FI57111C - Foerfarande foer framstaellning av antibakteriella 7-(o-aminometylfenylacetamido- och -propionamido)-3-(tetrazolo(4,5-b)pyridazin-6-yltiometyl)-3-cefem-4-karboxylsyror - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av antibakteriella 7-(o-aminometylfenylacetamido- och -propionamido)-3-(tetrazolo(4,5-b)pyridazin-6-yltiometyl)-3-cefem-4-karboxylsyror Download PDFInfo
- Publication number
- FI57111C FI57111C FI2670/73A FI267073A FI57111C FI 57111 C FI57111 C FI 57111C FI 2670/73 A FI2670/73 A FI 2670/73A FI 267073 A FI267073 A FI 267073A FI 57111 C FI57111 C FI 57111C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- sodium
- ylthiomethyl
- cephem
- tetrazolo
- pyridazin
- Prior art date
Links
- -1 PYRIDAZIN-6-YLTHIOMETHYL Chemical class 0.000 title claims description 100
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 title claims description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 35
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 30
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 24
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 17
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims description 12
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 10
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 10
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 76
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 66
- 239000000047 product Substances 0.000 description 43
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 41
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 37
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 36
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 27
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 26
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 20
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 19
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 16
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 16
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 16
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 14
- VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M sodium;2-ethylhexanoate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)C([O-])=O VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 12
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 7beta-aminocephalosporanic acid Chemical class S1CC(COC(=O)C)=C(C([O-])=O)N2C(=O)[C@@H]([NH3+])[C@@H]12 HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 0.000 description 11
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 9
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- CQVKMVQRSNNAGO-UHFFFAOYSA-N 2-[4-formyl-3-methyl-n-(2-methylsulfonyloxyethyl)anilino]ethyl methanesulfonate Chemical class CC1=CC(N(CCOS(C)(=O)=O)CCOS(C)(=O)=O)=CC=C1C=O CQVKMVQRSNNAGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 8
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 7
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 6
- 241000894007 species Species 0.000 description 6
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 6
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 5
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 5
- CZTQZXZIADLWOZ-CRAIPNDOSA-N cefaloridine Chemical class O=C([C@@H](NC(=O)CC=1SC=CC=1)[C@H]1SC2)N1C(C(=O)[O-])=C2C[N+]1=CC=CC=C1 CZTQZXZIADLWOZ-CRAIPNDOSA-N 0.000 description 5
- 229960003866 cefaloridine Drugs 0.000 description 5
- 229960000603 cefalotin Drugs 0.000 description 5
- VUFGUVLLDPOSBC-XRZFDKQNSA-M cephalothin sodium Chemical compound [Na+].N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC(=O)C)C([O-])=O)C(=O)CC1=CC=CS1 VUFGUVLLDPOSBC-XRZFDKQNSA-M 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- UOULCEYHQNCFFH-UHFFFAOYSA-M sodium;hydroxymethanesulfonate Chemical compound [Na+].OCS([O-])(=O)=O UOULCEYHQNCFFH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- KKVTYAVXTDIPAP-UHFFFAOYSA-M sodium;methanesulfonate Chemical compound [Na+].CS([O-])(=O)=O KKVTYAVXTDIPAP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- CGPQRFCFBISLKF-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]methyl]phenyl]acetic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCC1=CC=CC=C1CC(O)=O CGPQRFCFBISLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 4
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- YGBFLZPYDUKSPT-MRVPVSSYSA-N cephalosporanic acid Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C(O)=O)N2C(=O)C[C@H]21 YGBFLZPYDUKSPT-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 4
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 239000004289 sodium hydrogen sulphite Substances 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- TYUABEAJISXFLD-YLJYHZDGSA-N (6r,7r)-7-[[2-[2-(aminomethyl)phenyl]acetyl]amino]-8-oxo-3-(tetrazolo[1,5-b]pyridazin-6-ylsulfanylmethyl)-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound NCC1=CC=CC=C1CC(=O)N[C@@H]1C(=O)N2C(C(O)=O)=C(CSC3=NN4N=NN=C4C=C3)CS[C@@H]21 TYUABEAJISXFLD-YLJYHZDGSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 3
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 3
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 3
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 3
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LLGULXJQFZWSCT-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(aminomethyl)phenyl]acetic acid;hydron;chloride Chemical compound Cl.NCC1=CC=CC=C1CC(O)=O LLGULXJQFZWSCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPVUWZFFEGYCGB-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-3h-1,3,4-thiadiazole-2-thione Chemical compound CC1=NN=C(S)S1 FPVUWZFFEGYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000193830 Bacillus <bacterium> Species 0.000 description 2
- PFTHERLSKOEUOK-HOOCXSQJSA-N C(CCC)OC(=O)NCC(C(=O)NC1[C@@H]2N(C(=C(CS2)CSC=2C=CC=3N(N2)N=NN3)C(=O)O)C1=O)C1=CC=CC=C1 Chemical compound C(CCC)OC(=O)NCC(C(=O)NC1[C@@H]2N(C(=C(CS2)CSC=2C=CC=3N(N2)N=NN3)C(=O)O)C1=O)C1=CC=CC=C1 PFTHERLSKOEUOK-HOOCXSQJSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000588697 Enterobacter cloacae Species 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- 108010087702 Penicillinase Proteins 0.000 description 2
- 241001354013 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Enteritidis Species 0.000 description 2
- 241000607768 Shigella Species 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N acetic acid phenyl ester Natural products CC(=O)OC1=CC=CC=C1 IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 2
- 238000002814 agar dilution Methods 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- DETXZQGDWUJKMO-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxymethanesulfonic acid Natural products OCS(O)(=O)=O DETXZQGDWUJKMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 2
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 2
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 2
- HOKIDJSKDBPKTQ-GLXFQSAKSA-N cephalosporin C Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CCC[C@@H](N)C(O)=O)[C@@H]12 HOKIDJSKDBPKTQ-GLXFQSAKSA-N 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 2
- 238000003113 dilution method Methods 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N ethyl acetoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC(C)=O XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- DETXZQGDWUJKMO-UHFFFAOYSA-M hydroxymethanesulfonate Chemical compound OCS([O-])(=O)=O DETXZQGDWUJKMO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 2
- 229950009506 penicillinase Drugs 0.000 description 2
- 229940049953 phenylacetate Drugs 0.000 description 2
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- TZTRTAWKTONENW-UHFFFAOYSA-M sodium;hydroxymethanesulfonate;hydrate Chemical compound O.[Na+].OCS([O-])(=O)=O TZTRTAWKTONENW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ISHLCKAQWKBMAU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-diazocarbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N=[N+]=[N-] ISHLCKAQWKBMAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004798 β-ketoamides Chemical class 0.000 description 2
- XTHPKNDKIDZYRX-BDPMCISCSA-N (6R)-7-[3-[2-(aminomethyl)phenyl]propanoylamino]-8-oxo-3-(tetrazolo[1,5-b]pyridazin-6-ylsulfanylmethyl)-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound NCC1=C(C=CC=C1)CCC(=O)NC1[C@@H]2N(C(=C(CS2)CSC=2C=CC=3N(N=2)N=NN=3)C(=O)O)C1=O XTHPKNDKIDZYRX-BDPMCISCSA-N 0.000 description 1
- HLHSUNWAPXINQU-GQCTYLIASA-N (E)-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-N-prop-2-ynylprop-2-enamide Chemical compound OC=1C=C(C=CC=1O)/C=C/C(=O)NCC#C HLHSUNWAPXINQU-GQCTYLIASA-N 0.000 description 1
- CFGDUGSIBUXRMR-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydropyrrol-2-ide Chemical compound C=1C=[C-]NC=1 CFGDUGSIBUXRMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOHZHMUQBFJTNH-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2h-tetrazole-5-thione Chemical compound CN1N=NN=C1S XOHZHMUQBFJTNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZERPVXZSBONCL-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-3-sulfanyl-2H-tetrazole Chemical compound CN1NN(S)N=C1 IZERPVXZSBONCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHJKUOPDCIMUGK-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-3-oxopropanoyl azide Chemical compound C(C=O)(C)(C)C(=O)N=[N+]=[N-] DHJKUOPDCIMUGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGSFZGQIUBBSDK-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrothiadiazole-5-thiol Chemical compound C1(=CNNS1)S DGSFZGQIUBBSDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001917 2,4-dinitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(=C1*)[N+]([O-])=O)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLOIVYPDUSVCLZ-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(azaniumylmethyl)phenyl]acetate Chemical compound NCC1=CC=CC=C1CC(O)=O VLOIVYPDUSVCLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBJWXIQDBDZMAW-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxynaphthalene-1-carbonyl chloride Chemical compound C1=CC=CC2=C(C(Cl)=O)C(O)=CC=C21 WBJWXIQDBDZMAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVGVNXNMVXJECI-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(aminomethyl)phenyl]propanoic acid Chemical compound NCC1=CC=CC=C1CCC(O)=O KVGVNXNMVXJECI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRYPLYMBHJGACD-UHFFFAOYSA-N 5h-tetrazolo[1,5-b]pyridazine-6-thione Chemical compound N1=C(S)C=CC2=NN=NN21 QRYPLYMBHJGACD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 108020004256 Beta-lactamase Proteins 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQLLWWBDSUHNEB-CZUORRHYSA-N Cefaprin Chemical compound N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC(=O)C)C(O)=O)C(=O)CSC1=CC=NC=C1 UQLLWWBDSUHNEB-CZUORRHYSA-N 0.000 description 1
- 241001660259 Cereus <cactus> Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 108010078777 Colistin Proteins 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588914 Enterobacter Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588748 Klebsiella Species 0.000 description 1
- 241000588747 Klebsiella pneumoniae Species 0.000 description 1
- WRQNANDWMGAFTP-UHFFFAOYSA-N Methylacetoacetic acid Chemical compound COC(=O)CC(C)=O WRQNANDWMGAFTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150024570 Mlip gene Proteins 0.000 description 1
- 241000588772 Morganella morganii Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- XNPOFXIBHOVFFH-UHFFFAOYSA-N N-cyclohexyl-N'-(2-(4-morpholinyl)ethyl)carbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NCCN1CCOCC1 XNPOFXIBHOVFFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPYJDQGLLVSQKP-JRXVTMGMSA-N NC([C@H](N1C=C(CSC2=NN3N=NN=C3C=C2)C2)[S+]2C([O-])=O)C1=O Chemical compound NC([C@H](N1C=C(CSC2=NN3N=NN=C3C=C2)C2)[S+]2C([O-])=O)C1=O VPYJDQGLLVSQKP-JRXVTMGMSA-N 0.000 description 1
- HHQGVZUARNGMPA-NJPRBYKHSA-M NCC1=C(C=CC=C1)CC(=O)NC1[C@@H]2N(C(=C(CS2)CSC=2C=CC=3N(N2)N=NN3)C(=O)[O-])C1=O.[Na+] Chemical compound NCC1=C(C=CC=C1)CC(=O)NC1[C@@H]2N(C(=C(CS2)CSC=2C=CC=3N(N2)N=NN3)C(=O)[O-])C1=O.[Na+] HHQGVZUARNGMPA-NJPRBYKHSA-M 0.000 description 1
- 229930193140 Neomycin Natural products 0.000 description 1
- 208000035823 Non-specific autoimmune cerebellar ataxia without characteristic antibodies Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 244000110797 Polygonum persicaria Species 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000588769 Proteus <enterobacteria> Species 0.000 description 1
- 241000588770 Proteus mirabilis Species 0.000 description 1
- 241000588767 Proteus vulgaris Species 0.000 description 1
- 241000588777 Providencia rettgeri Species 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 description 1
- 241000607720 Serratia Species 0.000 description 1
- 241000607715 Serratia marcescens Species 0.000 description 1
- 241000607762 Shigella flexneri Species 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 description 1
- 241000193998 Streptococcus pneumoniae Species 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVVXZOOGOGPDRZ-SLFFLAALSA-N [(1R,4aS,10aR)-1,4a-dimethyl-7-propan-2-yl-2,3,4,9,10,10a-hexahydrophenanthren-1-yl]methanamine Chemical compound NC[C@]1(C)CCC[C@]2(C)C3=CC=C(C(C)C)C=C3CC[C@H]21 JVVXZOOGOGPDRZ-SLFFLAALSA-N 0.000 description 1
- 230000009102 absorption Effects 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 231100000215 acute (single dose) toxicity testing Toxicity 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006307 alkoxy benzyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005036 alkoxyphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005037 alkyl phenyl group Chemical group 0.000 description 1
- PYHXGXCGESYPCW-UHFFFAOYSA-N alpha-phenylbenzeneacetic acid Natural products C=1C=CC=CC=1C(C(=O)O)C1=CC=CC=C1 PYHXGXCGESYPCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGUNAGUHMKGQNY-UHFFFAOYSA-N alpha-phenylglycine Chemical compound OC(=O)C(N)C1=CC=CC=C1 ZGUNAGUHMKGQNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- JXLHNMVSKXFWAO-UHFFFAOYSA-N azane;7-fluoro-2,1,3-benzoxadiazole-4-sulfonic acid Chemical compound N.OS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C2=NON=C12 JXLHNMVSKXFWAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 1
- 239000003899 bactericide agent Substances 0.000 description 1
- UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N benethamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCC1=CC=CC=C1 UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N benzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N[N][N]C2=C1 QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012964 benzotriazole Substances 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001734 carboxylic acid salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- FUBBGQLTSCSAON-PBFPGSCMSA-N cefaloglycin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)COC(=O)C)C(O)=O)=CC=CC=C1 FUBBGQLTSCSAON-PBFPGSCMSA-N 0.000 description 1
- 229950004030 cefaloglycin Drugs 0.000 description 1
- GOFCPYKUMJBHBH-RHSMWYFYSA-N cefaloram Chemical compound N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC(=O)C)C(O)=O)C(=O)CC1=CC=CC=C1 GOFCPYKUMJBHBH-RHSMWYFYSA-N 0.000 description 1
- 229960004350 cefapirin Drugs 0.000 description 1
- ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N cephalexin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CC=CC=C1 ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N 0.000 description 1
- 229940106164 cephalexin Drugs 0.000 description 1
- 125000000068 chlorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008570 general process Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N imidazolide Chemical compound C1=C[N-]C=N1 JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical class C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000318 kanamycin Drugs 0.000 description 1
- SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N kanamycin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N 0.000 description 1
- 229930027917 kanamycin Natural products 0.000 description 1
- 229930182823 kanamycin A Natural products 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 231100000225 lethality Toxicity 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 208000004396 mastitis Diseases 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 244000000010 microbial pathogen Species 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- JPSLIQUWHBPNBM-NBKAJXASSA-N n-[(2s)-4-amino-1-[[(2s,3r)-1-[[(2s)-4-amino-1-oxo-1-[[(3s,6s,9s,12s,15r,18s,21s)-6,9,18-tris(2-aminoethyl)-3-[(1r)-1-hydroxyethyl]-12,15-bis(2-methylpropyl)-2,5,8,11,14,17,20-heptaoxo-1,4,7,10,13,16,19-heptazacyclotricos-21-yl]amino]butan-2-yl]amino]-3-h Chemical compound CS(O)(=O)=O.CCC(C)CCCC(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]1CCNC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCN)NC1=O JPSLIQUWHBPNBM-NBKAJXASSA-N 0.000 description 1
- ZESIAEVDVPWEKB-ORCFLVBFSA-N n-[(2s)-4-amino-1-[[(2s,3r)-1-[[(2s)-4-amino-1-oxo-1-[[(3s,6s,9s,12s,15r,18s,21s)-6,9,18-tris(2-aminoethyl)-3-[(1r)-1-hydroxyethyl]-12,15-bis(2-methylpropyl)-2,5,8,11,14,17,20-heptaoxo-1,4,7,10,13,16,19-heptazacyclotricos-21-yl]amino]butan-2-yl]amino]-3-h Chemical compound OS(O)(=O)=O.OS(O)(=O)=O.CC(C)CCCCC(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)O)CN[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]1CCNC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCN)NC1=O.CCC(C)CCCCC(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)O)CN[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]1CCNC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCN)NC1=O ZESIAEVDVPWEKB-ORCFLVBFSA-N 0.000 description 1
- 229960004927 neomycin Drugs 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 125000006501 nitrophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 1
- 229940056360 penicillin g Drugs 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N phenylbutazonum Chemical compound O=C1C(CCCC)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=CC=C1 VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000771 poly (alkylcyanoacrylate) Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000144977 poultry Species 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 229940007042 proteus vulgaris Drugs 0.000 description 1
- KOUKXHPPRFNWPP-UHFFFAOYSA-N pyrazine-2,5-dicarboxylic acid;hydrate Chemical compound O.OC(=O)C1=CN=C(C(O)=O)C=N1 KOUKXHPPRFNWPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004942 pyridazin-6-yl group Chemical group N1=NC=CC=C1* 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 229940031000 streptococcus pneumoniae Drugs 0.000 description 1
- 238000005556 structure-activity relationship Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-M sulfamate Chemical compound NS([O-])(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- DKACXUFSLUYRFU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-aminocarbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NN DKACXUFSLUYRFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 150000007970 thio esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
- C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
- C07C205/56—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C247/00—Compounds containing azido groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/27—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation
- C07C45/28—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation of CHx-moieties
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
- C07D217/24—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
RSSF^l [B] (11)KUULUTUSJULKAISU -
JWA lJ 1 } UTLÄGGNINCSSKRIFT b/1 I I
C Patentti cyännrtty 10 C6 1900 (45) Patent meldc lat ^ ^ (51) Kv.ik.*/ta*»ci.e C 07 D 501/36 SUOMI—FINLAND (21) PttMttlhakwMM — PttMKaM&kning 2670/73 (22) H«k*mlip«lYl — AmMmingtdag 27.08.73 ' ' (23) Alkupiivt—GUtlghutadig 27.08.73
(41) Tullut |ulklMl(«l — BIMt offtntllg 01.03.7U
Patentti· ja rekisterihallitus ........- „ .__. . .....
· (44) Nihtiviktlpuwn jt kuuL|ulluisun pvm. —
Patent· och registerttyrelsen Amekan utiagd och uti.*krtft*n puMkarad 29.02.80 '· (32)(33)(31) Pyj^atty atuoikaui—Begird prlorkvt 30.08.72 Ο6.Ο9.72 USA(US) 28U792, 286793 ' (Tl) Bristol-Myers Company, 3^5 Park Avenue, New York, N.Y., USA(US) (72) Takayuki Naito, Tokyo, Jun Okumura, Yokohama, Ha jime Kamachi,
Yokohama, Japani-Japan(JP) (7M Oy Kolster Ab (5U) Menetelmä bakteerinvastaisten 7-(o-aminometyylifenyyli-asetamido- ja -propi onami do)-3 - (t et r at solo A»5-b/pyri dat s i-n“6-yyl it iometyy 1 i)-3-ke f em-U-karboksyylihappojen valmistamiseksi - Förfarande för framställning av antibakteriella 7-(o-aminometylfenyl-acetamido- och -propionamido)-3-(tetrazolo/k,5~bjpyridazin-6-yltiometyl)-3-cefem-U-karboxylsyror Tämä keksintö koskee menetelmää 7~(o-aminometyylifenyyliasetamido)-3-(tet-r at s o 1 o , 5-b]pyridatsin-6-yy 1itiometyy1i)-3-kefem-U-karboksyy1ihapon ja 7-(o-aminometyylifenyylipropioniamido)-3-(tetratsolo[u,5-bJpyridatsin-6-yylitiometyyli)- 3-kefem-U-karboksyylihapon valmistamiseksi, joilla on kaava _.ch2nh2 C00H \=/ jossa n on 1 tai 2 ja näiden happojen dimetaanisulfonaattijohdannaiSten ja niiden myrkyttömien farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi.
Keksinnön mukaisesti valmistettujen uusien yhdisteiden on havaittu olevan arvokkaita bakteereja tappavia aineita, ravintolisäaineita eläinrehuihin, utaretulehduksen hoitoaineita nautakarjalla ja terapeuttisia aineita siipikarjalla ja muilla eläimillä, ihminen mukaanluettuna, hoidettaessa monien gram-positiivisten ja gram-negatiivisten bakteerien aiheuttamia tarttuvia tauteja.
2 57111
On olemassa runsaasti kirjallisuutta, joka käsittelee kefalosporii-niantibiootteja. Tärkeimmät tämän alan aikaisemmat tiedot esitetään alla: 7-fenyyliasetamidokefalosporaanihappo, josta käytetään myös nimityksiä 7-ACA:n N-fenyyliasetyylijohdannainen, kefaloram, PACA ja ilmeisesti myös fenasporiini tunnetaan hyvin tieteellisestä kirjallisuudesta. Valmistusta ja/tai ominaisuuksia koskevia julkaisuja tästä yhdisteestä benseenirenkaassa olevine subs-tituentteineen tai ilman niitä ja vastaavista yhdisteistä, joissa 3-asetoksi-metyyliryhmä on korvattu metyyli-, hydroksimetyyli- ja/tai pyridiniummetyyli-ryhmällä, ovat seuraavat:
Chauvette. R.R,, et ai. "Chemistry of Cephalosporin Antibiotics II.
Preparation of a New Class of Antibiotics and the Relation of Structure To Activity”, Journal of the American Chemical Society, 84 5401-4302 (1962). Chauvette. R.R., et al. "Structure-Activity of Relationships Among 7-Acylami-docephalosporanic Acids”, Antimicrobial Agents and Chemotherapy -1962, 687-694.
Cocker. J.D. et al., "Cephalosporanic Acids, Part II. Displacement of the Acetoxy-group by Nucleophiles”, Journal of the Chemical Society, 5015-5031 (1965).
Cocker. J.L., et al., ”Cephalosporanic Acids. Part IV. 7-acylamidoceph-2-em-4-carboxylic Acids”, Journal of the Chemical Society, 1142-1151 (1966).
Culp. H.W., et al., "Metabolism and Absorption of the 7-(Phenylacetamido-l- 14\ , C ;-cephalosporanic Acid”, Antimicrobial Agents and Chemotherapy - 1963, 243-246.
Jago, M., "Antibacterial Activity of Some Derivatives of 7-Aminocephalospo-ranic acid Against Staphylococcus Auereus and Synergism Between these and Other Antibiotics", Britt. J. Pharmacol., 22, 22r23 (1964).
Loder. B., et al., "The Cephalosporin C Nucleus (7-aminocephalosporanic Acid) and some of its Derivates”, Biochemical Journal, 79, 408-416 (l96l). Nishida, M., et al., "Studies on Microbial Degradation of Cephalosporin C Derivatives II", The Journal of Antibiotics, 21, 375-478 (li68).
Nishida. M., et al., "Studies of Microbial Degradation of Cephalosporin C Derivatives I.", The Journal of Antibiotics, 21, 165-169 (1968).
Spencer. J.L., et al., "Chemistry of Cephalosporin Antibiotics VIII. Synthesis and Structure-Activity Relationships of Cephaloridine Analogues", Antimicrobial Agents and Chemotherapy - 1966, 573-580*
Stedman. R.J.. et al., "7-aminodesacetocycephalosporanic Acid and its Derivates", J. Med. Chem., 7 (l), U7-U9 (1964).
5 57111
Sullivan. H.R., et al., "Metabolism of Oral Cephalothin and Rexlated Cephalosporins in the Rat", Biochemical Journal, 102, 976-982 (1967).
Vymola. F., et al., "The Classification and Characteristics of Cephalosporin Antibiotics I. Systematic Study of the Quantitative Sensitivity of Some Pathogenic Microorganisms to Cephaloridine", Journal of Hygiene, Epidemiology, Microbiology and Immunology, 10, 180-189 (1966).
Monista muista 7-aminokefalosporaanihapon 7-asyylijohdannaisista on ilmoitettu patenttikirjallisuudessa mukaanluettuna 7-(4-(a-aminoalkyyli)fe-nyyliasetamido)kefalosporaanihapot (amerikkalainen patentti n:o 3,382,241).
7-((p-aminofenyyli)asetamido)kefalosporaanihappo (amerikkalainen patentti n:o 3,422 ,100), 7-(halofenyylitioasetamido)kefalosporaanihapot (amerikkalainen patentti n:o 3*335*136) ja sellaisten yhdisteiden lähes rajoittamaton lukumäärä muunnelmia, jotka sisältyvät yleiseen kaavaan (ja jota ei usein muulla tavoin kuvatakaan), joka on esitetty sellaisissa patenteissa kuin hollantilainen patentti 69/02013 (Farmdoc 39,172). 7-(p-aminofenyyliasetamido)kefa-losporaanihappo paljastetaan amerikkalaisessa patentissa n:o 3*422,103 samoin kuin vastaava N-trityylijohdannainen (katso myös japanilainen patentti n:o 2712/67) (Farmdoc 25,406).
Amerikkalainen patentti n:o 3,219,662 sisältää patenttivaatimukset yhdisteistä, joilla on rakenne R-CHg-CO-ACA, jossa R on fenyyli-, nitrofenyy-li- (erityisesti para-nitro), kloorifenyyli-, alkyylifenyyli- ja alkoksifenyy-liryhmä, ja vastaavista fenoksi- ja substituoiduista yhdisteistä ja kaikkia näitä vastaavista yhdisteistä, joissa 3-asetoksimetyyliryhmä on korvattu 3-pyridiniummetyyliryhmällä. Tällaisten yhdisteiden laajempaa ryhmää, johon kuuluu sarja, jossa R on fenyylitioryhmä, ja myös yhdisteet, joissa R on bentsyyliryhmä (so. 7-(f3-fenyylipropionamido)kefalosporaanihappo), alkoksi-bentsyyli-, alkanoyyliokeibentsyyli-, aminobentsyyliryhmä jne. esitetään käytettäväksi ainakin yleisluontoisesti lähtöaineina englantilaisissa patenteissa n:o 1,012,943* Ja 1,153,421 (Farmdoc 23,984)» katso myös englantilainen patentti n:o 1,001,478 ja amerikkalainen patentti n:o 3,280,118. Muita 7-fe-nyyliasetamidokefalosporaanihappoja, joiden bentseenirenkaassa on substi-tuentteja, kuten hydroksi- ja aminoryhmiä, paljastetaan lähtöaineina englantilaisissa patentissa n:o 1,082,943 ja 1,082,962.
Amerikkalainen patentti n:o 3*341,531 kuvaa 7-(o-, m- ja p-karboksi- amidometyylifenyyliasetamido)kefalosporaanihappoja ja niiden betaiineja.
Joukko 7-(halo-, dihalo-, nitro- ja halonitrofenyyliasetamido)kef£*losporaani-happoja mainitaan lähtöaineina reaktioon tiettyjen nukleofiilien kanssa 4 57111 amerikkalaisessa patentissa nso 3*431*259 (Parmdoc 27,715)· Muita 7-(fenyyli-asetamido)kefalosporaanihappoja, joiden bentseenirenkaassa on erilaisia subs-tituentteja, paljastetaan japanilaisessa patentissa n:o 2712/67 (Parmdoc 25*406), japanilaisessa patentissa n:o 26105/69 (Parmdoc 40,860), englantilaisessa patentissa nso 1,178,471 (Parmdoc 27,715» katso hollantilainen patentti 67/00906) ja japanilaisessa patentissa n:o 25785/69 (Parmdoc 40,847).
Kefalosporiinin 3-asetoksiryhmän korvaamista erilaisilla heterosyk-lieillä tioleilla on kuvattu a) eteläafrikkalaisessa patentissa 70/2290 (katso myös hollantilainen patentti 70/05519 (Parmdoc 80,188 R)), jossa sivuketjut olivat esim.
7-or-aminofenyyliasetamidoryhmiä ja tyypillisiä heterosyklisiä tioleja olivat 2-metyyli-l,3,4-tiadiatsoli-5-tioli- ja l-metyyli-l,2,3,4-tetrat8oli-5-tioli; ja b) amerikkalaisessa patentissa 3*516,997» jossa 7-asemassa olevilla sivuketjuilla oli rakenne, kuten R^-(alk)m-CO-NH- ja R^-S-(alk)m-CO-NH-, joissa R^ oli yksi monista aromaattisista heterosyklisistä ryhmistä, ja 3** asemassa olevia lukuisia heterosyklisiä tioleja olivat esim., l-metyylitetrat-soli-5-tioli ja 2-metyyli-l,3,4-tiadiatsoli-5-tioli ja c) amerikkalaisessa patentissa 3,563,983.
Eri kefalosporiinien, kefalosporiini C sattumalta mukaanluettuna, on annettu reagoida nukleofiilisten, aromaattisten merkaptaanien kanssa yhdisteiden valmistamiseksi, joilla on rakenne /s\
Asyyli-NH-CH-CH CH_
II I
0-C—N ^0-CHo-S-Ar 2 f
COOH
Amerikkalaisessa patentissa n:o 3,278,531 Ar on fenyyliryhmä tai tietty subetituoitu fenyyliryhmä tai tietty aromaattinen, heterosyklinen rengas, joita on nimitetty esim. palstalla 5* Samantapaisia nukeöfiilejä, esim. 2-merkaptopyrinidiinejä, on esitetty amerikkalaisissa patenteissa n:o 3,261,832} 3,479,350 ja 3,502,665 ja englantilaisessa patentissa 1,101,422, kaikki julkaistu Glaxo'n nimissä* Samankaltainen esitys on löydettävissä Ciba'n nimissä julkaistusta englantilaisesta patentista 1,109,525 esim.
5 57111 ryhmää tarkoittavasta kohdasta "h". Lisää tämäntyyppisiä nukleofiilejä esitti Fujisawa belgialaisessa patentissa 714,518 (Farmdoc 35»307» hollantilainen patentti 68/06129 ja eteläafrikkalainen patentti 2695/68), kanadalaisessa patentissa 818,501 (Farmdoc 38,845), englantilaisessa patentissa 1,187,323 (Farmdoc 31,936$ hollantilainen patentti 67/14888) ja erityisesti amerikkalaisessa patentissa 3,516,997 (Farmdoc 34,328; hollantilainen patentti 68/03179), joka käsittää yhdisteen nimeltä kefatsoliini, jonka 7-ami-noryhmässä on tetratsolyyliasetyylisivuketJu ja 3-asemassa 5-metyylitiadi-atsolyylitiometyyliryhmä, ja jota kuvataan jossain määrin tieteellisessä kirjallisuudessa, esim. julkaisussa Antimicrobial Agents and Chemotherapy-1969, American Society for Microbiology, Bethesda, Maryland, sivuilla 236-243 ja julkaisussa J. Antibiotics (Japani) 23 (3), 131-148 (ΐ97θ).
Aivan viime aikoina on kefalosporiinin 3-asetoksiryhmän korvaamista erilaisilla heterosyklisillä tioleilla esitetty amerikkalaisessa patentissa 3,563,983 ja hollantilaisessa patentissa 70/03519 (Farmdoc 80,188 R) joissa sivuketjut olivat esim. 7-a-aminofenyyliasetamidoryhmiä ja tyypillisiä hetero-syklisiä tioleja olivat 2-metyyli-l,3,4-tiadiatsoli-5-tioli ja 1-metyyli- l,2,3,4-tetratsoli-3-tioli; viimemainittu vastaa amerikkalaista patenttia 3,641,021 julkaistu 8. helmikuuta 1972 hakemuksen perusteella, joka on jätetty 18. huhtikuuta 1969. Muita samantapaisia esityksiä on löydettävissä amerikkalaisesta patentista n:o 3,563,983, belgialaisesta patentista n:o 771,189 (Farmdoc 12,817 T), japanilaisesta patentista 72/0555° (Farmdoc 12,921 T) ja japanilaisesta patentista 72/0551 (Farmdoc 12,922 T).
Erilaisia kefalosporiineja, joilla on rakenne
Asyyli-NH-CH-CIT CH0
I 1 I
0-C-N . C-CH2-S-alkyyli ^ C '
COOH
jossa asyyli edustaa erilaisia sivuketjuja α-aminofenyyliasetyyliryhmä mukaanluettuna, on kuvattu joissakin ylläolevissa patenteissa ja Glaxo'n belgialaisessa patentissa 734,532 (Farmdoc 41,619) ja belgialaisessa patentissa 734,533 (Farmdoc 41,620) ja amerikkalaisessa patentissa 3,668,203.
Kefalosporiineja, joilla on rakenne 6 57111 /s\
Asyyli-NH-CH-CH CH2
I I I
0-C—N ^C-CHg-X
c s °00H 0 jossa X käsittää ryhmät -S-C- ja -S-C- on esitetty joissakin yllä olevissa patentissa ja amerikkalaisissa patentissa 3»239,515# 3,239»516; 3,243,435# 3,258,461# 3,431,259 ja 3,431,259 ja 3,446,803.
Asiaan liittyviä julkaisuja tieteellisessä kirjallisuudessa ovat J. Med. Chem. 8, 174-181 (1965) Ja J.Chem.Soc. (Lontoo) 1595-1605 (1965), 5015-5031 (1965) Ja 1959-1963 (1967).
6-merkaptotetratsolo (4,5-b)pyridatsiinia kuvasivat B. Stanovnik et ai., J.Org.Chem. 35(4), 1138-1141 (1970) yhdisteenä 8 (R-H) nimellä 6-merkap-totetratsolo(l,5-h)pyridatsiini·
Kirjallisuudessa on erilaisia esityksiä antibioottien metaanisulfo-naateista. Niinpä belgialaisessa patentissa 742,720 (Farmdoc 41466 R) kuvataan ampisilliinin monometaanisulfonaattia. Amerikkalaiset patentit 3,268,508 ja 3,295,246 kuvaavat yhden tai useamman kanamysiinin neljästä vapaastaami-nohaposta muuttamista metaanisulfonaattijohdannaiseksi. Natriumbaeitrasii-nin metaanisulfonaatti paljastetaan amerikkalaisessa patentissa 3,205,137 Ja neomysiinin suhteen katso J. Antibiotics (Japani) 12, 114-115 (1959). Ruiskeena annettava antibiootti kolistimetaani (Varner-Chilcott markkinoi nimellä "Coly-Mycin”) on kolistiinin metaanisulfonaatin natriumsuola; Merck Index mainitsee esimerkkinä Koyama et ai», Japan 4898 (1957). Kolistimetaanista esitetään yksityiskohtainen katsaus sivuilla 315-320 julkaisussa TT.S. Dispensatory 26th Edition, J.B. Lippincott Company, Philadelphia, Penns. Sitä kuvataan Colistin A-valmisteen pentä(metaanisulfonihappo)johdannaisen pen-tanatriumsuolana sivuilla 621-622 julkaisussa U.S.P. XVII. Amerikkalainen patentti 2,599, 950 paljastaa esimerkissä VIII "polymyksiini-formaldehydi-natriumbisulfiittiyhdisteen". Katso myös englantilaiset patentit 874,028; 902,992 ja 896,774 ja japanilainen patentti 15948/61.
T 57111
Keksinnön kohteena on menetelmä bakteerinvastaisten 7(o-aminometyylifenyy-li-aeetamido- ja -propionamido)-3-(tetratsolo £U,5-bJ pyridatsin-6-yylitiometyyli)-3-kefem-4-karboksyylihappojen valmistamiseksi, joilla on kaava ch2nh2 w
COOH
- jossa n on 1 tai 2 ja niiden myrkyttömien, farmaseuttisesti hyväksyttävien suolo jen valmistamiseksi.
Myrkyttömiä farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja, joihin yllä viitattiin, ovat myrkyttömät karboksyylihapposuolat, esim. myrkyttömät metallisuolat, kuten natrium-, kalium-, kalsium- ja alumiinisuolat, ammoniumsuola ja substituoidut ammo-niumsuolat, esim. sellaisten amiinien kuin trialkyyliamiinien suolat trietyyliamii-ni mukaanluettuna, prokaiinin, dibentsyyliamiinin, N-bentsyylibeta-fenetyyliamii-nin, 1-efenamiinin, NjN’-dibentsyylietyleenidiamiinin, dehydroabietyyliamiinin, Ν,Ν'-bis-dehydroabietyylietyleenidiamiinin, N-(alempi)-alkyylipiperidiinin, kuten N-etyylipiperidiinin ja muiden sellaisten amiinien suolat, joita on käytetty muodostamaan suoloja bentsyylipenisilliinin kanssa; ja niiden (so. amiinisuolojen) myrkyttömät happolisäyssuolat mukaanlukien mineraalihappolisäyssuolat, kuten hyd-rokloridi, hydrobromidi, hydrojodidi, sulfaatti, sulfamaatti ja fosfaatti ja orgaaniset happolisäyssuolat, kuten maleaatti, asetaatti, sitraatti, oksalaatti, sukkinaatti, bensoaatti, tartraatti, fumaraatti, malaatti, mandelaatti, askorbaatti jne.
" Erityisen suositeltavia kaavan I mukaisten yhdisteiden suoloja ovat dime- taanisulfonaatin natriumsuolat. Nämä suolat ovat vesiliukoisina erityisen hyödyllisiä ruiskeena käytettävien valmisteiden valmistuksessa.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden välituotteita tai aineenvaihdunnallisia edel-täjäyhdisteitä ovat yhdisteet, joissa aminoryhmä on "suojattu" sellaisilla subs-tituenteilla kuin t-butoksikarbonyyli-, karbobentsyylioksi-, formyyli-, o-nitrofe-nyylisulfenyyli-, /6, ^,/9-trikloorietoksikarbonyyli-, U-okso-2-pentenyyli-2-, 1-kar-boetoksi-1-propenyyli-2-ryhmällä jne. Tällaisiin suojaaviin ryhmiin kuuluvat erityisesti ketonit (erityisesti asetoni) ja aldehydit (erityisesti formaldehydi ja asetaldehydi), jotka on esitetty esim. US-patenteissä 3 198 80U ja 3 3^7 851 ja β 57111 /»-ketoesterit ja A-diketonit, jotka on esitetty esim. US-patentissa 3 325 1+79 ja ^-ketoamidit (JA-patentti 71/2U71M·
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että yhdiste, jolla on kaava
. S
H H 1 r Λ / 2 ' 1 i"w J-N CH2~S V=^N 11
COOH
tai sen suola saatetaan reagoimaan reaktiivisen happojohdannaisen kanssa, jolla hapolla on kaava ch2nhb
F >V-(CH2)n-C00H HI
jossa B on aminoryhmää suojaava ryhmä ja n on sama kuin yllä, yhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava
CH2NHB
^ \-(CH2)n-C-NH-|-^ ^ ,N — W/N^N
J—n
IV COOH
jossa B ja n ovat samoja kuin yllä tai sen suolan valmistamiseksi, ja sen jälkeen poistetaan aminoryhmää suojaava ryhmä B halutun kaavan I mukaisen yhdisteen tai sen myrkyttömän, farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan valmistamiseksi.
Tämän keksinnön amfoteeriset yhdisteet valmistetaan liittämällä kaavalla II määriteltyyn 7-amino-3-(tetratsolo £U,5_b J pyridatsin-6-yylitiometyyli)-3-kefem-U-karboksyylihappoon kaavan III mukainen happo tai reaktiokyvyltään sitä vastaava yhdiste primaarista aminoryhmää asyloivana aineena. Liittämisen jälkeen aminoryhmää suojaava ryhmä B poistetaan halutun tuotteen aikaansaamiseksi. Kaavassa III B esittää sen tyyppistä suo-jaavaa ryhmää, jota käytetään joko peptidisynteeseissä tai jossakin lukuisista ampisilliinin tai kefaloglysiinin tai kefaleksiinin synteeseistä, joissa lähdetään 2-fenyyliglysiinistä. Erityisen arvokkaita suojaavia ryhmiä ovat protoni, kuten yhdisteessä, jolla on kaava 9 57111 ch2nh2.hci ^y^{CE2)n-C-Cl tai fi-diketoni tai ^-ketoesteri kuten englantilaisessa patentissa 1 123 333 ja amerikkalaisissa patenteissa 3 325 1+79 ja 3 316 21+7, esim. metyyliasetoasetaatti tai (β-ketoamidi kuten japanilaisessa patentissa 71/21+711+ (Farmdoc 1+7 321 S), jossa tapauksessa suojatun aminoryhmän sisältävä happo konvertoidaan mieluummin anhyd-ridiseokseksi esim. etyyliklooriformiaatin kanssa ennenkuin sen annetaan reagoida yhdisteen II tai sen suolan kanssa halutun tuotteen I muodostamiseksi sen jälkeen, kun suojaava ryhmä on poistettu.
Jatkona yllä olevalle niitä suojaavia ryhmiä koskevalle esitykselle, joita käytetään sivuketjuhapon vapaassa aminoryhmässä sen yhdisteeseen II liittämisen aikana, suojaava ryhmä poistetaan sitten tämän keksinnön tuotteiden muodostamiseksi, esim. t-butoksikarbonyyliryhmä voidaan poistaa käsittelemällä sitä muurahaishapolla tai trifluorietikkahapolla, karbobentsyylioksiryhmä voidaan poistaa katalyyttisellä hydrauksella, 2-hydroksi-1-naftkarbonyyliryhmä voidaan poistaa happohyd-rolyysillä, trikloorietoksikarbonyyliryhmä voidaan poistaa käsittelemällä sitä sinkkipölyllä jääetikassa ja 1-karboetoksi-1-propenyyli-2-ryhmä poistetaan mieluummin käsittelemällä sitä muurahaishapolla. On selvää, että muitakin reaktio-kyvyltään vastaavia aminoryhmää suojaavia ryhmiä voidaan käyttää ja tällaisten ryhmien katsotaan kuuluvan tämän keksinnön suojapiiriin.
Niinpä mitä tulee kaavan III happoon, jota on tarkoitus käyttää liittämiseen yhdisteeseen II, reaktiokyvyltään vastaavia yhdisteitä ovat vastaavat happo-anhydridit, mukaanluettuna seosanhydridit ja erityisesti ne seosanhydrit} jotka on valmistettu vahvemmista hapoista, kuten karboksyylihapon tai alkyyli- ja 10 57111 aryylisulfonihappojen ja steerisesti estetympien happojen, kuten difenyylietikka-hapon alemmat alifaattiset monoesterit. Lisäksi voidaan käyttää happoatsidia tai aktiivista esteriä tai tioesteriä (esim. p-nitrofenyylin, 2,l+-dinitrofenolin, tiofenolin tai tioetikkahapon kanssa) tai itse vapaa happo voidaan liittää yhdisteeseen II, kun sanotun vapaan hapon on ensin annettu reagoida Ν,Ν'-dimetyyli-klooriforminiumkloridin kanssa (vrt. englantilainen patentti 1 008 170 ja Novak ja Weichet, Experientia XXI, 6, 360 (1965)) tai käyttäen entsyymejä tai N,N'-karbonyylidi-imidatsolia tai N,Nf-karbonyyliditriatsolia (vrt. eteläafrikkalainen patentti 63/2681+) tai karbodi-imidireagenssia (erityisesti Ν,Ν’-disykloheksyyli-karbodi-imidiä, Ν,Ν'-di-isopropyylikarbodi-imidiä tai N-sykloheksyyli-N'-(2-morfo-linoetyyli)-karbodi-imidiä; vrt. Sheehan ja Hess. J. Amer. Chem. Soc., 77, 1067 (1955)) tai alkylyyliamiinireagenssia (vrt. R. Buijle ja H.G. Viehe, Angew, Chem. International Edition 3, 582, (196M) tai isoksatsoliumsuolareagenssia (vrt. R.B. Woodward, R.A. Olofson ja H. Mayer, J. Amer. Chem. Soc., 83, 1010 (1961)) tai keteeni-imiinireagenssia (vrt. C.L. Stevens ja M.E. Mond, J. Amer. Chem. Soc., 80 (I+O65)).
Toinen happokloridia vastaava yhdiste on vastaava atsolidi, so. vastaavan hapon amidi, jonka amidityppi on jäsen puoliaromaattisessa, viisijäsenisessä renkaassa, joka sisältää vähintään kaksi typpiatomia, so. imidatsoli, pyratsoli, triatsolit, bensimidatsoli, bensotriatsoli ja niiden substituoidut johdannaiset. Esimerkkinä atsolidin yleisestä valmistusmenetelmästä N.N'-karbonyylidi-imidatso-lin annetaan reagoida karboksyylihapon kanssa ekvimolaarisissa suhteissa huoneenlämpötilassa tetrahydrofuraanissa, kloroformissa dimetyyliformamidissa tai vastaavassa inertissä liuottimessa karboksyylihappoimidatsolidin muodostamiseksi käytännöllisesti katsoen kvantitatiivisella saannolla, jolloin vapautuu hiilidioksidia ja yksi mooli imidatsolia. Dikarboksyylihapoista saadaan di-imidatsolidia. Sivu- 57111 tucrte imidatsoli saostuu ja voidaan erottaa ja imidatsolidi eristää, mutta tämä ei ole välttämätöntä.
Menetelmät näiden reaktioiden suorittamiseksi kefalosporiinin valmistamiseksi ja näin saadun kefalosporiinin eristämisessä käytetyt menetelmät ovat alalla hyvin tunnettuja*
Yllä mainittiin entsyymien käytöstä vapaan hapon liittämiseksi euo-jattuine aminoryhmineen yhdisteeseen II. Tällaisten menetelmien piiriin kuuluu tämän vapaan hapon esterin, esim. metyyliesterin käyttö eri mikro-organismien tuottamien entsyymien kanssa, kuten niiden, joita ovat kuvanneet T. Takahashi et ai.,'J. Amer. Chem. Soc., 94(ll), 4035-4037 (1972) ja T.
Hara et ai., J. Antibiotics (Japani) 24(5)· 321-323 (1971)·
Kun yllä kuvatut liittämis- ja suojauksen poistoreaktiot on saatu päätökseen, voidaan kahtaisionituotteet, joilla on kaava CHgNHg©
P y (CH2)n - c - NH —|-p J N-N N
\=/ o ^)~N
° Too© haluttaessa konvertoida dimetaanisulfonaattinatriumsuoloiseen, joilla on kaava CH2N(CH2S03Na)2 Ö- ? COONa
Kahtaisionisen kefalosporaanihapon konversio dimetaanisulfonaattijohdannaisiksi voidaan suorittaa alalla tunnetuilla menetelmillä. Suositeltavassa menetelmässä annetaan kahtaisionin reagoida natriumformaldehydibisulfiitin (tai sen lähteen, kuten esim. natriumbisulfiitin ja formaliinin) ja veden kanssa vahvan natriumemäksen, esim. natrium-2-etyyliheksanoaatin läsnäollessa. Yllä oleva seos lämmitetään huoneenlämpötilan yläpuolelle, esim. yli n. 40°C:n ja mieluummin välille 40-45°C lyhyeksi ajaksi, kunnes muodostuu halutun tuotteen liuos. Tuote otetaan talteen kiinteänä aineena saostamalla esim. lisäämällä vesiliukoista, olennaisesti vedetöntä liuotinta, joka on mieluummin alkoholi, kuten etanoli tai isopropanoli. Vaihtoehtoisesti voidaan kah- 12 571 1 1 taisioniset tuotteet konvertoida vanhastaan tunnetuilla menetelmillä myrkyttömiksi, farmaseuttisesti hyväksyttäviksi suoloiksi.
Alaan perehtyneille on ilmeistä, että kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan vaihtoehtoisesti valmistaa ensin asyloimalla 7-aminokefalosporaanihappoa tai sen suolaa halutulla 7-sivuketjuhapolla tai reaktiokyvyltään sitä vastaavalla aineella ja korvaamalla sen jälkeen 3-asetoksiryhmä 6-merkaptotetratsoloA ,5“ti/“pyridatsii-niryhmällä halutun tuotteen saamiseksi. _
Lähtöaineena käytetty 7-amino-3-(tetratsolo /^>5~bJ pyridatsin-6-yylitiome-tyyli)-3-kefem-U-karboksyylihappo, jolla on kaava II
g H N-CH-CH^ XCH5 N —
*11 I * // \__ I
C—N C-CH0-S-\ >=N II
o' ''C* 2 \ —/
COOH
tai sen suola voidaan valmistaa saattamalla 7-aminokefalosporaanihappo tai sen suola reagoimaan tiolin kanssa, jolla on kaava
N—N
HS ^=-li tai sen suolan, edullisesti natrium- tai kaliumsuolan kduasa, 7-aminokefalosporaanihapon esteriryhmän, esim. 3-asetoksiryhmän korvaaminen tioliryhmällä on hyvin tunnettu reaktio ja se voidaan toteuttaa vesiliuoksessa laimean emäksen kuten natriumbikarbonaatin läsnäollessa. Reaktio suoritetaan mieluummin edullisesti noin 50-100°C:ssa.
7~amino-3-(tetratsolo/i,5~b7pyridatsin-6-yylitiometyyli)-3_kefem-i-karboksyy-lihappo on hyödyllinen välituote valmistettaessa kaavan I mukaisia yhdisteitä.
Hoidettaessa bakteeritartuntoja ihmisillä keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä annetaan parenteraalisti noin 5-200 mg/kg/päivä, edullisesti noin 5-20 mg/kg/päivä jaettuina annoksina, esim. kolme tai neljä kertaa päivässä. Niitä annetaan annostusyksikköinä, jotka sisältävät esim. 125» 250 tai 500 mg aktiivista aineosaa sopivien fysiologisesti hyväksyttävien kantoaineiden tai laimentimien kanssa. Annostusyksiköt ovat nestemäisten valmisteiden kuten liuosten tai suspensioiden muodossa.
13 571 1 1
Seuraavat esimerkit valaisevat keksinnön mukaista menetelmää. Kaikki lämpötilat ovat Celsius-asteina. 7-amino-kefalosporaanihappo lyhennetään merkinnällä 7-ACA; -ACA-esittää radikaalia, jolla on rakenne -NH-CH-CIr CHg /-N. >CH -
COOH
0
II
ja näin ollen 7-ACA-yhdistettä voidaan esittää kaavalla H-ACA-Q-C-CH^·
Esimerkki 1
OO"™ "Βα000"3 —> QQ“™0C
A Ji (ί^Υ^ΝΗ-ΒΟΟ f~\ | I // \ H-ACA-S-f )=-N K—‘' \=/ rr nö^ ^
NH-BOC
kX/co-T-rA
Qi-N\^”CVS·/ CFgCOOH ^ j8 co2h \=/ rr^
0 J—n cVs~y y=^ R
co2h 20 57111 14 7-amino-3-(tetrateolo-(4»5-b)py*idatsin-6-yylitiometyyli)-3-kefem- 4-karboksyylihappo HN._/Ν^κ
n2Nl J N—N I
o J—ch2-o-coch5 -h ^
COgH
7-ACA
"2·Η—!^S ''j n—/ ^1}
1c02H
ϋ 7-amino-3-(tetrataolo-(4,5-b)pyriAatsln-6-yylitiometyyli)-3-kefem- 4-karbokeyylihappo (14) i) Kuumaan liuokseen (50-60°C), jossa oli 9?56 g (0f062 moolia) tuo· tetta 13 ja 10,42 g (0,124 moolia) natriumbikarbonaattia 300 ml:saa vettä, lisättiin varovaisesti 16,86 g (0,062 moolia) 7-ACA:a ja seosta pidettiin 80-83% ssa 30 min. Reaktioseokseen lisättiin noin ^ g natriumbikarbonaattia liukenemattoman aineen liuottamiseksi. Liuosta käsiteltiin aktiivihiilellä, suodatettiin ja euodoe hapotettiin pH-arvoon 3 laimealla kloorivetyhapolla. Sakka otettiin talteen suodattamalla, pestiin vedellä, kuivattiin ilmalla ja lopuksi tyhjössä PgO^sn avulla, jolloin saatiin 14,47 β (64 fi) tuotetta 14·
Sp. 248-250°C (hajoaa).
ii) Sekoitettua liuosta, jossa oli 16,8 g (0,11 moolia) tuotetta 13 ja 18,48 g (0,22 moolia) NaHCO^sa 1 l:ssa 0,1-M fosfaattipuskuria (pH 6,4), pidettiin 50°C:sea ja liuokseen lisättiin annoksittain 30 g (0,11 moolia) 7-ACA:a. Seosta pidettiin 80°C:ssa 2,5 tuntia, jona aikana liukenematon aine 15 57111 säilyi tallella. Eeaktioseos jäähdytettiin huoneenlämpötilaan ja seostettu tuote 14 otettiin talteen suodattamalla, pestiin perusteellisesti 200 ml: 11a vettä ja kuivattiin ilmalla.
Lisää tuotetta 14 saatiin suodoksesta ja pesuliuoksista hapottamalJa ne pH-arvoon 5 laimealla HCl:lla. Kokonaissaalis 52,9 g (85 $)· Sp. 245-250°C (hajoaa).
IR: γ0* 1800, 1615* 1558, 1560 cm"1, max UV: r 1 ^ HalC0j 2J7 ^ 19500), 275 nm (ε 12000), 510 nm(sh) (8 5700).
max HMR: 6 DgO + KgCOj 5,55 (lH, d, 18 Hz, 2-H), 5,76, (il, d, 18 Hz, 2-H), ppm 4,00 (1H, d, 10 Hz, 5-CHg), 4,48 (lH, d, 10 Hz, 5-0¾). 4,95 (lH, d, 4 Hz, 6-H), 5.32 (1H, d, 4 Hz, 7-H), 7,46 (1H, df 10 Hz, pyridatsiini-H), 8,18 (1H, d, 10 Hz, pyridatsiini-H).
Laskemalla kaavasta: ^2^11^7^5^2: C* ^9,44; H, 5,05; N, 26,85; S, 17,55 Kokeellisesti: C, 59,19; H, 2,71; H, 26,84; S, 17,55· t-butoksikarbonyyliatsidi (15) Jäähdytettyyn liuokseen, jossa oli 100 g (0,76 moolia) t-butyyli-karbatsaattia 87 g: ssa jääetikkaa ja 120 ml:ssa vettä, lisättiin tipoittain liuos, jossa oli 60 g (0,85 moolia) natriumnitriittiä 50 ml:ssa vettä 40 min. aikana samalla, kun lämpötila pidettiin 10-15°C:ssa. Lisäyksen päätyttyä sekoitusta jatkettiin vielä 50 min. samassa lämpötilassa. Seokseen lisättiin 100 ml vettä ja erottunut öljy uutettiin viidellä 100 ml:n erällä metyleeni-kloridia. Yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin 100 ml:lla 10 £:sta nat-riumbikarbonaattiliuosta ja 100 ml vettä peräkkäin ja kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla. Metyleenikloridi poistettiin alennetussa paineessa vesihauteella, jota pidettiin 40-45°0:s8a. Jäljelle jäänyt atsidi tislattiin ja otettiin talteen 45°0:ssa ja 20 mm Hg:n paineessa. Se painoi 92,7 (84 £)· o-(t-butoksikarbonyyliaminometyyli)fenyyli etikkahappo (16)
Liuokseen, jossa oli 70 g (0,55 moolia) o-aminometyylifenyylietikka-hapon hydrokloridia (4) ja 116 g (1,15 moolia) trietyyliamiinia (TXi) 400 ml: eea vettä, lisättiin tipoittain liuos, jossa oli 64 g (0,45 moolia) t-butoU.-karbonyyliatsidia (15) 300 ml:ssa tetrahydrofuraania (THF) sekoittaen 0°C: ssa. Lisäyksen päätyttyä lämpötilan annettiin nousta huoneenlämpötilaan ja sekoitusta jatkettiin 20 tuntia. Tetrahydrofuraani tislattiin pois alle 40°C: ssa ja.vesiliuos pestiin 200 ml:lla eetteriä, sen päälle kerrostettiin 200 mL
57111 16 etyyliasetaattia ja hapotettiin laimealla kloorivetyhapolla pH-arvoon 3 jäähdyttäen 0°Cten. Orgaaninen kerros erotettiin ja Yesikerros uutettiin neljällä 200 mltn erällä etyyliasetaattia. Yhdistetty etyyliasetaattiliuos pestiin 200 mltila vettä» kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja väkevöitiin tyhjössä. Konsentraattia käsiteltiin $00 ml:11a n-heksaania, jolloin saatiin 87»9 g (95 50 tuotetta 16 värittöminä neulasina» jotka sulivat 114-116°C: ssa.
2,4'öinitrofenyyli-p-t-butoksikarbonyyliaminometyylifenyyliasetaatti (17)
Disyklohekeyylikarbodi-imidiä (17*72 g» 0»086 moolia) (DCC) lisättiin yhtenä eränä seokseen, jossa oli o-(t-butoksikarbonyyliaminometyyli)fenyyli-etikkahappoa (16) (22,73 g, 0,086 moolia) ja 2,4-dinitrofenolla (13*82 g, 0,086 moolia) (2,4-DHP) 230 ml tasa THFta. Reaktioseosta sekoitettiin 2 tuntia huoneenlämpötilassa. Saostunut disykloheksyyliurea suodatettiin pois ja pestiin 100 ml:11a TH?:a. Suodoe ja pesuliuokset yhdistettiin ja väkevöitiin alipaineessa alle 30°C:ssa, jolloin saatiin viskoosi keltainen öljy, jota hierrettiin n-heksaanissa (130 ml) ja saatiin tuotetta 17 keltaisina neulasina. Saalis 34,9 (94 50. Sp. 76-77°C.
YS 3340* 1785» 1685» 1610 · 1540* 1530» 1500» 1340 o*"1·
Laskemalla kaavasta C, 55,68» H, 4,91* I, 9,74
Kokeellieesti: C, 55,70* H, 5,05* H, 9,93.
7-(o-t-butoksikarbonyyliaminometyylifenyyliasetamido)-3-(tetratsolo-(4,5-b)-pyridatsin-6-yylitiometyyli)-3-kefem-4-karboksyylihappo (18) Liuokseen, jossa oli 20,26 g (0,047 moolia) tuotetta 17 130 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisättiin yhdellä kertaa liuos, jossa oli 14,40 g (0,039 moolia) tiotetta 14 ja 19,19 g (0,19 moolia) ?E4:a 130 ml:ssa tetrahydrofuraanin 30 jOsta vesiliuosta 0-5°C:ssa· Reaktioseosta sekoitettiin 18 tuntia ja väkevöitiin alipaineessa tetrahydrofuraanin poistamiseksi alle 30°C:esa. Vesipitoinen konsentraatti pestiin kahdella 200 ml:n erällä eetteriä, hapotettiin pH-arvoon 2 laimealla kloorivetyhapolla ja uutettiin viidellä 200 ml:n erällä eetteriä, hapotettiin pH-arvoon 2 laimealla kloorivetyhapolla ja uutettiin viidellä 200 ml:n erällä etyyliasetaattia. Yhdistetyt uutteet pestiin kahdella 100 ml:n erällä vettä, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla, käsiteltiin aktiivihiilellä ja suodatettiin. Haihduttamalla liuotin pois saatiin vaaleankeltainen öljy, jota hierrettiin eetterissä ja saatiin 13*89 g (58 JO tuotetta 18. Sp. 166-173°C (hajoaa).
17 5 71 1 1 γΞϊ 177°» 171°» ι69°» 1535» 157°» 1255»1170 ο®"1·
Analyysi laskemalla kaavasta 1 °» 49,51? Η» 4,79^ Η, 17,77? S, 10,17.
Kokesllieesti: C, 49,58? 49,65# H, 4,15? 4,59? V, 17,41? 17,66* S, 10,14.
7-(o-aminomstyylif enyyliasetamido)-3-(¾etrat s olo(4,5-6)-pyridätsin- 6-yylitiometyyli)-5-kefem-4-karboksyylihappo (20) 20 ml:aan trifluorietikkahappoa lisättiin yhdellä kertaa 15,80 g (0,022 moolia) tuotetta 18 ja seosta sekoitettiin 45 min. 0,10°C:sea. Eeaktb-seokseen lisättiin 500 ml eetteriä, jolloin saatiin tuote 20 trifluoriase-taattinaan, joka otettiin talteen suodattamalla ja pestiin eetterillä. Tri-fluoriasetaatti liuotettiin 20 mitan vettä ja pH säädettiin arvoon 5 ammo-niumhydrokaidilla, jolloin saatiin kahtaisioni kuminaisena öljynä, joka ero-> tattiin dekantoimalla ja hierrettiin vedellä. Kiinteä tuote otettiin talteen suodattamalla, pestiin 20 ml:11a vettä ja 200 ml:11a asetonitriiliä peräkkäin ja kuivattiin tyhjössä fosforipentoksidilla, jolloin saatiin 5,10 g (45 f>) tuotetta 20, joka oli melko puhdasta, mutta amorfista.
Tuotteen 20 uudelleenkiteytys - amorfinen jauhe (5,50 g) liuotettiin 400 ml:aan tetrahydrofuraanin 50 #:sta vesiliuosta kuumentaen 60-70°C:een voimakkaasti sekoittaen. Liuosta käsiteltiin pienellä määrällä aktiivihiiltä. Suodos jäähdytettiin, astian seinämiä raaputettiin lasisauvalla ja liuoksen annettiin seistä yli yön jääkaapissa, jolloin saaviin 2,27 g tuotetta 20 hienoina neulasina, jotka sulivat 190-195 C:ssa (hajoaa).
Analyysi: Laskemalla kaavasta C2iH2o^8°4S2*^»5H20s c» 46,76? H, 4,50? N, 20,77? S, 11,89.
Kokeellisesti: C, 47,18? 47,57? H, 4,08? 5,88? H, 20,95? 20,25? S, 12,05.
19 57111
Esimerkki 2 CR-CCCHpCCCEt _ fH3 ^ r^V^^-o=cH-cocEt ^^N-X'COOH CgHjONa ^^N^COCKa k 23 N—N ^ ^3 CICCCEt H-/.C/-S \=-ύ r^|^~N.'H-C=CH-COOEt —>-—- > v^^T-r8") n-m^>
04—Nvj^LCH2-S
^ co2h ^ HCCCH > CC-H^3 co2h 20.
Natrium-o-(1-etokeikarbonyyli-l-propen-2-yyliaminometyyli)fenyyliase- taatti (19)
Natriumetoksidin alkoholiliuokseen (metallista natriumia 9.75 g (0,25 g-atomia) ja absoluuttista etanolia 500 ml) lisättiin 41.26 g (0,25 moolia) o-aminometyylifenyylietikkahappoa (saatu neutraloimalla hydrokloridia 4 ammoniakin vesiliuoksella) ja 52,5 g (0,25 moolia) etyyliasetoasetaattia peräkkäin. Seosta refluksoitiin 6 tuntia ja käsiteltiin aktiivihiilellä ja suodatettiin piimään ("Dicalite") läpi. Suodatinkerros pestiin 200 ml:11a kuumaa etanolia. Yhdistetyt suodos- ja pesuliuokset haihdutettiin lähes kuiviin ja jäähdytettiin 0°C:een, jolloin saatiin tuotetta 19 värittöminä neulasina, jotka otettiin talteen suodattamalla, pestiin 200 ml:11a etanolia ja kuivattiin tyhjössä PgO^:n avulla. Kiinteä tuote 19 painoi 44,51 g* Lisää tuotetta 19 saatiin väkevöimällä emäliuos. Kokonaissaalis 56,51 g (79 #).
Sp. 251-252°C (hajoaa).
if 5 7111 7-(o-aminometyylifenyyliasetamido)-3-(tetratsolo(4,5-b)pyridatsin- 6- yylitiometyyli)-3-kefem-4-karboksyylihappo (20)
Etyyliformaattia (6,87 g, 0,0063 moolia) lisättiin yhdellä kertaa sekoitettuun suspensioon, jossa oli 17*44 g (0,037 moolia) natrium-0-(l-etokaikarbonyyli-l-propen-2-yyliaminometyyli)fenyyliasetaattia (19) 200 ml: sea kuivaa THF:a, joka sisälsi 1 ml Ν,Ν-dimetyylibentsyyliamiinia -13°C: ssa* Sekoitus lopetettiin ja jäähdytetty liuos, jossa oli 20,60 g (0,037 moolia) tuotetta 14 ja 9*60 g (0,093 moolia) trietyyliamiinia 200 ml:ssa THP:n 30 $*sta vesiliuosta, lisättiin hitaasti seinämää pitkin. Seosta sekoitettiin voimakkaasti 30 min. 0-13OC:ssa, käsiteltiin aktiivihiilellä ja suodatettiin. "Dicalite"-piimaan läpi. Kerros pestiin 30 ml:lla THF:n 30 i»x sta vesiliuosta, joka sisälsi 8 ml trietyyliamiinia. Muurahaishappoa (3 ml) , lisättiin suodoksen ja pesuliuosten yhdistettyyn liuokseen reagoimattoman 7-ACA:n (2,3 g) saostamiseksi, joka suodatettiin pois. Suodokseen sekoitettiin 200 ml eetteriä ja sen jälkeen 13 ml muurahaishappoa. Seosta sekoitettiin 10-13 min. huoneenlämpötilassa ja saatu sakka otettiin talteen suodattamalla, pestiin 100 ml :11a eetteriä ja 300 ml:11a vettä peräkkäin ja kuivattiin tyhjössä P20^:n avulla, jolloin saatiin 23,03 g (79 iO tuotetta 20, sp. 180-186°C (hajoaa).
Tuotteen 20 uudelleenkiteytys - ylläkuvattua amorfista tuotetta (12,93 g) liuotettiin 1,2 l:an THF:n 30-60°C:eea voimakkaasti sekoittaen, käsiteltiin 3 g*ll& aktiivihiiltä ja suodatettiin. Suodos ympättiin ja sitä säilytettiin jääkaapissa yli yön, jolloin saatiin 7,80 g tuotetta 20 hienoina neulasina. Sp. 186-189°C (hajoaa).
Esimerkki 3 7- (o-aminometyylifenyyliasetamido)-3-(tetratsolo(4,3-b)pyridat8in- 6-yylitiometyyli)-3-kefem-4-karboksyylihapon kahtaisionimuodon (0,36l g) suspensiota 3 ml:ssa netanolia jäähdytetään jäillä ja käsitellään muutamalla tipalla nräkevää kloorivetyhappoa, kunnes saadaan kirkas liuos. 7-(o-amino-metyylifenyyliasetamido)-3-(tetratsolo(4,5)pyridatsin-6-yylitiometyyli)-3-kefem-4-karboksyylihapon hydrokloridi saostuu vaaleanruskean värisenä kiinteänä aineena lisättäessä eetteriä ja se otetaan talteen suodattamalla ja kuivataan tyhmössä PgO^xn avulla.
Esimerkki 4 7-(o-aminometyylifenyyliasetamido)-3-(tetrateolo(4,5-b)pyridatsin-6-yylitiometyyli)-3-kefem-4-karboksyylihapon kahtaisionimuodon (0,361 g) sekoitettuun suspensioon lisätään 1—N natriumhydroksidin vesiliuosta huoneen lämpötilassa, kunnes saadaan kirkas liuos (pH 10,8). Tämä liuos pakastekuiva- 20 57111 taan .välittömästi, jolloin saadaan epäpuhdasta, kiinteää natrium-7~(o-amino-aetyylifenyyliasetamido)-3-(tetratsolo(4,5-fc)py*idatsin-6-yylitiometyyli)-3“ kefem-4-karboksylaattia.
Dimetaanisulfonaatin valmi s tusmenet elmä Esimerkki 3 /=\ S /s\ /»%„
C00H
?2»5 4- HOCHgSCyia -{- CH5(CH2)3CH-C00Na (30 ^ SEH asetonissa) 1 · Kuumenna vedessä 2« Käsittele hiilellä ja suodata 2* Lisää suodos vedettömään alkoholiin.
Ψ .
CH2N(CH2S03Na)2
/V “ X*\ /S
Solid C V-CHg-C-NH-CH CH CHg tf j w /-1/^ c* COONa h2o _J_ EHA.
ai 57111
Menettely:
Aseta 2,0 moolia (noin 1025 g vedettömänä laskettuna) 7-(o-amino-metyylifenyyliasetamido)-3-(tetratsolo-(4»5-b)-pyridatsin-6-yylitiometyyli)- 3-kefem-4-karboksyylihappoa, 540 g natriumformaldehydin bisulfiittia (4, 03 moolia), 3000 ml vettä ja 2700 ml (4*87 moolia) 30 $:sta SEHsa (natrium-2-etyyliheksanoaattia) asetoniin liuotettuna sopivaan säiliöön ja kuumenna seos sekoittaen 40-45°C:een. Seos liukenee noin 10 minuutissa keltaiseksi liuokseksi.
15 minuutin kuumennuksen jälkeen lisää 50 g väriä poistavaa hiiltä (»Parko KB") liuokseen ja sekoita vielä 15 min. 40-45°C:asa.
Suodata piinaan ("Dicalite") läpi, kun reaktioseosta on pidetty 40-45°C:ssa yhteensä 30 min.
Pese hiilikakku 2000 ml:11a 50 Joista etanolin vesiliuosta. Yhdistä uutteet, säädä lämpötila 25°C:een ja lisää liuos 25°C:ssa 112 litraan nopeasti sekoitettua 100 £:sta etyylialkoholia. Muodostuu hieno, valkoinen, amorfinen sakka, joka on natrium-7-(o-aminometyylifenyyliaeetamido)-3-(tetrat-eolo(4,5-b)pyridatsin-6-yylitioeetyyli)-3-kefem-4-karbokeylaatin di(natrium-metaani sulfonaattia)·
Sekoita suspensiota noin 10 min. ja suodata sitten ja pese kakku 15 1:11a 100 ^:sta etyylialkoholia.
Kuivaa kakkua 50-55°C:ssa uunissa, jossa on ilmankierto noin 2 tuntia ja sitten tyhjössä 4-6 mm:n paineessa 24 tuntia.
Saalis on noin 1200-1400 g amorfista, valkoista, kiinteää natrium-7-(o-aminometyylifenyyliasetamido)-3-(tetratsolo(4»5-b)pyridatein-6-yylitio-metyyli)-3-kefem-4-karboksylaatin di(natrtummetaan!sulfonaattia). Tuote sisältää tavallisesti muutamia prosentteja vettä ja mahdollisesti pienen määrän etanolia.
Tästä tuotteesta voidaan myös käyttää nimeä natrium-7-(o-H,N-bis(nat-riumsulfometyyli)aminometyylifenyyliasetamido)-3-(tetratsolo(4,5-b)pyridat-in-6-yy1itiometyyli)-3-kefem-4-karboksylaatti.
Esimerkki 6
Valmistetaan seuraava liete: 2,19 g natriumformaldehydin bisulfiittia (2 ekvivalenttia) 3,5 g 7-(o-aminometyylifenyyliasetamido)-3-(tetratsolo(4,5-b)pyridatsin-6- yylitlometyyli)-3-kefem-4-karboksyylihappo kahtaisionia (100-200 mesh).
25 ml vettä (tilavuutta voidaan vaihdella).
14 ml 30 sta SEH:n isopropanoliliuosta 22 57111
Saadaan lähes valmis liuos noin 0,5 tunnin nopean sekoituksen jälkeen 24°C:ssa. Seoksen lämpötila nostetaan nopeasti 40-43°C$en. Tätä ylläpidetään noin 2 minuuttia ja jäähdytetään sitten nopeasti 20-23°C:en.
Liuos suodatetaan vähäisten liukenemattomien aineiden poistamiseksi (liuotuksen kokonaisaika ei saa ylittää 2 tuntia).
Liuos, jonka pH on 7,3, lisätään 5 min. aikana 600 mitään erittäin nopeasti sekoitettua absoluuttista etanolia (muita alkoholeja kuten vedetöntä isopropanolia voidaan käyttää). Muodostuu natrium-7-(o-aminometyylifenyy-liasetamido)-3-(tetratsolo(4,5-b)pyridätsin-6-yylitiometyyli)-3-kefem-4-karboksylaatin di(natriummetaanisulfonaatin) amorfinen sakka. Seosta sekoitetaan 5 min. Sakka otetaan talteen suodattamalla, pestään 60 ml:11a etanolia (tai isopropanolia) ja kuivataan tyhjössä 50°C:ssa 24 tuntia. Saalis on noin 4,3 g.
Tuotetta liukenee veteen pH-arvolla noin 7 vähintään 200 mg/ml:n määrä. Tällainen liuos on stabiili vähintään 2 tuntia huoneenlämpötilassa; laimeammat liuokset ovat stabiileja kauemminkin. Tuote osoittaa samoja bakteereja tappavia ominaisuuksia kuin sitä edeltävä kahta!sionikin ja on biologisesti täysin aktiivinen onpa se sitten hydrolysoitu takaisin kahtaie-ioniksi tai ei.
Esimerkki 7
Natrium-7-(o-N,H-bis-(natriumsulfoinetyyli)aninometyylifenyyliaseta- mido)-3-(tetrateolo(4,5-b)pyridatein-6-yylitiometyyli)-3-kefem-4- karboksylaatti A. Valmistus käyttäen hydroksimetaanisulfonaattia
Seosta, jossa oli 1 g (1,95 mmoolia) 7-(o-aminometyylifenyyliasetami-do-3-(tetrateolo(4,5"b)pyridatsin-6-yylitiometyyli)-3-kefem-4-karbokeyyli-happoa, 1,52 g (10 mmoolia) natriumhydroksimetaanisulfonaatin monohydraattia, 6 ml (6 mmoolia) 1-M SEH-liuosta etyyliasetaatissa, 10 ml isopropanolia ja 10 ml vettä, sekoitettiin huoneenlämpötilassa 3,5 tuntia. Saatua liuosta käsiteltiin 1 g:11a aktiivihiiltä ja se kaadettiin sekoittaen 300 nl:aan absoluuttista etanolia ja seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 30 min. jolloin saatiin kiteinen tuote, joka otettiin talteen suodattamalla, pestiin kolmella 50 ml:n erällä absoluuttista etanolia ja kuivattiin avulla 45~52°C:ssa l mm:n paineessa 20 tuntia, jolloin saatiin 1,51 g natrium-7-(o-N,N-bi s(natriumsulfometyyli)aminometyylifenyylias etamido)-3-(tetrat soio-(4,5-b)pyridatsin-6-yylitiometyyli)-3-kefem-4-karboksylaattia, joka liukeni helposti veteen (>1 g/ml) . Sp. > 270°C.
25 5 71 1 1 ΙΕ: γ*5* 1760, 1660-1620, 1605, 1540, 1400, 1200, 1040 cm-1.
DftX
UV: XH2° 242 nm (ε 18,000), 271 nm (e 11,600 sh), 312 nm (e 5,100, sh), max NMR: 6D2° 3,34 (1H, d, 18 Hz, S-CHg), 3,76 (1H, d, 18 Hz, S-CH2), 3,85 ppm (2H, s, C0-CH2-ii), 4,04 (4H, H-CH2- jrf & 3-CHg-S), 4,30 (4H, b, N-CHg-SOjHa), 4,92 (1H, d, 4,5, Hz, 6-H), 5,42 (lH, d, 4,5, Hz, 7-H), 7,05-7,30 (4H, fenyy- li-H), 7,40, (1H, d, 10 Hz, pyridateiini-H), 8,11 (lH, d, 10 Hz, pyridatsii-ni-H).
B. Valmistua käyttäen formaliinia ja natriumbieulfiittia a) Liuokseen, jossa oli 1 ml (10 mmoolia) 30 ^:sta formaliinia ja 1 g natriumbieulfiittia 10 ml:ssa vettä, lisättiin peräkkäin 1,026 g (2 mmoolia) 7-(o-aminometyylifenyyliasetamido)-3-(tetratsolo(4,5-b)pyridatein-6-yylitiometyyli)-3-kefem-4-karboksyylihappoa, 6 ml 1-M SEH-liuosta ja 10 ml isopropanolia. Seosta sekoitettiin 2,5 tuntia huoneenlämpötilassa ja se kaadettiin 300 ml saan etanolia. Saatu natrium-7-(o-N,N-bis(natriumsulfoaetyyli)-aminometyylifenyyliasetamido)-3-(tetratsolo(4,5-t>)pyridat8iini-6-yylitiometyy-li)-3-fcefem-4-karboksylaatti otettiin talteen suodattamalla, pestiin kolmella 50 ml:n erällä etanolia ja kuivattiin tyhjössä. Saalis 1,61 g.
b) Seokseen, jossa oli 1,026 g (2 mmoolia) 7-(o-aminometyylifenyyli-aeetamido)-3-(tetratsolo(4,5-b)pyridatein-6-yylitiometyyli)-3-kefem-4-karbok-syylihappoa, 6 ml 1-M SEH-liuosta etyyliasetaatissa 10 ml*isopropanolia ja 10 ml vettä, lisättiin 1 ml (10 mmoolia) 30 96 formaliinia. Seosta sekoitettiin 2 tuntia huoneenlämpötilassa, jolloin saatiin kirkas liuos, jossa oli pieni määrä öljymäistä sakkaa. Kun liuokseen oli lisätty 1 g natriumbisulfiit-tia, sitä sekoitettiin vielä 2 tuntia, jona aikana öljymäinen sakka liukeni liuokseen. Reaktioseos kaadettiin 300 ml:aan etanolia voimakkaasti sekoittaen, jolloin saatiin 1,61 g natrium-7-(o-H,H-bie(natriumeulfometyyli)-aminometyyli-fenyylia8etamido)-3-(tetratsolo(4,5-b)pyridatsin-6-yylitiometyyli)-3-kefem- 4-karboksylaattia, joka otettiin talteen suodattamalla, pestiin kolmella 50 ml:n erällä etanolia ja kuivattiin tyhjössä.
Esimerkki 8 A. 7-(0-(o-t-butoksikarbonyyliaminometyylifenyyli)propionamido)-3- (tetrateolo(4,5-b)pyridatein-6-yylitiometyyli)-3-kefea-4-karbokeyy- lihappo S4 57111 Η,ΙΡ-dieyklohekeyylikarbodi-imidiä (0,41 g, 2 moolia) lisättiin seokseen, jossa oli &-(o-t-butoksikart>onyyliaminometyylif enyyli)propioni-happoa (0,56 g, 2 moolia) ja 2,4-dinitrofenyyliä (0,37 g, 2 moolia) 3 »1: ssa THF:a ja seosta sekoitettiin tunnin ajan huoneenlämpötilassa. Saostunut urea suodatettiin pois. Suodokseen lisättiin liuos, josea oli 7-amino-3-(t etr at eolo ( 4,5~b) pyr idät s in-6-yy li t i onetyyli) -3-kef em-4-karboksyylihappoa (0,75 gf 2 moolia) ja trietyyliamiinia (0,81 g, 8 mmoolia) 10 ml:ssa 30 sta THPsn vesiliuosta ja seosta sekoitettiin 18 tuntia huoneenlämpötilassa* Beaktioseos pestiin eetterillä (2 x 20 ml) ja vesikerros hapotettiin pH-ar-voon 2 laimealla ECl:lla ja uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 50 ml). Yhdistetyt uutteet pestiin vedellä (30 ml), käsiteltiin aktiivihiilellä, kuivat· tiin vedettömällä Ha2S0^:lla ja haihdutettiin alipaineessa öljyksi, öljyä hierrettiin 50 niissä eetteriä, jolloin saatiin 7-(8-(o-t-butoksikarbonyyli-aninometyylifenyyli)propionamido)-3-(tetrateolo(4,5-b)pyridatsin-6-yylitio-metyyli)-3-kefem-4-karboksyylihappoa värittömänä kiinteänä aineena, joka otettiin talteen suodattamalla ja kuivattiin tyhjössä PgO^in avulla.
Saalis 0,33 (26 £). Sp. 110-120°C (hajoaa).
IR. 1780, 1710, 1690, 1550, 1370, 1250 cm-1.
i* UV: Ai.? iaHC03 240 nm (ε 19,400), 270 nm (sh) (ε 12,500), 310 nm (sh) “ (ε 5000).
M: 8^°”d6 1,37 (9H, s, t-Bu-H), 4,96 (lH, d, 4 Hs, 6-H), 5,55 (1H, d-d, 4 4 8 Ha, 7-H), 6,99 (4H, e, fenyyli-H), 7,57 (lH, d, 10 Hz, pyridätsUni-H), 8,38 (1H, d, 10 Hz, pyridatsiini-H), 8,69 (1H, d, 8 Hz, CONH).
Analyysi laskemalla kaavasta: Cg^H^NgO^Sg'l/^ HgO: C, 51,02; H, 4,91; H,17,63. Kokeellisesti: C, 51,74; H, 4,83; N, 17,88.
B. 7-(P-(o-aminometyylifenyyli)propionamido)-3-(tetratsolo(4,5-b)py-ridatsin-6-yylitiometyyli)-3-kefem-4-karboksyylihappo Trifluorietikkahappoa (0,5 ml) ja 7-(fr-(o-tert.-butokeikarbonyyli-aminometyylifenyyli)propionamido)-3“(tetratsolo(4,5-b)pyridatein-6-yylitio-metyyli)-3-kefem-4-karboksyylihappoa (0,28 g, 0,46 moolia) sekoitettiin jäähdyttäen 0°C:een ja sekoitettiin 30 min. Setteriä (50 ml) lisättiin seokseen, jolloin saatiin 7-(8'(o-aminometyylifenyyli)propionamido)-3-(tetratsolo-(4,5-t)-pyridatsin-6-yylitiometyyli)-3-kefem-4-karboksyylihapon trifluori-asetaattia, joka erotettiin dekantoimalla, pestiin eetterillä, liuotettiin veteen (1 ml) ja pH säädettiin arvoon 6 laimealla NH.OHilla. Tuote 7-(8-(0- 4 aminometyylifenyyli)propionamido)-3-(tetrateolo(4,5-b)pyridat8in-6-yylitio-metyyli)-3-kefem-4-karboksyylihappo otettiin talteen suodattamalla ja kui- 25 57111 ▼attiin tyhjössä PgO^in avulla. Saalis 0,10 g (42 , ep. 190-197°C (ha joaa).
IR: γ*®* 1760, 1665, 1600, 1535» cm’1.
211 flUL
Analyysi laskemalla kaavasta C22H22ir804S2*1^2 H20: C* *9,33; H» 4»33f N, 20,92; 8, 12,1Θ.
Kokeellisesti: C, 49,04; H, 4,26; N, 20,17; S, 11,96.
Esimerkki 9 A. Natrium-β-(o-(l-etoksikarbonyyli-l-propen-2-yyliaminometyyli)-fenyyli)propionaatti
Natriumetoksidin alkoholiliuokseen (metallista natriumia 3,73 8 (0,23 g-atomia) ja absoluuttista etanolia 500 ml) lisätään 0,23 moolia β-(o-aminometyylifenyyli)propionihappoa (saatu neutraloimalla sen hydroklo-ridia ammoniakin vesiliuoksella) ja 32,3 g (0,25 moolia) etyyliasetoasetaat-tia peräkkäin. Seosta refluksoidaan 6 tuntia ja käsitellään aktiivihiilellä ja suodatetaan piimään ("Oicalite") läpi. Suodatinkerros pestään 200 ml:lla kuumaa etanolia. Yhdistetyt suodos- ja pesuliuokset haihdutetaan lähes kuiviin ja jäähdytetään 0°C:een, jolloin saadaan natrium-β-(o-(1-etoksikar-bonyyli-l-propen-2-yyliaminometyyli)fenyyli)-propionaattia värittöminä neulasina, jotka otetaan taltmen suodattamalla, pestään 200 ml:11a etanolia ja kuivataan tyhjössä Po0c:n avulla. Lisää tuotetta saadaan väkevöimällä « 3 emäliuos. Kokonaissaalis noin 50 8· B. 7-(8-(o-aminometyylifenyyli)proplonamido)-3-(tetratsolo(4,5-b)-pyridatsin-6-yylitiometyyli)-3-kefem-4-karboksyylihappo
Etyyliklooriformaattia (6,87 g, 0,0063 moolia) lisätään yhdellä kertaa sekoitettuun suspensioon, jossa on 0,037 moolia natrium-8-(o-(l-etoksi-karbonyyli-l-propen-2-yyliaminometyyli)fenyyli)propionaattia 200 ml:ssa kuivaa THF:a, joka sisältää 1 ml Ν,Ν-dimetyylibentsyyliamiinia -13°C:ssa. Sekoitus lopetetaan ja jäähdytetty liuos, jossa on 20,80 g (0,037 moolia) 7-amino-3-(tetratsolo(4,5”b)pyridatsin-6-yylitiometyyli)-3-kefem-4-karboksyy-lihappoa ja 9,60 g (0,093 moolia) trietyyliamiinia 200 ml:ssa 3° ^ssta THF: n vesiliuosta lisätään hitaasti seinämää pitkin. Seosta sekoitetaan voimakkaasti 30 min. 0-13°C:ssa, käsitellään aktiivihiilellä ja suodatetaan nDicalite"-piimaan läpi. Kerros pestään 50 ml:11a THF:n 50 j6:eta vesiliuosta, joka sisältää 8 ml trietyyliamiinia. Muurahaishappoa (3 ml) lisätään suodok-sen ja pesuliuosten yhdistettyyn liuokseen reagoimattoman 7-ACA:n (2,3 g) eaostamiseksi, joka suodatetaan pois. Suodokseen sekoitetaan 200 ml eetteriä 57111 u ja sitten 15 ml muurahaishappoa. Seosta sekoitetaan 10-15 min. huoneenlämpö-tilassa ja saatu sakka kerätään talteen suodattamalla, pestään 100 ml:11a eetteriä ja 500 ml:11a vettä peräkkäin ja kuivataan tyhjössä PgO,.:n avulla, jolloin saadaan 7-(P-(o-aminometyylifenyyli)propionamido)-3-(tetratsolo(4»5-fc)-pyridatsin-6-yylitiometyyli)-3-kefem-4-karbokeyylihappoa noin 20 g.
7-(P-(o-aminometyylif enyyli)propi onami do)-3-(t etrat s olo(4,5-b)pyri-datsin-6-yylitiometyyli)-3-kefem-4-karboksyylihapon uudelleenkiteytys - yllä kuvattua amorfista tuotetta (13 g) liuotetaan 1,2 l:aan THF:n 50 ^:sta vesiliuosta 50-60°C:s8a voimakkaasti sekoittaen, käsitellään 5 g:lla aktiivi-hiiltä ja suodatetaan. Suodos ympätään ja sitä säilytetään jääkaapissa yli yön, jolloin saadaan noin 8 g tuotetta hienoina neulasina.
Esimerkki 10 7-(P-(o-aminometyylifenyyli)propionamido)-3-(tetratsolo(4,5-b)pyri-datsin-6-yylitiometyyli)-3-kefem-4-karhoksyylihapon kahtaisionimuodon (0,361 g) suspensiota 3 ml:ssa metanolia jäähdytetään jäillä ja käsitellään muutamilla tipoilla väkevää kloorivetyhappoa, kunnes saadaan kirkas liuos. 7-(P-(o-aminometyylifenyyli)propionamido)-3-(tetrateolo(4»5-h)pyridatein-6-yylitio-metyyli)-3-kefem-4-karboksyylihapon hydrokloridi saostuu vaaleanruskeana värisenä kiinteänä aineena, kun lisätään eetteriä ja se otetaan talteen ja kuivataan tyhjössä PgO,.:n avulla.
Esimerkki 11 7-(P-(o-aminometyylifenyyli)propionamido)-3-(tetratsolo(4»5-b)pyri-datein-6-yylitiometyyli)-3-kefem-4-karboksyylihapon kahtaisionimuodon (0,361 g) sekoitettuun suspensioon lisätään 1-N natriumhydroksidln vesiliuosta huoneenlämpötilassa, kunnes saadaan kirkas liuos (pH 10,8). Tämä liuos pakaste-kuivataan välittömästi, jolloin saadaan epäpuhdasta, kiinteää natrium-7-(β-(o-aminometyylifenyyli)propionamido)-3-(tetratsolo(4t5-b)pyridatsin-6-yyli-tiometyyli)-3-kefem-4-karboksylaattia.
27 57111
Dimetaanisulfonaatin valmistusmenetelmät Esimerkki 12 ch2nh2 • 1 O 3 · <T^ch2_ch2-c-nh-ch-c/ \h2 J—fy / WXc^c~CHg~s\_/
COOH
?2"5 “H HOCHgSO^Na -{- CH^CHg^CH-COONa· (30 ^ SEH asetonissa) 1. Kuumenna vedessä 2. Käsittele hiilellä ja suodata 5. Lisää suodos vedettömään alkoholiin Ψ · CH2N(CH2S03.Na)2 /r\ 8 /s\ /**5,
Solid (/ yCH2 -CH2-C-NH-CH CH CH0 N—/ / C· COONa —|. h2o_j_eha.
57111 29
Menettely:
Aseta 2,0 moolia (noin 1033 g vedettömänä laskettuna) 7—(β—(o—amino— metyylifenyyli)prepionaaido)-3-(tetratsolo(4,5-b)pyridatein-6-yylitiometyy-li)-3-kefem-4-karboksyylihappoa, 540 g natriumformaldehydin bisulfiittia (4,03 moolia), 3000 ml vettä ja 2700 ml (4,87 moolia) 30 j6:sta SEH-liuosta (natrium-2-etyyliheksanoaatti) asetonissa sopivaan säiliöön ja kuumenna seos sekoittaen 40-45°C:een. Seos liukenee noin 10 minuutissa keltaiseksi liuokseksi.
15 minuutin kuumennuksen jälkeen lisää 50 g väriä poistavaa hiiltä ("Darco KB") liuokseen ja sekoita vielä 15 min. 40-45°C:esa. Suodata piimään ("Dicalite") läpi sen jälkeen kun reaktioseosta on pidetty 40-45°C:esa yhteensä 50 min.
Pese hiilikakku 2000 ml:11a 50 £:sta etanolin vesiliuosta. Yhdistä suodokset, säädä lämpötila 25°C:een ja lisää liuos 25°C:ssa 112 l:aan nopeasti sekoitettua 100 ^:sta etyylialkoholia. Muodostuu hieno, valkoinen, amorfinen sakka, joka on natrium-7-(0-(o-aminonetyylifenyyli)-propionamido)-5-(t etrat s olo(4,5-t>)pyridät sin-6-yyli ti ometyyli)-3-kef em-4-karboksylaatin di-(natriummetaanisulfonaattia),
Sekoita suspensiota noin 10 min. ja suodata sitten ja pese kakku 15 1:11a 100 j6:sta etyylialkoholia.
Kuivaa kakkua 50-55°C**ea kiertoilmauunissa noin 2 tuntia ja sitten tyhjössä 4-6 mm:n paineessa 24 tuntia.
Saalis on noin 1200-1400 g amorfista, valkoista, kiinteää natrium-7-(0-(o-aminometyylifenyyli)propionamido)-3-(tetratsolo-(4,5-b)pyridatsin-6-yylitiometyyli)-3-kefem-4-karboksylaatin di(natriummetaanisulfonaattia).
Tuote sisältää tavallisesti joitakin prosentteja vettä ja mahdollisesti pienen määrän etanolia.
Tästä tuotteesta käytetään myös nimitystä natrium-7-(0-(o-N,N-bis-(natriumsulfometyyli)aminometyylifenyyli)propionamido)-3-(tetratsolo(4,5-b)-pyridatsin-6-yylitiometyyli)-3-kefem-4-karbokaylaatti.
Esimerkki 13
Valmistetaan seuraava liete: 2,19 g natriumformaldehydin bisulfiittia (2 ekvivalenttia) 3,5 g 7-(0-(o-aminometyylifenyylipropionamido)-3-(tetrat8olo(4,5-b)pyridatsin- 6-yylitiometyyli)-3-kefem-4-karboksyylihapon kehtaisionia (100-200 mesh) 25 ml vettä (tilavuutta voidaan vaihdella) 14 ml 30 ^:sta SEHsn isopropanoliliuoata.
Saadaan lähes valmis liuos noin 0,5 tunnin nopealla sekoituksella 29 57111 24°C:ssa. Seoksen lämpötila nostetaan nopeasti 40-43°C:een. Tätä ylläpidä· tään noin 2 minuuttia ja jäähdytetään sitten nopeasti 20-23°C:een.
Liuos suodatetaan vähäisten liukenemattomien aineiden poistamiseksi (liuotuksen kokonaisaika el saa ylittää kahta tuntia).
Liuos, jonka pH on 7»3» lisätään 5 min. aikana 600 ml:aan erittäin nopeasti sekoitettua absoluuttista etanolia (muita alkoholeja kuten vedetöntä iropropanolia voidaan käyttää). Muodostuu amorfinen natrium-7-(β-(o-ami-nometyylifenyyli)propionamido)-3-(tetratsolo(4>3-b)pyridatsin-6-yylitiometyy-li)-3-kefem-4-karboksylaatin di(natriummetaanisulfonaatin) sakka. Seosta sekoitetaan 3 min. Sakka otetaan talteen suodattamalla, pestään 60 ml:11a etanolia (tai isopropanolia) ja kuivataan tyhjössä 50°C:ssa 24 tuntia.
Saalis on noin 4 g.
Tuotetta liukenee veteen pH-arvolla noin 7 vähintään 200 mg/ml:n määrä. Tällainen liuos on stabiili vähintään 2 tuntia huoneenlämpötilassa; laimeammat liuokset ovat stabiileja kauemminkin. Tuote osoittaa samoja bakteereja tappavia ominaisuuksia kuin sitä edeltävä kahtaisioni ja se on biologisesti täysin aktiivinen onpa se sitten hydrolysoitu takaisin kahtaisio-niksi tai ei.
Esimerkki 14
Natrium-7-(β-(o-N,N-bis(natriumsulfometyyli)aminometyylifenyyli)-propionamido)-3-(tetratsolo(4,5-b)pyridatsin-6-yylitiometyyli)-3-ke-fem-4-karboksylaatti Λ. Valmistus käyttäen hydroksimetaanisulfonaattia Seosta, jossa on 1,93 mmoolia 7~(6-(o-aminometyylifenyyli)propion-amido)-3-(tetratsolo(4»5-b)pyridatsin-6-yylitionetyyli)-3-kefem-4-karboksyy-lihappoa, 1,32 g (10 mmoolia) natriumhydroksimetaanisulfonaatin monohydraat-tia, 6 ml (6 mmoolia) 1-M SEH-liuosta etyyliasetaatissa, 10 ml isopropanolia ja 10 ml vettä, sekoitetaan huoneenlämpötilassa 3t5 tuntia. Saatua liuosta käsitellään 1 g:lla aktiivihiiltä ja se kaadetaan sekoittaen 300 ml:aan absoluuttista etanolia ja seosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa 30 min. jolloin saadaan kiteinen tuote, joka otetaan talteen suodattamalla, pestään kolmella 30 ml:n erällä absoluuttista etanolia ja kuivataan Po0c:lla 45-52°C: ssa 1 mm:n paineessa 20 tuntia, jolloin saadaan noin 1,3 g natrium-7-(β-(ο-N,N-bis(natriumsulfometyyli)aminometyylifenyyli)propionamido)-3-(tetrat solo-(4,5-b)pyridatsin-6-yylitiometyyli)-3-kefem-4-karboksylaattia, joka liukenee helposti veteen ( >1 g/ml).
50 57111 B. Valmistus käyttäen formaliinia ja natriumbisulfiittia a) Liuokseen, jossa on 1 ml (10 mmoolia) 30 $:sta formaliinia ja 1 g natriumbisulfiittia 10 mlssea vettä, lisätään peräkkäin 2 mmoolia 7-(o-amino-metyylifenyyli)propionamido)-3-(tetratsolo(4,5~b)pyridatsin-6-yylitiometyyli)- 3-kefem-4-karboksyylihappoa, 6 ml 1-M SEK-liuosta ja 10 ml isopropanolia.
Seosta sekoitetaan 2,5 tuntia huoneenlämpötilassa ja se kaadetaan 500 ml:aan etanolia. Saatu natrium-7-(3-(o-N,N-bis(natriumsulfometyyli)aminometyyli-fenyyli)propionamido)-3-(tetratsolo(4»5-b)pyridatsin-6-yylitiometyyli)-3-kefem-4-karbokeylaatti otetaan talteen suodattamalla, pestään kolmella 50 ml: n erällä etanolia ja kuivataan tyhjössä. Saalis noin 1,5 g· b) Seokseen, jossa on 2 mmoolia 7-(3-(o-aminometyylifenyyli)propionami-do)-3-»(tetratsolo(4,5**fc)P3nPläatsin-6-yylitiometyyli)-3-kefen-4-karbokeyyli-happoa, 6 ml 1-M SEH-liuosta etyyliasetaatissa, 10 ml isopropanolia ja 10 ml vettä, lisätään 1 ml (10 mmoolia) 50 ^:sta formaliinia. Seosta sekoitetaan 2 tuntia huoneenlämpötilassa, jolloin saadaan kirkas liuos, jossa on pieni määrä öljymäistä sakkaa. Kun liuokseen on lisätty 1 g natriumbisulfiittia, sitä sekoitetaan vielä 2 tuntia, jona aikana öljymäinen sakka liukenee liuokseen. Reaktioseos kaadetaan 300 ml saan etanolia voimakkaasti sekoittaen, jSb jolloin saadaan noin 1,5 g natrium-7-(β-(o-N,N-bi s(natriumsulfometyyli)amino-metyylifenyyli)-propionamido)-3-(tetratsolo(4»5“fc)pyridat8in-6-yylitiometyyli)- 3-kefem-4-karbokeylaattia, joka otetaan talteen suodattamalla, pestään kolmella 50 ml:an erällä etanolia ja kuivataan tyhjössä.
In vitro - ja In vivo-tutkimukset 7-((o-aminometyyli)fenyylipropionamido)-3-(tetratsolo(4,5-b)pyridat-sin-6-yylimetyyli)-3-kefem-4-karboksyylihappo on uusi, laajavaikutteinen puolisynteettinen kefalosporiini, jolla on alla esitetty rakenne 0 UUv-w’·'',
cocP
Sillä on osoitettu olevan erinomaiset in vitro- ja in vivo-aktiivisuudet useita erilaisia gram-positiivisia ja gram-negatiivisia bakteereja vastaan, Λ * 5i 57111 joihin kuuluvat ne, jotka vastustavat kefalotinia ja kefaloridinia. Sen di-metäanisulfonaatti-addukti, jolla on rakenne /CH2-N(CH2S03Na)2 -S N— C02Na valmistetaan vesiliukoisena valmisteena, joka on käyttökelpoinen ruiskeena ja tutkittaessa absorptiota ja erittymistä, akuuttista myrkyllisyyttä ja kiputaipumusta ruisketta annettaessa.
Bakteereja vastustavan in vitro-aktiivisuuden ensimmäiset tutkimukset putkilaimennusmenetelmällä tai agarlaimennusmenetelmällä käyttäen tätä uutta kefalosporiinia osoittivat pienimpien ehkäisevien väkevyyksien (M.I.C) olevan alle 1,0 ^ug/ml kaikilla tai lähes kaikilla tutkituilla lajeilla, joita olivat Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes ja Biplococcus pneumoniae ja K. I.C-arvot olivat tavallisesti alle 4 /ug/ml ja usein alle 1,0 ^ug/ml erilaisia Salmonella enteritidis- ja Enteröbacter cloacae-lajeja vastaan.
Tämän yhdisteen in vivo-tehokkuutta ihonalaisella ruiskeella tutkittiin hiirillä, joilla oli koetartunta, joka oli saatu aikaan tautiasynnyt-tävällä, penisillinaasi-positiivisella S.aureus-lajilla. Keskimääräinen parantava annos (CD,^) oli noin 1,6 mg/kgv 7-((o-aminometyyli)fenyyliasetamido)-3-(tetratsolo(4» 5-b)pyridatsin-6-yylitiometyyli)-3-kefem-4-karboksyylihappo on uusi, laajavaikutteinen puolisynteettinen kefalosporiini, jolla on alla esitetty rakenne.
Θ ΟΚ,-Μ, UL-co-S--^ \ 0X~* -yj- COO^ 52 57111
Sillä on osoitettu olevan erinomaiset in vitro- ja in vivo-aktiivisuudet useita eri gram-pooitiivisia ja gram-negatiivisia bakteereja vastaan» joihin kuuluvat ne» jotka vastustavat kefalotiinia ja kefaloridiinia. Sen dimetaani-aulfonaattiaddutki» jolla on rakenne aCH_-N(CH„SO,Na)2
H .S
CH-CO-U-r-f | N — N j COgNa valmistettiin vesiliukoisena valmisteena» joka on käyttökelpoinen ruiskeena ja tutkittaessa absorptiota ja erittymistä» akuuttista myrkyllisyyttä ja ki-putaipumusta ruisketta annettaessa.
Bakteereja vastustavan in vitro-aktiivisuuden ensimmäiset tutkimuk-set putkilaimennusmenetelmällä tai agarlaimennusmenetelmällä käyttäen tätä uutta kefalosporiinia osoittivat pienimpien ehkäisevien väkevyyksien (MIC.) olevan alle 1,0 ^ug/ml kaikilla tai lähes kaikilla tutkituilla lajeilla, joita olivat Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Biplococcus pneumoniae, eri Bacillus-lajit kuten Bacillus antharacis, mycoides ja cereus, Klebsiella pneumoniae, Proteus rettgeri, Shigella ja erityisesti Shigella flexneri, Salmonella enteritidis ja Salmonella typhosa ja MIC.-arvot olivat tavallisesti alle 4 ^ug/ml ja usein alle 1,0 ^ug/ml erilaisia Escherichia coli-, Klebsiella määrittämätön, Proteus vulgaris-, Proteus morganii, Proteus mirabilis- ja Enterobacter Cloacae-lajeja vastasin.
Tämä gram-negatiivisen koeorganismin sarja sisälsi 14 kefalotinia vastustavaa Enterobacteriacae-lajia (3 E. coli, 6 Proteus, 1 Enterobacter, 1 Shigella ja 3 Serratia) jota 100 yug/ml kefalotinia ei ehkäissyt ja monessa tapauksessa 100 ^ug/ml kefaloridinia ja kefapiriniä ei myöskään ehkäissyt.
Tämän keksinnön yhdiste oli huomattavan aktiivinen näitä organismeja vastaan ehkäisten 12 näistä 14:sta lajista väkevyydellä 6,3 ^ug/ml tai sen alle.
Tämän yhdisteen MIC.-arvot eivät huonontuneen oleellisesti kun läsnä oli kohtalaisia ihmisen veriharan pitoisuuksia, esim. aina 30 #:in asti. Yhdiste oli orittäin stabiili liuoksessa 37°C:ssa pH-alueella joka vaihteli välillä 4,6-8,4 puoliintumisaikojen ylittäessä 24 tuntia.
Tämän yhdisteen in vivo-tehokkuutta ihonalaisella ruiskeella tutkit- 33 57111 tiin hiirillä, joilla oli koetartunnat, jotka oli saatu aikaan kymmenellä tautiasynnyttävällä bakteerilla, joihin kuuluivat penisillinaasi-positiivi-nen 8.aureus ja kefalosporinaasi-positiivinen B.coli. Käytetyt bakteerit olivat lajelä S,aureus, S, pyogenes, Dpneumoniae, B.coli, K.pneumoninae, P.vulgaris ja S.marcescens. Keskimääräinen parantava annos (CD_„) ei koskaan yj ylittänyt amvoa 20 mg/kg, vain kahdesti se ylitti 10 mg/kg ja seitsemässä tapauksessa se oli 3,2 πφ/kg tai sen alle minimiarvon ollessa 0,2 mg/kg.
Pitoisuudet hiiren veressä tämän yhdisteen ihonalaisen ruiskeen jälkeen niinkin pienillä annoksilla kuin 5 me/kg määrättiin ja ne osoittivat erinomaista absorptiota) saanto virtsasta oli hyvä (noin 60 #) ja virtsan paperikromatografinen tutkimus osoitti tämän yhdisteen olevan ainoa läsnäoleva bioaktiivinen aine, mikä osoittaa aineenvaihdunnallista stabilisuutta.
Akuuttiaet myrkyllisyyskokeet hiirillä annettaessa ihonalaisesti niinkin suuria annoksia kuin 1000 mg/kg eivät osoittaneet menehtymisiä. Kaksi koetta, jotka oli laadittu paikallisen kudosärsytyksen mittaamiseksi ruiskutuksen jälkeen, eivät osoittaneet ärsytystä 12,3 j6in tai sitä pienemmillä väkevyyksillä.
Claims (1)
- si. 57111 Patenttivaatimus : Menetelmä bakteerinvastaisten 7-(o-aminometyylifenyyli-asetamido- ja - pro-pionamido)-3-(tetratsolo/U,5~bJ pyridatsin-6-yylitiometyyli)-3-kefem-U-karboksyyli-happojen valmi stand seksi, joilla on kaava _,ch2nh2 o w oj COOH jossa n on 1 tai 2 ja niiden myrkyttömien, farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi; tunnettu siitä, että yhdiste, jolla on kaava ¥T1 | 1 II o i— N N COOH tai sen suola saatetaan reagoimaan reaktiivisen happojohdannaisen kanssa, jolla hapolla on kaava ch2nhb // X. (CH.) -COOH III \Jr 2n jossa B on aminoryhmää suojaava ryhmä ja n on sama kuin yllä, yhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava _JCHgNHB f~\ (CH2)n-S-m-,—IV COOH jossa B ja n ovat samoja kuin yllä tai sen suolan valmistamiseksi, ja sen jälkeen poistetaan aminoryhmää suojaava ryhmä B halutun kaavan I mukaisen yhdisteen tai sen myrkyttömän, farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan valmistamiseksi.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI792534A FI60211C (fi) | 1972-08-30 | 1979-08-15 | 7-amino-3-(tetrazolo(4,5-b)pyridazin-6-yltiometyl)-3-cefem-4-karboxylsyra till anvaendning saosom mellanprodukt vid framstaellning av antibakteriella 3-tiolerade 7-acylaminocefalosporansyraderivat |
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US28479272 | 1972-08-30 | ||
| US00284792A US3814755A (en) | 1972-08-30 | 1972-08-30 | 7-(omikron-aminomethylphenylacetamido)-3-(tetrazolo(4,5-b)pyridazin-6-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acid |
| US28679372 | 1972-09-06 | ||
| US00286793A US3813391A (en) | 1972-09-06 | 1972-09-06 | 7-(beta-(o-aminomethylphenyl)propion-amido)-3-(tetrazolo(4,5-b)pyridazin-6-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acid |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI57111B FI57111B (fi) | 1980-02-29 |
| FI57111C true FI57111C (fi) | 1980-06-10 |
Family
ID=26962815
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI2670/73A FI57111C (fi) | 1972-08-30 | 1973-08-27 | Foerfarande foer framstaellning av antibakteriella 7-(o-aminometylfenylacetamido- och -propionamido)-3-(tetrazolo(4,5-b)pyridazin-6-yltiometyl)-3-cefem-4-karboxylsyror |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5727116B2 (fi) |
| DE (1) | DE2343827A1 (fi) |
| FI (1) | FI57111C (fi) |
| FR (1) | FR2197575B1 (fi) |
| GB (1) | GB1406204A (fi) |
| NL (1) | NL7311757A (fi) |
| SE (1) | SE415979B (fi) |
| YU (1) | YU39712B (fi) |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3382241A (en) * | 1967-02-27 | 1968-05-07 | Lilly Co Eli | Certain orally active cephalosporin antibiotics |
| IE36346B1 (en) * | 1971-05-11 | 1976-10-13 | R & L Molecular Research Ltd | Antibacterial agents and a process for the preparation thereof |
-
1973
- 1973-08-27 FI FI2670/73A patent/FI57111C/fi active
- 1973-08-27 NL NL7311757A patent/NL7311757A/xx not_active Application Discontinuation
- 1973-08-28 SE SE7311702A patent/SE415979B/xx unknown
- 1973-08-29 JP JP9624173A patent/JPS5727116B2/ja not_active Expired
- 1973-08-29 GB GB4074073A patent/GB1406204A/en not_active Expired
- 1973-08-30 FR FR7331463A patent/FR2197575B1/fr not_active Expired
- 1973-08-30 DE DE19732343827 patent/DE2343827A1/de not_active Ceased
- 1973-09-05 YU YU2361/73A patent/YU39712B/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GB1406204A (en) | 1975-09-17 |
| SE415979B (sv) | 1980-11-17 |
| FI57111B (fi) | 1980-02-29 |
| YU236173A (en) | 1982-02-28 |
| NL7311757A (fi) | 1974-03-04 |
| YU39712B (en) | 1985-04-30 |
| DE2343827A1 (de) | 1974-04-25 |
| JPS5727116B2 (fi) | 1982-06-08 |
| AU5943273A (en) | 1975-02-27 |
| FR2197575A1 (fi) | 1974-03-29 |
| FR2197575B1 (fi) | 1979-02-23 |
| JPS49132099A (fi) | 1974-12-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI72978C (fi) | Foerfarande foer franstaellning av som laekemedel anvaendbara alkyl-(eller alkoxi-)-karbonyloxialkyl-7-/2-(2- aminotiazol-4-yl)-2-hydroxiiminoacetamido/-3-metoximetyl-3-cefem-4- karboxylat. | |
| US3759904A (en) | Ds and salts thereof 3 - (s-(1,2,3-triazole-5-yl)thiomethyl)-3 - cephem - 4-carboxylic aci7-(d-(alpha-amino-alpha-phenyl-, 2-thienyl- and 3-thienylacetamido))- | |
| JPS6150955B2 (fi) | ||
| FI93458C (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen 7-/2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-(Z)-hydroksi-iminoasetamido/-3-(metoksimetyyli)-3-kefeemi-4-karboksyylihappo-/ -(2,2-dimetyylipropionyylioksi)etyyli/esterin diastereomeerin I valmistamiseksi | |
| US3813388A (en) | 7-(d-(alpha-amino-alpha-phenyl-,2-thienyl-and 3-thienyl-acetamido))-3-(s-(2-methyl-1,2,3-triazole-4-yl)thiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acids | |
| GB2071654A (en) | Hydroxamic acid derivatives of 7-(2-amino-4-thiazolyl)oximino cephalosporins | |
| US4061748A (en) | 7-(α-(4-Hydroxy-1,5-naphthyridine-3-carbonamido)-α-phenylacetamido) cephalosporin derivatives | |
| US3814755A (en) | 7-(omikron-aminomethylphenylacetamido)-3-(tetrazolo(4,5-b)pyridazin-6-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acid | |
| US3813376A (en) | 7-(o-aminomethylphenyl-acetamido)-3-(3-hydroxypyridazin-6-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acid | |
| FI57111C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antibakteriella 7-(o-aminometylfenylacetamido- och -propionamido)-3-(tetrazolo(4,5-b)pyridazin-6-yltiometyl)-3-cefem-4-karboxylsyror | |
| US4117126A (en) | 7-(α-(4-Hydroxy-1,5-naphthyridine-3-carbonamido)-α-phenylacetamido) cephalosporin derivatives | |
| US3776907A (en) | 7-(d-(alpha-amino-alpha-phenyl-,2-thienyl-and 3-thienyl-acetamido))-3-(1,2,3-thiadiazol-4-or 5-yl)-carbonylthiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acids | |
| US3757015A (en) | Oxylic acids 7-(d-(alpha-amino-alpha-phenyl-, 2 - thienyl- and 3-thienyl-acetamido) - 3 - (s-(2-methyltetrazole - 5-yl)thiomethyl) - 3 - -cephem-4-carb | |
| US4018921A (en) | Substituted phenylglycylcephalosporins | |
| US4138554A (en) | 7-[D-α-(4-Hydroxy-1,5-naphthyridine-3-carboxamido)-α-phenyl (and p-hydroxyphenyl)acetamido]-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carboxylic acids | |
| CS202058B2 (en) | Process for preparing derivatives of 7-aminocephalosporanic acid | |
| RU2201933C2 (ru) | Антибактериальные замещенные 7-ациламино-3-(метилгидразоно)метилцефалоспорины, способ их получения, фармацевтические композиции на их основе, промежуточные соединения и способ лечения заболеваний, вызванных микроорганизмами | |
| US3813391A (en) | 7-(beta-(o-aminomethylphenyl)propion-amido)-3-(tetrazolo(4,5-b)pyridazin-6-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acid | |
| US3953439A (en) | Substituted phenylglycylcephalosporins | |
| FI57420B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antibakteriska 7-substituerade 3-(3-hydroxi-pyridazin-6-yltiometyl)-3-cefem-4-karboxylsyror | |
| US4111981A (en) | Intermediates for preparing substituted phenylglycylcephalosporins | |
| US4334062A (en) | Cephalosporanic acid derivatives | |
| CA1104560A (en) | Pyrrole cephalosporin derivatives | |
| FI60211B (fi) | 7-amino-3-(tetrazolo(4,5-b)pyridazin-6-yltiometyl)-3-cefem-4-karboxylsyra till anvaendning saosom mellanprodukt vid framstaellning av antibakteriella 3-tiolerade 7-acylaminocefalosporansyraderivat | |
| US3823141A (en) | 7-(o-aminomethyl-p-hydroxy-phenylacetamido)-3-(3-hydroxy-pyridazin-6-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acid |