FI68052C - TRANSMISSION OF THERAPEUTIC ANALYTICAL PRODUCTS TRANS-4,4A, 5,6,7,8,8A, 9-OCTAHYDRO-1H (OCH 2H) -PYRAZOLO (3,4 - G) QUINOLINER - Google Patents
TRANSMISSION OF THERAPEUTIC ANALYTICAL PRODUCTS TRANS-4,4A, 5,6,7,8,8A, 9-OCTAHYDRO-1H (OCH 2H) -PYRAZOLO (3,4 - G) QUINOLINER Download PDFInfo
- Publication number
- FI68052C FI68052C FI830705A FI830705A FI68052C FI 68052 C FI68052 C FI 68052C FI 830705 A FI830705 A FI 830705A FI 830705 A FI830705 A FI 830705A FI 68052 C FI68052 C FI 68052C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- trans
- pyrazolo
- octahydro
- quinoline
- mixture
- Prior art date
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
1 680521 68052
Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten trans-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-lH(ja 2H)-pyratso-lo^3,4-57kinoliinien valmistamiseksi 5 Jakamalla erotettu hakemuksesta 792046Process for the preparation of new therapeutically useful trans-4,4a, 5,6,7,8,8a, 9-octahydro-1H (and 2H) -pyrazolo [3,4-57] quinolines 5 Partitioned from application 792046
Keksintö koskee menetelmää uusien kaavojen Ia ja Ib mukaisten trans~4,4a/5,6,7,8,8a,9-öktahydro-lH(ja 2H)-pyratsolo^3,4-g/kinoliinien ja niiden far-10 maseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen val mistamiseksi,The invention relates to a process for the preparation of trans-4,4a / 5,6,7,8,8a, 9-octahydro-1H (and 2H) -pyrazolo [3,4-g] quinolines of the novel formulas Ia and Ib and their pharmaceutically for the preparation of acceptable acid addition salts,
H . ? . HH. ? . B
15 Λ i 7 λ 9a 1 7 \3 I <=:>h-^3 115 Λ i 7 λ 9a 1 7 \ 3 I <=:> h- ^ 3 1
a 4a N 3a · Na 4a N 3a · N
• l 20 R Λ• l 20 R Λ
Ia Ib jossa R on C-^alkyyli.Ia Ib wherein R is C 1-6 alkyl.
Kaavojen Ia ja Ib mukaisia yhdisteitä ja niiden happoadditiosuoloja voidaan valmistaa saattamalla yh-25 diste, jonka kaava onThe compounds of formulas Ia and Ib and their acid addition salts can be prepared by reacting a compound of formula
H HH H
30 > Λ;Λ30> Λ; Λ
Cl . zr—s -Ό i fCl. zr — s -Ό i f
-'.'Ιγ - "W- '.' Ιγ - "W
« H«H
3 5 II a Ilb 2 68052 reagoimaan alkylointiaineen, kuten alkyylihalogeni-din tai aldehydin ja emäksen kanssa orgaanisen liuottimen läsnäollessa, ja haluttaessa saatu yhdiste muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditio-5 suolaksi.React with an alkylating agent such as an alkyl halide or aldehyde and a base in the presence of an organic solvent, and if desired, convert the resulting compound into a pharmaceutically acceptable acid addition salt.
Kaavojen Ia ja Ib mukaiset yhdisteet ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat ovat käyttökelpoisia dopamiiniagonisteina.The compounds of formulas Ia and Ib and their pharmaceutically acceptable salts are useful as dopamine agonists.
Kaavojen Ia ja Ib mukaiset farmaseuttisesti hy-10 väksyttävät happoadditiosuolat käsittävät sellaisia, jotka on muodostettu epäorgaanisilla hapoilla, kuten kloorivetyhapolla, typpihapolla, fosforihapolla, rikkihapolla, bromivetyhapolla, jodivetyhapolla, typpihapok-keella tai fosforihapokkeella, ja sellaisia, jotka on 15 muodostettu myrkyttömillä orgaanisilla hapoilla, kuten alifaattisilla mono- ja dikarboksyylihapoilla, fenyyli-substituoiduilla alkaanihapoilla, hydroksialkaani- ja alkaanidihapoilla, aromaattisilla hapoilla, alifaattisilla ja aromaattisilla sulfonihapoilla. Tällaisia farma-20 seuttisesti hyväksyttäviä suoloja ovat esimerkiksi sul faatti, pyrosulfaatti, vetysulfaatti, sulfiitti, vety-sulfiitti, nitraatti, fosfaatti, monovetyfosfaatti, di-vetyfosfaatti, metafosfaatti, pyrofosfaatti, kloridi, bromidi, jodidi, fluoridi, asetaatti, propionaatti, 25 dekanoaatti, kaprylaatti, akrylaatti, formiaatti, iso- butyraatti, kapraatti, heptanoaatti, propiolaatti, ok-salaatti, malonaatti, sukkinaatti, suberaatti, seba-kaatti, fumaraatti, maleaatti, mandelaatti, butiin.i-1,4-dioaatti, heksiini-1,6-dioaatti, bentsoaatti, kloori-30 bentsoaatti, metyylibentsoaatti, dinitrobentsoaatti, hydroksibentsoaatti, metoksibentsoaatti, ftalaatti, tereftalaatti, bentseenisulfonaatti, tolueenisulfonaat-ti, klooribentseenisulfonaatti, ksyleenisulfonaatti, fenyyliasetaatti, fenyylipropionaatti, fenyylibutyraat-35 ti, sitraatti, laktaatti, />-hydroksibutyraatti, glykol- il 3 68052 laatti, malaatti, tartraatti, metaanisulfonaatti, pro-paanisulfonaatti, naftaleeni-l-sulfonaatti ja nafta-leeni-2-sulfonaatti.The pharmaceutically acceptable acid addition salts of formulas Ia and Ib include those formed with inorganic acids such as hydrochloric acid, nitric acid, phosphoric acid, sulfuric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, nitric acid, nitric acid, phosphoric acid, phosphoric acid such as aliphatic mono- and dicarboxylic acids, phenyl-substituted alkanoic acids, hydroxyalkanoic and alkanoic diacids, aromatic acids, aliphatic and aromatic sulfonic acids. Such pharmaceutically acceptable salts include, for example, sulfate, pyrosulfate, hydrogen sulfate, sulfite, hydrogen sulfite, nitrate, phosphate, monohydrogen phosphate, dihydrogen phosphate, metaphosphate, pyrophosphate, chloride, bromate, iodide, fluoride, iodide, iodide, iodide, iodide, , caprylate, acrylate, formate, isobutyrate, caprate, heptanoate, propiolate, oxalate, malonate, succinate, suberate, sebacate, fumarate, maleate, mandelate, butyn-1,4-dioate, hexin-1 , 6-dioate, benzoate, chloro-30-benzoate, methylbenzoate, dinitrobenzoate, hydroxybenzoate, methoxybenzoate, phthalate, terephthalate, benzenesulfonate, toluenesulfonate, thienenesulfonate, chlorobenzenesulfonate, xylene, xylene, hydroxybutyrate, glycol 3 68052 plate, malate, tartrate, methanesulphonate, propanesulphonate, naphthalene-1-sulphonate and naphthalene-2-sulfonate.
Kaavan Ia mukaisia yhdisteitä nimitetään syste-5 maattisesti 4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-lH-pyratsolo- &,4-g7kinoliineiksi ja kaavan Ib mukaisia yhdisteitä 4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-2H-pyratsolo/3,4-g/kinolii-neiksi. Nämä kaksi rakennetta edustavat tautomeeriparia ja rakenteiden esittämät tautomeerit ovat dynaamisessa 10 tasapainossa keskenään. Kaavojen Ia ja Ib mukaisissa yhdisteissä on lisäksi kaksi kiraalista keskusta hiili-atomien 8a ja 4a kohdalla. Täten yhdisteet voivat esiintyä kahtena rasemaattina, joista tavallisesti käytetään nimityksiä trans-dl-rasemaatti ja cis-dl-rasemaatti.The compounds of formula Ia are systematically referred to as 4,4a, 5,6,7,8,8a, 9-octahydro-1H-pyrazolo [1,4-g] quinolines and the compounds of formula Ib are named 4.4a, 5,6,7 , 8,8a, 9-octahydro-2H-pyrazolo / 3,4 g / quinolin-neiksi. The two structures represent a pair of tautomers and the tautomers represented by the structures are in dynamic equilibrium with each other. The compounds of formulas Ia and Ib further have two chiral centers at carbon atoms 8a and 4a. Thus, the compounds may exist as two racemates, commonly referred to as trans-dl racemate and cis-dl racemate.
13 15 C NMR-spektriarvot osoittavat kuitenkin, että syaani- boorihydridi-pelkistysprosessissa, jossa vedyt liittyvät kinoliini-silta-päähän ja joka on synteesivaihe, kaavojen Ia ja Ib mukaisten yhdisteiden valmistuksessa, saadaan trans-fuusioitunutta dekahydrokinoliinia. Vaik-20 kakin NMR-spektriarvot ja ovat selvä todiste trans- rakenteesta, on myös suoritettu röntgensäde-kristallo-graafinen tutkimus käyttämällä dekahydrokinoliinisar-jassa (VIII, R=CH^ reaktiokaavio I) helposti kiteytyvää enamiinoketonia. Tämä röntgensäde-analyysi osoittaa 25 selvästi, että kinoliiniosan rengasliitos vastaa trans- muotoa. Jatkotoimenpiteet pyratsolirenkaan kondensoi-miseksi dekahydrokir.oliini-molekyyliin eivät muuta silta-pään vetyjen konfiguraatiota. Täten seuraavassa selostettavissa synteesimenetelmissä muodostuu ainoastaan 30 trans-rasemaattia ja kaavojen Ia ja Ib mukaiset yhdisteet esitetään lähinnä trans-dl-stereoisomeereina. 2H-tauto-meerin kaksi trans-stereoisomeeria voidaan esittää seuraavasti : 4 68052However, 13 C NMR spectral values indicate that a cyanoborohydride reduction process in which the hydrogens are attached to the quinoline bridge end, which is a synthetic step, in the preparation of compounds of formulas Ia and Ib, yields trans-fused decahydroquinoline. Although the NMR spectral values of each and are clear evidence of the structure, an X-ray crystallographic study has also been performed using an enamine ketone that readily crystallizes in the decahydroquinoline series (VIII, R = CH 2 Reaction Scheme I). This X-ray analysis clearly shows that the ring junction of the quinoline moiety corresponds to the trans form. Further steps to condense the pyrazole ring on the decahydrocyroline molecule do not alter the configuration of the bridgehead hydrogens. Thus, in the synthetic methods described below, only 30 trans racemates are formed and the compounds of formulas Ia and Ib are shown mainly as trans-dl stereoisomers. The two trans stereoisomers of the 2H-tautomer can be represented as follows: 4 68052
HB
• - · # H .• - · # H.
Ji "=· * · N=· X.X ·Ji "= · * · N = · X.X ·
HN^ | ja HN^ | IHN ^ | and HN ^ | I
c CH -· ? · CH -· « Jc CH - ·? · CH - · «J
55
" ' .« R"'.« R
RR
Ib Ib’Ib Ib ’
Ib ja Ib'vastaavat raseemista paria. lH-auto- 10 meeri voidaan esittää samanlaisena raseemisena parina.Ib and Ib' correspond to racemic pairs. The 1H-autoromer can be represented as a similar racemic pair.
>/Ψ\> / Ψ \
is ! I ΐ ja ^ Il I Iis! I ΐ and ^ Il I I
CH-· · · XH_« , \ \ / \ /CH- · · · XH_ «, \ \ / \ /
« H N · U«H N · U
1 ' H ' R "1 'H' R "
RR
Ia ia' 20Ia ia '20
Myöskin Ia ja Ia' vastaavat raseemista paria.Ia and Ia 'also correspond to racemic pairs.
Näiden rasemaattien hajoittaminen optisiksi anto-podeikseen voidaan suorittaa alan asiantuntijain tuntemin menetelmin, ja yksittäiset trans-d- ja trans-l-iso-meerit kuuluvat myös keksinnön piiriin.The resolution of these racemates into optical delivery systems can be performed by methods known to those skilled in the art, and the individual trans-d and trans-1 isomers are also within the scope of the invention.
25 Yhdisteiden osalta kukin nimitys käsittää myös toisen tautomeerin koska läsnä on aina molempien tau-tomeerien tasapainoseos. 2H-tautomeeri on ilmeisestikin vallitsevana useissa tautomeeriseoksissa. Lisäksi substituenttien orientaatiota ei ole mainittu, ei mycs- 30 kään 4a ja 8a-vetyjen kondiyuraatiota, mutta on selvää, että vedyt ovat toisiinsa nähden trans-asemassa.For compounds, each designation also includes a second tautomer because an equilibrium mixture of both tautomers is always present. The 2H tautomer is apparently predominant in several tautomer mixtures. Furthermore, the orientation of the substituents is not mentioned, nor is the condensation of the hydrogens 4a and 8a, but it is clear that the hydrogens are in the trans position relative to each other.
Kaavojen Ha ja Hb mukaisia yhdisteitä valmistetaan seuraavassa reaktiokaaviossa I kuvatun menetelmän mukaisesti.Compounds of formulas IIa and Hb are prepared according to the procedure described in Reaction Scheme I below.
35 5 6805235 5 68052
Reaktiokaaviossa on esitetty vain raseemisen parin yksi stereoisomeeri, 4a S’, 8a ά -isomeeri, mutta on muistettava, että kukin dekahydrokinoliini ja kukin oktahydropy-ratsolo /3,4-a/kinoliini esiintyy rasemaattina.Only one stereoisomer of the racemic pair, the 4a S ', 8a ά isomer, is shown in the reaction scheme, but it should be remembered that each decahydroquinoline and each octahydropyrazolo [3,4-a] quinoline is present as a racemate.
5 680525,68052
Reaktiokaavio ι 0Reaction scheme ι 0
IIII
• / \ T T pyrrolidiini χ akryylianudi^ happo-kata- / ~ I lyytti , , O-CO-Z Z-CO-O-j f • · · 1• / \ T T pyrrolidine χ acrylic anudic acid-cat- / I lyt,, O-CO-Z Z-CO-O-j f • · · 1
VV
111 H111 H
ζο}— CH2X MaH--ο} - CH2X MaH
\ / z\ / z
COC/O
® ft I Q Q® ft I Q Q
H0_T/ 'i| / N| /__LJ_Aj_H4 0--\ w N vv\ v 4·® iv 4-®H0_T / 'i | / N | / __ LJ_Aj_H4 0 - \ w N vv \ v 4 · ® iv 4-®
HCIHCl
NaCNBHa H°f’f,si Vf> V*Y _ My’ VI Υ® VI1 L·, H /\-A Y*. H (CHa)uNCH(OZ· Oa <'"i I i "YK* CX'· CHYiY 'rg' Y ! x: H I VII (cHaizUCl·/ VA |/NaCNBHa H ° f’f, si Vf> V * Y _ My ’VI Υ® VI1 L ·, H / \ - A Y *. H (CHa) uNCH (OZ · Oa <'"i I i" YK * CX' · CHYiY 'rg' Y! X: H I VII (cHaizUCl · / VA | /
I /j\ CN ~---- H II / j \ CN ~ ---- H I
\l/ I ^ ix CN\ l / I ^ ix CN
H UHsNHa*HjPH UHsNHa * HjP
* ~ · , , ' \ . / I T Zn H,l\„ CII^COOH ---> TTW alkylointi T -5» ,., CH=»x J. * x---> IIa <--Hb ί-----------> la i lb VA'V' i! »»"i 68052* ~ ·,, '\. / IT Zn H, l \ „CII ^ COOH ---> TTW alkylation T -5»,., CH = »x J. * x ---> IIa <- Hb ί -------- ---> la i lb VA'V 'i! »» "I 68052
Edellä olevassa reaktiokaaviossa Z-CO on asyvli-suojarvhmä, jossa Z on _^-alkyyli, C^^-alkenyy li , C9 2~alkynyylif C,-_g-sykloalkyyli, fenyyli tai substituoitu fenyyli, jolloin substituenttiryhmänä voi olla metyyli, me-5 toksi, kloori tai näiden kaltainen substituentti missä tahansa fenyylirenkaan asemassa. Z-CO voi olla esim. asetyvli, propionyyli, butyryyli, propiolyvli, akrylyyli, bentsoyyli, p-toluyyli, o-klooribentsoyyli tai m-metoksibentsoyyli. Reaktiokaavion I mukaisesti 4-asyylioksisykloheksanoni, jota 10 on valmistettu E.R.H. Jones'in ja F. Sonderheimer1 in 4-bent- soyylioksisykloheksanonin valmistusmenetelmällä J. Chem. Soc., 615, (1949), saatetaan reagoimaan pvrrolidiinin kanssa happo- katalyvtin läsnäollessa, jolloin saadaan pyrrolidiinienamiinia. Tämän enamiinin annetaan vuorostaan reagoida akryyliamidin 15 kanssa, jolloin saadaan dl-6-asvylioksi-3,4,5,6,7,8-heksa- hydro-2(1 H)kinoliinin ja dl-6-asyylioksi-3,4,4a,5,6,7-heksa-hydro-2(1 H)kinoliinin seosta, jota esittää kaava III, katkoviivojen osoittaessa kaksoissidoksen vaihtoehtoisia paikkoja.In the above reaction scheme, Z-CO is an acyl protecting group wherein Z is C 1-6 alkyl, C 1-4 alkenyl, C 1-2 alkynyl-C 1-8 cycloalkyl, phenyl or substituted phenyl, wherein the substituent group may be methyl, methyl, 5 toxin, chlorine or the like substituent at any position of the phenyl ring. Z-CO can be, for example, acetyl, propionyl, butyryl, propiol, acrylyl, benzoyl, p-toluyl, o-chlorobenzoyl or m-methoxybenzoyl. According to Reaction Scheme I, 4-acyloxycyclohexanone prepared by E.R.H. By the method of Jones and F. Sonderheimer1 in 4-benzoyloxycyclohexanone J. Chem. Soc., 615, (1949), is reacted with pyrrolidine in the presence of an acid catalyst to give pyrrolidineamine. This enamine is in turn reacted with acrylamide 15 to give dl-6-acyloxy-3,4,5,6,7,8-hexahydro-2 (1H) quinoline and dl-6-acyloxy-3,4, 4a, 5,6,7-hexahydro-2 (1H) quinoline, represented by Formula III, with dashed lines indicating alternative sites for the double bond.
Seuraavaksi bentsyloidaan natriumhydridin läsnäollessa 20 hapan typpi (hapan koska se on karbonyyliryhmään nähden^-asemassa) bentsyylihalogenidilla (X on esim. Cl,Br tai J), jolloin saadaan dl-1-bentsyyli-6-asyvlioksi-3,4,5,6,7,8-heksahydro-2 (IH)kinolinonin ja sen ^-isomeerin (iv) seosta. Pelkistettäessä tätä amidia litiumaluminiumhydridillä tai 25 muulla sopivalla metalliorgaanisella pelkistysaineella saadaan dl-1-bentsyyli-6-hydroksi-1,2,3,4,5,6,7,8-oktahydrokino-liinin ja senA^-isomeerin seosta. Tässä reaktioseoksessa huomioidaan olosuhteet, jotka myöskin myötävaikuttavat asyyli-oksiryhmän hydrogenolysoitumiseen C-6 asemassa olevaksi hyd-30 roksyyliryhmäksi. Seuraavaksi tämä dl-1-bentsyyli-6-hydroksi-oktahydrokinoliini muutetaan ammoniumsuolaksi käsittelemällä suolahapon kanssa, ja ammoniumsuola pelkistetään sitten natrium-syaaniboorihydridillä, jolloin saadaan trans-dl-1-bentsyyli-6-hydroksidekahydrokinoliinia (VI). Yhdisteestä (VI) bentsyyli-35 ryhmä poistetaan käsittelemällä syaanibromidin kanssa, jolloin saadaan kaavan (VII) mukaista 1-syanoyhdistettä.Next, in the presence of sodium hydride, the acidic nitrogen (acidic because it is in the β-position relative to the carbonyl group) is benzylated with a benzyl halide (X is, e.g., Cl, Br or J) to give dl-1-benzyl-6-acyloxy-3,4,5,6 , A mixture of 7,8-hexahydro-2 (1H) quinolinone and its β-isomer (iv). Reduction of this amide with lithium aluminum hydride or other suitable organometallic reducing agent gives a mixture of dl-1-benzyl-6-hydroxy-1,2,3,4,5,6,7,8-octahydroquinoline and its N-isomer. This reaction mixture takes into account conditions which also contribute to the hydrogenolysis of the acyloxy group to the hydroxyl group at the C-6 position. Next, this dl-1-benzyl-6-hydroxy-octahydroquinoline is converted to the ammonium salt by treatment with hydrochloric acid, and the ammonium salt is then reduced with sodium cyanoborohydride to give trans-dl-1-benzyl-6-hydroxydecahydroquinoline (VI). The benzyl-35 group of compound (VI) is removed by treatment with cyanogen bromide to give the 1-cyano compound of formula (VII).
___- Il ____ 68052___- Il ____ 68052
Seuraavaksi trans-dl-1-syano-6-hydroksidekahydrokino-liini (VII) hapetetaan käyttämällä edullisesti, kromitrioksidia etikkahapossa, jolloin saadaan vastaavaa 6-okso-yhdistettä (Vili). Tämän 6-okso-yhdisteen (VIII) annetaan reagoida di-5 metyyliformamidi-dimetyyliasetaalin kanssa, jolloin saadaan 7-dimetyyliaminometyleenir6-okso-johdannaista (IX). Tämän johdannaisen reagoidessa hydratsiinihydraatin kanssa saadaan tri-syklisen johdannaisen tautomeeriseosta, pääasiallisesti trans-dl-5-syano-4,4a , 5,6,7,8,8a, 9-oktahvdro-2H-pyratsolo/'3,4-g/-10 kinoliinia (Xb) ja sen 1H-tautomeeria (Xa) pienemmin määrin. Syanoryhmä voidaan lohkaista pelkistämällä käyttäen sinkkiä ja etikkahappoa, jolloin saadaan yhdisteet Ha ja Hb.Next, the trans-dl-1-cyano-6-hydroxydecahydroquinoline (VII) is oxidized, preferably using chromium trioxide in acetic acid, to give the corresponding 6-oxo compound (VIII). This 6-oxo compound (VIII) is reacted with di-5-methylformamide dimethyl acetal to give the 7-dimethylaminomethylene-6-oxo derivative (IX). Reaction of this derivative with hydrazine hydrate gives a tautomeric mixture of a tricyclic derivative, mainly trans-dl-5-cyano-4,4a, 5,6,7,8,8a, 9-octahydro-2H-pyrazolo [3,4-g] -10 quinoline (Xb) and its 1H-tautomer (Xa) to a lesser extent. The cyano group can be cleaved by reduction using zinc and acetic acid to give compounds Ha and Hb.
Edellä olevasta reaktiokaaviosta, tarkasteltaessa dl-trans-1-syano-6-ketodekahydrokinoliinia (VIII) ilmenee, että 15 reaktio dimetyyliformamidi-dimetyyliasetaalir. kanssa voisi ta pahtua joko C-5:n tai C-7:n kohdalla, koska nämä molemmat hiiliatomit ovat ketoniryhmään nähden ..^-asemassa ja täten käytettävissä reaktiossa. Enamiinin (IX) röntgensäde-krystallo-graafinen analyysi osoitti selvästi, että reaktio oli tapah-20 pikemminkin C-7:n kuin C-5:n kohdalla. Näin ollen lopulliset trisykliset yhdisteet, Xb ja Xa, ovat pikemminkin lineaarisia pyratsolo /3,4-g/kinoliine ja kuin ei-lineaarisia trisykli-siä yhdisteitä (joita olisi nimitettävä 4,4a,5,6,7,8,8a,9-ok-tahydro-1 H-pyratsolo /*2, l-g^kinoliineiks i .From the above reaction scheme, considering dl-trans-1-cyano-6-ketodecahydroquinoline (VIII), it appears that the reaction of dimethylformamide-dimethylacetal. could occur with either C-5 or C-7, as both of these carbon atoms are in the ..- position relative to the ketone group and thus available in the reaction. X-ray crystallographic analysis of the enamine (IX) clearly showed that the reaction occurred at C-7 rather than C-5. Thus, the final tricyclic compounds, Xb and Xa, are linear pyrazolo / 3,4-g / quinolines and rather than non-linear tricyclic compounds (which should be designated 4,4a, 5,6,7,8,8a, 9 -oc-tachydro-1H-pyrazolo [* 2,1g] quinolines i.
25 Reaktiokaaviossa I esitetyn kaavan IX mukaisen yhdisteen valmistuksessa käyttökelpoisten dimetyyliformamidiasetaalien kaava on (CH_)«N-CH-(OZ")_, jossa Z" on C. Q-alkyyli, Cc 32 2 l-o 5—0 sykloalkyyli, C^_^-alkenyyli tai C-^^-alkynyyli. On edullista käyttää kaupallista dimetyyliformamidiasetaalia, kuten dime-30 tyyli-, dietyyli-, di-isopropyyli-, dibutyyli-, disykloheksyy-li-, dipropyyli- tai dineopentyyliasetaalia.The dimethylformamide acetals useful in the preparation of the compound of formula IX shown in Reaction Scheme I have the formula (CH 2) «N-CH- (O 2") -, wherein Z "is C 1-4 alkyl, C 3-8 2-10-5 cycloalkyl, -alkenyl or C 1-4 alkynyl. It is preferred to use a commercial dimethylformamide acetal such as dimethyl, diethyl, diisopropyl, dibutyl, dicyclohexyl, dipropyl or dineopentyl acetal.
Kaavojen Ia ja Ib mukaisten yhdisteiden on todettu vaikuttavan 6-hydroksidopamiinilla vammautettujen rottien käänty-miskäyttäytymiseen koemenetelmässä, jolla selvitetään Parkin-35 sonin taudin hoitamiseen soveltuvia yhdisteitä. Tässä kokeessa käytetään nigroneostriataalivammautettuja rottia, joita on preparoitu Ungerstedt’in ja Arbuthnott'in menetelmällä, Barin Res, 24, 485 (1970).The compounds of formulas Ia and Ib have been found to affect the conversion behavior of rats injured by 6-hydroxydopamine in a test method for compounds suitable for the treatment of Parkin-35 son disease. Nigroneostriatal injured rats prepared by the method of Ungerstedt and Arbuthnott, Barin Res, 24, 485 (1970) are used in this experiment.
9 680529 68052
Dopamiiniagonistivaikutusta omaava yhdiste saa rotat kääntymään kehässä vammautuneeseen puoleen nähden vastakkaiseen suuntaan. Latentin ajan kuluttua, joka vaihtelee yhdisteen mukaan, lasketaan kääntymisten lukumäärä 15 minuutin aikana.A compound having a dopamine agonist effect causes rats to turn in the opposite direction to the injured side of the ring. After a latency period that varies with the compound, the number of turns over 15 minutes is counted.
5 Tulokset, jotka on saatu käyttämällä kaavojen Ia ja Ib mukaista yhdistettä rotilla suoritetussa kääntymiskokeessa, on esitetty seuraavassa taulukossa 1. Yhdiste oli liuotettu veteen ja vesiliuosta oli ruiskutettu rottiin vatsaontelon sisäisesti annoksin 1 mg/kg ja 100 mikrogrammaa/kg. Taulukon 10 sarakkeessa 1 ilmoitetaan yhdisteen nimi, sarakkeessa 2 prosentteina koe-eläinten määrä, joilla esiintyi kääntymiskäyt-täytymistä, ja sarakkeessa 3 havaittu kääntymisten keskimääräinen lukumäärä ensimmäisten 15 minuutin aikana latentin ajan päätyttyä.The results obtained using the compound of formulas Ia and Ib in a reversal test in rats are shown in Table 1 below. The compound was dissolved in water and the aqueous solution was injected intraperitoneally into rats at doses of 1 mg / kg and 100 micrograms / kg. Column 1 of Table 10 shows the name of the compound, column 2 the percentage of experimental animals that showed turning behavior, and column 3 the average number of turns observed during the first 15 minutes after the end of the latency period.
---- - I; 10 68052 μ’χ! il να P 5 U 1 m +j CO o---- - I; 10 68052 μ’χ! il να P 5 U 1 m + j CO o
H μ O || MH μ O || M
-¾ S’ o (0 .-¾ $-¾ S ’o (0.-¾ $
S | IS | I
· · \y> 5 <#> μ p -h & 6 :iä ;S -| |· · \ Y> 5 <#> μ p -h & 6: S - | |
S +> o S _ >1 O 0) f0 :n3 rHS +> o S _> 1 O 0) f0: n3 rH
H r—\ 4J -M H JJ -P -H P»i tjlH r— \ 4J -M H JJ -P -H P »i tjl
s-eiUp-EIU
& 0& 0
rH OrH O
1 1 h I ra 81 1 h I ra 8
P μ 4JP μ 4J
II ä ^ O - I ·μ μ ta ä 3 •d Oi oo cn *μ μ L ·* ·Η •Η C 00 (0 ι-Η 'Η C 1 *· ·π ο ΌII ä ^ O - I · μ μ ta ä 3 • d Oi oo cn * μ μ L · * · Η • Η C 00 (0 ι-Η 'Η C 1 * · · π ο Ό
e Τ ’Ί , S Ve Τ ’Ί, S V
S a '», 3 < o ti l “i i f -s a s is ^ ^ ij ό (o ^ Ό «· Ό s ö *· i? c, £ 11 68052S a '», 3 <o ti l“ i i f -s a s is ^ ^ ij ό (o ^ Ό «· Ό s ö * · i? C, £ 11 68052
Kaavojen Ia ja Ib mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia myös prolaktiini-inhibiittoreina ja sellaisina niitä voidaan käyttää hoidettaessa epäsuotavaa maidon erittymistä kuten synnytyksen jälkeistä maidon eritty-5 mistä ja maidon vuotoa. Todisteena niiden käyttökel poisuudesta olosuhteissa, joissa niiden toivotaan alentavan prolaktiinimäärää, kaavojen Ia ja Ib mukaisten yhdisteiden on osoitettu ehkäisevän prolaktiinin muodostumista seuraavaa menetelmää käytettäessä.The compounds of formulas Ia and Ib are also useful as prolactin inhibitors and as such may be used in the treatment of undesirable milk secretion such as postpartum milk secretion and milk leakage. As evidence of their utility under conditions in which they are desired to lower prolactin, the compounds of formulas Ia and Ib have been shown to inhibit prolactin formation using the following method.
10 Täysikasvuisia Sprague-Dawley-urosrottia, joiden paino oli noin 200, pantiin ilmastoituun huoneeseen, jonka valaistus oli kontrolloitua (valaistu välillä klo 6,00 - 20,00) ja ne saivat vapaasti laboratorioruo-kaa ja vettä. Kukin rotta sai vatsaontelon sisäisenä 15 ruiskeena 2,0 mg reserpiiniä vesisuspensiona 18 tuntia ennen tutkittavan lääkkeen antoa. Reserpimin tarkoituksena oli pitää prolaktiinimäärät tasaisen korkeina. Kokeiltava yhdiste liuotettiin 10 %:iseen etanoliin, ja niitä ruiskutettiin vatsaontelon sisäisesti annoksin 50 20 mikrogrammaa/kg ja 0,5 ja 5 mg/kg. Yhdistettä annettiin kunakin annosmääränä 10 rotan ryhmille, ja 10 käsittelemättömän uroksen muodostama kontrolliryhmä sai vastaavan määrän 10 %:ista etanolia. Tunti käsittelyn jälkeen kaikki rotat tapettiin katkaisemalla kaula, ja prolak-25 tiinin määrittämiseksi otettiin 150 ^ul:n tasaerin veri näytteitä .10 adult male Sprague-Dawley rats weighing about 200 were placed in an air-conditioned room with controlled lighting (lit between 6.00 and 20.00) and were given free access to laboratory food and water. Each rat received an intraperitoneal injection of 2.0 mg of reserpine as an aqueous suspension 18 hours before study drug administration. The purpose of reserpim was to keep prolactin levels consistently high. The test compound was dissolved in 10% ethanol and injected intraperitoneally at doses of 50 micrograms / kg and 0.5 and 5 mg / kg. The compound was administered in each dose amount to groups of 10 rats, and a control group of 10 untreated males received a corresponding amount of 10% ethanol. One hour after treatment, all rats were sacrificed by decapitation, and 150 ul aliquots of blood were sampled to determine prolactin.
Käsiteltyjen rottien prolaktiinimäärän ja kont-rollirottien prolaktiinimäärän eroitus jaettuna kontrol-lirottien prolaktiinimäärällä ilmoittaa kaavojen Ia 30 ja Ib mukaisen yhdisteen aiheuttaman prolaktiinin erit tymisen estymisprosentin. Nämä estymisprosentit on ilmoitettu seuraavassa taulukossa 2. Taulukon sarakkeessa 1 ilmoitetaan yhdisteen nimi; ja sarakkeissa 2, 3 ja 4 prolaktiinin erittymisen estymisprosentti annosten 35 ollessa 50 mikrogrammaa/kg ja 0,5 ja 5 mg/kg.The difference between the prolactin level of the treated rats and the prolactin level of the control rats divided by the prolactin level of the control rats indicates the percentage inhibition of prolactin secretion by the compound of formulas Ia 30 and Ib. These percentages of inhibition are reported in Table 2 below. Column 1 of the table indicates the name of the compound; and in columns 2, 3 and 4, the percentage inhibition of prolactin secretion at doses of 50 micrograms / kg and 0.5 and 5 mg / kg.
12 68052 c12 68052 c
♦H♦ H
ii
•S• S
B cr Ö <B cr Ö <
•H rH• H rH
g 6 σι mg 6 σι m
•H•B
+j+ j
-P-P
c §§ c
CL CTCL CT
•S• S
I ϊ iI ϊ i
(N W LD(N W LD
_ <D_ <D
5 c ° ? 85 ° C? 8
rH *HrH * H
0 (Jl •B < U (Ö CU | c i •a ύ •H σ0 (Jl • B <U (Ö CU | c i • a ύ • H σ
•HO rH• HO rH
-PH l£> 3-PH l £> 3
rH SrH S
oo
& S& S
I k §§ I k
•H +J -P• H + J -P
rH M rt δ f g, i O. σ a ro O *> I -H H <0 K drH M rt δ f g, i O. σ a ro O *> I -H H <0 K d
•H CL 00 CM -H• H CL 00 CM -H
B I *» -HB I * »-H
•H G CO (Ö rH -H• H G CO (Ö rH -H
d I - -n o t)d I - -n o t)
_ in r' G -H_ in r 'G -H
G I * I -H HG I * I -H H
S 3 “> 3 5 li 1 " i P -8S 3 "> 3 5 li 1" i P -8
H C (C ΰ Tl· GH C (C ΰ Tl · G
•ö nj ti· Td v ·Η P ΐ Vj il 68052 Käytettäessä kaavojen Ia ja Ib mukaisia yhdisteitä prolaktiinin erittymisen estämiseksi tai Parkinsonin taudin oireiden hoitamiseen tai muun farmakologisen vaikutuksen aiheuttamiseen, edellä esitetyn kaavan Ia tai 5 Ib mukaista yhdistettä tai sen suolaa farmaseuttisesti hyväksyttävän hapon kanssa annetaan edullisesti suun kautta. Jos käytetään parenteraalista antotapaa, injektio annetaan edullisesti ihonalaisesti sopivaa farmaseuttista seosta käyttäen. Muut parenteraaliset 10 antotavat kuten anto vatsaontelon sisäisesti, lihaksen sisäisesti, tai laskimonsisäisesti, ovat yhtä tehokkaita. Erityisesti annon tapahtuessa laskimonsisäisesti tai lihaksensisäisesti käytetään vesiliukoista farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa. Suun kautta tapahtuvaa 15 antoa varten yhdistettä voidaan myös sekoittaa joko vapaana emäksenä tai sen suolana tavanomaisten farmaseuttisten täyteaineiden kanssa ja panna tyhjiin sisäkkäin meneviin kapseleihin tai puristaa tableteiksi. Suun kautta annettava annosmäärä on, rajoissa noin 0,01-10 mg 20 nisäkkään painon kiloa kohden ja parenteraalinen annos- alue on noin 0,0025-2,5 mg/kg. Vatsaontelon sisäisesti annetut annokset, jotka sisältävät 10-100 mg/kg trans-dl-5-n-propyyli-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-lH (ja 2H)-pyratsolo/^,4-g/kinoliinidihydrokloridia, eivät aiheut-25 taneet kuolemantapauksia, mutta 300 mg/kg:n annokset oli vat tappavia, osoittaen LD^Q-arvon olevan rajoissa 100-300 mg/kg. Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.When a compound of formula Ia or Ib is used to inhibit prolactin secretion or to treat the symptoms of Parkinson's disease or to produce another pharmacological effect, a compound of formula Ia or 5 Ib above or a salt thereof is used in the manufacture of a pharmaceutically acceptable acid. preferably administered orally. If parenteral administration is used, the injection is preferably administered subcutaneously using a suitable pharmaceutical composition. Other parenteral routes of administration, such as intraperitoneal, intramuscular, or intravenous, are equally effective. In particular, for intravenous or intramuscular administration, a water-soluble pharmaceutically acceptable salt is used. For oral administration, the compound can also be mixed, either as the free base or a salt thereof, with conventional pharmaceutical excipients and filled into empty nested capsules or compressed into tablets. The dose to be administered orally is in the range of about 0.01 to 10 mg per kilogram of mammalian weight, and the parenteral dose range is about 0.0025 to 2.5 mg / kg. Intraperitoneal doses containing 10-100 mg / kg of trans-dl-5-n-propyl-4,4a, 5,6,7,8,8a, 9-octahydro-1H (and 2H) -pyrazolo [4 , 4 g / quinoline dihydrochloride, did not cause deaths, but doses of 300 mg / kg were lethal, indicating an LD50 in the range of 100-300 mg / kg. The following examples illustrate the invention.
Esimerkki 1Example 1
Trans-dl-5-n-prop-yli-4,4a,5,6,7,8,8a,9-okta-30 hydro-lH (ja 2H)-pyratsolo^3,4-g^kinoliiniTrans-dl-5-n-prop-yl-4,4a, 5,6,7,8,8a, 9-octa-30-hydro-1H (and 2H) -pyrazolo [3,4-g] quinoline
Valmistettiin reaktioseos, jossa oli 6,3 g trans-dl-5-syano -4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-2H-pyratsolo-^”3,4-g^/kinoliinin ja sen lH-tautomeerin seosta, 30 g sinkkipölyä, 375 ml etikkahappoa ja 75 ml vettä. Reaktio-35 seosta lämmitettiin kiehumislämpötilassa typen suojaa- 68052 mana 16 tuntia, minkä jälkeen se suodatettiin ja suodos kaadettiin jäihin. Saatu vesiseos tehtiin emäksiseksi lisäämällä 14-norm. ammoniumhydroksidin vesiliuosta ja alkalinen kerros uutettiin useaan kertaan kloroformi-5 isopropanoli-liuotinseoksella. Orgaaniset uutteet yhdis tettiin, yhdistetyt uutteet pestiin kyllästetyllä nat-riumkloridin vesiliuoksella ja sitten kuivattiin. Haihduttamalla liuotin pois saatiin jäännöstä, joka sisälsi edellä mainitussa reaktiossa muodostuneita trans-dl-10 4,4a,5,6,7,8,8a, 9-oktahydro-2H-pyratsolo^!3, 4-g[7kinolii- nia ja sen lH-tautomeeria. Jäännös liuotettiin 500 raitaan metanolia, johon oli lisätty 1,9 g natriumsyaaniboori-hydridiä. Seuraavaksi lisättiin 20 ml propionialdehydiä ja saatua seosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 15 typpiatmosfäärin suojaamana 28 tuntia. Reaktioseos kaa dettiin sitten 1-norm. kloorivetyhapon vesiliuokseen. Vesikerros uutettiin eetterillä ja eetteriuutteet heitettiin pois. Vesikerros tehtiin sitten emäksiseksi lisäämällä ylimäärin 14-norm. ammoniumhydroksidin vesiliuosta 20 ja saatu alkalinen kerros uutettiin useaan kertaan klo- roformin-isopropanoli-liuotinseoksella. Orgaaniset uutteet yhdistettiin ja yhdistetyt uutteet pestiin kyllästetyllä natriumkloridin vesiliuoksella ja sitten kuivattiin. Haihduttamalla liuotin pois saatiin jäännöstä, joka 25 sisälsi edellä mainitussa reaktiossa muodostunutta tras- 5-n-propyyli-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-lH ja 2H-pyrat-solo^J,4-g^kinoliinia. Massaspektri: M+ = 219.A reaction mixture was prepared containing 6.3 g of trans-dl-5-cyano-4,4a, 5,6,7,8,8a, 9-octahydro-2H-pyrazolo-3,4-g-quinoline and a mixture of its 1H tautomer, 30 g of zinc dust, 375 ml of acetic acid and 75 ml of water. The reaction mixture was heated at reflux under nitrogen for 16 hours, then filtered and the filtrate poured onto ice. The resulting aqueous mixture was basified by the addition of 14-norm. aqueous ammonium hydroxide solution and the alkaline layer was extracted several times with a chloroform-5 isopropanol solvent mixture. The organic extracts were combined, the combined extracts were washed with saturated aqueous sodium chloride solution and then dried. Evaporation of the solvent gave a residue containing the trans-dl-10,4a, 5,6,7,8,8a, 9-octahydro-2H-pyrazolo [3,4-g] [7-quinoline] formed in the above reaction. its 1H tautomer. The residue was dissolved in 500 lanes of methanol to which 1.9 g of sodium cyanoborohydride had been added. Next, 20 ml of propionaldehyde was added and the resulting mixture was stirred at ambient temperature under a nitrogen atmosphere for 28 hours. The reaction mixture was then poured into 1-norm. aqueous hydrochloric acid. The aqueous layer was extracted with ether and the ether extracts were discarded. The aqueous layer was then basified by the addition of an excess of 14-norm. aqueous ammonium hydroxide solution 20 and the resulting alkaline layer was extracted several times with a chloroform-isopropanol solvent mixture. The organic extracts were combined and the combined extracts were washed with saturated aqueous sodium chloride solution and then dried. Evaporation of the solvent gave a residue containing the trans-5-n-propyl-4,4a, 5,6,7,8,8a, 9-octahydro-1H and 2H-pyrat-Solo [4,4] formed in the above reaction. -g ^ quinoline. Mass spectrum: M + = 219.
Jäännös liuotettiin 100 ml:aan kiehuvaa asetonia, johon lisättiin tiputtamalla 5 ml 12-norm. suolahapon 30 vesiliuosta. Seos jäähdytettiin ja näin muodostuneet trans-dl-5-n-propyyli-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-lH-ja 2H-pyratsolo^5,4-g7kinoliini-dihydrokloridit erotettiin suodattamalla; saanto 4,6 g; sp. 250-257°C. Analyysi, laskettu: C, 53,43; H, 7,93; N, 14,38; Cl, 24,26; 35 saatu: C, 53,15; H, 7,91; N, 14,47; Cl, 24,33.The residue was dissolved in 100 ml of boiling acetone, to which 5 ml of 12-norm was added dropwise. 30 aqueous hydrochloric acid. The mixture was cooled and the trans-dl-5-n-propyl-4,4a, 5,6,7,8,8a, 9-octahydro-1H- and 2H-pyrazolo [5,4-g] quinoline dihydrochlorides thus formed were filtered off; yield 4.6 g; mp. 250-257 ° C. Analysis calculated: C, 53.43; H, 7.93; N, 14.38; Cl, 24.26; 35 Found: C, 53.15; H, 7.91; N, 14.47; Cl, 24.33.
tl 15 68052tl 15 68052
Esimerkki 2Example 2
Trans-dl-5-n-propyyli-4,43,5,6,7,8,83,9-oktahydro-1H (ja 2H)-pyratsolo^S ,4-g^kinoliini Käyttämällä esimerkin 1 menetelmää 1,2 g trans-5 dl-5-syaano-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-2H-pyratsolo- ^3,4-b/kinoliinin ja sen lH-tautomeerin seos saatettiin reagoimaan sinkkipölyn ja etikkahapon kanssa, jolloin muodostui trans-dl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-2H-pyratso-lo^3,4-%7kinoliinin ja sen lH-tautomeerin seosta, joka 10 eristettiin jäännöksenä. Tämä jäännös liuotettiin 50 ml: aan DMF:a, johon lisättiin 1,7 g kaliumkarbonaattia. Seu-raavaksi lisättiin 0,6 ml n-propyylijodidia ja saatua seosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa noin 4 tuntia typpiatmosfäärin suojaamana. Reaktioseos laimennettiin 15 vedellä ja saatu vesipitoinen seos uutettiin useaan ker taan etyyliasetaatilla. Etyyliasetaattiuutteet yhdistettiin ja yhdistetyt uutteet pestiin peräkkäin vedellä ja kyllästetyllä natriumkloridin vesiliuoksella ja sen jälkeen kuivattiin. Haihduttamalla etyyliasetaatti pois 20 saatiin jäännöstä, joka sisälsi trans-dl-5-n-propyyli- 4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-2H-pyratsolo^5,4-g/kinolii-nia ja sen lH-tautomeeria, ja joka puhdistettiin kroma-tografisesti 30 grammalla Florisil'ia käyttämällä elu-ointiaineena kloroformia, joka sisälsi enenevin määrin 25 (2-10 %) metanolia. Fraktiot, joiden osoitettiin TLC:n avulla sisältävän trans-dl-5-n-propyyli-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-2H ja lH-pyratsolo^J,4-c^kinoliinia, yhdistettiin ja yhdistetyt uutteet haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 0,28 g trans-dl-5-n-propyyli-4,4a,5,6,7,8,8a,9-30 oktahydro-2H-pyratsolo^3,4-g^kinoliinia ja sen lH-tauto- meereja. Jäännös liuotettiin etanoliin, johon lisättiin 0,16 ml 12-norm. suolahapon vesiliuosta, jolloin näin muodostui trans-dl-5-n-propyyli-4,4a,5,6,7,8,8a,9- oktahydro-2H-pyratsolo£3,4-q7kinoliinin ja sen lH-tauto-35 16 68052 meerin dihydrokloridideja. Reaktioseos konsentroitiin vakuumissa ja konsentraatti laimennettiin eetterillä.Trans-dl-5-n-propyl-4,43,5,6,7,8,83,9-octahydro-1H (and 2H) -pyrazolo [4,4-g] quinoline Using the method of Example 1 1,2 g of a mixture of trans-5dl-5-cyano-4,4a, 5,6,7,8,8a, 9-octahydro-2H-pyrazolo [3,4-b] quinoline and its 1H tautomer was reacted with zinc dust and with acetic acid to give a mixture of trans-dl-4,4a, 5,6,7,8,8a, 9-octahydro-2H-pyrazolo [3,4-%] quinoline and its 1H-tautomer, which was isolated as a residue . This residue was dissolved in 50 ml of DMF to which 1.7 g of potassium carbonate was added. Next, 0.6 ml of n-propyl iodide was added, and the resulting mixture was stirred at ambient temperature for about 4 hours under a nitrogen atmosphere. The reaction mixture was diluted with water, and the resulting aqueous mixture was extracted several times with ethyl acetate. The ethyl acetate extracts were combined, and the combined extracts were washed successively with water and saturated aqueous sodium chloride solution, and then dried. Evaporation of ethyl acetate gave a residue containing trans-dl-5-n-propyl-4,4a, 5,6,7,8,8a, 9-octahydro-2H-pyrazolo [5,4-g] quinoline and its 1H tautomer, and was chromatographically purified on 30 grams of Florisil using chloroform containing an increasing amount of 25 (2-10%) methanol as the eluent. Fractions shown by TLC to contain trans-dl-5-n-propyl-4,4a, 5,6,7,8,8a, 9-octahydro-2H and 1H-pyrazolo [4,4-c] quinoline , combined and the combined extracts evaporated to dryness to give 0.28 g of trans-dl-5-n-propyl-4,4a, 5,6,7,8,8a, 9-30 octahydro-2H-pyrazolo [3,4 -g ^ quinoline and its 1H tautomers. The residue was dissolved in ethanol, to which was added 0.16 ml of 12-norm. aqueous hydrochloric acid to give trans-dl-5-n-propyl-4,4a, 5,6,7,8,8a, 9-octahydro-2H-pyrazolo [3,4-q] quinoline and its 1H-tauto-35 16 68052 mers dihydrochlorides. The reaction mixture was concentrated in vacuo and the concentrate was diluted with ether.
Kiteytyi trans-dl-5-n-propyyli-4,4a,5,6,7,8,8a,9-okta-hydro-lH- ja 2H-pyratsolo^5,4-g^cinoliinidihydrokloridi-5 seosta ja se eristettiin suodattamalla; sp. 276-278°C.A mixture of trans-dl-5-n-propyl-4,4a, 5,6,7,8,8a, 9-octahydro-1H- and 2H-pyrazolo [5,4-g] cinnoline dihydrochloride-5 crystallized and isolated by filtration; mp. 276-278 ° C.
Lähtöaineen valmistusPreparation of starting material
Trans-dl-5-syano-4,4a,5,6,7,8,8a, 9-okt.ahydro-1 H- (ja 2H)-pyratsolo-Z3,4-g7kinoliinin valmistus.Preparation of trans-dl-5-cyano-4,4a, 5,6,7,8,8a, 9-octahydro-1H- (and 2H) -pyrazolo-Z3,4-g7quinoline.
Valmistettiin reaktioseos, jossa oli 65 g 4-bentsoyyli-10 oksisykloheksanonia, 38 ml pyro-olidiinia, muutama kide p- tolueenisulfonihappomonohydraattia ja 1000 ml bentseeniä. Reaktioseosta lämmitettiin kiehumislämpötilassa typpiatmos-fäärin suojaamana tunnin ajan laitteessa, joka oli varustettu Dean-Stark-vesiloukulla. Sitten reaktioseos jäähdytet-15 tiin ja haihtuvat aineosat poistettiin haihduttamalla va kuumissa. Jäännös, joka sisälsi edellä mainitussa reaktiossa muodostuneen 4-bentsoyylioksisykloheksanonin pyrrolidii-nienamiinin, liuotettiin enempää puhdistamatta 1000 ml:aan dioksaania. Lisättiin 64 g akryyliamidia. Tätä uutta reaktio-20 seosta lämmitettiin typpiatmosfäärin suojaamana kiehumis- lämpötilassa kaksi päivää, minkä jälkeen se jäähdytettiin ja haihtuvat aineosat poistettiin haihduttamalla vakuumissa. Reaktioseos laimennettiin etyyliasetaatilla ja etyyliase-taattikerros eroitettiin, pestiin, ensin vedellä ja sitten 25 kyllästetyllä natriumkloridin vesiliuoksella. Etyyliase- taattikerros kuivattiin ja haihtuvat aineosat poistettiin haihduttamalla vakuumissa. Saatu jäännös, joka sisälsi edellä mainitussa reaktiossa muodostunutta 2-okso-6-bentsoyyli-oksi-3,4,5,6,7,8-heksahydrokinoliinin ja 2-okso-6-bentso-30 yylioksi-3,4,4a,5,6,7-heksahydrokinoliinin seosta, liuotet tiin kloroformiin ja kloroformiliuos kromatografioitiin Florisil'illa. Eluointiaineena käytettiin kloroformia, joka sisälsi enenevin määrin etanolia (0-2 prosenttia). Fraktiot, joiden todettiin ohutkerroskromatograafisesti sisältävän 2- 35 okso-6-bentsoyylioksi-3,4,5,6,7,8-heksahydrokinoliinia ja sen A8(8a)_ isomeeriä, yhdistettiin ja liuotin poistettiin il 1 7 68052 siitä vakuumissa. Saatu jäännös kiteytettiin trituroimalla heksaanin kanssa, jolloin saatiin seosta, jossa oli 6-bentso-yylioksi-3,4,5,6,7,8-heksahydro-1H-kinolin-2-onia ja vastaavaa 3,4,4a,5,6,7-heksahydro-johdannaista. Seos suli eetteri-hek-5 saani-liuotinseoksesta uudelleen suoritetun kiteytyksen jälkeen välillä 130-150°C.A reaction mixture was prepared containing 65 g of 4-benzoyl-10-oxycyclohexanone, 38 ml of pyrrolidine, a few crystals of p-toluenesulfonic acid monohydrate and 1000 ml of benzene. The reaction mixture was heated to reflux under a nitrogen atmosphere for one hour in a apparatus equipped with a Dean-Stark water trap. The reaction mixture was then cooled and the volatiles removed by evaporation in vacuo. The residue containing the pyrrolidinienenamine of 4-benzoyloxycyclohexanone formed in the above reaction was dissolved in 1000 ml of dioxane without further purification. 64 g of acrylamide were added. This new reaction mixture was heated at reflux for two days under a nitrogen atmosphere, then cooled and the volatiles removed by evaporation in vacuo. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate, and the ethyl acetate layer was separated, washed, first with water and then with saturated aqueous sodium chloride solution. The ethyl acetate layer was dried and the volatiles were removed by evaporation in vacuo. The obtained residue containing 2-oxo-6-benzoyloxy-3,4,5,6,7,8-hexahydroquinoline and 2-oxo-6-benzo-30-yloxy-3,4,4a formed in the above reaction, A mixture of 5,6,7-hexahydroquinoline was dissolved in chloroform and the chloroform solution was chromatographed on Florisil. Chloroform containing an increasing amount of ethanol (0-2%) was used as the eluent. Fractions found to contain 2-35 oxo-6-benzoyloxy-3,4,5,6,7,8-hexahydroquinoline and its A8 (8a) isomer were combined by thin layer chromatography and the solvent was removed in vacuo. The resulting residue was crystallized by trituration with hexane to give a mixture of 6-benzoyloxy-3,4,5,6,7,8-hexahydro-1H-quinolin-2-one and the corresponding 3,4,4a, 5, 6,7-hexahydro derivative. The mixture melted between 130-150 ° C after recrystallization from ether-hex-5 cyano-solvent mixture.
Analyysi: laskettu C, 70,83; H, 6,32; N, 5,16; saatu: C, 71,05; H, 6,19; N, 5,33.Analysis: Calculated C, 70.83; H, 6.32; N, 5.16; Found: C, 71.05; H, 6.19; N, 5.33.
Edellä eristetyn tuotteen NMR osoitti, että seos sisälsi 10 noin 60 prosenttia 6-bentsoyylioksi-3,4,5,6,7,8-heksahydro-1H-kinolin-2-onia ja 40 prosenttia 3,4,4a,5,6,7-heksahydro-isomeeria.NMR of the product isolated above showed that the mixture contained about 60% 6-benzoyloxy-3,4,5,6,7,8-hexahydro-1H-quinolin-2-one and 40% 3,4,4a, 5,6 , 7-hexahydro-isomer.
Seos, jossa oli 2-okso-6-bentsoyylioksi-3,4,5,6,7,8-heksahydrokinoliinia ja sen -isomeeriä, jota oli saatu 15 edellä selostetulla tavalla 65 grammasta 4-bentsoyylioksi- sykloheksanonia, liuotettiin enempää puhdistamatta seokseen, jossa oli 300 ml tetrahydrofuraania (THF) ja 300 ml dimetyy-liformamidia. Lisättiin 14 g natriumhydridiä muodostamalla näin kinoliinin natriumsuolaa. Tätä seosta sekoitettiin ympä-20 ristön lämpötilassa noin 20 minuuttia typpiatmosfäärin suojaamana, minkä ajan kuluttua lisättiin hyvin hitaasti 10 minuutin kuluessa 55 g bentsyylibromidia 75 ml:ssa THF:a. Reaktioseosta sekoitettiin vielä tunnin ajan välillä 32-45°C, ja sitten laimennettiin vedellä. Vesiseos uutettiin etyyli-25 asetaatilla. Etyyliasetaattiuute eroitettiin, pestiin vedellä ja kyllästetyllä natriumkloridin vesiliuoksella, ja sitten kuivattiin. Haihduttamalla etyyliasetaatti pois saatiin 1-bentsyyli-2-okso-6-bentsoyylioksi-3,4,5,6,7,8-heksahydroki-noliinin ja 1-bentsyyli-2-okso-6-bentsoyylioksi-3,4,4a,5,6,7-30 heksahydrokinoliinin seosta; saanto 106 g.A mixture of 2-oxo-6-benzoyloxy-3,4,5,6,7,8-hexahydroquinoline and its isomer obtained as described above from 65 grams of 4-benzoyloxycyclohexanone was dissolved in the mixture without further purification. with 300 ml of tetrahydrofuran (THF) and 300 ml of dimethylformamide. 14 g of sodium hydride were added to form the sodium salt of quinoline. This mixture was stirred at ambient temperature for about 20 minutes under a nitrogen atmosphere, after which time 55 g of benzyl bromide in 75 ml of THF was added very slowly over 10 minutes. The reaction mixture was stirred for an additional hour at 32-45 ° C, and then diluted with water. The aqueous mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate extract was separated, washed with water and saturated aqueous sodium chloride solution, and then dried. Evaporation of ethyl acetate gave 1-benzyl-2-oxo-6-benzoyloxy-3,4,5,6,7,8-hexahydroquinoline and 1-benzyl-2-oxo-6-benzoyloxy-3,4,4a, A mixture of 5,6,7-30 hexahydroquinoline; yield 106 g.
106 g edellä olevaa seosta liuotettiin 1 litraan THF:a ja liuos jäähdytettiin jää-vesihauteessa. Siihen lisättiin annoksittain 40 g litiumaluminiumhydridiä. Lisäyksen päätyttyä reaktioseosta lämmitettiin kiehumisläinpötilassa typpiat-35 mosfäärin suojaamana noin 4 tuntia. Sitten reaktioseos jäähdytettiin ja ylimääräinen litiumaluminiumhydridi tuhottiin lisäämällä etyyliasetaattia. Seoksessa jäljellä olevien 18 68052 metallo-orgaanisten yhdisteiden hajoittamiseksi lisättiin 10 prosenttista natriumhydroksidin vesiliuosta. Tässä vaiheessa reaktioseos laimennettiin vedellä. Saatu vesiseos uutettiin useaan kertaan kloroformilla. Kloroformiuutteet eroitettiin 5 ja yhdistettiin. Yhdistetyt uutteet pestiin kyllästetyllä natriumkloridin vesiliuoksella ja sitten kuivattiin. Haihduttamalla kloroformi pois saatiin jäännös, joka oli 1-bents-yyli-6-hydroksi-1,2,3,4,5,6,7,8-oktahydrokinoliinin ja 1-bents-yyli-6-hydroksi-1,2,3,4,4a,5,6,7-oktahydrokinoliinin seosta.106 g of the above mixture was dissolved in 1 liter of THF and the solution was cooled in an ice-water bath. 40 g of lithium aluminum hydride was added portionwise. At the end of the addition, the reaction mixture was heated to reflux under a nitrogen-35 atmosphere for about 4 hours. The reaction mixture was then cooled and the excess lithium aluminum hydride was destroyed by the addition of ethyl acetate. To decompose the remaining 18 68052 organometallic compounds in the mixture, 10% aqueous sodium hydroxide solution was added. At this point, the reaction mixture was diluted with water. The resulting aqueous mixture was extracted several times with chloroform. The chloroform extracts were separated and combined. The combined extracts were washed with saturated aqueous sodium chloride solution and then dried. Evaporation of chloroform gave a residue which was 1-benzyl-6-hydroxy-1,2,3,4,5,6,7,8-octahydroquinoline and 1-benzyl-6-hydroxy-1,2, A mixture of 3,4,4a, 5,6,7-octahydroquinoline.
10 (Sekä 2-okso-ryhmä että 6-bentsoyylioksiryhmä reagoivat litium-aluminiumhydridin kanssa, jolloin saatiin oktahydrokinoliinia vapaan alkoholin ollessa asemassa C-6). Näin saatu yhdisteiden seos liuotettiin eetteriin, eetteriliuos jäähdytettiin, ja liuokseen johdettiin vedetöntä kaasumaista kloorivetyä, καϊσί 5 dostamalla täten kinoliini-isomeerien hydrokloridisuoloja. Kinoliini-hydrokloridit eivät liuenneet ja ne eristettiin dekantoimalla eetteri pois. Jäljelle jääneet suolat liuotettiin 100 ml:aan metanolia ja 400 mlraan THF:a. Liuos jäähdytettiin ja siihen lisättiin annoksittain 30 g natriumsyaani-20 boorihydridiä. Lisäyksen päätyttyä jäähdytyshaude poistettiin ja reaktioseosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 1,25 tuntia, minkä ajan kuluttua se kaadettiin seokseen, jossa oli 1-norm. kloorivetyhapon vesiliuosta ja jäitä.10 (Both the 2-oxo group and the 6-benzoyloxy group reacted with lithium aluminum hydride to give octahydroquinoline with the free alcohol at the C-6 position). The mixture of compounds thus obtained was dissolved in ether, the ether solution was cooled, and anhydrous gaseous hydrogen chloride was introduced into the solution, thereby dosing the hydrochloride salts of the quinoline isomers. The quinoline hydrochlorides did not dissolve and were isolated by decanting off the ether. The remaining salts were dissolved in 100 ml of methanol and 400 ml of THF. The solution was cooled and 30 g of sodium cyano-20 borohydride was added portionwise. At the end of the addition, the cooling bath was removed and the reaction mixture was stirred at ambient temperature for 1.25 hours, after which time it was poured into a 1-norm mixture. aqueous hydrochloric acid and freeze.
Hapan liuos uutettiin eetterillä, ja eetteriuute hävitettiin.The acidic solution was extracted with ether, and the ether extract was discarded.
25 Hapan liuos tehtiin sitten emäksiseksi 10-prosenttisella nat-triumhydroksidin vesiliuoksella ja alkalinen seos uutettiin useaan kertaan kloroformi-isopropanoli-liuotinseoksella. Orgaaniset uutteet yhdistettiin, ja yhdistetyt uutteet pestiin kyllästetyllä natriumkloridin vesiliuoksella ja sitten kuivat-30 tiin. Haihduttamalla liuotin pois saatiin edellä mainitussa reaktiossa muodostunutta trans-dl-1-bentsyy1i-6-hydroksideka-hydrokinoliinia; saanto 53,6 g. Kuudessa vaiheessa saatu kokonaissaanto oli 73 prosenttia, teitään otetun 4-bentsovyli-oksisykloheksanoni-lähtöaineen perusteella laskettuna.The acidic solution was then basified with 10% aqueous sodium trioxide and the alkaline mixture was extracted several times with chloroform-isopropanol solvent mixture. The organic extracts were combined, and the combined extracts were washed with saturated aqueous sodium chloride solution and then dried. Evaporation of the solvent gave the trans-dl-1-benzyl-6-hydroxydeca-hydroquinoline formed in the above reaction; yield 53.6 g. The total yield obtained in six steps was 73%, calculated on the basis of the 4-benzovyloxycyclohexanone starting material taken from the tea.
35 53 g trans-dl-1-bentsyyli-6-hydroksidekahydrokinoliinia liuotettiin 1,5 litraan metyleenidikloridia ja liuos jäähdytettiin jää-vesihauteessa. Lisättiin 50 g syaanibroinidia ja saatua seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 15 tuntia.53 g of trans-dl-1-benzyl-6-hydroxydecahydroquinoline were dissolved in 1.5 liters of methylene dichloride and the solution was cooled in an ice-water bath. 50 g of cyanobroinide were added and the resulting mixture was stirred at room temperature for 15 hours.
il 19 68052il 19 68052
Reaktioseos pestiin peräkkäin 1-norm. kloorivetyhapon vesi-liuoksella ja vedellä, ja sitten kuivattiin. Haihduttamalla liuotin pois saatiin jäännöstä, joka sisälsi edellä mainitussa reaktiossa muodostunutta trans-dl-1-syaani-6-hydroksi-5 dekahydrokinoliinia. Jäännös liuotettiin kloroformiin ja klo-roformiliuos kromatografioitiin 300 grammalla Florisil'ia käyttämällä eluointiaineena kloroformia, joka sisälsi enenevin määrin (0-2 %) metanolia. Fraktiot, joiden osoitettiin TLC:n avulla sisältävän haluttua syaaniyhdistettä, yhdistet-10 tiin ja liuotin poistettiin yhdistetyistä fraktioista haihduttamalla vakuumissa. Näin valmistettu trans-dl-1-syano-6-hydroksi-dekahydrokinoliini painoi 22,5 g.The reaction mixture was washed successively with 1-norm. with aqueous hydrochloric acid and water, and then dried. Evaporation of the solvent gave a residue containing the trans-dl-1-cyano-6-hydroxy-5 decahydroquinoline formed in the above reaction. The residue was dissolved in chloroform, and the chloroform solution was chromatographed on 300 grams of Florisil using chloroform containing increasing amounts (0-2%) of methanol as the eluent. Fractions shown by TLC to contain the desired cyano compound were combined and the solvent was removed from the combined fractions by evaporation in vacuo. The trans-dl-1-cyano-6-hydroxy-decahydroquinoline thus prepared weighed 22.5 g.
22,5 g trans-dl-1-syano-8-hydroksi-dekahydrokinoliinia liuotettiin 1200 ml.-aan metyleenidikloridia. Lisättiin 33 g 15 pyridiinihydrokloridikromitrioksidi-seosta (Sarett'in rea- genssia). Reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa typen suojaamana noin 6 tuntia, ja sitten suodatettiin. Suo-dos konsentroitiin vakuumissa ja konsentraatti kromatografi-oitiin 300 grammalla Florisil'ia käyttämällä eluointiaineena 20 kloroformia, jossa oli 1 prosentti metanolia. Fraktiot, joiden osoitettiin TLC:n avulla sisältävän edellä mainitussa reaktiossa muodostunutta trans-dl-1-syano-6-oksodekahydro-kinoliinia, yhdistettiin ja yhdistetyt fraktiot haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Kiteyttämällä saatu jäännös uudel-25 leen eetteri-kloroformi-liuotinseoksesta saatiin trans-dl-1- syano-6-oksodeka-hydrokinoliinia, joka suli 86-88°C:ssa; saanto 18,9 g.22.5 g of trans-dl-1-cyano-8-hydroxy-decahydroquinoline were dissolved in 1200 ml of methylene dichloride. 33 g of a mixture of pyridine hydrochloride chromium trioxide (Sarett's reagent) were added. The reaction mixture was stirred at room temperature under nitrogen for about 6 hours, and then filtered. The filtrate was concentrated in vacuo and the concentrate was chromatographed on 300 grams of Florisil using 20% chloroform in 1% methanol as eluent. Fractions shown by TLC to contain trans-dl-1-cyano-6-oxodecahydroquinoline formed in the above reaction were combined and the combined fractions were evaporated to dryness in vacuo. The residue obtained by recrystallization from an ether-chloroform solvent mixture gave trans-dl-1-cyano-6-oxodeca-hydroquinoline, melting at 86-88 ° C; yield 18.9 g.
Analyysi: laskettu: C, 67,39; H, 7,92; N,15,72; saatu: C, 67,15; H, 7,75; N,15,46.Analysis: Calculated: C, 67.39; H, 7.92; N, 15.72; Found: C, 67.15; H, 7.75; N, 15.46.
30 17,6 g trans-dl-1-syano-6-oksodekahydrokinoliinia liu otettiin 200 ml:aan bentseeniä, johon oli lisätty 100 g di-metyyliformamidin dimetyyliasetaalia. Reaktioseosta lämmitettiin kiehumislämpötilassa typen suojaamana noin 20 tuntia ja sitten jäähdytettiin. Haihduttamalla liuotin pois vakuumissa 35 saatiin jäännös, joka sisälsi edellä mainitussa reaktiossa muodostunutta trans-dl-1-syano-6-okso-7-dimetyyliaminomety-leenidekahydrokinoliinia. Yhdiste puhdistettiin kromatogra-fisesti 300 grammalla Florisil'ia käyttämällä eluointiai- 20 68052 neena kloroformia, jossa oli enenevin määrin (0-2 %) metanolia. Saatiin 10,2 g trans-dl-1-syano-6-okso-7-dimetyyliaminomety-leenidekahydrokinoliinia, joka suli 159-163°C:ssa. Yhdiste kiteytettiin tolueenista, jolloin saatiin kiteitä, jotka su-5 livat 162-164°C:ssa.17.6 g of trans-dl-1-cyano-6-oxodecahydroquinoline Liu were taken up in 200 ml of benzene to which 100 g of dimethylformamide dimethylacetal had been added. The reaction mixture was heated to reflux under nitrogen for about 20 hours and then cooled. Evaporation of the solvent in vacuo gave a residue containing the trans-dl-1-cyano-6-oxo-7-dimethylaminomethylene decahydroquinoline formed in the above reaction. The compound was purified by chromatography on 300 grams of Florisil using chloroform with an increasing amount (0-2%) of methanol as eluent. 10.2 g of trans-dl-1-cyano-6-oxo-7-dimethylaminomethylene decahydroquinoline were obtained, melting at 159-163 ° C. The compound was crystallized from toluene to give crystals melting at 162-164 ° C.
Analyysi, laskettu: C, 66,92; H, 8,21; N, 18,01; saatu: C, 67,14; H, 8,16; N, 18,04.Analysis calculated: C, 66.92; H, 8.21; N, 18.01; Found: C, 67.14; H, 8.16; N, 18.04.
10,2 g trans-dl-1-syano-6-okso-7-dimetyyliaminomety-leenidekahydrokinoliinia liuotettiin 400 ml:aan metanolia.10.2 g of trans-dl-1-cyano-6-oxo-7-dimethylaminomethylene decahydroquinoline were dissolved in 400 ml of methanol.
10 Lisättiin 2,8 g 85-prosenttista hydratsiinia ja saatua reak-tioseosta sekoitettiin noin päivän ajan typpiatmosfäärin suojaamana. Sen jälkeen haihtuvat aineosat poistettiin haihduttamalla vakuumissa. Jäännös liuotettiin kloroformiin ja kloroformiliuos kromatografoitiin 150 g:11a Florisil'ia 15 käyttämällä eluointiaineena kloroformia, jossa oli enenevin määrin (2-5 %) metanolia. Fraktiot, joiden osoitettiin TLC:n avulla sisältävän haluttua oktahydropyratsolokinoliinia, yhdistettiin ja fraktiot haihdutettiin kuiviin; saanto 6,3 g. Kiteyttämällä jäännös uudelleen etanolista saatiin trans-20 dl-5-syano-4,4a, 5,6,7,8,8a, 9-oktahydro-2H-pyratsolo/.'3,4-g/-kinoliinin ja sen 1H-tautomeerin seosta, joka suli 193-195° C:ssa.2.8 g of 85% hydrazine were added and the resulting reaction mixture was stirred for about a day under a nitrogen atmosphere. The volatiles were then removed by evaporation in vacuo. The residue was dissolved in chloroform, and the chloroform solution was chromatographed on 150 g of Florisil using chloroform with an increasing amount (2-5%) of methanol as the eluent. Fractions shown by TLC to contain the desired octahydropyrazoloquinoline were combined and the fractions evaporated to dryness; yield 6.3 g. Recrystallization of the residue from ethanol gave trans-20dl-5-cyano-4,4a, 5,6,7,8,8a, 9-octahydro-2H-pyrazolo [3,4-g] quinoline and its 1H- a mixture of tautomers melting at 193-195 ° C.
Analyysi, laskettu: C, 65,32; H, 6,98; N, 27,70; saatu: C, 65,48; H, 6,80; N, 27,64.Analysis calculated: C, 65.32; H, 6.98; N, 27.70; Found: C, 65.48; H, 6.80; N, 27.64.
Claims (2)
Applications Claiming Priority (6)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US506179A | 1979-01-22 | 1979-01-22 | |
US506179 | 1979-01-22 | ||
US3164179 | 1979-04-19 | ||
US06/031,641 US4198415A (en) | 1979-01-22 | 1979-04-19 | Prolactin inhibiting octahydro pyrazolo[3,4-g]quinolines |
FI792046A FI65247C (en) | 1979-01-22 | 1979-06-28 | TRANSMISSION OF THERAPEUTIC AVERAGE THERAPEUTIC ANALYZLE TRANS-4,4A, 5,6,7,8,8A, 9-1H (OCH 2H) -OCTAHYDROPYRAZOLO (3,4-G) QUINOLINER |
FI792046 | 1979-06-28 |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI830705L FI830705L (en) | 1983-03-02 |
FI830705A0 FI830705A0 (en) | 1983-03-02 |
FI68052B FI68052B (en) | 1985-03-29 |
FI68052C true FI68052C (en) | 1985-07-10 |
Family
ID=27241029
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI830707A FI74459C (en) | 1979-01-22 | 1983-03-02 | 6-oxodecahydroquinoline derivatives useful as intermediates in the preparation of tricyclic dopamine agonists. |
FI830706A FI830706A0 (en) | 1979-01-22 | 1983-03-02 | TRANSMISSION FOR EXTRACTION OF THERAPEUTIC EQUIPMENT TRANSFER 4,4A, 5,6,7,8,8A, 9-OCTAHYDRO-1H (OCH 2H) PYRAZOLO / 3,4-G / QUINOLINER |
FI830705A FI68052C (en) | 1979-01-22 | 1983-03-02 | TRANSMISSION OF THERAPEUTIC ANALYTICAL PRODUCTS TRANS-4,4A, 5,6,7,8,8A, 9-OCTAHYDRO-1H (OCH 2H) -PYRAZOLO (3,4 - G) QUINOLINER |
Family Applications Before (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI830707A FI74459C (en) | 1979-01-22 | 1983-03-02 | 6-oxodecahydroquinoline derivatives useful as intermediates in the preparation of tricyclic dopamine agonists. |
FI830706A FI830706A0 (en) | 1979-01-22 | 1983-03-02 | TRANSMISSION FOR EXTRACTION OF THERAPEUTIC EQUIPMENT TRANSFER 4,4A, 5,6,7,8,8A, 9-OCTAHYDRO-1H (OCH 2H) PYRAZOLO / 3,4-G / QUINOLINER |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
FI (3) | FI74459C (en) |
-
1983
- 1983-03-02 FI FI830707A patent/FI74459C/en not_active IP Right Cessation
- 1983-03-02 FI FI830706A patent/FI830706A0/en not_active Application Discontinuation
- 1983-03-02 FI FI830705A patent/FI68052C/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
FI74459B (en) | 1987-10-30 |
FI830707L (en) | 1983-03-02 |
FI830706L (en) | 1983-03-02 |
FI74459C (en) | 1988-02-08 |
FI830705L (en) | 1983-03-02 |
FI68052B (en) | 1985-03-29 |
FI830705A0 (en) | 1983-03-02 |
FI830707A0 (en) | 1983-03-02 |
FI830706A0 (en) | 1983-03-02 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FI65247C (en) | TRANSMISSION OF THERAPEUTIC AVERAGE THERAPEUTIC ANALYZLE TRANS-4,4A, 5,6,7,8,8A, 9-1H (OCH 2H) -OCTAHYDROPYRAZOLO (3,4-G) QUINOLINER | |
US4939136A (en) | New anellated indole derivatives | |
US4020072A (en) | 5-Aminomethyl-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridines | |
EP0130833A1 (en) | Coumarin compounds, their preparation, and pharmaceutical compositions containing them | |
US4230861A (en) | 1-And/or 7-substituted-6-hydroxy (or oxo)-3-decahydroquinoline carboxylic acids | |
US4461895A (en) | Dibenzo(de,g)quinolines | |
FI71936B (en) | FREQUENCY READING OF NEUROLEPTIC ACTIVATED 2-SUBSTITUTES-8-FLUORO-5- (4-FLUORPHENYL) -2,3,4,4A 5,9B-HEXAHYDRO-4A 9B-TRANS-1H-PYRIDO / 4,3-B / INDOLDERIVAT | |
FI68052B (en) | TRANSMISSION OF THERAPEUTIC ANALYTICAL PRODUCTS TRANS-4,4A, 5,6,7,8,8A, 9-OCTAHYDRO-1H (OCH 2H) -PYRAZOLO- (3,4-G) QUINOLINER | |
FI65248C (en) | PROCEDURE FOR THERAPEUTIC ADMINISTRATION OF THERAPEUTIC TRNA-DL-5-ALKYL-4,4A, 5,6,7,8,8A, 9-OCTAHYDRO-2H-PYRROLO (3,4-G) INOLINER | |
EP0549857A1 (en) | Antibacterial quinolone carboxylic acid derivatives | |
KR880001430B1 (en) | Octahydro-oxazolo (4,5-g) quinoling derivatives | |
KR830000654B1 (en) | Method for preparing tetrahydro-2H-benzo [c] pyrrole | |
CS213380B2 (en) | Method of preparation of 2-azaergolines and 2-aza-8/or9/-ergolenes | |
KR830000273B1 (en) | Method for preparing octahydropyrazolo [3,4-g] quinoline | |
KR830000326B1 (en) | Method for preparing octahydropyrazolo [3,4-g] quinoline | |
SU1360586A3 (en) | Method of producing octahydropyrazolo(3,4-g)-quinoline derivatives or their salts | |
EP0202950A2 (en) | Berban derivatives and their preparation and pharmaceutical formulation | |
CA1136141A (en) | Octahydro pyrazolo (3,4,-g) quinolines | |
KR830000586B1 (en) | Method for preparing octahydro-2H-pyrrolo [3, 4-g] quinoline | |
US4783464A (en) | N-substituted ergoline- and 9,10-didehydro-ergoline-8-carboxamide-and-8-aminomethyl-derivatives, their production and their pharmaceutical composition | |
EP0014792B1 (en) | Tetrahydro-2h-benzo(c)pyrroles, their preparation, pharmaceutical compositions containing them and the compounds for use as therapeuticals | |
CA1192189A (en) | E-homo-eburnane derivatives and a process for preparing same | |
CA1133487A (en) | Octahydro pyrazolo (3,4-g) quinolines | |
CA1136629A (en) | Octahydro pyrazolo (3,4,-g) quinolines | |
FI74005C (en) | Process for Preparing Therapeutically Useful 2-Substituted E-8-Fluoro-5- (4-Fluorophenyl) -2,3,4,5-Tetrahydro-1 H -pyrido / 4,5-b / indolder ivate |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM | Patent lapsed |
Owner name: ELI LILLY AND COMPANY |