FI70893C - REFERENCE TO ANALYTICAL ANTINFLAMMATORS WITH ANTIPYRETIC 1- (1,3-BENZODIOXOL-5-YL) -2-PYRROLIDINONE - Google Patents
REFERENCE TO ANALYTICAL ANTINFLAMMATORS WITH ANTIPYRETIC 1- (1,3-BENZODIOXOL-5-YL) -2-PYRROLIDINONE Download PDFInfo
- Publication number
- FI70893C FI70893C FI820780A FI820780A FI70893C FI 70893 C FI70893 C FI 70893C FI 820780 A FI820780 A FI 820780A FI 820780 A FI820780 A FI 820780A FI 70893 C FI70893 C FI 70893C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- compound
- formula
- antipyretic
- test
- benzodioxol
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
1 708931 70893
Menetelmä analgeettisen, tulehdustenvastaisen ja antipyreet-tisen 1-(1,3-bentsodioksol-5-yyli-2-pyrrolidonin valmistamiseksi 5 Tämä keksintö koskee lääketieteessä hyödyllisen yhdis teen synteesiä.This invention relates to the synthesis of a compound useful in medicine. The present invention relates to the synthesis of a compound useful in medicine.
Olemme havainneet, että kaavan (I) mukainen yhdiste, 1° (~y*° XN (I)We have found that a compound of formula (I), 1 ° (~ y * ° XN (I)
XX
0-CII2 joka kemialliselta nimeltään on 1-(1,3-bentsodioksol-5-yyli)-pyrrolidinoni, on lääketieteessä arvokas kivun, tulehduksen 20 tai kuumeen hoidossa tai ennaltaehkäisyssä.O-CII2, chemically named 1- (1,3-benzodioxol-5-yl) -pyrrolidinone, is valuable in medicine for the treatment or prevention of pain, inflammation or fever.
On havaittu, että kaavan (I) mukaisella yhdisteellä, josta tästä lähtien käytetään nimitystä "yhdiste (I)", "aktiivinen aine" tai "aktiivinen yhdiste", on analgeettinen vaikutus, joka vaihtelee lievästä melko voimakkaaseen. Anal-25 geettisena aineena yhdiste (I) on morfiinin tai kodeiinin kaltainen, mutta ylivoimainen aspiriiniin tai asetaminofe-niin verrattuna, kuten nähdään trypsiinikokeesta ja kuuma levy-kokeesta. Kuitenkin yhdisteen (I) analgeettinen vaikutustapa on todennäköisesti erilainen kuin morfiinilla tai 30 kodeiinilla, sillä nalaksoni ei estä sen analgeettista vaikutusta, ja se ei sido morfiinireseptoreja. Täten yhdiste ei ole narkoottinen. Analgeettisen vaikutuksen kesto on yhdisteellä (I) merkittävästi suurempi kuin kodeiinilla tai morfiinilla.It has been found that the compound of formula (I), hereinafter referred to as "compound (I)", "active substance" or "active compound", has an analgesic effect ranging from mild to quite intense. As an analgesic, compound (I) is similar to morphine or codeine, but superior to aspirin or acetaminophen, as seen in the trypsin assay and the hot plate assay. However, the analgesic mode of action of Compound (I) is likely to be different from that of morphine or codeine, as nalaxone does not inhibit its analgesic effect and does not bind to morphine receptors. Thus, the compound is not narcotic. The duration of the analgesic effect is significantly longer with compound (I) than with codeine or morphine.
35 Yhdisteellä (I) on myös havaittu olevan voimakas, pitkään kestävä akuutti tulehduksenvastainen vaikutus rotal- 2 70893 la, kuten carrageenankeuhkopussintulehdustesti osoittaa (Vinegar et ai., Proc. Soc. Exp. Biol. Med.151, 556, (1976)). Yhdiste (I) muistuttaa asetaminofenia akuutilta tulehduksen-vastaiselta vaikutukseltaan, mutta sen tulehduksenvastaisen 5 vaikutuksen on todettu olevan voimakkaamman ja kestävän pidempään vertailukelpoisilla annosmäärillä.Compound (I) has also been found to have a potent, long-lasting acute anti-inflammatory effect in rat-70703 Ia, as shown by the carrageenan pleurisy test (Vinegar et al., Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 151, 556, (1976)). Compound (I) resembles acetaminophen in its acute anti-inflammatory effect, but its anti-inflammatory effect has been found to be stronger and longer lasting at comparable dose levels.
Yhdisteellä (I) kuten asetaminofenilläkin on todettu olevan kuumetta äLentava vaikutus, kuten voidaan osoittaa kokeella, jossa aiheutetaan rotalle kuume hiivalle (Khalili-10 Varasteh et ai., Arch. Int. Pharmacodyn., 219, 149-159 (1976)). Toisin sanoen yhdiste (I) alentaa kuumetta rotassa kuten aspiriini ja asetaminofen.Compound (I), like acetaminophen, has been found to have an antipyretic effect, as can be demonstrated in an experiment inducing fever in rats on yeast (Khalili-10 Varasteh et al., Arch. Int. Pharmacodyn., 219, 149-159 (1976)). That is, compound (I) lowers fever in rats such as aspirin and acetaminophen.
Yhdistettä (I) voidaan käyttää nisäkkäillä, ihminen mukaan lukien,kivun (kohtalaisesta vaikeaan), tulehduksen 15 tai kuumeen lievityksessä, hoidossa tai ennaltaehkäisyssä, sellaisissa kuin päänsäryssä, hammassäryssä, yleisten ham-paanhoitotoimenpiteiden aiheuttamassa kivussa, suu- tai yleis-kirurgiassa, kuukautiskivuissa, lihaskivuissa, syövän aiheuttamissa kivuissa, hermoston liitoskohtien ja perifee-20 risen hermoston sairauksissa, nivelreumassa,selkärankareumassa, kihdissä ja muissa reumaattisissa tiloissa, kuumeessa ja muissa tiloissa, joihin liittyy kipua, tulehdusta tai kuumetta.Compound (I) can be used in the relief, treatment or prevention of pain (moderate to severe), inflammation or fever in mammals, including humans, such as headache, toothache, pain due to general dental procedures, oral or general surgery, menstrual cramps, muscle pain, cancer pain, diseases of the nervous system and peripheral nervous system, rheumatoid arthritis, ankylosing spondylitis, gout and other rheumatic conditions, fever and other conditions associated with pain, inflammation or fever.
Yllä mainittuihin tarkoituksiin tarvittava määrä ak-25 tiivistä yhdistettä, eli yhdistettä (I), vaihtelee tietysti sekä annostelutavan ja hoito-olosuhteiden että hoitoa saavan nisäkkään mukaan, mutta on viime kädessä hoitavan lääkärin arvioitava. Kuitenkin kipua lievittävä, tulehduksen vastainen ja/tai kuumetta alentava annos aktiivista yhdistettä 30 nisäkkäällä vaihtelee välillä 3-120 mg painokiloa kohti päivässä; tyypillinen annos ihmiselle on 15 mg painokiloa kohti päivässä.The amount of active compound required for the above purposes, i.e. Compound (I), will, of course, vary with the mode of administration and the conditions of treatment as well as with the mammal being treated, but will ultimately be assessed by the attending physician. However, the analgesic, anti-inflammatory and / or antipyretic dose of the active compound in a mammal ranges from 3 to 120 mg per kilogram of body weight per day; the typical human dose is 15 mg per kilogram body weight per day.
Haluttu annos on edullista jakaa 2-4 osa-annokseen, jotka annetaan sopivin välein päivän aikana. Täten, kun 35 annos jaetaan kolmeen osaan, kukin vaihtelee välillä 3 70893 1-20 mg painokiloa, tyypillinen annos ihmiselle on 3 mg painokiloa kohti.The desired dose is preferably divided into 2 to 4 divided doses administered at appropriate intervals throughout the day. Thus, when the 35 doses are divided into three portions, each ranging from 3 70893 to 1 to 20 mg per kilogram of body weight, a typical human dose is 3 mg per kilogram of body weight.
Vaikka olisi mahdollista antaa aktiivista yhdistettä sellaisenaan raakatuotteena, on edullista antaa aktiivista 5 yhdistettä farmaseuttisena valmisteena. Nämä valmisteet, sekä eläin- että ihmislääketieteellisessä käytössä, koostuvat aktiivisesta yhdisteestä yhdessä yhden tai useamman farmaseuttisesti hyväksyttävän kantajan kanssa ja mahdollisesti vielä lisänä sisältävät toista terapeuttista ainetta. Kan-10 tajien täytyy olla farmaseuttisesti hyväksyttäviä siinä mielessä, että ne sopivat yhteen muiden valmisteen aineiden kanssa eivätkä ole vahingollisia vastaanottajalle. Toiset terapeuttiset aineet voivat olla toisia analgeetteja (kuten kodeiini), tulehduksenvastaisia tai kuumetta alentavia ai-15 neita.Although it would be possible to administer the active compound as such as a crude product, it is preferable to administer the active compound as a pharmaceutical preparation. These preparations, for both veterinary and human use, consist of the active compound together with one or more pharmaceutically acceptable carriers and optionally further comprise another therapeutic agent. Carriers must be pharmaceutically acceptable in the sense of being compatible with the other ingredients of the formulation and not deleterious to the recipient thereof. Other therapeutic agents may be other analgesics (such as codeine), anti-inflammatory or antipyretic agents.
Valmisteisiin sisältyvät oraaliseen, rektaaliseen tai parenteraaliseen (käsittäen ihonalaisen, lihaksensisäisen ja suonensisäisen) annosteluun sopivat valmisteet.The preparations include preparations suitable for oral, rectal or parenteral (including subcutaneous, intramuscular and intravenous) administration.
Valmisteet ovat tarkoituksenmukaisesti yksikköannoksi-20 na, ja ne voidaan valmistaa millä tahansa farmasiassa tunnetulla tavalla. Kaikkiin menetelmiin kuuluu vaihe, jossa aktiivinen aine saatetaan kosketuksiin kantajan kanssa, joka sisältää yhden tai useamman lisäaineen. Yleensä valmisteet valmistetaan saattamalla aktiivinen yhdiste kauttaaltaan 25 kosketuksiin nestemäisen tai hienoksi jauhetun kiinteän kantajan kanssa, tai molempien, ja sitten, jos tarpeellista, muovataan tuote haluttuun muotoon.The preparations are conveniently presented in unit dosage form and may be prepared by any of the methods well known in the art of pharmacy. All methods include the step of bringing into association the active ingredient with the carrier which constitutes one or more accessory ingredients. In general, the preparations are prepared by contacting the active compound throughout with a liquid or finely divided solid carrier, or both, and then, if necessary, shaping the product into the desired shape.
Oraaliseen antoon sopivat valmisteet voivat olla erillisinä osina, kuten kapseleina, tärkkelyskapseleina, tablet-30 teinä tai pastilleina, jolloin kukin sisältää ennalta määrätyn annoksen aktiivista ainetta pulverina tai rakeina; tai suspensiona vesipitoisessa tai ei-vesipitoisessa nesteessä, kuten siirappina, eliksiirinä, emulsiona tai lääkeryyppynä. Aktiivinen yhdiste voi olla myös lääkesavena, lääkepuurona 35 tai pastana.Formulations suitable for oral administration may be presented as discrete parts such as capsules, cachets, tablets, or lozenges, each containing a predetermined dose of the active ingredient as a powder or granules; or as a suspension in an aqueous or non-aqueous liquid such as a syrup, elixir, emulsion or group of drugs. The active compound may also be in the form of a clay, porridge or paste.
4 708934 70893
Tabletti voidaan valmistaa puristamalla tai valamalla, mahdollisesti yhden tai useamman lisäaineen kanssa. Puristettuja tabletteja voidaan valmistaa puristamalla sopivassa koneessa aktiivista yhdistettä, joka on vapaasti juoksevassa 5 muodossa, kuten pulverina tai rakeina, mahdollisesti sekoitettuna sitojan, liukastimen, inertin laimentimen, pinta-ak-tiivisen tai dispergoivan aineen kanssa. Valettuja tabletteja voidaan valmistaa valamalla sopivassa koneessa pulveroi-dun aktiivisen aineen ja sopivan kantajan seosta.A tablet may be made by compression or molding, optionally with one or more accessory ingredients. Compressed tablets may be prepared by compressing in a suitable machine the active compound in a free-flowing form such as a powder or granules, optionally mixed with a binder, lubricant, inert diluent, surfactant or dispersant. Molded tablets may be made by molding in a suitable machine a mixture of the powdered active ingredient and a suitable carrier.
10 Siirappi voidaan valmistaa lisäämällä aktiivista yh distettä väkevöityyn sokeriliuokseen, esimerkiksi sakkaroo-siliuokseen johon myös voidaan lisätä mitä tahansa muita lisäaineita. Näihin lisäaineisiin kuuluvat makuaineet, sokerin kiteytymistä estävät aineet ja aineet, jotka lisäävät muiden 15 aineiden liukoisuutta kuten useampiarvoiset alkoholit, esimerkiksi glyseroli tai sorbitoli.The syrup may be prepared by adding the active compound to a concentrated sugar solution, for example a sucrose solution, to which may be added any other additives. These additives include flavoring agents, sugar crystallization inhibitors, and agents that increase the solubility of other substances such as polyhydric alcohols, for example, glycerol or sorbitol.
Peräsuolen kautta annettavat valmisteet voivat olla peräpuikkoina, joissa on tavanomaista kantajaa kuten kaakao-voita.Formulations for rectal administration may be as a suppository with a usual carrier such as cocoa butter.
20 Parenteraaliseen antoon sopivissa valmisteissa aktii vinen aine on tavallisesti steriilissä vesipitoisessa liuoksessa, joka edullisesti on isotoninen vastaanottajan veren kanssa.In preparations suitable for parenteral administration, the active ingredient is usually in a sterile aqueous solution, which is preferably isotonic with the blood of the recipient.
Edellä mainittujen aineiden lisäksi valmisteet voivat 25 sisältää yhden tai useampia muita lisäaineita, joita ovat laimentimet, puskurointiaineet, makuaineet, sitojat, pinta-aktiiviset aineet, sakeuttajat, liukastimet, säilytysaineet (sisältäen antioksidantit) ja niin edelleen.In addition to the above, the preparations may contain one or more other additives such as diluents, buffers, flavoring agents, binders, surfactants, thickeners, lubricants, preservatives (including antioxidants), and so forth.
Yhdistettä (I) valmistaa millä tahansa menetelmällä, 30 joka on tunnettu analogisen rakenteen omaavan yhdisteen valmistamiseksi .Compound (I) is prepared by any method known for preparing a compound having an analogous structure.
Yksi menetelmä yhdisteen (I) valmistamiseksi käsittää kaavan (II) tai kaavan (III) mukaisen yhdisteen syklisoin-nin seuraavassa kuvatulla tavalla: 70893One process for the preparation of compound (I) comprises cyclizing a compound of formula (II) or formula (III) as described below: 70893
v <. Ov <. O
X-(CH9) x Γ Λ o /CH^X- (CH9) x Γ Λ o / CH 2
NH NHNH NH
' Φ,' ' lo-_CH2 0 —ch2 10 joissa X on tavanomainen poistuva ryhmä (J. March, Advanced Organic Chemistry, 2. painos, sivu 187, New York (1977)) kuten halidi, esimerkiksi kloridi tai bromidi hydroksidi, -0R^, imidatsolyyli, sulfoksonium tai tosyyli; ja on vety tai 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyli, edullisesti 15 etyyli. Edullisia kaavan (II) mukaisia yhdisteitä ovat ne, joissa poistuva ryhmä on halidi (kuten kloridi tai bromidi), hydroksidi tai tosyylioksi, ja edullisia kaavan (III) mukaisia yhdisteitä ovat ne, joissa poistuva ryhmä on -0R·*·. Erityisen edullinen on menetelmä, jossa syklisoi-20 daan edellä määritelty kaavan (II) mukainen yhdiste, erityisesti missä X on kloridi.'Φ,' 'lo-_CH2 0 -ch2 10 where X is a conventional leaving group (J. March, Advanced Organic Chemistry, 2nd Edition, page 187, New York (1977)) such as a halide, for example chloride or bromide hydroxide, R 2, imidazolyl, sulfoxonium or tosyl; and is hydrogen or alkyl of 1 to 4 carbon atoms, preferably ethyl. Preferred compounds of formula (II) are those in which the leaving group is a halide (such as chloride or bromide), hydroxide or tosyloxy, and preferred compounds of formula (III) are those in which the leaving group is -O 2 · * ·. Particularly preferred is a process for the cyclization of a compound of formula (II) as defined above, especially wherein X is chloride.
Syklisointi voidaan suorittaa huoneen lämpötilassa tai lämmittämällä esimerkiksi lämpötilassa 155-220°C, mahdollisesti hapettomassa ilmakehässä, esimerkiksi ty-25 pessä, mahdollisesti inertissä liuottimessa kuten tetra-hydrofuraanissa, dikloorimetaanissa, dietyylieetterissä, tert-butanolissa, ksyleenissä tai tolueenissa ja mahdollisesti katalyytin läsnäollessa. Katalyytin valinta riippuu kaavan (I) tai (II) mukaisesta syklisoitavasta yhdisteestä, 30 esimerkiksi jos reaktiossa vapautuu happoa, kuten kloorivety-happoa, voidaan käyttää emäksistä katalyyttiä liuottimen, kuten veden tai alkoholin, kuten butanolin, kanssa tai ilman mahdollisesti, mutta edullisesti faasinsiirtokatalyytin läsnäollessa, jollainen on esimerkiksi trietyylibentsyyliam-35 moniumkloridi, joka voi olla joko luottimen kanssa, sellais- 70893 ten kuten dikloorimetaani, dietyylieetteri, ksyleenit tai tolueeni, edullisesti dikloorimetaani, tai ilman. Esimerkkejä sopivista emäksisistä katalyyteistä ovat: alkalimetalli-hydridit, -hydroksidi tai -alkoksidi, kalium-tert-butoksi-5 di tai litiumdi-isopropyyliamidi. Edullisimmassa syklisointi-menetelmässä käytetään natriumhydroksidin vesiliuosta tri-etyylibentsyyliammoniumkloridin läsnäollessa huoneen lämpötilassa .The cyclization can be carried out at room temperature or by heating, for example at 155-220 ° C, optionally in an oxygen-free atmosphere, for example nitrogen, optionally in an inert solvent such as tetrahydrofuran, dichloromethane, diethyl ether, tert-butanol, xylene or toluene and optionally in the presence of a catalyst. The choice of catalyst depends on the cyclizable compound of formula (I) or (II), for example if an acid such as hydrochloric acid is liberated in the reaction, a basic catalyst may be used with or without a solvent such as water or an alcohol such as butanol optionally but preferably in the presence of a phase transfer catalyst. such as triethylbenzylammonium chloride, which may be with or without a solvent such as dichloromethane, diethyl ether, xylenes or toluene, preferably dichloromethane. Examples of suitable basic catalysts are: alkali metal hydrides, hydroxide or alkoxide, potassium tert-butoxy-5 di or lithium diisopropylamide. The most preferred cyclization method uses an aqueous solution of sodium hydroxide in the presence of triethylbenzylammonium chloride at room temperature.
Kun X on hitaasti tai vaikeasti poistuva ryhmä, sykli-10 sointi voidaan suorittaa muuttamalla sc in situ toiseksi ja paremmaksi poistuvaksi ryhmäksi. Esimerkiksi kun X on hydroksidi, voi reaktioseoksessa olla mukana tosyylikloridia tarkoituksena, että tosyylioksiryhmä (parempi poistuva ryhmä) korvaa hydroksidiryhmän, jolloin syklisointi tapahtuu nopeam-15 min ja täydellisemmin.When X is a slow or difficult leaving group, ring-10 ringing can be performed by converting sc in situ to a second and better leaving group. For example, when X is a hydroxide, tosyl chloride may be present in the reaction mixture in order for the tosyloxy group (better leaving group) to replace the hydroxide group, whereby the cyclization takes place faster and more completely.
Kaavojen (II) tai (III) mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa analogisilla menetelmillä, jotka ovat alan ammattimiesten tuntemia, esimerkiksi antamalla 3,4-metyleenidioksi-aniliinin (kaava (V)): 20Compounds of formula (II) or (III) may be prepared by analogous methods known to those skilled in the art, for example by administering 3,4-methylenedioxyaniline (formula (V)):
Ti o—ch2 25 tai sen suolan kuten happoadditiosuolan, joka voi olla esimerkiksi hydrokloridi, alkalimetalli- tai maa-alkalimetalli-suola, kuten litiumsuola, reagoida sisäisen esterin, happo-halidin, esimerkiksi happokloridin tai happoanhydridin kans-30 sa. Esimerkiksi kaavan (V) mukainen yhdiste voi reagoida yhdisteen Cl-(CH2)-j-COCl kanssa, jolloin saadaan kaavan (II) mukainen yhdiste, jossa X on kloridi, reaktion tapahtuessa dimetoksietaanissa tai dikloorimetaanissa trietyyliamiinin läsnäollessa.Ti o-ch2 or a salt thereof such as an acid addition salt, which may be, for example, a hydrochloride, an alkali metal or alkaline earth metal salt such as a lithium salt, reacts with an internal ester, an acid halide, for example an acid chloride or an acid anhydride. For example, a compound of formula (V) may react with a compound of formula Cl- (CH2) -j-COCl to give a compound of formula (II) wherein X is chloride upon reaction in dimethoxyethane or dichloromethane in the presence of triethylamine.
35 Reaktio voidaan suorittaa samoissa tai samankaltaisis sa olosuhteissa kuin yllä kuvattu syklisointi, sillä kaavo- 7 70893 jen (II) tai (III) mukaista yhdistettä ei tarvitse eristää, vaan ne voidaan syklisoida in situ, esimerkiksi analogisilla menetelmillä, joita ovat kuvanneet A. Pernot ja A. Willemart, Memoires Presentes a La Soc. Chim. 324 (1953); W.R. Schleigh, 5 A. Catala ja F. D. Popp, J. Het. Chem., 2, 379 (1965); tai I Badilescu Tetrahedron, 264 207 (1970).The reaction can be carried out under the same or similar conditions as the cyclization described above, since the compound of formula (II) or (III) does not need to be isolated but can be cyclized in situ, for example by analogous methods described by A. Pernot and A. Willemart, Memoires Presentes a La Soc. Chim. 324 (1953); W.R. Schleigh, 5 A. Catala and F. D. Popp, J. Het. Chem., 2, 379 (1965); or I Badilescu Tetrahedron, 264 207 (1970).
Toinen menetelmä käsittää 3,4-(metyleenidioksi) ani-liinin reaktion ^-butyrolaktonin kanssa.Another method involves the reaction of 3,4- (methylenedioxy) aniline with tert-butyrolactone.
Seuraavat esimerkit kuvaavat esillä olevaa keksintöä.The following examples illustrate the present invention.
10 Kaikki lämpötilat on esitetty Celsius-asteina.10 All temperatures are in degrees Celsius.
Esimerkki I: 1-(1,3-bentsodioksol-5-yyli)-2-pyrroli-dinonin valmistusExample I: Preparation of 1- (1,3-benzodioxol-5-yl) -2-pyrrolidinone
Menetelmä AMethod A
3,4-(metyleenidioksi)aniliinin (200 g, 1,46 moolia) 15 ja -butyrolaktonin (225 ml) seosta lämmitettiin (kuivassa typpi-ilmakehässä) sekoittaen 200°C:seen öljyhauteella 2 päivää. Tuote eristettiin reaktioseoksesta tislaamalla alipaineessa (kiehumispiste 156°C, 33 u). Tuote suodatettiin Silika Gel 60:n (tavaramerkki) läpi etyyliasetaatilla eluoi-20 den. Eluentti väkevöitiin ja kiteinen tuote kerättiin ja pestiin eetterillä ja petrolieetterillä, jolloin saatiin 1-(1,3-bentsodioksol-5-yyli)-2-pyrrolidinonia (153,4 g; 51%), sul. piste 89-91°C, josta ohutlevyllä muodostui yksi täplä. Alkuaineanalyysi: laskettu: C^H^NO^slle 25 C, 64,38 %; H 5,40 N, 6,83 % havaittu: C, 64,30 %; H 5,33 %; N, 6,81 %.A mixture of 3,4- (methylenedioxy) aniline (200 g, 1.46 moles) and β-butyrolactone (225 mL) was heated (in a dry nitrogen atmosphere) with stirring to 200 ° C in an oil bath for 2 days. The product was isolated from the reaction mixture by distillation under reduced pressure (boiling point 156 ° C, 33 μ). The product was filtered through Silica Gel 60 (trademark) eluting with ethyl acetate. The eluent was concentrated and the crystalline product was collected and washed with ether and petroleum ether to give 1- (1,3-benzodioxol-5-yl) -2-pyrrolidinone (153.4 g; 51%), m.p. a point of 89-91 ° C from which a single spot formed on the sheet. Elemental analysis: Calculated: C 18 H 18 NO 3 S 25 ° C, 64.38%; H 5.40 N, 6.83% Found: C, 64.30%; H 5.33%; N, 6.81%.
Menetelmä BMethod B
4-klooributyryylikloridia (1095,5 g, 7,77 moolia) lisättiin 10-25°C:ssa 3,4-(metyleenidioksi)aniliinin 30 (1000,0 g, 7,29 moolia), trietyyliamiinin (749,0 g 7,40 moolia) ja metyleenikloridin (2500 ml) seokseen. Seosta sekoitettiin 18 tuntia ympäristön lämpötilassa, jonka jälkeen lisättiin eetteriä ja butyyriamidivälituote suodatettiin ja sen jälkeen sekoitettiin veteen. Kostean butyyriamidin yh-35 distettiin metyleenikloridia (10 ml), natriumhydroksidin 50 p-%:sta vesiliuosta (2000,0 g 0,22 moolia). Seosta sekoi- 8 70893 tettiin ympäristön lämpötilassa 2,5 tuntia, jonka jälkeen se laimennettiin vedellä, ja vesipitoinen kerros erotettiin. Metyleenikloridikerros pestiin vedellä, väri poistettiin Darco G-60:llä ja Filtrol 19:sta, jonka jälkeen seos väkevöi-5 tiin vakuumissa. Väkevöityyn liuokseen lisättiin eetteriä. Seos jäähdytettiin ja kiinteä aine kerättiin ja uudelleen-kiteytettiin metyleenikloridi/eetteristä, jolloin saatiin 2245,0 g (75 %) tuotetta.4-Chlorobutyryl chloride (1095.5 g, 7.77 moles) was added at 10-25 ° C to 3,4- (methylenedioxy) aniline 30 (1000.0 g, 7.29 moles), triethylamine (749.0 g, 7 , 40 moles) and methylene chloride (2500 mL). The mixture was stirred for 18 hours at ambient temperature, after which ether was added and the butyramide intermediate was filtered and then stirred in water. Methylene chloride (10 mL), a 50 wt% aqueous solution of sodium hydroxide (2000.0 g, 0.22 mol) was isolated from wet butyramide y-35. The mixture was stirred at ambient temperature for 2.5 hours, after which it was diluted with water and the aqueous layer was separated. The methylene chloride layer was washed with water, decolorized with Darco G-60 and Filtrol 19, after which the mixture was concentrated in vacuo. Ether was added to the concentrated solution. The mixture was cooled and the solid was collected and recrystallized from methylene chloride / ether to give 2245.0 g (75%) of product.
Esimerkki II: Analgeettinen vaikutus 10 A. Etikkahappokirjoitustesti (AAWT) Käyttäen menetelmää, jota ovat kuvanneet Koster et ai, Fed. Proc. 18,412 (1959) ja Vinegar et ai., Handbook of Experimental Pharmacology, 50-2,ch,26, Anti-inflammatory Drugs, toim. J.R. Vane ja S.H. Ferreira (1978), suoritettiin 15 etikkahappokirjoitustesti sekä hiirillä että rotilla, ja näin osoitettiin yhdisteen (I) lievä analgeettinen vaikutus. Vertailutulokset on esitetty taulukossa I.Example II: Analgesic Effect 10 A. Acetic Acid Writing Test (AAWT) Using the method described by Koster et al., Fed. Proc. 18,412 (1959) and Vinegar et al., Handbook of Experimental Pharmacology, 50-2, ch, 26, Anti-inflammatory Drugs, ed. J.R. Vane and S.H. Ferreira (1978), 15 acetic acid writing tests were performed on both mice and rats, thus demonstrating a mild analgesic effect of compound (I). The comparison results are shown in Table I.
Taulukko ITable I
Tulokset etikkahappokirjoitustestistä rotalla 20 Yhdiste ED^^mg/kg, p.o.Results of acetic acid typing test in rat Compound ED ^ ^ mg / kg, p.o.
Yhdiste I 36-7,1Compound I 36-7.1
Asetaminofen 127 - 16,4Acetaminophen 127-16.4
Aspiriini 21 - 3,4Aspirin 21 - 3.4
Kodeiinifosfaatti 30 - 2,7 25 B. Modifioitu trypsiini-hyperanalgeettisuustesti (THA) Tämä testi mittaa analgesian kvantitatiivisesti ja on suunniteltu niin, että se on luotettava myös yhdisteille, joilla on anti-inflammatorista vaikutusta. Vinegar'in et ai., 30 Eur. Pharmacol, 37, 23 (1976), kuvaamaa menetelmää käytettiin osoittamaan yhdisteen (I) ja joidenkin tunnettujen analgeettien kipuja lievittävää vaikutusta. Analgeettista ainetta annettiin 30 minuuttia trypsiinin annon jälkeen. Lisäksi suoritettiin Vinegar'in julkaiseman testin muunnos, 35 jossa analgeettista ainetta annettiin 15 minuuttia ennen trypsiinin injektiointia (0,10 ml trypsiinin 10 %:sta liuos- 9 70893 ta pyrogeenivapaassa vedessä). Molemmissa testeissä kipupisteet määritettiin 60 minuuttia trypsiinin injektoinnin jälkeen. Modifioinnin tarkoituksena oli lisätä THA:n herkkyyttä aineiden lievälle analgeettiselle vaikutukselle. Vertailutu-5 lokset ovat taulukossa II. Yhdisteen (I) havaitaan olevan aktiivinen yhtä hyvin 7,5 kg:n voimaa kuin 6,0 kg:n voimaa vastaan, kun taas asetaminofen on käytännöllisesti katsoen inaktiivinen 7,5 kg:11a.Codeine Phosphate 30 - 2.7 25 B. Modified Trypsin Hyperanalgesia (THA) Test This test measures analgesia quantitatively and is designed to be reliable even for compounds with anti-inflammatory activity. Vinegar'in et al., 30 Eur. Pharmacol, 37, 23 (1976), was used to demonstrate the analgesic effect of Compound (I) and some known analgesics. The analgesic agent was administered 30 minutes after trypsin administration. In addition, a modification of a test published by Vinegar was performed in which an analgesic agent was administered 15 minutes before trypsin injection (0.10 ml of a 10% solution of trypsin in pyrogen-free water). In both tests, pain scores were determined 60 minutes after trypsin injection. The purpose of the modification was to increase the sensitivity of the THA to the mild analgesic effect of the substances. Comparative results are shown in Table II. Compound (I) is found to be as active against a force of 7.5 kg as against a force of 6.0 kg, while acetaminophen is practically inactive at 7.5 kg.
Taulukko IITable II
10 Tulokset modifioidusta trypsiini-hyperanalgeettisyystestis-tä rotalla10 Results of a modified trypsin hyperanalgesia test in the rat
Yhdiste 6,0 kg voima ED5Qmg/kg,p.o. 7,5 kg voimaCompound 6.0 kg force ED5Qmg / kg, p.o. 7.5 kg force
Yhdiste I 24 - 5,3 23 - 3,5 15 Asetaminofen 95-17,2 I (3 200Compound I 24 - 5.3 23 - 3.5 Acetaminophen 95-17.2 I (3,200
Aspiriini I |ä) 180 —Aspirin I |
Kodeiinifos- faatti_10 - 1,7_8,8 - 2,77_ I = inaktiivinen 20 Kullakin annosmäärällä käytettiin tavallisesti 6 rot taa, ja vähintään 3 annosmäärää käytettiin.Codeine phosphate_10 to 1.7_8.8 to 2.77_ I = inactive 20 rats were usually used at each dose level, and at least 3 dose levels were used.
C. Rotan kuuma levy-koeC. Rat hot plate experiment
Rotan kuuma levy-koe sisälsi kaksi muunnosta alkuperäiseen hiiren kuuma levy-kokeeseen verrattuna, kuvannut 25 Eddy et ai., J. Pharmacol, Exp. Ther. 98, 121-137 (1950). Ensimmäinen muunnos oli sylinterimäisen (vedellä täytetyn) kuparilevyn halkaisijan laajentaminen 25,0 cm:iin, jotta se sopisi rotalle hiiren sijaan. Toinen muunnos oli lämpötilan säätäjän käyttö infrapunalämpölampussa, jota ohjattiin 30 lämpöanturilla, joka oli kiinnitetty kuparilevyn yläosan alapinnalle. Näin pintalämpötila pidettiin 45 - 1,0°C:ssa (N=28 mittausta kuuman levyn lämpötilalle kokeen aikana). Aika, jonka kuluessa kuumalle levylle asetettu rotta reagoi joko nostamalla, ravistamalla tai nuolemalla etu- tai taka-35 raajojaan, rekisteröitiin kymmenesosa sekunteina. Vain sellaisia eläimiä, jotka esitesteissä reagoivat 6-13 sekunnis- 10 70893 sa, käytettiin tutkimuksissa. Lääkkeet suspendoitiin 0,5 %:een natriumkarboksimetyyliselluloosaan ja annettiin oraalisesti, letkun avulla, annoksen ollessa 100,0 ml/100 g ruumiinpainoa, 60 minuuttia ennen testiä. Eläinten, jotka rea-5 goivat nopeammin kuin 18,3 sekunnissa, katsottiin olevan suojaamattomia, ja niiden, jotka eivät reagoineet 18,3 sekunnissa, katsottiin olevan suojattuja. 18,3 sekunnin reaktioaika edustaa esitesteissä 40 käsittelemättömälle rotalle saatujen tulosten keskiarvoa lisättynä kolmella standardi-10 poikkeamalla keskiarvosta. ED^-arvot ja niiden standardi-poikkeamat estimoitiin graafisesta annos-reaktio käyrästä käyttäen Millerin ja Tainterin menetelmää (Proc.Soc.Exp. Biol.Med. 57,261-262 (1944). Tämän menetelmän mukaisesti kaavan (I) mukaisen yhdisteen analgeettista vaikutusta ver-15 rattiin tavanomaisten analgialääkkeiden vaikutuksiin (taulukko III) .The rat hot plate experiment contained two variants compared to the original mouse hot plate experiment, described by Eddy et al., J. Pharmacol, Exp. Ther. 98, 121-137 (1950). The first modification was to expand the diameter of the cylindrical (water-filled) copper plate to 25.0 cm to fit the rat instead of the mouse. Another modification was the use of a temperature controller in an infrared heat lamp controlled by 30 heat sensors attached to the lower surface of the top of the copper plate. Thus, the surface temperature was maintained at 45-1.0 ° C (N = 28 measurements of hot plate temperature during the experiment). The time taken for a rat placed on a hot plate to react by either raising, shaking, or licking its front or hind limbs was recorded in tenths of a second. Only animals that responded for 6-13 seconds in the pre-tests were used in the studies. The drugs were suspended in 0.5% sodium carboxymethylcellulose and administered orally, by gavage, at a dose of 100.0 ml / 100 g body weight, 60 minutes before the test. Animals that reacted faster than 18.3 seconds were considered unprotected and those that did not respond in 18.3 seconds were considered protected. The reaction time of 18.3 seconds represents the average of the results obtained in the pretreatments for 40 untreated rats plus three standard-10 deviations from the mean. The ED 2 values and their standard deviations were estimated from a graphical dose-response curve using the method of Miller and Tainter (Proc.Soc.Exp. Biol.Med. 57, 261-262 (1944)). -15 steering wheel for the effects of conventional analgesics (Table III).
Taulukko IIITable III
Tulokset kuuma levy-testistä 20 Kaavan (I) mukai- Asetami-Results of the hot plate test 20 of formula (I)
Testi_nen yhdiste_Aspiriini nofen_Kodeiini MorfiiniTest compound Aspirin nofen Codeine Morphine
Kuuma levy-koe-Rotta EDso-mg/kg 86 - 16,5 Inaktii- Inaktii- 57-35,3 17-3,6 vinon vinen 25 p.o_360:ssa 360: ssa_Hot plate test Rat ED 50 mg / kg 86 to 16.5 Inactivated Inactivated 57-35.3 17-3.6 oblique vines 25 p.o_360 in 360_
Kuuna levy vaikutuksen kesto *-Hrs 5,0 — — 3,3 3,5 (Annos-mg/kg 30 p.o.)_(120)_(90) (30) *Vaikutuksen kesto rotan kuuma levy-testissä edustaa sitä aikaa tunneissa, joka tarvitaan pienentämään 1,5 kertaa kuuma levyn ED^-arvo 40 %:ksi inhibitioksi.Moon plate duration of action * -Hrs 5.0 - - 3.3 3.5 (Dose-mg / kg 30 po) _ (120) _ (90) (30) * The duration of action in the rat hot plate test represents the time in hours , which is required to reduce the hot ED ED value of 1.5 times to 40% inhibition.
11 7089311 70893
Esimerkki III: Akuutti anti-inglammatorinen vaikutus: Carrageeninen keuhkopussintulehdustes-ti (CPA)Example III: Acute anti-inflammatory effect: Carrageenan pleurisy test (CPA)
Seuraamalla Vinegar'in et ai., Proc.Soc.Exp.Biol.Med. 5 151, 556(1976), kuvaamaa testiä yhdisteen (I) akuuttia anti-inflammatorista vaikutusta verrattiin tunnettujen anti-inflammatoristen lääkeaineiden vaikutukseen rottia käyttäen. Tavallinen 3 tunnin tihkumistilavuus määritettiin jokaiselle lääkeaineella käsitellylle joukolle, ja 10 laskettiin inhibitio-% verrattuna pelkällä liuottimena syötettyihin kontrollieläimiin, jolloin ED^q on se annos, joka tarvitaan vähentämään 3 tunnin tihkumistilavuutta 50 %:lla.Following Vinegar et al., Proc.Soc.Exp.Biol.Med. 5,151, 556 (1976), the acute anti-inflammatory effect of compound (I) was compared with that of known anti-inflammatory drugs in rats. The usual 3-hour oozing volume was determined for each drug-treated group, and 10% inhibition was calculated compared to solvent-fed control animals alone, with the ED 2 q being the dose required to reduce the 3-hour oozing volume by 50%.
Taulukko IVTable IV
15 Tulokset akuutin anti-inflammatorisen vaikutuksen testistä (CPA)15 Results of the acute anti-inflammatory test (CPA)
Kaikki tulokset esitetty lukuna ED^q mg/kg, p.o.All results are expressed as ED ^ q mg / kg, p.o.
Aspiriini 28 - 3,2 20 Asetaminofen 172 - 22,4Aspirin 28 - 3.2 20 Acetaminophen 172 - 22.4
Yhdiste I 48-10,5Compound I 48-10.5
Esimerkki IV: Antipyreettinen vaikutus Hiivalla indusoitu kuume-testillä, joka suoritettiin Khalili'n et ai. kuvaamalla menetelmällä, Arch.Int.Example IV: Antipyretic effect in a yeast-induced fever test performed according to the method of Khalili et al. by the method described, Arch.Int.
25 Pharmacodyn.219,149-159 (1976), osoitettiin yhdisteen (I) ja joidenkin tunnettujen antipyreettist4n aineiden kuumetta alentava vaikutus rotalla. Tulokset on esitetty taulukossa V.Pharmacodyn.219, 149-159 (1976), showed the antipyretic effect of Compound (I) and some known antipyretic agents in the rat. The results are shown in Table V.
Taulukko V: 30 Tulokset antipyreettisen vaikutuksen testistä aikki tulokset on esitetty lukuna ED^q mg/kgTable V: 30 Results of the antipyretic test All results are expressed as ED ^ q mg / kg
Testi_Yhdiste (I)_Aspiriini_AsetaminofenTest_Compound (I) _Aspirine_Asetaminophen
Rotan hiiva- kuume(p.o.) 67 - 4,2 50 - 8,1 72 - 8,6 70893Rat yeast fever (p.o.) 67 - 4.2 50 - 8.1 72 - 8.6 70893
Esimerkki V: Toksisuus yhdisteen (I) LD,-0-arvo jen todettiin olevan suun kautta annettaessa 2724 - 434 mg/kg urospuolisille ja 2025 mg/kg (kontidenssi 95 %) naaraspuolisille rotille ja infraperito-5 neaalisesti annettaessa 606 - mg/kg urospuolisille rotille ja 770 - 4 mg/kg naaraspuolisille rotille. Nämä ovat huomattavasti terapeuttisen rajan yläpuolella.Example V: Toxicity The LD50 values of Compound (I) were found to be 2724 to 434 mg / kg orally in male and 2025 mg / kg (95% consistency) in female rats and 606 to mg / kg infraperitoneally. male rats and 770-4 mg / kg female rats. These are well above the therapeutic limit.
Claims (2)
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB8107090 | 1981-03-06 | ||
GB8107090 | 1981-03-06 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI820780L FI820780L (en) | 1982-09-07 |
FI70893B FI70893B (en) | 1986-07-18 |
FI70893C true FI70893C (en) | 1986-10-27 |
Family
ID=10520195
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI820780A FI70893C (en) | 1981-03-06 | 1982-03-05 | REFERENCE TO ANALYTICAL ANTINFLAMMATORS WITH ANTIPYRETIC 1- (1,3-BENZODIOXOL-5-YL) -2-PYRROLIDINONE |
Country Status (23)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4431662A (en) |
EP (1) | EP0065082B1 (en) |
JP (1) | JPS57167983A (en) |
KR (1) | KR830009080A (en) |
AR (1) | AR231981A1 (en) |
AT (1) | AT381703B (en) |
AU (1) | AU549146B2 (en) |
CA (1) | CA1178280A (en) |
DD (1) | DD202024A5 (en) |
DE (1) | DE3268215D1 (en) |
DK (1) | DK97682A (en) |
ES (2) | ES510181A0 (en) |
FI (1) | FI70893C (en) |
GR (1) | GR75887B (en) |
IL (1) | IL65178A (en) |
IT (1) | IT1200921B (en) |
MC (1) | MC1455A1 (en) |
NO (1) | NO820701L (en) |
NZ (1) | NZ199929A (en) |
PL (1) | PL137717B1 (en) |
PT (1) | PT74538B (en) |
SU (1) | SU1241992A3 (en) |
ZA (1) | ZA821490B (en) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB2123288A (en) * | 1982-07-16 | 1984-02-01 | Wellcome Found | Anti-thrombotic agent |
EP0106988A1 (en) * | 1982-09-02 | 1984-05-02 | The Wellcome Foundation Limited | Pharmacologically active lactam derivatives |
CA2138533C (en) * | 1992-07-24 | 2009-04-14 | Gary S. Lynch | Drugs that enhance synaptic responses mediated by ampa receptors |
US5852008A (en) * | 1995-01-24 | 1998-12-22 | The Regents Of The University Of California | Heteroatom substituted benzoyl derivatives that enhance synaptic response mediated by receptors |
EP1219306A1 (en) | 2000-12-29 | 2002-07-03 | Nicox S.A. | Compositions comprising cyclodextrins and NO- releasing drugs |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4110105A (en) * | 1975-03-28 | 1978-08-29 | Stauffer Chemical Company | Aromatic N-substituted halo-substituted-2-pyrrolidinones and their utility as herbicides |
CA1115212A (en) * | 1978-02-10 | 1981-12-29 | Emilio Kyburz | Pyrrolidine derivatives |
FR2431489A1 (en) * | 1978-07-18 | 1980-02-15 | Unicler | 3- or 4-Methoxy-phenyl-imino-methyl pyridine derivs. - useful as analgesics with good gastric tolerance, and in some cpds. cases as sedatives |
DE3060524D1 (en) * | 1979-07-16 | 1982-07-29 | Sarget Lab | Imines derived from 5-amino-1,3-benzodioxole useful as medicines, and their preparation |
US4263038A (en) * | 1979-10-01 | 1981-04-21 | Stauffer Chemical Company | Synergistic herbicidal compositions |
-
1982
- 1982-02-26 US US06/353,007 patent/US4431662A/en not_active Expired - Fee Related
- 1982-03-05 AT AT0089182A patent/AT381703B/en not_active IP Right Cessation
- 1982-03-05 PT PT74538A patent/PT74538B/en unknown
- 1982-03-05 MC MC821578A patent/MC1455A1/en unknown
- 1982-03-05 DK DK97682A patent/DK97682A/en not_active Application Discontinuation
- 1982-03-05 IT IT47929/82A patent/IT1200921B/en active
- 1982-03-05 CA CA000397756A patent/CA1178280A/en not_active Expired
- 1982-03-05 ES ES510181A patent/ES510181A0/en active Granted
- 1982-03-05 SU SU823402605A patent/SU1241992A3/en active
- 1982-03-05 NO NO820701A patent/NO820701L/en unknown
- 1982-03-05 FI FI820780A patent/FI70893C/en not_active IP Right Cessation
- 1982-03-05 AU AU81149/82A patent/AU549146B2/en not_active Ceased
- 1982-03-05 EP EP82101746A patent/EP0065082B1/en not_active Expired
- 1982-03-05 IL IL65178A patent/IL65178A/en unknown
- 1982-03-05 PL PL1982235332A patent/PL137717B1/en unknown
- 1982-03-05 KR KR1019820000954A patent/KR830009080A/en unknown
- 1982-03-05 DE DE8282101746T patent/DE3268215D1/en not_active Expired
- 1982-03-05 ZA ZA821490A patent/ZA821490B/en unknown
- 1982-03-05 NZ NZ199929A patent/NZ199929A/en unknown
- 1982-03-05 JP JP57035013A patent/JPS57167983A/en active Pending
- 1982-03-05 GR GR67508A patent/GR75887B/el unknown
- 1982-03-05 DD DD82237911A patent/DD202024A5/en unknown
- 1982-03-05 AR AR288648A patent/AR231981A1/en active
-
1983
- 1983-01-10 ES ES518868A patent/ES8501760A1/en not_active Expired
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
FI70893B (en) | 1986-07-18 |
ES8305759A1 (en) | 1983-04-16 |
NZ199929A (en) | 1985-01-31 |
DE3268215D1 (en) | 1986-02-13 |
IT1200921B (en) | 1989-01-27 |
IT8247929A0 (en) | 1982-03-05 |
EP0065082A2 (en) | 1982-11-24 |
US4431662A (en) | 1984-02-14 |
MC1455A1 (en) | 1983-02-01 |
AU8114982A (en) | 1982-09-09 |
CA1178280A (en) | 1984-11-20 |
JPS57167983A (en) | 1982-10-16 |
AU549146B2 (en) | 1986-01-16 |
EP0065082B1 (en) | 1986-01-02 |
GR75887B (en) | 1984-08-02 |
ES510181A0 (en) | 1983-04-16 |
DK97682A (en) | 1982-09-07 |
SU1241992A3 (en) | 1986-06-30 |
ZA821490B (en) | 1983-10-26 |
FI820780L (en) | 1982-09-07 |
IL65178A0 (en) | 1982-05-31 |
ES518868A0 (en) | 1984-12-01 |
PT74538A (en) | 1982-04-01 |
ES8501760A1 (en) | 1984-12-01 |
PT74538B (en) | 1984-11-19 |
KR830009080A (en) | 1983-12-17 |
PL235332A1 (en) | 1983-07-18 |
IL65178A (en) | 1986-02-28 |
PL137717B1 (en) | 1986-07-31 |
DD202024A5 (en) | 1983-08-24 |
ATA89182A (en) | 1986-04-15 |
EP0065082A3 (en) | 1983-03-16 |
AR231981A1 (en) | 1985-04-30 |
AT381703B (en) | 1986-11-25 |
NO820701L (en) | 1982-09-07 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US4503065A (en) | Antiinflammatory 4,5-diaryl 1-2-halo imidazoles | |
JPS6246547B2 (en) | ||
US4348404A (en) | Antiinflammatory 4,5-diaryl-α-polyfluoroalkyl-1H-imidazole-2-methanamines | |
US4652582A (en) | Antiinflammatory-2-halo-4,5-diarylpyrroles | |
FI70893B (en) | REFERENCE TO ANALYTICAL ANTINFLAMMATORS WITH ANTIPYRETIC 1- (1,3-BENZODIOXOL-5-YL) -2-PYRROLIDINONE | |
EP0087629B1 (en) | Antiinflammatory and/or analgesic 2,3-diaryl-5-halo thiophenes | |
US4590205A (en) | Antiinflammatory and/or analgesic 2,3-diaryl-5-halo thiophenes | |
CA1144551A (en) | Antiinflammatory 4,5-diaryl-a-(polyfluoroalkyl)-1h- pyrrole-2-methanamines | |
HU189402B (en) | Process for producing 2-amino-pyrrolidine and acid additional salts and pharmaceutical compositions containing them as active agents | |
US4500520A (en) | Antiinflammatory and/or analgesic silylfurans | |
US4261998A (en) | Tetrahydro-isoquinoline derivatives | |
US4100165A (en) | Imidazo [2,1-a]isoquinolines | |
US4297487A (en) | Phosphonium salts | |
US3816440A (en) | Pyridyl ketipate lactones and derivatives | |
US4318917A (en) | Antiinflammatory 2,3-diaryl-5-[2,2,2-trifluoro-1-(trifluoromethyl]ethyl-1H-pyrroles | |
EP0274434A1 (en) | Dopamine-beta-hydroxylase inhibitors | |
EP0011854B1 (en) | 4-(2'-pyridylamino)-phenylacetic acid derivatives, process for their preparation, pharmaceuticals containing these compounds and their use | |
US4168318A (en) | 1-(2,4,6-Trihydroxyphenyl)-propanedione-(1,2)-compounds and therapeutic compositions | |
US4301177A (en) | (3-Methyl-2-butenyl)propanedioic acid mono (1,2-diphenylhydrazide) and salts thereof | |
US4416888A (en) | 3-(2-(4-Piperidyl)-1-alkyl-ethyl)-indoles and their use as medicaments | |
CA1169069A (en) | Tetrahydronicotinamide derivative, a process for producing the same and a pharmaceutical composition comprising the same | |
US4670443A (en) | Benzo(f)isoquinoline compounds useful as calcium entry blockers | |
US3925359A (en) | Novel 2{8 2-(1,3-diazacycloalk-2-enyl){9 benzophenone derivatives and novel 1,3-diazacycloalkenyl{8 2,1-1{9 isoindole derivatives | |
US4140859A (en) | Dilithiated 2-(o-tolyl)-2-imidazolines | |
USRE30452E (en) | 3-Phenoxymorphinans and derivatives thereof |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM | Patent lapsed |
Owner name: THE WELLCOME FOUNDATION LIMITED |