FI63030C - FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV SOM ANTIBIOTER ANVAENDBARA SUBSTITUERADE N-METYLENDERIVAT AV TIENAMYCIN - Google Patents
FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV SOM ANTIBIOTER ANVAENDBARA SUBSTITUERADE N-METYLENDERIVAT AV TIENAMYCIN Download PDFInfo
- Publication number
- FI63030C FI63030C FI821262A FI821262A FI63030C FI 63030 C FI63030 C FI 63030C FI 821262 A FI821262 A FI 821262A FI 821262 A FI821262 A FI 821262A FI 63030 C FI63030 C FI 63030C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- group
- thienamycin
- tienamycin
- metylenderivat
- antibioter
- Prior art date
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
1 630301 63030
Menetelmä antibioottisina aineina käyttökelpoisten tienamysiinin substituoitujen N-metyleeni-johdannaisten valmistamiseksiProcess for the preparation of substituted N-methylene derivatives of thienamycin useful as antibiotics
Jakamalla erotettu patenttihakemuksesta nro 763308 5 Tämän keksinnön kohteena on menetelmä antibioottisina aineina käyttökelpoisten tienamysiinin substituoitujen N-mety-leeni-johdannaisten valmistamiseksi, joiden kaava onThis invention relates to a process for the preparation of substituted N-methylene derivatives of thienamycin useful as antibiotics of the formula:
10 OH10 OH
-/N--SCH-CH_N=C-R- / N - SCH CH_N = C-R
I 2 2 I 1 2 II 2 2 I 1 2 I
I NR RI NR R
- --COOR'- --COOR '
15 O15 O
jossa R on vetyatomi, alempi alkyyliryhmä, fenyyli-, pyri-dyyli-, tiatsolyyli-, trifluorimetyyli-, amino-, atsido- ^»NH .1 20 alkyyli- tai aminoalkyy li ryhmä tai ryhmä -C^ ' on ^och3 vetyatomi, alempi alkyyliryhmä, alempi alkenyyliryhmä, alempi alkyylitioalkyyliryhmä, bentsyyli-, dialkyyliamino-, trifluorietyyli-, karboksimetyyli-, alkoksi- tai nitroryh-wherein R is a hydrogen atom, a lower alkyl group, a phenyl, pyridyl, thiazolyl, trifluoromethyl, amino, azido, N-NH, alkyl or aminoalkyl group or a group -C 1-4 is a hydrogen atom, lower alkyl group, lower alkenyl group, lower alkylthioalkyl group, benzyl, dialkylamino, trifluoroethyl, carboxymethyl, alkoxy or nitro group;
2 12 25 mä ja R on vetyatomi tai alempi alkyyliryhmä tai R ja R2 12 25 and R is a hydrogen atom or a lower alkyl group or R and R
muodostavat yhdessä typpiatomin kanssa piperidyylirenkaan ja R1 on alkyylibentsyyli-, alkenyyli- tai asyloksialkyyli- ryhmä.together with the nitrogen atom form a piperidyl ring and R1 is an alkylbenzyl, alkenyl or acyloxyalkyl group.
Tienamysiini on kuvattu US-patenttijulkaisussa nro 30 3 950 357.Thienamycin is described in U.S. Patent No. 30,399,357.
Tienamysiinillä on seuraava rakenne:Thienamycin has the following structure:
OHOH
-SCH_CH_NH_ 35 I I 2 2 2 I II'-SCH_CH_NH_ 35 I I 2 2 2 I II '
-N-U COOH-N-U COOH
2 630302 63030
Substituoituja N-metyleenitienamysiini-johdannaisia voidaan myös esittää sisäisenä suolana, jonka kaava onSubstituted N-methylenetienamycin derivatives can also be represented as an internal salt of the formula
OH OOH O
5 I Cf) 1 H'—1 25 I Cf) 1 H'— 1 2
- SCH2CH2N^ C -^NR R- SCH2CH2N2C - ^ NR R
I l rs * 11,1 ^-N- -C00 10 Yksinkertaisuuden vuoksi keksinnön mukaisesti valmis tettuja estereitä esitetään esimerkeissä symbolilla:For the sake of simplicity, the esters prepared according to the invention are represented in the examples by the symbol:
QHQH
15 Th--N=C-X 1'15 Th - N = C-X 1 '
YY
*— coor' jossa "Th" tarkoittaa tienamysiinin bisyklistä runkoa ja 20 jossa yhdisteen hydroksyyli-, amino- ja karboksyyliryhmät on osoitettu.* - coor 'where "Th" denotes the bicyclic backbone of thienamycin and wherein the hydroxyl, amino and carboxyl groups of the compound are indicated.
Jatkuvasti tarvitaan uusia antibiootteja. Valitettavasti ei ole olemassa tietyn antibiootin mitään staattista tehokkuutta, koska minkä tahansa sellaisen antibiootin jat-25 kuva suurimittainen käyttö selektiivisesti johtaa patogeenien vastustuskykyisten kantojen syntymiseen. Lisäksi tunnettujen antibioottien haittana on se, että ne ovat tehokkaita ainoastaan mikro-organismien määrättyjä lajeja vastaan. Näin ollen tutkimus uusien antibioottien löytämiseksi 30 jatkuu.New antibiotics are constantly needed. Unfortunately, there is no static efficacy of a particular antibiotic because the large-scale use of any such antibiotic selectively results in the emergence of resistant strains of pathogens. In addition, the disadvantage of the known antibiotics is that they are effective only against certain species of microorganisms. Thus, research to find new antibiotics 30 continues.
Yllättäen on todettu, että keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet ovat laajan vaikutusspektrin omaavia antibiootteja, joita voidaan käyttää eläin- ja ihmistera-piassa ja ei-elollisissa järjestelmissä. Uudet antibiootit 35 ovat hyvin laajaspektrisiä ja ne tehoavat sekä gram-posi-tiivisiin bakteereihin (kuten S. aureus, Strep. Pyogenes ja 3 63030 B. subtilis) että gram-negatiivisiin bakteereihin (kuten E. coli, Proteus morganii, Klebsiella/ Serratia ja Pseudomonas) .Surprisingly, it has been found that the compounds according to the invention are antibiotics with a broad spectrum of action which can be used in animal and human therapy and in non-living systems. The new antibiotics 35 are very broad-spectrum and are effective against both gram-positive bacteria (such as S. aureus, Strep. Pyogenes and 3 63030 B. subtilis) and gram-negative bacteria (such as E. coli, Proteus morganii, Klebsiella / Serratia and Pseudomonas).
Lähtöaineyhdiste valmistetaan saattamalla yhdiste, 5 jonka kaava onThe starting material compound is prepared by reacting a compound of formula
XX
-ΓΤ—SCH-CH.NH.-ΓΤ-SCH-CH.NH.
I I 2 2 2 IIII I 2 2 2 III
10 J-N-—COOH10 J-N-COOH
OO
tai sen sopivaa O- ja/tai karboksyyli-johdannaista reagoimaan kaavan 15 NR1R2or a suitable O- and / or carboxyl derivative thereof for reacting with NR1R2 of formula
« o IV«O IV
R-C-X°R" 20 mukaisen imidoesterin kanssa, jossa kaavassa X°R" on poistuva ryhmä, jolloin X° on O tai S ja R" on alempi alkyyli 1 2 tai vastaava ja R, R ja R merkitsevät samaa kuin edellä tai kaavan R1R2N ®»C-X' £) I x' · vWith an imidoester according to RCX ° R "20, wherein X ° R" is a leaving group, wherein X ° is O or S and R "is lower alkyl 1 2 or the like and R, R and R are as defined above or R1R2N® »CX '£) I x' · v
RR
30 mukaisen imidohalogenidin kanssa, jossa kaavassa R, R1 ja 2 R merkitsevät samaa kuin edellä tai kaavan X°R"With an imidohalide according to claim 30, wherein R, R1 and 2R are as defined above or in the formula X ° R "
35 r1r2n-c=n-r VI35 r1r2n-c = n-r VI
4 63030 mukaisen yhdisteen kanssa, jossa kaavassa X°, R", R, R1 ja 2 R merkitsevät samaa kuin edellä.With a compound of 4,63030, wherein X 0, R ", R, R 1 and 2 R are as defined above.
Tienamysiinin kokonaissynteesi on kuvattu kantaha-kemuksessa nro 763308 (patentti nro 62 306).The overall synthesis of thienamycin is described in parent application No. 763308 (Patent No. 62,306).
5 Farmakologisten kokeiden tulokset Määritettiin uusien tienamysiinien ja vertailuyhdis-teiden pienin vaikuttava pitoisuus käyttäen tavanomaisia gram-positiivisia ja gram-negatiivisia bakteereja. Tulokset on esitetty seuraavissa taulukoissa.Results of Pharmacological Experiments The lowest effective concentration of the new thienamycins and reference compounds was determined using standard gram-positive and gram-negative bacteria. The results are shown in the following tables.
5 63030 o m vo •'Τ n vo ro r- vo 'd' tOtOco^^^^^ nJlOCQ O T- cm ro o C O 2 O C B P O Cr m Ό 3 m en in 3 ^ co vo ro r" m «n (1) tl) CM «· - - - -5 63030 om vo • 'Τ n vo ro r- vo' d 'tOtOco ^^^^^ nJlOCQ O T- cm ro o CO 2 OCBPO Cr m Ό 3 m en in 3 ^ co vo ro r "m« n ( 1) tl) CM «· - - - -
10 CO K O r- CM ro O10 CO K O r- CM ro O
Λ 2Λ 2
VOVO
σι t- cm vo p VO CO CM CO "S' *“ 1) 03 CM »· «· » « *·σι t- cm vo p VO CO CM CO "S '*“ 1) 03 CM »·« · »« * ·
P (0 ffl O O O O OP (0 ffl O O O O O
0 0 2 m co • Λ O0 0 2 m co • Λ O
to o P Γ" 3 -—· pop *- r~ oo r- 3 P Cl) VO I— t— CM CM . r- C0 E 4-3 CM * “ » * -to o P Γ "3 -— · pop * - r ~ oo r- 3 P Cl) VO I— t— CM CM. r- C0 E 4-3 CM *“ »* -
P C CO O O O O OP C CO O O O O O
> tn W 2 P ^> tn W 2 P ^
M PM P
(0 to vo co r- co cm en 3 on CM T- CM ro o C 3 cm ^ » s » v(0 to vo co r- co cm en 3 is CM T- CM ro o C 3 cm ^ »s» v
φ 10 P « O O O O Oφ 10 P «O O O O O
C -H rH 2C -H rH 2
•H O O• H O O
P P OP P O
H Q) -H · CMH Q) -H · CM
<DCUWcor~co on ro OP p p ro p vo *— .¾ ,y (0 cm ·* ·* » ^ «· X cd > m o o o o o 3 X! (0 2<DCUWcor ~ co on ro OP p p ro p vo * - .¾, y (0 cm · * · * »^« · X cd> m o o o o o 3 X! (0 2
P P PP P P
3 P P3 P P
«0 3 3«0 3 3
^ ^ P^ ^ P
Ή r* T- i" r* (NΉ r * T- i "r * (N
C <0 CO O O O O OC <0 CO O O O O O
<i) > tn cm - - - - - P 3 ra o o o o o CC Φ 2<i)> tn cm - - - - - P 3 ra o o o o o CC Φ 2
P P PP P P
P e 3 to φ (0 mP e 3 to φ (0 m
>1 P OO ΓΟ P CM P CM> 1 P OO ΓΟ P CM P CM
Era · ση o o o o o (0C/1CM "»****Era · ση o o o o o (0C / 1CM "» ****
C ra O O O O OC ra O O O O O
Φ 2Φ 2
PP
PP
ΦΦ
C PC P
Φ to cm ro •HP ra ra a a a ra to 3 u 3 Λ ra >1 —Cm to cm ro • HP ra ra a a a ra to 3 u 3 Λ ra> 1 -
HB
to Hto H
φ φ '"ra ra a a a a p > uφ φ '"ra ra a a a a p> u
P Φ P (0 M XP Φ P (0 M X
P — ro cm e _ a Y Λ a h ra a uija a 63030P - ro cm e _ a Y Λ a h ra a uija a 63030
COC/O
3 a co -h3 a co -h
«H iH«H iH
O O r- m o 4J υ - «. - s *. iO O r- m o 4J υ - «. - s *. i
•H · O O "Sf O . O• H · O O "Sf O. O
ή °* M Vή ° * M V
2 2 > Ή “ «e Τί +) \ > c +j Cn = 3 a.2 2> Ή “« e Τί +) \> c + j Cn = 3 a.
Ti os Λί >-Ti os Λί> -
ti cc «Hti cc «H
·% 2(0 oo «0 <N > CO *.·% 2 (0 oo «0 <N> CO *.
te a o- o m S U aajroino oor- OJ fsj -H p « - v | .. ..te a o- o m S U aajroino oor- OJ fsj -H p «- v | .. ..
5 W C 3 o o ** oo 71 U <D m rr5 W C 3 o o ** oo 71 U <D m rr
^ CO K -H^ CO K -H
$ I CN * W O$ I CN * W O
s i <y Ä -H __ .¾ -p a es i <y Ä -H __ .¾ -p a e
rH flJrH flJ
2 β 'as —/ O H2 β 'as - / O H
H A s tJ a os co ® tnH A s tJ a os co ® tn
g· -H (0 CO CO CO (Ag · -H (0 CO CO CO (A
§ cp β C§ cp β C
2 C cd co cd co co o· a O M ·Η Jm -h -h 5 « -p υ -p υ υ r|2 C cd co cd co co o · a O M · Η Jm -h -h 5 «-p υ -p υ υ r |
-P-P
a 0) •o a ro m en m ro ma 0) • o a ro m en m ro m
7, · sKSSKtCW7, · sKSSKtCW
2 <D= UCJUUUCJ2 <D = UCJUUUCJ
g -P OS I I I I I Ig -P OS I I I I I
S W oooooo 2 -H uuuuuu t-· X! >1 a a a P ro ro -P = a a a O O aS W oooooo 2 -H uuuuuu t- · X! > 1 a a a P ro ro -P = a a a O O a
•H OS O O O CO CO• H OS O O O CO CO., LTD
Λ5 O OΛ5 O O
U ' ' a E-c 7 63030U '' a E-c 7 63030
Uudet yhdisteet ovat siis vähintään yhtä aktiiviset kuin tunnetut tienamysiinit.Thus, the new compounds are at least as active as the known thienamycins.
Kuten tunnettua, tienamysiinillä on erinomainen an-tibakteerinen vaikutus. Valitettavasti sen kemiallinen pysy-5 vyys on kuitenkin huono ja lisäksi se on kääntäen verrannollinen väkevyyteen (Kropp, H. et ai., "Thienamycin, A new ^r-laktam Antibiotic. II. In vitro- and in vivo Evaluation", 16th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Chicago, 111., 1976). Tienamysiinin amidii-10 nijohdannaisilla on 5-10 kertaa parempi pysyvyys kuin tienamysiinillä ja yhtä hyvä /3-laktamaasipysyvyys.As is known, thienamycin has an excellent antibacterial effect. Unfortunately, however, its chemical stability is poor and, in addition, it is inversely proportional to the concentration (Kropp, H. et al., "Thienamycin, A new β-lactam Antibiotic. II. In Vitro and In Vivo Evaluation", 16th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Chicago, 111, 1976). Amide-10 derivatives of thienamycin have 5-10 times better stability than thienamycin and equally good β-lactamase stability.
Uudet yhdisteet ovat siten arvokkaita antibiootteja erilaisia gram-positiivisia ja gram-negatiivisia bakteereja vastaan ja siten niitä voidaan käyttää ihmis- ja eläinlääk-15 keinä. Keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä voidaan käyttää bakteerinvastaisina lääkkeinä infektioiden hoitamiseksi, joita aiheuttavat gram-positiiviset tai gram-negatiiviset bakteerit, esim. bakteereja Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Serratia, 20 Salmonella typhosa, Pseudomonas ja Bacterium proteus vastaan. Niitä voidaan myös käyttää vesipitoisina koostumuksina väkevyyksissä 0,1 - 100 osaa antibioottia miljoonaa osaa kohti liuosta tarkoituksella estää haitallisten bakteerien kasvu lääkärin ja hammaslääkärin laitteissa samoin kuin bak-25 terisideina teollisuuskäytössä, esim. vesipohjaisissa maaleissa ja paperitehtaiden kiertovedessä haitallisten bakteerien kasvun estämiseksi.The new compounds are thus valuable antibiotics against various gram-positive and gram-negative bacteria and thus can be used as human and veterinary drugs. The compounds of the invention may be used as antibacterial drugs for the treatment of infections caused by gram-positive or gram-negative bacteria, e.g. Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Serratia, Salmonella typhosa, Pseudomonas and Bacterium Proteus. They can also be used as aqueous compositions in concentrations of 0.1 to 100 parts of antibiotic per million parts of solution for the purpose of inhibiting the growth of harmful bacteria in medical and dental equipment as well as as bactericides in industrial use, e.g., water-based paints and paper mill circulating water.
Keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä voidaan käyttää yksinään tai yhdistelmissä aktiivisena aine-30 osana erilaisissa farmaseuttisissa valmisteissa. Näitä antibiootteja ja niiden vastaavia suoloja voidaan käyttää kapseleina tai tabletteina, jauheina tai nesteliuoksina tai suspensioina tai eliksiireinä. Niitä voidaan annostella suun kautta, laskimonsisäisesti tai lihaksensisäisesti.The compounds of the invention may be used alone or in combination as an active ingredient in a variety of pharmaceutical preparations. These antibiotics and their corresponding salts can be used as capsules or tablets, powders or liquid solutions or suspensions or elixirs. They can be administered orally, intravenously or intramuscularly.
35 Annosteltava määrä riippuu suuresti käsiteltävän kohteen tilasta ja potilaan painosta, annostavasta ja -tiheydestä, jolloin parenteraalinen annostus on edullinen 8 63030 tavanomaisia infektioita varten ja suun kautta tapahtuva annostus suolistoinfektioita varten. Yleensä päivittäinen suiin kautta annettava annos käsittää noin 2-600 mg aktiivista aineosaa/kg kehon painoa annettavaksi yhtenä tai 5 useampana annoksena päivässä. Edullinen päivittäinen annos täysikasvuista ihmistä varten on noin 15-150 mg aktiivista aineosaa/kg kehon painoa.The amount to be administered depends largely on the condition of the subject to be treated and the weight, dosage and frequency of the patient, with parenteral administration being preferred for conventional infections and oral administration for intestinal infections being preferred. Generally, a daily oral dose will comprise about 2 to 600 mg of active ingredient / kg of body weight to be administered in one or more doses per day. The preferred daily dose for an adult human is about 15-150 mg of active ingredient / kg of body weight.
Keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä voidaan annostella useina yksikköannosmuotoina esim. kiinteänä 10 tai nestemäisenä suun kautta annettavana annosmuotona. Yk-sikköannostuksena käytetyt koostumukset joko nestemäisenä tai kiinteänä voivat sisältää 0,1 - 99 % aktiivista ainetta, edullisesti noin 10-60 %. Koostumus sisältää tavallisesti noin 15 - 1 500 mg aktiivista aineosaa? kuitenkin 15 yleensä on edullista käyttää annosmäärää noin 100 - 1 000 mg. Parenteraalista annostelua varten yksikköannostus käsittää tavallisesti puhtaan yhdisteen lievästi happameksi tehdyssä steriilissä vesiliuoksessa tai liukenevan jauheen, joka on tarkoitettu liuotettavaksi ennen käyttöä.The compounds of the invention may be administered in a variety of unit dosage forms, e.g., solid or liquid oral dosage forms. The unit dosage compositions, either liquid or solid, may contain from 0.1 to 99% of active ingredient, preferably from about 10 to 60%. The composition usually contains about 15 to 1,500 mg of active ingredient? however, it is generally preferred to use a dosage amount of about 100 to 1,000 mg. For parenteral administration, unit dosage forms will usually comprise a pure compound in a slightly acidified sterile aqueous solution or a soluble powder to be dissolved before use.
20 Esimerkki 1 Γ0Η NH Tr «20 Example 1 Γ0Η NH Tr «
Th-NHC^ BrCHj“(0^—C(CH3)3 Th--NHC^ 2 ^2) -> 25 LC02H LC02CH2 (9 b(CH3)3 Br® 30 N-bentslmidoyyli-tienamysiinin p-tert-butyyli-bentsyy- liesterln valmistus N-bentsimidoyyli-tienamysiiniä (3,2 g) suspendoidaan heksametyylifosforamidiin (75 ^,ul), joka sisältää p-tert-bu-tyyli-bentsyyli-bromidia (3,8 ^ul) ja sekoitetaan magneetti-35 sesti 22°C:ssa. 45 minuutin kuluttua saadaan liuos, jota sekoitetaan vielä yksi tunti. Sen jälkeen tuote saostetaan eetteriliuoksella ja raakatuote kromatografoidaan käyttäen 9 63030 250 ^um paksua silikageelilevyä, joka kehitetään klorofor-mi/etanolilla (7:3). Nauha, jonka R^-arvo on 0,6, poistetaan ja eluoidaan etanolilla, jolloin saadaan N-bentsimido-yyli-tienaraysiinin p-tert-butyylibentsyyli-esterihydrobro-5 midi. Massaspektrometrinen analyysi: m/e 521 (M+) 487, 444, 418, 341, 323, 297, 226, 147.Th-NHC ^ BrCH 2 (O 2 -C (CH 3) 3 Th - NHC Preparation of benzyl ester N-Benzimidoyl-thienamycin (3.2 g) is suspended in hexamethylphosphoramide (75 μl) containing p-tert-butyl-benzyl bromide (3.8 μl) and stirred magnetically. At 22 [deg.] C. After 45 minutes, a solution is obtained which is stirred for a further hour, then the product is precipitated with ether solution and the crude product is chromatographed on a 9,630,302 [mu] m thick silica gel plate developed with chloroform / ethanol (7: 3). with an R f value of 0.6 is removed and eluted with ethanol to give p-tert-butylbenzyl ester hydrobromide of N-benzimidoyl-thienarazine Mass spectrometric analysis: m / e 521 (M +) 487, 444, 418 , 341, 323, 297, 226, 147.
Lähtöaineen, N-bentsimidoyyli-tienamysiinii} valmistus 10 ™ p * H3C-O-C-0 ? 2 —=--> Th--N-C^ 15Preparation of the starting material, N-benzimidoyl-thienamycin} 10 ™ p * H3C-O-C-0? 2 - = -> Th - N-C ^ 15
Tienamysiini (59 mg, 212 ^umol) liuotetaan 33-%risen Ν,Ν-dimetyyliformamidin ja 0,05-n (pH 7,0) fosfaattipuskurin liuokseen (4,5 ml) ja pH säädetään arvoon 9,5 käyttäen 2,5-n natriumhydroksidia ja automaattista annostusbyrettiä.Thienamycin (59 mg, 212 μmol) is dissolved in a solution of 33% Ν, Ν-dimethylformamide and 0.05 (pH 7.0) in phosphate buffer (4.5 ml) and the pH is adjusted to 9.5 using 2.5 sodium hydroxide and an automatic dosing burette.
20 Liuosta sekoitetaan magneettisesti 25°C:ssa ja lisätään yhdellä kertaa metyylibentsimidaattihydrokloridia (340 mg, 1 981 yumol). 30 minuutin kuluttua liuos uutetaan kahdesti yhtä suurella tilavuudella kloroformia ja pH säädetään laimealla fosforihappoliuoksella arvoon 7,0. Puskuroitu liuos 25 kromatografoidaan käyttäen XAD-2 hartsia (65 ml). Kolonni eluoidaan ensin vedellä ja sen jälkeen 10-%:isen tetra-hydrofuraanin vesiliuoksella. Tämä fraktio väkevöidään puoleen tilavuuteen ja jäähdytyskuivataan, jolloin saadaan 50 mg tuotetta. Elektroforeettinen liikkuvuus (50 V/cm, 30 20 min, pH 7/0,1-n fosfaattipuskuri) on 1,5 cm kohti ano dia. UV Xjuaks = 300 nm (£ 6960) , pH 7/0,1-n fosfaattipuskuri .The solution is stirred magnetically at 25 ° C and methyl benzimidate hydrochloride (340 mg, 1981 μmol) is added in one portion. After 30 minutes, the solution is extracted twice with an equal volume of chloroform and the pH is adjusted to 7.0 with dilute phosphoric acid solution. The buffered solution is chromatographed using XAD-2 resin (65 mL). The column is eluted first with water and then with 10% aqueous tetrahydrofuran. This fraction is concentrated to half volume and lyophilized to give 50 mg of product. The electrophoretic mobility (50 V / cm, 30 20 min, pH 7 / 0.1 phosphate buffer) is 1.5 cm per anode. UV λmax = 300 nm (£ 6960), pH 7 / 0.1 phosphate buffer.
10 6303010 63030
Esimerkki 2 r-OH © 5 ^m2Example 2 r-OH © 5 ^ m2
Th--NHCV-Th - NHCV-
UojCHj H CH, Br 10 j N-bentsimidoyyli-tlenamysiinin 3-metyyli-2-buten-l-yyliesterin valmistus 15 N-bentsimidoyyli-tienamysiiniä (5,9 mg) liuotetaan heksametyylifosforamidiin (100 ^ul) , joka sisältää 1-bromi- 3-metyyll-2-buteenia (4,8 ,ul) ja trietyyliamiinia (0,5 .ui) • o ' ja sekoitetaan magneettisesti 22 C:ssa. Tunnin kuluttua reaktiotuote kromatografoidaan käyttäen 250 ^-um paksua si- 20 likageelilevyä, joka kehitetään kloroformi/etanolilla (8:2).Preparation of N-benzimidoyl-tlenamycin 3-methyl-2-buten-1-yl ester 15 N-Benzimidoyl-thienamycin (5.9 mg) is dissolved in hexamethylphosphoramide (100) containing 1-bromo- 3-methyl-2-butene (4.8, ul) and triethylamine (0.5 .mu.l) and stirred magnetically at 22 ° C. After 1 hour, the reaction product is chromatographed on a 250 μm thick silica gel plate developed with chloroform / ethanol (8: 2).
Nuha, jonka Rf-arvo on 0,1 - 0,3, poistetaan ja uutetaan etanolilla. Bentsimidoyyli-tienamysiinin 3-metyyli-2-buten- 1-yyliesterihydrobromidi erotetaan kiinteänä aineena saos- tamisen jälkeen etanoli/kloroformi-liuoksesta heksaanilla.The rhinitis with an Rf value of 0.1 to 0.3 is removed and extracted with ethanol. After precipitation as a solid, benzimidoyl-thienamycin 3-methyl-2-buten-1-yl ester hydrobromide is separated from the ethanol / chloroform solution with hexane.
25 Esimerkki 325 Example 3
r-OH o f—0Hr-OH o f-0H
+ ^NH2 f + .NH2Br+ ^ NH2 f + .NH2Br
Th--NHC BrCH,OCC(CH.,) , Th--NHC' 30 ~ - -> o H 0' _C-0-CH20CC(CH3)3 N-formimidoyyli-tienamysiinin pivaloksimetyyliesteri-hydrobromldin valmistus 35 N-aminometyleeni-tienamysiini (10 mg) liuotetaan hek- sametyylifosforamidiin (200 yul), joka sisältää bromimetyy- lipivalaattia (10 .ui) ja trietyyliamiinia (1 .ui) ja - ! f f 11 63030 sekoitetaan magneettisesti 22°C:ssa. Kahden tunnin kuluttua heksametyylifosforamidiliuos liuotetaan 2 ml:aan metyleeni-kloridia ja tuote saostetaan heksaani/eetteri-liuoksella (1:1). Sakka liuotetaan tetrahydrofuraanin 10-%:iseen vesi-5 liuokseen ja kromatografoidaan käyttäen XAD-2 hartsikolon-nia. N-formimidoyyli-tienamysiinin pivaloksimetyyliesteri erotetaan kiinteässä muodossa eluoimalla kolonni tetrahyd-rofuraanilla ja lyofiloimalla.Preparation of p-N-formimidoyl-thienamycin pivaloxymethyl ester hydrobromide Th - NHC BrCH, OCC (CH.,), Th - NHC '30 ~ - -> Thienamycin (10 mg) is dissolved in hexamethylphosphoramide (200 μl) containing bromomethyl pivalate (10 μl) and triethylamine (1 μl) and -! f f 11 63030 is magnetically stirred at 22 ° C. After 2 hours, the hexamethylphosphoramide solution is dissolved in 2 ml of methylene chloride and the product is precipitated with hexane / ether solution (1: 1). The precipitate is dissolved in a 10% aqueous solution of tetrahydrofuran and chromatographed on an XAD-2 resin column. The pivaloxymethyl ester of N-formimidoyl-thienamycin is separated in solid form by eluting the column with tetrahydrofuran and lyophilizing.
Lähtöaineen, N-formimidoyyli^tienamysiinin valmistus 10Preparation of the starting material, N-formimidoyl-thienamycin 10
OHOH
—-SCH.CH-N^C-NH-I 2 2 | 2—-SCH.CH-N 2 C-NH-I 2 2 | 2
1 I H1 I H
^-N--COOH^ -N - COOH
1515
Tienamysiini (517 mg) liuotetaan 0,1-n fosfaattipuskuriin (pH 7, 25 ml) ja jäähdytetään jäähauteella samalla magneettisesti sekoittaen. Liuos säädetään pH-arvoon 8,5 käyttäen 2,5-n natriumhydroksidiliuosta (automaattisesta 20 byretistä). Samalla kun pH pidetään arvossa 8,5, lisätään annoksittain metyyli-formimidaattihydrokloridia (711 mg) 2-3 minuutin aikana. Kun on kulunut 10 minuuttia, saatetaan liuoksen pH arvoon 7,0 käyttäen 2,5-n kloorivetyhappoa. Liuos kromatografoidaan XAD-2 hartsikolonnissa (150 ml), 25 joka eluoidaan vedellä. N-formimidoyyli-tienamysiini-johdannainen aluoidaan 1,5 - 2,0 kolonnitilavuuksissa (200-300 ml) ja lyofilisoidaan valkeaksi aineeksi (217 mg). UV (pH 7, 0,1-n fosfaattipuskuri) Xmaks = 297 nm (8590). IR (Nujoli) 1767 cm"*^ (/3-laktaami) . NMR (D20) S 1,37 (d, 30 J = 6 Hz, CH3-CH), 3,0 - 3,75 (m, -CH2-), 4,2 - 4,8 (m,Thienamycin (517 mg) is dissolved in 0.1 N phosphate buffer (pH 7, 25 mL) and cooled in an ice bath with magnetic stirring. The solution is adjusted to pH 8.5 using 2.5 N sodium hydroxide solution (automatic 20 burettes). While maintaining the pH at 8.5, methyl formimidate hydrochloride (711 mg) is added portionwise over 2-3 minutes. After 10 minutes, adjust the pH of the solution to 7.0 using 2.5 N hydrochloric acid. The solution is chromatographed on an XAD-2 resin column (150 ml) eluting with water. The N-formimidoyl-thienamycin derivative is initialized in 1.5 to 2.0 column volumes (200-300 ml) and lyophilized to a white solid (217 mg). UV (pH 7, 0.1 N phosphate buffer) λmax = 297 nm (8590). IR (Nujol) 1767 cm -1 (β-lactam). NMR (D 2 O) δ 1.37 (d, 30 J = 6 Hz, CH 3 -CH), 3.0-3.75 (m, -CH 2 -), 4.2 - 4.8 (m,
NHNH
C^jj, Cgjj, C^jj) , 7,86 (s, —C—H) .C ^ jj, Cgjj, C ^ jj), 7.86 (s, -C-H).
ii
Claims (2)
Applications Claiming Priority (8)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US63429675A | 1975-11-21 | 1975-11-21 | |
US63429675 | 1975-11-21 | ||
US67626176A | 1976-04-12 | 1976-04-12 | |
US67626176 | 1976-04-12 | ||
US73365476A | 1976-10-18 | 1976-10-18 | |
US73365476 | 1976-10-18 | ||
FI763308 | 1976-11-18 | ||
FI763308A FI62306C (en) | 1975-11-21 | 1976-11-18 | FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV SUBSTITUERADE N-METYLEN-DERIVAT AV TIENAMYCIN ANVAENDBARA SAOSOM ANTIBIOTISKA AEMNEN |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI821262L FI821262L (en) | 1982-04-08 |
FI821262A0 FI821262A0 (en) | 1982-04-08 |
FI63030B FI63030B (en) | 1982-12-31 |
FI63030C true FI63030C (en) | 1983-04-11 |
Family
ID=27444052
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI821262A FI63030C (en) | 1975-11-21 | 1982-04-08 | FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV SOM ANTIBIOTER ANVAENDBARA SUBSTITUERADE N-METYLENDERIVAT AV TIENAMYCIN |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
FI (1) | FI63030C (en) |
-
1982
- 1982-04-08 FI FI821262A patent/FI63030C/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
FI821262L (en) | 1982-04-08 |
FI821262A0 (en) | 1982-04-08 |
FI63030B (en) | 1982-12-31 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
ZA200302085B (en) | 3-(heteroaryl acetamido)-2-oxo-azetidine-1-sulfonic acids derivatives as antibacterial agents. | |
JP2017502968A (en) | 7-Oxo-1,6-diazabicyclo [3.2.1] octane derivatives and their use as antibacterial agents | |
TNSN99227A1 (en) | NOVEL MACROLIDES, PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM | |
JPH0340030B2 (en) | ||
FR2501204A1 (en) | QUINOLINE-CARBOXYLIC ACID DERIVATIVES, METHOD FOR PREPARING THEM AND MEDICAMENT CONTAINING THE SAME | |
NO802682L (en) | PROCEDURE FOR PREPARING A SYNERGISTIC PHARMACEUTICAL PREPARATION. | |
EP2678307B1 (en) | Use of polyaminoisoprenyl derivatives in antibiotic or antiseptic treatment | |
NL8301212A (en) | CARBAPENEM DERIVATIVES. | |
DE3617626A1 (en) | SUBSTITUTED 6-HYDROXYMETHYL CARBAPENEM ANTIBIOTICS, METHOD FOR THEIR PRODUCTION AND THEIR USE | |
FI63030C (en) | FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV SOM ANTIBIOTER ANVAENDBARA SUBSTITUERADE N-METYLENDERIVAT AV TIENAMYCIN | |
JPS60233078A (en) | 6-(1-hydroxyethyl)-2-sr8-1-methyl-1-carbadethiapen-2-em-3- carboxylic acid | |
CA3233328A1 (en) | Lpxc inhibitors and uses thereof | |
CN118159261A (en) | Bacterial efflux pump inhibitors and methods of use | |
AU598767B2 (en) | Carbapenems with quaternized heterothioalkythio substitution at position 2 | |
CA1198440A (en) | Carbapenem antibiotics | |
US4840946A (en) | Benzazolythio-carbapenem antibiotics | |
DD284806A5 (en) | STABLE OXAPENEM-3-CARBON ACIDS AND THEIR USE AS BETA LACTAMATE INHIBITORS | |
PL110937B1 (en) | Process for the preparation of novel n-methylene derivatives of thienamycin | |
EA000878B1 (en) | Cycloalkylaminomethylpyrrolidine derivatives | |
Maruyama et al. | CP5484, a novel quaternary carbapenem with potent anti-MRSA activity and reduced toxicity | |
US4046904A (en) | Novel penicillin, and its preparation and use | |
EP0223184A2 (en) | Cephalosporins, process for their preparation and their use as medicaments | |
LU86105A1 (en) | ANTIBIOTIC CARBAPENEMAS | |
KR20010086351A (en) | NOVEL C-2 S/O- AND S/N FORMALDEHYDE ACETAL DERIVATIVES OF CARBAPENEM-3-CARBOXYLIC ACIDS AND THEIR USE AS ANTIBIOTICS AND β-LACTAMASE INHIBITORS | |
KR100389771B1 (en) | Heterocyclic pyrrole derivatives and antimicrobial compositions comprising them |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MA | Patent expired |
Owner name: MERCK & CO INC. |