FI67850B - FREQUENCY REFRIGERATION FOR IMMEDIATION (1,5-A) (1,4) DIAZEPINE-FOUNDATION - Google Patents
FREQUENCY REFRIGERATION FOR IMMEDIATION (1,5-A) (1,4) DIAZEPINE-FOUNDATION Download PDFInfo
- Publication number
- FI67850B FI67850B FI800975A FI800975A FI67850B FI 67850 B FI67850 B FI 67850B FI 800975 A FI800975 A FI 800975A FI 800975 A FI800975 A FI 800975A FI 67850 B FI67850 B FI 67850B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- benzodiazepine
- imidazo
- compounds
- fluorophenyl
- Prior art date
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
KUULUTUSJULKAISUANNOUNCEMENT ISSUE
6 11 UTLÄGG NIN G SSKRIFT 678 5 0 c (45) "! 1 " ' ' t : ' ' 6 1925 (51) Kv.lk.*/lnt.CI.4 C 07 D 1*87/Ob, 495/14 (21) Patenttihakemus — Patentansökning 800975 (22) Hakemispäivä — Ansökningsdag 28.03.80 (F·) (23) Alkupäivä — Giltighetsdag 08.03.76 (41) Tullut julkiseksi — Blivit offentlig 28.03.806 11 UTLÄGG NIN G SSKRIFT 678 5 0 c (45) "! 1" '' t: '' 6 1925 (51) Kv.lk. * / Lnt.CI.4 C 07 D 1 * 87 / Ob, 495 / 14 (21) Patent application - Patentansökning 800975 (22) Application date - Ansökningsdag 28.03.80 (F ·) (23) Starting date - Giltighetsdag 08.03.76 (41) Published public - Blivit offentlig 28.03.80
Patentti- ja rekisterihallitus Nähtäväksipanon ja kuul.julkaisun pvm. — 28.02 85National Board of Patents and Registration Date of publication and publication. - 28.02 85
Patent- och registerstyrelsen * ' Ansökan utlagd och utl.skrlften publicerad (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus—Begärd prioritet 07.08.75 USA(US) 602691 171) F. Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesel1schaft, Basel, Sveitsi-Schweiz(CH) (72) Armin Walser, West Caldwell, N.J., Rodney Ian Fryer, North Caldwell, N.J., USA(US) (71+) Oy Koi ster Ab (54) Menetelmä imidatso/Ί ,5-aJD ,47diatsepi ini-yhdi steiden valmistamiseksi -Förfarande för framställning av imidazo/1,5-a//1,47diazepin-föreningar (62) Jakamalla erotettu hakemuksesta 760589 (patentti 63405) -Avdelad frän ansökan 760589 (patent 63405)Patents and Registration * * Ansökan utlagd och utl.skrlften publicerad (32) (33) (31) Privilege claimed — Begärd priority 07.08.75 USA (US) 602691 171) F. Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesel1schaft, Basel, Switzerland-Switzerland (CH) (72) Armin Walser, West Caldwell, NJ, Rodney Ian Fryer, North Caldwell, NJ, USA (71+) Oy Koi ster Ab (54) Method imidazo / so, 5-aJD, 47diazepine for the preparation of compounds -Forfarande för framställning av imidazo / 1,5-a // 1,47diazepine-föreningar (62) Separated from application 760589 (patent 63405)
Keksinnön kohteena on menetelmä imidatsoZ.1 , 5-^//1 , 47diatse-Piini-yhdisteiden valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava xcxThe invention relates to a process for the preparation of imidazoZ.1,5-> // 1,4-diazepine compounds of general formula xcx
OCXOCX
R6 jossa R1 on vety, alempi alkyyli tai fenyyli, on fenyyli, halogee-nifenyyli tai pyridyyli ja on rY^mä 2 67850 x Ys'v x v^vR 6 wherein R 1 is hydrogen, lower alkyl or phenyl, is phenyl, halophenyl or pyridyl and is R 67850 x Ys'v x v ^ v
R4_AA · *—K tai AR4_AA · * —K or A
a) b) c) joissa X on vety tai kloori ja R^ on vety, halogeeni, nitro, syaani, alempi alkyyli, alempi-alkyyli-amino, alempi-alkanoyyli-amino, amino, hydroksi-alempi-alkyyli tai alempi alkanoyyli, ja näiden yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi.a) b) c) wherein X is hydrogen or chlorine and R 1 is hydrogen, halogen, nitro, cyano, lower alkyl, lower alkylamino, lower alkanoylamino, amino, hydroxy-lower alkyl or lower alkanoyl, and for the preparation of pharmaceutically acceptable salts of these compounds.
Tässä käytettynä ilmaisulla "alempi alkyyli" tarkoitetaan sekä suora- että haaraketjuisia -C^-hiilivetyryhmiä, edullisesti C^-C^-hiilivetyryhmiä, kuten metyyliä, etyyliä, propyyliä, isopropyyliä ja butyyliä.As used herein, the term "lower alkyl" refers to both straight and branched chain C 1 -C 4 hydrocarbon groups, preferably C 1 -C 4 hydrocarbon groups such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl and butyl.
Tässä käytettynä "alempi alkanoyyli" tai "asvyli" tarkoittavat C^-C^- edullisesti -C^-alkaanihapon asyyliryhmiä, esim. asetyyliä, propionyyliä, butyryyliä tms., so. kaavan -COR2Q mukaisia ryhmiä, joissa R2Q on tai vety. Tässä käytettynä ilmaisulla "alempi alkano yyli" tarkoitetaan myös suojattua ketonia, kuten asetaalia tai ketaa-lia, jossa on 2 - 7 hiiliatomia, esim. etyleenidioksiryhmää. Ketaali-tai aldehydisuojaryhmää käytetään estämään hapetus-, pelkistys- ja kondensaatioreaktioissa aldehydin tai ketonin muuttuminen.As used herein, "lower alkanoyl" or "acyl" means acyl groups of C 1 -C 4 - preferably C 1 -C 4 alkanoic acid, e.g. acetyl, propionyl, butyryl and the like, i. groups of the formula -COR2Q wherein R2Q is or hydrogen. As used herein, the term "lower alkanoyl" also means a protected ketone, such as an acetal or a ketal having 2 to 7 carbon atoms, e.g., an ethylenedioxy group. A ketal or aldehyde protecting group is used to prevent the conversion of an aldehyde or ketone in oxidation, reduction and condensation reactions.
Ilmaisuun "halogeeni" sisältyvät kaikki neljä halogeeniä, nim. kloori, bromi, fluori ja jodi.The term "halogen" includes all four halogens, e.g. chlorine, bromine, fluorine and iodine.
Esillä olevan keksinnön mukaisesti valmistetuista yhdisteistä ovat edullisia yleisen kaavan 3 67850 v-^jr >Of the compounds prepared according to the present invention, preferred are the general formula 3 67850 v- ^ jr>
VV
mukaiset yhdisteet, jossa kaavassa R1' on vety tai alempi alkyyli, edullisesti metyyli, ' on vety, nitro tai halogeeni, edullisimmin kloori, ja edullisemmassa tapauksessa se sijaitsee imidatsobentso-diatsepiinin kondensoituneessa benstseeniosassa 8-asemassa, ja Rg' on fenyyli, tai halogeenifenyyli, edullisesti fluori, joka sijaitsee edullisesti fenyylirenkaan 2-asemassa.wherein R 1 'is hydrogen or lower alkyl, preferably methyl,' is hydrogen, nitro or halogen, most preferably chlorine, and more preferably is located in the fused benzene portion of the imidazobenzodiazepine at the 8-position, and R 9 'is phenyl, or halophenyl, preferably fluorine, preferably located in the 2-position of the phenyl ring.
Toisen edullisen yhdisteryhmän muodostavat sellaiset kaavan i'mukaiset yhdisteet, joissa ΘΤ on kloorifenyyli- tai 8-kloori-tieno/1,2-f7-ryhmä, R^ on vety tai metyyli ja Rg on 2'-fluori- tai 2'-kloorifenyyli.Another preferred group of compounds are those compounds of formula wherein joissa is chlorophenyl or 8-chlorothieno / 1,2-f7, R1 is hydrogen or methyl and R8 is 2'-fluoro or 2'-chlorophenyl .
Ilmaisu "farmaseuttisesti hyväksyttävä suola" käsittää sekä epäorgaaniset että orgaaniset farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat, kuten kloorivetyhapon, bromivetyhapon, typpihapon, rikkihapon, fos-forihapon, sitruunahapon, muurahaishapon, maleiinihapon, etikkahapon, meripihkahapon, viinihapon, metaanisulfonihapon, paratolueenisulfo-nihapon tms. suolat. Tällaiset suolat voidaan muodostaa helposti alalla tunnetuin menetelmin ottamalla huomioon tekniikan tason ja suolan muotoon muutettavan yhdisteen luonteen.The term "pharmaceutically acceptable salt" includes both inorganic and organic pharmaceutically acceptable salts, such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, citric acid, formic acid, maleic acid, acetic acid, acetic acid, succinic acid, tartaric acid, tartaric acid, tartaric acid, Such salts can be readily formed by methods known in the art, taking into account the prior art and the nature of the compound to be converted into a salt.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että de-karboksyloidaan yhdiste, jonka kaava on 4 67850The process according to the invention is characterized in that the compound of the formula 4 67850 is decarboxylated.
D COOHD COOH
ΎΎΎΎ
N-v „ XVIIIN-v „XVIII
GTxGTx
C=N X HC = N X H
R6 jossa R^, Rg ja (^^merkitsevät samaa kuin edellä, jonka jälkeen saatu kaavan 1' mukainen raseeminen yhdiste haluttaessa jaetaan optisiksi enantiomeereikseen, ja/tai saatu kaavan 1' mukainen yhdiste haluttaessa muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditio-suolaksi.R 6 wherein R 1, R 8 and R 2 are as defined above, after which the resulting racemic compound of formula 1 'is optionally partitioned into its optical enantiomers, and / or the resulting compound of formula 1' is optionally converted to a pharmaceutically acceptable acid addition salt.
Dekarboksylointi suoritetaan käyttäen katalysaattoria tai ilman katalysaattoria, joko liuottimessa tai ilman liuotinta. Dekarboksylointi suoritetaan sopivasti kuumentamalla esim. lämpötila-välillä noin 100 - 350°C, edullisesti noin 150 - 230°C. Tässä reaktiovaiheessa käytettäviksi sopivia liuottimia ovat hiilivedyt, kuten mineraaliöljy; klooratut hiilivedyt, eetterit, alkoholit, kuten etyleeniglykoli, dimetyyliformamidi, dimetyylisulfoksidi, heksa-metyylifosforihappotriamidi. Sopivia katalysaattoreita ovat metallit, kuten kuparijauhe, tai metallisuolat, kuten Cu+ - tai Ag+-suolat.The decarboxylation is carried out using a catalyst or without a catalyst, either in a solvent or without a solvent. The decarboxylation is suitably carried out by heating, e.g. to a temperature in the range of about 100 to 350 ° C, preferably about 150 to 230 ° C. Suitable solvents for use in this reaction step include hydrocarbons such as mineral oil; chlorinated hydrocarbons, ethers, alcohols such as ethylene glycol, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, hexamethylphosphoric triamide. Suitable catalysts are metals, such as copper powder, or metal salts, such as Cu + or Ag + salts.
Seuraavassa reaktiokaaviossa on esitetty menetelmiä kaavan XVIII mukaisten lähtöaineyhdisteiden valmistamiseksi. Näissä reak- tiokaavioissa R on alempi alkyyli, ja R., R, ja R, merkitsevät I 4 o samaa kuin kaavassa I'. Alan ammattimiehelle lienee ilmeistä, että jotkut substituenteista saattavat alla olevissa reaktioissa olla alttiita muutoksille, mutta tällaiset muutosalttiit ryhmät voidaan modifioida ennen reaktion suoritusta tai sen jälkeen. Kaaviossa esitetyt reaktiot voidaan myös suorittaa käyttäen vastaavia N-oksideja, mutta kaavan VI mukaisissa yhdisteissä mahdollisesti läsnäoleva N-oksidi poistuu reaktiossa VI -^VII.The following reaction scheme illustrates methods for preparing starting materials of formula XVIII. In these reaction schemes, R is lower alkyl, and R 1, R 2, and R 2 are as defined in formula I '. It will be apparent to one skilled in the art that some of the substituents may be susceptible to change in the reactions below, but such susceptible groups may be modified before or after the reaction is performed. The reactions shown in the scheme can also be performed using the corresponding N-oxides, but any N-oxide present in the compounds of formula VI is removed in reactions VI to ^ VII.
5 678505,67850
AA
NHCH3 — qtSc « (¾1 X"NHCH3 - qtSc «(¾1 X"
H X->vc=/\ VIIIH X-> vc = / \ VIII
«6 K«6 K
CH, * I 3 V ssCOOR 0 Π ^OR ίίCH, * I 3 V ssCOOR 0 Π ^ OR ίί
H 11 /\ IXH 11 / \ IX
R6 hR6 h
V v-COOR Re IV v-COOR Re I
_ H H p ΛΛ^Νν yCOOR_ H H p ΛΛ ^ Νν yCOOR
R6 ^--^C=N , H XR6 ^ - ^ C = N, H X
on R6is R6
I H TI H T
\ pnr/NN/C0CR\ pnr / NN / C0CR
V^COOR ^ H _JjfV ^ COOR ^ H _Jjf
Hc=N^H VI As C=N , H XIHc = N ^ H VI As C = N, H XI
1 \h As' R R6 *1 \ h As' R R6 *
♦ \jsCOOR R1'S^Nv/C00R♦ \ jsCOOR R1'S ^ Nv / C00R
ösc=A VII \l^=N/\ 1 K6 \ H Re * > R'lH y^C00R / ΘΓχ -ösc = A VII \ l ^ = N / \ 1 K6 \ H Re *> R'lH y ^ C00R / ΘΓχ -
C=N HC = N H
VV
6 678506 67850
Vaihe II-» IIIPhase II- »III
Kaavan III mukaisia yhdisteitä saadaan nitrosoimalla kaavan II mukaisia yhdisteitä. Tällainen nitrosointi voidaan suorittaa in situ muodostetulla typpihapokkeella. Käytettäviksi sopivia reagens-seja ovat (1) alkalimetallinitriilit, so. natriumnitriilit orgaanisen tai epäorgaanisen hapon, esim. jääetikan, ja vesipitoisen tai vedettömän liuottimen läsnäollessa; (2) alkyylinitriilit, so. metyy-linitriilit, inertin liuottimen, kuten alkoholin, klooratun hiilivedyn tai esim. dimetyyliformamidin läsnäollessa ja (3) nitrosyyli-kloridikaasun liuos inertissä liuottimessa happoa sitovan aineen, kuten pyridiinin läsnäollessa. Tämä nitrosointireaktio tulisi suorittaa huoneen lämpötilan alapuolella, esim. alueella -20 - +25°C olevassa lämpötilassa. Molekyylissä oleva aminoryhmä tai alkyyliamino-ryhmä voidaan suojata nitrosointireaktion ajaksi esim. asyloimalla. Tällainen suojaryhmä voidaan poistaa reaktiosarjän jossakin sopivassa myöhemmässä vaiheessa.Compounds of formula III are obtained by nitrosation of compounds of formula II. Such nitrosation can be performed with nitric acid formed in situ. Suitable reagents for use include (1) alkali metal nitriles, i. sodium nitriles in the presence of an organic or inorganic acid, e.g. glacial acetic acid, and an aqueous or non-aqueous solvent; (2) alkyl nitriles, i.e. methyl nitriles, in the presence of an inert solvent such as an alcohol, a chlorinated hydrocarbon or e.g. dimethylformamide, and (3) a solution of nitrosyl chloride gas in an inert solvent in the presence of an acid scavenger such as pyridine. This nitrosation reaction should be carried out below room temperature, e.g. at a temperature in the range of -20 to + 25 ° C. The amino group or alkylamino group in the molecule can be protected during the nitrosation reaction, e.g. by acylation. Such a protecting group may be removed at any suitable later stage in the reaction sequence.
Vaihe VIII-» IXPhase VIII- »IX
Kaavan IX mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa saattamalla kaavan VIII mukaiset yhdisteet reagoimaan dimorfolinofosfiinihappo-kloridin kanssa. Kaavan VIII mukaisten yhdisteiden reaktio fosfory-lointiaineiden kanssa kaavan IX mukaisten yhdisteiden saamiseksi suoritetaan käsittelemällä kaavan VIII mukaisia yhdisteitä vahvalla emäksellä, joka pystyy ionisoimaan kaavan VIII mukaisen yhdisteen vastaavaksi anioniksi. Sopivia emäksiä ovat alkalimetallialkoksidit, kuten kalium-tert.-butoksidi tai natriummetoksidi, alkalimetallihyd-ridit, kuten natriumhydridi, ja alkyylilitiumyhdisteet, kuten n-bu-tyylilitium. Reaktiolämpötila on alueella 0 - 100°C, ja reaktio suoritetaan edullisesti aproottisessa polaarisessa inertissä liuottimessa, so. sellaisessa, joka pystyy liuottamaan kaavan VIII mukaisten yhdisteiden ambientit suolat kokonaan tai ainakin osaksi. Edullisia liuottimia ovat eetterit, esim. tetrahydrofuraani tai dioksaani, tai tertiääriset amidit, esim. dimetyyliformamidi.Compounds of formula IX may be prepared by reacting compounds of formula VIII with dimorpholinophosphinic acid chloride. The reaction of compounds of formula VIII with phosphorylating agents to give compounds of formula IX is carried out by treating compounds of formula VIII with a strong base capable of ionizing the compound of formula VIII to the corresponding anion. Suitable bases include alkali metal alkoxides such as potassium tert-butoxide or sodium methoxide, alkali metal hydrides such as sodium hydride, and alkyllithium compounds such as n-butyllithium. The reaction temperature is in the range of 0 to 100 ° C, and the reaction is preferably carried out in an aprotic polar inert solvent, i. in one capable of dissolving all or at least part of the ambient salts of the compounds of formula VIII. Preferred solvents are ethers, e.g. tetrahydrofuran or dioxane, or tertiary amides, e.g. dimethylformamide.
On ilmeistä, että amino- tai substituoidut aminoryhmät tulisi tässä reaktiovaiheessa suojata, jolloin suojaryhmät voidaan poistaa jälkeenpäin missä tahansa sopivassa vaiheessa, esim. kaavan XII mukaisen yhdisteen muodostamisen jälkeen.It will be appreciated that the amino or substituted amino groups should be protected in this reaction step, whereby the protecting groups may be subsequently removed at any suitable stage, e.g. after formation of the compound of formula XII.
77
Vaihe III tai IX-» IV 6 785 0Phase III or IX- »IV 6 785 0
Kaavan III tai kaavan IX mukaiset yhdisteet voidaan kondensoi-da kaavanCompounds of formula III or formula IX may be condensed of formula
/ COOR/ COOR
ΘΘ
^COOR^ COOR
mukaisen malonihappoesterin anionin kanssa, jossa R on alempi alkyyli, jolloin saadaan kaavan IV mukainen yhdiste. Anioni valmistetaan depro-tonoimalla malonihappoesteri sopivalla vahvalla emäksellä, kuten al-kalimetalli- tai maa-alkalimetallialkoksidilla, -hydridillä tai -amidilla. Kaavan III tai IX raukaisen yhdisteen reaktio malonihappoesteri-anionin kanssa suoritetaan liuottimessa, kuten hiilivedyssä, esim. bentseenissä, tolueenissa, heksaanissa, eetterissä, esim. dioksaanis-sa, tetrahydrofuraanissa, dietyylieetterissä, dimetyyliformamidissa tai dimetyylisulfoksidissa lämpötiloissa huoneen lämpötilan alapuolelta 150°C:seen, edullisesti 0 - 100°C, edullisimmin huoneen lämpötilassa .with the anion of the malonic acid ester of formula IV wherein R is lower alkyl to give a compound of formula IV. The anion is prepared by deprotonating the malonic acid ester with a suitable strong base such as an alkali metal or alkaline earth metal alkoxide, hydride or amide. The reaction of a capped compound of formula III or IX with a malonic acid ester anion is carried out in a solvent such as a hydrocarbon, e.g. benzene, toluene, hexane, ether, e.g. dioxane, tetrahydrofuran, diethyl ether, dimethylformamide or dimethylsulfoxide at 150 ° C at room temperature preferably 0 to 100 ° C, most preferably at room temperature.
Vaihe IV-—» VPhase IV-— »V
Kaavan V mukaisia yhdisteitä valmistetaan dekarboksyloimalla kaavan IV mukaisia yhdisteitä saattamalla kaavan IV mukainen yhdiste reagoimaan alkalimetallihydroksidin, kuten NaOH:n tai KOH:n kanssa sopivassa liuottimessa, kuten alkoholeissa, eettereissä tai dimetyylisulfoksidissa. lämpötila-alueella huoneen lämpötilasta palautustis-lauslämpötilaan, edullisesti 60 - 100°C.Compounds of formula V are prepared by decarboxylation of compounds of formula IV by reacting a compound of formula IV with an alkali metal hydroxide such as NaOH or KOH in a suitable solvent such as alcohols, ethers or dimethyl sulfoxide. in the temperature range from room temperature to reflux temperature, preferably 60 to 100 ° C.
Vaihe V-> VIStep V-> VI
Kaavan VI mukaisia yhdisteitä valmistetaan nitrosoimalla kaavan V mukaisia yhdisteitä reaktiossa typpihapokkeen kanssa, joka on kehitetty esim. alkalimetallinitriitistä, alkyylinitriitistä tai nit-rosyylikloridista reaktiossa orgaanisen tai epäorgaanisen hapon kanssa. Sopivia liuottimia nitrosointireaktioon ovat eetterit, alkoholit, vesi, hapot, esim. etikkahappo, dimetyyliformamidi, dimetyylisulfoksi-di ja klooratut hiilivedyt. Reaktio voidaan suorittaa noin huoneen lämpötilassa.Compounds of formula VI are prepared by nitrosating compounds of formula V in a reaction with nitric acid developed from e.g. alkali metal nitrite, alkyl nitrite or nitrosyl chloride in a reaction with an organic or inorganic acid. Suitable solvents for the nitrosation reaction include ethers, alcohols, water, acids, e.g. acetic acid, dimethylformamide, dimethylsulfoxide and chlorinated hydrocarbons. The reaction can be carried out at about room temperature.
Vaihe VI-> VIIStep VI-> VII
Kaavan VII mukaisia yhdisteitä valmistetaan pelkistämällä kaavan VI mukaisia yhdisteitä, esim. Raney-nikkelillä ja vedyllä tai sinkillä ja etikkahapolla. Tässä pelkistyksessä saadaan pääasiassa kaavan VII mukaisia yhdisteitä ja niiden ohella sivureaktioissa pienempiä määriä useita eri isomeerejä, so. kaavojen 8 67850Compounds of formula VII are prepared by reduction of compounds of formula VI, e.g. with Raney nickel and hydrogen or zinc and acetic acid. This reduction yields mainly compounds of formula VII and, in addition, smaller amounts of several different isomers in side reactions, i. formulas 8 67850
COOR H WCOOR H W
? /)-NHp /-C00R I 7-COOR ¥ )-COOR? /) - NH 3 / -C00 R 17 -COOR ¥) -COOR
yc /-< y-cyc / - <y-c
VII A VII B VII C VII DVII A VII B VII C VII D
mukaisia yhdisteitä. On huomattava, että yllä olevassa pelkistysreaktiossa mahdolliset herkästi pelkistyvät ryhmät, kuten R^, esim. 7-asemassa oleva N02 tai 7-asemassa oleva CN, saattavat reagoida. Nämä ryhmät voidaan liittää uudelleen alalla tunnetuilla menetelmillä, kuten tullaan esittämään.compounds. It should be noted that in the above reduction reaction, any sensitive reducing groups such as R 1, e.g., NO 2 in the 7-position or CN in the 7-position, may react. These groups can be reconnected by methods known in the art, as will be shown.
Vaihe VII-» XIIStep VII- »XII
Kaavan XII mukaisia yhdisteitä valmistetaan saattamalla kaavan VII mukaiset yhdisteet reagoimaan kaavan r1"c(or)3 mukaisen alkaanihappo-ortoesterin kanssa, jossa R on alempi alkyyli, ja R^" on vety alempi alkyyli, alkoksi-alempi-alkyyli tai halo-alempi-alkyyli, mahdollisesti happokatalysaattorin, esim. orgaanisen tai epäorgaanisen hapon, esim. p-tolueenihapon, fosforihapon jne. läsnäollessa, huoneen lämpötilassa tai sen yläpuolella, so, 25 - 150°C:ssa, jolloin syklosoituminen kaavan XII mukaiseksi yhdisteeksi tapahtuu välittömästi. Yhtä hyvin kuin yllä oleva ortoesteri sopivat käytettäviksi ortoamidit, esim. Ν,Ν-dimetyyliformamidin dimetyyliasetaali, N,N,N',N',N",N"-heksyylimetaanitriamiini, nitriilit, esim. asetonit-riili; esteri-imidaatit, esim. CH~-C (=NH)-OC~H.-.Compounds of formula XII are prepared by reacting compounds of formula VII with an alkanoic acid orthoester of formula r1 "c (or) 3, wherein R is lower alkyl and R1" is hydrogen lower alkyl, alkoxy-lower alkyl or halo-lower. alkyl, optionally in the presence of an acid catalyst, e.g. an organic or inorganic acid, e.g. p-toluic acid, phosphoric acid, etc., at or above room temperature, i.e. at 25-150 ° C, whereby cyclization to the compound of formula XII takes place immediately. As well as the above orthoester suitable for use are orthoamides, e.g. Ν, Ν-dimethylformamide dimethyl acetal, N, N, N ', N', N ", N" -hexylmethanetriamine, nitriles, e.g. acetonitrile; ester imidates, e.g. CH--C (= NH) -OC-H.-.
ό Z Dό Z D
Mainittakoon, että mahdolliset amino- tai alkyyliaminoryhmät on tämän reaktion aikana suojattava.It should be noted that any amino or alkylamino groups must be protected during this reaction.
Vaihe VII-> XIStep VII-> XI
Kaavan XI mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa asyloimalla kaavan VII mukaisia yhdisteitä kaavan R1 COX tai (R1 CO) 20 mukaisilla yhdisteillä, joissa X on halogeeni, ja R^ on vety, alempi alkyyli, fenyyli, alkoksi-alempi-alkyyli, substituoitu fenyyli, pyridyyli tai aralkyyli.Compounds of formula XI may be prepared by acylation of compounds of formula VII with compounds of formula R 1 COX or (R 1 CO) 2 O wherein X is halogen and R 1 is hydrogen, lower alkyl, phenyl, alkoxy-lower alkyl, substituted phenyl, pyridyl or aralkyl.
9 678509,67850
Sopivia liuottimia yllä olevaan vaiheeseen ovat esim. metylee-nikloridi, eetterit, klooratut hiilivedyt jne., edullisesti happoa sitovan aineen, kuten orgaanisen tai epäorgaanisen emäksen, kuten trietyyliamiinin, pyridiinin tai alkalimetallikarbonaatin läsnäollessa. Reaktio voidaan suorittaa huoneen lämpötilassa, sen ala- ja yläpuolella, edullisimmin kuitenkin huoneen lämpötilassa. Kaavan XI mukaiset yhdisteet ovat luonteeltaan isomeerisia, so. ne voivat esiintyä seuraavina stereokemiallisina muotoinaSuitable solvents for the above step are e.g. methylene chloride, ethers, chlorinated hydrocarbons, etc., preferably in the presence of an acid scavenger such as an organic or inorganic base such as triethylamine, pyridine or alkali metal carbonate. The reaction may be carried out at room temperature, below and above it, but most preferably at room temperature. The compounds of formula XI are isomeric in nature, i. they may exist in the following stereochemical forms
NHCOR.J COORNHCOR.J COOR
f V-COOR | )>-NHCOR,·" y-\ /ν~λf V-COOR | )> - NHCOR, · "y- \ / ν ~ λ
XI A XI BXI A XI B
Vaihe XI-» XIIStep XI- »XII
Kaavan XII mukaisia yhdisteitä voidaan myös valmistaa dehydra-toimalla kaavan XI mukaisia yhdisteitä tai niiden isomeerejä samanaikaisesti syklisoimalla kuumentamalla. Tämä reaktiovaihe voidaan suorittaa ilman liuotinta tai liuottimessa, esim. dimetyyliformamidissa, etyleeniglykolissa, heksametyylifosforihappotriamidissa, lämpötila-alueella 100 - 300°C, edullisesti 150 - 250°C, esim. 200°C:ssa, käyttäen katalysaattoria ja vettä sitovaa ainetta tai ilman niitä.Compounds of formula XII may also be prepared by dehydration of compounds of formula XI or isomers thereof simultaneously by cyclization with heating. This reaction step can be carried out without a solvent or in a solvent, e.g. dimethylformamide, ethylene glycol, hexamethylphosphoric acid triamide, at a temperature in the range of 100 to 300 ° C, preferably 150 to 250 ° C, e.g. 200 ° C, with or without a catalyst and a water-binding agent. .
Vaihe IX-» XStep IX- »X
Kaavan X mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa kondensaatioreak-tiossa kaavan IX mukaisen yhdisteen ja kaavanCompounds of formula X may be prepared by the condensation reaction of a compound of formula IX and formula
COORCOOR
® C-NHCOR ^® C-NHCOR ^
COORCOOR
mukaisen asyyliaminomalonihapon anionin kesken, jossa kaavassa R on alempi alkyyli, ja R"' on vety, alempi alkyyli, fenyyli, alkoksi-alempi-alkyyli, substituoitu fenyyli, pyridyyli tai aralkyyli. Anioni syntyy deprotonoimalla asyyliaminohappoesteri sopivalla vahvalla emäksellä, kuten alkalimetalli- tai maa-alkalimetallialkoksidilla, —hyd- ridillä tai amidilla. Kaavan IX mukaisten yhdisteiden reaktio asyyli-aminomalonihappoesterin kanssa suoritetaan edullisesti liuottimessa, 67850 10 kuten hiilivedyssä, esim. bentseenissä, tolueenissa, heksaanissa, eetterissä, esim. dioksaanissa, tetrahydrofuraanissa, dietyylieette-rissä, dimetyyliformamidissa, tai dimetyylisulfoksidissa, lämpötila-alueella huoneen lämpötilan alapuolelta 150°C:seen, edullisesti 0 -100°C:ssa, edullisimmin huoneen lämpötilassa.wherein R "is lower alkyl and R" 'is hydrogen, lower alkyl, phenyl, alkoxy-lower alkyl, substituted phenyl, pyridyl or aralkyl. The anion is formed by deprotonation of the acyl amino acid ester with a suitable strong base such as an alkali metal or alkali metal. The reaction of the compounds of formula IX with an acylaminomalonic acid ester is preferably carried out in a solvent such as a hydrocarbon, e.g. benzene, toluene, hexane, ether, e.g. dioxane, tetrahydrofuran, diethyl, diethylene. or in dimethyl sulfoxide, in the temperature range from below room temperature to 150 ° C, preferably at 0 to 100 ° C, most preferably at room temperature.
Vaihe X—XIPhase X-XI
Kaavan XI mukaisia yhdisteitä ja niiden isomeerejä valmistetaan dekarboksyloimalla kaavan X mukaisia yhdisteitä alkalimetalli-alkoksidilla liuottimessa, kuten eettereissä, alkoholeissa, dimetyylisulfoksidissa, dimetyyliformamidissa jne. , huoneen lämpötilassa, sen ala- tai yläpuolella, edullisesti huoneen lämpötilassa. Kaavojen X ja XI mukaisia yhdisteitä ei tarvitse eristää, vaan ne voidaan muuttaa in situ kaavan XII mukaisiksi yhdisteiksi.Compounds of formula XI and their isomers are prepared by decarboxylation of compounds of formula X with an alkali metal alkoxide in a solvent such as ethers, alcohols, dimethyl sulfoxide, dimethylformamide, etc., at, below or above room temperature, preferably at room temperature. The compounds of formulas X and XI do not need to be isolated but can be converted in situ to the compounds of formula XII.
Vaihe VII-^ XIIIStep VII- ^ XIII
Kaavan XIII mukaisia yhdisteitä valmistetaan saattamalla kaavan VII mukaiset yhdisteet reagoimaan kaavan R^CHO mukaisen aldehy-din kanssa, jossa R^ merkitsee samaa kuin kaavassa I, jolloin läsnäolevat amino- tai substituoidut aminoryhmät ja mieluiten myös RCO-ryhmät tulisi suojata. Suojaryhmät voidaan poistaa jälkeenpäin, esim. kaavan XII mukaisen yhdisteen muodostamisen jälkeen. Sopivia liuottimia tähän reaktiovaiheeseen ovat hiilivedyt, kuten bentseeni, alkoholit, eetterit, klooratut hiilivedyt, dimetyyliformamidi ja dimetyyli-sulfoksidi, ja reaktio suoritetaan käyttäen mukana vettä sitovaa ainetta, esim. molekyyliseuloja, huoneen lämpötilassa, sen ala- tai yläpuolella, edullisesti huoneen lämpötilasta liuottimen palautus-tislaus lämpötilaan .Compounds of formula XIII are prepared by reacting compounds of formula VII with an aldehyde of formula R 1 CHO, wherein R 2 is as defined in formula I, wherein the amino or substituted amino groups present and preferably also the RCO groups should be protected. The protecting groups may be removed afterwards, e.g. after formation of the compound of formula XII. Suitable solvents for this reaction step include hydrocarbons such as benzene, alcohols, ethers, chlorinated hydrocarbons, dimethylformamide and dimethyl sulfoxide, and the reaction is carried out using a water-binding agent, e.g. molecular sieves, at room temperature, below or above, preferably at room temperature. -distillation to temperature.
Vaihe XIII —^ XIIStep XIII - ^ XII
Kaavan XIII mukaiset yhdisteet voidaan muuttaa kaavan XII mukaisiksi yhdisteiksi hapettamalla in situ hapetusaineilla, kuten mangaanidioksidilla, ilmalla, hapella jne.Compounds of formula XIII can be converted to compounds of formula XII by in situ oxidation with oxidizing agents such as manganese dioxide, air, oxygen, etc.
Kuten yllä esitettiin, kaavan XII mukainen lopputuote, jossa R^ on amino, voidaan muuttaa Sandmeyer-reaktiossa vastaavaksi yhdisteeksi, jossa R^ on nitro tai syaani, kuten tässä hakemuksessa esitetään.As indicated above, the final product of formula XII wherein R 1 is amino can be converted in the Sandmeyer reaction to the corresponding compound wherein R 1 is nitro or cyano, as disclosed in this application.
Toinen menetelmä sellaisen kaavan XII mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R^ on nitro tai syaani, käsittää kaavan VII mukaisten yhdisteiden valmistamisen. Tämä voidaan valmistaa saattamalla vastaava kaavan IX mukainen yhdiste reagoimaan kaavan 11 67850Another process for preparing a compound of formula XII wherein R 1 is nitro or cyano comprises preparing compounds of formula VII. This can be prepared by reacting the corresponding compound of formula IX of formula 11,67850
^^COORCOOR ^^
Θ0 --NHZΘ0 --NHZ
"''^COOR' mukaisen suojatun aminomalonihappoesterin kanssa, jossa R on alempi alkyyli, ja Z on bentsyylioksikarbonyyli, muutamalla näin saatu kaavan X mukainen yhdiste, jossa R^ on bentsyylioksi, ja R^ on nitro tai syaani, vastaavaksi kaavan XI mukaiseksi yhdisteeksi yllä vaiheessa X-> XI kuvatulla tavalla, ja käsittelemällä näin saatua yh distettä bromivedyllä jääetikassa, jolloin saadaan kaavan VII mukainen yhdiste, jossa R^ on nitro tai syaani. Kaavan X ja XI mukaisia välituotteita ei tarvitse eristää. Näin saatu kaavan VII mukainen yhdiste muutetaan sitten edelleen kaavan XII mukaiseksi yhdisteeksi yllä kuvattujen reaktiovaiheiden VII-> XIII ja XIII*-> XII väli tyksellä ."" CO 2 'with a protected aminomalonic acid ester wherein R is lower alkyl and Z is benzyloxycarbonyl, with a few thus obtained compounds of formula X wherein R 1 is benzyloxy and R 1 is nitro or cyano to the corresponding compound of formula XI above as described in Steps X-> XI, and treating the compound thus obtained with hydrogen bromide in glacial acetic acid to give a compound of formula VII wherein R 1 is nitro or cyano, without the need to isolate intermediates of formula X and XI. further to a compound of formula XII via reaction steps VII-> XIII and XIII * -> XII described above.
Vaihe XII-» XVIIIPhase XII- »XVIII
Kaavan XVIII mukaiset yhdisteet valmistetaan hydrolysoimalla kaavan XII mukaiset yhdisteet vastaaviksi hapoiksi edullisesti alka-limetallihydroksidilla, esim. NaOH:lla tai KOH:lla. Tämä hydrolyysi suoritetaan sopivasti inertissä liuottimessa. Sopivia liuottimia ovat alkoholit, esim. metanoli ja etanoli, eetterit, esim. dioksaani, tet-rahydrofuraani ja dimetyyliformamidi yhdessä veden kanssa. Tämä reak-tiovaihe suoritetaan edullisesti lämpötiloissa huoneen lämpötilan ja reaktioseoksen kiehumapisteen välillä.Compounds of formula XVIII are prepared by hydrolysing compounds of formula XII to the corresponding acids, preferably with an alkali metal hydroxide, e.g. NaOH or KOH. This hydrolysis is suitably carried out in an inert solvent. Suitable solvents are alcohols, e.g. methanol and ethanol, ethers, e.g. dioxane, tetrahydrofuran and dimethylformamide together with water. This reaction step is preferably carried out at temperatures between room temperature and the boiling point of the reaction mixture.
On ilmeistä, että tämän reaktiovaiheen aikana läsnäoleva asyy-lioksiryhmä hydrolysoituu vastaavaksi hydroksialkyyliryhmäksi, joka voidaan jälleen muuttaa takaisin asyylioksialkyyliryhmäksi sopivassa vaiheessa myöhemmin. Myös R^-ryhmä merkitessään -COOR^g-ryhmää hydrolysoituu ja dekarboksyloituu vastaavaksi yhdisteeksi, jossa R1 on vety. Ryhmä -COOR^ voidaan jälleen liittää formyyli tai hydroksime-tyyliryhmän avulla tunnetulla tavalla. Haloalkyyliryhmä voi reagoida tässä reaktiovaiheessa, jolloin saadaan vastaava hydroksiaikyyliyh-diste, joka myös voidaan muuttaa takaisin haloalkyyliyhdisteeksi myöhemmässä vaiheessa tavallisella tavalla. Sellaiset kaavan XII mukaiset yhdisteet, joissa R^ on hydroksialkyyli, tulisi suojata tämän ha-logenointivaiheen aikana, esim. muuttamalla tetrahydropyranyylieette-rijohdannaisiksi.It is obvious that the acyloxy group present during this reaction step is hydrolyzed to the corresponding hydroxyalkyl group, which can again be converted back to the acyloxyalkyl group at a suitable step later. The R 1 group when denoting the -COOR 8 group is also hydrolyzed and decarboxylated to the corresponding compound wherein R 1 is hydrogen. The group -COOR 4 can again be attached by means of a formyl or hydroxymethyl group in a known manner. The haloalkyl group can react in this reaction step to give the corresponding hydroxyalkyl compound, which can also be converted back to the haloalkyl compound at a later stage in the usual manner. Compounds of formula XII in which R 1 is hydroxyalkyl should be protected during this halogenation step, e.g. by conversion to tetrahydropyranyl ether derivatives.
12 6785012 67850
Mikäli kaavan I mukaisessa yhdisteessä on ketaaliryhmä (esim. imidatsobentsodiatsepiinissa on läsnä etyleenidioksiryhmä), se voidaan muuttaa vastaavaksi ketoniksi suorittamalla sille happohydrolyy-si lievissä olosuhteissa. Ketoni voidaan sitten muuttaa luonteeltaan raseemiseksi sekundääriseksi tai tertiääriseksi alkoholiksi. Reaktio-olosuhteet yllä olevissa kahdessa reaktiovaiheessa on esitetty US-patentissa 3 846 410.If a compound of formula I has a ketal group (e.g. an ethylenedioxy group is present in the imidazobenzodiazepine), it can be converted to the corresponding ketone by acid hydrolysis under mild conditions. The ketone can then be converted to a racemic secondary or tertiary alcohol. The reaction conditions in the above two reaction steps are disclosed in U.S. Patent 3,846,410.
Kaavojen 1' ja I'D mukaiset yhdisteet ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat ovat hyödyllisiä lihasrelaksantteja, rauhoittavia aineita ja kouristuksia vastustavia aineita, ja monet niistä ovet erityisen sopivia käytettäviksi suonensisäisesti ja lihakseen annettavina valmisteina, koska niiden happoadditiosuolat ovat vesiliuokoisia.The compounds of formulas 1 'and I'D and their pharmaceutically acceptable acid addition salts are useful muscle relaxants, sedatives and anticonvulsants, and many of them are particularly suitable for use as intravenous and intramuscular preparations because their acid addition salts are water soluble.
Tämän keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä ja niiden happoadditiosuoloja voidaan käyttää farmaseuttisissa annosvalmisteis-sa, jotka sisältävät niitä noin 0,1 - noin 40 mg, edullisesti 1-40 mg, riippuen potilaan yksilöllisistä tarpeista. Uusia kaavojen I', I'A ja I'D mukaisia yhdisteitä voidaan antaa lääkkeeksi sisäisesti, esim. parenteraalisesti tai enteraalisesti, tavallisina farmaseuttisina annosmuotoina. Ne voidaan sisällyttää esim. tavallisiin nestemäisiin tai kiinteisiin väliaineisiin, joita ovat, esim. gelatiini, tärkkelys, magnesiumstearaatti, talkki, kasviöljyt tms., ja valmistaa tableteiksi, eliksiireiksi, kapseleiksi, liuoksiksi, emulsioiksi tms. farmaseuttisesti hyväksyttävän käytännön mukaisesti.The compounds of this invention and their acid addition salts may be used in pharmaceutical dosage preparations containing from about 0.1 to about 40 mg, preferably from 1 to 40 mg, depending on the individual needs of the patient. The novel compounds of the formulas I ', I'A and I'D can be administered medicament internally, e.g. parenterally or enterally, in the usual pharmaceutical dosage forms. They may be incorporated, for example, into ordinary liquid or solid media such as gelatin, starch, magnesium stearate, talc, vegetable oils and the like, and may be formulated as tablets, elixirs, capsules, solutions, emulsions and the like in accordance with pharmaceutically acceptable practice.
Esimerkki 1Example 1
Suspensiota, jossa oli 1,5 g 8-kloori-6-(2-fluorifenyyli)-4H-imidatso/Ί , 5-a7/."l , 47bentsodiatsepiini-3-karboksyylihappoa 10 ml: ssa mineraaliöljyä, lämmitettiin 230°C:ssa 5 minuuttia. Reaktioseos jaettiin 1-n suolahapon ja eetterin kesken. Vesifaasi tehtiin alkaliseksi ammoniakilla ja uutettiin metyleenikloridilla. Uutteet kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin ja jäännös kromatografoitiin 60 g :11a silika-geeliä ja käyttämällä 20 % (v/v) metyleenikloridia etyyliasetaatissa sisältävää seosta. Polaarittomampi 8-kloori-6-(2-fluorifenyyli)-6H-imidatso/1 ,5-aJjJ , 47bentsodiatsepiini kiteytettiin etyyliasetaatista, jolloin saatiin värittömiä kiteitä, sp. 195 - 196°C.A suspension of 1.5 g of 8-chloro-6- (2-fluorophenyl) -4H-imidazo [1,5-a] [1,4] benzodiazepine-3-carboxylic acid in 10 ml of mineral oil was heated to 230 ° C: The reaction mixture was partitioned between 1N hydrochloric acid and ether, the aqueous phase basified with ammonia and extracted with methylene chloride, the extracts dried and evaporated to dryness and the residue chromatographed on 60 g of silica gel using 20% (v / v) methylene chloride in ethyl acetate. The more non-polar 8-chloro-6- (2-fluorophenyl) -6H-imidazo [1,5-a], 4-benzodiazepine was crystallized from ethyl acetate to give colorless crystals, mp 195-196 ° C.
Polaarisempi osa kiteytettiin eetteristä, jolloin saatiin 8-kloori-6- (2-fluorifenyyli) -4H-imidatso/l ,5-aJ β , 4_/bentsodiatsepiinia, sp. 150 - 151°C.The more polar portion was crystallized from ether to give 8-chloro-6- (2-fluorophenyl) -4H-imidazo [1,5-a] β, 4H-benzodiazepine, m.p. 150-151 ° C.
13 67850 Lähtöaine valmistettiin seuraavalla tavalla:13 67850 The starting material was prepared as follows:
Liuos, jossa oli 200 g (0,695 moolia) 7-kloori-1,3-dihydro- 5-(2-fluorifenyyli)-2H-1,4-bentsodiatsepin-2-onia 2 l:ssa tetrahyd-rofuraania ja 250 ml bentseeniä, kyllästettiin metyyliamiinilla jää-hauteessa jäähdyttäen. Tiputussuppilon läpi lisättiin 15 minuutin kuluessa liuos, jossa oli 190 g (1 mooli) titaanitetrakloridia 250 mlzssa bentseeniä. Lisäyksen jälkeen seosta sekoitettiin ja keitettiin palautustislaten 3 tuntia. Jäähtyneeseen reaktioliuokseen lisättiin hitaasti vettä (600 ml). Epäorgaaninen aine erotettiin suodattamalla ja pestiin hyvin tetrahydrofuraanilla. Vesikerros erotettiin ja orgaaninen faasi kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin. Kiteisenä jäännöksenä saatu 7-kloori-5-(2-fluorifenyyli)-2-metyyliamino-3H-bentsodiatsepiini koottiin talteen, sp. 204 - 206°C. Analyyttinen näyte kiteytettiin uudelleen metyleenikloridi-etanoli-seoksesta, sp. 204 - 206°C.Solution of 200 g (0.695 mol) of 7-chloro-1,3-dihydro-5- (2-fluorophenyl) -2H-1,4-benzodiazepin-2-one in 2 l of tetrahydrofuran and 250 ml of benzene , was saturated with methylamine in an ice bath under cooling. A solution of 190 g (1 mole) of titanium tetrachloride in 250 ml of benzene was added via addition funnel over 15 minutes. After the addition, the mixture was stirred and refluxed for 3 hours. Water (600 ml) was slowly added to the cooled reaction solution. The inorganic material was filtered off and washed well with tetrahydrofuran. The aqueous layer was separated and the organic phase was dried over sodium sulfate and evaporated to dryness. 7-Chloro-5- (2-fluorophenyl) -2-methylamino-3H-benzodiazepine obtained as a crystalline residue was collected, m.p. 204-206 ° C. An analytical sample was recrystallized from methylene chloride-ethanol, m.p. 204-206 ° C.
A) 8,63 g (0,125 moolia) natriumnitriittiä lisättiin kolmena eränä 15 minuutin aikana liuokseen, jossa oli 30,15 g (0,1 moolia) 7-kloori-5-(2-fluorifenyyli)-2-metyyliamino-3H-1,4-bentsodiatsepiinia 150 mlrssa jääetikkahappoa. Kun reaktioseosta oli sekoitettu tunnin ajan huoneen lämpötilassa, se laimennettiin vedellä ja uutettiin me-tyleenikloridilla. Uutteet pestiin kyllästetyllä natriumvetykarbonaat-tiliuoksella, kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin, lopuksi atseotrooppisesti tolueenin kanssa, jolloin saatiin 29 g raakaa 7-kloori-5-(2-fluorifenyyli)-2-(N-nitrosometyyliamino)-3H-1,4-bentsodiatsepiinia keltaisena öljynä.A) 8.63 g (0.125 mol) of sodium nitrite were added in three portions over 15 minutes to a solution of 30.15 g (0.1 mol) of 7-chloro-5- (2-fluorophenyl) -2-methylamino-3H-1 , 4-benzodiazepine in 150 ml of glacial acetic acid. After stirring for 1 hour at room temperature, the reaction mixture was diluted with water and extracted with methylene chloride. The extracts were washed with saturated sodium hydrogen carbonate solution, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness, finally azeotropically with toluene to give 29 g of crude 7-chloro-5- (2-fluorophenyl) -2- (N-nitrosomethylamino) -3H-1,4-benzodiazine as a yellow oil.
B) Natriumnitriittiä (27,6 g, 0,4 moolia) lisättiin annoksittain 30 minuutin kuluessa liuokseen, jossa oli 90,45 g (0,3 moolia) 7-kloori-5-(2-fluorifenyyli)-2-metyyliamino-3H-1,4-bentsodiatsepiinia 400 mlrssa jääetikkahappoa. Lisäyksen päätyttyä seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa tunnin ajan, se laimennettiin litralla vettä ja uutettiin metyleenikloridilla. Uutteet pestiin kahdesti vedellä ja sitten 10-% natriumkarbonaatin vesiliuoksella. Liuos kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin raakaa 7-kloori-5-(2-fluorifenyyli) -2-(N-nitrosometyyliamino)-3H-1,4-dentsodiatsepiinia keltaisena öljynä.B) Sodium nitrite (27.6 g, 0.4 mol) was added portionwise over 30 minutes to a solution of 90.45 g (0.3 mol) of 7-chloro-5- (2-fluorophenyl) -2-methylamino-3H -1,4-benzodiazepine in 400 ml of glacial acetic acid. After the addition was complete, the mixture was stirred at room temperature for 1 hour, diluted with one liter of water and extracted with methylene chloride. The extracts were washed twice with water and then with 10% aqueous sodium carbonate solution. The solution was dried and evaporated to dryness to give crude 7-chloro-5- (2-fluorophenyl) -2- (N-nitrosomethylamino) -3H-1,4-denzodiazepine as a yellow oil.
Tämä aine liuotettiin 300 ml:aan dimetyyliformamidia ja lisättiin seokseen, jossa oli 150 ml dimetyylimaloaattia, 40,4 g kalium-tert.-butoksidia ja 500 ml dimetyyliformamidia, jota oli sekoitettu 14 67850 huoneen lämpötilassa 10 minuuttia. Reaktioseosta sekoitettiin yön ajan typen suojaamana huoneen lämpötilassa, tehtiin happameksi lisäämällä 50 ml jääetikkahappoa, laimennettiin vedellä ja natriumkarbonaatin vesiliuoksella, kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin. Kiteyttämällä jäännös etanolista saatiin 7-kloori-1 ,3-dihydro-2- (dimetoksimalonyylideeni) -5- (2-fluorifenyyli) -2H-1 ,4-bentso-diatsepiinia värittöminä kiteinä, sp. 170 - 172°C. Analyysiä varten tuote kiteytettiin uudelleen metyleenikloridi/etanoli-seoksesta; sulamispiste ei muuttunut.This material was dissolved in 300 ml of dimethylformamide and added to a mixture of 150 ml of dimethyl maloate, 40.4 g of potassium tert-butoxide and 500 ml of dimethylformamide, which had been stirred at room temperature for 14 minutes. The reaction mixture was stirred overnight under nitrogen at room temperature, acidified by the addition of 50 ml of glacial acetic acid, diluted with water and aqueous sodium carbonate solution, dried over sodium sulphate and evaporated to dryness. Crystallization of the residue from ethanol gave 7-chloro-1,3-dihydro-2- (dimethoxymalonylidene) -5- (2-fluorophenyl) -2H-1,4-benzodiazepine as colorless crystals, m.p. 170-172 ° C. For analysis, the product was recrystallized from methylene chloride / ethanol; the melting point did not change.
Seosta, jossa oli 20 g (0,05 moolia) 7-kloori-1 ,3-dihydro-2-(dimetoksimalonyylideeni)-5-(2-fluorifenyyli)-2H-1,4-bentsodiatsepii-nia, 400 ml metanolia ja 3,3 g (0,059 moolia) kaliumhydroksidia lämmitettiin keittäen palautustislaten typen suojaamana 5 tuntia. Kun osa liuottimesta oli haihdutettu pois, jäännös laimennettiin asteittain vedellä ja saostuneet kiteet koottiin yhteen, pestiin vedellä ja kuivattiin, jolloin jäljelle jäi 7-kloori-1,3-dihydro-5-(2-fluorifenyyli) -2-(dimetoksikarbonyylimetyleeni)-2H-1,4-bentsodiatsepiinia, sp. 158 - 160°C.A mixture of 20 g (0.05 mol) of 7-chloro-1,3-dihydro-2- (dimethoxymalonylidene) -5- (2-fluorophenyl) -2H-1,4-benzodiazepine, 400 ml of methanol and 3.3 g (0.059 mol) of potassium hydroxide were heated to reflux under nitrogen for 5 hours. After part of the solvent was evaporated, the residue was gradually diluted with water, and the precipitated crystals were collected, washed with water and dried to leave 7-chloro-1,3-dihydro-5- (2-fluorophenyl) -2- (dimethoxycarbonylmethylene) -2H -1,4-benzodiazepine, m.p. 158-160 ° C.
Analyysiä varten suoritettiin uusintakiteytys metyleenikloridi/ heksaaniseoksesta, sp. 161 - 162°C.For analysis, recrystallization from methylene chloride / hexane was performed, m.p. 161-162 ° C.
Natriumnitriittiä (8,8 g, 0,125 moolia) lisättiin liuokseen, jossa oli 28 g (0,08 moolia) 7-kloori-1,3-dihydro-5-(2-fluorifenyyli)-2-(metoksikarbonyylimetyleeni)-2H-1,4-bentsodiatsepiinia 250 ml:ssa jääetikkahappoa. Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 10 minuuttia ja sitten laimennettiin 250 ml :11a vettä. Kiteinen tuote suodatettiin, pestiin vedellä, metanolilla ja eetterillä ja kuivattiin, jolloin jäljelle jäi 7-kloori-5~(2-fluorifenyyli)-alfa-hydroksi-imino-3H-1,4-bentsodiatsepiini-2-etikkahappo-metyyliesteriä keltaisina kiteinä, sp. 238 - 241° (haj.).Sodium nitrite (8.8 g, 0.125 mol) was added to a solution of 28 g (0.08 mol) of 7-chloro-1,3-dihydro-5- (2-fluorophenyl) -2- (methoxycarbonylmethylene) -2H-1 , 4-benzodiazepine in 250 ml of glacial acetic acid. The mixture was stirred at room temperature for 10 minutes and then diluted with 250 ml of water. The crystalline product was filtered, washed with water, methanol and ether and dried to leave 7-chloro-5- (2-fluorophenyl) -alpha-hydroxyimino-3H-1,4-benzodiazepine-2-acetic acid methyl ester as yellow crystals, mp. 238-241 ° (dec.).
7-kloor.i-5- (2-fluorifenyyli) -alfa-hydroksi-imino-3H-1 ,4-bentso-diatsepiini-2-etikkahappo-metyyliesteriä (11,25 g, 0,03 moolia) liuotettiin lämmittäen seokseen, jossa oli 750 ml tetrahydrofuraania ja 500 ml metanolia. Lisättiin Raney-nikkeliä (20 g) ja seosta hydrat-tiin ilmakehän paineessa 4 tuntia. Katalysaattori poistettiin suodattamalla ja suodos haihdutettiin kuiviin, lopuksi atseotrooppises-ti tolueenin kanssa. Jäännös liuotettiin 100 ml:aan metanolia. Kun liuokseen oli lisätty 10 ml trietyyliortoformiaattia ja 5 ml suolahapon etanoliliuosta (5 %), seosta kuumennettiin palautustislaten 10 15 67850 minuuttia. Sen jälkeen haihdutettiin kuiviin, ja jäännös jaettiin metyleenikloridin ja kyllästetyn natriumvetykarbonaatti-vesiliuoksen kesken. Metyleenikloridikerros erotettiin, kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin, ja jäännös kiteytettiin eetteristä, jolloin saatiin metyyli-8-kloori-6- (2-f luorifenyyli) -4H-imidatso/l , 5-a~Jβ , 47bentso-diatsepiini-3-karboksylaattia, joka kiteytettiin uudelleen metyleeni-kloridi/eetteri/heksaani-seoksesta, sp. 179 - 181 C.7-Chloro-5- (2-fluoro-phenyl) -alpha-hydroxy-imino-3H-1,4-benzodiazepine-2-acetic acid methyl ester (11.25 g, 0.03 mol) was dissolved in the mixture with heating, containing 750 ml of tetrahydrofuran and 500 ml of methanol. Raney nickel (20 g) was added and the mixture was hydrogenated at atmospheric pressure for 4 hours. The catalyst was removed by filtration and the filtrate was evaporated to dryness, finally azeotropically with toluene. The residue was dissolved in 100 ml of methanol. After adding 10 ml of triethyl orthoformate and 5 ml of ethanolic hydrochloric acid solution (5%), the mixture was heated under reflux for 10 67850 minutes. It was then evaporated to dryness and the residue partitioned between methylene chloride and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution. The methylene chloride layer was separated, dried and evaporated to dryness, and the residue was crystallized from ether to give methyl 8-chloro-6- (2-fluorophenyl) -4H-imidazo [1,5-a] Bβ, 4-benzodiazepine-3-carboxylate, which was recrystallized from methylene chloride / ether / hexane, m.p. 179 - 181 C.
Seosta, jossa oli 1,48 g (0,004 moolia) metyyli-8-kloori-6-(2-fluorifenyyli)-4H-imidatso^1, 5-a7β ,47bentsodiatsepiini-3-karboksy-laattia, 0,5 g (0,009 moolia) kaliumhydroksidia, 50 ml metanolia ja 2 ml vettä kuumennettiin palautustislaten 3 tuntia typen suojaamana. Osa metanolista haihdutettiin pois, ja jäännös tehtiin happameksi jääetikkahapolla ja laimennettiin vedellä liuoksen ollessa vielä kuuma. Jäähdytettiin jää/vesi-seoksessa, kiteet koottiin talteen ja kuivattiin vakuumissa, jolloin saatiin 8-kloori-6-(2-fluorifenyyli)-4H-imidatso/l , 5-a7/j , 4_7bentsodiatsepiini-3-karboksyylihappoa , sp. 245 -247°C (haj.).A mixture of 1.48 g (0.004 moles) of methyl 8-chloro-6- (2-fluorophenyl) -4H-imidazo [1,5-a] β, β-benzodiazepine-3-carboxylate, 0.5 g (0.009 moles) of potassium hydroxide, 50 ml of methanol and 2 ml of water were heated under reflux for 3 hours under nitrogen. A portion of the methanol was evaporated off and the residue was acidified with glacial acetic acid and diluted with water while the solution was still hot. After cooling in ice / water, the crystals were collected and dried in vacuo to give 8-chloro-6- (2-fluorophenyl) -4H-imidazo [1,5-a] [1,4] benzodiazepine-3-carboxylic acid, m.p. 245-247 ° C (dec.).
Esimerkki 2Example 2
Liuosta, jossa oli 0,5 g (0,00129 moolia) etyyli-8-syano-6-(2-fluorifenyyli) -1 -metyyli-4H-imidatso/l ,5-a7/_1 ,47bentsodiatsepiini- 3-karboksylaattia 100 ml:ssa etanolia ja 10 ml vettä, käsiteltiin 0,14 g :11a (0,0026 moolia) kaliumhydroksidia. Kun reaktioseosta oli kuumennettu palautustislaten 30 minuuttia, se haihdutettiin kuiviin ja siihen lisättiin 10 ml vettä. Tämä seos tehtiin happameksi etikka-hapolla, suodatettiin ja uutettiin 20 ml:lla dikloorimetaania, joka erotettiin, kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin. Suodoksesta saatiin noin 0,2 g hydrolysoitua tuotetta, ja sama määrä saatiin uutoksesta. Tämä aine lisättiin 3 ml:aan kuivaa heksametyylifosforihappoamidia, ja seosta pidettiin 30 minuuttia 200 - 205°C:ssa argonin suojaamana. Seos jäähdytettiin ja lisättiin 50 ml jäävettä ja 1 ml ammoniumhyd-roksidia. Liuos suodatettiin ja suodokset uutettiin 25 ml :11a dikloorimetaania ja haihdutettiin kuiviin. Lisättiin vettä ja liuos suodatettiin ja yhdistetyt sakat liuotettiin dikloorimetaaniin ja eluoi-tiin 2:11a levyllä, joilla oli paksu kerros silikageeliä, käyttämällä etyyliasetaatti-liuosta, jossa oli 15 % metanolia. Tuotetta sisältävä silikageeli raaputettiin pois (R^ 4 - 5), sekoitettiin metanolin kanssa ja suodatettiin. Tämä kiteytettiin seoksesta, jossa oli iso 16 67850 propanolia ja eetteriä, jolloin saatiin 8-syaani-6-(2-fluorifenyyli)-1 -metyyli-4H-imidatso/.1 , 5-a7/i , 4.7bentsodiatsepiinia lähes valkeina prismoina, sp. 198 - 203°C.A solution of 0.5 g (0.00129 moles) of ethyl 8-cyano-6- (2-fluorophenyl) -1-methyl-4H-imidazo [1,5-a] [1,4] benzodiazepine-3-carboxylate 100 in 1 ml of ethanol and 10 ml of water, was treated with 0.14 g (0.0026 mol) of potassium hydroxide. After heating the reflux for 30 minutes, the reaction mixture was evaporated to dryness and 10 ml of water were added. This mixture was acidified with acetic acid, filtered and extracted with 20 ml of dichloromethane, which was separated, dried and evaporated to dryness. About 0.2 g of hydrolyzed product was obtained from the filtrate, and the same amount was obtained from the extract. This material was added to 3 mL of dry hexamethylphosphoric acid amide, and the mixture was kept at 200-205 ° C for 30 minutes under argon. The mixture was cooled and 50 ml of ice water and 1 ml of ammonium hydroxide were added. The solution was filtered and the filtrates were extracted with 25 ml of dichloromethane and evaporated to dryness. Water was added and the solution was filtered and the combined precipitates were dissolved in dichloromethane and eluted on a 2: 11 plate with a thick layer of silica gel using a solution of ethyl acetate in 15% methanol. The silica gel containing the product was scraped off (R ^ 4-5), mixed with methanol and filtered. This was crystallized from a mixture of 16,678,850 propanol and ether to give 8-cyano-6- (2-fluorophenyl) -1-methyl-4H-imidazo [1,5-a] [1,4] benzodiazepine as off-white prisms, mp. 198-203 ° C.
Lähtöaine valmistettiin seuraavalla tavalla:The starting material was prepared as follows:
Liuosta, jossa oli 10 g (0,0358 moolia) 7-syaani-2,3-dihydro- 5-(2-fluorifenyyli)-1H-1,4-bentsodiatsepin-2-onia 150 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania argonin suojaamana, käsiteltiin 2,4 g:lla (0,0537 moolia) 54-% natriumhydridiä ja reaktioseosta kuumennettiin pa- lautustislaten tunnin ajan. Seos jäähdytettiin 0°C:seen ja siihen lisättiin 13,7 g (0,537 moolia) fosforidimorfolidiinikloridia. 18 tunnin kuluttua reaktioseos suodatettiin, konsentroitiin pienempään tilavuuteen ja siihen lisättiin eetteriä. Sakka suodatettiin erilleen ja kiteytettiin uudelleen dikloorimetaanin ja eetterin seoksesta, jolloin saatiin 7-syaani-5-(2-fluorifenyyli)-2-bis-(morfolino)fosfinyylioksi-3H-1 ,4-bentsod.iatsepiinia valkeina sauvoina, sp. 194 - 197°C.A solution of 10 g (0.0358 moles) of 7-cyano-2,3-dihydro-5- (2-fluorophenyl) -1H-1,4-benzodiazepin-2-one in 150 ml of dry tetrahydrofuran under argon, treated with 2.4 g (0.0537 moles) of 54% sodium hydride and the reaction mixture was heated to reflux for 1 hour. The mixture was cooled to 0 ° C and 13.7 g (0.537 moles) of phosphorus dimorpholidine chloride was added. After 18 h, the reaction mixture was filtered, concentrated to a smaller volume, and ether was added. The precipitate was filtered off and recrystallized from a mixture of dichloromethane and ether to give 7-cyano-5- (2-fluorophenyl) -2-bis- (morpholino) phosphinyloxy-3H-1,4-benzodiazepine as white rods, m.p. 194-197 ° C.
100 ml:aan kuivaa N,N-dimetyyliformamidia lisättiin typen suojaamana 1,6 g (0,036 moolia) 54-% natriumhydridiä, ja sekoittaen lisättiin 8,3 g (0,038 moolia) asetamidodietyylimalonaattia. 30 minuutin kuluttua lisättiin 10 g(0,02 moolia) 7-syaani-5-(2-fluorifenyyli)-2-bis-(morfolino)fosfinyylioksi-3H-1,4-bentsodiatsepiinia ja 64 tunnin kuluttua reaktioseos kaadettiin jääveteen, jossa oli 4 ml etikkahap-poa. Tämä seos suodatettiin ja kiinteä aine liuotettiin 100 ml:ssa dikloorimetaania, pestiin 50 ml:11a vettä, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja konsentroitiin pienempään tilavuuteen. Tämä liuos kromatografoitiin Florisil-pylväässä ja eluoitiin 2 litralla dikloorimetaania, joka heitettiin pois. Sen jälkeen eluoitiin 1 litralla dikloorimetaanin ja eetterin seosta (10/1) ja sitten 2 litralla eetteriä. Eetterifraktio kiteytettiin uudelleen kahdesti dikloorimetaanin ja eetterin seoksesta, jolloin saatiin (asetyyliamino)-/7-syano-5-(2-fluorifenyyli)-3H-1,4-bentsodiatsepin-2-yyli7malonihappo-dietyylieste-riä valkeina prismoina, sp. 138 - 140°C.To 100 ml of dry N, N-dimethylformamide was added 1.6 g (0.036 mol) of 54% sodium hydride under nitrogen, and 8.3 g (0.038 mol) of acetamidodiethyl malonate was added with stirring. After 30 minutes, 10 g (0.02 moles) of 7-cyano-5- (2-fluorophenyl) -2-bis- (morpholino) phosphinyloxy-3H-1,4-benzodiazepine were added, and after 64 hours, the reaction mixture was poured into ice water containing 4 ml of acetic acid. This mixture was filtered and the solid was dissolved in 100 mL of dichloromethane, washed with 50 mL of water, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated to a smaller volume. This solution was chromatographed on a Florisil column and eluted with 2 liters of dichloromethane, which was discarded. It was then eluted with 1 liter of a mixture of dichloromethane and ether (10/1) and then with 2 liters of ether. The ether fraction was recrystallized twice from a mixture of dichloromethane and ether to give (acetylamino) -N-cyano-5- (2-fluorophenyl) -3H-1,4-benzodiazepin-2-yl-malonic acid diethyl ester as white prisms, m.p. 138-140 ° C.
Pylväs eluoitiin 1,5 litralla etyyliasetaatin ja metanolin seosta (10/1). Eluaatti konsentroitiin ja jäännös kiteytettiin etteristä. Kiteyttämällä uudelleen dikloorimetaanin ja eetterin seoksesta saatiin etyyli-8-syaani -6- ( 2-f luorifenyyli) -1 -metyyli -4H-.imidat so/1 , 5-a7/l , 4j-bentsodiatsepiini-3-karboksylaattia lähes valkeina prismoina, sp.The column was eluted with 1.5 liters of a mixture of ethyl acetate and methanol (10/1). The eluate was concentrated and the residue was crystallized from ether. Recrystallization from a mixture of dichloromethane and ether gave ethyl 8-cyano-6- (2-fluorophenyl) -1-methyl-4H-imidazo [1,5-a] [1,4] benzodiazepine-3-carboxylate as off-white prisms. , sp.
272 - 274°C.272-274 ° C.
6785067850
Esimerkki 3Example 3
NOF
8-kloori-6-(2 — fluorifenyyli)-1-fenyyli-4H-imidatso^1,5-a/ £1,4^bentsodiatsepiini8-Chloro-6- (2-fluorophenyl) -1-phenyl-4H-imidazo [1,5-a] [1,4] benzodiazepine
Suspensiota, jossa oli 1,5 g (3,48 mmoolia) 8-kloori-6-(2-fluorifenyyli)-1-fenyyli-4H-imidatso^1,5-a) , 4)bentsodiatsepiini- 3-karboksyylihappoa 20 mlrssa mineraaliöljyä, sekoitettiin voimakkaasti 190°C:ssa 1/2 tuntia. Tummaa suspensiota sekoitettiin sitten heksaanin kanssa ja uutettiin kahdesti 1-n suolahapolla. Hapan vesikerros pestiin sitten kerran heksaanilla ja neutraloitiin 5-%: natriumkarbonaatin vesiliuoksella. Saostunut tuote koot tiin ja kuivattiin ilmassa; konsentroimalla suodos saatiin lisää tuotetta lähes valkeana kiinteänä aineena. Analyyttinen näyte saatiin kromatografoimalla kolonnissa silikageelillä ja eluoimalla etyyliasetaatilla, sp. 241 - 243°C.A suspension of 1.5 g (3.48 mmol) of 8-chloro-6- (2-fluorophenyl) -1-phenyl-4H-imidazo [1,5-a], 4) benzodiazepine-3-carboxylic acid in 20 ml mineral oil, stirred vigorously at 190 ° C for 1/2 hour. The dark suspension was then mixed with hexane and extracted twice with 1N hydrochloric acid. The acidic aqueous layer was then washed once with hexane and neutralized with 5% aqueous sodium carbonate solution. The precipitated product was collected and air dried; concentration of the filtrate gave more product as an off-white solid. An analytical sample was obtained by column chromatography on silica gel eluting with ethyl acetate, m.p. 241-243 ° C.
Lähtöaine valmistettiin seuraavalla tavalla:The starting material was prepared as follows:
Liuosta, jossa oli 3,75 g (0,01 moolia) 7-kloori-5-(2-fluori-fenyyli)-alfa-hydroksi-imino-3H-1,4-bentsodiatsepiini-2-etikkahappo-metyyliesteriä 300 ml:ssa tetrahydrofuraania ja 200 ml:ssa metanolia, hydrattiin ilmakehän paineessa 1 1/2 tuntia Raney-nikkelin (1 teelusikallinen) läsnäollessa. Katalysaattori erotettiin suodattamalla Celite'n läpi ja suodos haihdutettiin kuiviin vakuumissa, lopuksi at-seotrooppisesti tolueenin kanssa. Jäännös liuotettiin 20 ml:aan pyri-diiniä ja liuosta käsiteltiin 4 ml:11a bentsoyylikloridia. 15 minuutin seisotuksen jälkeen huoneen lämpötilassa reaktioseos jaettiin metylee-nikloridiin ja 1-n natriumhydroksidi-liuokseen liukeneviin osiin. Orgaaninen kerros kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin, lopuksi atseo-trooppisesti tolueenin kanssa. Kiteyttämällä jäännös eetteristä saatiin 2-/T(bentsoyyliamino) -metoksikarbonyylimetyleeni7-7-kloori-5- (2-fluorifenyyli)-1,3-dihydro-2H-1,4-bentsodiatsepiinia, sp. 210 - 213°C. Analyyttinen näyte kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatti/heksaaniseok-sesta, sp. 217 - 219°C, pehmeten 150 - 160°C:ssa.A solution of 3.75 g (0.01 mol) of 7-chloro-5- (2-fluoro-phenyl) -alpha-hydroxyimino-3H-1,4-benzodiazepine-2-acetic acid methyl ester in 300 ml: in tetrahydrofuran and 200 ml of methanol, hydrogenated at atmospheric pressure for 1 1/2 hours in the presence of Raney nickel (1 teaspoon). The catalyst was filtered off through Celite and the filtrate was evaporated to dryness in vacuo, finally azeotropically with toluene. The residue was dissolved in 20 ml of pyridine and the solution was treated with 4 ml of benzoyl chloride. After standing for 15 minutes at room temperature, the reaction mixture was partitioned between methylene chloride and 1N sodium hydroxide solution. The organic layer was dried and evaporated to dryness, finally azeotropically with toluene. Crystallization of the residue from ether gave 2- [N- (benzoylamino) -methoxycarbonylmethylene] -7-chloro-5- (2-fluorophenyl) -1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepine, m.p. 210-213 ° C. An analytical sample was recrystallized from ethyl acetate / hexane, m.p. 217-219 ° C, softening at 150-160 ° C.
Liuosta, jossa oli 1,15 g (2,5 mmoolia) 2-/T(bentsoyyliamino)-metoksikarbonyylimetyleeni/-7-kloori-5-(2-fluorifenyyli)-1,3-dihydro-2H-1,4-bentsodiatsepiinia 10 ml:ssa heksametyyli-fosforihappotriami-dia, kuumennettiin palautustislaten 10 minuuttia. Tumma seos jaettiin veteen ja eetteri/metyleenikloridi-seokseen liukeneviin osiin. Orgaaninen kerros pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös liuotettiin metyleenikloridiin ja suodatettiin aktivoidun alu-miniumoksidin läpi käyttämällä etyyliasetaattia. Suodos haihdutettiin 18 67850 kuiviin ja kromatografoitiin 20 g:11a silikageeliä käyttämällä 10 %:a (v/v) etyyliasetaattia metyleenikloridissa sisältävää seosta. Kiteyttämällä yhdistetyt puhtaat fraktiot eetteri/heksaaniseoksesta saatiin metyyli-8-kloori-6-(2-fluorifenyyli)-1-fenyyli-4H-imidatso-/J , 5-§7/ΐ/47bentsodiatsepiini-3-karboksylaattia, sp. 208 - 209°C.A solution of 1.15 g (2.5 mmol) of 2- [N- (benzoylamino) -methoxycarbonylmethylene] -7-chloro-5- (2-fluorophenyl) -1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepine In 10 ml of hexamethyl-phosphoric acid triamide, was heated to reflux for 10 minutes. The dark mixture was partitioned between water and ether / methylene chloride. The organic layer was washed with water, dried and evaporated to dryness. The residue was dissolved in methylene chloride and filtered through activated alumina using ethyl acetate. The filtrate was evaporated to dryness to 18,67850 and chromatographed on 20 g of silica gel using a mixture of 10% (v / v) ethyl acetate in methylene chloride. Crystallization of the combined pure fractions from ether / hexane gave methyl 8-chloro-6- (2-fluorophenyl) -1-phenyl-4H-imidazo [1,5-d] benzodiazepine-3-carboxylate, m.p. 208-209 ° C.
Liuokseen, jossa oli 2,66 g (5,77 mmoolia) metyyli-8-kloori-6-(2-fluorifenyyli)-1-fenyyli-4H-imidatso^T,5-a7/1,4/bentsodiatsepiini-3-karboksylaattia 50 ml:ssa kiehuvaa metanolia, lisättiin liuos, jossa oli 755 mg (11,5 mmoolia) kaliumhydroksidia 10 ml:ssa vettä, ja saatua seosta lämmitettiin 2,5 tuntia. Liuotin poistettiin vakuumis-sa, jäännös liuotettiin 50 ml:aan kuumaa etikkahappoa ja liuos kaadettiin sitten 100 ml:aan kylmää vettä. Tuote koottiin, pestiin vedellä ja kuivattiin ilmassa, jolloin saatiin 8-kloori-6-(2-fluorifenyyli)-1 -fenyyli-4H-imidatso/_1,5-a7/T, 4ybentsodiatsepiini-3-karboksyylihap-poa lähes valkeana kiinteänä aineena. Analyyttinen näyte kiteytettiin uudelleen bentseenistä, sp. 267 - 269°C.To a solution of 2.66 g (5.77 mmol) of methyl 8-chloro-6- (2-fluorophenyl) -1-phenyl-4H-imidazo [1,5-a] [1,4] benzodiazepine-3- carboxylate in 50 ml of boiling methanol, a solution of 755 mg (11.5 mmol) of potassium hydroxide in 10 ml of water was added, and the resulting mixture was heated for 2.5 hours. The solvent was removed in vacuo, the residue was dissolved in 50 ml of hot acetic acid and the solution was then poured into 100 ml of cold water. The product was collected, washed with water and air dried to give 8-chloro-6- (2-fluorophenyl) -1-phenyl-4H-imidazo [1,5-a] [1,4] benzodiazepine-3-carboxylic acid as an off-white solid. . An analytical sample was recrystallized from benzene, m.p. 267-269 ° C.
Esimerkki 4Example 4
Liuosta, jossa oli 1,3 g 8-bromi- 1-metyyli-6-(2-pyridyyli)-4H-imidatso/l,5-a7/1,47bentsodiatsepiini-3-karboksyylihappoa 20 ml:ssa etyleeniglykolia, kuumennettiin palautustislaten tunnin ajan. Reak-tioseos jaettiin veteen ja metyleenikloridi/tolueeni-seokseen liuke-viin osiin. Orgaaninen faasi pestiin kyllästetyllä natriumvetykarbo-naattiliuoksella, kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin. Kiteyttämällä jäännös eetteri/2-propanoli-seoksesta saatiin 8-broml-1-metyyli-6-(2-pyridyyli)-4H-imidatso/T,5-a7/1,47bentsodiatsepiinia ruskeina kiteinä. Analyyttinen näyte kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatti/-heksaani-seoksesta, sp. 189 - 190°C.A solution of 1.3 g of 8-bromo-1-methyl-6- (2-pyridyl) -4H-imidazo [1,5-a] / 1,47-benzodiazepine-3-carboxylic acid in 20 ml of ethylene glycol was heated under reflux for 1 hour. I drive. The reaction mixture was partitioned between water and methylene chloride / toluene. The organic phase was washed with saturated sodium hydrogen carbonate solution, dried and evaporated to dryness. Crystallization of the residue from ether / 2-propanol gave 8-bromo-1-methyl-6- (2-pyridyl) -4H-imidazo [1,5-a] [1,47] benzodiazepine as brown crystals. An analytical sample was recrystallized from ethyl acetate / hexane, m.p. 189-190 ° C.
Lähtöaine valmistettiin seuraavalla tavalla: 54-% natriumhydridin mineraaliöljydispersiota (11 g, 0,25 moolia) lisättiin annoksittain sekoitettuun liuokseen, jossa oli 63,2 (0,2 moolia) 7-bromi-1,3-dihydro-5-(2-pyridyyli)-2H-1,4-bentso-diatsepin-2-onia 1 litrassa tetrahydrofuraania argonin suojaamana.The starting material was prepared as follows: A 54% sodium oil dispersion of sodium hydride (11 g, 0.25 mol) was added portionwise to a stirred solution of 63.2 (0.2 mol) of 7-bromo-1,3-dihydro-5- (2- pyridyl) -2H-1,4-benzodiazepin-2-one in 1 liter of tetrahydrofuran under argon protection.
Kun liuosta oli kuumennettu palautustislaten vesihauteella tunnin ajan, se jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja siihen lisättiin annoksittain 76,2 g (0,3 moolia) dimorfolinofosfiinihappokloridia. Sekoittamista huoneen lämpötilassa jatkettiin 5 tuntia. Tumma seos suodatettiin Celite'n läpi. Konsentroimalla suodos vakuumissa ja kiehut- 19 67850 taraalla tummaa jäännöstä eetterissä, saatiin ruskeina kiteinä 7-bromi-2-£b.is (morfolino) fosfinyylioksi7“5- (2-pyridyyli) -3H-1,4-bentsodiat-sepiinia. Näyte kiteytettiin uudelleen liuottamalla 2 ml:aan metyleeni-kloridia, suodattamalla, laimentamalla 10 ml:11a etyyliasetaattia ja jäähdyttämällä jäähauteessa, jolloin saatiin vaaleanruskeita levysiä, sp. 180 - 182°C (haj.).After heating the solution under reflux in a water bath for 1 hour, the solution was cooled to room temperature, and 76.2 g (0.3 mol) of dimorpholinophosphinic acid chloride was added portionwise. Stirring at room temperature was continued for 5 hours. The dark mixture was filtered through Celite. Concentration of the filtrate in vacuo and boiling a dark residue in ether with 19,67850 grams gave 7-bromo-2- [bis (morpholino) phosphinyloxy] -5- (2-pyridyl) -3H-1,4-benzodiazepine as brown crystals. The sample was recrystallized by dissolving in 2 mL of methylene chloride, filtering, diluting with 10 mL of ethyl acetate and cooling in an ice bath to give light brown plates, m.p. 180-182 ° C (dec.).
Dimetyyliasetamidomalonaattia (43 g, 0,2 moolia) lisättiin suspensioon, jossa oli 10 g (0,2 moolia) natriumhydridin 50-% mine- raaliöljydispersiota 500 ml:ssa kuivaa dimetyyliformamidia. Tätä seosta sekoitettiin argonin suojaamana tunnin ajan huoneen lämpötilassa, ja 20 minuuttia vesihauteessa lämmittäen. Reaktioseokseen, joka oli jäähdytetty jälleen huoneen lämpötilaan, lisättiin sitten 7-bromi-2-^bis-(morfolino) jfosfinyylioksi7~5-(2-pyridyyli)-3H-1, 4-bentsodiatse-piinia (53,4 g, 0,1 moolia). Kun seosta oli sekoitettu tunnin ajan huoneen lämpötilassa, sitä lämmitettiin jälleen 2 tuntia vesihauteella. Jäähdytetty liuos jaettiin veteen ja metyleenikloridi/eetteri-seokseen liukeneviin osiin. Orgaaninen faasi erotettiin, pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös kiteytettiin lisäämällä ymppäyskiteitä etyyliasetaatti/eetteri-seoksesta, jolloin saatiin etyyli-8-bromi-1-metyyli-6-(2-pyridyyli)-4H-imidatsoZi /5-§7/ΐ,47-bentsodiatsepiini-3-karboksylaattia lähes valkeina kiteinä, sp. 240 -243°C. Ymppäyskiteitä saatiin puhdistamalla kromatografoimalla 30-kertaisella määrällä silikageeliä ja käyttämällä seosta, jossa oli 5 % (v/v) metanolia etyyliasetaatissa. Analyyttinen näyte kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatista, sp. 243 - 244°C.Dimethylacetamidomalonate (43 g, 0.2 mol) was added to a suspension of 10 g (0.2 mol) of a 50% mineral oil dispersion of sodium hydride in 500 ml of dry dimethylformamide. This mixture was stirred under argon for 1 hour at room temperature, and for 20 minutes in a water bath with heating. To the reaction mixture, which was cooled again to room temperature, was then added 7-bromo-2- [bis- (morpholino)] phosphinyloxy] -5- (2-pyridyl) -3H-1,4-benzodiazepine (53.4 g, 0, 1 mole). After stirring for 1 hour at room temperature, the mixture was again heated on a water bath for 2 hours. The cooled solution was partitioned between water and methylene chloride / ether. The organic phase was separated, washed with water, dried and evaporated to dryness. The residue was crystallized by adding seed crystals from ethyl acetate / ether to give ethyl 8-bromo-1-methyl-6- (2-pyridyl) -4H-imidazole / 5-§7 / β, 47-benzodiazepine-3-carboxylate as off-white as crystals, m.p. 240-243 ° C. The seed crystals were obtained by purification by chromatography on 30 times silica gel using a mixture of 5% (v / v) methanol in ethyl acetate. An analytical sample was recrystallized from ethyl acetate, m.p. 243-244 ° C.
Seosta, jossa oli 2,15 g (5 mmoolia) etyyli-8-bromi-1-metyyli- 6-(2-pyridyyli)-4H-imidatso^1 ,5-%]ES ,47bentsodiatsepiini-3-karboksy-laattia, 50 ml metanolia, 0^84 g (15 mmoolia) kaliumhydroksidia ja 2,5 ml vettä, kuumennettiin palautustislaten 5 tuntia. Pääosa metano-lista haihdutettiin ja jäännös jaettiin veteen ja eetteriin liukeneviin osiin. Vesifaasi tehtiin happameksi etikkahapolla ja uutettiin metyleenikloridilla. Uutteet kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin. Kiteytettäessä jäännös metyleenikloridi/etyyliasetaatti-seoksesta saatiin 8-bromi-1-metyyli-6-(2-pyridyyli)-4H-imidatso/l ,5-a7/l,47-bentsodiatse-piini-3-karboksyylihappoa värittöminä kiteinä, jotka kiteytettiin uudelleen metanolista analyysia varten; sp. 245 - 250°C (haj.) edeltäneen sintrautumisen jälkeen.A mixture of 2.15 g (5 mmol) of ethyl 8-bromo-1-methyl-6- (2-pyridyl) -4H-imidazo [1.5%] ES, 47-benzodiazepine-3-carboxylate, 50 ml of methanol, 0-84 g (15 mmol) of potassium hydroxide and 2.5 ml of water were heated under reflux for 5 hours. Most of the methanol was evaporated and the residue was partitioned between water and ether. The aqueous phase was acidified with acetic acid and extracted with methylene chloride. The extracts were dried and evaporated to dryness. Crystallization of the residue from methylene chloride / ethyl acetate gave 8-bromo-1-methyl-6- (2-pyridyl) -4H-imidazo [1,5-a] [1,47] benzodiazepine-3-carboxylic acid as colorless crystals which were crystallized. again for methanolic analysis; mp. 245-250 ° C (dec.) After pre-sintering.
67850 2067850 20
Esimerkki 5Example 5
Seosta, jossa oli 1,5 g (6-2-kloorifenyyli)-1-metyyli-8-nitro-4H-imidatso^1,5-§7ZJ/ 47bentsodiatsepiini-3-karboksyylihappoa ja 10 ml etyleeniglykolia, kuumennettiin palautustislaten tunnin ajan. Sen jälkeen reaktioseos jaettiin metyleenikloridi/tolueeni-seokseen ja kyllästettyyn natriumvetykarbonaatin vesiliuokseen liukeneviin osiin. Orgaaninen faasi pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös liuotettiin 10 ml:aan 2-propanolia ja lisättiin 0,6 g maleiinihappoa. Suola kiteytyi lisättäessä lämpimään liuokseen eetteriä. Suola koottiin, pestiin 2-propanolilla ja eetterillä, jolloin saatiin 6- f2-kloorifenvvli) -1 -metyyli-8-nitro-4H-imidatsoZ.1,5-a7β , 4/-bentsodiatsepiini-maleaattia ruskeina kiteinä, jotka kiteytettiin uudelleen analyysiä varten 2-propanolista, sp. 150 - 152°C. Tästä suolasta vapautettu vapaa emäs kiteytettiin etyyliasetaatti/heksaaniseok-sesta, sp. 170 - 173°C.A mixture of 1.5 g of (6-2-chlorophenyl) -1-methyl-8-nitro-4H-imidazo [1,5-a] [2,7] [] benzodiazepine-3-carboxylic acid and 10 ml of ethylene glycol was heated under reflux for 1 hour. The reaction mixture was then partitioned between methylene chloride / toluene and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution. The organic phase was washed with water, dried and evaporated to dryness. The residue was dissolved in 10 ml of 2-propanol and 0.6 g of maleic acid was added. The salt crystallized upon addition of ether to the warm solution. The salt was collected, washed with 2-propanol and ether to give 6- (2-chlorophenyl) -1-methyl-8-nitro-4H-imidazo [1,5] a7β, 4H-benzodiazepine maleate as brown crystals which were recrystallized from analysis. for 2-propanol, m.p. 150-152 ° C. The free base liberated from this salt was crystallized from ethyl acetate / hexane, m.p. 170-173 ° C.
Lähtöaine valmistettiin seuraavalla tavalla:The starting material was prepared as follows:
Dietyyliasetamidomalonaattia (43 g, 0,2 moolia) lisättiin suspensioon, jossa oli 10 g (0,2 moolia) natriumhydridiä (50-% neraaliöljyssä) 500 ml:ssa kuivaa dimetyyliformamidia. Seosta lämmitettiin 50°C:ssa 30 minuuttia argonin suojaamana. Kun tähän oli lisätty 53 g (0,1 moolia) 5-(2-kloorifenyyli)-2-/bis(morfolino)fosfi-nyylioksi7"-7--nitro-3H-1 ,4-bentsodiatsepiinia , reaktioseosta lämmitettiin vesihauteella tunnin ajan. Jäähtynyt ruskea seos jaettiin veteen ja metyleenikloridi/eetteri-seokseen liukeneviin osiin. Orgaaninen faasi pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös kromatografoitiin 1 kg:11a silikageeliä ja käyttämällä etyyliasetaattia. Puhtaat fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin kuiviin. Kiteyttämällä jäännös metyleenikloridi/eetteri-seoksesta saatiin etyy-li-6- (2-kloorifenyyli) -1-metyyli-8-nitro-4H-imidatsoZ?f ,5-a7/1,47“ bentsodiatsepiini-3-karboksylaattia vaaleankeltaisina kiteinä, sp.Diethyl acetamidomalonate (43 g, 0.2 mol) was added to a suspension of 10 g (0.2 mol) of sodium hydride (50% in mineral oil) in 500 ml of dry dimethylformamide. The mixture was heated at 50 ° C for 30 minutes under argon. After adding 53 g (0.1 mol) of 5- (2-chlorophenyl) -2- [bis (morpholino) phosphinyloxy] -7-nitro-3H-1,4-benzodiazepine, the reaction mixture was heated on a water bath for one hour. The cooled brown mixture was partitioned between water and methylene chloride / ether, the organic phase was washed with water, dried and evaporated to dryness, the residue was chromatographed on 1 kg of silica gel using ethyl acetate and the pure fractions were combined and evaporated to dryness. Ethyl 6- (2-chlorophenyl) -1-methyl-8-nitro-4H-imidazo [1,5-a] [1,47 "benzodiazepine-3-carboxylate was obtained as pale yellow crystals, m.p.
233 - 234°C. Analyyttinen näyte kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatista, sp. 234 - 235°C.233-234 ° C. An analytical sample was recrystallized from ethyl acetate, m.p. 234-235 ° C.
Seosta, jossa oli 4,25 g (0,01 moolia) etyyli-6-(2-kloorifenyyli) -1 -metyyli-8-nitro-4H-imidatso/1 ,5-a//_1 ,47bentsodiatsepiini-3-karboksylaattia, 100 ml metanolia, 1,12 g (0,02 moolia) kaliumhydrok-sidia ja 4 ml vettä, kuumennettiin palautustislaten typen suojaamana 3 tuntia. Pääosa metanolista haihdutettiin pois ja jäännös jaettiin 21 67850 veteen ja eetteriin liukeneviin osiin. Vesifaasi pestiin eetterillä, tehtiin happameksi etikkahapolla ja uutettiin metyleenikloridillä. Uutteet kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin. Kiteyttämällä jäännös metyleenikloridi/etyyliasetaatti-seoksesta saatiin 6-(2-kloorifenyy-li)-metyyli-8-nitro-4H-imidatso^1,5-a7/1,4/bentsodiatsepiini-3-karbok-syylihappoa, sp. 272 - 274°C. Analyyttinen näyte kiteytettiin uudelleen metanoli/etyyliasetaatti-seoksesta, sp. 274 - 276°C (haj.).A mixture of 4.25 g (0.01 mol) of ethyl 6- (2-chlorophenyl) -1-methyl-8-nitro-4H-imidazo [1,5-a] 1,4-benzodiazepine-3-carboxylate , 100 ml of methanol, 1.12 g (0.02 mol) of potassium hydroxide and 4 ml of water were heated under reflux under nitrogen for 3 hours. Most of the methanol was evaporated off and the residue was partitioned between 21,67850 water and ether. The aqueous phase was washed with ether, acidified with acetic acid and extracted with methylene chloride. The extracts were dried and evaporated to dryness. Crystallization of the residue from methylene chloride / ethyl acetate gave 6- (2-chlorophenyl) methyl-8-nitro-4H-imidazo [1,5-a] [1,4] benzodiazepine-3-carboxylic acid, m.p. 272-274 ° C. An analytical sample was recrystallized from methanol / ethyl acetate, m.p. 274-276 ° C (dec.).
Esimerkki 6Example 6
Suspensiota, jossa oli 1,2 g 1-metyyli-8-nitro-6-fenyyli-4H-imidatso/,1 /5-a7/1 ,47bentsodiatsepiini-3-karboksyylihappoa 15 mlrssa heksametyylifosforihappotriamidia, kuumennettiin palautustislaten 3 minuuttia. Jäähtynyt liuos jaettiin metyleenikloridi/eetteri-seokseen ja natriumvetykarbonaatin vesiliuokseen liukeneviin osiin. Orgaaninen faasi pestiin vetykarbonaatti-liuoksella, kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös kromatografoitiin 30 g:11a silikageeliä ja käyttämällä etanolin (3 % v/v) metyleenikloridiseosta. Kiteyttämällä puhtaat fraktiot eetteri/metyleenikloridi/etyyliasetaatti-seoksesta saatiin 1-metyyli-8-nitro-6-fenyyli-4H-imidatsoZl ,5-a7/J,47berttsodi-atsepiinia, jonka sp. oli 168 - 170°C. Se muutettiin maleaatti-suolak-si, joka kiteytettynä etyyliasetaatista sisälsi 0,5 moolia liuotinta, sp. 125 - 128°C (haj.).A suspension of 1.2 g of 1-methyl-8-nitro-6-phenyl-4H-imidazo [1,1,5-a] [1,47] benzodiazepine-3-carboxylic acid in 15 ml of hexamethylphosphoric acid triamide was heated under reflux for 3 minutes. The cooled solution was partitioned between methylene chloride / ether and aqueous sodium bicarbonate. The organic phase was washed with bicarbonate solution, dried and evaporated to dryness. The residue was chromatographed on 30 g of silica gel using a mixture of ethanol (3% v / v) and methylene chloride. Crystallization of the pure fractions from ether / methylene chloride / ethyl acetate gave 1-methyl-8-nitro-6-phenyl-4H-imidazo [1,5-a] [4,7,4] iododiazepine, m.p. was 168-170 ° C. It was converted to the maleate salt which, when crystallized from ethyl acetate, contained 0.5 moles of solvent, m.p. 125-128 ° C (dec.).
Lähtöaine valmistettiin seuraavalla tavalla: 6 g (0,125 moolia) natriumhydridi-dispersiota (50 % mineraali-öljyssä) lisättiin liuokseen, jossa oli 28,1 g (0,1 moolia) 1,3-di-hydro-7-nitro-5-fenyyli-2H-1,4-bentsodiatsepin-2-onia 300 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania. Kun seosta oli sekoitettu tunnin ajan huoneen lämpötilassa, lisättiin 30,2 g (0,12 moolia) dimorfolinofosfiinihap-pokloridia ja sekoittamista jatkettiin 4 tuntia. Tuote kiteytettiin lisäämällä vettä ja eetteriä. Sakka koottiin ja liuotettiin metylee-nikloridiin. Liuos kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin ja jäännös kiteytettiin etyyliasetaatista, jolloin saatiin raakaa 7-nitro-2-/bis-(morfolino) fosf inyylioksi_7-5-fenyyli-3H-1 , 4-bentsodiatsepiinia , sp. 208 - 209°C. Tästä aineesta lisättiin osa seokseen, jossa oli 8,6 g (0,04 moolia) dietyyliasetamidomalonaattia, 2 g (0,04 moolia) nat-riumhydridi-suspensiota (50 % mineraaliöljyssä) ja 75 ml dimetyyli-formamidia, jota oli lämmitetty 40°C:ssa 30 minuuttia. Lisäyksen jälkeen reaktioseosta lämmitettiin 30 minuuttia vesihauteella ja jaet- 67850 tiin sitten veteen ja eetteriin liukeneviin osiin. Orgaaninen faasi pestiin vedellä, kuivattiin ja haidutettiin kuiviin. Jäännös kroma-tografoitiin 250 g:lla silikageeliä ja käyttämällä etyyliasetaattia. Yhdistetyt puhtaat fraktiot haihdutettiin kuiviin ja jäännös kiteytettiin metyleenikloridi/eetteriseoksesta, jolloin saatiin etyyli-1-metyyli-8-nitro-6-fenyy li-4H-imidatso/_1 ,5-ajβ , 4/bentsodiatsepiini-3-karboksylaattia lähes valkeina kiteinä, joiden sp. oli 240 -241°C. Analyyttinen näyte kiteytettiin· uudelleen etyyliasetaatista.The starting material was prepared as follows: 6 g (0.125 mol) of a dispersion of sodium hydride (50% in mineral oil) was added to a solution of 28.1 g (0.1 mol) of 1,3-dihydro-7-nitro-5- phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one in 300 ml of dry tetrahydrofuran. After stirring for 1 hour at room temperature, 30.2 g (0.12 mol) of dimorpholinophosphinic acid chloride was added and stirring was continued for 4 hours. The product was crystallized by adding water and ether. The precipitate was collected and dissolved in methylene chloride. The solution was dried and evaporated to dryness and the residue was crystallized from ethyl acetate to give crude 7-nitro-2- [bis- (morpholino) phosphinyloxy] -5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepine, m.p. 208-209 ° C. A portion of this material was added to a mixture of 8.6 g (0.04 moles) of diethylacetamidomalonate, 2 g (0.04 moles) of sodium hydride suspension (50% in mineral oil) and 75 ml of dimethylformamide heated to 40 ° C. At C for 30 minutes. After the addition, the reaction mixture was heated on a water bath for 30 minutes and then partitioned between water and ether. The organic phase was washed with water, dried and evaporated to dryness. The residue was chromatographed on 250 g of silica gel using ethyl acetate. The combined pure fractions were evaporated to dryness and the residue was crystallized from methylene chloride / ether to give ethyl 1-methyl-8-nitro-6-phenyl-4H-imidazo [1,5-a] 4,4-benzodiazepine-3-carboxylate as off-white crystals, with m.p. was 240-241 ° C. The analytical sample was recrystallized from ethyl acetate.
Seosta, jossa oli 1,95 g (5 mmoolia) etyyli-1-metyyli-8-nitro- 6-fenyyli-4H-imidatso/_1,5-a7β , £7bentsodiatsepiini-3-karboksylaattia, 50 ml metanolia, 0,56 g (0,01 moolia) kaliumhydroksidia ja 2 ml vettä, kuumennettiin palautustislaten typen suojaamana 3 tuntia. Kun osa liuottimesta oli poistettu, jäännös tehtiin happameksi 2 ml:11a jää-etikkahappoa ja jaettiin metyleenikloridiin, jossa oli 10 % (v/v) etanolia, ja veteen liukeneviin osiin. Orgaaninen faasi kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin. Kiteyttämällä jäännös etyyliasetaatti/metanoli-seoksesta saatiin 1 -metyyli-8-nitro-6-fenyyli-4H-imidatso/:r,5-a7^T ,47“ bentsodiatsepiini-3-karboksyylihappoa oijenvärisinä kiteinä, jotka kiteytettiin analyysiä varten uudelleen samoista liuottimista, sp. 240 -243°C (haj.).A mixture of 1.95 g (5 mmol) of ethyl 1-methyl-8-nitro-6-phenyl-4H-imidazo [1,5-a] β, 7-benzodiazepine-3-carboxylate, 50 ml of methanol, 0.56 g (0.01 mol) of potassium hydroxide and 2 ml of water were heated under reflux under nitrogen for 3 hours. After part of the solvent was removed, the residue was acidified with 2 ml of glacial acetic acid and partitioned between methylene chloride containing 10% (v / v) ethanol and water-soluble portions. The organic phase was dried and evaporated to dryness. Crystallization of the residue from ethyl acetate / methanol gave 1-methyl-8-nitro-6-phenyl-4H-imidazo [1,5-a] N, 47'-benzodiazepine-3-carboxylic acid as oily crystals which were recrystallized from the same solvents for analysis. , sp. 240-243 ° C (dec.).
Esimerkki 7 8-kloori-6-(2-fluorifenyyli)-1-metyyli-4H-imidatso/T, 5-a7β,47“ bentsodiatsepiini ja 8-kloori-6-(2-fluorifenyyli)-1-metyyli-6H-imid-atsoZ.1,5-a/β, 4/bentsodiatsepiiniExample 7 8-Chloro-6- (2-fluorophenyl) -1-methyl-4H-imidazo [1,5-a] β, 47'-benzodiazepine and 8-chloro-6- (2-fluorophenyl) -1-methyl-6H- imidazo-1,5-α / β, 4 / benzodiazepine
Liuosta, jossa oli 185 mg 8-kloori-6-(2-fluorifenyyli)-1-metyy-li-4H-imidatso/.1 »5-a7£l ,47bentsodiatsepiini-3-karboksyylihappoa 5 mlissa etyleeniglykolia, kuumennettiin palautustislaten tunnin ajan typpikehässä. Jäähdytetty reaktioseos jaettiin eetteri/tolueenin ja kyllästetyn natriumbikarbonaattiliuoksen kesken. Orgaaninen faasi erotettiin, kuivattiin ja haihdutettiin. Jäännös kromatografoitiin 7 g:11a silikageeliä käyttäen 3 % (v/v) etanolia sisältävää metyleeni-kloridia, jolloin saatiin sekä vähemmän polaarista 8-kloori-6-(2-fluorifenyyli) -1-metyyli-6H-imidatso/_1,5-t7ZT,l7bentsodiatsepiinia, sp.A solution of 185 mg of 8-chloro-6- (2-fluorophenyl) -1-methyl-4H-imidazo [1,5-a] 1,7,4-benzodiazepine-3-carboxylic acid in 5 ml of ethylene glycol was heated under reflux for 1 hour. under a nitrogen atmosphere. The cooled reaction mixture was partitioned between ether / toluene and saturated sodium bicarbonate solution. The organic phase was separated, dried and evaporated. The residue was chromatographed on 7 g of silica gel using 3% (v / v) ethanol in methylene chloride to give both less polar 8-chloro-6- (2-fluorophenyl) -1-methyl-6H-imidazo [1,5-] t7ZT, l7benzodiazepine, m.p.
177 - 179°C, että 8-kloori-6-(2-fluorifenyyli)-1-metyyli-4H-imidatso-β ,5-a7/.1,£7bentsodiatsepiinia, sp. 151 - 153°C.177-179 ° C, that 8-chloro-6- (2-fluorophenyl) -1-methyl-4H-imidazo-β, 5-a7H, 7,7-benzodiazepine, m.p. 151-153 ° C.
23 67850 Lähtöaine valmistettiin seuraavalla tavalla: 7-kloori-5-(2—fluorifenyyli)-alfa-hydroksi-imino-3H-1,4-bentso-diatsepiini-2-etikkahappo-metyyliesteriä (11,25 g, 0,03 moolia) hyd-rattiin ilmakehän paineessa Raney-nikkeliä käyttäen seoksessa, jossa oli 750 ml tetrahydrofuraania ja 500 ml metanolia. Nikkeli suodatettiin pois ja suodos haihdutettiin kuiviin. Jäännös liuotettiin 100 ml:aan metanolia ja liuokseen lisättiin 11 ml trietyyliortoasetaattia ja 5 ml suolahapon etanoliliuosta (5 %). Seosta kuumennettiin palau-tustislaten 10 minuuttia, se haihdutettiin kuiviin ja jäännös jaettiin metyleenikloridiin ja natriumvetykarbonaatin vesiliuokseen liukeneviin osiin. Metyleenikloridiliuos kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin ja jäännös kromatogr-afoitiin 300 g:lla silikageeliä käyttämällä eluointiin metyleenikloridi/etyyliasetaattiseosta 1:3 (v/v). Puhtaat fraktiot yhdistettiin, haihdutettiin kuiviin ja kiteytettiin eetteristä, jolloin saatiin metyyli-8-kloori-6-(2-fluorifenyyli)-1-metyy-li-4H-imidatso/1,5-a7/J,47bentsodiatsepiini-3-karboksylaattia, sp.23,67850 The starting material was prepared as follows: 7-Chloro-5- (2-fluoro-phenyl) -alpha-hydroxyimino-3H-1,4-benzodiazepine-2-acetic acid methyl ester (11.25 g, 0.03 mol) ) was hydrogenated at atmospheric pressure using Raney nickel in a mixture of 750 ml of tetrahydrofuran and 500 ml of methanol. The nickel was filtered off and the filtrate was evaporated to dryness. The residue was dissolved in 100 ml of methanol, and 11 ml of triethylorthoacetate and 5 ml of ethanolic hydrochloric acid solution (5%) were added to the solution. The mixture was heated by refluxing for 10 minutes, evaporated to dryness and the residue partitioned between methylene chloride and aqueous sodium hydrogen carbonate. The methylene chloride solution was dried and evaporated to dryness and the residue was chromatographed on 300 g of silica gel eluting with methylene chloride / ethyl acetate 1: 3 (v / v). The pure fractions were combined, evaporated to dryness and crystallized from ether to give methyl 8-chloro-6- (2-fluorophenyl) -1-methyl-4H-imidazo [1,5-a] [1,4] benzodiazepine-3-carboxylate, mp.
162 - 164°C. Analyysinäyte kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatti/ heksaani-seoksesta.162-164 ° C. The analytical sample was recrystallized from ethyl acetate / hexane.
Seosta, jossa oli 7,7 g (0,02 moolia) metyyli-8-kloori-6-(2-fluorifenyyli)-1-metyyli-4H-imidatso/J,5-§7/Ί ,47bentsodiatsepiini-3-karboksylaattia, 2,24 g (0,04 moolia) kaliumhydroksidia, 200 ml metanolia ja 6 ml vettä, kuumennettiin palautustislaten 3 1/2 tuntia. Liuotin haihdutettiin osittain pois, ja jäännös tehtiin happameksi jääetikalla ja laimennettiin kuumana vedellä. Jäähdytettiin jää/vesi-seoksella ja saostuneet kiteet koottiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 8-kloori-6- (2-f luorifenyyli) -1 -metyyli-4H-imidatsoZl ,5-a7/J ,4/-bentsodiatsepiini-3-karboksyylihappoa. Analyysiä varten osa kiteytettiin uudelleen metyleenikloridi/metanoli/etyyliasetaatti-seoksesta, sp. 271 - 274°C (haj.).A mixture of 7.7 g (0.02 mol) of methyl 8-chloro-6- (2-fluorophenyl) -1-methyl-4H-imidazo [1,5-b] 7β-benzodiazepine-3-carboxylate , 2.24 g (0.04 mol) of potassium hydroxide, 200 ml of methanol and 6 ml of water were heated under reflux for 3 1/2 hours. The solvent was partially evaporated off and the residue was acidified with glacial acetic acid and diluted with hot water. Cooled with ice / water and the precipitated crystals were collected and dried to give 8-chloro-6- (2-fluorophenyl) -1-methyl-4H-imidazo [1,5-a] [1,4] benzodiazepine-3-carboxylic acid. . For analysis, a portion was recrystallized from methylene chloride / methanol / ethyl acetate, m.p. 271-274 ° C (dec.).
Analogisella tavalla kuin esimerkeissä 1-7 valmistettiin 1-metyyli-6-fenyyli-4H-imidatso^1,5-a7/J,47bentsodiatsepiini, sp. 180 - 182°Ci 8-etyyli-6-(2-fluorifenyyli)-1-metyyli-4H-imidatso/1,5-a7/1,47“ bentsodiatsepiini, sp. 152 - 154°C; 8-amino-6-(2-f luorifenyyli)-1 -metyyli-4H-imidatso7! ,5-aJf\ ,4J-bentsodiatsepiini-isopropanolaatti, sp. 135 - 145°C; 8-asetyyli-1 -metyyli-6-f enyy li-4H-imidatso/.1 , 5-a Jβ, 47bentsodi-atsepiini-dipikraatti, sp. 225 - 230°C; 67850 24 ras. 8-(1-hydroksietyyli)-1-metyyli-6-fenyyli-4H-imidatso-/ΐ ,5-a7/l,47bentsodiatsepiini-dipikraatti, sp. 223 - 225°C; 8-asetamido-6- (2 — f luorifenyyli) -1 -metyyli-4H-imidatso/.1 ,5-§7-Ζί,47bentsodiatsepiini, sp. 326 - 331°C (hajosi); 6-(2-fluorifenyyli)-1-metyyli-8-metyyliamino-4H-imidatso-ΖΪ , 5-a7/l1 , 47bentsodiatsepiini, sp. 255 - 259°C; 8-kloori-1-metyyli-6-fenyyli-4H-imidatsoZT/5-a/tieno/3,2-tJ-/J,47diatsepiini, sp. 168 - 170°C; ja 1-metyyli-6-fenyyli-4H-iraidatso/T, 5-§7tieno£2,3-f7 Ζΐ,47diatse-piini, sp. 223 - 225°C.In an analogous manner to Examples 1-7, 1-methyl-6-phenyl-4H-imidazo [1,5-a] [1,47] benzodiazepine was prepared, m.p. 180-182 ° C 18 -ethyl-6- (2-fluorophenyl) -1-methyl-4H-imidazo [1,5-a] / 1,47 ° benzodiazepine, m.p. 152-154 ° C; 8-Amino-6- (2-fluorophenyl) -1-methyl-4H-imidazole7 , 5-α, β, 4J-benzodiazepine isopropanolate, m.p. 135-145 ° C; 8-acetyl-1-methyl-6-phenyl-4H-imidazo [1,5-a] Bβ, 4-benzodiazepine dipicrate, m.p. 225-230 ° C; 67850 24 ras. 8- (1-hydroxyethyl) -1-methyl-6-phenyl-4H-imidazo [1,5-a] [1,47] benzodiazepine dipicrate, m.p. 223-225 ° C; 8-acetamido-6- (2-fluorophenyl) -1-methyl-4H-imidazo [1,5-d] 7-benz, 4-benzodiazepine, m.p. 326-331 ° C (dec.); 6- (2-fluorophenyl) -1-methyl-8-methylamino-4H-imidazo-η 5 -α, 7,4,7-benzodiazepine, m.p. 255-259 ° C; 8-chloro-1-methyl-6-phenyl-4H-imidazo [2-a] thieno [3,2-b] [4,4] diazepine, m.p. 168-170 ° C; and 1-methyl-6-phenyl-4H-iraidazo [1,5-a] thieno [2,3-f] [4,7,4] diazepine, m.p. 223-225 ° C.
Claims (5)
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US60269175A | 1975-08-07 | 1975-08-07 | |
US60269175 | 1975-08-07 | ||
FI760589 | 1976-03-08 | ||
FI760589A FI63405C (en) | 1975-08-07 | 1976-03-08 | FREQUENCY REFERENCE FOR THERAPEUTIC USE OF THERAPEUTIC IMMEDIATE (1,5-A) (1,4) DIAZEPINE-FOUNDATION |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI800975A FI800975A (en) | 1980-03-28 |
FI67850B true FI67850B (en) | 1985-02-28 |
FI67850C FI67850C (en) | 1985-06-10 |
Family
ID=26156790
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI800974A FI67849C (en) | 1975-08-07 | 1980-03-28 | DETERMINATION OF THERAPEUTIC THERAPEUTIC MEASURE I 3-STATIONARY SUBSTITUTE IMIDAZO (1,5-A) (1,4) DIAZEPINFOERENINGAR SAMT |
FI800975A FI67850C (en) | 1975-08-07 | 1980-03-28 | EXHAUST FRAME FOR IMMEDIATE PREPARATION (1,5) (1,4) DIAZEPINE-FOUNDATION |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI800974A FI67849C (en) | 1975-08-07 | 1980-03-28 | DETERMINATION OF THERAPEUTIC THERAPEUTIC MEASURE I 3-STATIONARY SUBSTITUTE IMIDAZO (1,5-A) (1,4) DIAZEPINFOERENINGAR SAMT |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
FI (2) | FI67849C (en) |
-
1980
- 1980-03-28 FI FI800974A patent/FI67849C/en not_active IP Right Cessation
- 1980-03-28 FI FI800975A patent/FI67850C/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
FI67849C (en) | 1985-06-10 |
FI67850C (en) | 1985-06-10 |
FI800975A (en) | 1980-03-28 |
FI800974A (en) | 1980-03-28 |
FI67849B (en) | 1985-02-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CA1076572A (en) | Diazepine derivatives | |
FI63234C (en) | REFERENCE FOR THERAPEUTIC USE OF THERAPEUTIC THERAPEUTIC 6-ENYL-4H-IMIDAZO (1,5-A) (1,4) DIAZEPINE INFLATION | |
US4125726A (en) | Imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepines | |
US4118386A (en) | Synthesis of imidazo[1,5-a]diazepine-3-carboxylates | |
US3910946A (en) | 4H-Imidazo{8 1,2-a{9 {8 1,4{9 benzodiazepines | |
FI68832C (en) | REFERENCE FORM OF A THERAPEUTIC FRAME THERAPEUTIC PYIMIDO (5,4-D) (2) | |
DK145577B (en) | METHOD OF ANALOGUE FOR THE PREPARATION OF S-TRIAZOLO (4,3-A) - (1,4) -BENZODIAZEPINES OR 5N-OXYDES OR ACID ADDITION SALTS. | |
FI67850B (en) | FREQUENCY REFRIGERATION FOR IMMEDIATION (1,5-A) (1,4) DIAZEPINE-FOUNDATION | |
US4141902A (en) | 1-Halomethyl-6-phenyl-4H-s-[4,3-a][1,4]benzodiazepines | |
US4347364A (en) | Imidazodiazepines | |
US4247463A (en) | Process for the preparation of imidazobenzodiazepines | |
FI63405B (en) | FREQUENCY REFERENCE FOR THERAPEUTIC USE OF THERAPEUTIC IMMEDIATE (1,5-A) (1,4) DIAZEPINE-FOUNDATION | |
US4166185A (en) | Imidazo[1,5-α][1,4]benzodiazepines | |
US4347365A (en) | Imidazodiazepines | |
US4377523A (en) | Imidazodiazepines and processes therefor | |
US4075202A (en) | S-triazolo-1,5-benzodiazpine-4-ones | |
DK167281B1 (en) | CNS-active diazepine derivs. - e.g. imidazo(1,5-a)(1,4) benzo-, thieno- or pyrazolo-diazepines | |
KR800001104B1 (en) | Process for preparing diazepine derivatives | |
FI66384C (en) | FOR THE PREPARATION OF THERAPEUTIC ANVAENDBARA 6-PHENYL-4H-IMIDAZO (1,5-A) (1,4) -DIAZEPINE INFOERING AND SAOSOM MELLANPRODUKTER ANVAENDBARA 3A 4-DIHYDROIMIDAZA (1,5-A) (1,4) DIAZEPINE | |
US4226771A (en) | 1,2,5-Oxadiazino[5,4-a][1,4]benzodiazepine derivatives | |
Walser et al. | Quinazolines and 1, 4‐benzodiazepines. XCVI. Compounds derived from benzodiazepine‐2‐acetic acid | |
US3842080A (en) | 7-phenylpyrimido(1,2-a)(1,4)benzodiazepin-1(5h)-ones | |
KR800001105B1 (en) | Process for preparing diazepine derivatives | |
US4238610A (en) | Intermediates for the production of imidazobenzodiazepines | |
US4250095A (en) | Imidazobenzodiazepines |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MA | Patent expired |
Owner name: F. HOFFMANN-LA ROCHE AG |