FI67299B

FI67299B - FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV ETT ALKANSOLVAT AV BEKLOMETASONDIPROPIONAT

Info

Publication number: FI67299B
Application number: FI801446A
Authority: FI
Inventors: Lawrence Edward Finckenor
Original assignee: Essex Laeaekkeet Oy
Priority date: 1980-05-05
Filing date: 1980-05-05
Publication date: 1984-11-30
Also published as: FI67299C; FI801446A

Description

1 67299 Förfarande för frasmtällning av ett alkansolvat av beklome-tasondipropionat - Menetelmä beklometasonidipro- pionaatin alkaanisolvaatin valmistamiseksi Föreliggande uppfinning avser ett förfarande för frasmtällning av ett alkansolvat av beklometasondipropionat med 5-8 kolatomiga alkaner med 5-8 kolatomer, vilket soivat i mikroni-serad form blandat i en propellant är särskilt användbart vid skötsel av kronisk allergi-astma.The present invention relates to a process for phasing out an alkanesolvate of beclomethasone dipropionate having 5-8 carbon atomic alkanes with 5-8 carbon atoms. mixed in a propellant is particularly useful in the management of chronic allergy asthma.

Beklometasondipropionat är 9tf-kloro-16$-metyl-l,4-pregnadien-ll(3,17<*,21-triol-3,20 dion-17<X,21-dipropionat och har föl-jande strukturformels OBeklomethasone dipropionate is 9β-chloro-16β-methyl-1,4-pregnadien-11 (3,17 <*, 21-triol-3.20 dione-17 <X, 21-dipropionate and has the following structural formula

CHo-0-C-CHpCH,CH-0-C CPCH,

r-n Or-n O.

, 0-C-CH9CH, HO CHjU' c„ 2 3 —, 0-C-CH9CH, HO CH2U 'c' 2 3 -

Den är ett användbart läkemedel för behandling av kronisk allergisk astma (Brit. Med. J., lr 585-590 (1972) och administ-reras i allmänhet i en aerosolenhet innehällande en mikrokris-tallin suspension av beklometasondipropionat i ett drivmedel, vanligtvis triklorfluormetan. Läkemedlet mäste mikroniseras innan användningen i en aerosolberedning för att ge partiklar med medi-cinsk effektiv storlek. När emellertid det icke solvatiserade läkemedlet införs i aerosolberedningen solvatiserar de mikroni-serade läkemedelspartiklarna och underqär kristalltillväxt, vilket reducerar mängden läkemedel med lämplig partikelstorlek som finns tillgänglig i sprayen och medför även att aerosolspray-ventilerna klibbar ihop. För att överkomma detta problem med 2 67299 kristalltillväxt har det visat sig användbart att framställa ett soivat av läkemedlet och triklorfluormetan-drivmedel innan mikroniseringen av läkemedlet (Brittiska patentet 1.429.184). Läkemedelssolvatet mikroniseras därefter och blandas med de kvar-varande aerosoldrivmedlen. Fastän beklometasondipropionattriklor-fluormetansolvatet sAlunda möjliggör framställningen av en lämplig aerosolform ger det andra framställningssvArigheter genom att solvatet när det lagras soin bulk inte är stabilt med avseende pä triklorfluormetan. Triklorfluormetan frigöres när solvatet lagras vid rumstemperatur eller däröver och sAledes mAste solvatet antingen användas omedelbart eller lagras under kylning.It is a useful drug for the treatment of chronic allergic asthma (Brit. Med. J., lr 585-590 (1972) and is generally administered in an aerosol unit containing a microcrystalline suspension of beclomethasone dipropionate in a propellant, usually trichlorofluoromethane). The drug must be micronized prior to use in an aerosol formulation to provide medically effective size particles. However, when the non-solvated drug is introduced into the aerosol preparation, the micronized drug particles solvate and undergo crystal growth, reducing the amount of drug available in the appropriate particle. In order to overcome this problem of crystal growth, it has been found useful to prepare a clearing of the drug and trichlorofluoromethane propellant prior to micronization of the drug (British Patent 1,429,184). mixed with the remaining aerosol propellants. Thus, while beclomethasone dipropionate trichlorofluoromethane solvate allows the preparation of a suitable aerosol form, it presents other manufacturing difficulties in that the solvate when stored in such bulk is not stable with respect to trichlorofluoromethane. Trichlorofluoromethane is released when the solvate is stored at room temperature or above and thus the solvate must either be used immediately or stored under cooling.

Lag ring under kylning är bAde dyrbart och obekvämt, speciellt när läkemedelssolvatet skall fraktas i bulk. Dessutom förloras en väsentlig del (upp tili en tredjedel) av triklorfluormetanen frAn triklorfluormetansolvatet under mikroniseringen. Förlusten av triklorfluormetan frAn läkemedelssolvatet resulterar i förlust av mikroniserat läkemedel i aerosolberedningen eftersom (sAsom omnämnts ovan) eventuella osolvatiserade läkemedel tycks undergA kristalltillväxt och sAledes inte vara medicinskt tillgängliga i aerosolsprayen. Den förlorade triklorfluormetanen är även en potentiell miljörisk.Lag ring during cooling is both expensive and inconvenient, especially when the drug solvate is to be shipped in bulk. In addition, a substantial portion (up to one-third) of the trichlorofluoromethane is lost from the trichlorofluoromethane solvate during micronization. The loss of trichlorofluoromethane from the drug solvate results in the loss of micronized drug in the aerosol preparation because (as mentioned above) any unsolvated drug appears to undergo crystal growth and thus not be medically available in the aerosol spray. The lost trichlorofluoromethane is also a potential environmental risk.

Föreliggande uppfinning baserad sig pA den överraskande upp-täckten att beklometasondipropionat bildar soivat med alkaner som är huvudsakligen stabila med avseende tili alkan när det lagras som bulk.The present invention is based on the surprising finding that beclomethasone dipropionate forms soybeans with alkanes which are substantially stable with respect to til alkane when stored as bulk.

Föreliggande uppfinning kännetecknas av, att beklometasondipropionat utkristalliseras ur ett organiskt lösningsmedelsmedium innefattande en alkan med 5-8 kolatomer och ett organiskt lösningsmedel, som är helt blandbart med alkanen. För ändamalet enligt föreliggande uppfinning definieras uttrycket "soivat" som ett kristallint material väri steroiden beklometasondipropionat och alkanen är förenade. Ingen speciell föreningsmetod inbegripes men det är möjligt att alkanen ockuperar "hAl" i steroidens kristallgitter. SoivaThe present invention is characterized in that beclomethasone dipropionate is crystallized from an organic solvent medium comprising an alkane having 5-8 carbon atoms and an organic solvent which is fully miscible with the alkane. For the purpose of the present invention, the term "soivate" is defined as a crystalline material to which the steroid beclomethasone dipropionate and the alkane are joined. No particular compound method is included, but it is possible that the alkane occupies "hAl" in the crystal lattice of the steroid. Soiva

IIII

3 67299 ten innehäller normalt frän 4 till 8 viktprocent alkan, var-vid mängden beror pä den speciella framställningsmetoden liksom alkanen i sig själv. Alkanen är företrädesvis en n-alkan, t.ex. n-pentan, n-heptan eller n-oktan eller speciellt n-hexan.3,67299 normally contains from 4 to 8% by weight of alkane, the amount of which depends on the particular method of preparation as well as the alkane itself. The alkane is preferably an n-alkane, e.g. n-pentane, n-heptane or n-octane or especially n-hexane.

Den ätföljande ritningen visar det infraröda absorptions-spektruraet av en mull av beklometasondipropionat- -n-hexansolvat i mineralolja (säld under varumärket "Nujol"). I ritningen visar den vertikala skalan transmittans (äskäd-liggjord med "T (%)") och den horisontella skalan visar frekvensen i cm ^ (äskädliggjord genom "y (cm ^)") och väglängden i mikron (äskädliggjord genom "A(^)n). Detta prov av soivat innehöll 4-5 % n-hexan, beräknat pä vikten. Beklometasondipropionat-n-hexansolvat innehäller normalt 4-6 viktprocent n-hexan, speciellt ungefär 4,6 eller 5,3 %, beräknat pä vikten av n-hexan.The following drawing shows the infrared absorption spectra of a mud of beclomethasone dipropionate -n-hexanesolvate in mineral oil (sealed under the trademark "Nujol"). In the drawing, the vertical scale shows transmittance (equalized by "T (%)") and the horizontal scale shows the frequency in cm 2 (equalized by "y (cm 2)") and the path length in microns (equalized by "A ( This sample of soivate contained 4-5% n-hexane by weight Beklomethasone dipropionate n-hexanesolvate normally contains 4-6% by weight n-hexane, especially about 4.6 or 5.3%, by weight of n-hexane.

Det infraröda spektret av beklometasondipropionat-n-pentan-solvat och beklometasondipropionat-n-heptansolvat är mycket lika det spektrum som äskädliggöres i den ätföljande ritningen, genom att alla dessa spektra har absorptionsband vid nästan identiska positioner. Den relativa intensiteten av vissa absorptionsband kan variera beroende pä n-alkan i solvatet och hur mycket av detta som finns närvarande i solvatet. Ett speciellt soivat kan även visa färre absorptionsband som inte är karaktäristiska för andra soivat.The infrared spectrum of beclomethasone dipropionate-n-pentane solvate and beclomethasone dipropionate-n-heptane solvate is very similar to the spectrum illustrated in the following drawing, in that all of these spectra have absorption bands at nearly identical positions. The relative intensity of some absorption bands may vary depending on the n-alkane in the solvate and how much of it is present in the solvate. A particular soybean may also show fewer absorption bands that are not characteristic of other soybeans.

Beklometasondipropionat-alkansolvaten är stabila med avseen-de pä alkanen vid moderata temperaturer. Speciellt är beklometasondipropionat-n-hexansolvatet stabilt med avseende pä n-hexan vid temperaturer upp tili ungefär 100°C; n-hexan försvinner först vid ungefär 105°C (som äskädliggöres genom differentialtermo analys). n-Hexansolvatet kan emellertid brytas vid 80°C under vakuum.The beclomethasone dipropionate alkane solvates are stable with respect to the alkane at moderate temperatures. In particular, beclomethasone dipropionate-n-hexanesolvate is stable to n-hexane at temperatures up to about 100 ° C; n-hexane first disappears at about 105 ° C (which is illustrated by differential thermo analysis). However, the n-hexane solvate can be broken at 80 ° C under vacuum.

4 67299 r4 67299 r

Solvaten enligt uppfinningen kan farmställas genom omedelbar kontakt mellan bekolmetasondipropionat och en alkan med 5-8 kolatomer. Pastan det kan vara lämpligt under vissa förhAl-landen att bringa mikroniserad beklometasondipropionat i kontakt med alkanen föredrar man i allmänhet att beklometa-sondipropionatet fär kristallisera genom ett organiskt lös ningsmedelsmedium innefatatnde alkanen. Fastän det organiska lösningsmedelsmediumet kan vara ren alkan (t.ex. om beklo-metasondipropionatet extraheras med en Soxhlet) innefattar det företrädesvis alkanen och ett organiskt lösningsmedel som är fullständigt blandbart med detta, t.ex. kloroform, tetrahydrofuran, dioxan, di-isopropyleter, dietyleter, etyl-acetat, cyklohexan, acetonitril, isopropanol eller speciellt metylenklorid eller aceton. Alkanen är företrädesvis en n-alkan, dvs. n-pentan, n-heptan eller n-oktan eller speciellt n-hexan. Rolvatet framställes lämpligen genom upplös-ning av beklometasondipropionatet i ett lämpligt organiskt lösningsmedel (säsom omnämnts ovan) ellet rillsats av alkanen; företrädesvis avlägsnas det ursprungliga lösningsmedlet ätminstone partiellt genom destination under det att ytterligare alkan tillsättes för att hSlla total lösnings-medelsvolym. Efter kylning avfiltreras det utfällda solvatet och torkas.The solvates of the invention can be farmed by immediate contact between the carbon methasone dipropionate and an alkane having 5-8 carbon atoms. The paste it may be appropriate in certain conditions to contact micronized beclomethasone dipropionate with the alkane, it is generally preferred that the beclomethasone dipropionate be crystallized through an organic solvent medium containing the alkane. Although the organic solvent medium may be pure alkane (e.g., if the clomethasone dipropionate is extracted with a Soxhlet) it preferably comprises the alkane and an organic solvent which is fully miscible therewith, e.g. chloroform, tetrahydrofuran, dioxane, di-isopropyl ether, diethyl ether, ethyl acetate, cyclohexane, acetonitrile, isopropanol or especially methylene chloride or acetone. The alkane is preferably an n-alkane, i.e. n-pentane, n-heptane or n-octane or especially n-hexane. The rolvate is conveniently prepared by dissolving the beclomethasone dipropionate in a suitable organic solvent (as mentioned above) or with the addition of the alkane; preferably, the original solvent is removed at least partially by distillation while further alkane is added to maintain total solvent volume. After cooling, the precipitated solvate is filtered off and dried.

Enligt uppfinningen framställd alkansolvat och speciellt n-hexansolvatet av beklometasondipropionat är enklare att framställa är det kända triklorfluormetansolvatet genom att det kan framställas utan att använda större volymer av solvateringsmediumet än triklorfluormetansolvatet erfordrar.According to the invention, the alkanes solvate prepared and in particular the n-hexanesolvate of beclomethasone dipropionate are easier to prepare, the known trichlorofluoromethane solvate is that it can be prepared without using larger volumes of the solvating medium than the trichlorofluoromethane solvate requires.

De nya beklometasondipropionat-alkansovalten är lämpliga att använda vid framställning av beklometasondipropionat-triklor-fluormetansolvat speciellt med en partikelstorlek, (t.ex.The new beclomethasone dipropionate alkanes are suitable for use in the preparation of beclomethasone dipropionate trichlorofluoromethanesolvate especially with a particle size (e.g.

1 tili 10 μ) lämplig att använda som aktiv beständsdel i en aerosolberedning.1 to 10 µ) suitable for use as an active ingredient in an aerosol preparation.

5 67299 Mängden alkan (t.ex. n-hexan) som finns närvarande i solva-tet enligt föreliggande uppfinning anses biologiskt betydelse-löst och alkansolvatet kan säledes användas direkt i en be-redning utan toxiska effekter.The amount of alkane (e.g., n-hexane) present in the solvate of the present invention is considered biologically insignificant and the alkane solvate can thus be used directly in a preparation without toxic effects.

Aerosoldrivmedel och ventiler lämpliga att använda enligt föreliggande uppfinning är standard och välkända inom tek-niken. En speciellt läxnplig inhalator är den inhalator som för närvarande marknadsföres under varumärket Vanceril.Aerosol propellants and valves suitable for use in the present invention are standard and well known in the art. A particularly delicate inhaler is the inhaler that is currently marketed under the Vanceril brand.

Uppfinningen äskadliggöres närmare medelst följande exempel väri temperaturen avses Celsius grader.The invention is further illustrated by the following examples where the temperature is meant degrees Celsius.

Exempel 1Example 1

Beklometasondipropionat-n-hexansolvat 300 g beklometsondipropionat upplöses i 2 liter metylen-klorid vid aterflöde. Blandningen behandlas med 15 g akti-verat koi i 15 minuter vid aterflöde och filtreras medan den fortfarande är het. Den filtrerade lösningen koncentreras tili en volym av 900 ml och under det att äterflöde upprätt-hälles tillsättes sakta 900 ml n-hexan. Blandningen kyles tili 0-10°C.Den erhällna fällningen avfiltreras och tvättas med n-hexan. Fällningen torkas i luft under 50°C tili konstant vikt och ger beklometasondipropionat-n-hexansolvat med [a]j:5 = +85,5° ± 2° i dioxan och £l% (extinktionskoeffici-ent) i 1% lösning = 275 - 10 at 239 mp. Analys genom gas-kromatografi visar en n-hexanhalt av 4,6%. Beklometasondi-propionathalten (bestämd genom ultraviolett bedömning) är 94,5%.Beklomethasone dipropionate n-hexanesolvate 300 g of beclomethonesone dipropionate is dissolved in 2 liters of methylene chloride at reflux. The mixture is treated with 15 g of activated koi for 15 minutes at reflux and filtered while still hot. The filtered solution is concentrated to a volume of 900 ml and while the reflux is maintained slowly 900 ml of n-hexane is slowly added. The mixture is cooled to 0-10 ° C. The precipitate obtained is filtered off and washed with n-hexane. The precipitate is dried in air below 50 ° C to constant weight to give beclomethasone dipropionate-n-hexanesolvate with [α] D 275 - 10 at 239 mp. Analysis by gas chromatography shows an n-hexane content of 4.6%. The beclomethasone dipropionate content (as determined by ultraviolet assessment) is 94.5%.

Exempel 2Example 2

Beklometasondlpropionat-n-hexansolvat 100 g beklometasondipropionat upplöses i 1,5 liter aceton vid iterflöde. Blandningen behandlas med 5 g aktiverat koi i 15 minuter och filtreras medan den fortfarande är varm.Beklomethasone dipropionate n-hexanesolvate 100 g of beclomethasone dipropionate is dissolved in 1.5 liters of acetone at ether flow. The mixture is treated with 5 g of activated koi for 15 minutes and filtered while still warm.

6 672996 67299

Den filtrerade lösningen koncentreras tili 0,5 liter. Under fortsatt äterflöde tillsättes sakta 0,5 liter n-hexan. Bland-ningen kyles tili 0-10°C. Den erhällna fällningen avfiltre-ras och tvättas med kali n-hexan. Fällningen torkas i luft vid 50°C tili konstant vikt och ger beklometasondipropionat--n-hexansolvat. Beklometasondipropionathalten (bestämd genom ultraviolett bedömning ) är 94,6%.The filtered solution is concentrated to 0.5 liters. During continued reflux, slowly 0.5 liters of n-hexane are added slowly. The mixture is cooled to 0-10 ° C. The obtained precipitate is filtered off and washed with potassium n-hexane. The precipitate is dried in air at 50 ° C to constant weight to give beclomethasone dipropionate - n-hexanesolvate. The beclomethasone dipropionate content (as determined by ultraviolet assessment) is 94.6%.

Exempel 3Example 3

Beklometasondlpropionat-n-hexansolvatBeklometasondlpropionat n hexansolvat

Under aterflöde upplöses 20 g beklometasondipropionat i 100 ml metylenklorid. Om sä erfordras behandlas blandningen med aktiverat koi och filtreras. 400 ml n-hexan tillsättes sakta under destillering med en hastighet som ger en bibe-hällen satsvolymav 100 ml. Satsen äterflödeskokas tili en volym av 100 ml (kokpunkt 68°C) i en halv timme. Blandningen kyles sakta tili 0-5°C; filtreras, fällningen tvättas med n-hexan och torkas vid 60°C tili konstant vikt; utbyte 21 g. n-hexan enligt gaskromatografibedömning (tvä prov): 5,29%; 5,07%.Under reflux, 20 g of beclomethasone dipropionate is dissolved in 100 ml of methylene chloride. If required, the mixture is treated with activated koi and filtered. 400 ml of n-hexane is slowly added under distillation at a rate which gives a maintained batch volume of 100 ml. The batch is refluxed to a volume of 100 ml (boiling point 68 ° C) for half an hour. The mixture is slowly cooled to 0-5 ° C; filtered, the precipitate is washed with n-hexane and dried at 60 ° C to constant weight; yield 21 g. n-hexane according to gas chromatography (two samples): 5.29%; 5.07%.

Exempel 4Example 4

Beklometasondipropionat-n-hexansolvat 50 g beklometasondipropionat upplöses under aterflöde i 250 ml aceton. Om sä erfordras behandlas blandningen med akti-verat koi och filtreras. Blandningen destilleras sakta under tillsats av n-hexan precis nog fort för att bibehälla den ursprungliga satsvolymen. Destillationen fortsätter tills 1 liter n-hexan tillsatts och satsen har en volym av 250 ml och en kokpunkt av 68°C.Satsen äterflödeskokas i en halvtimme och kyles sakta tili 0-5°C.Fällningen avfiltreras, tvättas med n-hexan och torkas i luft i 60°C tili konstant vikt; utbyte 52,8 g. n-hexan enligt kromatografibedömning (tre prov): 5,34%; 5,33%; 5.78%.Beklomethasone dipropionate-n-hexanesolvate 50 g of beclomethasone dipropionate is dissolved under reflux in 250 ml of acetone. If required, the mixture is treated with activated koi and filtered. The mixture is slowly distilled under the addition of n-hexane just enough to maintain the original batch volume. The distillation is continued until 1 liter of n-hexane is added and the batch has a volume of 250 ml and a boiling point of 68 ° C. The batch is refluxed for half an hour and slowly cooled to 0-5 ° C. The precipitate is filtered off, washed with n-hexane and dried. in air at 60 ° C to constant weight; yield 52.8 g. n-hexane according to chromatography evaluation (three samples): 5.34%; 5.33%; 5.78%.

Il , f» 67299Il, f »67299

Exempel 5Example 5

Beklometasondipropionat-n-pentansolvatBeclomethasone dipropionate-n-pentansolvat

Under äterflöde upplöses 2 g beklometasondipropionat i 15 ml metylenklorid. 10 ml n-pentan tillsättes och koncentreras tili 15 ml. Tillsats/koncentration fortsättes tills 150 ml pentan tillsats och satsen har en volym av 15 ml och en kok-punkt av 36°C.Kyles sakta tili 0-5°C. Fällningen avfiltreras, tvättas med n-pentan och torkas vid 60°C iluft tili konstant vikt; utbyte 1,99 g, [a]^ (dioxan) +88,9°, £ 1% i MeOH = 285 vid 238 mp. n-pentan enligt gaskromatografibedömning: 4,39%.Under reflux, 2 g of beclomethasone dipropionate is dissolved in 15 ml of methylene chloride. 10 ml of n-pentane is added and concentrated to 15 ml. Addition / concentration is continued until 150 ml of pentane is added and the batch has a volume of 15 ml and a boiling point of 36 ° C. Cool slowly to 0-5 ° C. The precipitate is filtered off, washed with n-pentane and dried at 60 ° C under constant air; yield 1.99 g, [a] + (dioxane) + 88.9 °, £ 1% in MeOH = 285 at 238 mp. n-pentane according to gas chromatography assessment: 4.39%.

Exempel 6Example 6

Beklometasondipropionat-n-heptansolvatBeclomethasone dipropionate-n-heptansolvat

Under äterflöde upplöses 2 g beklometasondipropionat i 25 ml metylenklorid. 7 ml n-heptan tillsättes och bringas tili äterflöde under partialvakuum. 140 ml n-heptan tillsättes sakta under destillering under reducerat tryck för att hälla en volym av 25 ml. Blandningen omröres en halvtimme vid rumstemperatur, kyles tili 0-5°C, fällningen avfiltreras, tvättas med n-heptan och torkas i luft vid 60°C H11 konstant vikt; utbyte 2,1 g, [ct]p® (dioxan) = +85,5°,£ 1% i MeOH = 277 vid 238 ιημ. n-heptan enligt gaskromatografibedömning: 7,32%.Under reflux, 2 g of beclomethasone dipropionate is dissolved in 25 ml of methylene chloride. 7 ml of n-heptane is added and brought to reflux under partial vacuum. 140 ml of n-heptane is slowly added under distillation under reduced pressure to pour a volume of 25 ml. The mixture is stirred for half an hour at room temperature, cooled to 0-5 ° C, the precipitate is filtered off, washed with n-heptane and dried in air at 60 ° C H11 constant weight; yield 2.1 g, [ct] p® (dioxane) = + 85.5 °, £ 1% in MeOH = 277 at 238 ιημ. n-heptane according to gas chromatography assessment: 7.32%.

Beredningsexempelpreparation

Beklometasondipropionat inhalatorBeklometasone dipropionate inhaler

Beredning mg/behällare (200 doser)Preparation mg / container (200 doses)

Beklometasondipropionat54 10,0 (mikroniserad)Beklomethasone dipropionate54 10.0 (micronized)

Oljesyra 1,0Oleic acid 1.0

Triklorfluormetan 4.739,0Trichlorofluoromethane 4.739.0

Diklordifluormetan 12.250,0 tili 17.000,0 5 67299 X Satsad som beklometasondipropionat-n-hexansolvat ekvivalent med 10 mg beklometasondipropionat.Dichlorodifluoromethane 12.250.0 to 17.000.0 5 67299 X Charged as beclomethasone dipropionate n-hexanesolvate equivalent to 10mg beclomethasone dipropionate.

FörfarandeProcedure

Oljesyra sättes till för-kyld triklorfluormetan och blandas med en hög-skjuv-blandare. Under blandningen tillsättes den erfordrade mängden beklometasondipropionat-n-hexansolvat och blandningen forsättes tills den är homogen. Om sä erfordras justeras suspensionen till erfordrad vikt med triklorfluormetan. Den erfordrade mängden suspension mätes i varjeburk. Ventilerna krympes pä burkarna. Tryckfalining av den erfordrade mängden diklordifluormetan sker genom ventilerna.Oleic acid is added to pre-cooled trichlorofluoromethane and mixed with a high shear mixer. During the mixing, the required amount of beclomethasone dipropionate-n-hexanesolvate is added and the mixture is continued until homogeneous. If necessary, the suspension is adjusted to the required weight with trichlorofluoromethane. The required amount of suspension is measured in a can. The valves are shrunk on the jars. Pressure refining of the required amount of dichlorodifluoromethane takes place through the valves.

Itit