenteesta ja virtausominaisuuksista. Kun veri joutuu kosketukseen ei-biologisten pintojen kanssa tai virtaus on pyörteistä, on usein havaittu esimerkiksi hemolyysin, verihiutaleiden yhteenkasaantumisen, fibriininmuodostumisen tai valkoisten verisolujen tuhoutumisen aiheuttamia vahinkoja 15 veren muodostuvissa aineosissa tai makromolekyylisissä komponenteissa. Hepariinin antaminen potilaalle estää mainittujen vaurioiden syntymisen vain osittain. Hemoperfuusio-laitteet, joissa on sattumanvaraisesti dispergoituja hiuk-kasmaisia adsorbentteja, ovat osoittautuneet taipuvaisiksi 20 tukkeutumaan virtausolosuhteissa. Seurauksena on, että paine laskee liikaa ja virtaus laitteen läpi vähenee. Sellaisissa olosuhteissa lisääntyy veren vahingoittuminen.

On tehty monia yrityksiä näiden ongelmien välttämiseksi suunnitelemalla laitteita, jotka ovat spesifisiä ja 25 joita voidaan käyttää suurehkolle joukolle molekyylejä, erityisesti aineille, joilla on suuri molekyylipaino. Eräät synteettiset matriisiaineet, joita on tutkittu osoittavat erityistä kemiallista yhtymistaipumusta tiettyihin liuenneisiin aineisiin. Eräässä tällaisessa laitteessa käyte-30 tään fluorihiilimuovia endotoksiinin spesifiseen poistamiseen (ks. US-patenttijulkaisu 3 959 128).

Lisäspesifisyyttä on saavutettu käyttämällä bioaktiivisia aineita, jotka on sidottu hemoperfuusiosysteemeissä oleviin inertteihin orgaanisiin tai epäorgaanisiin ainei-35 siin. Esimerkkeinä tästä voidaan mainita seuraavat: 71486

Useat tutkijat ovat käyttäneet hyväkseen bilirubiinin ja kenodeksikoolihapon affiniteettia seerumialbumiiniin. Myös antigeeni-vasta-aine-vuorovaikutusta on käytetty hyväksi (ks. CA-patenttijulkaisu 957 922).

5 Inunobilisoituja antigeenejä on perfusioitu verellä BSA:n, DNA:n HSA:n ja munan albuiinin, veren tekijän VIII sekä immuuniglobuliinifraktioiden IgG ja ImG vasta-aineiden poistamiseksi.

Immobilisoituja vasta-aineita (IgG ja IgM) on käytet-10 ty hemoperfuusiojärjestelmissä vähentämään lääkkeiden ja endogeenisten aineiden kiertoa.

Digoksiinin, DNA:n, BSA:n kasvaimiin liittyvien antigeenien ja luovutettujen munuaisten antigeenien ja multip-pelimyeloomaproteiinien ja pientiheyslipoproteiinien vasta-15 aineita on immobilisoitu kehon ulkopuolella olevissa järjestelmissä erilaisia hoitotarkoituksia varten.

Kehon ulkopuolisiin järjestelmiin immobilisoituja entsyymejä, solu-uutteita ja kokonaisia soluja (ks. CA-patentti julkaisu 957 922) ovat esimerkiksi ureaasi, urikaa-20 si, aspariginaasi, haimasolut, maksasolut sekä maksamikro-somit, nukleaasi ja katalaasi.

Kiertävien biologisten nesteiden kanssa kosketuksiin saatettujen aineiden ja laitteiden ominaisuuksia on tutkittu perinpohjaisesti. Weetall et ai ovat esittäneet seuraa-25 vat kriteerit laitesuunnittelun tarkistusluetteloksi artikkelissa "Some in Vivo and in Vitro studies of Biologically Active Molecules on Organic Matrixes for Potential Therapeutic Applications" julkaisussa Biomedical Applications of Immobilized Enzymes and Proteins, T.M.S. Chang, toimit-30 taja Plenum Press, New York, N.Y.: " 1) laminaarinen virtaus, 2) nopeusgradientin tulisi ylittää 350/s, 3) veren kanssa kosketuksessa olevan aineen tulee olla suhteellisen epätrombogeeninen 35 4) pintojen tulee olla sileitä, 5) virtauskanavan minimihalkaisijän tulee olla noin 100 /am, 4 71486 6) tukiaineen ruhjovaa tai hankaavaa vaikutusta on vältettävä".

Kaksi lisäkriteeriä ovat merkittävän tärkeitä: 1) aktiivisten vertauduttavien aineiden maksimikuor-5 mitus lähtötilavuusyksikköä kohti ja 2) vähäisin mahdollinen vastustuskyky aktiiviseen kosketukseen mainittuihin, muutettaviksi tarkoitettuihin verikomponentteihin, toisin sanoen kontakti edellyttää mahdollisimman vähän diffuusio-ohjattua siirtoa ja siirron 10 tulee tapahtua mahdollisimman vähällä vastuksella.

Tähän mennessä kaikissa hemoperfuusiojärjestelmissä, joissa käytetään erittäin spesifisiä, laitteen sisään eristettyjä myrkynpoistoaineita, on käytetty jotain seuraavista neljästä menetelmästä: 15 1) myrkynpoistoaineiden eristäminen erottamalla ne perfusoivasta verestä puoliläpäisevien kalvojen avulla (ks. esimerkiksi US-patenttijulkaisu 3 619 423) tai ontto-kuituisten putkien avulla; 2) koteloimalla tai liittämällä ko. aineet hiukkas-20 maisiin aineisiin (ks. esimerkiksi US-patenttijulkaisu 3 865 726); 3) aineiden liittäminen ei-huokoiseen kalvoon tai muuhun tasopintaan (ks. esimerkiksi US-patenttijulkaisu 3 959 128); tai 25 4) aineiden liittäminen niiden polymeeriputkien sisä pintaan, joiden kautta veri ohjataan (ks. esimerkiksi CA-patenttijulkaisu 957 922).

Mikään näistä järjestelmistä ei täytä kaikkia yllä-lueteltuja kriteereitä. Laitteet, joissa käytetään puoli-30 läpäisevää kalvoa ja onttoja kuituja, edellyttävät voimakasta diffuusiota eristettyjen elementtien aktiiviselle osallistumiselle ja niiden toiminta rajoittuu vain niihin veren aineosiin, joilla on pieni molekyylipaino. Laitteisiin, joissa käytetään hienojakoisia komponentteja, joihin 35 aktiiviset aineet on mikrokoteloitu tai sekvestroitu kantaja-aineen huokoisiin, liittyvät samat diffuusiovastuksen 5 71486 aiheuttamat rajoitukset ja lisäksi niissä esiintyy kokka-roitumisen aiheuttamaa virtausvastusta sekä veren vaurioitumista, mikä johtuu hiukkasten liikkeen hiomavaikutukses-ta. Huokosettomien tasopintojen ja polymeeriputkien pinnan 5 ala on pieni ja siten kapasiteetiltaan riittämätön aktiivisille elementeille.

Vaihtoehtona näille järjestelyille on kuiduilla täytettyjen patruunoiden käyttö. Kuituja on käytetty pitkään veren kanssa kosketuksessa olevissa laitteissa veren kompo-10 nenttien muodostamien aggregaattien poistamiseksi verensiirron yhteydessä (ks. esimerkiksi US-patenttijulkaisu 3 462 361). Polymeerikuituja, joiden pinnalle on kerrostettu pyrolyyttistä hiiltä ja jotka on levitetty mielivaltaiseen massaan, on käytetty ei-spesifinä adsorbentteina hemo- 15 perfuusiossa (ks. esimerkiksi US-patenttijulkaisu 3 972 818). Vasta-aineet ja muut proteiinit on liitetty selluloosakui-tuihin käytettäväksi radioimmuunianalyysiä sekä teollista käyttöä varten (ks. esimerkiksi US-patenttijulkaisu 4 031 201). Antigeenejä on kiinnitetty nylonkatetreihin ja 20 pistetty valtimoihin vasta-aineiden poistamiseksi verenkierrosta .

Hemoperfuusiossa on rajatulla menestyksellä käytetty laitteita, jotka on suunniteltu aiheuttamaan suuria muutoksia veren koostumuksessa ja jotka käsittävät kuituja. Hersh 25 ja Weetall (supra) käyttivät patruunaa, joka sisälsi bioaktiivisia molekyylejä, jotka oli sidottu mielivaltaisesti hajoitettuihin, ei-huokoisiin polyesterikuituihin. Heidän menetelmässään sekä entsyymit että vasta-aineet on immobi-lisoitu. Nämä laitteet edustavat huomattavaa parannusta 30 aikaisempiin hemoperfuusiojärjestelmiin verrattuna sikäli, että muodostuneet veren komponentit vaurioituvat minimaa- lisesti. Tähänkin rakenteeseen liittyy silti vielä eräitä ongelmia. Ankkuroimattomat umpimähkään levitetyt kuidut pyrkivät kokkaroitumaan halutuilla virtausnopeuksilla jos 35 kuituja on riittävästi, toimittamaan tarvittavat määrät sitomisaktiivisia aineita. Lisäksi nestevirran epätasainen 6 71486 jakautuminen, jota tässä kuitujärjestelyssä ei voida välttää, johtaa laitteen tehon alenemiseen.

Kiinteään 2-ulotteiseen järjestelmään kiinnitettyjä vasta-aineita on kuvattu ja käytetty kokonaisten solujen 5 poistamiseen verestä in vitro (ks. esimerkiksi US-patentti-julkaisu 3 843 324). Tätä järjestelmää ei kuitenkaan voida soveltaa hemoperfuusioon.

Polymeerikuituja, joihin on polymeerin sisään kapseloitu hiilihiukkasia ja jotka on sijoitettu määrätyllä ta-10 valla hemoperfuusiopatruunaan, on kuvattu julkaisussa Davis et ai. Trans. Amer. Soc. Artif. Int. Org. 2C:353. Vaikkakin tämän laitteen käyttö on rajoitettu ei-spesifiseen adsorb-tioon, se on ominaisuuksiltaan, erityisesti kapasiteetin, hinnan ja virtausominaisuuksien osalta parempi kuin aikai-15 semmat laitteet ja lisäksi se vaurioittaa verta vähemmän kuin tunnetut laitteet.

Tämän keksinnön mukaisesti vältetään edellä mainitut ongelmat järjestämällä kuidut kolmiulotteisesti, jotta esilläoleva kuitupinta sekä virtauskanavan halkaisija olisivat 20 mahdollisimman suuria ja jotta virtaustie mutkittelisi mahdollisimman vähän.

Tämän keksinnön hemoperfuusiolaitteella on monia piirteitä, jotka Davis on kuvannut laitteessaan, mutta niitä on laajennettu ja muutettu, jotta laitetta voitaisiin käyt-25 tää biologisen nestekoostumuksen erittäin spesifisiin muutoksiin .

Keksinnön mukaiselle hemoperfuusiolaiteelle, jossa on läpäisemättömästä aineesta tehty pitkänomainen vaippa, jonka päät on suljettu läpäisemättömillä päätylevyillä ja jonka 30 sisällä on verisuodatin, johon on liitetty spesifisiä vaikutta jamolekyylejä, on tunnusomaista, että vaipassa on sisäpinnalla useita vaipan pituusakselin suuntaisia ripoja, jotka ulottuvat olennaisesti vaipan koko pituudella, tulo-kanava toisessa päätylevyssä ja poistokanava toisessa pää-35 tylevyssä ja jotka rivat jatkuvat säteittäisesti toisella päätylevyllä, ja läpäisemätön kara, joka on sijoitettu aksiaalisesta vaipan sisään ja jonka pinnalla on lukuisia 7 71486 aksiaalisia uria, jotka ulottuvat vain osalle karan pituutta, kartiomainen kanava, joka on kiinnitetty karan toiseen päähän ja joka on yhteydessä tulokanavaan ja uriin, ja jonka karan toinen pää on kartiomainen kärki, joka on si-5 joitettu aksiaalisesti poistokanavaan nähden siten, että näiden väliin jää rengasmainen tila, sekä karalla oleva kuitukela, joka olennaisesti täyttää vaipan sisäosan ripoihin asti, jolloin veri, joka syötetään tulokanavan kautta, virtaa pitkin karan uria ja kulkee kuitukelan läpi ja pit-10 kin vaipan sisäpintaa ripojen välissä ja sieltä kartiomai-sen kärjen ja poistokanavan välisen tilan läpi poistokanavaan.

Kuitupatruunassa käytetään järjestelyä, jossa on kiinteät, ei-satunnaiset, kolmiulotteisesti sijoitetut 15 kuidut, joiden kemiallinen koostumus on sellainen, että kemiallisia lisäaineita voidaan liittää kuitujen pintaan tai upottaa niiden sisään. Lisäaineet kiinnitetään siten, että ne voivat aiheuttaa erittäin spesifisiä muutoksia tämän patruunan läpi perfusoitavissa biologisissa nesteis-2 0 sä.

Seuraavassa kuvataan myös yleisiä formulointeja ja prosesseja, joiden avulla keksinnössä käytettävä patruuna voidaan valmistaa. Samoin kuvataan mainitun patruunan sovellutuksia, joiden avulla voidaan poistaa, kerätä, hajot-25 taa tai muuttaa aineita, joita mainitun patruunan kautta perfusoitavat biologiset nesteet sisältävät.

Seuraavassa kuvataan keksintöä lähemmin piirustukseen viitaten.

Kuvio 1 on perspektiivileikkaus valmiista hemoperfuu-30 siopatruunasta.

Kuvio 2 on perspektiivikuva patruunan karasta.

Keksinnön mukainen laite käsittää kiinteän 3-ulottei-sen järjestelmän kuituja, jotka on sijoitettu vaipan sisään, jonka läpi neste virtaa jatkuvasti, niin että nesteen ja 35 kuitujen kontakti on mahdollisimman hyvä. Lisäksi tälle laitteelle on ominaista, että spesifiset bioaktiiviset vai- 71486 kuttajamolekyylit voidaan sitoa kuituihin, jotta vaikuttajana lekyy lit tulisivat kosketukseen nesteen kohdekomponent-tien kanssa, niin että nesteen koostumus muuttuu.

Biologisesti aktiivisten molekyylien kiinnittämis-5 tekniikkaa liukenemattomiin aineisiin tunnetaan hyvin. Tähän keksintöön käyttökelpoiset spesifiset aineet määritellään usean kriteerin avulla: 1) aineesta tulee voida muodostaa kuituja, jotka ovat riittävän lujia kolmiulotteista järjestelyä varten; 10 2) kuitujen tulee olla olennaisesti liukenemattomia neutraaleissa vesipitoisissa olosuhteissa; 3) kuitujen pinnan tulee olla sileä ja huokoseton, jotta veri vaurioituisi vähemmän ja ei-spesifinen adsorb-tio vähenisi; 15 4) kuiduista ei saa lähteä mitään myrkyllisiä aineita tai hiukkasia vesipitoiseen väliaineeseen, joka perkoloi-tuu niiden läpi; 5) kuitukoostumuksen biomukautuvuusasteen tulee olla sopusoinnussa tarkoitetun sovellutuksen kanssa. Pitkäaikai- 20 sessa tai jatkuvassa käytössä hemoperfuusiossa kuitu ei saa aiheuttaa mitään kumulatiivisia, palautumattomia vahingollisia muutoksia kiertävien aineiden määrässä tai elivoi-maisuuskapasiteetissa. Lyhytaikaisessa käytössä tai hätätapauksissa kuitujen tulee vain mahdollistaa tehokas läpi- 25 kulku heprinoituneelle tai muutoin koagu loi tumattomalle verelle, ilman että esiintyy tromboosia tai hemolyysiä, joka ylittää potilaan elinvoimaisuuskapasiteetin.

6) Käytettävien kuitujen tulee olla ominaisuuksiltaan sellaisia, että aktiiviset aineet voidaan palautumattomas- 30 ti kiinnittää tai enkopoida. Edullisesti kuitujen tulee olla olennaisesti sopivia istutettaviksi kehoon. Tällaiset kuidut voidaan valita jostakin seuraavasta ryhmästä: 1) biologista alkuperää olevista aineista tai niiden johdannaisista, toisin sanoen selluloosasta, perfluorietyy- 35 liselluloosasta, selluloosatriasetaatista, selluloosa-ase-taatista, nitroselluloosasta, dekstraanista, kitiinistä, kollageenistä, fibriinistä, elastiinista, keratiinista.

9 71486 ristikytketyistä liukenevista proteiineista, polymeroiduis-ta liukenevista, alkuperältään biologisista, orgaanisista aineista (polymaitohappo, polylysiini, nukleiinihapot) silkistä, kumista, tärkkelyksestä ja hydroksietyylitärkkelyk-5 sestä; 2) synteettisistä heteroketjupolymeereistä, kuten polyamideista, polyestereistä, polyeettereistä, polyuretaaneista, polykarbonaateista ja silikoneista; 3) hiilivetypolymeereistä, kuten poleteenistä, poly-10 propeenistä, polyisopreeneistä, polystyreeneistä, poly- akryyleistä, kuten polyakryyliamidista, polymetakrylaatis-ta, vinyylipolymeereistä, kuten polyvinyyliasetaatista, sekä halogenoiduista hiilivetymuoveista, kuten polyvinyyli-kloridista, fluoratuista polyhiilivedyistä, kuten teflonis-15 ta, fluorihiilikopolymeereistä sekä polyklooritrifluori-etyleenistä; 4) epäorgaanisista kuiduista, kuten lasikuidusta.

yllämainittujen esimerkkipolymeerien yhteensopivuus veren kanssa vaihtelee laajasti. On kuvattu useita menetel-20 miä, jotka muuttavat muutoin epätyydyttävien aineiden yhteensopivuutta veren kanssa. Esimerkiksi nämä aineet voidaan pinnoittaa paremmin yhteensopivilla aineilla (ks. esimerkiksi US-patenttijulkaisu 4 073 723) tai antitrombo-geenisillä aineilla, kuten hepariinilla.

25 Käytettävissä olevan polymeeripinnan suuruuden ja laitteen valutustilavuuden sekä virtausominaisuudet määräävät kuitujen mitat sekä kuitujen spesifinen 3-ulotteinen järjestely patruunassa. Polymeeripinta ja valutustilavuus ovat parhaimmillaan, kun kuitujen halkaisija on riittävän 30 lujuuden sallimassa minimiarvossaan ja kun kuitujen järjestely valitaan niin, että kerros on mahdollisimman kompakti. Vaikutus virtausominaisuuksiin on käänteinen verrattuna vaikutukseen käytettävissä olevaan pintaan ja valutustila-vuuteen. Nämä tekijät on sitten säädettävä, jotta voitai-35 siin saada kokonaishyötysuhde mahdollisimman korkeaksi veren vaurioituessa mahdollisimman vähän.

,ο 71486

Kiinteä kuitujärjestys voidaan levittää patruunan vaipan tulokanavan ja poistokanavan välille lukemattomiin muotoihin. Tarkoituksenmukaisempia ovat seuraavat tavat: 1) Kuidut järjestetään kiertämällä tulo- tai poisto-5 aukon ympäri. Tämä rakenne voi olla sylinterisymmetrisesti putkimaisen kanavan ympärillä, jolloin neste voi virrata sisään tai ulos putken koko pituudella. Toisessa mahdollisessa rakenteessa kierretyt kuidut voidaan kiertää pallo-symmetrisesti yhden ainoan keskuskanavan ympäri.

10 2) Patruunoissa, joissa neste virtaa aksiaalisesti patruunan läpi, kuidut voidaan järjestää yhdensuuntaisiksi virtauksen kanssa, niin että ne on kiinnitetty patruunan kumpaakin päähän. Toisenlaisessa aksiaalivirtauspatruunassa kuidut voidaan levittää verivirtaan nähden poikittaisuun-15 taan kiinnittämällä ne patruunan sivuihin. Voidaan myös käyttää rakennetta, jossa on sekä virtaussuuntaan että sitä vastaan kohtisuoraa asetettuja kuituja, jolloin kuidut voidaan kiinnittää sekä patruunan päihin että sivuihin ja jolloin ne on kudottu yhteen.

20 Kuituja voidaan käyttää yksisäikeisinä tai monisäi keisinä lankoina, ja laite voi sisältää yhden jatkuvan kuidun tai useita kuituja. Vaaditaan ainoastaan, että patruunan vaipan ja kuitujen sijoittaminen vastaavat nestedyna-miikaa, joka mahdollisimman vähän vaurioittaa muodostunei-25 ta nestekomponentteja, jotka perfusoidaan laitteen läpi.

Alan ammattimiehet tuntevat hyvin nämä rajoitukset.

Vaikuttajamolekyylit, jotka ovat erittäin spesifiä ja jotka vaikuttavat alkuperältään endogeenisiin tai ekso-geenisiin biologisiin nestekomponentteihin ja jotka on 30 kiinnitetty laitteessa oleviin kuituihin, voidaan valita yhdestä tai useammasta seuraavasta aineesta. Molekyyi voi olla joko kokonaisena jokin seuraavassa luetelluista tai sen osa: vasta-aine, antigeeni, allergeeni, komplementti-tekijä, hyytymistekijä, entsyymi, entsyymin substraatti, 35 solupinnan reseptorimolekyyli, rokote, entsyymi-inhibiittori, hormoni, kudoshomogenaatti, puhdistettu proteiini, toksiini, nukleiinihappo, polysakkaridi, lipidi, ehjä solu, 11 71486 liposomi, polymeeri, antibiootti, kemoterapeuttinen aine, lääkeaine, orgaaninen tai epäorgaaninen aine, jolla on voimakas kemiallinen yhtymistaipumus spesifiseen biologiseen nestekomponenttiin.

5 Valittu vaikuttajamolekyyli voidaan sitoa laitteen kuituihin alan ammattimiehen hyvin tuntemalla tavalla, edullisesti käytetään menetelmiä, jotka perustuvat entsyymien immobilisointiin (ks. esimerkiksi US-patenttijulkaisu 4 031 201), affiniteettikromatografiaan (ks. esim. US-pa-10 tenttijulkaisu 3 652 761), kiinteäfaasi-immuunianalyysiin (ks esim. US-patenttijulkaisu 4 059 685), stationäärivaihe-kromatografiahemoperfuusioon (ks. esim. US-patenttijulkaisu 3 685 726), entsyymiin liittävään immuunisorbanttianalyy-siin, solun merkitsemiseen ja erottamiseen sekä hemodialyy-15 siin (ks. esim. CA-patenttijulkaisu 957 922).

Vaikuttajamolekyyli voidaan kiinnittää kuituihin joko polymerin valmistuksen tai kuidun kehräämisen aikana tai juuri ennen mainitut kuidut sijoitetaan patruunaan tai sen jälkeen kuin kuidut on sijoitettu patruunaan.

20 Patruunat voidaan varastoida kuivina lyofilisoinnin jälkeen tai ne voidaan täyttää puskuriliuoksella, joka sisältää antimikrobisia aineita. Laite voidaan steriloida ennenkuin aktiivinen aine lisätään kuiduille, jolloin kaikki seuraavat vaiheet suoritetaan steriileillä reagensseil-25 lä, tai sterilointi voidaan suorittaa lisäyksen jälkeen.

Valmiin patruunaan muodostaa lasi- tai muovivaippa 1, jonka toisen pään sulkee pyöreä lasi- tai muovikiekko 2 ja toisen pään samanlainen kiekko 2a. Kiekon 2 keskellä on poistokanava 3. Vaipassa ja päätylevyissä on ripojen 30 4 muodossa kohoumia, joiden ansiosta neste voi vapaasti virrata aksiaalisesta pitkin vaipan ja päätylevyn pintaa ja poistua kanavan kautta. Vaipan sisällä on kuitukela 5, joka on kierremäisesti kelattu lasi- tai muovikaralle 6. Kela ja kara täyttävät vaipan kokonaan lukuunottamatta ripojen 35 välistä tilaa.

Kuvio 2 esittää karaa 6, joka on lasi- tai muovitanko, jonka kärki 7 on kartiomainen ja jossa on urat 8 sen 12 71 486 koko pituudella. Tanko on yläpäässään kiinnitetty kartion-muotoiseen kanavaan 10, joka on kiinnitetty pyöreään pääty-levyyn 2a. Päätylevyjen halkaisija on valittu siten, että se sopii tiukasti vaippaan ja muodostaa suljetun astian, 5 kun kara pistetään vaippaan. Päätylevyn 2a ulkopintaan on kiinnitetty sylinterinmuotoinen tulokanava 11, joka on vastakkaisella puolella päätylevyä 2a kuin kanava 10 ja jonka sisähalkaisija on sellainen, että sen läpi kulkeva neste pääsee karan 6 uriin 8. Karan kartionmuotoinen kärki on 10 lisäksi mitoitettu siten, että kun karan kärki sijoitetaan poistokanavaan on kara kosketuksessa vain vaipan päätylevyn 2 ripoihin 4. Tämä sallii ripojen väliin kertyvän nesteen poistua karan kartionmuotoisen kärjen 7 ja poistokanavan 3 välisestä aukosta. Siten, kun karalle on kelattu kuitua, 15 kulkee laitteen läpi tuleva nestevirta kuvion 1 nuolten osottamalla tavalla.

Karalle kelattu kuitu on yksisäikeinen ja sen halkaisija on 0,05-2,0 mm. Se on valmistettu hydroksietyylisel-luloosasta. Sen jälkeen kun kuitukela on sijoitettu vaip-20 paan, laite suljetaan ja täytetään dioksaanilla, jossa on 20 % heksametyleenidi-isosyanaattia. Kuitujen annetaan seistä 48 tuntia huoneen lämmössä ja pestään sen jälkeen tislatulla vedellä. Tämän operaation ansiosta kehittyy kuituke-lan pinnalle kovalenssisidottuja primääriamiineja. Tislat-25 tu vesi korvataan sitten vesipitoisella liuoksella, jonka

IgG-pitoisuus on 0,25 % ja jossa on 1 % vesiliukoista karbo-dimidiä, pH 5,5. IgG voi olla asyloitu endogeenisten pri-määriaminien välttämiseksi. Kun tämä liuos on vaikuttanut 24 tuntia, laite pestään perusteellisesti tislatulla vedel-30 lä ja steriloidaan käytettäväksi in vivo perfuusiosovellu-tuksissa.

Claims (3)

13 71 486

1. Hemoperfuusioiaite, jossa on läpäisemättömästä aineesta tehty pitkänomainen vaippa (1), jonka päät on sul-5 jettu läpäisemättömillä päätylevyillä (2,2a) ja jonka sisällä on verisuodatin, johon on liitetty spesifisiä vaikutta-jamolekyylejä, joilla on kyky poistaa endogeenisperäisiä tai eksogeenisperäisiä biologisia komponentteja laitteen läpi perfusoitavasta verestä, tunnettu siitä, että 10 vaipassa on sisäpinnalla useita vaipan pituusakselin suuntaisia ripoja (4), jotka ulottuvat olennaisesti vaipan koko pituudella, tulokanava (11) toisessa päätylevyssä (2a) ja poistokanava (3) toisessa päätylevyssä (2) ja jotka rivat (4) jatkuvat säteittäisesti toisella päätylevyllä (2), ja 15 läpäisemätön kara (6), joka on sijoitettu aksiaalisesti vaipan sisään ja jonka pinnalla on lukuisia aksiaalisia uria (8), jotka ulottuvat vain osalle karan pituutta, kar-tiomainen kanava (10), joka on kiinnitetty karan (6) toiseen päähän ja joka on yhteydessä tulokanavaan (11) ja 20 uriin (8), ja jonka karan (6) toinen pää on kartiomainen kärki (7), joka on sijoitettu aksiaalisesti poistokanavaan (3) nähden siten, että näiden väliin jää rengasmainen tila, sekä karalla (6) oleva kuitukela (5), joka olenniasesti täyttää vaipan (1) sisäosan ripoihin (4) asti, jolloin ve-25 ri, joka syötetään tulokanavan (11) kautta, virtaa pitkin karan uria (8) ja kulkee kuitukelan (5) läpi ja pitkin vaipan sisäpintaa ripojen (4) välissä ja sieltä kartiomaisen kärjen (7) ja poistokanavan (3) välisen tilan läpi poisto-kanavaan .

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen hemoperfuusiolaite, tunnettu siitä, että kuitukelan (5) kuitu on yksi-säikeinen ja sen halkaisija on noin 0,05 - 2,0 mm.

3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen hemoperfuusiolaite, tunnettu siitä, että kuitukelan (5) kuitu on tehty 35 hydroksietyyliselluloosasta. i4 71 486