FI61312C

FI61312C - FRAME FOR THE PREPARATION OF THERAPEUTIC THERAPEUTIC 10PIPERAZINYL DIBENSO (B, F) TIEPINDERIVAT

Info

Publication number: FI61312C
Application number: FI127/74A
Authority: FI
Inventors: Max Gerecke; Emilio Kyburz; Jean Pierre Kaplan
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1973-03-30
Filing date: 1974-01-17
Publication date: 1982-07-12
Also published as: NO139785C; SU584779A3; FI61312B; CH593970A5; NO139785B; NO740164L; BE813003A; SE403290B; SU591146A3; ZA74940B

Description

[«F*] [B] (11) ULUTUSJ U LKAISU ..[«F *] [B] (11) RELEASE ..

ffjflA l J ; UTLÄGGNI NGSSKRIFT O I i I ZffjflA l J; UTLÄGGNI NGSSKRIFT O I i I Z

·#?νδ C (45) PotenttI myönnetty 12 07 1902· #? Νδ C (45) PotenttI issued on 12 07 1902

Patent w - jdelat ^ ^ (51) Kv.ik.3/(nt.ci.3 c 07 D 413/14, 409/14 SUOM I —FI N LAND (21) Pstanttlhiksmui — Pat«nttn«6knlng 127/7^ (22) H»k*ml*pllvt — An*öknlng»d«g 17-01-7^Patent w - jdelat ^ ^ (51) Kv.ik.3 / (nt.ci.3 c 07 D 413/14, 409/14 SUOM I —FI N LAND (21) Pstanttlhiksmui - Pat «nttn« 6knlng 127/7 ^ (22) H »k * ml * pllvt - An * öknlng» d «g 17-01-7 ^

(23) Atkuptlvi —Giltlghtttdag 17.01.7 U(23) Atkuptlvi —Giltlghtttdag 17.01.7 U

(41) Tullut Julkiseksi — Bllvlt offsntllg 01.10.7^(41) Become Public - Bllvlt offsntllg 01.10.7 ^

Patentti- ja rekisterihallitus ..., . ... , . ,, .. , , . . (44) NlhtSviksIpsnon |a kuuL|ulkalsun pvm. — no o0Patent and Registration Office ..., . ...,. ,, ..,,. . (44) Date of issue of NlhtSviksIpsnon | - no o0

Patent-och registerstyrelsen ' Ansökm utitgd och utUkrtftsn pubitcarad . uj. od (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus —Begird prlorlttt 30.03-73Patent and registration authorities Ansökm utitgd och utUkrtftsn pubitcarad. uj. od (32) (33) (31) Privilege claimed —Begird prlorlttt 30.03-73

Sveitsi-Schweiz(CH) 1*605/73 (71) F. Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel, Sveitsi-Schweiz(CH) (72) Max Gerecke, Reinach, Emilio Kyburz, Reinach, Sveitsi-Schveiz(CH),Switzerland-Switzerland (CH) 1 * 605/73 (71) F. Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel, Switzerland-Switzerland (CH) (72) Max Gerecke, Reinach, Emilio Kyburz, Reinach, Switzerland-Switzerland (CH),

Jean Pierre Kaplan, Le Plessis Robinson, Ranska-Frankrike(FR) (7I+) Oy Kolster Ab (54) Menetelmä terapeuttisesti käytettävien 10-piperatsinyyli-dibentso-/bjf/tiepiinijohdannaisten valmistamiseksi - Förfarande för fram-ställning av terapeutiskt användbara 10-piperazinyl-dibenso/b,f7~ tiepinderivat Tämän keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti käytettävien 10-piperatsinyyli-dibentso/B,f7tiepiinijohdannaisten valmistamiseksi, joiden yleinen kaava on /ΆJean Pierre Kaplan, Le Plessis Robinson, France-Frankfurt (FR) (7I +) Oy Kolster Ab (54) Process for the preparation of therapeutically useful 10-piperazinyl-dibenzo / bjf / thiepine derivatives The present invention relates to a process for the preparation of therapeutically useful 10-piperazinyl-dibenzo [b, f] thiepine derivatives of the general formula

N— CH0-CH0- N XN— CH0-CH0- N X

N \ \/ /V ΪN \ / / / V Ϊ

Rr - n.Rr - n.

2 11 'I 7—R2 3 1 5 j 7J l jossa R.j on metyyli, tai kloori, ja R2 on 8-metyylitio, 8-kloori, 8-fluori tai 7-fluori, ja X merkitsee happea tai metyleeniä sekä näiden yhdisteiden suolojen valmistamiseksi.2 11 '7 -R 2 3 1 5 j 7J 1 wherein R 1 is methyl, or chlorine, and R 2 is 8-methylthio, 8-chloro, 8-fluoro, or 7-fluoro, and X represents oxygen or methylene, and salts of these compounds preparation.

2 6131 22 6131 2

Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että a) annetaan yhdisteen, jonka kaava onThe process according to the invention is characterized in that a) a compound of the formula is administered

YY

R1 . ......../ ji li 4__a·. 11 I ' I ^ \ \ S ^ " γ jossa R1 ja R2 merkitsevät samaa kuin edellä ja Y on poistuva ryhmä, reagoida yhdisteen kanssa, jonka kaava on ΓΛ Γ\R1. ........ / ji li 4__a ·. 11 I 'I ^ \ \ S ^ "γ where R1 and R2 are as defined above and Y is a leaving group, react with a compound of formula ΓΛ Γ \

HN N-CH--CH0-Γί ^ IIIHN N-CH - CH0-^ί ^ III

\j V\ j V

0 jossa X merkitsee samaa kuin edellä, tai b) pelkistetään yhdiste, jonka kaava on I N - CH0-CH^ N Ji0 wherein X is as defined above, or b) reducing a compound of formula I N - CHO-CH 2 N Ji

Li 2 2 \/ i 1 “1 R2 jossa R^, R2 ja X merkitsevät samaa kuin edellä, tai c) annetaan yhdisteen, jonka kaava onLi 2 2 \ / i 1 “1 R 2 wherein R 1, R 2 and X are as defined above, or c) a compound of formula

N JN J

/\/ Y" ( Y > L 1 X ^ 3 61312 jossa ja R2 merkitsevät samaa kuin edellä, reagoida yhdisteen kanssa jonka kaava on / \/ \ / Y "(Y> L 1 X ^ 3 61312 wherein and R2 are as defined above, react with a compound of formula

y-ch9-ch„-n Xy-ch9-ch „-n X

\ /\ /

YY

o jossa Y ja X merkitsevät samaa kuin edellä, jonka jälkeen saatu yhdiste muutetaan haluttaessa suolaksi.o wherein Y and X are as defined above, after which the compound obtained is, if desired, converted into a salt.

Kaavan II mukaisissa lähtöyhdisteissä oleva poistuva ryhmä Y tarkoittaa ensi sijassa halogeeniä tai alkyyli- tai aryylisubsti-tuoitua sulfonyylioksia. Kaavan II mukaisten lähtöyhdisteiden ryhmässä Y olevat alkyyli- tai aryyliryhmät ovat etusijaisesti alempia ryhmiä, varsinkin metyyli-, fenyyli- tai p-tolyyliryhmiä; siinä olevat halogeeniatomit ovat ensi sijassa kloori tai bromi.The leaving group Y in the starting compounds of the formula II primarily means halogen or alkyl- or aryl-substituted sulphonyloxy. The alkyl or aryl groups in the group Y of the starting compounds of the formula II are preferably lower groups, in particular methyl, phenyl or p-tolyl groups; the halogen atoms in it are primarily chlorine or bromine.

Ryhmä Y saadaan tuotua kaavan II mukaisiin lähtöyhdisteisiin esimerkiksi seuraavalla tavalla: Y = halogeeni: vastaavan 1O-hydroksiyhdisteen annetaan reagoida sopivan halogenidin, esimerkiksi tionyylikloridin, tionyylibromidin tai hydrohalogenidin kanssa jonkin vettä sitovan aineen kuten kloori-vedyn ja kalsiumkloridin läsnäollessa.The group Y can be introduced into the starting compounds of formula II, for example, as follows: Y = halogen: the corresponding 10-hydroxy compound is reacted with a suitable halide, for example thionyl chloride, thionyl bromide or hydrohalide, in the presence of a water-binding agent such as hydrogen chloride and calcium chloride.

Y = alkyyli- tai aryylisubstituoitu sulfonyylioksi: vastaavan 1O-hydroksiyhdisteen annetaan reagoida alkyyli- tai aryylisubstitu-oidun sulfonihappohalogenidin, esimerkiksi kloridin kanssa.Y = alkyl- or aryl-substituted sulfonyloxy: the corresponding 10-hydroxy compound is reacted with an alkyl- or aryl-substituted sulfonic acid halide, for example chloride.

Kaavan III mukaisia lähtöaineyhdisteitä voidaan valmistaa esimerkiksi seuraavalla tavalla: \ /........\ R_-N NH + Y-CH--CH»-—N X--:> ’\-7 V/ 0The starting compounds of the formula III can be prepared, for example, as follows: \ / ........ \ R_-N NH + Y-CH - CH »-— N X -:>

VIII VIVIII VI

4 61 31 2 /-λ , /“Λ /-\4 61 31 2 / -λ, / “Λ / - \

-> R-,-Ν N-CH--CH0-N X--> ΗΝ N-CH_-CH„- N X-> R -, - Ν N-CH - CH0-N X -> ΗΝ N-CH_-CH „- N X

V ν / VV ν / V

o o ix mo o ix m

Edellä olevassa reaktiokaavassa merkitsevät Y ja X samaa kuin edellä on mainittu ja merkitsee sopivaa suojaryhmää, esimerkiksi bentsyyliä tai alempaa alkoksikarbonyyliryhmää, kuten metoksikarbo-nyyliä tai etoksikarbonyyliä. Kaavan VIII ja VI mukaisten yhdisteiden kondensaatio tapahtuu etupäässä jonkin happoa sitovan aineen, esimerkiksi kaliumkarbonaatin tai trietyyliamiinin läsnäollessa.In the above reaction formula, Y and X are as defined above and represent a suitable protecting group, for example, benzyl or a lower alkoxycarbonyl group such as methoxycarbonyl or ethoxycarbonyl. The condensation of the compounds of the formulas VIII and VI takes place mainly in the presence of an acid-binding agent, for example potassium carbonate or triethylamine.

Tämän jälkeen poistetaan suojaryhmä, bentsyyliryhmä hydrogenolyysin avulla, alkoksikarbonyyliryhmä hydrolyysin avulla, esimerkiksi käyttäen vesipitoista alkalia.The protecting group, the benzyl group by hydrogenolysis, the alkoxycarbonyl group by hydrolysis are then removed, for example using aqueous alkali.

Kaavan II ja III mukaisten lähtöyhdisteiden keksinnön mukainen vaihtoreaktio voidaan suorittaa liuottimia käyttämättä. Mikäli jotakin liuotinta käytetään, niin tämä on tarkoituksenmukaisesti orgaaninen liuotin, esimerkiksi aromaattinen hiilivety, esimerkiksi bent-seeni tai tolueeni, alempi alkanoli, esimerkiksi metanoli tai etanoli, kloorattu hiilivety, esimerkiksi metyleenikloridi, triklooriety-leeni, kloroformi, hiilitetrakloridi tai klooribentseeni, alifaatti-nen tai syklinen eetteri, kuten dietyylieetteri, tetrahydrofuraani tai dioksaani, tai myös dimetyyliformamidi tai dimetyylisulfoksidi. Lämpötila on tarkoituksenmukaisesti välillä 30°C - noin 200°C; etupäässä työskennellään lämpötiloissa 60-150°C. Reaktio suoritetaan edullisesti jonkin happoa sitovan aineen, esimerkiksi alkalikarbonaa-tin kuten kaliumkarbonaatin läsnäollessa tai myös käyttäen kaavan III mukaisen lähtöaineen ylimäärää.The exchange reaction of the starting compounds of formula II and III according to the invention can be carried out without the use of solvents. If a solvent is used, it is suitably an organic solvent, for example an aromatic hydrocarbon, for example benzene or toluene, a lower alkanol, for example methanol or ethanol, a chlorinated hydrocarbon, for example methylene chloride, trichlorethylene, chloroform, carbon tetrachloride or chlorobenzene, aliphatic or a cyclic ether such as diethyl ether, tetrahydrofuran or dioxane, or also dimethylformamide or dimethylsulfoxide. The temperature is suitably between 30 ° C and about 200 ° C; mainly working at temperatures of 60-150 ° C. The reaction is preferably carried out in the presence of an acid-binding agent, for example an alkali metal carbonate such as potassium carbonate, or also using an excess of the starting material of the formula III.

Kaavan IV mukaisen enamiinin keksinnön mukainen pelkistys suoritetaan ensi sijaisesti käsittelemällä alkalimetalliboorihydridillä jonkin voimakkaan hapon läsnäollessa. Alkalimetalliboorihydridiä käytetään etupäässä natrium- tai kaliumboorihydridiä, varsinkin nat-riumboorihydridiä. Mutta voidaan käyttää myös litiumboorihydridiä.The reduction of the enamine of formula IV according to the invention is carried out primarily by treatment with an alkali metal borohydride in the presence of a strong acid. Alkali metal borohydride is mainly sodium or potassium borohydride, especially sodium borohydride. But lithium borohydride can also be used.

5 61312 Käytettävä voimakas happo voi olla sekä orgaaninen että epäorgaaninen happo. Orgaanisina happoina tulevat kysymykseen suoraketjuiset tai haarautuneet, alemmat mono- tai dikarbonihapot, joissa on korkeintaan 4 hiiliatomia, jotka voivat olla halogeenisubstituoidut, kuten esimerkiksi muurahaishappo, etikkahappo, trikloorietikkahappo, trifluorietikkahappo, propionihappo, isovoihappo, oksaalihappo ym. Parhaina pidetään etikkahappoa ja oksaalihappoa. Epäorgaanisina happoina tulevat kysymykseen etupäässä rikkihappo ja halogeenivetyhapot, varsinkin kloorivetyhappo. Edullisena pidetty epäorgaaninen happo on konsentroitu rikkihappo. Kosva kaavan IV mukaiset enamiinit ovat veden läsnäollessa kestämättömiä, suoritetaan pelkistys tarkoituksenmukaisesti ilman vettä; tarkoituksenmukaisesti käytetään ainoastaan vedettömiä happoja tai yksinomaan sellaisia happoja, jotka, mikäli ne sisältävät jonkin verran vettä, eivät luovuta sitä, kuten esimerkiksi konsentroitu rikkihappo. Reaktio alkalimetalliboorihydridin ja voimakkaan hapon kanssa suoritetaan edullisesti eetterissä, kuten dietyyli-eetterissä, tetrahydrofuraanissa, dioksaanissa, dietyleeniglykolidi-metyylieetterissä (diglyymi) tai dimetoksietaanissa ja lämpötilassa, joka on huoneen lämpötilan ja liuottimen takaisinvirtauslämpötilan välillä. Työskennellään edullisesti käyttäen pystyjäähdyttäjää. Kaavan IV mukaisten enamiinien keksinnön mukainen pelkistys voidaan suorittaa myös muiden menetelmien avulla, esimerkiksi käsittelemällä muurahaishapolla tai sinkillä ja jääetikalla. Myöskin nämä reaktiot suoritetaan etupäässä lämpötilassa, joka on huoneen lämpötilan ja liuottimen takaisinvirtauslämpötilan välillä, etupäässä pystyjäähdyttä jän lämpötilassa.5 61312 The strong acid used can be both an organic and an inorganic acid. Suitable organic acids are straight-chain or branched, lower mono- or dicarboxylic acids having up to 4 carbon atoms which may be halogen-substituted, such as formic acid, acetic acid, trichloroacetic acid, trifluoroacetic acid, propionic acid and acetic acid, isobutyric acid, isobutyric acid. Suitable inorganic acids are, in particular, sulfuric acid and hydrohalic acids, in particular hydrochloric acid. The preferred inorganic acid is concentrated sulfuric acid. Since the enamines of the formula IV are unsustainable in the presence of water, the reduction is carried out expediently without water; it is expedient to use only anhydrous acids or exclusively those which, if they contain some water, do not give it up, such as concentrated sulfuric acid. The reaction with an alkali metal borohydride and a strong acid is preferably carried out in an ether such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, diethylene glycol dimethyl ether (diglyme) or dimethoxyethane and at a temperature between room temperature and the reflux temperature of the solvent. Work is preferably performed using a vertical cooler. The reduction of the enamines of the formula IV according to the invention can also be carried out by other methods, for example by treatment with formic acid or zinc and glacial acetic acid. Also, these reactions are carried out primarily at a temperature between room temperature and the reflux temperature of the solvent, primarily at the temperature of the reflux condenser.

Kaavan V mukaisia lähtöyhdisteitä voidaan valmistaa esimerkiksi antamalla kaavan II mukaisen yhdisteen reagoida mono-N-suojatun pi-peratsiinin, esimerkiksi N-karbetoksipiperatsiinin kanssa. Konden-saatiotuote hydrolysoidaan tämän jälkeen, esimerkiksi vesipitoisen alkalin avulla. N-suojaryhmän sisältävän enamiinin 10,11-asennossa oleva kaksoissidos pelkistetään, olennaisesti siten kuin on ilmoitettu kaavan IV mukaisten enamiinien pelkistyksestä, ja tämän jälkeen N-suojaryhmä hydrolysoidaan pois, esimerkiksi vesipitoisen alkalin avulla.The starting compounds of formula V can be prepared, for example, by reacting a compound of formula II with a mono-N-protected piperazine, for example N-carbethoxypiperazine. The condensation product is then hydrolyzed, for example with aqueous alkali. The double bond at the 10.11 position of the N-protecting enamine is reduced, essentially as reported for the reduction of the enamine of formula IV, and then the N-protecting group is hydrolyzed off, for example with aqueous alkali.

6 613126 61312

Kaavan VI mukaisissa lähtöyhdisteissä olevalla poistuvalla ryhmällä on sama merkitys kuten edellä kuvattujen kaavan II mukaisten lähtöyhdisteiden tapauksessa. Kaavan VI mukaisia lähtöyhdisteitä voidaan valmistaa erimerkiksi sillä tavoin, että laktami, jonka kaava on: ___ /_The leaving group in the starting compounds of formula VI has the same meaning as in the case of the starting compounds of formula II described above. The starting compounds of the formula VI can be prepared, for example, in such a way that the lactam of the formula: ___ / _

HN XHN X

V' 0 jossa X merkitsee samaa kuin edellä, muutetaan vastaavaksi alkalime-tallisuolaksi, esimerkiksi natriumsuolaksi. Tämä voi tapahtua esimerkiksi käsittelemällä laktamia, jonka kaava on X, jollakin alkali-metallilla, alkalimetallihydridillä tai alkalimetalliamidilla aromaattisessa hiilivedyssä kuten esimerkiksi bentseenissä tai toluee-nissa, tai dimetyyliformamidissa. Tämän jälkeen saatu alkalimetalli-suola käsitellään etyleenioksidilla tai propyleenioksidilla; saadun N-hydroksietyyli- tai N-hydroksipropyyliyhdisteen annetaan sitten reagoida jonkin halogenoimisaineen, esimerkiksi tionyylikloridin kanssa, tai alkyyli- tai aryylisubstituoidun sulfonihappohalogenidin, esimerkiksi kloridin kanssa, ja saadaan täten kaavan VI mukainen lähtö-yhdiste .V '0 wherein X is as defined above is converted to the corresponding alkali metal salt, for example the sodium salt. This can be done, for example, by treating the lactam of formula X with an alkali metal, alkali metal hydride or alkali metal amide in an aromatic hydrocarbon such as benzene or toluene, or dimethylformamide. The resulting alkali metal salt is then treated with ethylene oxide or propylene oxide; the resulting N-hydroxyethyl or N-hydroxypropyl compound is then reacted with a halogenating agent, for example thionyl chloride, or an alkyl- or aryl-substituted sulfonic acid halide, for example chloride, to give the starting compound of formula VI.

Kaavan VI mukaisia lähtöyhdisteitä, joissa Y merkitsee klooria, voidaan saada myös antamalla 1-bromi-2-kloorietaanin tai 1-bromi-3-klooripropaanin vaikuttaa edellä mainittuun kaavan X mukaisen lakta-min alkalimetallisuolaan.The starting compounds of the formula VI in which Y is chlorine can also be obtained by reacting 1-bromo-2-chloroethane or 1-bromo-3-chloropropane with the above-mentioned alkali metal salt of the lactam of the formula X.

Kaavan V ja VI mukaisten lähtöyhdisteiden keksinnön mukainen reaktio tapahtuu tarkoituksenmukaisesti jossakin inertissä orgaanisessa liuottimessa, esimerkiksi aromaattisessa hiilivedyssä, esimerkiksi bentseenissä tai tolueenissa, klooratussa hiilivedyssä, esimerkiksi kloroformissa, eetterissä, esimerkiksi dioksaanissa tai dimetoksietaanissa, alemmassa alkanolissa, kuten metanolissa tai etanolissa, ketonissa, kuten asetonissa tai metyylietyyliketonissa, tai myös dimetyyliformamidissa tai dimetyylisulfoksidissa. On edullista suorittaa reaktio jonkin happoa sitovan aineen läsnäollessa, kuten esimerkiksi jonkin alkalimetallikarbonaatin, esimerkiksi natrium- tai kaliumkarbonaatin, tai inertin orgaanisen emäksen, esimerkiksi trietyyliamiinin läsnäollessa. Happoa sitovana aineena tulee 7 61312 kysymykseen myös käytetyn, kaavan V mukaisen emäksen ylimäärä. Reaktion lämpötila on edullisesti alueella, joka on huoneen lämpötilan ja reaktioseoksen kiehumapisteen välillä.The reaction of the starting compounds of formula V and VI according to the invention is conveniently carried out in an inert organic solvent, for example an aromatic hydrocarbon, for example benzene or toluene, a chlorinated hydrocarbon, for example chloroform, an ether, for example dioxane or dimethoxyethane, a lower alkanol such as methanol or ethanol, or in methyl ethyl ketone, or also in dimethylformamide or dimethyl sulfoxide. It is preferred to carry out the reaction in the presence of an acid scavenger, such as an alkali metal carbonate, for example sodium or potassium carbonate, or an inert organic base, for example triethylamine. An excess of the base of formula V used is also a question of acid binding agent. The reaction temperature is preferably in the range between room temperature and the boiling point of the reaction mixture.

Saadut kaavan I mukaiset emäkset muodostavat suoloja sekä epäorgaanisten että orgaanisten happojen, kuten esimerkiksi halogeeni-vetyhappojen, kuten kloorivetyhapon, bromivetyhapon tai jodivety-hapon, toisten mineraalihappojen, kuten rikkihapon, fosforihapon tai typpihapon, sekä orgaanisten happojen kuten viinihapon, sitruuna-hapon, kamferisulfonihapon, metaani- tai etaanisulfonihapon, tolu-eenisulfonihapon, salisyylihapon, askorbiinihapon, maleiinihapon tai mantelihapon jne. kanssa. Edullisia suoloja ovat hydrohalogenidit, varsinkin hydrokloridit, maleaatit ja metaanisulfonaatit. Happoad-ditiosuoloja valmistetaan edullisesti sopivassa liuottimessa, kuten etanolissa, asetonissa tai asetonitriilissä käsittelemällä vapaata emästä vastaavalla, ei vesipitoisella hapolla. Aina vapaan emäksen ja suolan molaarisen suhteen mukaan saadaan (piperatsiinijäännöksessä olevista kahdesta typpiatomista johtuen) suolaa, jossa on yksi tai kaksi moolia happoa emäsmoolia kohti (mono- tai di-suola). Di-suolan valmistuksessa saadaan, aina mono- ja di-suolan liukenevaisuudesta käytettyyn liuottimeen riippuen, vastaava di- tai mono-suola.The resulting bases of formula I form salts with both inorganic and organic acids, such as, for example, hydrohalic acids, such as hydrochloric acid, hydrobromic acid or hydroiodic acid, other mineral acids, such as sulfuric acid, phosphoric acid or nitric acid, and organic acids, tartaric acid, tartaric acid, with methane or ethanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, salicylic acid, ascorbic acid, maleic acid or mandelic acid, etc. Preferred salts are hydrohalides, especially hydrochlorides, maleates and methanesulfonates. Acid addition salts are preferably prepared in a suitable solvent such as ethanol, acetone or acetonitrile by treatment with the free base corresponding to a non-aqueous acid. Depending on the molar ratio of free base to salt, a salt with one or two moles of acid per mole of base (mono- or di-salt) is obtained (due to the two nitrogen atoms in the piperazine residue). In the preparation of the di-salt, depending on the solubility of the mono- and di-salt in the solvent used, the corresponding di- or mono-salt is obtained.

Kaavan I mukaiset emäkset ovat osaksi kiteisiä, kiinteitä aineita, jotka liukenevat suhteellisen hyvin dimetyylisulfoksidiin, dimetyyliformamidiin tai kloorattuihin hiilivetyihin, kuten esimerkiksi kloroformiin, metyleenikloridiin tai myös alkanoleihin, kuten metanoliin tai etanoliin, mutta ovat veteen suhteellisen liukenemattomia .The bases of the formula I are partly crystalline solids which are relatively soluble in dimethyl sulfoxide, dimethylformamide or chlorinated hydrocarbons, such as chloroform, methylene chloride or also in alkanols, such as methanol or ethanol, but are relatively insoluble in water.

Kaavan I mukaisten emästen happoadditiosuolat ovat kiteisiä, kiinteitä aineita. Ne liukenevat hyvin dimetyylisulfoksidiin ja dimetyyliformamidiin ja alempiin alkanoleihin, kuten metanoliin tai etanoliin, ja osaksi myös kloroformiin, metyleenikloridiin ja veteen. Bentseeniin, eetteriin ja petrolieetteriin ne ovat suhteellisen liukenemattomia .The acid addition salts of the bases of formula I are crystalline solids. They are highly soluble in dimethyl sulfoxide and dimethylformamide and lower alkanols such as methanol or ethanol, and partly also in chloroform, methylene chloride and water. They are relatively insoluble in benzene, ether and petroleum ether.

Uusilla keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä on keskushermostoa voimakkaasti lamauttava ja neuroleptisiä ominaisuuksia. Niiden erikoisetuina ovat vähäinen toksisuus ja puuttuvat tai vain hyvin vähäiset kataleptiset sivuvaikutukset. Niitä voidaan sen vuoksi käyttää esimerkiksi akuutin tai kroonisen skitsofrenian hoidossa samoin kuin trakviloivana aineena.The novel compounds of the invention have potent central nervous system paralysis and neuroleptic properties. Their special advantages are low toxicity and no or very few cataleptic side effects. They can therefore be used, for example, in the treatment of acute or chronic schizophrenia as well as as a tracheal agent.

8 613128 61312

Parhaina pidettyjä yhdisteitä ovat 1-/2-/4-(8-kloori-10,11-dihydro-2-metyyli-dibentso/b,ijtiepin-10-yyli)-1-piperatsinyyli/-etyyli7-2-pyrrolidoni, 3-{2-{4-(8-fluori-10,11-dihydro-2-metyyli-dibentso/b,f/-tiepin-10-yyli)-1-piperatsinyyli7-etyyli7-2-oksatso-lidinoni, 3-/2-/2- (2-kloori-8-f luori-10,11 -dihydro-dibentso/£>, f/-tiepin-10-yyli)-1-piperatsinyyli7-etyyli7-2-oksatsolidinoni ja 3-/2-/4-(10,11-dihydro-2-metyyli-8-(metyylitio)-dibentso/b,f/-tiepin-10-yyli)-1-piperatsinyyli7~etyyli7-2-oksatsolidinoni samoin kuin näiden yhdisteiden suolat.Preferred compounds are 1- [2- / 4- (8-chloro-10,11-dihydro-2-methyl-dibenzo [b] thiepin-10-yl) -1-piperazinyl] -ethyl] -2-pyrrolidone, 3 - {2- {4- (8-fluoro-10,11-dihydro-2-methyl-dibenzo [b, f] thiepin-10-yl) -1-piperazinyl-7-ethyl-2-oxazolidinone, 3- [2- [2- (2-chloro-8-fluoro-10,11-dihydro-dibenzo [f],] thiepin-10-yl) -1-piperazinyl-7-ethyl-2-oxazolidinone and 3- [ 2- [4- (10,11-Dihydro-2-methyl-8- (methylthio) dibenzo [b, f] thiepin-10-yl) -1-piperazinyl-7-ethyl-2-oxazolidinone as well as salts of these compounds .

Kataleptinen vaikutus "vahamainen jäykkyys" ("Wachsrigidität") so. pakonomaisen ruumiinasennon epänormaalin pitkä pysyminen) on keskushermostoa lamauttavissa tai neuroleptisesti vaikuttavissa yhdisteissä häiritsevä sivuvaikutus ja saa aikaan motorisia häiriöitä. Keksinnön mukaisilla tuotteilla on se etu, että niillä ei ole tätä häiritsevää sivuvaikutusta, tai anoastaan hyvin pienessä määrin. Tämän toteamiseksi annettiin lopputuotteiden tyypillisiä edustajia rotille intraperitoneaalisesti. Tutkittiin seuraavia aineita:The cataleptic effect "wax stiffness" ("Wachsrigidität") i.e. abnormally long duration of obsessive compulsive posture) is a side effect that interferes with CNS depressant or neuroleptic compounds and causes motor disturbances. The products according to the invention have the advantage that they do not have this disturbing side effect, or only to a very small extent. To establish this, typical representatives of the final products were given to rats intraperitoneally. The following substances were studied:

Tuote A: 1-/2-/4-- (8-kloori-1 0,11-dihydro-2-metyyli-dibentso-/b,f7tiepin-10-yyli)-1-piperatsinyyli7-etyyli/-2-pyrrolidinonimaleaatti.Product A: 1- [2- / 4-- (8-Chloro-1,01-dihydro-2-methyl-dibenzo [b, f] thiepin-10-yl) -1-piperazinyl-7-ethyl] -2-pyrrolidinone maleate .

Tuote B: 3-[2-(2-kloori-7-fluori-10,11-dihydro-dibentso-/b,f/tiepin-l0-yyli)-1-piperatsinyyli7~etyyli/-2-oksatsolidinonimaleaatti.Product B: 3- [2- (2-Chloro-7-fluoro-10,11-dihydro-dibenzo [b, f] thiepin-10-yl) -1-piperazinyl-7-ethyl] -2-oxazolidinone maleate.

Tuote C: 3-/2-/4-(8-fluori-10,11-dihydro-2-metyyli-dibentso-/b,f/tiepin-10-yyli-1-piperatsinyyli/-etyyli/2-oksatsolidinoni.Product C: 3- [2- / 4- (8-Fluoro-10,11-dihydro-2-methyl-dibenzo [b, f] thiepin-10-yl-1-piperazinyl) -ethyl] -2-oxazolidinone.

Tuote D: 3-/2-/4-(2-kloori-8-fluori-10,11-dihydro-dibentso-/b,f7tiepin-10-yyli)-1-piperatsinyyli/-etyy1i/-2-oksatsolidinonimaleaatti.Product D: 3- [2- [4- (2-Chloro-8-fluoro-10,11-dihydro-dibenzo [b, f] thiepin-10-yl) -1-piperazinyl] -ethyl] -2-oxazolidinone maleate.

Tuote E: 3-/2-/4-(10,11-dihydro-2-metyyli-8-(metyylitio)-dibentso/b,f7tiepin-10-yyli)-1-piperatsinyyli7-etyylf7-2-oksatsolidinoni-maleaatti.Product E: 3- [2- / 4- (10,11-Dihydro-2-methyl-8- (methylthio) dibenzo [b, f] thiepin-10-yl) -1-piperazinyl-7-ethyl-2-oxazolidinone maleate .

Vertailuaineena käytettiin klooripromatsiinia, tunnettua keskushermostoa lamauttavaa eli neuroleptista ainetta.Chlorpromazine, a known central nervous system depressant or neuroleptic, was used as a reference.

Eläimet ovat kataleptisiä, jos samanpuoleiset raajat pysyvät vähintäin 10 sekunnin ajan ristiasennossa. Kataleptisten eläinten lukumäärä laskettiin joka 30:s minuutti 6 tunnin ajan. ED5Q on se annos, jolla 50 %:lla eläimistä on kataleptinen tila.Animals are cataleptic if the equilateral limbs remain in a cross position for at least 10 seconds. The number of cataleptic animals was counted every 30 minutes for 6 hours. ED5Q is the dose at which 50% of animals have a cataleptic condition.

61 3 1 261 3 1 2

Tulos :Result:

Tuote ED50 mg/kg A >100 B >100 C 75 D 45 E 45 klooripromatsiini 6Product ED50 mg / kg A> 100 B> 100 C 75 D 45 E 45 chlorpromazine 6

Taulukko osoittaa, että kohdissa A-E ei esiinny lainkaan tai vain hyvin vähäistä katalepristä vaikutusta, päinvastoin kuin kloori-promatsiinilla.The table shows that there is no or very little cataleptic effect at positions A-E, in contrast to chlorpromazine.

Tuotteet A-E ovat lisäksi huomattavasti vähemmän toksisia kuin klooripromatsiini, kuten käy ilmi alla olevista akuutin toksisuuden arvoista hiirellä. Luvut tarkoittavat tuotteiden vaikutuksen kestoa 24 tuntia;In addition, Products A-E are significantly less toxic than chlorpromazine, as shown by the acute toxicity values in mice below. The figures refer to the duration of effect of the products for 24 hours;

Tuote LD50 mg/kg suun kautta A 3750 B 900 C 1875 D 450 E 3750 klooripromatsiini 200Product LD50 mg / kg orally A 3750 B 900 C 1875 D 450 E 3750 Chlorpromazine 200

Lopputuotteiden keskushermostoa lamauttavien tai neuroleptisten ominaisuuksien toteamiseksi suoritettiin tyypillisille edustajille seuraavia kokeita; I. PyörösauvakoeThe following experiments were performed on typical representatives to determine the CNS depressant or neuroleptic properties of the final products; I. Round rod test

Pyörösauvakokeessa tutkittiin hiirten kykyä suorittaa loppuun koordinoitu, motorinen suoritus. Hiiret asetetaan, sen jälkeen kun niille on annettu suun kautta koeainetta, vaakasuoralle hitaasti pyörivälle sauvalle ja mitataan aika putoamiseen saakka. ED^q on se annos, joka vähentää pysymisaikaa 50 %:lla verrattuna mitä se oli ennen koeaineen antamista.The rotary rod test examined the ability of mice to complete a coordinated, motorized run. After oral administration of the test substance, the mice are placed on a horizontal slowly rotating rod and the time to fall is measured. ED ^ q is the dose that reduces the residence time by 50% compared to what it was before administration of the test substance.

61 31 2 1061 31 2 10

Tuote ED50 mg/kg A 7,3 C 2,1 D 1,0 klooripromatsiini 5Product ED50 mg / kg A 7.3 C 2.1 D 1.0 chlorpromazine 5

Tuotteet C ja D ovat tässä testissä selvästi paremmat kuin klooripromatsiini, kun taas A tulee lähelle klooripromatsiinin arvoa.Products C and D are clearly superior to chlorpromazine in this test, while A comes close to the value of chlorpromazine.

II. Homovanilliinihapon määrääminenII. Determination of homovanillic acid

Rottiin ruiskutettiin koeainetta 2 tuntia ennen kuin ne tapettiin.Rats were injected with test substance 2 hours before being killed.

Homovanilliinihappo uutetaan aivohomogenaatin liuoksesta bu-tyyliasetaattiin ja myöhemmin vesipitoiseen liuokseen ja oksidoidaan kaliumferrisyanidilla fluoresoivaksi dimeeriksi. Homovanilliihihapon (HVA) kohonneesta konsentraatiosta voidaan päätellä, että koeaine vaikuttaa kuten klooripromatsiini, so. se kohottaa dopamiinin muuntumista basaaliganglioissa.Homovanillic acid is extracted from the brain homogenate solution into butyl acetate and later into aqueous solution and oxidized with potassium ferricyanide to a fluorescent dimer. From the elevated concentration of homovanillic acid (HVA) it can be concluded that the test substance acts like chlorpromazine, i. it increases dopamine conversion in the basal ganglia.

Tuote Annos Homovanilliinihapon (mg/kg suun kautta) kohonnut pitoisuus A 50 295 B 50 270 C 50 235 D 45 300 E 50 255 klooripromatsiini 20 320 käsittelemättömät rotat - (100) Tässä kokeessa osoittavat tuotteet A-E vaikutusta, joka lähentelee melkein klooripromatsiinin vaikutusta.Product Dose Elevated concentration of homovanillic acid (mg / kg orally) A 50 295 B 50 270 C 50 235 D 45 300 E 50 255 Chlorpromazine 20 320 Untreated rats - (100) In this experiment, the products A-E show an effect almost similar to that of chlorpromazine.

III. "Pole climbing" koeIII. "Pole climbing" tissue

Testi antaa tietoa rottien käyttäytymisreaktioista. Rottia harjoitetaan kiipeämään koekammiossa olevaa pystysuoraa tankoa ylös ja välttämään siten muutamia sekunteja äänisignaalin (ehdollinen ärsyke) jälkeen lattiaristikon kautta aiheutettua sähköärsytystä (ehdoton ärsyke).The test provides information on behavioral reactions in rats. The rats are trained to climb up the vertical bar in the test chamber, thus avoiding the electrical stimulation (absolute stimulus) caused through the floor grid a few seconds after the audible signal (conditional stimulus).

Ehdollisen reaktion esto määritetään parametrillä ED5Q (mg/kg oraalisesti), edottoman reaktion esto määritetään parametrillä ED^q (mg/kg oraalisesti).The inhibition of the conditional reaction is determined by the parameter ED50 (mg / kg orally), the inhibition of the conditional reaction is determined by the parameter ED50 (mg / kg orally).

11 6131211 61312

Parametri ED^q (ehdollinen reaktion esto) ilmoittaa koeaineen neuroleptisen vaikutustehon mitan. Osamäärä ED^q (ehdottoman reaktion esto)/ED^q (ehdollisen reaktion esto) ilmoittaa koeaineen vaikutus-laadun mitan, niin että suurempi osamäärä tarkoittaa neuroleptisen vaikutuksen suurempaa selektiivisyyttä (pienempää neuro-toksista sivuvaikutusta).The parameter ED ^ q (conditional inhibition of the reaction) indicates the measure of the neuroleptic potency of the test substance. The quotient ED ^ q (absolute reaction inhibition) / ED ^ q (conditional response inhibition) indicates the measure of the effect quality of the test substance, so that a higher quotient means a higher selectivity of the neuroleptic effect (lower neurotoxic side effect).

Tulos:Result:

Tuote ED50 Ehdollisen reaktion Osamäärä ED^q/ED^q estäminen) mg/kg suun ehdottoman reaktion kautta esto ehdollisen re aktion esto C 14 23 D 17 7,6 E 25 12 klooripromatsiini 11,8 2,5Product ED50 Condition of quotient ED ^ q / ED ^ q inhibition) mg / kg oral absolute inhibition inhibition of conditional reaction C 14 23 D 17 7.6 E 25 12 chlorpromazine 11.8 2.5

Vaikka neuroleptinen vaikutusvoima on tuotteilla C, D ja E hieman alhaisempi kuin klooripromatsiinilla, on tuotteiden C, D ja E neuroleptisen vaikutuksen laatu (selektiivisyys) huomattavasti parempi kuin klooripromatsiinilla.Although the neuroleptic potency of products C, D and E is slightly lower than that of chlorpromazine, the quality (selectivity) of the neuroleptic effect of products C, D and E is considerably better than that of chlorpromazine.

Kun koetuloksia arvioidaan kokonaisuutena, on eräänlaisena yhteenvetona sanottava, että kaikilla uusilla tuotteilla on hyvä neuroleptinen vaikutus, joka miltei lähentelee klooripromatsiinin vaikutusta (ks. pyörösauvakoe ja homovanilinnihappopitoisuuden kasvu-koe) ja että niiden neuroleptinen vaikutus on kvalitatiivisesti verrattomasti parempi kuin klooripromatsiinin vastaava vaikutus (III: "Pole-Climbing"-koe). Lisäksi erityisen huomattavaa on uusien tuotteiden olematon tai hyvin vähäinen kataleptinen sivuvaikutus ja äärimmäisen vähäinen myrkyllisyys verrattuna vertailuaineeseen, klooripromatsiiniin. Näin ollen keksinnön mukaisen menetelmän avulla saatavilla tuotteilla on sellaisia ominaisuuksia, jotka ovat yllättäen huomattavasti parempia kuin klooripromatsiinin ominaisuudet, ja siten ne merkitsevät olemassa olevien arvokkaiden lääkkeiden määrän kartuttamista.Taken together, the new results have a good neuroleptic effect, almost close to that of chlorpromazine (see round rod test and homovanilic acid growth test) and that their neuroleptic effect is qualitatively incomparably better than that of chloroproma. "Pole-Climbing" test). In addition, the non-existent or very low cataleptic side effect and extremely low toxicity of the new products compared to the reference substance, chlorpromazine, are particularly noteworthy. Thus, the products obtained by the process of the invention have properties which are surprisingly considerably better than those of chlorpromazine, and thus mean an increase in the amount of valuable drugs present.

Keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä voidaan käyttää lääkeaineina, esimerkiksi farmaseuttisina valmisteina.The compounds according to the invention can be used as medicaments, for example as pharmaceutical preparations.

12 6131 212 6131 2

Tarkoituksenmukaiset farmaseuttiset annostelumuodot sisältävät n.Suitable pharmaceutical dosage forms include n.

1 - 200 mg kaavan I mukaista yhdistettä tai jotakin sen suolaa. Tarkoituksenmukainen oraalinen annostelualue on n. 1 mg/kg/päivä - 7,5 mg/kg/päivä. Tarkoituksenmukainen parenteraalinen annostelualue on n. 0,01 mg/kg/päivä -0,75 mg/kg/päivä. Mainittuja alueita voidaan kuitenkin laajentaa ylös- ja alaspäin aina yksiköllisen tarpeen ja asiantuntijan ohjeen mukaan.1 to 200 mg of a compound of formula I or a salt thereof. A suitable oral dosage range is about 1 mg / kg / day to 7.5 mg / kg / day. A suitable parenteral dosage range is about 0.01 mg / kg / day -0.75 mg / kg / day. However, these areas can be expanded up and down at any time according to individual needs and expert guidance.

Seuraavissa esimerkeissä on kaikki lämpötilat ilmoitettu Celsiusasteissa.In the following examples, all temperatures are reported in degrees Celsius.

Esimerkki 1 11 g l-(8-kloori-10,ll-dihydro-2-metyyli-dibentso[b,f]-tiepin-10-yyli)-piperatsiinia, 15,5 g kaliumkarbonaattia, 0,5 g natriumjodidia, 11 g N-(2-kloorietyyli)-pyrrolidinonia ja 150 ml tolueenia kuumennetaan yhdessä 12 tuntia pystyjäähdytysolosuhteissa. Reaktioseos haihdutetaan kuiviin vähennetyssä paineessa. Jäännös jaetaan veden ja eetterin kesken ja eetteri-faasi kuivataan natriumsulfaatin avulla ja haihdutetaan kuiviin. Saadaan l-/2-[4-(e-kloori-10,ll-dihydro-2-metyyli-dibentso[b,f]tiepin-10-yyli)-l-piperatsinyyli]-etyyli7-2-pyrrolidinonia, joka sulaa 163 - l64°sssa C. Maleaatti sulaa 179 - 180°:ssa.Example 1 11 g of 1- (8-chloro-10,11-dihydro-2-methyl-dibenzo [b, f] thiepin-10-yl) -piperazine, 15.5 g of potassium carbonate, 0.5 g of sodium iodide, 11 g of N- (2-chloroethyl) -pyrrolidinone and 150 ml of toluene are heated together for 12 hours under reflux conditions. The reaction mixture is evaporated to dryness under reduced pressure. The residue is partitioned between water and ether and the ether phase is dried over sodium sulfate and evaporated to dryness. 1- [2- [4- (e-Chloro-10,11-dihydro-2-methyl-dibenzo [b, f] thiepin-10-yl) -1-piperazinyl] -ethyl] -2-pyrrolidinone is obtained, melting 163-164 ° C. The maleate melts at 179-180 °.

Lähtöaineena käytettyä l-(8-kloori-10,ll-dihydro-2-metyyli-dibentso-[b,f]-tiepin-10-yyli)-piperatsiinia voidaan valmistaa seuraavasti: 426 g kaliumhydroksidia liuotetaan veteen 50°:ssa ja liuokseen lisätään 276 g 4-kloori-(tiofenolia). 15 minuutin kuluttua lisätään 11 g kupari-pulveria ja 500 g 2-jodi-5-metyyli-bentsoehappoa ja seosta kuumennetaan tämän jälkeen 7 tuntia pystyjäähdytysolosuhteissa. Seos suodatetaan kuumana ja suodoksen pH-arvo säädetään 15°:sea konsentroidun suolahapon avulla arvoon 3 ja. laimennetaan vedellä. Saatu 6-[(4'-kloori-fenyyli)-tio]-3-metyyli-bentsoehappo suodatetaan erilleen. Tuote on okrankeltalsia kiteitä, jotka sulavat 159 - l65°:ssa.The starting 1- (8-chloro-10,11-dihydro-2-methyl-dibenzo [b, f] thiepin-10-yl) -piperazine can be prepared as follows: 426 g of potassium hydroxide are dissolved in water at 50 ° and in solution 276 g of 4-chloro- (thiophenol) are added. After 15 minutes, 11 g of copper powder and 500 g of 2-iodo-5-methyl-benzoic acid are added and the mixture is then heated under reflux for 7 hours. The mixture is filtered hot and the pH of the filtrate is adjusted to 3 and 15 with concentrated hydrochloric acid. diluted with water. The resulting 6 - [(4'-chloro-phenyl) -thio] -3-methyl-benzoic acid is filtered off. The product is ocher yellow crystals melting at 159-165 °.

583 g 6-[(4'-kloori-fenyyli)-tio]-3-metyyli-bentsoehappoa, 3>8 -.1 abs. metanoiia ja 250 ml 96-prosenttista rikkihappoa kuumennetaan 24 tuntia pystyjäähdytysolosuhteissa* Reaktioseos haihdutetaan tämän jälkeen vähennetyssä paineessa, kaadetaan jääkylmän, vesipitoisen natriumbikarbonaattiliuok-sen päälle ja uutetaan eetterin kanssa. Eetteriuute kuivataan natriumsulfaatin avulla ja haihdutetaan kuiviin. Saadaan 6-[(4'-kloori-fenyyli)-tio]- 3-metyyli-bentsoehappo-metyyliesteriä ruskeana kiteisenä aineena.583 g of 6 - [(4'-chloro-phenyl) -thio] -3-methyl-benzoic acid, 3-8-1 abs. methanol and 250 ml of 96% sulfuric acid are heated under reflux for 24 hours. * The reaction mixture is then evaporated under reduced pressure, poured onto ice-cold aqueous sodium bicarbonate solution and extracted with ether. The ether extract is dried over sodium sulfate and evaporated to dryness. 6 - [(4'-Chloro-phenyl) -thio] -3-methyl-benzoic acid methyl ester is obtained as a brown crystalline substance.

502 g:aan 6-[(4,-kloori-fenyyli)-tio]-3-metyyli-bentsoehappo-metyyli-esteriä 4 l:ssa absoluuttista tetrahydrofuraania lisätään pystyjäähdytysolosuhteissa 580 ml 70-prosenttista natrium-dihydro-bis-(2-metoksi-etoksi)- 13 61312 aluminaattiliuosta bentseenissä tipottain 30 minuutin kuluessa. Sekoitetaan 3 tuntia ja jäähdytetään sitten reaktioseos 4°:een ja lisätään 1,5 1 bentseeniä. Seos hydrolysoidaan käyttäen 1 litra 2N-suolahapon vesiliuosta. Saatu sakka liuotetaan lisäämällä konsntroitua suolahappoa. Orgaaninen faasi pestään vedellä, kuivataan ja haihdutetaan kuiviin. Saadaan 6-[(4'~ kloori-fenyyli)-tio]-3-metyyli-bentsyylialkoholia, punaruskeata öljyä.To 502 g of 6 - [(4, -chloro-phenyl) -thio] -3-methyl-benzoic acid methyl ester in 4 l of absolute tetrahydrofuran are added, under vertical cooling conditions, 580 ml of 70% sodium dihydro-bis- (2- methoxy-ethoxy) - 13,61312 solution of aluminate in benzene dropwise over 30 minutes. Stir for 3 hours and then cool the reaction mixture to 4 ° and add 1.5 L of benzene. The mixture is hydrolyzed using 1 liter of 2N aqueous hydrochloric acid. The precipitate obtained is dissolved by adding concentrated hydrochloric acid. The organic phase is washed with water, dried and evaporated to dryness. 6 - [(4'-chlorophenyl) thio] -3-methylbenzyl alcohol is obtained, a reddish brown oil.

446 g:aan 6-[(4'-kloori-fenyyli)-tio]-3-metyyli-bentsyylialkoholia 1 litrassa bentseeniä lisätään tipottain 400 g tionyylikloridia ja kuumennetaan tämän jälkeen pystyjäähdytysolosuhteissa. Reaktioseos haihdutetaan kuiviin vähennetyssä paineessa. Saadaan 6-[(4,-kloori-fenyyli)-tio]-3“ metyyli-bentsyylikloridia punaruskeana öljynä.To 446 g of 6 - [(4'-chlorophenyl) thio] -3-methylbenzyl alcohol in 1 liter of benzene is added dropwise 400 g of thionyl chloride and then heated under reflux conditions. The reaction mixture is evaporated to dryness under reduced pressure. 6 - [(4'-chloro-phenyl) -thio] -3'-methyl-benzyl chloride is obtained in the form of a red-brown oil.

480 g 6-[(4,-kloori-fenyyli)-tio]-3-metyyli-bentsyylikloridia, I32 g kaliumsyanidia, 170 ml vettä ja 700 ml etanolia kuumennetaan 17 tuntia pystyjäähdytysolosuhteissa. Reaktioseos haihdutetaan tämän jälkeen vähennetyssä paineessa, laimennetaan vedellä ja uutetaan eetterin kanssa. Eette-riuute pestään vedellä, kuivataan ja haihdutetaan kuiviin. Raaka tumma jäännös tutkitaan kromatograafisesti 1,3 kg:n kanssa silisiumdioksidia ja bentseeniä. Puhtaimmat fraktiot haihdutetaan yhdessä noin litran tilavuuteen ja laimennetaan 1 litralla heksaania ja kiteytetään lämpötilassa 0°. Saadaan 6-[(4,-kloori-fenyyli)-tio]-3-metyyli-fenyyliasetonitriiliä ruskeina kiteinä, jotka sulavat 81 - 83°*ssa.480 g of 6 - [(4, -chlorophenyl) thio] -3-methylbenzyl chloride, 32 g of potassium cyanide, 170 ml of water and 700 ml of ethanol are heated under reflux for 17 hours. The reaction mixture is then evaporated under reduced pressure, diluted with water and extracted with ether. The ether extract is washed with water, dried and evaporated to dryness. The crude dark residue is chromatographed with 1.3 kg of silica and benzene. The purest fractions are co-evaporated to a volume of about one liter and diluted with 1 liter of hexane and crystallized at 0 °. 6 - [(4, -chlorophenyl) thio] -3-methylphenylacetonitrile is obtained as brown crystals, melting at 81-83 ° C.

374 S 6-[(4,-kloori-fenyyli)-tio]-3-metyyli-fenyyliasetonitriiliä 900 ml:ssa etanolia ja 306 S kaliumhydroksidia 400 ml:ssa vettä kuumennetaan yhdessä 15 tuntia pystyjäähdytysolosuhteissa. Reaktioseos haihdutetaan vähennetyssä paineessa kuiviin, liuotetaan veteen ja uutetaan eetterin kanssa. Vesiliuokseen lisätään sen jälkeen jäissä jäähdyttäen 300 ml konsentroitua suolahappoa ja uutetaan eetterillä. Eetteriuute kuivataan ja haihdutetaan kuiviin. Kiinteä jäännös kiteytetään uudelleen bentseeni-heksaanista (2:5)· Saadaan 6-[(4'-kloori-fenyyli)-tio]-3-metyyli-fenyyli-etikkahappoa, sp. 107 - 109°.374 S 6 - [(4, -chloro-phenyl) -thio] -3-methyl-phenylacetonitrile in 900 ml of ethanol and 306 S of potassium hydroxide in 400 ml of water are heated together for 15 hours under vertical cooling conditions. The reaction mixture is evaporated to dryness under reduced pressure, dissolved in water and extracted with ether. The aqueous solution is then treated with 300 ml of concentrated hydrochloric acid under ice-cooling and extracted with ether. The ether extract is dried and evaporated to dryness. The solid residue is recrystallized from benzene-hexane (2: 5) to give 6 - [(4'-chloro-phenyl) -thio] -3-methyl-phenyl-acetic acid, m.p. 107-109 °.

286 gsaan 81 - 84-prosenttista polyfosforihappoa lisätään 120°issa 29,2 g 6-[(4'-kloori-fenyyli)-tio]-3-metyyli-fenyylietikkahappoa ja sekoitetaan 13 minuuttia. Kutuna reaktioliuos kaadetaan jääveteen ja uutetaan eetteri-etikkaesteri-seoksella. Orgaaninen faasi pestään peräkkäin vedellä, natriumbikarbonaattiliuoksella ja keittosuolan vesiliuoksella, kuivataan ja haihdutetaan kuiviin. Saadaan raakaa 8-kloori-2-metyyli-dibentso[b,f] tiepin-10(llH)-onia, joka uudelleenkitäytettynä bentseeni-heksaanista sulaa 123 - 129°issa.To 286 g of 81-84% polyphosphoric acid at 120 ° are added 29.2 g of 6 - [(4'-chlorophenyl) thio] -3-methylphenylacetic acid and stirred for 13 minutes. After boiling, the reaction solution is poured into ice water and extracted with ether-ethyl acetate. The organic phase is washed successively with water, sodium bicarbonate solution and aqueous brine, dried and evaporated to dryness. Crude 8-chloro-2-methyl-dibenzo [b, f] thiepin-10 (11H) -one is obtained, melting at 123-129 ° when refilled with benzene-hexane.

14 61 31 214 61 31 2

Seokseen, jossa on 111,4 g 8-kloori-2-metyyli-dibentso[b,fJtiepin-10(llH)-onia 1 litrassa absoluuttista bentseeniä ja 268 ml karbetoksi-piperatsiinia lisätään 1 tunnin kuluessa 20 - 25°:ssa liuos, jossa on 65 ml titaanitetrakloridia 500 ml:ssa absoluuttista bentseeniä. Reaktioseosta kuumennetaan tämän jälkeen 20 tuntia pystyjäähdytysolosuhteissa. Reaktioseos kaadetaan sitten voimakkaasti sekoittaen seokseen, jossa on 500 ml kyllästettyä, natriumbikarbonaatin vesiliuosta ja 700 ml vettä, suodatetaan ja pestään kloroformilla. Kun molemmat faasit ovat tasoittuneet, kuivataan orgaaninen faasi ja haihdutetaan liuotin kuiviin. Saadaan l-karbetoksi-4“ (0-kloori-2-metyyli-dibentso[b,f]tiepin-10-yyli)-piperatsiiniä tummanruskeana viskoosina öljynä.To a mixture of 111.4 g of 8-chloro-2-methyl-dibenzo [b, f] thiepin-10 (11H) -one in 1 liter of absolute benzene and 268 ml of carbethoxypiperazine is added a solution over 1 hour at 20-25 °, with 65 ml of titanium tetrachloride in 500 ml of absolute benzene. The reaction mixture is then heated under reflux for 20 hours. The reaction mixture is then poured with vigorous stirring into a mixture of 500 ml of saturated aqueous sodium bicarbonate solution and 700 ml of water, filtered and washed with chloroform. When both phases have equilibrated, the organic phase is dried and the solvent is evaporated to dryness. 1-Carbethoxy-4 '(O-chloro-2-methyl-dibenzo [b, f] thiepin-10-yl) -piperazine is obtained in the form of a dark brown viscous oil.

41,5 g*aan l-karbetoksi-4-(8-kloori-2-metyyli-dibentso[b,f]-tiepin-10-yyli)-piperatsiiniä 1 litrassa abs. diglyymiä (dietyleeniglykoli-dimetyy-lieetteriä) lisätään 26,5 gnatriumboorihydridiä ja sekoitetaan 50 minuuttia 25°:ssa. Reaktioseokseen lisätään sitten 20 - 30°sssa 45 minuutin kuluessa tipottain liuos, jossa on 158,6 g oksaalihappoa 800 ml:ssa diglyymiä. Reaktioseoksen lämpötila pidetään nyt 15 tuntia 100°:ssa. Sen jälkeen seos haihdutetaan vähennetyssä paineessa kuiviin. Jäännös suspendoidaan 1 litraan 2N-natronlipeän vesiliuosta ja uutetaan bentseenin kanssa* Bentseeniuute pestään vedellä, kuivataan ja haihdutetaan kuiviin. Saadaan 1-karbetoksi- 4-(8-kloori-10,ll-dihydro-2-metyyli-dibentso[b,f]-tiepin-10-yyli)-piperat-siiniä punaisenruskeana öljynä, jonka RMR- ja IR-spektrit ovat yhtäpitävät rakenteen kanssa.41.5 g of 1-carbethoxy-4- (8-chloro-2-methyl-dibenzo [b, f] thiepin-10-yl) -piperazine per liter of abs. diglyme (diethylene glycol dimethyl ether) is added 26.5 g of sodium borohydride and stirred for 50 minutes at 25 °. A solution of 158.6 g of oxalic acid in 800 ml of diglyme is then added dropwise to the reaction mixture at 20-30 ° over a period of 45 minutes. The temperature of the reaction mixture is now maintained at 100 ° for 15 hours. The mixture is then evaporated to dryness under reduced pressure. The residue is suspended in 1 liter of 2N aqueous sodium hydroxide solution and extracted with benzene. * The benzene extract is washed with water, dried and evaporated to dryness. 1-Carbethoxy-4- (8-chloro-10,11-dihydro-2-methyl-dibenzo [b, f] -thiepin-10-yl) -piperazine is obtained in the form of a reddish-brown oil with RMR and IR spectra. consistent with the structure.

95 g l-karbetoksi-4-(8-kloori-10,ll-dihydro-2-metyyli-dibentso [b,fJ tiepin-10-yyli)-piperatsiinia sekoitetaan yhdessä seoksen kanssa, jossa on 1000 ml etyleeniglykolia, 77 g kaliumhydroksidia ja 10 ml vettä, 6 tuntia l60°:een hauteessa. Reaktioseos kaadetaan jääveden päälle ja uutetaan eetterillä. Eetteriuute pestään vedellä, kuivataan ja haihdutetaan kuiviin.95 g of 1-carbethoxy-4- (8-chloro-10,11-dihydro-2-methyl-dibenzo [b, f] thiepin-10-yl) -piperazine are mixed together with a mixture of 1000 ml of ethylene glycol, 77 g of potassium hydroxide and 10 ml of water, 6 hours in a 160 ° bath. The reaction mixture is poured onto ice water and extracted with ether. The ether extract is washed with water, dried and evaporated to dryness.

Saadaan l-(8-kloori-10,ll-dihydro-2-metyyli-dibentso[b,f]-tiepin-10-yyli)-piperatsiiniä punaruskeana, viskoosina öljynä. Kun on uudelleenkiteytetty asetoni-petrolieetteristä, saadaan tuote kiteinä, jotka sulavat 125 - 127°:ssa.1- (8-Chloro-10,11-dihydro-2-methyl-dibenzo [b, f] thiepin-10-yl) -piperazine is obtained in the form of a reddish-brown, viscous oil. After recrystallization from acetone-petroleum ether, the product is obtained in the form of crystals melting at 125-127 °.

1515

Esimerkki 7 61312Example 7 61312

Seokseen, jossa on 19 g l-(2-kloori-8-fluori-10,ll-dihydro-dibent-so[b,f]tiepin-10-yyli)-piperatsiinia, 15 g jauhemaista kaliumkarbonaattia, 0,3 g kaliumjodidia ja 150 ml tolueenia, lisätään 20,4 g N-(2-kloorietyyli)-oksatsolidinonia ja kuumennetaan 20 tuntia pystyjäähdytysolosuhteissa. Reaktioseos kaadetaan veteen ja se laimennetaan bentseenillä» Orgaaninen faasi pestään peräkkäin kyllästetyllä, vesipitoisella natriumbikarbonaatti-liuoksella ja vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatin avulla ja haihdutetaan kuiviin vähennetyssä paineessa. Saatu raaka 3-Z2-[4-(2-kloori-8-fluori- 10,ll-dihydro-dibentso[b,f]tiepin-10-yyli)-l-piperatsinyyli]-etyyli/-2-oksatsolidinoni muutetaan vastaavaksi maleaatiksi antamalla sen reagoida maleiinihapon kanssa; maleaatti sulaa 164 - 166°:saa.To a mixture of 19 g of 1- (2-chloro-8-fluoro-10,11-dihydro-dibenzo [b, f] thiepin-10-yl) -piperazine, 15 g of powdered potassium carbonate, 0.3 g of potassium iodide and 150 ml of toluene, 20.4 g of N- (2-chloroethyl) oxazolidinone are added and the mixture is heated under reflux for 20 hours. The reaction mixture is poured into water and diluted with benzene. The organic phase is washed successively with saturated aqueous sodium bicarbonate solution and water, dried over magnesium sulphate and evaporated to dryness under reduced pressure. The resulting crude 3-Z2- [4- (2-chloro-8-fluoro-10,11-dihydro-dibenzo [b, f] thiepin-10-yl) -1-piperazinyl] -ethyl] -2-oxazolidinone is converted to the corresponding to a maleate by reacting it with maleic acid; the maleate melts at 164-166 °.

Lähtöaineena käytetty l-(2-kloori-8-fluori-10,ll-dihydro-dibenteo [b,f]tiepin-10-yyli)-piperatsiinia voidaan valmistaa seuraavasti!The starting 1- (2-chloro-8-fluoro-10,11-dihydro-dibenteo [b, f] thiepin-10-yl) -piperazine can be prepared as follows!

Liuokseen, jossa on 214 g kaliumhydroksidia 2 litrassa vettä, lisätään typpi atmosfäärissä 50°:ssa 122 g 4-^1^0^-( tiofenolia) ja sekoitetaan 15 minuuttia. Lisätään 3,0 g kuparipulveria ja 2,69 g 5-kloori-2-jodi-bentsoehappoa ja kuumennetaan reaktioseosta 7 tuntia pystyjäähdytysolosuhteissa. Seos suodatetaan kuumana ja suodos tehdään konsentroidun suolahapon avulla happamaksi. Saatu sakka suodatetaan, pestään vedellä neutraaliseksi ja haihdutetaan vähennetyssä paineessa kuiviin. Saadaan 3“kloori-6-[(4,_ fluori-fenyyli)-tio]-bentsoehappoa, sp. 176 - 177°· 264 g:aan 3-kloori-6-[(4'-fluori-fenyyli)-tio]-bentsoehappoa 2 litrassa absoluuttista tetrahydrofuraania lisätään typpiatmosfäärissä pystyjäähdytysolosuhteissa tipottain 450 ml 70-prosenttista natrium-dihydro-bis-(2-metoksi-etoksi)-aluminaattiliuosta bentseenissä ja keitetään tämän Jälkeen edelleen 30 minuuttia pystyjäähdytysolosuhteissa. Reaktioseos jäähdytetään 10°:een ja tehdään happamaksi käyttäen 1 litra 3 N-suolahappoa, sen jälkeen lisätään konsentroitua suolahappoa ja uutetaan eetterin kanssa. Orgaaninen faasi pestään peräkkäin vedellä, 2N-natriumhydroksidin vesiliuoksella ja vielä kerran vedellä, kunnes saadaan neutraali reaktio, sen jälkeen kuivataan natriumsulfaatin avulla, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin. Saadaan 3-kloori-6-[(4,-fluori-fenyyli)-tio]-bentsyylialkoholia, joka on ruskeata öljyä.To a solution of 214 g of potassium hydroxide in 2 liters of water is added, under a nitrogen atmosphere at 50 °, 122 g of 4- (1) - (thiophenol) and stirred for 15 minutes. 3.0 g of copper powder and 2.69 g of 5-chloro-2-iodo-benzoic acid are added and the reaction mixture is heated under reflux for 7 hours. The mixture is filtered hot and the filtrate is acidified with concentrated hydrochloric acid. The precipitate obtained is filtered off, washed with water until neutral and evaporated to dryness under reduced pressure. 3-Chloro-6 - [(4-fluoro-phenyl) -thio] -benzoic acid is obtained, m.p. 176-177 ° · To 264 g of 3-chloro-6 - [(4'-fluorophenyl) thio] benzoic acid in 2 liters of absolute tetrahydrofuran are added dropwise, under a nitrogen atmosphere, under vertical cooling conditions, 450 ml of 70% sodium dihydro-bis- (2 -methoxy-ethoxy) -aluminate solution in benzene and then boiled for a further 30 minutes under reflux conditions. The reaction mixture is cooled to 10 ° and acidified using 1 liter of 3N hydrochloric acid, then concentrated hydrochloric acid is added and extracted with ether. The organic phase is washed successively with water, aqueous 2N sodium hydroxide solution and once more with water until a neutral reaction is obtained, then dried over sodium sulphate, filtered and evaporated to dryness. 3-Chloro-6 - [(4, -fluoro-phenyl) -thio] -benzyl alcohol is obtained in the form of a brown oil.

244 g 3-kloori-6-[(4,-fluori-fenyyli)-tio]-bentsyylialkoholia liuotetaan 800 ml:aan absoluuttista bentseeniä ja kuumennetaan pystyjäähdytys-lämpötilaan. Liuokseen lisätään 40 minuutin kuluessa 97,5 ml tionyyliklori-244 g of 3-chloro-6 - [(4, -fluorophenyl) thio] benzyl alcohol are dissolved in 800 ml of absolute benzene and heated to reflux. 97.5 ml of thionyl chloride are added to the solution over 40 minutes.

IBIB

61312 dia tipottain ja keitetään sen jälkeen 30 minuuttia. Reaktioseos haihdutetaan kuiviin vähennetyssä paineessa. Jäännökseen lisätään kolme kertaa bentseeniä ja haihdutetaan kuiviin. Saadaan 3-kloori-6-[(4'-kloori-fenyyli)-tio]-bentsyylikloridia, ruskeata öljyä.61312 slides drop by drop and then boil for 30 minutes. The reaction mixture is evaporated to dryness under reduced pressure. Benzene is added to the residue three times and evaporated to dryness. 3-Chloro-6 - [(4'-chloro-phenyl) -thio] -benzyl chloride is obtained in the form of a brown oil.

81 gsaan kaliumsyanidia 160 ml:ssa vettä lisätään 255 g J-kloori-6_[(A'-fluori-fenyyliJ-tioJ-bentsyylikloridia 400 mlsssa etanolia ja kuumennetaan 9 tuntia pystyjäähdytysolosuhteissa. Etanoli haihdutetaan pois vähennetyssä paineessa» jäännös laimennetaan vedellä ja uutetaan eetterin kanssa. Eetteriuute pestään vedellä» kuivataan natriumsulfaatin avulla ja haihdutetaan kuiviin. Saadaan 3-kloori-6-[(4'-fluori-fenyyli)-tio]-fenyyliasetonitriiliä tummanruskeana öljynä.To 81 g of potassium cyanide in 160 ml of water is added 255 g of J-chloro-6 - [(N'-fluorophenyl] thio] benzyl chloride in 400 ml of ethanol and heated under reflux for 9 hours. The ethanol is evaporated off under reduced pressure »the residue is diluted with water and extracted with water. The ether extract is washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness to give 3-chloro-6 - [(4'-fluorophenyl) thio] phenylacetonitrile as a dark brown oil.

234 g 3~klo°ri-6-[(4'-fluori-fenyyli)-tio]-fenyyliasetonitriiliä 500 ml etanolia, 254 g kaliumhydroksidia ja 500 ml vettä kuumennetaan 1Θ tuntia pystyjäähdytysolosuhteissa. Etanoli haihdutetaan vähennetyssä paineessa, jäännös liuotetaan veteen ja neutraalit osat uutetaan eetterillä. Vesipitoinen liuos tehdään konsentroidun suolahapon avulla happamaksi ja uutetaan bentseenin kanssa. Bentseenifaasi pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatin avulla, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin vähennetyssä paineessa. Saadaan raakaa 3“kloori-6-[(4*-fluorifenyyli)-tio]-fenyylietik-kahappoa tummanruskeana öljynä. Kiteytetään uudelleen bentseeni/heksaanista ja saadaan tuote kiteinä, jotka sulavat 93°:ssa.234 g of 3-chloro-6 - [(4'-fluorophenyl) thio] phenylacetonitrile in 500 ml of ethanol, 254 g of potassium hydroxide and 500 ml of water are heated under reflux for 1 hour. The ethanol is evaporated off under reduced pressure, the residue is dissolved in water and the neutral portions are extracted with ether. The aqueous solution is acidified with concentrated hydrochloric acid and extracted with benzene. The benzene phase is washed with water, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated to dryness under reduced pressure. Crude 3 'chloro-6 - [(4 * -fluorophenyl) thio] phenylacetic acid is obtained as a dark brown oil. Recrystallize from benzene / hexane to give the product as crystals, melting at 93 °.

990 g polyfosforihappoa kuumennetaan typpiatmosfäärissä lämpötilaan 120°, lisätään nopeasti 99 g 3-kl°ori-6-[ (4'-fluorifenyyli)-tioj-fenyyli-etikkahappoa ja sekoitetaan 5 minuuttia 120°tssa. Sen jälkeen kun on lisätty jäämurskaa, uutetaan kloroformin keoissa. Orgaaninen faasi pestään peräkkäin vedellä, natriumhydroksidin vesiliuoksella ja vedellä, kuivataan natrium-sulfaatin avulla ja haihdutetaan kuiviin. Saadaan 2-kloori-8-fluori-dibents [b,f]tiepin-10(llH)-onia, joka sulaa 132°:ssa.990 g of polyphosphoric acid are heated to 120 ° under a nitrogen atmosphere, 99 g of 3-chloro-6 - [(4'-fluorophenyl) -thio] phenylacetic acid are added rapidly and the mixture is stirred for 5 minutes at 120 °. After the addition of crushed ice, the chloroform is extracted into soups. The organic phase is washed successively with water, aqueous sodium hydroxide solution and water, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness. 2-Chloro-8-fluoro-dibenz [b, f] thiepin-10 (11H) -one is obtained, melting at 132 °.

60 g 2-kloori-8-fluoridibentso[b,f]tiepin-10(llH)-onia suependoidaan 330 mlsaan etanolia ja suspensioon lisätään 13,9 g natriumboorihydridiä. Sekoitetaan 1 tunti huoneen lämmössä, lisätään vettä ja uutetaan eetterillä. Orgaaninen faasi pestään vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatin avulla ja haihdutetaan kuiviin. Saadaan 2-kloori-8-fluori-10,ll-dihydro-dibentso[b,f]-tiepin-10-olia, joka sulaa 90°sssa.60 g of 2-chloro-8-fluorodibenzo [b, f] thiepin-10 (11H) -one are suspended in 330 ml of ethanol and 13.9 g of sodium borohydride are added to the suspension. Stir for 1 hour at room temperature, add water and extract with ether. The organic phase is washed with water, dried over magnesium sulphate and evaporated to dryness. 2-Chloro-8-fluoro-10,11-dihydro-dibenzo [b, f] thiepin-10-ol is obtained, melting at 90 °.

58,3 g 2-kloori-8-fluori-10,ll-dihydro-dibentso[b,f]tiepin-10-olia, 300 ml bentseeniä ja 21 g hienoksi jauhettua kalsiumkloridia kyllästetään 15°issa 2 tunnin ajan suolahappokaasulla. Saatu sakka suodatetaan, pestään 61312 bentseenillä ja haihdutetaan kuiviin vähennetyssä paineessa. Saadaan 2,10-dikloori-8-fluori-10,ll-dihydro-dibentso[b,f]-tiepiiniä valkeina kiteinä, jotka sulavat 84 - 85°issa.58.3 g of 2-chloro-8-fluoro-10,11-dihydro-dibenzo [b, f] thiepin-10-ol, 300 ml of benzene and 21 g of finely ground calcium chloride are saturated at 15 ° for 2 hours with hydrochloric acid gas. The precipitate obtained is filtered off, washed with 61312 benzene and evaporated to dryness under reduced pressure. 2,10-Dichloro-8-fluoro-10,11-dihydro-dibenzo [b, f] -thiepine is obtained in the form of white crystals melting at 84-85 °.

24 g 2,10-dikloori-8-fluori-10,ll-dihydro-dibentso[b,f]-tiepiiniä 80 ml:ssa kloroformia kuumennetaan 58,4 £:n kanssa l-karbetoksipiperatsiiniä 20 tuntia pystyjäähdytysolosuhteissa* Reaktioseos kaadetaan jääveteen ja uutetaan kloroformin avulla. Orgaaninen faasi kuivataan magnesiumsulfaatin kanssa ja haihdutetaan kuiviin vähennetyssä paineessa. Saadaan raakaa öljymäistä l-karbetoksi-4-(2-kloori-8-fluori-10,ll-dihydro-dibentso[b,f] tiepin-10-yyli)-piperatsiiniä.24 g of 2,10-dichloro-8-fluoro-10,11-dihydro-dibenzo [b, f] thiepine in 80 ml of chloroform are heated with 58.4 l of 1-carbethoxypiperazine for 20 hours under reflux conditions. * The reaction mixture is poured into ice water and extracted with chloroform. The organic phase is dried over magnesium sulphate and evaporated to dryness under reduced pressure. Crude oily 1-carbethoxy-4- (2-chloro-8-fluoro-10,11-dihydro-dibenzo [b, f] thiepin-10-yl) -piperazine is obtained.

24*5 g l-karbetoksi-4-(2-kloori-8-fluori-10*ll-dihydro-dibentso[b,f] tiepin-10-yyli)-piperatsiiniä, 550 ml etyleeniglykolia* 19 g kaliumhydrok-sidia ja 15 ml vettä kuumennetaan 1 tunnin ajan l60°:ssa. Reaktioseos kaadetaan veteen ja uutetaan kloroformin kanssa. Orgaaninen faasi pestään vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatin avulla ja haihdutetaan vähennetyssä paineessa. Saadaan l-(2-kloori-8-fluori-10,ll-dihydro-dibentso[b,f]tiepin-10-yyli)-piperatsiiniä, paksua öljyä.24 * 5 g of 1-carbethoxy-4- (2-chloro-8-fluoro-10 * 11-dihydro-dibenzo [b, f] thiepin-10-yl) -piperazine, 550 ml of ethylene glycol * 19 g of potassium hydroxide and 15 ml of water are heated for 1 hour at 160 °. The reaction mixture is poured into water and extracted with chloroform. The organic phase is washed with water, dried over magnesium sulphate and evaporated under reduced pressure. 1- (2-Chloro-8-fluoro-10,11-dihydro-dibenzo [b, f] thiepin-10-yl) -piperazine, thick oil is obtained.

Esimerkki 3Example 3

Esimerkissä 2 selostetulla tavalla saadaan l-(2-kloori-7-fluori- 10,ll-dihydro-dibentso[b,f]tiepin-10-yyli)-piperatsiinistä ja N-(2-kloori-etyyli)-oksatsolidinonista 5-^2-[4-(2-kloori-7-fluori-10,ll-dihydro-dibent-so[b,f]tiepin-10-yyli)-l-piperatsinyyli]-etyyliT“2-oksatsolidinonia, jonka maleaatti sulaa uudelleenkiteytettynä etanoli/eetteristä 172 - 174°*ssa.As described in Example 2, 1- (2-chloro-7-fluoro-10,11-dihydro-dibenzo [b, f] thiepin-10-yl) -piperazine and N- (2-chloroethyl) -oxazolidinone are obtained from 5- 2- [4- (2-Chloro-7-fluoro-10,11-dihydro-dibenzo [b, f] thiepin-10-yl) -1-piperazinyl] -ethyl-2-oxazolidinone, melted by maleate recrystallized from ethanol / ether at 172-174 ° *.

Lähtöaineena käytettyä l-(2-kloori-7-fluori-10,ll-dihydro-dibentso [b,f]tiepin-10-yyli)-piperatsiinia voidaan valmistaa lähtemällä 5-kloori- 2-jodi-bentsoehaposta ja 5-fluori-(tiofenolista) samalla tavoin kuin esimerkissä 5 on kuvattu. Välituotteina saadaan: 5-kloori-6-[(5'-fluori-fenyyli)-tio]-bentsoehappoa, sp. 171 - 175°* 5-kloori-6-[(5*“fluori-fenyyli)-tio]-bentsyylialkoholia, (ruskeata öljyä); 5-kloori-6-[(5'-fluori-fenyyli)-tio]-bentsyylikloridia (ruskeata öljyä) 5-kloori-6-[(5'-fluori-fenyyli)-tio]-fenyyliasetonitriiliä; 5-kloori-6-[(5,-fluori-fenyyli)-tio]-fenyylietikkahappoa, sp. uudelleenki-tettynä asetoni/heksaanista 124 - 126°; 2-kloori-7-fluori-dibentso[b,f]tiepin-10(llH)-onia, sp. 117,5 - 118,5°l 2-kloori-7-fluori-10,ll-dihydro-dibentso[b,fJtiepin-10-olia, sp. 98 - 99°l 2,10-dikloori-7-£luori-10,ll-dihydro-dibentso[h,fjtiepiiniä, sp. 119 - 120°; l-karbetoksi-4-(2-kloori-7-fluori-10,ll-dihydro-dibentso[b,f]-tiepin-10-yyli)-piperatsiiniä, sp. 117 - 118°.The starting 1- (2-chloro-7-fluoro-10,11-dihydro-dibenzo [b, f] thiepin-10-yl) -piperazine can be prepared starting from 5-chloro-2-iodo-benzoic acid and 5-fluoro-benzoic acid. (thiophenol) in the same manner as described in Example 5. Intermediates give: 5-chloro-6 - [(5'-fluorophenyl) thio] benzoic acid, m.p. 171-175 ° * 5-chloro-6 - [(5 * fluorophenyl) thio] benzyl alcohol, (brown oil); 5-chloro-6 - [(5'-fluorophenyl) thio] benzyl chloride (brown oil) 5-chloro-6 - [(5'-fluorophenyl) thio] phenylacetonitrile; 5-chloro-6 - [(5, -fluoro-phenyl) -thio] -phenylacetic acid, m.p. recrystallized from acetone / hexane 124-126 °; 2-chloro-7-fluoro-dibenzo [b, f] thiepin-10 (11H) -one, m.p. 117.5-118.5 ° 2 2-Chloro-7-fluoro-10,11-dihydro-dibenzo [b, f] thiepin-10-ol, m.p. 98-99 ° L 2,10-dichloro-7-fluoro-10,11-dihydro-dibenzo [h, f] thiepine, m.p. 119-120 °; 1-carbethoxy-4- (2-chloro-7-fluoro-10,11-dihydro-dibenzo [b, f] thiepin-10-yl) -piperazine, m.p. 117-118 °.

61312 1861312 18

Saatu l-(2-kloori-7-fluori-10,ll-dihydro-dibentso[b,f]tiepin-10-yyli)-piperatsiini on öljyä, jota voidaan käyttää edelleen ilman puhdistus-tä ·The resulting 1- (2-chloro-7-fluoro-10,11-dihydro-dibenzo [b, f] thiepin-10-yl) -piperazine is an oil which can be further used without purification.

Esimerkki ** 29 g 10-kloori-8-fluori-10,ll-dihydro-2-metyyli-dibentso[b,f]tie-piiniä 130 ml:ssa kloroformia ja 45 g 5“[2-(l-piperatsinyyli)-etyyli]-2-oksatsolidinonia kuumennetaan 20 tuntia pystyjäähdytysolosuhteissa. Kloroformi haihdutetaan pois, jäännös sekoitetaan eetteriin ja lN-natronlipeään ja liukenematon emäs suodatetaan pois* Suodoskakku pestään vedellä, kuivataan ja kiteytetään uudelleen etanolista. Näin saatu 3-/2-[4-(8-fluori-10, ll-dihydro-2-metyyli-dibentso[b,f]tiepin-10-yyli)-l-piperatsinyyli]-etyyli7-2-oksatsolidinoni sulaa 174 - 175°*ssa·Example ** 29 g of 10-chloro-8-fluoro-10,11-dihydro-2-methyl-dibenzo [b, f] thienine in 130 ml of chloroform and 45 g of 5 '[2- (1-piperazinyl) -ethyl] -2-oxazolidinone is heated under reflux for 20 hours. The chloroform is evaporated off, the residue is taken up in ether and 1N sodium hydroxide solution and the insoluble base is filtered off. * The filter cake is washed with water, dried and recrystallized from ethanol. The 3- [2- [4- (8-fluoro-10,11-dihydro-2-methyl-dibenzo [b, f] thiepin-10-yl) -1-piperazinyl] -ethyl] -2-oxazolidinone thus obtained melts 174 - at 175 ° * ·

Emäksen annetaan reagoida metaanisulfonihapon kanssa ja saadaan di-metaanisulfonaattia, joka kiteytettynä etanoli/eetteristä sulaa 203°:ssa.The base is reacted with methanesulfonic acid to give dimethanesulfonate which, when crystallized from ethanol / ether, melts at 203 °.

Lähtöaineena käytettyä 10-kloori-8-fluori-10,ll-dihydro-2-metyyli-dibentso[b,f]tiepiiniä voidaan valmistaa seuraavasti:The starting 10-chloro-8-fluoro-10,11-dihydro-2-methyl-dibenzo [b, f] thiepine can be prepared as follows:

Liuokseen, jossa on 474,5 g kaliumhydroksidia 3,6 l:ssa vettä lisätään typpiatmosfäärissä lämpötilassa 50° 217 ml 4-fLuori-(tiofenolia) ja sekoitetaan 15 minuuttia huoneen lämmössä. Lisätään joitakin grammoja kupa-ripulveria ja 556 g 2-jodi-5-metyyli-bentsoehappoa ja kuumennetaan seosta 7 tuntia pystyjäähdytysolosuhteissa. Reaktioseo s suodatetaan kuumana, tehdään happamaksi konsentroidulla suolahapolla ja suodatetaan vielä kerran. Jäännös pestään vedellä neutraaliseksi ja kuivataan vähennetyssä paineessa. Saadaan 3-metyyli-6-[(4'-fluori-fenyyli)-tio]-bentsoehappoa, sp. 166 - 167°.To a solution of 474.5 g of potassium hydroxide in 3.6 l of water is added, under a nitrogen atmosphere at 50 °, 217 ml of 4-fluoro (thiophenol) and stirred for 15 minutes at room temperature. A few grams of copper powder and 556 g of 2-iodo-5-methyl-benzoic acid are added and the mixture is heated under reflux for 7 hours. The reaction mixture is filtered hot, acidified with concentrated hydrochloric acid and filtered once more. The residue is washed with water until neutral and dried under reduced pressure. 3-Methyl-6 - [(4'-fluoro-phenyl) -thio] -benzoic acid is obtained, m.p. 166-167 °.

300 g:aan 3-metyyli-6-[(4'-fluori-fenyyli)-tio]-bentsoehappoa 2 litrassa absoluuttista tetrahydrofuraania lisätään typpiatmosfäärissä ja pystyjäähdytysolosuhteissa tipottain 780 ml 70-prosenttieta natrium-dihydro-bis-(2-metoksi-etoksi)-aluminaattiliuosta bentseenissä ja kuumennetaan vielä tunti pystyjäähdytysolosuhteissa. Reaktioseos jäähdytetään 4°:een, tehdään happamaksi lisäämällä tipottain 1300 ml 3N-Buolahappoa, lisätään sitten konsentroitua suolahappoa ja uutetaan bentseenillä. Orgaaninen faasi pestään peräkkäin vedellä, kuivataan natriumsulfaatin avulla, suodatetaan ja haihdutetaan liuotin. Saadaan 3-metyyli-6-[(4'-fluori-fenyyli)-tioj-bentsyyli-alkoholia, keltaisen öljyn muodossa.To 300 g of 3-methyl-6 - [(4'-fluorophenyl) thio] benzoic acid in 2 liters of absolute tetrahydrofuran are added dropwise, under a nitrogen atmosphere and under reflux conditions, 780 ml of 70% sodium dihydro-bis- (2-methoxyethoxy). ) aluminate solution in benzene and heated for an additional hour under reflux conditions. The reaction mixture is cooled to 4 °, acidified by dropwise addition of 1300 ml of 3N-Bolic acid, then concentrated hydrochloric acid is added and extracted with benzene. The organic phase is washed successively with water, dried over sodium sulfate, filtered and the solvent is evaporated. 3-Methyl-6 - [(4'-fluoro-phenyl) -thio] -benzyl alcohol is obtained in the form of a yellow oil.

557 g 3-metyyli-6-[(4,-fluori-fenyyli)-tio]-bentsyylialkoholia liuotetaan 1 litraan absoluuttista bentseeniä ja lämpötila nostetaan paluu-tislelämpötilaan. Liuokseen lisätään 190 ml tionyylikloridia tipottain ja keitetään vielä 45 minuuttia. Reaktioseos haihdutetaan kuiviin vähennetyssä 19 61312 paineessa. Jäännös uutetaan useita kertoja bentseenin kanssa; bentseeni-uutteet haihdutetaan kuiviin. Saadaan 3-metyyli-6-[(4'“fluori-fenyyli)-tio]-bentsyylikloridia ruskeana öljynä.557 g of 3-methyl-6 - [(4, -fluorophenyl) thio] benzyl alcohol are dissolved in 1 liter of absolute benzene and the temperature is raised to reflux temperature. 190 ml of thionyl chloride are added dropwise to the solution and boiled for a further 45 minutes. The reaction mixture is evaporated to dryness under reduced pressure of 19,61312. The residue is extracted several times with benzene; the benzene extracts are evaporated to dryness. 3-Methyl-6 - [(4 '- fluorophenyl) thio] benzyl chloride is obtained as a brown oil.

115 g kaliumsyanidia 150 mlJssa vettä ja 344 g 3-meiyyii“6-[(4'-fluori-fenyyli)-tio]-bentsyylikloridia 450 ml:ssa etanolia kuumennetaan 10 tuntia pystyjäähdytysolosuhteissa. Etanoli haihdutetaan tämän jälkeen vähennetyssä paineessa. Jäännös laimennetaan vedellä ja uutetaan bentsee-nillä, Bentseenifaasi pestään perätysten useita kertoja vedellä, kuivataan natriumsulfaatin avulla ja haihdutetaan liuotin kuiviin. Saadaan 3-metyyli- 6-[(4'-fluorifenyyli)-tio]-fenyyli-asetonitriiliä tummanruskeana öljynä.115 g of potassium cyanide in 150 ml of water and 344 g of 3-methyl-6 - [(4'-fluorophenyl) thio] benzyl chloride in 450 ml of ethanol are heated under reflux for 10 hours. The ethanol is then evaporated under reduced pressure. The residue is diluted with water and extracted with benzene. The benzene phase is washed successively several times with water, dried over sodium sulfate and the solvent is evaporated to dryness. 3-Methyl-6 - [(4'-fluorophenyl) thio] phenylacetonitrile is obtained as a dark brown oil.

106 g 3-metyyli-6-[(4'-fluori-fenyyli)-tio]-fenyyliasetonitriiliä, 300 ml etanolia, 100 g kaliumhydroksidia ja 300 ml vettä kuumennetaan 5 tuntia pystyjäähdytysolosuhteissa. Tämän jälkeen haihdutetaan etanoli vähennetyssä paineessa pois. Jäännös liuotetaan veteen ja neutraalit aineosat poistetaan bentseenin kanssa. Vesipitoinen liuos tehdään happamaksi konsentroidun suolahapon avulla ja uutetaan etikkaesterillä. Orgaaninen faasi pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan vähennetyssä paineessa. Saadaan 3~*ne-tyyli-6-[(4'-fluori-fenyylij-tioj-fe-nyylietikkahappoa tummanruskeana öljynä, joka sulaa uudelleenkiteytettynä bentseeni/heksaanista lämpötilassa 117°· 1810 g polyfosforihappoa kuumennetaan typpiatmosfäärissä lämpötilaan 128°, lisätään nopeasti 173*6 g 3~n*ötyyli-6-[(4'-fluori-fenyyli)-tio]-fe-nyylietikkahappoa ja sekoitetaan 10 minuuttia 120 - 150°:ssa. Lisätään jäämurskaa ja uutetaan aine bentseenin kanssa. Orgaaninen faasi pestään useita kertoja vedellä ja kyllästetyllä vesipitoisella natriumkarbonaatti-liuoksella, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan. Saadaan 8-fluori- 2-metyyli-dibentso[b,f]tiepin-10(llH)-onia, joka sulaa 103 - 104°5ssa.106 g of 3-methyl-6 - [(4'-fluorophenyl) thio] phenylacetonitrile, 300 ml of ethanol, 100 g of potassium hydroxide and 300 ml of water are heated under reflux for 5 hours. The ethanol is then evaporated off under reduced pressure. The residue is dissolved in water and the neutral constituents are removed with benzene. The aqueous solution is acidified with concentrated hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The organic phase is washed with water, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated under reduced pressure. 3-N-N-style-6 - [(4'-fluorophenyl] thio-phenylacetic acid is obtained as a dark brown oil which melts in recrystallized benzene / hexane at 117 °. 6 g of 3-n-ethyl-6 - [(4'-fluorophenyl) thio] phenylacetic acid and stirred for 10 minutes at 120 DEG-150 DEG C. Add crushed ice and extract with benzene. The organic phase is washed several times. water and saturated aqueous sodium carbonate solution, dried over sodium sulfate and evaporated to give 8-fluoro-2-methyl-dibenzo [b, f] thiepin-10 (11H) -one, melting at 103-104 ° C.

103 g 8-fluori-2-metyyli-dibentso[b,f]tiepin-10(llH)-onia euspendoi-daan 550 ml saan etanolia ja suspensioon lisätään 24*3 g natriumboorihydridiä. Reaktioseosta kuumennetaan noin 10 minuuttia pystyjäähdytysolosuhteissa. Reaktioeeokseen lisätään nyt vettä ja se uutetaan kloroformilla. Orgaaninen faasi pestään peräkkäin useita kertoja vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan. Saadaan 8-fluori-10,ll-dihydro-2-metyyli-dibentso[b,f] tiepin-10-olia öljynä.103 g of 8-fluoro-2-methyl-dibenzo [b, f] thiepin-10 (11H) -one are suspended in 550 ml of ethanol and 24 * 3 g of sodium borohydride are added to the suspension. The reaction mixture is heated for about 10 minutes under reflux conditions. Water is now added to the reaction mixture and it is extracted with chloroform. The organic phase is washed successively several times with water, dried over sodium sulfate and evaporated. 8-Fluoro-10,11-dihydro-2-methyl-dibenzo [b, f] thiepin-10-ol is obtained as an oil.

I03 g 8-fluori-10,ll-dihydro-2-metyyli-dibentso[b,f]tiepin-10-onia, 500 ml bentseeniä ja 38*4 g hienoksi jauhettua kalsiumkloridia kyllästetään 15°sssa suolahappokaasulla ja sekoitetaan yli yön. Sakka suodatetaan, pestään bentseenillä ja haihdutetaan vähennetyssä paineessa. Saadaan 10-kloori- 20 6 1 3 1 2 8-fluori-1O,1Ί-dihydro-2-metyyli-dibentso/b,f7tiepiiniä, joka sulaa 63 - 64°:ssa.10 g of 8-fluoro-10,11-dihydro-2-methyl-dibenzo [b, f] thiepin-10-one, 500 ml of benzene and 38 * 4 g of finely ground calcium chloride are saturated at 15 ° with hydrochloric acid gas and stirred overnight. The precipitate is filtered off, washed with benzene and evaporated under reduced pressure. 10-Chloro-20 6 1 3 1 2 8-fluoro-10,1-dihydro-2-methyl-dibenzo [b, f] thiepine is obtained, melting at 63-64 °.

Esimerkki 5 I, 0 g 3-<£2-/4-(8-kloori-2-metyyli-dibentso/b,f7tiepin-10-yyli)-1-piperatsinyyli7~etyyli^-2-oksatsolidinonia sekä 50 ml dietyleeni-glykolidimetyylieetteriä (diglyymiä) ja 0,6 g natriumboorihydridiä sekoitetaan 30 minuuttia argonatmosfäärissä huoneenlämmössä. Tämän jälkeen tiputetaan joukkoon 20-30°:ssa liuos, jossa on 2,8 g oksaalihappoa (C2H2O4.2H2O) 15 ml:ssa diglyymiä. Seosta lämmitetään 4 tuntia 100°:ssa. Reaktioseos haihdutetaan vähennetyssä paineessa.Example 5 1.0 g of 3- [2- [4- (8-chloro-2-methyl-dibenzo [b, f] thiepin-10-yl) -1-piperazinyl] -ethyl} -2-oxazolidinone and 50 ml of diethylene glycol dimethyl ether (diglyme) and 0.6 g of sodium borohydride are stirred for 30 minutes under an argon atmosphere at room temperature. A solution of 2.8 g of oxalic acid (C2H2O4.2H2O) in 15 ml of diglyme is then added dropwise at 20-30 °. The mixture is heated at 100 ° for 4 hours. The reaction mixture is evaporated under reduced pressure.

Jäännös liuotetaan 2N-natronlipeään ja veteen ja uutetaan kolme kertaa käyttäen kulloinkin 100 ml bentseeniä. Yhdistetyt bentseenifaa-sit pestään vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatin avulla, suodatetaan ja haihdutetaan. Kiteinen jäännös kiteytetään uudelleen etyyli-asetaatti/petrolieetteristä (matalalla kiehuvaa). Saadaan 3-/2-/4-(8-kloori-10,11-dihydro-2-metyylidibentso/b,f7tiepin-10-yyli)-1-piperatsinyyli7-etyyli7-2-oksatsolidinonia, sp. 184-186°. Maleaatti kiteytetään metanoli/eetteristä ja se sulaa 174-175°:ssa.The residue is dissolved in 2N sodium hydroxide solution and water and extracted three times with 100 ml of benzene each time. The combined benzene phases are washed with water, dried over magnesium sulphate, filtered and evaporated. The crystalline residue is recrystallized from ethyl acetate / petroleum ether (low boiling). There is obtained 3- [2- [4- (8-chloro-10,11-dihydro-2-methyldibenzo [b, f] thiepin-10-yl) -1-piperazinyl] -ethyl] -2-oxazolidinone, m.p. 184-186 °. The maleate is crystallized from methanol / ether and melts at 174-175 °.

Esimerkki 6 II, 5 g 10-kloori-10,ll-dihydro-2-metyyli-8-(metyylitio)-di-bentsofb,f]tiepiiniä liuotetaan 200 ml:aan kloroformia, ja lisätään 22,9 g 3- [2-(1-piperatsinyyli)-etyyliJ-2-oksatsolidinonia jonka jälkeen kuumennetaan 30 tuntia pystyjäähdyttäen. Reaktioseos haihdutetaan alipaineessa. Jäännöstä käsitellään edelleen kuten esimerkissä 5 on selitetty. Liukenematon emäs kiteytetään etanolista. Saadaan 3-^2- [4-(10,ll-dihydro-2-metyyli-8-(metyylitio)-dibentso[b,fjtiepin-10-yyli)-1-piperatsinyyliJ-etyyli}-2-oksatsolidinonia, joka sulaa uudelleenkiteytettynä etyyliasetaatin ja alhaalla kiehuvan petro-lieetterin seoksesta 122-123°:ssa. Maleaatti kiteytyy asetoni/ eetteristä ja sulaa 156-158°:ssa. Dimetaanisulfonaatti kiteytyy metanoli/eetteristä ja sulaa 211-213°:ssa (yhdiste sisältää 1,54 % vettä).Example 6 II, 5 g of 10-chloro-10,11-dihydro-2-methyl-8- (methylthio) -dibenzo [f] thiepine are dissolved in 200 ml of chloroform, and 22.9 g of 3- [2 - (1-piperazinyl) -ethyl] -2-oxazolidinone followed by heating under reflux for 30 hours. The reaction mixture is evaporated under reduced pressure. The residue is further treated as described in Example 5. The insoluble base is crystallized from ethanol. There is obtained 3- [2- [4- (10,11-dihydro-2-methyl-8- (methylthio) dibenzo [b, f] thiepin-10-yl) -1-piperazinyl] ethyl} -2-oxazolidinone, melting recrystallized from a mixture of ethyl acetate and low boiling Petro ether at 122-123 °. The maleate crystallizes from acetone / ether and melts at 156-158 °. The dimethanesulfonate crystallizes from methanol / ether and melts at 211-213 ° (compound contains 1.54% water).

Lähtömateriaalina käytettyä 10-kloori-10,11-dihydro-2-metyyli-8-(metyylitio)-dibentso/b,f/tiepiiniä voidaan valmistaa lähtemällä 2-jodi5-metyyli-bentsoehaposta ja 4-(metyylitio)-(tiofenolista) esimerkki 3:n kuvauksen kanssa analogisesti. Saadaan välituotteina: 5-metyy 11-2-^(/4 ' - (metyylitio) -f enyyliV-tiq^-bentsoehappoa , sp. 153-157°; 21 61312 5-metyyli-2-{/41-(metyylitio)-fenyyli7-tiq}-bentsyylialkoholia keltaista öljyä, joka kiteytyy seisoessaan); 5-metyyli-2-//4 ' - (metyylitio) -f enyyli/-tio}r-bentsyylikloridia (ruskeata öljyä); 5-metyy 11-2-//4 1 - (metyylitio) -fenyyli.7-tio^.-fenyyliasetonit-riiliä (punaista öljyä); 5-metyyli-2-//4'-(metyylitio)-fenyyli/-tio}-fenyylietikkahappoa, sp. 89-92°C uudelleenkiteytettynä etyyliasetaatin ja alhaalla kiehuvan petrolieetterin seoksesta); 2-metyyli-8- (metyylitio) -dibentso/b,f_/tiepin-1 0 (11H) -onia, sp. 109-111°, uudelleenkiteytettynä etanolista, 10,11-dihydro-2-metyyli-8-(metyylito)-dibentso/b,f/-tiepin-10-olia (punaista öljyä).The starting 10-chloro-10,11-dihydro-2-methyl-8- (methylthio) -dibenzo [b, f] thiepine can be prepared starting from 2-iodo-5-methyl-benzoic acid and 4- (methylthio) - (thiophenol). Analogous to the description of 3. Obtained as intermediates: 5-methyl-2 - [(4 '- (methylthio) -phenyl) -N'-benzoic acid, mp 153-157 °; 21,61312 5-methyl-2 - {[41- (methylthio) -phenyl-7-yl} -benzyl alcohol (yellow oil which crystallizes on standing); 5-Methyl-2- [4 '- (methylthio) -phenyl] -thio} -1-benzyl chloride (brown oil); 5-methyl-11 - [[1- (methylthio) phenyl] -thio] -phenylacetonitrile (red oil); 5-methyl-2- [4 '- (methylthio) phenyl] thio} phenylacetic acid, m.p. 89-92 ° C recrystallized from a mixture of ethyl acetate and low boiling petroleum ether); 2-methyl-8- (methylthio) dibenzo [b, f] thiepin-10 (11H) -one, m.p. 109-111 °, recrystallized from ethanol, 10,11-dihydro-2-methyl-8- (methylthio) dibenzo [b, f] thiepin-10-ol (red oil).

Saatu 10-kloori-10,11-dihydro-2-metyyli-8-(metyylitio)-dibentso-7b,f7tiepiini on raakaa kiteistä massaa, jota voidaan käyttää sellaisenaan ilman lisäpuhdistusta edellä olevassa reaktiossa.The obtained 10-chloro-10,11-dihydro-2-methyl-8- (methylthio) -dibenzo-7b, 7-thiepine is a crude crystalline mass which can be used as such without further purification in the above reaction.

Claims

61312 22

A process for the preparation of therapeutically useful 1O-piperazinyl-dibenzo [B, f] thiepine derivatives having the general formula / ~ \ IN - CH0-CH0-NX yj v V. _ / / ^ 0 ι | s I 7 is methyl, or chlorine, and R 2 is 8-methylthio, 8-chloro, 8-fluoro, or 7-fluoro, and X represents oxygen or methylene, and for the preparation of salts of these compounds, characterized in that a) of the formula i R1 i \ I 4— «2 s ^ where and R2 is the same as above and Y is a leaving group, react with a compound of the formula r \ Γ \ HN N-CH, -CH, -NX \ Or b) X is as defined above, or b) reducing a compound of formula r \ f N - CH2-CH2-NX IV NJ \ / ^ j wherein R1, R2 and X are as defined above, or c) reacting a compound of the formula wherein NH 1 and R 2 are as defined above with a compound of the formula NH 1 - Y 2 - CH 2 -CH 2 -NXV VI o 24 6131 2 wherein Y and X are the same as above, after which the compound obtained is, if desired, converted into a salt.

A process according to claim 1 for the preparation of 1- (8-chloro-10,11-dihydro-2-methyl-dibenzo [b, f] thiepin-10-yl) -1-piperazin-yl-7-ethyl-2-pyrrolidinone and its salts, characterized in that starting compounds of the formula II and III, of the formula IV or of the formulas V and VI are used, in which methyl, R 2 is chlorine, and X is methylene.

A process according to claim 1 for 3- [2- [4- (8-fluoro-10,11-dihydro-2-methyl-dibenzo [b, f] thiepin-10-yl) -1-piperazinyl] -ethyl-2-oxazolidinone and for the preparation of salts of this compound, characterized in that starting compounds of the formulas II and III, of the formula IV or of the formulas V and VI are used, in which R1 is methyl, R2 is fluorine, and X is oxygen.

A process according to claim 1, 3- (2- [4- (2-chloro-8-fluoro-10,11-dihydro-dibenzo [b] f] thiepin-10-yl) -1-piperazinyl-7-ethyl--2 for the preparation of salts of oxazolidinone and this compound, characterized in that starting compounds of the formulas II and III, of the formula IV or of the formulas V and VI are used, in which R1 is chlorine, R2 is fluorine and X is oxygen.

Process according to claim 1 3- [2- [4- (10,11-dihydro-2-methyl-8- (methylthio) dibenzo [b, f] thiepin-10-yl) -1-piperazinyl] ethyl For the preparation of salts of 2-oxazolidinone and this compound, it is characterized in that starting compounds of the formulas II and III, of the formula IV or of the formulas V and VI are used, in which R1 is methyl, R2 is methylthio, and X is oxygen. 25 61 312