FI68227B - FREQUENCY REQUIREMENTS FOR ANALYTICAL OCH / ELLER MORFINANTAGONISTISKT AKTIVA 6,7-BENZOMORFANDERIVAT - Google Patents
FREQUENCY REQUIREMENTS FOR ANALYTICAL OCH / ELLER MORFINANTAGONISTISKT AKTIVA 6,7-BENZOMORFANDERIVAT Download PDFInfo
- Publication number
- FI68227B FI68227B FI833577A FI833577A FI68227B FI 68227 B FI68227 B FI 68227B FI 833577 A FI833577 A FI 833577A FI 833577 A FI833577 A FI 833577A FI 68227 B FI68227 B FI 68227B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- hcl
- hydroxy
- formula
- benzomorphane
- dimethyl
- Prior art date
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
1 682271 68227
Menetelmä analgeettisesti ja/tai morfiiniantagonistisesti aktiivisten 6,7-bentsomorfaanijohdannaisten valmistamiseksiProcess for the preparation of analgesically and / or morphine antagonistically active 6,7-benzomorphane derivatives
Jakamalla erotettu hakemuksesta 79 1239 5 Keksintö koskee menetelmää 6,7-bentsomorfaanijohdan naisten ja niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi.The invention relates to a process for the preparation of 6,7-benzomorphane derivative women and their acid addition salts.
On hayaittu, että 6,7-bentsomorfaanijohdannaisilla, joiden 9-asemassa on kyaternäärinen hiiliatomi ja 2-ase-massa on substituentti, joka sisältää ainakin yhden hapoi-atomin, on yllättäviä farmakologisia ominaisuuksia. Niillä on erityisesti analgeettinen ja/tai morfiini-antagonistinen vaikutus. Uusien yhdisteiden kaava on R1 15 -CH2 - A _ C - r2 z R4 jossa A on suora sidos tai -CH2~, R^ on vety, C1_3~alkyyli, 20 C2_3-alkenyyli, C2_3-alkynyyli, C-^-alkoksi-C^-alkyyli tai C3^6-sykloalkvyli, R2 on vety tai C1_3~alkyyli, tai R^ ja R2 muodostavat yhdessä hiiliatomin kanssa, johon ne ovat liittyneet, C3_6-sykloalkyylirvhmän tai 4-6-jäsenisen heterosykloalkyyliryhmän, jossa on ainoana heteroatomina 25 yksi happiatomi, R3 on hydroksi, C3_4-alkoksi, C2_4~alke-nyylioksi tai RgCOO-, jossa Rg on vety, C1_3-alkyyli, fe-nyyli tai bentsyyli, R^ on vety, C3_4~alkyyli tai fenyvli ja R^ on vety, hydroksi C3_3~alkoksi tai R^COO-, jossa R~ on vety, C^_3-alkyyli, fenyyli, bentsyyli, fenetyyli tai 3-pyri-30 dyyli.It has been found that 6,7-benzomorphane derivatives having a kyaternary carbon atom at the 9-position and a substituent containing at least one acid atom at the 2-position have surprising pharmacological properties. In particular, they have an analgesic and / or morphine antagonistic effect. The novel compounds have the formula R 1 15 -CH 2 -A-C 2 -R 2 z R 4 wherein A is a direct bond or -CH 2 -, R 1 is hydrogen, C 1-3 -alkyl, C 2-3 -alkenyl, C 2-3 -alkynyl, C 1-4 -alkoxy- C 1-6 alkyl or C 3-6 cycloalkyl, R 2 is hydrogen or C 1-3 alkyl, or R 1-6 and R 2 together with the carbon atom to which they are attached form a C 3-6 cycloalkyl group or a 4-6 membered heterocycloalkyl group having a single heteroatom one oxygen atom, R 3 is hydroxy, C 3-4 alkoxy, C 2-4 alkynyloxy or R 8 COO-, wherein R 8 is hydrogen, C 1-3 alkyl, phenyl or benzyl, R 4 is hydrogen, C 3-4 alkyl or phenyl and R 4 is hydrogen , hydroxy C 3-3 alkoxy or R 1-3 COO-, wherein R 1- is hydrogen, C 1-3 alkyl, phenyl, benzyl, phenethyl or 3-pyridyl.
Edullisia yhdisteitä ovat yleensä sellaiset, joissa typpisubstituentin happiatomi on liittynyt hiileen, joka on renkaan typpiatomin suhteen./$-asemassa. A on siten edullisesti suora sidos.Preferred compounds are generally those in which the oxygen atom of the nitrogen substituent is attached to a carbon which is in the./$ position relative to the nitrogen atom of the ring. A is thus preferably a direct bond.
35 Erityisen edullisen kaavan I mukaisten yhdisteiden ryh- 2 68227 män muodostavat yhdisteet, joiden kaava on R'i s rpf«rCH2~ rR’2 Ia ηοΛΆΑ· 3 l.A particularly preferred group of compounds of formula I are the compounds having the formula R'i s rpf «rCH2 ~ rR’2 Ia ηοΛΆΑ · 3 l.
CH3 3 R,4 10 jossa R£ on vety, metyyli, etyyli tai etynyyli, R^ on vetyf metyyli tai etyyli, R^"' on hydroksi, metoksi tai etoksi, ja R^ on vety, metyyli, etyyli, n-propyyli tai fenyyli.CH 3 3 R 4 wherein R 6 is hydrogen, methyl, ethyl or ethynyl, R 6 is hydrogen, methyl or ethyl, R 4 is hydroxy, methoxy or ethoxy, and R 2 is hydrogen, methyl, ethyl, n-propyl or phenyl.
Kaavan Ia mukaisista yhdisteistä ovat erityisen edullisia sellaiset, joiden kaava on 15 ch3Of the compounds of formula Ia, those of formula 15 are particularly preferred
HO OHHO OH
20 ' ch3 R,4 jossa R'^ merkitsee samaa kuin edellä.20 'ch3 R, 4 where R' ^ has the same meaning as above.
25 Erään edullisen kaavan I mukaisten yhdisteiden ryhmän muodostavat myös yhdisteet, joiden kaava on I CHj -3 Ib R,4 jossa R”'~ ja R’ merkitsevät samaa kuin edellä, ja B on 35 q (-CH2~)n' jossa n on 2, 3 tai 4. Erityisen edullisia ovat 68227 3 yhdisteet, joilla on kaava Ib' _ '"2 5 - ch2— c-ch2 L I fJc-ch3 oh ib· R'l jossa R'. merkitsee samaa kuin edellä.A preferred group of compounds of formula I also comprises those compounds of formula I CH 1 -3 Ib R, wherein R "'and R' are as defined above and B is 35 q (-CH 2 -) n 'wherein n is 2, 3 or 4. Particularly preferred are compounds of formula Ib '_' "2 5 - ch2-c-ch2 L1 fJc-ch3 oh ib · R'l wherein R 'is as defined above.
10 Kaavan I mukaiset yhdisteet voivat olla vapaan emäk sen muodossa tai happoadditiosuoloina, esimerkiksi suoloina mineraalihappojen, kuten kloorivetyhapon, bromivetyha-pon tai rikkihapon kanssa, tai orgaanisten happojen, kuten maleiinihapon, oksaalihapon tai viinihapon kanssa.The compounds of the formula I can be in the form of the free base or in the form of acid addition salts, for example salts with mineral acids, such as hydrochloric acid, hydrobromic acid or sulfuric acid, or with organic acids, such as maleic acid, oxalic acid or tartaric acid.
15 6,7-bentsomorfaanirakenteessa on kaksi asymmetrista hiili- atomia, ja C,-. C^:n ja C^:n välillä oleva iminoetanosil-ta on aina cis-asemassa (1,3-diaksiaali), ja siten yhdiste esiintyy ainoastaan yhtenä rasemaattina, edellyttäen, ettei sivuketjussa ole asymmetrisiä hiiliatomeja. Rase-20 maatti voidaan jakaa optisiksi isomeereiksi. Jos N-subs-tituentissa on yksi tai useampi asymmetrinen hiiliatomi on diastereoisomeereja useampia.The 6,7-benzomorphane structure has two asymmetric carbon atoms, and C 1 -. The iminoethanosyl bridge between C 1-4 and C 1-4 is always in the cis position (1,3-diaxial), and thus the compound exists as only one racemate, provided there are no asymmetric carbon atoms in the side chain. Rase-20 ground can be divided into optical isomers. If the N-substituent has one or more asymmetric carbon atoms, there are more diastereoisomers.
Kaavan I mukainen yhdisteryhmä käsittää vapaat emäkset ja happoadditiosuolat, rasemaatit, erotetut op-25 tiset isomeerit ja niiden seokset.The group of compounds of formula I comprises the free bases and acid addition salts, racemates, separated optical isomers and mixtures thereof.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden happoaddi-tiosuoloja voidaan valmistaa siten, että bentsomorfaani, jonka kaava on R5 3 R4 4 68227 jossa R4 ja R5 tarkoittavat samaa kuin edellä, alkyloi-daan yhdisteellä, jonka kaava on ?The compounds of formula I and their acid addition salts can be prepared by alkylating a benzomorphane of formula R5 3 R4 4 68227 wherein R4 and R5 are as defined above with a compound of formula?
Z--CH2-A-- C-R2 VZ - CH2-A-- C-R2 V
KK
10 jossa A, Rj^, R2 ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä ja z on nukleofiilien poistuva ryhmä, edullisesti kloori, bromi jodi, aryyli-, alkaryyli- tai alkyylisulfonyylioksi, erityisesti mesyylioksi tai tosyylioksi, tai Z on OH, jolloin reaktio suoritetaan Raney-nikkelikatalysaattorin 15 läsnäollessa, kun Z=OH, minkä jälkeen haluttaessa a), kaavan I mukainen betsomorfaani, jossa ainakin toinen substituenteista R^ ja R,- on hydroksi, alkyloidaan kaavan I mukaisen bentsomorfaanin saamiseksi, jossa ainakin toinen substituenteista R^ ja R^ on alkoksi, ja/tai 20 b) kaayan I mukainen bentsomorfaani, jossa ainakin toinen substituenteista R^ ja R^ on hydroksi, asyloidaan kaavan I mukaisen bentsomorfaanin saamiseksi, jossa R3 on RgCOO- ja/tai R^ on R^COO-, ja/tai c) kaavan I mukaisessa bentsomorfäänissä, jossa ai- 25 nakin toinen substituenteista ja R^ on alkoksi, pilkotaan eetterisidos kaavan I mukaisen bentsomorfaanin saamiseksi, jossa ainakin toinen substituenteista R^ ja R^ on hydroksi, ja/tai d) kaavan I mukainen bentsomorfaani, jossa R^ on RgCOO-30 ja/tai R^ on R^COO-, hydrolysoidaan kaavan I mukaisen bentsomorfaanin saamiseksi, jossa ainakin toinen substituenteista R3 ja R- on hydroksi, ja/tai e) kaavan I mukainen vapaa emäs muutetaan happoadditio-suolaksi.Wherein A, R 1, R 2 and R 2 are as defined above and z is a leaving group of nucleophiles, preferably chlorine, bromine iodine, aryl, alkaryl or alkylsulfonyloxy, especially mesyloxy or tosyloxy, or Z is OH, the reaction being carried out by Raney in the presence of a nickel catalyst 15 when Z = OH, followed, if desired by a), a betzomorph of formula I in which at least one of the substituents R 1 and R 2 is hydroxy is alkylated to give a benzomorphane of formula I in which at least one of the substituents R 1 and R 2 is is alkoxy, and / or b) a benzomorphane of the formula I in which at least one of the substituents R 1 and R 2 is hydroxy is acylated to give a benzomorphan of the formula I in which R 3 is R 9 COO- and / or R 3 is R 1 COO-, and / or c) in a benzomorphane of the formula I in which at least one of the substituents and R 1 is alkoxy is cleaved by an ether bond to give a benzomorphane of the formula I in which at least one of the substituents R 1 and R 2 is hydroxy, and / ai d) a benzomorphan of the formula I in which R 1 is R 9 COO-30 and / or R 1 is R 1 COO- is hydrolysed to give a benzomorphan of the formula I in which at least one of the substituents R 3 and R- is hydroxy, and / or e) The free base according to I is converted into an acid addition salt.
35 Kun Z on nukleofiilinen poistuva ryhmä reaktio suori- 5 68227 tetaan edullisesti käyttäen ekvivalenttista määrää tai pientä ylimäärää kaavan V mukaista alkylointiainetta.When Z is a nucleophilic leaving group, the reaction is preferably performed using an equivalent amount or a small excess of an alkylating agent of formula V.
Mukana käytetään sopivasti sellaista happoa sitovaa ainetta, joka ei reagoi alkylointiaineen kanssa. Tähän tar-5 koitukseen sopivat steerisesti estetyt amiinit, esim. disykloheksyylietyyliamiini, mutta yleensä käytetään edullisesti epäorgaanisia emäksiä, kuten natrium- tai kaliumkarbonaattia tai varsinkin natrium- tai kalium-bikarbonaattia.An acid scavenger which does not react with the alkylating agent is suitably used. Sterically hindered amines, e.g. dicyclohexylethylamine, are suitable for this purpose, but in general inorganic bases such as sodium or potassium carbonate or especially sodium or potassium bicarbonate are generally used.
1Q Reaktio suoritetaan edullisesti inertissä orgaanisessa liuottimessa, esim. asetonissa, butanonissa, tetrahydro-furaanissa, dimetyyliliformamidissa, dimetyylisulfoksi·· dissa, dioksaanissa tai metyleenikloridissa, tai tällaisten liuottimien seoksessa. Tetrahydrofuraani- tai dime-15 tyyliformamidi tai niiden seokset ovat edullisia. Yleensä reaktio suoritetaan lämpötilavälillä 0°C:sta liuottimen kiehumapisteeseen.The reaction is preferably carried out in an inert organic solvent, e.g. acetone, butanone, tetrahydrofuran, dimethylformamide, dimethylsulfoxy, dioxane or methylene chloride, or a mixture of such solvents. Tetrahydrofuran or dimethylformamide or mixtures thereof are preferred. In general, the reaction is carried out at a temperature in the range of 0 ° C to the boiling point of the solvent.
Käytettäessä vähemmän reaktiivisia alkylointiaineita reaktiota voidaan nopeuttaa lisäämällä katalysaattoria 20 tai ekvivalenttimäärä natrium- tai kaliumjodidia.When less reactive alkylating agents are used, the reaction can be accelerated by the addition of catalyst 20 or an equivalent amount of sodium or potassium iodide.
Kun Z on OH, reaktio voidaan suorittaa inertissä veteen sekoittamattomassa liuottimessa, kuten tolueenissa, käyttäen tavanomaisia reaktio-olosuhteita. Reaktio suoritetaan edullisesti kiehuvassa tolueenissa, jolloin samalla 25 poistetaan muodostunut vesi. Tätä menetelmää sovelletaan edullisesti yhdisteisiin, joissa R3 on muu kuin hydroksi.When Z is OH, the reaction can be carried out in an inert water-immiscible solvent such as toluene using conventional reaction conditions. The reaction is preferably carried out in boiling toluene, at the same time removing the water formed. This method is preferably applied to compounds wherein R 3 is other than hydroxy.
Mikäli lisäreaktiossa a) halutaan muuttua kaksi hyd-roksiryhmää (R^ ja R^) alkoksiryhmiksi, hydroksiryhmät voidaan ensin muuttaa vastaaviksi alkalimetallisuoloiksi 30 esim. natriumhydridillä aproottisessa liuottimessa. Suoloja käsitellään tämän jälkeen C1_^-alkyyli- tai C2_^-alkenyvli-halogenidilla tai Cj^-alkyyli- tai C2_4-alkenyylisulfoni~ esterillä, edullisesti C1_4-alkyyli- tai Cj.^alkenyyli-haloqenidilla, Hydroksiradikaalien R, ja Rc erilaisesta 35 happamuudesta johtuen, voidaan alkyloida selektiivisesti, 6 68227 esim. muuttamalla hydroksiradikaali Rj. emäksellä, kuten alkalihvdroksidin (esim. NaOH:n) laimealla liuoksella, alkalimetallisuolaksi ja saatua tuotetta käsitellään esim, di-C^^T-alkyylisulfaatilla.If it is desired in the further reaction a) to convert two hydroxy groups (R 1 and R 2) into alkoxy groups, the hydroxy groups can first be converted into the corresponding alkali metal salts, e.g. with sodium hydride in an aprotic solvent. The salts are then treated with a C 1-4 alkyl or C 2-4 alkenyl halide or a C 1-4 alkyl or C 2-4 alkenyl sulfone ester, preferably a C 1-4 alkyl or C 1-4 alkenyl halide, with a different acidity of the hydroxy radicals R and R c. due to, can be selectively alkylated, e.g., by modifying the hydroxy radical Rj. with a base such as a dilute solution of an alkali metal hydroxide (e.g. NaOH) to an alkali metal salt and the resulting product is treated with e.g. a di-C 1-4 alkyl sulfate.
5 Lisäreaktio b) suoritetaan edullisesti happohalogeni- dilla, esim. happokloridilla tai anhydridilla. Asylointi suoritetaan edullisesti happoa sitovan aineen, erityisesti trietvyliamiinin tai pyridiinin läsnäollessa. Sooivia liuottimia ovat kloroformi, pyridiini ja dimetyvliformamidi. 1Q Reaktiolämpötila on tavallisesti 0°C:n ja reaktioseoksen kiehumispisteen välillä 2’-0H-ryhmä (R^) voidaan asvloida selektiivisesti valitsemalla sopivat reaktio-olosuhteet.The further reaction b) is preferably carried out with an acid halide, e.g. an acid chloride or anhydride. The acylation is preferably carried out in the presence of an acid scavenger, in particular triethylamine or pyridine. Preferred solvents include chloroform, pyridine and dimethylformamide. The reaction temperature is usually between 0 ° C and the boiling point of the reaction mixture. The 2'-OH group (R 2) can be selectively acylated by selecting the appropriate reaction conditions.
Lisäreaktiossa c) käytettäviä sopivia eetterisidoksia pilkkovia aineita ovat halogeenivedyt, esim. bromivetyhappo 15 ja Lewis-hapot, kuten booritribromidi. Aromaattiset eetteri-ryhmät voidaan lohkaista natriumt.ioetoksidilla.Suitable ether-cleaving agents for further reaction c) are hydrogen halides, e.g. hydrobromic acid 15 and Lewis acids, such as boron tribromide. Aromatic ether groups can be cleaved with sodium thioethoxide.
Lisäreaktion d) mukainen hydrolyysi voidaan suorittaa esim. happamissa tai aikalisissä olosuhteissa, edullisesti vesipitoisessa alkalisessa liuoksessa. R^-asemassa oleva 20 asyvlioksiryhmä voidaan hydrolysoida selektiivisesti lievissä olosuhteissa.The hydrolysis according to the further reaction d) can be carried out, for example, under acidic or temporal conditions, preferably in aqueous alkaline solution. The acyloxy group at the R 1 position can be selectively hydrolyzed under mild conditions.
Kaavan V mukaiset lähtöaineet ovat joko tunnettuja tai voidaan valmistaa tavanomaisin menetelmin tunnetuista yhdisteistä.The starting materials of formula V are either known or can be prepared by known methods from known compounds.
25 Reaktiotuotteet voidaan eristää reaktioseoksesta ja puhdistaa tavanomaisin menetelmin.The reaction products can be isolated from the reaction mixture and purified by conventional methods.
Diastereoisameerit voidaan erottaa tunnetulla tavalla niiden erilaisten fysikaalisten ja kemiallisten ominaisuuksien perusteella esim. fraktiokiteyksellä tai pylväs-3Q kromatografiällä. Isomeerien erottaminen voidaan suorittaa synteesin viimeisen vaiheen jälkeen tai mahdollisesti aikaisemmassa vaiheessa stereoisomeeriseoksen muodostuttua. Sellaisten kaavan I mukaisten yhdisteiden ollessa kyseessä, joissa R^ on alkoksi tai asyylioksi, vastaavien hydroksyyli-35 yhdisteiden diastereoisomeerit erotetaan edullisesti ensin 11 68227 kromatografoimalla. Senjälkeen kumpikin isomeeri erikseen alkyloidaan tai asvloidaan.Diastereoisomers can be separated in a known manner on the basis of their various physical and chemical properties, e.g. by fractional crystallization or column-3Q chromatography. Separation of the isomers can be performed after the last step of the synthesis or possibly at an earlier stage after the formation of the stereoisomer mixture. In the case of compounds of the formula I in which R1 is alkoxy or acyloxy, the diastereoisomers of the corresponding hydroxyl-35 compounds are preferably first separated by chromatography on 11,682,227. Each isomer is then alkylated or acylated separately.
Raseemiset seokset voidaan jakaa ootisiksi isomeereik-seen esimerkiksi erottamalla tunnetulla tavalla niiden opti-5 sesti aktiivisten happojen suolat.The racemic mixtures can be divided into their isomeric isomers, for example, by separating the salts of their optically active acids in a known manner.
Kaavan I mukainen vapaa emäs voidaan muuttaa suolaksi ja päinvastoin suola vapaaksi emäkseksi tavanomaisin menetelmin .The free base of formula I can be converted to a salt and vice versa to the free base by conventional methods.
Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat farmakologisesti 10 aktiivisia. Niillä on erityisesti analgeettinen ja morfiini-antagonistinen vaikutus, ja niitä voidaan siten käyttää analgeetteina ja morfiiniantagonisteina, kuten on voitu osoittaa seuraavilla kokeilla: 1) Urospuolisilla Wistar-rotilla suoritettu hännän pois-15 vetokoe, joka on kuvattu julkaisussa Arzneim. Forsch.The compounds of formula I are pharmacologically active. In particular, they have analgesic and morphine antagonistic activity and can thus be used as analgesics and morphine antagonists, as can be demonstrated by the following experiments: 1) Tail pull-15 test performed on male Wistar rats as described in Arzneim. Forsch.
13^,502 (1963), jossa kokeessa mittausajat lyhennettiin 15 sekunnista 10 sekuntiin. Tulokset voidaan arvioida seuraa-vien kivunpoistotasojen perusteella: a) kohtalainen kivunpoistoaktiivisuus (M.A.): hännän 20 poisveto 6-10 sekunnissa, b) selvä kivunpoistoaktiivisuus (P.A.) : hännän poisvetoa ei tapahdu 10 sekunnin kuluessa, mutta rotta liikuttaa häntää hieman lämpimässä vedessä.13, 502 (1963), in which the measurement times were shortened from 15 seconds to 10 seconds. The results can be evaluated based on the following levels of analgesia: a) moderate analgesic activity (M.A.): tail withdrawal in 6-10 seconds, b) clear analgesia activity (P.A.): no tail withdrawal occurs within 10 seconds, but the rat moves the tail slightly in warm water.
c) kirurginen kivunpoistoaktiivisuus (S.A.) ei hännän 25 poisvetoa 10 sekunnissa eikä hännän liikettä.c) Surgical analgesic activity (S.A.) with no tail 25 withdrawal in 10 seconds and no tail movement.
2) Nalorfiiniaktiivisuus rotalla:2) Nalorphine activity in the rat:
Urospuolisille Wistar-rotille annetaan s.c. 0,63 mg/keho-paino^-kg fentanyyliä, joka aiheuttaa hengityksen salpausta, oikaisurefleksin puuttumisen, lihasten jäykistymistä, kirur-30 gisen kivun poistumisen ja sarveiskalvo- ja korvalehti refleksien häviämisen. Kyvyllä vaikuttaa näiden ilmiöiden vastaisesti mitataan tutkittavan yhdisteen nalorfiiniaktiivisuus, 30 minuuttia s.c. injektion jälkeen eläimille annetaan suonensisäisesti koeyhdistettä tai vertailuyhdisteenä 35 nalorfiinia tai pentatsosiinia.Male Wistar rats are given s.c. 0.63 mg / kg body weight of fentanyl, which causes respiratory arrest, lack of righting reflex, muscle stiffness, removal of surgical pain and loss of corneal and ear reflexes. The ability to act against these phenomena is measured by the nalorphine activity of the test compound, 30 minutes s.c. after injection, the animals are administered intravenously the test compound or the reference compound 35 nalorphine or pentazosin.
8 .... , v 68227 3) Rotan vaantelykoe:8 ...., v 68227 3) Rat instillation test:
Naaraspuolisille Wistar-rotille (paino 150-190 g) annetaan i.p. 1 ml l-%:ista etikkahappoa. Seuraavien 25 minuutin aikana tehdään havaintoja vääntelyjen lukumäärästä. Kont-5 rollieläinten keskimääräinen vääntelyjen lukumäärä määritellään 100:ksi. Koeyhdisteitä ja vertailuyhdisteitä annetaan ennen etikkahappoinjektiota, jolloin anto suoritetaan 30 minuuttia ennen, jos on kysessä s.c. ja 45 minuuttia ennen, jos kysessä on oraalinen anto.Female Wistar rats (weight 150-190 g) are administered i.p. 1 ml of 1% acetic acid. Observations of the number of twists are made over the next 25 minutes. The average number of writhes in control animals is defined as 100. Test and reference compounds are administered prior to acetic acid injection, with administration 30 minutes prior to s.c. and 45 minutes before in the case of oral administration.
10 Kaavan I mukaisten 6,7-bentsomorfaanijohdannaisten edulliset terapeuttiset ominaisuudet ilmenevät tarkemmin kantahakemuksesta FI 791239, jossa kaavan I mukaisia yhdisteitä on verrattu läheistä rakennetta oleviin tunnettuihin yhdisteisiin.The advantageous therapeutic properties of the 6,7-benzomorphane derivatives of the formula I are set out in more detail in strain application FI 791239, in which the compounds of the formula I are compared with known compounds of close structure.
15 Sopiva päiväannos on 10-100 mg jaettuna 2-4 osa-an nokseksi määrältään 2,5-50 mg tai annettuna retardimuodos-sa.A suitable daily dose is 10-100 mg in 2-4 divided doses of 2.5-50 mg or administered in retard form.
Yhdisteitä voidaan antaa vapaina emäksinä tai farmaseuttisesti hyväksyttävinä suoloina, joiden aktiivisuus 20 on samaa luokkaa kuin vapaiden emästen.The compounds may be administered as free bases or pharmaceutically acceptable salts having the same activity as the free bases.
Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan sekoittaa tavanomaisten farmaseuttisesti hyväksyttävien laimennus- ja kantaja-aineiden kanssa ja haluttaessa muiden täyteaineiden kanssa ja antaa lääkkeeksi tabletteina, kapseleina tai 25 injektioliuoksina. Niitä voidaan antaa yhdessä muiden anal-geettien tai muiden aktiivisten aineiden, kuten rauhoittavien, tyynnyttävien tai unilääkkeiden kanssa.The compounds of formula I may be mixed with conventional pharmaceutically acceptable diluents and carriers and, if desired, other excipients and administered as tablets, capsules or solutions for injection. They may be co-administered with other Analgesics or other active agents such as sedatives, sedatives or hypnotics.
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.The following examples illustrate the invention.
Esimerkki 1 30 9,9-dimetyyli-5-etyyli-2'-hydroksi-2-(2-hydroksietyyli)- 6,7-bentsomorfaanihydrokloridiExample 1 9,9-Dimethyl-5-ethyl-2'-hydroxy-2- (2-hydroxyethyl) -6,7-benzomorphane hydrochloride
Seokseen, jossa oli 2,0 g (8,16 mmoolia) 9,9-dime-tyyli-5-etyyli-21-hydroksi-6,7-bentsomorfaania ja 2,4 g kaliumbikarbonaattia 12 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania, 35 lisättiin tipoittain liuos, jossa oli 1,12 g (9 mmoolia) 2-bromietanolia 5 ml:ssa kuivaa dimetyyliformamidia. Reak-tioseosta kuumennettiin 70°C:ssa, kunnes reaktio oli täy-To a mixture of 2.0 g (8.16 mmol) of 9,9-dimethyl-5-ethyl-21-hydroxy-6,7-benzomorphane and 2.4 g of potassium bicarbonate in 12 ml of dry tetrahydrofuran was added dropwise a solution of 1.12 g (9 mmol) of 2-bromoethanol in 5 ml of dry dimethylformamide. The reaction mixture was heated at 70 ° C until the reaction was complete.
IIII
68227 dellinen, mikä todettiin ohutkerroskromatografiällä (n.68227, as determined by thin layer chromatography (ca.
20 tuntia).20 hours).
Reaktioseos kaadettiin veteen ja uutettiin 3 kertaa kloroformilla. Kloroformiuutteet kuivattiin magnesiumsul-5 faatilla ja haihdutettiin kuiviin tyhjössä. Jäännös vietiin silikageelipylvääseen ja eluoitiin tolueeni-etyyliasetaa-tilla (grandienttieluointi). Haluttua yhdistettä sisältävät fraktiot haihdutettiin kuiviin. Jäännös muutettiin HCl-suolaksi ja kiteytettiin metanoli-eetteriseoksesta.The reaction mixture was poured into water and extracted 3 times with chloroform. The chloroform extracts were dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness in vacuo. The residue was applied to a silica gel column and eluted with toluene-ethyl acetate (grand elution). Fractions containing the desired compound were evaporated to dryness. The residue was converted to the HCl salt and crystallized from methanol-ether.
10 Otsikon yhdistettä saatiin 0,56 g, s.p. 227-231°C.The title compound was obtained in 0.56 g, m.p. 227-231 ° C.
Esimerkki 2 9,9-dimetyyli-5-etyyli-2'-hydroksi-2-(2-metoksietyy-li)-6,7-bentsomorfaanihydrokloridiExample 2 9,9-Dimethyl-5-ethyl-2'-hydroxy-2- (2-methoxyethyl) -6,7-benzomorphane hydrochloride
Seosta, jossa oli 2,0 g (8,16 mmoolia) 9,9-dimetyyli-15 5-etyyli-21-hydroksi-6,7-bentsomorfaania, 0,62 g (8,16 mmoolia) 2-etoksietanolia ja 1,7 g Raney-nikkeliä 100 ml:ssa kuivaa tolueenia, keitettiin 48 tuntia palautusjäähdyttäen typpiatmosfäärissä. Sen jälkeen kun reaktioseos oli jäähdytetty Raney-nikkeli erotettiin suodattamalla ja suodos 20 haihdutettiin kuiviin. Jäännös suodatettiin silikageelin (50 g) läpi käyttäen eluenttina tolueeni/etyyliasetaattia (8:2). Haluttua yhdistettä sisältävä fraktio haihdutettiin kuiviin tyhjössä ja jäännös (0,7 g) muutettiin HCl-suolaksi ja kiteytettiin metanoli/etyyliasetaatista, jol-25 loin saatiin 420 mg otsikon yhdistettä s.p. 222-226°C.A mixture of 2.0 g (8.16 mmol) of 9,9-dimethyl-15,5-ethyl-21-hydroxy-6,7-benzomorphane, 0.62 g (8.16 mmol) of 2-ethoxyethanol and 1 .7 g of Raney nickel in 100 ml of dry toluene was refluxed for 48 hours under a nitrogen atmosphere. After the reaction mixture was cooled, Raney nickel was filtered off and the filtrate was evaporated to dryness. The residue was filtered through silica gel (50 g) using toluene / ethyl acetate (8: 2) as eluent. The fraction containing the desired compound was evaporated to dryness in vacuo and the residue (0.7 g) was converted into the HCl salt and crystallized from methanol / ethyl acetate to give 420 mg of the title compound, m.p. 222-226 ° C.
Esimerkit 3-51Examples 3-51
Esimerkissä 1 ja 2 kuvatulla tavalla valmistettiin seuraavat yhdisteet: 10 68227The following compounds were prepared as described in Examples 1 and 2: 68227
Esim. Lähtö- ς, n <>rEg Starting ς, n <> r
No> .-aine j N“Substituentti Suola 'p· ’No>. Substance J N “Substituent Salt‘ p · ’
! I! I
--i-i-- 3 j A -CH2CH20CH3 HC1 222-225(haj.) 4 A -CH2CH20CH2Crl3 HCl 220-230 (haj.) 5 A -CH2CH20CH2_CH2CM3 HC1 205-2C5--i-i-- 3 j A -CH2CH2OCH3 HCl 222-225 (dec.) 4 A -CH2CH2O2C2Cr3 HCl 220-230 (dec.) 5 A -CH2CH2OCH2_CH2CM3 HCl 205-2C5
6 A -CH2CH20CH(CH3)2 MCI 187-1 SS6 A -CH 2 CH 2 OCH (CH 3) 2 MCI 187-1 SS
7 A -CH2CH2CH20CH3 HCl 205(haj.) 8 B -CH2CH2OCH3 HC1 197-2C0 (hai.).7 A -CH 2 CH 2 CH 2 OCH 3 HCl 205 (dec.) 8 B -CH 2 CH 2 OCH 3 HCl 197-2CO (dec.).
9 C -CM2CH20CH3 MCI 227-229 10 A -CH2CH20C(CH3)3 HCl 196-198 11 A -CH2CM2CM20CH2CH3 HCl 170-172 (haj.) 12 A -CH2CH(0Cil3)CH3 HCl 235-233 j 13 Λ -CH2CI!(0C2M(j)CH3 HCl 233 (haj.) 14 A -CH2C(CI!3)20CI!3 HCl 195-193 15 A -CH2CH(0CII3)CII2CH3 HCl 228-229 I_!___ 11 682279 C -CM 2 CH 2 OCH 3 MCI 227-229 10 A -CH 2 CH 2 OC (CH 3) 3 HCl 196-198 11 A -CH 2 CF 2 CH 2 CH 2 CH 3 HCl 170-172 (dec.) 12 A -CH 2 CH (OCl 3) CH 3 HCl 235-233 and 13 Λ -CH 2 Cl! (OC2M (j) CH3 HCl 233 (dec.) 14 A -CH2C (Cl3) 20Cl3.3 HCl 195-193 15 A -CH2CH (OCl3) Cl2CH3 HCl 228-229 I _! ___ 11 68227
Esim. Lähtöaine N-Substituentti Suola „ n °r nro s. ” · I____ ' 16 B -CH2CH2OCH2CH3 HC1 202-204(harj.) 17 B -CH2CH(0CH3)CH3 HC1 224-226 18 C -CH2CH20CH2CH3 HC1 208-211 19 C -CH2CH2CH20CH3 HBr 210-212 2C c -CH2CH(0CM3)C113 HC1 244-248 21 D -CH2CH(0CH3)CH3 HC1 249-253 22 E -CH2CH20CH3 MCI 244-252 23 E -CH2CH(0CH3)CH3 HC1 257-266* 24 A "CH27\ HC1 246-249 24a A HCl 242-246 (+Iso-meeri) 24b A HCl 243-247 (-iso- 8^ meeri) 25 A -CH2CHGHCH3 MCI ^215-220^) 26 A -Cli2C(CH3)20H HCl 230-234 Π f'8-l m ^ 27 A -CH2CH0HCH20C1!3 | HCl |J 72-171/) 12 68227Ex. Starting Material N-Substituent Salt “No. No. No.” · I____ '16 B -CH2CH2OCH2CH3 HCl 202-204 (practice) 17 B -CH2CH (OCH3) CH3 HCl 224-226 18 C -CH2CH2OCH2CH3 HCl 208-211 19 C -CH2CH2CH2OCH3 HBr 210-212 2C c -CH2CH (0CM3) C113 HCl 244-248 21 D -CH2CH (OCH3) CH3 HCl 249-253 22 E -CH2CH2OCH3 MCI 244-252 23 E -CH2CH (OCH3) CH3 HCl 257 -266 * 24 A "CH27 \ HCl 246-249 24a A HCl 242-246 (+ isomer) 24b A HCl 243-247 (-isoisomer) 25 A -CH2CHGHCH3 MCI ^ 215-220 ^) 26 A -Cli2C (CH3) 20H HCl 230-234 Π f'8-lm ^ 27 A -CH2CHOCHCH2O3 | HCl | J 72-171 /) 12 68227
Esim. Lähtöaine N-Substituentti Suola s.p. °CEg Starting material N-Substituent Salt m.p. ° C
No____ 28 A -CH2CHOHCH2CH3 HC1 235-238 29 A -CH2_j/X HC1 259-268No____ 28 A -CH2CHOHCH2CH3 HCl 235-238 29 A -CH2_j / X HCl 259-268
OHOH
30 B -CH2C(CH3)2OH HC1 222-224 31 B -CH2CHOHCH2OCH3 32 C -CH2C(CH )2OH HC1 239-241 33 E -CH2C(CH3)2OH HC1 196-201 34 E -CH2CHOHCH2OCH3 35 E -CH2CHOHCH3 ((COOK) jl57-1622) ( HC1 (261-2663) 36 E -CH2—HC1 243-25330 B -CH2C (CH3) 2OH HCl 222-224 31 B -CH2CHOHCH2OCH3 32 C -CH2C (CH) 2OH HCl 239-241 33 E -CH2C (CH3) 2OH HCl 196-201 34 E -CH2CHOHCH2OCH3 35 E -CH2CHOHCH3 (( COOK) jl57-1622) (HCl (261-2663) 36 E -CH2-HCl 243-253
OHOH
NOF
37 E -CH2_/ (COOH)2 165-17237 E -CH 2 - / (COOH) 2 165-172
OHOH
38 B sama HC1 250-254 39 C " HC1 247-251 40 D " HCl 216-219 41 F " HCl 203-205 42 B -CH2—HCl 26538 B same HCl 250-254 39 C "HCl 247-251 40 D" HCl 216-219 41 F "HCl 203-205 42 B -CH2-HCl 265
OHOH
43 A -CH2—^ HCl 248-25243 A -CH2- ^ HCl 248-252
OHOH
44 A -CH._/ HCl 251-255 h—744 A -CH 2 / HCl 251-255 h-7
OHOH
13 6822713 68227
Esim. Lähtöaine N-Substituentti Suola s.p. °CEg Starting material N-Substituent Salt m.p. ° C
NO________________ 45 A -CH2CH2OH HC1 227-231NO________________ 45 A -CH 2 CH 2 OH HCl 227-231
OHOH
46 A -CH2-6(CH3)CH=CH2 HC1 230-23646 A -CH2-6 (CH3) CH = CH2 HCl 230-236
OHOH
47 A -CH2-C(CH3)CH2CH3 HC1 233-235 (haj.)47 A -CH2-C (CH3) CH2CH3 HCl 233-235 (dec.)
OHOH
I f 2 48 A -CH2-C(CH3)C=CH HC1 (203-213*) (208-2163)I f 2 48 A -CH 2 -C (CH 3) C = CH HCl (203-213 *) (208-2163)
OHOH
49 A -CH2-C (CH3)-<^| (COOH)2 182-18649 A -CH2-C (CH3) - <^ | (COOH) 2 182-186
OHOH
50 A -CH„-C(C-H_)_ HC1 223-23350 A -CH 2 -C (C-H -) - HCl 223-233
Z Z z> ZZ Z z> Z
51 G -CH2C(CH3)2OH HC1 223-22651 G -CH 2 C (CH 3) 2 OH HCl 223-226
1) Isomeerit A + B1) Isomer A + B
2) Isomeeri A2) Isomer A
3) Isomeeri B3) Isomer B
Lähtöaineet A : 9,9-dimetyyli-5-etyyli-2'-hydroksi-6,7-bensomorfaani B : 9/9-dimetyyli-21-hydroksi-6,7-bentsomorfaani C : 2'-hydroksi-5,9,9-trimetyyli-6,7-bentsomorfaani D : 9,9-dimetyyli-21-hydroksi-5-n-propyyli-6,7-bentsomorfaani E : 9,9-dimetyyli-5-fenyyli-2 '-hydroksi-6,7-bentsoiuorf aani F : 9,9-dimetyyli-5-etyyli-6,7-bentsomorfaani G : 9,9-dimetyyli-5-n-propyyli-2'-hydroksi-6,7-bentsomorfaani 14 68227Starting materials A: 9,9-dimethyl-5-ethyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphane B: 9/9-dimethyl-21-hydroxy-6,7-benzomorphane C: 2'-hydroxy-5,9 , 9-trimethyl-6,7-benzomorphane D: 9,9-dimethyl-21-hydroxy-5-n-propyl-6,7-benzomorphane E: 9,9-dimethyl-5-phenyl-2'-hydroxy- 6,7-benzoforphane F: 9,9-dimethyl-5-ethyl-6,7-benzomorphan G: 9,9-dimethyl-5-n-propyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphan 14 68227
Esimerkki 52 9 , 9^dimetyyli-5-etyyli-21-metoksi-2-(2-metoksipropyyli) —6,7-bentsomorfaantoksalaatti 1,7 ml (30 mmoolia) metyylijodidia ja 0,93 g (20 mmoolia) 5 natriumhydridiä (55 %:nen suspensio öljyssä) lisättiin asteittain liuokseen, joka sisälsi 1,0 g (3,15 mmoolia) 9,9-dimetyyli-5-etyyli-2'-hydroksi-2-(2-metoksipropyyli)- 6,7-bentsomorfaania (esim, 57) 4,5 ml:ssa kuivaa tetra-hydrofuraania, joka oli jäähdytetty 0°C:een. Reaktioseosta 10 sekoitettiin 3 tuntia huoneen lämpötilassa.Example 52 9,9-Dimethyl-5-ethyl-21-methoxy-2- (2-methoxypropyl) -6,7-benzomorphan oxalate 1.7 ml (30 mmol) of methyl iodide and 0.93 g (20 mmol) of sodium hydride ( A 55% suspension in oil) was gradually added to a solution of 1.0 g (3.15 mmol) of 9,9-dimethyl-5-ethyl-2'-hydroxy-2- (2-methoxypropyl) -6,7- benzomorphan (e.g., 57) in 4.5 mL of dry tetrahydrofuran cooled to 0 ° C. The reaction mixture was stirred for 3 hours at room temperature.
Natriumhydridin ylimäärä hajotetaan vedellä. Happo-emäs-erotuksen jälkeen ja sen jälkeen, kun orgaaninen faasi oli haihdutettu kuiviin alennetussa paineessa, jäännös muutettiin oksalaatiksi ja kiteytetiin asetonista ja metanoli-15 etyyliasetaatista, jolloin saatiin 400 mg otsikon yhdistettä, s,p, 157-162°C.Excess sodium hydride is decomposed with water. After acid-base separation and evaporation of the organic phase to dryness under reduced pressure, the residue was converted into oxalate and crystallized from acetone and methanol-ethyl acetate to give 400 mg of the title compound, m.p., 157-162 ° C.
Esimerkki 53 9,9-dimetyyli-5-etyyli-2-(2-metyylioksipropyyli)-21-pro-pionyylioksi-6,7-bentsomorfaanioksalaatti 20 Seosta, joka sisälsi 1,5 g (4,7 mmoolia) 9,9-dime- tyyli-5-etyyli-2'-hydroksi-2-(2-metoksipropyyli)-6,7-bentsomorfaania (esim. 57), 3,0 g 100 %:sta metafosforihappoa ja 12,0 g propionianhydridiä, kuumennettiin 50-60°C:ssa 30 minuuttia sekoittaen. Reaktioseos jäähdytettiin ja 25 kaadettiin veteen. Väkevää ammoniakkia lisättiin vesiker-rokseen ja emäksinen seos uutettiin etyyliasetaatilla.Example 53 9,9-Dimethyl-5-ethyl-2- (2-methyloxypropyl) -21-propionyloxy-6,7-benzomorphane oxalate 20 A mixture containing 1.5 g (4.7 mmol) of 9.9- dimethyl-5-ethyl-2'-hydroxy-2- (2-methoxypropyl) -6,7-benzomorphane (e.g. 57), 3.0 g of 100% metaphosphoric acid and 12.0 g of propionic anhydride, heated to 50 At -60 ° C with stirring for 30 minutes. The reaction mixture was cooled and poured into water. Concentrated ammonia was added to the aqueous layer, and the basic mixture was extracted with ethyl acetate.
Saadut etyyliasetaattikerrokset kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin alennetussa paineessa. Jäännös muutettiin oksalaatiksi ja kiteytettiin metanoli-30 etyyliasetaatista, jolloin saatiin 0,99 g otsikon yhdistettä, s.p. 129-145°C.The resulting ethyl acetate layers were dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness under reduced pressure. The residue was converted to the oxalate and crystallized from methanol-ethyl acetate to give 0.99 g of the title compound, m.p. 129-145 ° C.
Esimerkki 54 21-bentsoyylioksi-9,9-dimetyyli-5-etyyli-2-(2-hydroksi-2-metyylipropyyli)-6,7-bentsomorfaanihydrokloridi 35 0,9 (6,4 mmoolia) bentsoyylikloridia 10 ml:ssa kloro- 15 68227 formia lisättiin tipoittain typpiatmosfäärissä ja sekoittaen liuokseen, joka sisälsi 1,54 g (4,85 mmoolia) 9,9-di-metyyli-5-etyyli-2 *-hydroksi-2-(2-hydroksi-2-metyyli-propyyli)-6,7-bentsomorfaania (esim. 26) ja 0,65 g 5 (6,4 mmoolia) trietyyliamiinia 20 ml:ssa kuivaa kloro formia. Sen jälkeen kun oli sekoitettu yön yli huoneen lämpötilassa, liuosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 6 tuntia. Jäähdytyksen jälkeen lisättiin vettä ja suoritettiin happo-emäs-erotus. Emäs muutettiin HCl-suolaksi 10 isopropanoli-HCl:llä ja kiteytettiin metanoli-etyyli- asetaatista, jolloin saatiin 0,66 g otsikon yhdistettä, s.p. 235-239°C.Example 54 21-Benzoyloxy-9,9-dimethyl-5-ethyl-2- (2-hydroxy-2-methylpropyl) -6,7-benzomorphane hydrochloride 0.9 (6.4 mmol) benzoyl chloride in 10 mL of chloro- 68227 The form was added dropwise under a nitrogen atmosphere and with stirring to a solution of 1.54 g (4.85 mmol) of 9,9-dimethyl-5-ethyl-2 * -hydroxy-2- (2-hydroxy-2-methyl- propyl) -6,7-benzomorphane (e.g. 26) and 0.65 g of 5 (6.4 mmol) triethylamine in 20 mL of dry chloro Form. After stirring overnight at room temperature, the solution was heated to reflux for 6 hours. After cooling, water was added and acid-base separation was performed. The base was converted to the HCl salt with isopropanol-HCl and crystallized from methanol-ethyl acetate to give 0.66 g of the title compound, m.p. 235-239 ° C.
Esimerkki 55 9,9 dimetyyli-5-etyyli-2'-hydroksi-2-(3-hydroksi-pro-15 pyyli)-6,7-bentsomorfaanihydrokloridiExample 55 9.9 Dimethyl-5-ethyl-2'-hydroxy-2- (3-hydroxy-prop-15-yl) -6,7-benzomorphane hydrochloride
Liuos, joka sisälsi 1,06 ml (9,33 mmoolia) booritri-bromidia 15 ml:ssa kuivaa metyleenidikloridia, lisättiin tipoittain 30 minuutin aikana liuokseen, joka sisälsi 1,0 g (2,82 mmoolia) 9,9-dimetyyli-5-etyyli-2'-hydroksi-2Q 2-(3-metoksipropyyli)-6,7-bentsomorfaanihydrokloridia esim,7 28 ml;ssa kuivaa metyleenidikloridia. Sen jälkeen kun oli sekoitettu 2,5 tuntia huoneen lämpötilassa lisättiin varovasti vettä. Väkevää ammoniakkia lisättiin vesi-kerrokseen ja emäksinen seos uutettiin kolme kertaa kloro-25 formilla. Saadut kloroformikerrokset kuivattiin magnesium-sulfaatilla ja konsentroitiin alennetussa paineessa.A solution of 1.06 mL (9.33 mmol) of boron tribromide in 15 mL of dry methylene dichloride was added dropwise over 30 minutes to a solution of 1.0 g (2.82 mmol) of 9,9-dimethyl-5 -ethyl 2'-hydroxy-2Q 2- (3-methoxypropyl) -6,7-benzomorphane hydrochloride e.g. in 28 ml of dry methylene dichloride. After stirring for 2.5 hours at room temperature, water was carefully added. Concentrated ammonia was added to the aqueous layer and the basic mixture was extracted three times with chloro-25 form. The obtained chloroform layers were dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure.
Jäännös suodatettiin silikageelin läpi käyttäen syklo-heksaani-asetonia (3;1) eluenttina. Haluttua yhdistettä sisältävät fraktiot haihdutettiin kuiviin alennetussa pai-30 neessa. Jäännös muutettiin HCl-suolaksi ja kiteytettiin metanoli-etyyliasetaatista, jolloin saatiin 560 mg otsikon yhdistettä s.p, 235-239°C.The residue was filtered through silica gel using cyclohexane-acetone (3; 1) as eluent. Fractions containing the desired compound were evaporated to dryness under reduced pressure. The residue was converted to the HCl salt and crystallized from methanol-ethyl acetate to give 560 mg of the title compound, m.p. 235-239 ° C.
Esimerkki 56 9 ,9. dimetyyli-2 1 -hydroksi-2- (2-metoksi-2-metyyli-35 propyyli)w6,7-bentsomorfaanihydrokloridi 16 68227 Käyttäen 9,9-dimetyy1i-2J-hydroksi- 2 - (2-hydroks i-2-metyylipropyylil-6,7-bentsomorfaania (esim. 30) lähtöaineena valmistettiin 9,9-dimetyyli-2J-metoksi-2-(2-me-toksi-2-metyylipropyyli)-6,7-bentsomorfaanihydrokloridia, 5 s.p. 187-189°C (haj.J, esimerkissä 53 kuvatulla tavalla.Example 56 9, 9. Dimethyl-2 1-hydroxy-2- (2-methoxy-2-methyl-35-propyl) -6,7-benzomorphane hydrochloride 16 68227 Using 9,9-dimethyl-2J-hydroxy-2- (2-hydroxy-2-methylpropyl) 9,9-Dimethyl-2H-methoxy-2- (2-methoxy-2-methylpropyl) -6,7-benzomorphane hydrochloride, m.p. 187-189 ° C, was prepared as starting material. (dec.J, as described in Example 53).
Sekoitettuun suspensioon, joka sisälsi 24 mmoolia (1,2 g öljyssä olevaa suspensiota) natriumhydridiä 30 ml;ssa kuivaa dimetyyliformamidia, lisätään tipoittain huoneen lämpötilassa 3 ml (50 mmoolia) etaanidiolia.To a stirred suspension of 24 mmol (1.2 g of a suspension in oil) of sodium hydride in 30 ml of dry dimethylformamide is added dropwise at room temperature 3 ml (50 mmol) of ethanediol.
10 Sen jälkeen kun oli sekoitettu 30 minuuttia lisättiin tipoittain liuos, joka sisälsi 532 mg (1,5 mmoolia) 9., 9-dimetyyli-2 1 -metoksi-2- (2-metoksi-2-metyylipropyyli) - 6,7-bentsomorfaanihydrokloridia 45 ml:ssa kuivaa dimetyyliformamidia, Sen jälkeen kun oli kuumennettu palautus-15 jäähdyttäen 3 tuntia liuotin haihdutettiin alennetussa paineessa ja jäännökselle suoritettiin happo-emäs-erotus. Vapaa emäs muutettiin HCl-suolaksi ja kiteytettiin metanoli-isopropanolista, jolloin saatiin 210 mg otsikon yhdistettä, s.p. 215-216° C (haj.).After stirring for 30 minutes, a solution of 532 mg (1.5 mmol) of 9,9-dimethyl-21-methoxy-2- (2-methoxy-2-methylpropyl) -6,7- benzomorphane hydrochloride in 45 ml of dry dimethylformamide. After heating under reflux for 3 hours, the solvent was evaporated under reduced pressure and the residue was subjected to acid-base separation. The free base was converted to the HCl salt and crystallized from methanol-isopropanol to give 210 mg of the title compound, m.p. 215-216 ° C (dec.).
20 Esimerkit 57-6420 Examples 57-64
Metyloimalla jäljempänä olevassa taulukossa mainittujen bentsomorfaanien hydroksyyliryhmät 2'-asemassa ja N-substi-tuentissa ja muuttamalla 2‘-metoksi 2’-hydroksiryhmäksi esimerkissä 54 kuvatulla tavalla saatiin vastaavat loppu-25 tuotteet. Taulukon toisessa palstassa on mainittu lähtöaineita vastaavat esimerkit ja mainitut N-substituentit liittyvät lopputuotteeseen. Saadun yhdisteen muut substi-tuentit ovat samat kuin lähtöaineessa.Methylation of the hydroxyl groups of the benzomorphans listed in the table below at the 2 'position and the N-substituent and conversion to the 2'-methoxy 2'-hydroxy group as described in Example 54 gave the corresponding final products. Examples corresponding to the starting materials are mentioned in the second column of the table and said N-substituents are related to the final product. The other substituents of the obtained compound are the same as in the starting material.
Esimerkit 65 ja 66 3Q Analogisesti voidaan esimerkin 26 mukainen yhdiste dietvloida tai diallysoida ja 2*-etoksi- tai allyyli-oksiryhmä muuttaa 2'-hydroksiryhmäksi vastaavien yhdisteiden saamiseksi kuten seuraavassa taulukossa on esitetty.Examples 65 and 66 3Q Analogously, the compound of Example 26 can be diethylated or dialyzed and the 2 * -ethoxy or allyloxy group converted to the 2'-hydroxy group to give the corresponding compounds as shown in the following table.
17 6822717 68227
Esimerkki Lähtö- Lopputuotteen Suola s.p. (°C)Example Starting Salt Product m.p. (° C)
No._aine_N-substituentti_ 572) 252) -CH2CH(OCH3)CH3 HC1 115 (haj.) 573) 253) -CH2CH(OCH3)CH3 HC1 260 (haj.) 5 58 27 -CH2CH(OCH3)CH2OCH3 HC1 196-199 0CH3 59 24 -CH2 HC1 246-252 0CH3 ^ 60 29 -CH2-^y> HC1 253-260 10 61 311) -CH^CH (0CH_)CHo0CH, HC1 202-207 2) 2) 1 Δ 2 ό 61 ' 31 ' sama HC1 201-205 613) 313) " HC1 224-228 62 32 -CH2C(CH3)2OCH3 HC1 195-198 63 34 -CH2CH(OCH3)CH2OCH3 HC1 202-207 15 0CH>\ 64 36 ^ HC1 262-268 65 26 -CH.C(CH_)_OC„Hc HC1 200-203No._substance_ substituent_ 572) 252) -CH2CH (OCH3) CH3 HCl 115 (dec.) 573) 253) -CH2CH (OCH3) CH3 HCl 260 (dec.) 5 58 27 -CH2CH (OCH3) CH2OCH3 HCl 196-199 0CH3 59 24 -CH2 HCl 246-252 0CH3 ^ 60 29 -CH2- ^ y> HCl 253-260 10 61 311) -CH ^ CH (OCH_) CH2OCH, HCl 202-207 2) 2) 1 Δ 2 ό 61 ' 31 'same HCl 201-205 613) 313) "HCl 224-228 62 32 -CH2C (CH3) 2OCH3 HCl 195-198 63 34 -CH2CH (OCH3) CH2OCH3 HCl 202-207 15 0CH> \ 64 36 ^ HCl 262- 268 65 26 -CH.C (CH _) _ OC'Hc HCl 200-203
Δ Z> Δ Z DΔ Z> Δ Z D
20 66 26 -CH2C(CH3)^OCH2CH=CH2 HC1 195-198 _ 1) A- ja B-isomeerien seos 2) A-isomeeri 3) B-isomeeri20 66 26 -CH 2 C (CH 3) 2 OCH 2 CH = CH 2 HCl 195-198 _ 1) Mixture of A and B isomers 2) A isomer 3) B isomer
Esimerkki 67 25 2-(2-asetoksi-2-metyylipropyyli)-9,9-dimetyyli-5- etyyli-21-hydroksi-6,7-bentsomorfaanihydrokloridiExample 67 2- (2-Acetoxy-2-methylpropyl) -9,9-dimethyl-5-ethyl-21-hydroxy-6,7-benzomorphane hydrochloride
Seosta, joka sisälsi 1,25 g (4 mmoolia) 9,9-dime-tyyli-5-etyyli-2'-(2-hydroksi-2-metyylipropyyli)-6,7-bentsomorfaania (esim. 26), 2,5 g metafosforihappoa 30 (100 %) ja 12 ml etikkahappohydridiä, kuumennettiin 60°C:ssa 30 minuuttia. Jäähdytyksen jälkeen lisättiiin varovasti vettä ja liuos tehtiin alkaliseksi ja uutettiin etyyliasetaatilla, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin alennetussa paineessa. Yhdiste muutettiin 35 HCl-suolaksi ja kiteytettiin metanoli-etyyliasetaatista, jolloin saatiin diesteri, s.p. 180-185°C.A mixture of 1.25 g (4 mmol) of 9,9-dimethyl-5-ethyl-2 '- (2-hydroxy-2-methylpropyl) -6,7-benzomorphane (e.g. 26), 2, 5 g of metaphosphoric acid 30 (100%) and 12 ml of acetic acid hydride were heated at 60 ° C for 30 minutes. After cooling, water was carefully added and the solution was made alkaline and extracted with ethyl acetate, dried over magnesium sulfate and evaporated under reduced pressure. The compound was converted to the HCl salt and crystallized from methanol-ethyl acetate to give the diester, m.p. 180-185 ° C.
13 6822713 68227
Yhdiste liuotettiin isopropanoliin ja hapotettiin isopropanoli-HCl:llä, kuumennettiin palautusjäähdyttäen 3 tuntia bentseenirenkaassa olevan asetoksiryhmän lohkai-semiseksi. Kuiviin haihduttamisen jälkeen seos kiteytet-5 tiin metanoli-etyyliasetaatista, jolloin saatiin 0,32 g otsikon yhdistettä, s.p. 170-173°C.The compound was dissolved in isopropanol and acidified with isopropanol-HCl, heated to reflux for 3 hours to cleave the acetoxy group in the benzene ring. After evaporation to dryness, the mixture was crystallized from methanol-ethyl acetate to give 0.32 g of the title compound, m.p. 170-173 ° C.
Esimerkit 68-74Examples 68-74
Asyloimalla seuraavassa taulukossa mainittujen bent-somorfaanien hydroksyyliryhmät 2'-asemassa ja N-substi-10 tuentissa ja muuttamalla 21-asyylioksi 2'-hydroksiryhmäksi saatiin esimerkissä 67 kuvatulla tavalla vastaavat lopputuotteet. Asylointi suoritettiin käyttämällä vastaavaa happoanhydridiä lukuunottamatta bentsoylointia, joka suoritettiin bentsoyylikloridilla. Taulukon toisessa plas-15 tässä on esitetty lähtöaineita vastaavat eismerkit ja mainitut N-substituentit liittyvät lopputuotteeseen. Lopputuotteen muut substituentit ovat samat kuin lähtöaineessa .Acylation of the hydroxyl groups of the Bent-somorphans mentioned in the following table at the 2 'position and the N-substituent and conversion of 21-acyloxy to the 2'-hydroxy group gave the corresponding final products as described in Example 67. The acylation was performed using the corresponding acid anhydride with the exception of benzoylation, which was performed with benzoyl chloride. In the second plas-15 of the table, the signs corresponding to the starting materials are shown here and said N-substituents are related to the final product. The other substituents in the final product are the same as in the starting material.
20 Esimerkki Lähtö- Lopputuotteen Suola s.p. (°C)20 Example Starting Salt Product m.p. (° C)
No.__aine__N-substituentti__ 68 251) -CH2CH(CH3)OOCCH3 HC1 204-208 692) 252) -CH2CH(CH3)OOCC2H5 HC1 200-204 693) 253) -CH2CH(CH3)OOCC2H5 HC1 198-201 25 702) 252) -CH„CH(CH.)OOCCcHc HCl 167-201 3) 3Ϊ * J b b 70 1 25 -CH0CH (CH ) OOCC,-Hc HCl 200-203 η 3 \ 2 3 6 5 71^ 26 ’ -CH2C(CH3)2OOCC2H5 HCl 170-171 72 ; 26 ; -CH2C(CH3)2OOCnC3H7 HCl 195-200 73 26 j -CH2C(CH3)2OOCiC3H? HCl 182-185 30 74 32 j -CH2(CH3)2OOCC2H5 HCl 201-204 ^^A+B isomeeri 2) A+isomeeri 3) _ .No .__ substance__N substituent__ 68 251) -CH2CH (CH3) OOCCH3 HCl 204-208 692) 252) -CH2CH (CH3) OOCC2H5 HCl 200-204 693) 253) -CH2CH (CH3) OOCC2H5 HCl 198-201 25 702) 252 ) -CH „CH (CH.) OOCCcHc HCl 167-201 3) 3Ϊ * J bb 70 1 25 -CHOCH (CH) OOCC, -Hc HCl 200-203 η 3 \ 2 3 6 5 71 ^ 26 '-CH2C ( CH3) 2OOCC2H5 HCl 170-171 72; 26; -CH2C (CH3) 2OOCnC3H7 HCl 195-200 73 26 j -CH2C (CH3) 2OOCiC3H? HCl 182-185 30 74 32 -CH2 (CH3) 2OOCC2H5 HCl 201-204 ^ ^ A + B isomer 2) A + isomer 3) _.
B-isoraeeriB isoraeeri
II
Claims (2)
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
NL7804509 | 1978-04-26 | ||
NL7804509A NL7804509A (en) | 1978-04-26 | 1978-04-26 | Novel 6,7-benzomorphan derivatives and their acid addition salts. |
FI791239 | 1979-04-17 | ||
FI791239A FI67372C (en) | 1978-04-26 | 1979-04-17 | FREQUENCY REPAIR OF ANALYTICAL OCH / ELLER MORFINANTAGONISTISKT AKTIVA 6,7-BENZOMORFANDERIVAT |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI833577A FI833577A (en) | 1983-10-03 |
FI833577A0 FI833577A0 (en) | 1983-10-03 |
FI68227B true FI68227B (en) | 1985-04-30 |
FI68227C FI68227C (en) | 1985-08-12 |
Family
ID=26157031
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI833578A FI68228C (en) | 1978-04-26 | 1983-10-03 | FREQUENCY REPAIR OF ANALYTICAL OCH / ELLER MORFINANTAGONISTISKT AKTIVA 6,7-BENZOMORFANDERIVAT |
FI833577A FI68227C (en) | 1978-04-26 | 1983-10-03 | FREQUENCY REQUIREMENTS FOR ANALYTICAL OCH / ELLER MORFINANTAGONISTISKT AKTIVA 6,7-BENZOMORFANDERIVAT |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI833578A FI68228C (en) | 1978-04-26 | 1983-10-03 | FREQUENCY REPAIR OF ANALYTICAL OCH / ELLER MORFINANTAGONISTISKT AKTIVA 6,7-BENZOMORFANDERIVAT |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
FI (2) | FI68228C (en) |
-
1983
- 1983-10-03 FI FI833578A patent/FI68228C/en not_active IP Right Cessation
- 1983-10-03 FI FI833577A patent/FI68227C/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
FI68228B (en) | 1985-04-30 |
FI68228C (en) | 1985-08-12 |
FI68227C (en) | 1985-08-12 |
FI833578A0 (en) | 1983-10-03 |
FI833577A (en) | 1983-10-03 |
FI833577A0 (en) | 1983-10-03 |
FI833578A (en) | 1983-10-03 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
AU618378B2 (en) | Derivatives of (1-hydroxy-2-piperidylalkyl)-indol-2-ones, 2-quinolinones, 2-benzo{b}azapinones, benzimidazol-2-ones, and quinazolin-2-ones, their preparation and their application in therapeutics | |
FI108794B (en) | Process for Preparing Therapeutically Useful Fluoroalkoxy Aryl Substituted Methyl Amino Quinuclidine Compounds | |
US5420289A (en) | Substituted indole-, indene-, pyranoindole- and tetrahydrocarbazole-alkanoic acid derivatives as inhibitors of PLA2 and lipoxygenase | |
EP1189905B1 (en) | Substituted heterocycle fused gamma-carbolines | |
RU2182150C2 (en) | Derivatives of benzimidazole, antihistaminic pharmaceutical composition and method of treatment of allergic diseases | |
CZ9502013A3 (en) | Tricyclic 1-amino ethylpyrazole derivatives, process and intermediates for their preparation and pharmaceutical compositions based thereon | |
US3700734A (en) | 2{40 -hydroxy-2,3,5-trimethyl-6,7-benzomorphan | |
DE69331171T2 (en) | Quinoline and quinazoline derivatives for the treatment of arthritis | |
JPH0812649A (en) | New (thia)cycloalkyl(b)indoles, their production and medicinal compositions containing them | |
US4238486A (en) | Indolobenzoxazines | |
US4567177A (en) | Imidazoline derivatives as α2 -antagonists | |
FI68227B (en) | FREQUENCY REQUIREMENTS FOR ANALYTICAL OCH / ELLER MORFINANTAGONISTISKT AKTIVA 6,7-BENZOMORFANDERIVAT | |
JPH04266873A (en) | Piperidine derivative | |
FI85857B (en) | FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV TERAPEUTISKT ANVAENDBARA 1,3,4,9-TETRAHYDROPYRANO / 3,4-B / INDOL-1-AETTIKSYRADERIVAT. | |
US4442102A (en) | 1,5-Diphenylpyrazolin-3-one compounds, process and intermediates for preparation thereof and pharmaceutical compositions containing same | |
FI67372B (en) | FREQUENCY REPAIR OF ANALYTICAL OCH / ELLER MORFINANTAGONISTISKT AKTIVA 6,7-BENZOMORFANDERIVAT | |
CA2006529C (en) | N-pyridinyl-9h-carbozol-9-amines, a process for their preparation and their use as medicaments | |
US4598086A (en) | α2 antagonistic 2-(4,5-dihydro-2-1H-imidazolyl)-2,3-dihydro-1H-indoles | |
SK283366B6 (en) | Substituted heterocyclic benzocycloalkenes and their use as analgesically active compounds | |
US3502679A (en) | 10b-substituted 1,2,3,5,6,10b - hexahydropyrrolo(2,1-a)isoquinolines and process therefor | |
US4622336A (en) | 3,3-dialkyl-and 3,3-alkylene-indoline derivatives, processes for their production and pharmaceutical compositions comprising them | |
JPH0780888B2 (en) | Pyrrolo [1,2-a] [4,1] benzoxazepine derivative | |
FI94760B (en) | Process for the preparation of therapeutically useful pyrrolo [2,3-b] indole ketone derivatives | |
AU623448B2 (en) | 1-aminoalkyl-3-oxysubstituted-4-aryl-1,3,4,5-tetrahydro-2h- 1,3-benzodiazepine-2-ones, a process for their preparation and their use as medicaments | |
DE3873786T2 (en) | SUBSTITUTED 1,3,4,9-TETRAHYDROPYRANO (3,4-B) INDOL-1 ACETIC ACIDS. |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM | Patent lapsed |
Owner name: ACF CHEMIEFARMA NV |