FI59403B

FI59403B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 2,4-diamino-5-bensylpyrimidiner

Info

Publication number: FI59403B
Application number: FI298073A
Authority: FI
Inventors: Ronald Morton Cresswell; John William Mentha; Russell Seaman
Original assignee: Wellcome Found
Priority date: 1969-03-06
Filing date: 1973-09-25
Publication date: 1981-04-30
Also published as: FI55197C; FI59403C; FI55180B; FI66594B; FI771479A7; FI55496C; FI55180C; FI66594C; FI55496B; FI55197B

Description

^ ---- Γλ1 KUULUTUSjULKAISU

^ (11) UTLÄGG N I NOSSKRI FT 5 9 4 Ο 3 fejftS C (45) Patentti .'V * y V) "O :“31 ^ ^ ^ (51) Ky.ik.3/iBt.a.3 O O? D 239A9 SUOMI—FINLAND pi) pmn«tihiiiM«-htMiwakiita| 2980/73 (22) HtkamlipUvi — Antttknlngadtf 25-09-73 (23) AlkupiWt—GlWjh«*d»g 0^.03-70 (41) Tullut julkeaksi — Blivlt offantlig 25-09-73 P«tanttl· J. r.Mfrlh.llltu. (44) N»«lY«k,«p«on). k»»M«««-»n nrtmt- och r*gl*t«r«tyr*lMn ' ' Ainokin utl«|d odi utl.ikrfftan pubikarad 30.04. öl (32)(33)(31) Pyy4*«Y muoMmi»—B«|lr4 priority 06-03- 69 06.03.69, 16.05.69, 13.06.69 Englanti-England(GB) 11908/69, II909/69, 25171/69, 3021+7/69 (71) The Wellcome Foundation Limited, 183-193 Euston Road, London N.W.1,

Englanti-England(GB) (72) Ronald Morton Cresswell, Scarsdale, New York, John William Mentha, Harts-dale, New York, Russell Seaman, Chappaqua, New York, USA(US) (7*0 Oy Kolster Ah (5*0 Menetelmä terapeuttisesti käytettävien 2 ,l+-diamino-5-bentsyylipyrimidiinien valmistamiseksi - Förfarande för framställning av terapeutiskt användbara 2 ,l+-diamino-5_bensylpyrimi diner (62) Jakamalla erotettu hakemuksesta 5Ö7/70 (patentti 53969) - Avdelad frAn ansökan 587/70 (patent 53969) Tämän keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti käytettävien 2,U-di-amino-5-bentsyylipyrimidiinien valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava R1 r2 NH2 =¾ —<IX> 12-3 . . .....

jossa R , R ja R ovat samanlaisia tai erilaisia, ja kukin niistä on vety- tai o 3 halogeeniatomi tai metyyli-, metoksi- tai bentsyylioksiryhmä, tai R ja R voivat muodostaa yhdessä metyleenidioksidiryhmän silloin, kun R1 on vetyatomi.

2,l+-diamino-5-bentsyylipyrimidiineillä on sekä malariaa vastustava että bakteereja tappava vaikutus (J. Am. Chem. Soc. 73, (1951))· Suurin bakteereja tappava aktiivisuus on todettu sellaisissa johdannaisissa, joissa esiintyy elektronin 59403 luovuttavia substituentteja bentseenirenkaassa ja jotka ovat substituoimattomia pyrimidiiniryhmän 6-asemassa. 2,^-diamino-5-(3',U',5'-trimetoksibentsyyli)pyrimi-diinillä eli trimetopriimilla (US-patentti 2 909 522) on kohtalaisen laaja anti-bakteeri spektri, johon sisältyy useita gram-positiivisia lajeja, mutta se on myös aktiivinen Proteus-lajin kantoja vastaan. Samoin kuin muutkin 2,Π-diaminopyrimi-diinit se on fooli- ja foliinihappojen kilpailija mikro-organismeissa, jotka tarvitsevat näitä ravintoaineita, ja sen voidaan osoittaa estävän dihydrofolaatin pelkistymisen Streptococcus faecaliksessa. Voimakas potentiivinen vaikutus voidaan todeta silloin, kun tätä lääkettä annostellaan yhdessä sulfonamidien kanssa, seurauksena sen biokemiallisen tapahtuman oleellisesta estymisestä, joka aiheuttaa koentsyymien F. de novo-synteesin. Tämä vahvistuminen voidaan osoittaa sekä in vitro että suoritettaessa kokeita hiirillä käyttäen Staphylococcus- ja Proteus-kantoja. 2,U-diamino-5~bentsyylipyrimidiinejä, joihin sisältyy trimetoprim ja 2,U-diamino-5-(3' ,V-dimetoksibentsyyli)-pyrimidiini eli diaveridiini (US-patent-ti 2 658 897)» voidaan annostella oraalisesti 1-30 mg/kg suuruisina annoksina vuorokaudessa. Näitä yhdisteitä annetaan edullisesti tabletin muodossa käsiteltävälle imettäväiselle, jolloin trimetoprim voidaan edullisesti yhdistää sulfa-metoksatsolin kanssa, varsinkin tiettyjen hengitysinfektioiden hoidossa. Eräs toinen esimerkki tästä ryhmästä on 2,lt-diamino-5-(2,-naetyyli-U' ,5'-dimetoksibentsyyli)-pyrimidiini eli ormetoprim, jonka on ilmoitettu omaavan antibakteerisen aktiivisuuden ja jolla on myös kokkidiostaattisia ominaisuuksia kun se yhdistetään sulfa-dimetoksiinin kanssa.

Muutamia vuosia sitten kehitettiin menetelmä 2,k-diamino-5-bentsyyli-pyrimidiinien valmistamiseksi (katso Stenbuck, Baltzly ja Hood, J. Org. Chem. 28, (1963) 1983 ja brittiläinen patenttijulkaisu n:o 957 797). Tämä menetelmä käsittää seuraavat vaiheet: (i) aromaattisen aldehydin kondensoiminen /3—substituoidun propionitriilin kanssa, jolloin läsnä on sekä alkoholia liuottimena että voimakasta emästä, jolloin saadaan sellaisten isomeerien seos, joilla on vastaavasti kaavat (la) ja (Ib)

CH

ArCHD + CH2 - CN -ArCH = C ^ (la)

0¾ - Ϊ ^CH2Z

^ CN

+ ArCH2 - (Ib)

^"CHZ

joissa kaavoissa Ar on mahdollisesti substituoitu fenyyliryhmä, Y on alkoksi-, tioalkyyli- tai dialkyyliaminoryhmä, ja Z on ryhmä Y tai liuotinalkoholista joh- 3 · 59403 dettu alkoksiryhmä, ja (ii) joko puhtaan "bentsaali"-isomeerin (la) tai "bentsaali"- ja "bentsyy-li"-isomeerien (la) ja (ib) seoksen saattaminen reagoimaan guanidiinin kanssa sellaisen 5-bentsyylipyrimidiinin saamiseksi, jolla on kaava

ArCK2- jossa Ar merkitsee samaa kuin edellä.

Vaikkakin tiedettiin, että ensimmäisessä vaiheessa saatu välituote on kaavojen (la) ja (ib) mukaisten isomeerien seos, voitiin ainoastaan "bentsaali-isomeeri (la) erottaa kiteisessä muodossa muutamien puhdistusvaiheiden jälkeen. Näiden molempien isomeerien oletetaan olevan tasapainossa toistensa kanssa kun ne valmistetaan emäksisissä olosuhteissa ja saatetaan edelleen reagoimaan guanidiinin kanssa edellä esitetyllä tavalla, mutta ei ole selvästi esitetty kumpi isomeeri pääasiallisesti reagoi toisessa vaiheessa.

Ikävä kyllä ilmeni myös huomattavia häviöitä polymeerien ja värillisten epäpuhtauksien muodostumisesta johtuen, erikoisesti sellaisissa tapauksissa, joissa isomeerien fenyylirengas oli substituoimaton para-asemassa.

Brittiläisen patenttijulkaisun n:o 957 797 mukaisten johdannaisten ja isomeerien seosten saattaminen reagoimaan edelleen aikaansai haluttuja 2,U-diamino- 5-bentsyylipyrimidiinejä ainoastaan 25-1+5 %:n saannolla, ja ottaen huomioon lopputuotteiden tärkeys ja sivutuotteiden ja epäpuhtauksien aiheuttamat vaikeudet ovat eri tutkijat etsineet myös muita valmistusmenetelmiä. Esim. brittiläinen patenttijulkaisu n:o 1 132 082 käsittää menetelmän,joka käsittää seuraavat vaiheet : (a) asetyylitymiinin saattaminen reagoimaan N-bromimeripihkahappoimidin kanssa asetyylibromitymiinin muodostamiseksi, (b) tämän tuotteen kondensoiminen substituoidun bentseenin kanssa, (c) saadun tuotteen saattaminen reagoimaan halogenoimisaineen kanssa ja (d) halogeenijohdannaisen aminoiminen. Kuitenkin tällä menetelmällä on se haitta, että asetyylibromitymiini on kallis valmistaa, kondensaatio bentseeni-yhdisteen kanssa ei aikaansaa välituotetta suurella saannolla, ja viimeinen vaihe vaatii käsittelyn paineenalaisena ja silloinkin saanto tavallisesti on alhainen.

Myöhempi kehitys on osoittanut, että se polymeerinmuodostus, joka esiintyy käytettäessä brittiläisessä patentissa n:o 957 797 kuvattua menetelmää, voitiin estää tai huomattavasti pienentää, kun on kysymys yhdisteiden (Ia) ja (Ib)/3-ai-koksi-johdannaisista, tyydyttämällä tilapäisesti etyleeni-kaksoissidos alkoholiin 59403 liuotetulla alkoksidilla. Tämä aikaansaa vastaavan, kaavan (il) mukaisen asetaa-lin esim. seuraavan reaktiokaavion mukaisesti:

^ CN XCN

ArCH = C -^ ArCH„ - C

« ^- 2 ^CH20Me ^ CHOMe (I'a) (l'b)

MeOH + ylim. NaOMe ____CN (II)

ArCH2 - CH

CH(0Me)2

Kun asetaalia (il) käsitellään tämän jälkeen guanidiinilla alkoholiliuok-sella, on alkaalisten olosuhteiden ajateltu katalysoivan kaksoissidoksen uudelleenmuodostusta, aluksi muotoon (l'b), ja välituote voi täten reagoida guanidiinin kanssa halutun 5-bentsyylipyrimidiinin saamiseksi.

Kaavan (il) mukaisia asetaaleja voidaan myös valmistaa kondensoimalla vastaava aromaattinen aldehydi 3,3-dialkoksipropionitriilin kanssa ja pelkistämällä edullisesti katalyyttisesti täten saatu 3,3-dialkoksi-2-bentsaalipropio-nitriilivälituote.

Edellä mainitussa brittiläisessä patenttijiakaisussa n:o 957 797 on myös kuvattu (esimerkki lU) veratraalialdehydin reaktiota ^-dimetyyliaminopropionit-riilin kanssa etanolissa olevan natriumin läsnäollessa /3-dimetyyliaminoveratraa-linitriilin (lii) ja /3-etoksiveratraalinitriilin (IV) seoksen aikaansaamiseksi 32 %:n saaliilla.

Me0 x. MeQ

J~\ S*

MeO-V y—CH = C MeO (' -CH = C

\-/ ^CH2NMe2 \_/ ^CHgOEt (III) (IV)

Esimerkissä on esitetty, että tämä seos syklisoitiin tämän jälkeen guanidiinilla 2, U -diamino -5-(31 , 1* * -dimetok sibent syyl i) -pyr imi di i ni n saamiseksi. On huomattava, että molemmat edellämainitut yhdisteet (III) ja (IV) ovat "bentsaali-johdannaisia.

On todettu, että N-substituoituja /3-amino-«( -bentsyyliakrylonitriilejä, joilla on kaava VIII

5 59403 R1 R2--y?\ ^CN 5 (VIII) 12 3 5 jossa R , R ja R merkitsevät samaa kuin edellä, ja R : g llä ja R :11a on jäljempänä annettu merkitys, voidaan valmistaa melko helposti vaihtelevissa olosuhteissa, ja että saadut tuotteet eivät ole ainoastaan oleellisesti vapaita epäpuhtautena olevasta vastaavasta "bentsaali"-isomeerista, vaan niillä on myös odottamaton stabiilisuus ja kyky säilyttää avaruusrakenteensa myös hyvin erilaisissa reaktio-olosuhteissa. Näiden yhdisteiden "bentsyyli"-avaruusrakenteella on vähän tai ei ollenkaan taipumusta sellaiseen "bentsaali"-muotoon, joka on valmistettu ja esitetty brittiläisessä patenttijulkaisussa nro 957 797. Lisäksi β-amino- -bentsyyliakrylonitriilit ovat kemiallisesti reak-tiokykyisiä ja ne voidaan edullisesti muuttaa kaavan IX mukaisiksi 2,4-diamino-5-bentsyylipyrimidiineiksi saattamalla ne reagoimaan guanidiinin kanssa. Mainittuja menetelmiä kaavan VIII mukaisten lähtöaineiden valmistamiseksi on kuvattu suomalaisissa patenttijulkaisuissa nro 55 180, 55 495 ja 55 496.

Keksinnön mukaiselle menetelmälle kaavan IX mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi on tunnusomaista, että β-amino- °(-bentsyyliakrylonitriili, jolla on kaava R1 R2-/TK, ^°" 5 - X)-0¾ - C -R7 (VIII) *--\~/ ^CH - tl ^R6 12 3 jossa R , R ja R merkitsevät samaa kuin edellä, ja ryhmä 6 59403 NR^R^ on sekundäärinen aminoryhmä, jossa toinen ryhmistä R"* ja R^ on vetyatomi ja toinen on metyyli-, bentsyyli-, naftyyli- tai fenyyliryhmä, joka on mahdollisesti substi-tuoitu yhdellä tai useammalla halogeeniatomilla tai metyyli-tai metoksiryhmällä, tai R^ ja R^ muodostavat yhdessä viereisen typpiatomin kanssa morfolino-, pyrrolidino-, piperi-dino- tai N-metyylipiperatsinoryhmän, saatetaan reagoimaan guanidiinin tai sen happoadditiosuolan kanssa.

Esillä olevassa menetelmässä lähdetään kaavan VIII mukaisesta N-substituoidusta y#-amino-0(-bentsyyliakrylo-nitriiliyhdisteestä, joka on oleellisesti vapaa siitä epäpuhtaudesta, jonka fö -amino- θ( -bentsylideenipropionitriili-isomeeri aiheuttaa, eli yleensä bentsaali-isomeeria ei voida todeta ollenkaan sellaisilla analyyttisillä menetelmillä, jotka toteavat niinkin alhaisia määriä kuin 0,33 % seoksesta. Tiedetään, että epäpuhtaudet vaikuttavat haitallisesti lopullisen bentsyylipyrimidiinituotteen saantoon ja laatuun, ja punaisen ja keltaisen värjääntymisen ilmeneminen voi lisätä vaikeuksia, erikoisesti erottamista puhtaassa muodossa, mikä on ehdoton vaatimus silloin, kun tuotetta käytetään kliinisesti, ja tämän johdosta on välttämätöntä käyttää useita aikaa kuluttavia ja vaikeita ja täten kalliita puhdistus-vaiheita.

Kaavan VIII mukaisia /Ö-amino- o(-bentsyyliakrylo-nitriilejä ja muita vastaavia /&-amino-o£-bentsyyliakryIoni triilejä on kuvattu välituotteina suomalaisessa patenttijulkaisussa nro 53 969. Kaikkia näitä välituotteita ja erikoisesti kaavan VIII mukaisia /0-amino-o(-bentsyyliakrylo-nitriilejä voidaan tavallisesti valmistaa helposti ilman mitään todettavaa "bentsaali"-isomeeriä tavanomaisilla analyyttisillä menetelmillä ja niitä voidaan käsitellä edelleen 2,4-diamino-5-bentsyylipyrimidiinien valmistamiseksi erittäin suurella saannolla, jolloin polymeerin muodostusta tapahtuu vain vähän tai ei ollenkaan. On erittäin huomattavaa, että reaktio guanidiinin kanssa tapahtuu helposti lievissä 7 59403 olosuhteissa ja sekä kaavan (Vili) mukaisten amino-0(- bentsyyliakrylonitriilivälituotteiden valmistus että niiden edelleenkäsittely voidaan toteuttaa tuntien pikemminkin kuin viikkojen kuluessa.

Kaavassa (VIII) voi halogeeniatomina olla kloori-, bromi-, fluori- tai jodiatomi.

κ on edullisesti metoksiryhmä (para-asemassa) ja 2 3 toinen tai molemmat ryhmistä R ja R ovat metoksiryhmiä (meta-asemassa).

Kaavassa (VIII) oleva ^-aminoryhmä NR^R^ on edullisesti substituoimaton anilinoryhmä. Muita sopivia ryhmiä ovat o- ja p-toluidiini, p-anisidiini, p-kloorianiliini, 2,5-dikloorianiliini ja 3,4-dikloorianiliini.

Kaavan (IX) mukaisia pyrimidiinituotteita saadaan tyydyttävän hyvällä saannolla, sekä ilman epäpuhtautena olevia polymeerejä ja värillisiä epäpuhtauksia. Näillä seikoilla on erittäin suuri merkitys, koska nykyiset vaatimukset farmaseuttisten tuotteiden puhtauteen nähden ovat erittäin suuret, ja nämä tuotteet on valmistettava erittäin puhtaassa muodossa ja luonnollisesti kohtuullisin kustannuksin .

^3-amino-O^-bentsyyliakrylonitriilit saatetaan edullisesti reagoimaan guanidiinin kanssa sopivasti alemmassa alkoholiliuottimessa, esim. metanolissa, etanolissa tai isopropanolissa, korotetuissa lämpötiloissa. On erittäin edullista, että reaktio suoritetaan reaktioseoksen palautus jäähdytyslämpötilassa, mutta käyttökelpoisia nopeuksia on todettu myös alhaisemmissa lämpötiloissa aina huoneen lämpötilaan saakka. On erikoisesti todettu, että reaktio tapahtuu palautusjäähdytyslämpötilassa erittäin helposti kestäen pikemminkin tunteja kuin viikkoja.

Vaikkakin muiden kaavan (VIII) mukaisten y3-amino- °(-bentsyyliakrylonitriilien reaktiokyky guanidiinin nähden kuin niiden, joissa on /Ö-anilino-ryhmä, kuten morfolino-johdan-naisten, on pienempi erikoisesti alkanoleissa, on todettu, 8 59403 että sitä voidaan suurentaa ja saantoa huomattavasti parantaa käytettäessä guanidiinia karbonaatin muodossa polaarisessa aproottisessa liuottimessa, esim. erikoisesti dimetyylisulfoksidissa tai heksametyylifosforiamidissa. Reaktio on hidas lämpötilassa alle 140°C, mutta tapahtuu nopeasti lämpötilassa noin 160°C ja sen yläpuolella. Parhaat tulokset on saatu näissä erikoistapauksissa käytettäessä dimetyylisulfoksidia palautusjäähdytyslämpötilassa tai sen läheisyydessä, ja mikäli edeltävä reaktiovaihe on myös suoritettu samassa väliaineessa, ei /Ö-amino-o^-bentsyyli-akrylonitriili-välituotetta tarvitse erottaa vaikkakin tämä erottaminen on tavallisesti edullinen, koska tällä tavoin saadaan puhtaampaa bentsyylipyrimidiiniä.

Kaikilla edellä esitetyllä tavalla saaduilla lopputuotteilla on joko bakteereja tappava aktiivisuus tai tätä vaikutusta voimistava ominaisuus vaikkakin tällaisen aktiivisuuden aste ja vahvistavan vaikutuksen voimakkuus voivat vaihdella riippuen substituutiosta ja siitä tarkoituksesta, johon näitä yhdisteitä käytetään. Lisäksi itse näitä tuotteita voidaan käyttää lähtöaineina muiden johdannaisten ja analogisten yhdisteiden valmistamiseksi saattamalla niissä olevat funktionaaliset ryhmät reagoimaan. Täten bentsyylioksi-bentsyyli-johdannaisia voidaan esim. muuttaa vastaaviksi hydroksi-bentsyyli-johdannaisiksi hyd-raamalla tai alkyloida hydroksi-bentsyyli-johdannaisia haluttujen alkoksi-bentsyylisubstituoitujen yhdisteiden saamiseksi .

Esillä olevan keksinnön mukainen menetelmä on erittäin edullinen silloin, kun fenyyliryhmä on 3,4-dimetoksi-, 3,4,5-trimetoksi- tai 2-metyyli-4,5-dimetoksi-ryhmä, koska silloin muodostuu erittäin arvokkaita tuotteita, nimittäin diaveridiinia, trimetopriimia tai ormetopriimia.

Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.

9 59403

Esimerkki 1 a) /3-anilino-Ci{-3,*+,5”trimetoksibentsyyliakrylonitriiliä (32 g) ja guani-diinihydrokloridin (19 g) ja natriummetoksidin (13 g) liuosta denaturoidussa etanolissa (100 ml) kuumennettiin palautusjäähdyttäen 2 1/2 tuntia, liuotin (31 ml) haihdutettiin pois ja seos jäähdytettiin lämpötilaan 5°C. Saadut 2,U-diamino-5- (3' ,1*' ,5' -trimetoksibentsyyli )pyrimidiinin kiteet otettiin talteen ja pestiin denaturoidulla etanolilla ja asetonilla. Paino 27 g (9*+ %) > sp. 198-200°C.

Käytettäessä metanolia denaturoidun etanolin sijasta saatiin 2,U-diamino- 5-( 3 ' ,1+' ,5 '-trimetoksibentsyyli)pyrimidiinia 86 %:n saannolla 6 tunnin pituisen palautusjäähdyttämisen jälkeen, ja isopropanolia käytettäessä kesti reaktio yli 2 tuntia ja saanto oli 78 %.

b) kohdan a) mukaisella menetelmällä /3-2,U-dimetyylianilino-o(-3,l+,5-tri-metoksibentsyyliakrylonitriili muutettiin 2 ,l4-diamino-5~( 3' ,U1 ,5 1 -trimetoksi -bentsyyli)pyrimidiiniksi U tunnin kuluessa 92 $:n saannolla; sp. 200°C

c) kohdan a) mukaisella menetelmällä /3-3,1+ ,5wtrimetoksianilino-<*-3,l+ >5” trimetoksibentsyyliakrylonitriili muutettiin 2,1+-di amino-5-( 3' ,1+' ,5' ^trimetoksi -bentsyyli)pyrimidiiniksi 3 tunnin kuluessa saannon ollessa yli 90 %\ sp. 200°C

d) kohdan a) mukaisella menetelmällä/3r-2,5-dikloorianilino-o(-3,J+,5-tri-metoksibentsyyliakrylonitriili muutettiin 2,l>-diamino-5“(3' ,1+’ ,5'-'trimetoksibentsyyli )pyrimidiiniksi 1 1/2 tunnissa 95 $:n saannolla, sp. 200°C

e) kohdan a) mukaisella menetelmällä /3-l-naftyyliamino-o(-3,l+ ,5-trimetoksi-bentsyyliakrylonitriili muutettiin 2,1+-diamino-5-(3’,U',5’-trimetoksibentsyyli)-pyrimidiiniksi useiden tuntien kuluessa 72 %'.n saannolla; sp. 200°C

f) kohdan a) mukaisella menetelmällä /3-anilino-Qf-3,U-diklooribentsyyli-akrylonitriili muutettiin 2 ,lt-diamino-5~( 3 * ,1+' -diklooribentsyyli )pyrimidiiniksi , sp. 237-239°C. Saanto 29 %.

g) kohdan a) mukaisella menetelmällä /3 -ani lino -Oi-2 -j od ib ent syy 1 i akryl o -nitriili muutettiin 2,1+-diamino-5-(2,-jodibentsyyli)pyrimidiiniksi, sp. 265~267°. Saanto 28 % h) kohdan a) mukaisella menetelmällä /3-anilino-0^-3-jodibentsyyliakrylo-nitriili muutettiin 2,^+-^18111010-5-( 3 *-jodibentsyyli)pyrimidiiniksi , sp. 220,5” 222°. Saanto 51 % i) kohdan a) mukaisella menetelmällä /3-anilino-of-l-jodibentsyyliakrylo-nitriili muutettiin 2,U-diamino-5-(U'-jodibentsyyli)pyrimidiiniksi, sp. 2U6-2U8°C. Saanto 66 % j) kohdan a) mukaisella menetelmällä /3-anilino-ofc-2-bromibentsyyliakrylo-nitriili muutettiin 2,U-diamino-5”(2'-bromibentsyyli)pyrimidiiniksi, sp. 2U8-250°C. Saanto 30 %.

10 59403

Esimerkki 2

Meneteltiin kuten esimerkissä la), mutta käyttäen /3-(p-metyylianilino)-o( (3,5—trimetoksibentsyyli ) akrylonitriiliä, joka muutettiin 2, i+-di amino-5~ (3' ,5,-trimetoksibentsyyli)pyrimidiiniksi kuumentamalla palautusjäähdyttäen 2 tuntia. Saanto 90 %\ sp. 200°C.

Esimerkki 3

Meneteltiin kuten esimerkissä la), mutta käyttäen /3-(p-kloorianilino)-0( (3 ,1* ,5 ,-trimetoksibentsyyli )akrylonitriiliä, joka muutettiin 2 ,l+-diamino-5~ (3' ,U' ,51 -trimetoksibent syyli )pyr imi dii niksi kuumentamalla palautusjäähdyttäen 2 tuntia. Saanto 90 %', sp. 200°C.

Esimerkki 1+

Meneteltiin kuten esimerkissä la), mutta käyttäen ^i-(p-metoksianilino)-<X(3,l+,5-trimetoksibentsyyli)akrylonitriiliä, joka muutettiin 2,i+-diamino-5-(3',5'-trimetoksibentsyyli)pyrimidiiniksi kuumentamalla palautusjäähdyttäen U 1/2 tuntia. Saanto 90 %\ sp. 200°C.

Esimerkki 5

Esimerkin la) mukainen menetelmä toistettiin käyttäen /S-anilino-ol-S,^-dimetoksibentsyyliakrylonitriiliä (29>^ g), jolloin saatiin 2,l4-diamino-5-(3’ ,1* '-dimetoksibentsyyli)pyrimidiiniä. Saanto 93 %\ sp. 230-233°C.

Esimerkki 6

Esimerkin la) mukainen käsittelytapa toistettiin käyttäen /3-ani li no-<H-piperonyyliakrylonitriiliä (28 g), jolloin saatiin 2,^-diamino-5-piperonyylipyri-midiiniä. Saanto 90 %\ sp. 252-253°C (kiteytettiin uudelleen denaturoidusta etanolista).

Esimerkki 7

Esimerkin la) mukainen menetelmä toistettiin käyttäen /3-anilino-o£-2-metyyli-U,5-dimetoksibentsyyliakrylonitriiliä (l6 g) ja 18-20 tunnin pituisen palautusjäähdyttämisen jälkeen saatiin 2,4-diamino-5-(2'-metyyli-l+' ,5'-dimetoksibentsyyli )pyrimidiiniä. Saanto 92 %\ sp. 230-231°C.

Esimerkki 8

Esimerkin la) mukainen käsittely toistettiin käyttäen /3-anilino-o(( 3,^-dimetoksi-5-bromibentsyyli)akrylonitriiliä (62 g), jolloin saatiin 2,k-diamino-5~ (31 »V-dimetoksi^'-bromibentsyyli)-pyrimidiiniä. Saanto 68 %i sp. 203,5-205°C.

Esimerkki 9

Esimerkin la) mukainen käsittely toistettiin käyttäen /3-anilino-of-p-bent-syylioksibentsyyliakrylonitriiliä (25 g), jolloin saatiin U tunnin pituisen kuu-mentamisen jälkeen palautusjäähdyttäen 2,l+-diamino-5-(p-bentsyylioksibentsyyli)-pyrimidiiniä. Paino 20,5 g· Tämä muutettiin asetaattisuolakseen käsittelemällä etikkahapolla. Saanto 92 %; sp. 202-20U°C.

11 59403

Esimerkki 10 /3-morfolino-ot-3,l+>5-trimetoksibentsyyliakrylonitriiliä (32 g), guanidiini-karbonaattia (3I+ g) ja dimetyylisulfoksidia (50 ml) kuumennettiin yhdessä lämpötilassa l60°C 1 tunti samalla hyvin sekoittaen. Reaktioseos jäähdytettiin ja kaadettiin jääveteen (200 ml), jolloin saatiin 2,l+-diamino-5-(3',1*',5')-trimetoksi-bentsyyli)pyrimidiiniä, joka otettiin talteen ja pestiin vedellä ja asetonilla. Saanto 80 sp. 196-198°C.

Esimerkki 11

Esimerkin 10 mukainen käsittely toistettiin käyttäen /3-N-metyylipiperat-sino-0((3,l+,5~trimetoksibentsyyli)akrylonitriiliä, jolloin saatiin 2,l+-diamino-5-(3’,1+',51-trimetoksibentsyyli)pyrimidiiniä. Saanto 75 %\ sp. 198-200°C.

Esimerkki 12

Esimerkin 10 mukainen käsittely toistettiin käyttäen /V-piperidino-of-3,l+,5-trimetoksibentsyyliakrylonitriiliä, jolloin saatiin 2,l+-diamino-5-(3 ' ,1+ ' ,5 ' -trimetoksibentsyyli )pyrimidiiniä. Saanto 73 sp. 200°C.

Esimerkki 13

Esimerkin 10 mukainen käsittely toistettiin käyttäen /3-pyrrolidino-of 3,1,5-trimetoksibentsyyliakrylonitriiliä, jolloin saatiin 2,l+-diamino-5-( 3',1*' ,5 ' -trimetoksibentsyyli)pyrimidiiniä. Saanto 69 %\ sp. 200°C.

Esimerkki ll+

Esimerkin 10 mukainen käsittely toistettiin käyttäen /l-bentsyyliamino-at-3»5-trimetoksibentsyyliakrylonitriiliä, jolloin saatiin 2,i+-diaraino-5-( 3',1*1 >5'-trimetoksibentsyyli)-pyrimidiiniä. Saanto 73 %\ sp. 200°C.

Esimerkki 15

Esimerkin 10 mukainen käsittely toistettiin käyttäen /3-morfolino-o(-3,l+-dimetoksibentsyyliakrylonitriiliä, jolloin saatiin 2,l+-diamino-5_(3',1+'-dimetoksi-bentsyyli )pyrimidiiniä. Saanto 78 sp. 230-233°C.

Esimerkki 16

Esimerkin 10 mukainen käsittely toistettiin käyttäen /3-morfolino-pf-pipe-ronyyliakrylonitriiliä, jolloin saatiin 2,l+-diamino-5_piperonyylipyrimidiiniä. Saanto 75 %i sp. 252-253°C.

Esimerkki 17

Esimerkin 10 mukainen käsittely toistettiin käyttäen /3-morfolino-of-3,l+-dimetoksi-5-bromibentsyyliakrylonitriiliä, jolloin saatiin 2,l+-diamino-5-(3,,l+'-dimetoksi^-bromibentsyylij-pyrimidiiniä. Saanto 1+5 %\ sp. 203j5_205°C.

Esimerkki 18

Valmistettiin guanidiinin liuos etanoli/metanolissa liuottamalla guanidii-nihydrokloridi (ll+ g) etanoli/metanoliin (noin 95/5) (80 ml), lisäämällä natrium-metylaattia (10 g) samalla sekoittaen ja suodattamalla muodostunut suola pois. Liuokseen lisättiin /3-metyyliamino-of-( 3,1+ ,5_trimetoksibentsyyli )akrylonitriiliä ia 59403 (13 g)· Seosta kuumennettiin paluujäähdyttäen 13 päivää ja sitten jäähdytettiin. Saatu kiinteä aine otettiin talteen suodattamalla, pestiin peräkkäin kylmällä etanolilla, asetonilla ja eetterillä ja kuivattiin, jolloin saatiin 12 g (8U %) 2,it-diamino-5-(3,U,5-trimetoksibentsyyli)pyrimidiiniä, sp. 196-200°C.

Claims

13 59403

1. Menetelmä terapeuttisesti käytettävien 2,l+-diamino-5-bentsyylipyrimi-diinien valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava R1 nh2 2 y—1—v N--N ^ /““K z)-"12 <IX) N==/ '-N 12.3 jossa R , R ja R ovat samanlaisia tai erilaisia, ja kukin niistä on vety- tai · . 2 3 halogeeniatomi tai metyyli-, metoksi- tai bentsyylioksiryhmä, tai R ja R voivat muodostaa yhdessä metyleenidioksidiryhmän silloin, kun R^ on vetyatomi, tunnettu siitä, että /J-amino-01—bentsyyliakrylonitriili, jolla on kaava R1 y\ /cb 5 h^_/~CH2“C^c„-^R6 <VIII) R 12 3 56 jossa R , R ja RJ merkitsevät samaa kuin edellä, ja ryhmä NR?R on sekundäärinen aminoryhmä, jossa toinen ryhmistä R^ ja R^ on vetyatomi ja toinen on metyyli-, bentsyyli-, naftyyli- tai fenyyliryhmä, joka on mahdollisesti substi-tuoitu yhdellä tai useammalla halogeeniatomilla tai metyyli- tai metoksiryhmällä, . tr g ...... tai R^ ja R muodostavat yhdessä viereisen typpiatomin kanssa morfolmo-, pyrro-lidino-, piperidino- tai N-metyylipiperatsinoryhmän, saatetaan reagoimaan guanidiinin tai sen happoadditiosuolan kanssa.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että /3 -anilino-^-(3, ^,5“trimetoksibentsyyli)akrylonitriili saatetaan reagoimaan guanidiinin kanssa trimetoprimin saamiseksi.

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että /^-amino-^-bentsyyliäkrylonitriilissä on jokin muu β-amino-substituentti kuin /3-anilino, ja että tämä yhdiste saatetaan reagoimaan guanidiinin kanssa karbonaatin muodossa polaarisessa, aproottisessa liuottimessa, kuten dimetyyli-sulfoksidissa, edullisesti palautusjäähdytyslämpötilassa.