FI57111B - EXAMINATION OF ANTIBACTERIAL 7- (O-AMINOMETHYLPHENYL-ACETAMIDO-OCH-PROPIONAMIDO) -3- (TETRAZOLO (4,5-B) PYRIDAZIN-6-YLTIOMETHYL) -3-CEFEM-4-CARBOXY - Google Patents
EXAMINATION OF ANTIBACTERIAL 7- (O-AMINOMETHYLPHENYL-ACETAMIDO-OCH-PROPIONAMIDO) -3- (TETRAZOLO (4,5-B) PYRIDAZIN-6-YLTIOMETHYL) -3-CEFEM-4-CARBOXY Download PDFInfo
- Publication number
- FI57111B FI57111B FI2670/73A FI267073A FI57111B FI 57111 B FI57111 B FI 57111B FI 2670/73 A FI2670/73 A FI 2670/73A FI 267073 A FI267073 A FI 267073A FI 57111 B FI57111 B FI 57111B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- sodium
- cephem
- tetrazolo
- pyridazin
- solution
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
- C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
- C07C205/56—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C247/00—Compounds containing azido groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/27—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation
- C07C45/28—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation of CHx-moieties
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
- C07D217/24—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
RSSF^l [B] (11)KUULUTUSJULKAISU -RSSF ^ l [B] (11) ADVERTISEMENT -
JWA lJ 1 } UTLÄGGNINCSSKRIFT b/1 I IJWA lJ 1} UTLÄGGININCSSKRIFT b / 1 I I
C Patentti cyännrtty 10 C6 1900 (45) Patent meldc lat ^ ^ (51) Kv.ik.*/ta*»ci.e C 07 D 501/36 SUOMI—FINLAND (21) PttMttlhakwMM — PttMKaM&kning 2670/73 (22) H«k*mlip«lYl — AmMmingtdag 27.08.73 ' ' (23) Alkupiivt—GUtlghutadig 27.08.73C Patent cyännrtty 10 C6 1900 (45) Patent meldc lat ^ ^ (51) Kv.ik. * / Ta * »ci.e C 07 D 501/36 FINLAND — FINLAND (21) PttMttlhakwMM - PttMKaM & kning 2670/73 (22) H «k * mlip« lYl - AmMmingtdag 27.08.73 '' (23) Alkupiivt — GUtlghutadig 27.08.73
(41) Tullut |ulklMl(«l — BIMt offtntllg 01.03.7U(41) Tullut | ulklMl («l - BIMt offtntllg 01.03.7U
Patentti· ja rekisterihallitus ........- „ .__. . .....Patent and Registration Office ........- " .__. . .....
· (44) Nihtiviktlpuwn jt kuuL|ulluisun pvm. —· (44) Date of Nihtiviktlpuwn et al. -
Patent· och registerttyrelsen Amekan utiagd och uti.*krtft*n puMkarad 29.02.80 '· (32)(33)(31) Pyj^atty atuoikaui—Begird prlorkvt 30.08.72 Ο6.Ο9.72 USA(US) 28U792, 286793 ' (Tl) Bristol-Myers Company, 3^5 Park Avenue, New York, N.Y., USA(US) (72) Takayuki Naito, Tokyo, Jun Okumura, Yokohama, Ha jime Kamachi,Patents and registrations Amekan utiagd och uti. * Krtft * n puMkarad 29.02.80 '· (32) (33) (31) Pyj ^ Atty atuoikaui — Begird prlorkvt 30.08.72 Ο6.Ο9.72 USA (US) 28U792, 286793 '(Tl) Bristol-Myers Company, 3 ^ 5 Park Avenue, New York, NY, USA (72) Takayuki Naito, Tokyo, Jun Okumura, Yokohama, Ha jime Kamachi,
Yokohama, Japani-Japan(JP) (7M Oy Kolster Ab (5U) Menetelmä bakteerinvastaisten 7-(o-aminometyylifenyyli-asetamido- ja -propi onami do)-3 - (t et r at solo A»5-b/pyri dat s i-n“6-yyl it iometyy 1 i)-3-ke f em-U-karboksyylihappojen valmistamiseksi - Förfarande för framställning av antibakteriella 7-(o-aminometylfenyl-acetamido- och -propionamido)-3-(tetrazolo/k,5~bjpyridazin-6-yltiometyl)-3-cefem-U-karboxylsyror Tämä keksintö koskee menetelmää 7~(o-aminometyylifenyyliasetamido)-3-(tet-r at s o 1 o , 5-b]pyridatsin-6-yy 1itiometyy1i)-3-kefem-U-karboksyy1ihapon ja 7-(o-aminometyylifenyylipropioniamido)-3-(tetratsolo[u,5-bJpyridatsin-6-yylitiometyyli)- 3-kefem-U-karboksyylihapon valmistamiseksi, joilla on kaava _.ch2nh2 C00H \=/ jossa n on 1 tai 2 ja näiden happojen dimetaanisulfonaattijohdannaiSten ja niiden myrkyttömien farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi.Yokohama, Japan-Japan (JP) (7M Oy Kolster Ab (5U) Method for antibacterial 7- (o-aminomethylphenylacetamido and propionamine) -3 - (t et r at Solo A »5-b / pyrid dat for the preparation of 6-yl-isomethyl-3-chemo-U-carboxylic acids - For the preparation of antibacterial compounds with 7- (o-aminomethylphenyl-acetamido-och-propionamido) -3- (tetrazolo / k, 5 This invention relates to the process for 7- (o-aminomethylphenylacetamido) -3- (tetrazo-1,5-b] pyridazin-6-ylthiomethyl) - For the preparation of 3-cephem-U-carboxylic acid and 7- (o-aminomethylphenylpropionamido) -3- (tetrazolo [u, 5-b] pyridazin-6-ylthiomethyl) -3-cephem-U-carboxylic acid of the formula _.ch2nh2 C00H \ = / wherein n is 1 or 2 and for the preparation of dimethanesulfonate derivatives of these acids and their non-toxic pharmaceutically acceptable salts.
Keksinnön mukaisesti valmistettujen uusien yhdisteiden on havaittu olevan arvokkaita bakteereja tappavia aineita, ravintolisäaineita eläinrehuihin, utaretulehduksen hoitoaineita nautakarjalla ja terapeuttisia aineita siipikarjalla ja muilla eläimillä, ihminen mukaanluettuna, hoidettaessa monien gram-positiivisten ja gram-negatiivisten bakteerien aiheuttamia tarttuvia tauteja.The novel compounds of the invention have been found to be valuable bactericidal agents, dietary supplements for animal feed, mastitis treatment agents for cattle and therapeutic agents for poultry and other animals, including humans, in the treatment of infectious diseases caused by many gram-positive and gram-negative bacteria.
2 571112 57111
On olemassa runsaasti kirjallisuutta, joka käsittelee kefalosporii-niantibiootteja. Tärkeimmät tämän alan aikaisemmat tiedot esitetään alla: 7-fenyyliasetamidokefalosporaanihappo, josta käytetään myös nimityksiä 7-ACA:n N-fenyyliasetyylijohdannainen, kefaloram, PACA ja ilmeisesti myös fenasporiini tunnetaan hyvin tieteellisestä kirjallisuudesta. Valmistusta ja/tai ominaisuuksia koskevia julkaisuja tästä yhdisteestä benseenirenkaassa olevine subs-tituentteineen tai ilman niitä ja vastaavista yhdisteistä, joissa 3-asetoksi-metyyliryhmä on korvattu metyyli-, hydroksimetyyli- ja/tai pyridiniummetyyli-ryhmällä, ovat seuraavat:There is a wealth of literature dealing with cephalosporin antibiotics. The main prior art data in this field are presented below: 7-Phenylacetamidocephalosporanic acid, also referred to as the N-phenylacetyl derivative of 7-ACA, cephaloram, PACA, and apparently also phenazporine are well known in the scientific literature. The publications on the preparation and / or properties of this compound with or without substituents on the benzene ring and of the corresponding compounds in which the 3-acetoxymethyl group has been replaced by methyl, hydroxymethyl and / or pyridinium methyl are as follows:
Chauvette. R.R,, et ai. "Chemistry of Cephalosporin Antibiotics II.Chauvette. R.R ,, et al. “Chemistry of Cephalosporin Antibiotics II.
Preparation of a New Class of Antibiotics and the Relation of Structure To Activity”, Journal of the American Chemical Society, 84 5401-4302 (1962). Chauvette. R.R., et al. "Structure-Activity of Relationships Among 7-Acylami-docephalosporanic Acids”, Antimicrobial Agents and Chemotherapy -1962, 687-694.Preparation of a New Class of Antibiotics and the Relation of Structure To Activity, Journal of the American Chemical Society, 84 5401-4302 (1962). Chauvette. R.R., et al. “Structure-Activity of Relationships Among 7-Acylami-docephalosporanic Acids”, Antimicrobial Agents and Chemotherapy -1962, 687-694.
Cocker. J.D. et al., "Cephalosporanic Acids, Part II. Displacement of the Acetoxy-group by Nucleophiles”, Journal of the Chemical Society, 5015-5031 (1965).Cocker. J.D. et al., "Cephalosporanic Acids, Part II. Displacement of the Acetoxy Group by Nucleophiles", Journal of the Chemical Society, 5015-5031 (1965).
Cocker. J.L., et al., ”Cephalosporanic Acids. Part IV. 7-acylamidoceph-2-em-4-carboxylic Acids”, Journal of the Chemical Society, 1142-1151 (1966).Cocker. J.L., et al., ”Cephalosporanic Acids. Part IV. 7-acylamidoceph-2-em-4-carboxylic Acids, Journal of the Chemical Society, 1142-1151 (1966).
Culp. H.W., et al., "Metabolism and Absorption of the 7-(Phenylacetamido-l- 14\ , C ;-cephalosporanic Acid”, Antimicrobial Agents and Chemotherapy - 1963, 243-246.Culp. H.W., et al., "Metabolism and Absorption of the 7- (Phenylacetamido-1-14, C; -cephalosporanic Acid", Antimicrobial Agents and Chemotherapy - 1963, 243-246.
Jago, M., "Antibacterial Activity of Some Derivatives of 7-Aminocephalospo-ranic acid Against Staphylococcus Auereus and Synergism Between these and Other Antibiotics", Britt. J. Pharmacol., 22, 22r23 (1964).Jago, M., "Antibacterial Activity of Some Derivatives of 7-Aminocephalosphoric Acid Against Staphylococcus Auereus and Synergism Between These and Other Antibiotics," Britt. J. Pharmacol., 22, 22r23 (1964).
Loder. B., et al., "The Cephalosporin C Nucleus (7-aminocephalosporanic Acid) and some of its Derivates”, Biochemical Journal, 79, 408-416 (l96l). Nishida, M., et al., "Studies on Microbial Degradation of Cephalosporin C Derivatives II", The Journal of Antibiotics, 21, 375-478 (li68).Loder. B., et al., "The Cephalosporin C Nucleus (7-aminocephalosporanic Acid) and some of its Derivatives", Biochemical Journal, 79, 408-416 (1996). Nishida, M., et al., "Studies on Microbial Degradation of Cephalosporin C Derivatives II ", The Journal of Antibiotics, 21, 375-478 (li68).
Nishida. M., et al., "Studies of Microbial Degradation of Cephalosporin C Derivatives I.", The Journal of Antibiotics, 21, 165-169 (1968).Nishida. M., et al., "Studies of Microbial Degradation of Cephalosporin C Derivatives I.", The Journal of Antibiotics, 21, 165-169 (1968).
Spencer. J.L., et al., "Chemistry of Cephalosporin Antibiotics VIII. Synthesis and Structure-Activity Relationships of Cephaloridine Analogues", Antimicrobial Agents and Chemotherapy - 1966, 573-580*Spencer. J.L., et al., "Chemistry of Cephalosporin Antibiotics VIII. Synthesis and Structure-Activity Relationships of Cephaloridine Analogues", Antimicrobial Agents and Chemotherapy - 1966, 573-580 *
Stedman. R.J.. et al., "7-aminodesacetocycephalosporanic Acid and its Derivates", J. Med. Chem., 7 (l), U7-U9 (1964).Stedman. R.J. et al., "7-aminodesacetocycephalosporanic Acid and its Derivatives", J. Med. Chem., 7 (1), U7-U9 (1964).
5 571115 57111
Sullivan. H.R., et al., "Metabolism of Oral Cephalothin and Rexlated Cephalosporins in the Rat", Biochemical Journal, 102, 976-982 (1967).Sullivan. H.R., et al., "Metabolism of Oral Cephalothin and Rexlated Cephalosporins in the Rat," Biochemical Journal, 102, 976-982 (1967).
Vymola. F., et al., "The Classification and Characteristics of Cephalosporin Antibiotics I. Systematic Study of the Quantitative Sensitivity of Some Pathogenic Microorganisms to Cephaloridine", Journal of Hygiene, Epidemiology, Microbiology and Immunology, 10, 180-189 (1966).Vymola. F., et al., "The Classification and Characteristics of Cephalosporin Antibiotics I. Systematic Study of the Quantitative Sensitivity of Some Pathogenic Microorganisms to Cephaloridine", Journal of Hygiene, Epidemiology, Microbiology and Immunology, 10, 180-189 (1966).
Monista muista 7-aminokefalosporaanihapon 7-asyylijohdannaisista on ilmoitettu patenttikirjallisuudessa mukaanluettuna 7-(4-(a-aminoalkyyli)fe-nyyliasetamido)kefalosporaanihapot (amerikkalainen patentti n:o 3,382,241).Many other 7-acyl derivatives of 7-aminocephalosporanic acid have been reported in the patent literature, including 7- (4- (α-aminoalkyl) phenylacetamido) cephalosporanic acids (U.S. Patent No. 3,382,241).
7-((p-aminofenyyli)asetamido)kefalosporaanihappo (amerikkalainen patentti n:o 3,422 ,100), 7-(halofenyylitioasetamido)kefalosporaanihapot (amerikkalainen patentti n:o 3*335*136) ja sellaisten yhdisteiden lähes rajoittamaton lukumäärä muunnelmia, jotka sisältyvät yleiseen kaavaan (ja jota ei usein muulla tavoin kuvatakaan), joka on esitetty sellaisissa patenteissa kuin hollantilainen patentti 69/02013 (Farmdoc 39,172). 7-(p-aminofenyyliasetamido)kefa-losporaanihappo paljastetaan amerikkalaisessa patentissa n:o 3*422,103 samoin kuin vastaava N-trityylijohdannainen (katso myös japanilainen patentti n:o 2712/67) (Farmdoc 25,406).7 - ((p-aminophenyl) acetamido) cephalosporanic acid (U.S. Patent No. 3,422, 100), 7- (halophenylthioacetamido) cephalosporanic acids (U.S. Patent No. 3 * 335 * 136) and an almost unlimited number of variations of the compounds included to the general formula (and which is often not otherwise described) disclosed in patents such as Dutch Patent 69/02013 (Farmdoc 39,172). 7- (p-Aminophenylacetamido) cephalosporanic acid is disclosed in U.S. Patent No. 3 * 422,103 as well as the corresponding N-trityl derivative (see also Japanese Patent No. 2712/67) (Farmdoc 25,406).
Amerikkalainen patentti n:o 3,219,662 sisältää patenttivaatimukset yhdisteistä, joilla on rakenne R-CHg-CO-ACA, jossa R on fenyyli-, nitrofenyy-li- (erityisesti para-nitro), kloorifenyyli-, alkyylifenyyli- ja alkoksifenyy-liryhmä, ja vastaavista fenoksi- ja substituoiduista yhdisteistä ja kaikkia näitä vastaavista yhdisteistä, joissa 3-asetoksimetyyliryhmä on korvattu 3-pyridiniummetyyliryhmällä. Tällaisten yhdisteiden laajempaa ryhmää, johon kuuluu sarja, jossa R on fenyylitioryhmä, ja myös yhdisteet, joissa R on bentsyyliryhmä (so. 7-(f3-fenyylipropionamido)kefalosporaanihappo), alkoksi-bentsyyli-, alkanoyyliokeibentsyyli-, aminobentsyyliryhmä jne. esitetään käytettäväksi ainakin yleisluontoisesti lähtöaineina englantilaisissa patenteissa n:o 1,012,943* Ja 1,153,421 (Farmdoc 23,984)» katso myös englantilainen patentti n:o 1,001,478 ja amerikkalainen patentti n:o 3,280,118. Muita 7-fe-nyyliasetamidokefalosporaanihappoja, joiden bentseenirenkaassa on substi-tuentteja, kuten hydroksi- ja aminoryhmiä, paljastetaan lähtöaineina englantilaisissa patentissa n:o 1,082,943 ja 1,082,962.U.S. Patent No. 3,219,662 claims compounds having the structure R-CHg-CO-ACA, wherein R is a phenyl, nitrophenyl (especially para-nitro), chlorophenyl, alkylphenyl and alkoxyphenyl group, and the like. phenoxy and substituted compounds and all the corresponding compounds in which the 3-acetoxymethyl group has been replaced by a 3-pyridinium methyl group. A broader group of such compounds, including a series in which R is a phenylthio group, and also compounds in which R is a benzyl group (i.e., 7- (f3-phenylpropionamido) cephalosporanic acid), an alkoxybenzyl, alkanoyloxybenzyl, aminobenzyl group, etc. are disclosed for use at least in general. as starting materials in English Patent Nos. 1,012,943 * and 1,153,421 (Farmdoc 23,984) »see also English Patent No. 1,001,478 and U.S. Patent No. 3,280,118. Other 7-phenylacetamidocephalosporanic acids having substituents on the benzene ring, such as hydroxy and amino groups, are disclosed as starting materials in British Patent Nos. 1,082,943 and 1,082,962.
Amerikkalainen patentti n:o 3*341,531 kuvaa 7-(o-, m- ja p-karboksi- amidometyylifenyyliasetamido)kefalosporaanihappoja ja niiden betaiineja.U.S. Patent No. 3 * 341,531 describes 7- (o-, m- and p-carboxyamidomethylphenylacetamido) cephalosporanic acids and their betaines.
Joukko 7-(halo-, dihalo-, nitro- ja halonitrofenyyliasetamido)kef£*losporaani-happoja mainitaan lähtöaineina reaktioon tiettyjen nukleofiilien kanssa 4 57111 amerikkalaisessa patentissa nso 3*431*259 (Parmdoc 27,715)· Muita 7-(fenyyli-asetamido)kefalosporaanihappoja, joiden bentseenirenkaassa on erilaisia subs-tituentteja, paljastetaan japanilaisessa patentissa n:o 2712/67 (Parmdoc 25*406), japanilaisessa patentissa n:o 26105/69 (Parmdoc 40,860), englantilaisessa patentissa nso 1,178,471 (Parmdoc 27,715» katso hollantilainen patentti 67/00906) ja japanilaisessa patentissa n:o 25785/69 (Parmdoc 40,847).A number of 7- (halo-, dihalo-, nitro-, and halonitrophenylacetamido) cef? * Losporanic acids are mentioned as starting materials for the reaction with certain nucleophiles in 4,511,111 U.S. Patent No. 3 * 431 * 259 (Parmdoc 27,715) · Other 7- (phenylacetamido) Cephalosporanic acids having various substituents on the benzene ring are disclosed in Japanese Patent No. 2712/67 (Parmdoc 25 * 406), Japanese Patent No. 26105/69 (Parmdoc 40,860), English Patent No. 1,178,471 (Parmdoc 27,715). 67/00906) and Japanese Patent No. 25785/69 (Parmdoc 40,847).
Kefalosporiinin 3-asetoksiryhmän korvaamista erilaisilla heterosyk-lieillä tioleilla on kuvattu a) eteläafrikkalaisessa patentissa 70/2290 (katso myös hollantilainen patentti 70/05519 (Parmdoc 80,188 R)), jossa sivuketjut olivat esim.The replacement of the 3-acetoxy group of a cephalosporin with various heterocyclic thiols is described in a) South African patent 70/2290 (see also Dutch patent 70/05519 (Parmdoc 80,188 R)), in which the side chains were e.g.
7-or-aminofenyyliasetamidoryhmiä ja tyypillisiä heterosyklisiä tioleja olivat 2-metyyli-l,3,4-tiadiatsoli-5-tioli- ja l-metyyli-l,2,3,4-tetrat8oli-5-tioli; ja b) amerikkalaisessa patentissa 3*516,997» jossa 7-asemassa olevilla sivuketjuilla oli rakenne, kuten R^-(alk)m-CO-NH- ja R^-S-(alk)m-CO-NH-, joissa R^ oli yksi monista aromaattisista heterosyklisistä ryhmistä, ja 3** asemassa olevia lukuisia heterosyklisiä tioleja olivat esim., l-metyylitetrat-soli-5-tioli ja 2-metyyli-l,3,4-tiadiatsoli-5-tioli ja c) amerikkalaisessa patentissa 3,563,983.7-or-aminophenylacetamido groups and typical heterocyclic thiols included 2-methyl-1,3,4-thiadiazole-5-thiol and 1-methyl-1,2,3,4-tetratolol-5-thiol; and b) in U.S. Patent 3 * 516,997 »wherein the 7-position side chains had a structure such as R 1 - (alk) m -CO-NH- and R 1 -S- (alk) m-CO-NH-, wherein R 1 - was one of many aromatic heterocyclic groups, and the numerous heterocyclic thiols in the 3 ** position were, e.g., 1-methyltetrazole-5-thiol and 2-methyl-1,3,4-thiadiazole-5-thiol, and c) in U.S. Pat. 3,563,983.
Eri kefalosporiinien, kefalosporiini C sattumalta mukaanluettuna, on annettu reagoida nukleofiilisten, aromaattisten merkaptaanien kanssa yhdisteiden valmistamiseksi, joilla on rakenne /s\Various cephalosporins, including cephalosporin C by chance, have been reacted with nucleophilic, aromatic mercaptans to produce compounds having the structure / s \.
Asyyli-NH-CH-CH CH_Acyl-NH-CH-CH CH_
II III I
0-C—N ^0-CHo-S-Ar 2 fO-C-N 2 -O-CH 2 -S-Ar 2 f
COOHCOOH
Amerikkalaisessa patentissa n:o 3,278,531 Ar on fenyyliryhmä tai tietty subetituoitu fenyyliryhmä tai tietty aromaattinen, heterosyklinen rengas, joita on nimitetty esim. palstalla 5* Samantapaisia nukeöfiilejä, esim. 2-merkaptopyrinidiinejä, on esitetty amerikkalaisissa patenteissa n:o 3,261,832} 3,479,350 ja 3,502,665 ja englantilaisessa patentissa 1,101,422, kaikki julkaistu Glaxo'n nimissä* Samankaltainen esitys on löydettävissä Ciba'n nimissä julkaistusta englantilaisesta patentista 1,109,525 esim.In U.S. Patent No. 3,278,531, Ar is a phenyl group or a certain substituted phenyl group or a particular aromatic heterocyclic ring, designated e.g. in English patent 1,101,422, all published in the name of Glaxo * A similar representation can be found in English patent published in the name of Ciba 1,109,525 e.g.
5 57111 ryhmää tarkoittavasta kohdasta "h". Lisää tämäntyyppisiä nukleofiilejä esitti Fujisawa belgialaisessa patentissa 714,518 (Farmdoc 35»307» hollantilainen patentti 68/06129 ja eteläafrikkalainen patentti 2695/68), kanadalaisessa patentissa 818,501 (Farmdoc 38,845), englantilaisessa patentissa 1,187,323 (Farmdoc 31,936$ hollantilainen patentti 67/14888) ja erityisesti amerikkalaisessa patentissa 3,516,997 (Farmdoc 34,328; hollantilainen patentti 68/03179), joka käsittää yhdisteen nimeltä kefatsoliini, jonka 7-ami-noryhmässä on tetratsolyyliasetyylisivuketJu ja 3-asemassa 5-metyylitiadi-atsolyylitiometyyliryhmä, ja jota kuvataan jossain määrin tieteellisessä kirjallisuudessa, esim. julkaisussa Antimicrobial Agents and Chemotherapy-1969, American Society for Microbiology, Bethesda, Maryland, sivuilla 236-243 ja julkaisussa J. Antibiotics (Japani) 23 (3), 131-148 (ΐ97θ).5 57111 from the heading "h". Additional nucleophiles of this type were disclosed by Fujisawa in Belgian Patent 714,518 (Farmdoc 35,307 »Dutch Patent 68/06129 and South African Patent 2695/68), Canadian Patent 818,501 (Farmdoc 38,845), English Patent 1,187,323 and Farmdoc 31,936 in particular U.S. Pat. No. 3,516,997 (Farmdoc 34,328; Dutch Pat. Agents and Chemotherapy-1969, American Society for Microbiology, Bethesda, Maryland, pp. 236-243 and J. Antibiotics (Japan) 23 (3), 131-148 (ΐ97θ).
Aivan viime aikoina on kefalosporiinin 3-asetoksiryhmän korvaamista erilaisilla heterosyklisillä tioleilla esitetty amerikkalaisessa patentissa 3,563,983 ja hollantilaisessa patentissa 70/03519 (Farmdoc 80,188 R) joissa sivuketjut olivat esim. 7-a-aminofenyyliasetamidoryhmiä ja tyypillisiä hetero-syklisiä tioleja olivat 2-metyyli-l,3,4-tiadiatsoli-5-tioli ja 1-metyyli- l,2,3,4-tetratsoli-3-tioli; viimemainittu vastaa amerikkalaista patenttia 3,641,021 julkaistu 8. helmikuuta 1972 hakemuksen perusteella, joka on jätetty 18. huhtikuuta 1969. Muita samantapaisia esityksiä on löydettävissä amerikkalaisesta patentista n:o 3,563,983, belgialaisesta patentista n:o 771,189 (Farmdoc 12,817 T), japanilaisesta patentista 72/0555° (Farmdoc 12,921 T) ja japanilaisesta patentista 72/0551 (Farmdoc 12,922 T).More recently, the replacement of the 3-acetoxy group of a cephalosporin with various heterocyclic thiols has been disclosed in U.S. Patent 3,563,983 and Dutch Patent 70/03519 (Farmdoc 80,188 R) in which the side chains were e.g. 7-α-aminophenylacetamido groups and typical heterocyclic ol 3,4-thiadiazole-5-thiol and 1-methyl-1,2,3,4-tetrazole-3-thiol; the latter corresponds to U.S. Patent 3,641,021 published February 8, 1972 on the basis of an application filed April 18, 1969. Other similar disclosures can be found in U.S. Patent No. 3,563,983, Belgian Patent No. 771,189 (Farmdoc 12,817 T), Japanese Patent No. 72/0555 ° (Farmdoc 12,921 T) and Japanese Patent 72/0551 (Farmdoc 12,922 T).
Erilaisia kefalosporiineja, joilla on rakenneVarious cephalosporins with structure
Asyyli-NH-CH-CIT CH0Acyl-NH-CH-CIT CH0
I 1 II 1 I
0-C-N . C-CH2-S-alkyyli ^ C '0-C-N. C-CH2-S-alkyl ^ C '
COOHCOOH
jossa asyyli edustaa erilaisia sivuketjuja α-aminofenyyliasetyyliryhmä mukaanluettuna, on kuvattu joissakin ylläolevissa patenteissa ja Glaxo'n belgialaisessa patentissa 734,532 (Farmdoc 41,619) ja belgialaisessa patentissa 734,533 (Farmdoc 41,620) ja amerikkalaisessa patentissa 3,668,203.wherein the acyl represents various side chains including the α-aminophenylacetyl group is described in some of the above patents and in Glaxo's Belgian Patent 734,532 (Farmdoc 41,619) and Belgian Patent 734,533 (Farmdoc 41,620) and U.S. Patent 3,668,203.
Kefalosporiineja, joilla on rakenne 6 57111 /s\Cephalosporins having the structure 6 57111 / s \
Asyyli-NH-CH-CH CH2Acyl-NH-CH-CH CH2
I I II I I
0-C—N ^C-CHg-XO-C-N 2 -C-CH 2 -X
c s °00H 0 jossa X käsittää ryhmät -S-C- ja -S-C- on esitetty joissakin yllä olevissa patentissa ja amerikkalaisissa patentissa 3»239,515# 3,239»516; 3,243,435# 3,258,461# 3,431,259 ja 3,431,259 ja 3,446,803.c 0 ° H 0 wherein X comprises the groups -S-C- and -S-C- are disclosed in some of the above patents and U.S. Patent 3,239,515 # 3,239,516; 3,243,435 # 3,258,461 # 3,431,259 and 3,431,259 and 3,446,803.
Asiaan liittyviä julkaisuja tieteellisessä kirjallisuudessa ovat J. Med. Chem. 8, 174-181 (1965) Ja J.Chem.Soc. (Lontoo) 1595-1605 (1965), 5015-5031 (1965) Ja 1959-1963 (1967).Related publications in the scientific literature are J. Med. Chem. 8, 174-181 (1965) and J.Chem.Soc. (London) 1595-1605 (1965), 5015-5031 (1965) and 1959-1963 (1967).
6-merkaptotetratsolo (4,5-b)pyridatsiinia kuvasivat B. Stanovnik et ai., J.Org.Chem. 35(4), 1138-1141 (1970) yhdisteenä 8 (R-H) nimellä 6-merkap-totetratsolo(l,5-h)pyridatsiini·6-Mercaptotetrazolo (4,5-b) pyridazine was described by B. Stanovnik et al., J. Org. Chem. 35 (4), 1138-1141 (1970) as compound 8 (R-H) under the name 6-mercaptotetrazolo (1,5-h) pyridazine ·
Kirjallisuudessa on erilaisia esityksiä antibioottien metaanisulfo-naateista. Niinpä belgialaisessa patentissa 742,720 (Farmdoc 41466 R) kuvataan ampisilliinin monometaanisulfonaattia. Amerikkalaiset patentit 3,268,508 ja 3,295,246 kuvaavat yhden tai useamman kanamysiinin neljästä vapaastaami-nohaposta muuttamista metaanisulfonaattijohdannaiseksi. Natriumbaeitrasii-nin metaanisulfonaatti paljastetaan amerikkalaisessa patentissa 3,205,137 Ja neomysiinin suhteen katso J. Antibiotics (Japani) 12, 114-115 (1959). Ruiskeena annettava antibiootti kolistimetaani (Varner-Chilcott markkinoi nimellä "Coly-Mycin”) on kolistiinin metaanisulfonaatin natriumsuola; Merck Index mainitsee esimerkkinä Koyama et ai», Japan 4898 (1957). Kolistimetaanista esitetään yksityiskohtainen katsaus sivuilla 315-320 julkaisussa TT.S. Dispensatory 26th Edition, J.B. Lippincott Company, Philadelphia, Penns. Sitä kuvataan Colistin A-valmisteen pentä(metaanisulfonihappo)johdannaisen pen-tanatriumsuolana sivuilla 621-622 julkaisussa U.S.P. XVII. Amerikkalainen patentti 2,599, 950 paljastaa esimerkissä VIII "polymyksiini-formaldehydi-natriumbisulfiittiyhdisteen". Katso myös englantilaiset patentit 874,028; 902,992 ja 896,774 ja japanilainen patentti 15948/61.There are various presentations in the literature on methanesulfonates of antibiotics. Accordingly, Belgian Patent 742,720 (Farmdoc 41466 R) describes ampicillin monomethanesulfonate. U.S. Patents 3,268,508 and 3,295,246 describe the conversion of one or more of kanamycin from four free amino acids to a methanesulfonate derivative. Methanesulfonate sodium betrazine is disclosed in U.S. Patent 3,205,137. And for neomycin, see J. Antibiotics (Japan) 12, 114-115 (1959). The injectable antibiotic colistimethane (marketed by Varner-Chilcott as "Coly-Mycin") is the sodium salt of colistin methanesulfonate, exemplified by Koyama et al., Japan 4898 (1957), which is described in detail in pages 315-320 of TT.S. Dispens. 26th Edition, JB Lippincott Company, Philadelphia, Penns. It is described as the pentanodium salt of the pent (methanesulfonic acid) derivative of Colist Form A on pages 621-622 in U.S. Patent No. XVII. also English Patents 874,028, 902,992 and 896,774 and Japanese Patent 15948/61.
T 57111T 57111
Keksinnön kohteena on menetelmä bakteerinvastaisten 7(o-aminometyylifenyy-li-aeetamido- ja -propionamido)-3-(tetratsolo £U,5-bJ pyridatsin-6-yylitiometyyli)-3-kefem-4-karboksyylihappojen valmistamiseksi, joilla on kaava ch2nh2 wThe invention relates to a process for the preparation of antibacterial 7- (o-aminomethylphenylacetamido and propionamido) -3- (tetrazolo [5,5-b] pyridazin-6-ylthiomethyl) -3-cephem-4-carboxylic acids of the formula ch2nh2 w
COOHCOOH
- jossa n on 1 tai 2 ja niiden myrkyttömien, farmaseuttisesti hyväksyttävien suolo jen valmistamiseksi.- wherein n is 1 or 2 and for the preparation of non-toxic pharmaceutically acceptable salts thereof.
Myrkyttömiä farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja, joihin yllä viitattiin, ovat myrkyttömät karboksyylihapposuolat, esim. myrkyttömät metallisuolat, kuten natrium-, kalium-, kalsium- ja alumiinisuolat, ammoniumsuola ja substituoidut ammo-niumsuolat, esim. sellaisten amiinien kuin trialkyyliamiinien suolat trietyyliamii-ni mukaanluettuna, prokaiinin, dibentsyyliamiinin, N-bentsyylibeta-fenetyyliamii-nin, 1-efenamiinin, NjN’-dibentsyylietyleenidiamiinin, dehydroabietyyliamiinin, Ν,Ν'-bis-dehydroabietyylietyleenidiamiinin, N-(alempi)-alkyylipiperidiinin, kuten N-etyylipiperidiinin ja muiden sellaisten amiinien suolat, joita on käytetty muodostamaan suoloja bentsyylipenisilliinin kanssa; ja niiden (so. amiinisuolojen) myrkyttömät happolisäyssuolat mukaanlukien mineraalihappolisäyssuolat, kuten hyd-rokloridi, hydrobromidi, hydrojodidi, sulfaatti, sulfamaatti ja fosfaatti ja orgaaniset happolisäyssuolat, kuten maleaatti, asetaatti, sitraatti, oksalaatti, sukkinaatti, bensoaatti, tartraatti, fumaraatti, malaatti, mandelaatti, askorbaatti jne.Non-toxic pharmaceutically acceptable salts referred to above include non-toxic carboxylic acid salts, e.g. non-toxic metal salts such as sodium, potassium, calcium and aluminum salts, ammonium salt and substituted ammonium salts of progeny amine, e.g. , dibenzylamine, N-benzylbeta-phenethylamine, 1-ephenamine, N, N'-dibenzylethylenediamine, dehydroabietylamine, N, N'-bis-dehydroabiethylethylenediamine, N- (lower) alkylpiperidine, such as N-ethylpiperidine, such as N-ethylpiperidine, such as N-ethylpiperidine has been used to form salts with benzylpenicillin; and non-toxic acid addition salts thereof (i.e., amine salts) including mineral acid addition salts such as hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, sulfate, sulfamate and phosphate, and organic acid addition salts such as maleate, acetate, citrate, buccinate, succinate, oxalate, succinate, oxalate, , ascorbate, etc.
" Erityisen suositeltavia kaavan I mukaisten yhdisteiden suoloja ovat dime- taanisulfonaatin natriumsuolat. Nämä suolat ovat vesiliukoisina erityisen hyödyllisiä ruiskeena käytettävien valmisteiden valmistuksessa."Particularly preferred salts of the compounds of formula I are the sodium salts of dimethanesulfonate. These salts, when soluble in water, are particularly useful in the preparation of injectable preparations.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden välituotteita tai aineenvaihdunnallisia edel-täjäyhdisteitä ovat yhdisteet, joissa aminoryhmä on "suojattu" sellaisilla subs-tituenteilla kuin t-butoksikarbonyyli-, karbobentsyylioksi-, formyyli-, o-nitrofe-nyylisulfenyyli-, /6, ^,/9-trikloorietoksikarbonyyli-, U-okso-2-pentenyyli-2-, 1-kar-boetoksi-1-propenyyli-2-ryhmällä jne. Tällaisiin suojaaviin ryhmiin kuuluvat erityisesti ketonit (erityisesti asetoni) ja aldehydit (erityisesti formaldehydi ja asetaldehydi), jotka on esitetty esim. US-patenteissä 3 198 80U ja 3 3^7 851 ja β 57111 /»-ketoesterit ja A-diketonit, jotka on esitetty esim. US-patentissa 3 325 1+79 ja ^-ketoamidit (JA-patentti 71/2U71M·Intermediates or metabolic precursors of the compounds of formula I are those in which the amino group is "protected" by substituents such as t-butoxycarbonyl, carbobenzyloxy, formyl, o-nitrophenylsulphenyl, η 6, β, β- trichloroethoxycarbonyl, U-oxo-2-pentenyl-2-, 1-carboethoxy-1-propenyl-2, etc. Such protecting groups include, in particular, ketones (especially acetone) and aldehydes (especially formaldehyde and acetaldehyde) which are disclosed, e.g., in U.S. Patents 3,198,80U and 3,3 ^ 7,851 and β 57,111 /? ketoesters and Δ-diketones disclosed, e.g., in U.S. Patent 3,325-1 + 79 and β-ketoamides · 2U71M
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että yhdiste, jolla on kaavaThe process according to the invention is characterized in that the compound of formula
. S. S
H H 1 r Λ / 2 ' 1 i"w J-N CH2~S V=^N 11H H 1 r Λ / 2 '1 i "w J-N CH2 ~ S V = ^ N 11
COOHCOOH
tai sen suola saatetaan reagoimaan reaktiivisen happojohdannaisen kanssa, jolla hapolla on kaava ch2nhbor a salt thereof is reacted with a reactive acid derivative of the formula ch2nhb
F >V-(CH2)n-C00H HIF> V- (CH2) n-C00H HI
jossa B on aminoryhmää suojaava ryhmä ja n on sama kuin yllä, yhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaavawherein B is an amino protecting group and n is the same as above to prepare a compound of formula
CH2NHBCH2NHB
^ \-(CH2)n-C-NH-|-^ ^ ,N — W/N^NN - (CH2) n-C-NH-N, N-W / N-N
J—nJ-n
IV COOHIV COOH
jossa B ja n ovat samoja kuin yllä tai sen suolan valmistamiseksi, ja sen jälkeen poistetaan aminoryhmää suojaava ryhmä B halutun kaavan I mukaisen yhdisteen tai sen myrkyttömän, farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan valmistamiseksi.wherein B and n are the same as above or to prepare a salt thereof, and then the amino-protecting group B is removed to prepare the desired compound of formula I or a non-toxic pharmaceutically acceptable salt thereof.
Tämän keksinnön amfoteeriset yhdisteet valmistetaan liittämällä kaavalla II määriteltyyn 7-amino-3-(tetratsolo £U,5_b J pyridatsin-6-yylitiometyyli)-3-kefem-U-karboksyylihappoon kaavan III mukainen happo tai reaktiokyvyltään sitä vastaava yhdiste primaarista aminoryhmää asyloivana aineena. Liittämisen jälkeen aminoryhmää suojaava ryhmä B poistetaan halutun tuotteen aikaansaamiseksi. Kaavassa III B esittää sen tyyppistä suo-jaavaa ryhmää, jota käytetään joko peptidisynteeseissä tai jossakin lukuisista ampisilliinin tai kefaloglysiinin tai kefaleksiinin synteeseistä, joissa lähdetään 2-fenyyliglysiinistä. Erityisen arvokkaita suojaavia ryhmiä ovat protoni, kuten yhdisteessä, jolla on kaava 9 57111 ch2nh2.hci ^y^{CE2)n-C-Cl tai fi-diketoni tai ^-ketoesteri kuten englantilaisessa patentissa 1 123 333 ja amerikkalaisissa patenteissa 3 325 1+79 ja 3 316 21+7, esim. metyyliasetoasetaatti tai (β-ketoamidi kuten japanilaisessa patentissa 71/21+711+ (Farmdoc 1+7 321 S), jossa tapauksessa suojatun aminoryhmän sisältävä happo konvertoidaan mieluummin anhyd-ridiseokseksi esim. etyyliklooriformiaatin kanssa ennenkuin sen annetaan reagoida yhdisteen II tai sen suolan kanssa halutun tuotteen I muodostamiseksi sen jälkeen, kun suojaava ryhmä on poistettu.The amphoteric compounds of this invention are prepared by coupling a 7-amino-3- (tetrazolo [5,5-b] pyridazin-6-ylthiomethyl) -3-cephem-U-carboxylic acid as defined in formula II with an acid of formula III or a compound having the same reactivity as a primary amino group acylating agent. After coupling, the amino protecting group B is removed to provide the desired product. Formula III B shows a protecting group of the type used either in peptide syntheses or in one of the numerous syntheses of ampicillin or cephaloglycine or cefalexin starting from 2-phenylglycine. Particularly valuable protecting groups are protons, such as in the compound of formula 9 57111 ch2nh2.hci ^ y ^ (CE2) nC-Cl or β-diketone or β-ketoester, as in British Patent 1,123,333 and U.S. Patents 3,325-1 + 79, and 3,316 21 + 7, e.g. methyl acetoacetate or (β-ketoamide as in Japanese Patent 71/21 + 711 + (Farmdoc 1 + 7 321 S), in which case the acid containing the protected amino group is preferably converted to a mixture of anhydrides with e.g. ethyl chloroformate before administration react with compound II or a salt thereof to form the desired product I after removal of the protecting group.
Jatkona yllä olevalle niitä suojaavia ryhmiä koskevalle esitykselle, joita käytetään sivuketjuhapon vapaassa aminoryhmässä sen yhdisteeseen II liittämisen aikana, suojaava ryhmä poistetaan sitten tämän keksinnön tuotteiden muodostamiseksi, esim. t-butoksikarbonyyliryhmä voidaan poistaa käsittelemällä sitä muurahaishapolla tai trifluorietikkahapolla, karbobentsyylioksiryhmä voidaan poistaa katalyyttisellä hydrauksella, 2-hydroksi-1-naftkarbonyyliryhmä voidaan poistaa happohyd-rolyysillä, trikloorietoksikarbonyyliryhmä voidaan poistaa käsittelemällä sitä sinkkipölyllä jääetikassa ja 1-karboetoksi-1-propenyyli-2-ryhmä poistetaan mieluummin käsittelemällä sitä muurahaishapolla. On selvää, että muitakin reaktio-kyvyltään vastaavia aminoryhmää suojaavia ryhmiä voidaan käyttää ja tällaisten ryhmien katsotaan kuuluvan tämän keksinnön suojapiiriin.Following the above representation of the protecting groups used in the free amino group of the side chain acid during its incorporation into compound II, the protecting group is then removed to form the products of this invention, e.g., the t-butoxycarbonyl group can be removed by treatment with formic acid or trifluoroacetic acid, carbobenzyloxy the hydroxy-1-naphthycarbonyl group can be removed by acid hydrolysis, the trichloroethoxycarbonyl group can be removed by treatment with zinc dust in glacial acetic acid, and the 1-carboethoxy-1-propenyl-2 group is preferably removed by treatment with formic acid. It will be appreciated that other amino protecting groups having the same reactivity may be used and such groups are considered to be within the scope of this invention.
Niinpä mitä tulee kaavan III happoon, jota on tarkoitus käyttää liittämiseen yhdisteeseen II, reaktiokyvyltään vastaavia yhdisteitä ovat vastaavat happo-anhydridit, mukaanluettuna seosanhydridit ja erityisesti ne seosanhydrit} jotka on valmistettu vahvemmista hapoista, kuten karboksyylihapon tai alkyyli- ja 10 57111 aryylisulfonihappojen ja steerisesti estetympien happojen, kuten difenyylietikka-hapon alemmat alifaattiset monoesterit. Lisäksi voidaan käyttää happoatsidia tai aktiivista esteriä tai tioesteriä (esim. p-nitrofenyylin, 2,l+-dinitrofenolin, tiofenolin tai tioetikkahapon kanssa) tai itse vapaa happo voidaan liittää yhdisteeseen II, kun sanotun vapaan hapon on ensin annettu reagoida Ν,Ν'-dimetyyli-klooriforminiumkloridin kanssa (vrt. englantilainen patentti 1 008 170 ja Novak ja Weichet, Experientia XXI, 6, 360 (1965)) tai käyttäen entsyymejä tai N,N'-karbonyylidi-imidatsolia tai N,Nf-karbonyyliditriatsolia (vrt. eteläafrikkalainen patentti 63/2681+) tai karbodi-imidireagenssia (erityisesti Ν,Ν’-disykloheksyyli-karbodi-imidiä, Ν,Ν'-di-isopropyylikarbodi-imidiä tai N-sykloheksyyli-N'-(2-morfo-linoetyyli)-karbodi-imidiä; vrt. Sheehan ja Hess. J. Amer. Chem. Soc., 77, 1067 (1955)) tai alkylyyliamiinireagenssia (vrt. R. Buijle ja H.G. Viehe, Angew, Chem. International Edition 3, 582, (196M) tai isoksatsoliumsuolareagenssia (vrt. R.B. Woodward, R.A. Olofson ja H. Mayer, J. Amer. Chem. Soc., 83, 1010 (1961)) tai keteeni-imiinireagenssia (vrt. C.L. Stevens ja M.E. Mond, J. Amer. Chem. Soc., 80 (I+O65)).Thus, with respect to the acid of formula III to be used for incorporation into compound II, compounds of similar reactivity are the corresponding acid anhydrides, including mixed anhydrides and especially those mixed anhydrides} prepared from stronger acids such as carboxylic acid or alkyl and alkyl and esters of acidic sulfonic acids and steric acids. , such as lower aliphatic monoesters of diphenylacetic acid. In addition, an acid azide or an active ester or thioester (e.g. with p-nitrophenyl, 2,1 + -dinitrophenol, thiophenol or thioacetic acid) may be used or the free acid itself may be added to compound II after said free acid has been reacted with Ν, Ν'-dimethyl with chloroforminium chloride (cf. English Patent 1,008,170 and Novak and Weichet, Experientia XXI, 6, 360 (1965)) or using enzymes or N, N'-carbonyldiimidazole or N, Nf-carbonylditriazole (cf. South African Patent 63 / 2681 +) or a carbodiimide reagent (especially Ν, Ν'-dicyclohexylcarbodiimide, Ν, Ν'-diisopropylcarbodiimide or N-cyclohexyl-N '- (2-morpholinoethyl) -carbodiimide see Sheehan and Hess J. Amer. Chem. Soc., 77, 1067 (1955)) or an alkylamine amine reagent (cf. R. Buijle and HG Viehe, Angew, Chem. International Edition 3, 582, (196M)) or isoxazolium salt reagent. (cf. RB Woodward, RA Olofson and H. Mayer, J. Amer. Chem. Soc., 83, 1010 (1961)) or ketene imine reagent (cf. C. L. Stevens and M.E. Mond, J. Amer. Chem. Soc., 80 (I + O65)).
Toinen happokloridia vastaava yhdiste on vastaava atsolidi, so. vastaavan hapon amidi, jonka amidityppi on jäsen puoliaromaattisessa, viisijäsenisessä renkaassa, joka sisältää vähintään kaksi typpiatomia, so. imidatsoli, pyratsoli, triatsolit, bensimidatsoli, bensotriatsoli ja niiden substituoidut johdannaiset. Esimerkkinä atsolidin yleisestä valmistusmenetelmästä N.N'-karbonyylidi-imidatso-lin annetaan reagoida karboksyylihapon kanssa ekvimolaarisissa suhteissa huoneenlämpötilassa tetrahydrofuraanissa, kloroformissa dimetyyliformamidissa tai vastaavassa inertissä liuottimessa karboksyylihappoimidatsolidin muodostamiseksi käytännöllisesti katsoen kvantitatiivisella saannolla, jolloin vapautuu hiilidioksidia ja yksi mooli imidatsolia. Dikarboksyylihapoista saadaan di-imidatsolidia. Sivu- 57111 tucrte imidatsoli saostuu ja voidaan erottaa ja imidatsolidi eristää, mutta tämä ei ole välttämätöntä.Another compound corresponding to the acid chloride is the corresponding azolide, i. an amide of the corresponding acid, the amide nitrogen of which is a member of a semi-aromatic five-membered ring containing at least two nitrogen atoms, i. imidazole, pyrazole, triazoles, benzimidazole, benzotriazole and their substituted derivatives. As an example of a general process for the preparation of an azolid, N, N'-carbonyldiimidazole is reacted with a carboxylic acid in equimolar ratios at room temperature in tetrahydrofuran, chloroform in dimethylformamide or a similar inert solvent to liberate the carboxylic acid imidazolidide substantially to give the carboxylic acid imidazolidide. Diimidazolide is obtained from dicarboxylic acids. Page 57111 tucrte imidazole precipitates and can be separated and imidazolide isolated, but this is not necessary.
Menetelmät näiden reaktioiden suorittamiseksi kefalosporiinin valmistamiseksi ja näin saadun kefalosporiinin eristämisessä käytetyt menetelmät ovat alalla hyvin tunnettuja*Methods for carrying out these reactions to prepare a cephalosporin and for isolating the cephalosporin thus obtained are well known in the art *
Yllä mainittiin entsyymien käytöstä vapaan hapon liittämiseksi euo-jattuine aminoryhmineen yhdisteeseen II. Tällaisten menetelmien piiriin kuuluu tämän vapaan hapon esterin, esim. metyyliesterin käyttö eri mikro-organismien tuottamien entsyymien kanssa, kuten niiden, joita ovat kuvanneet T. Takahashi et ai.,'J. Amer. Chem. Soc., 94(ll), 4035-4037 (1972) ja T.The use of enzymes to incorporate the free acid with its euated amino groups into compound II was mentioned above. Such methods include the use of this free acid ester, e.g., a methyl ester, with enzymes produced by various microorganisms, such as those described by T. Takahashi et al., 'J. Amer. Chem. Soc., 94 (II), 4035-4037 (1972) and T.
Hara et ai., J. Antibiotics (Japani) 24(5)· 321-323 (1971)·Hara et al., J. Antibiotics (Japan) 24 (5) · 321-323 (1971) ·
Kun yllä kuvatut liittämis- ja suojauksen poistoreaktiot on saatu päätökseen, voidaan kahtaisionituotteet, joilla on kaava CHgNHg©Upon completion of the coupling and deprotection reactions described above, zwitterionic products of formula CHgNHg ©
P y (CH2)n - c - NH —|-p J N-N NP y (CH2) n - c - NH - | -p J N-N N
\=/ o ^)~N\ = / o ^) ~ N
° Too© haluttaessa konvertoida dimetaanisulfonaattinatriumsuoloiseen, joilla on kaava CH2N(CH2S03Na)2 Ö- ? COONa° If desired to convert dimethanesulfonate to the sodium salt of formula CH2N (CH2SO3Na) 2 Ö-? COONa
Kahtaisionisen kefalosporaanihapon konversio dimetaanisulfonaattijohdannaisiksi voidaan suorittaa alalla tunnetuilla menetelmillä. Suositeltavassa menetelmässä annetaan kahtaisionin reagoida natriumformaldehydibisulfiitin (tai sen lähteen, kuten esim. natriumbisulfiitin ja formaliinin) ja veden kanssa vahvan natriumemäksen, esim. natrium-2-etyyliheksanoaatin läsnäollessa. Yllä oleva seos lämmitetään huoneenlämpötilan yläpuolelle, esim. yli n. 40°C:n ja mieluummin välille 40-45°C lyhyeksi ajaksi, kunnes muodostuu halutun tuotteen liuos. Tuote otetaan talteen kiinteänä aineena saostamalla esim. lisäämällä vesiliukoista, olennaisesti vedetöntä liuotinta, joka on mieluummin alkoholi, kuten etanoli tai isopropanoli. Vaihtoehtoisesti voidaan kah- 12 571 1 1 taisioniset tuotteet konvertoida vanhastaan tunnetuilla menetelmillä myrkyttömiksi, farmaseuttisesti hyväksyttäviksi suoloiksi.The conversion of zwitterionic cephalosporanic acid to dimethanesulfonate derivatives can be performed by methods known in the art. In a preferred method, the zwitterion is reacted with sodium formaldehyde bisulfite (or a source thereof such as sodium bisulfite and formalin) and water in the presence of a strong sodium base, e.g. sodium 2-ethylhexanoate. The above mixture is warmed above room temperature, e.g. above about 40 ° C and preferably between 40-45 ° C for a short time until a solution of the desired product is formed. The product is recovered as a solid by precipitation, e.g. by the addition of a water-soluble, substantially anhydrous solvent, preferably an alcohol such as ethanol or isopropanol. Alternatively, binary products can be converted to non-toxic, pharmaceutically acceptable salts by methods known in the art.
Alaan perehtyneille on ilmeistä, että kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan vaihtoehtoisesti valmistaa ensin asyloimalla 7-aminokefalosporaanihappoa tai sen suolaa halutulla 7-sivuketjuhapolla tai reaktiokyvyltään sitä vastaavalla aineella ja korvaamalla sen jälkeen 3-asetoksiryhmä 6-merkaptotetratsoloA ,5“ti/“pyridatsii-niryhmällä halutun tuotteen saamiseksi. _It will be apparent to those skilled in the art that the compounds of formula I may alternatively be prepared by first acylating 7-aminocephalosporanic acid or a salt thereof with the desired 7-side chain acid or a substance having the same reactivity and then replacing the 3-acetoxy group with 6-mercaptotetrazolo. to obtain the product. _
Lähtöaineena käytetty 7-amino-3-(tetratsolo /^>5~bJ pyridatsin-6-yylitiome-tyyli)-3-kefem-U-karboksyylihappo, jolla on kaava IIThe starting 7-amino-3- (tetrazolo [5-b] pyridazin-6-ylthiomethyl) -3-cephem-U-carboxylic acid of formula II
g H N-CH-CH^ XCH5 N —g H N-CH-CH 2 XCH 5 N -
*11 I * // \__ I* 11 I * // \ __ I
C—N C-CH0-S-\ >=N IIC — N C-CH0-S- \> = N II
o' ''C* 2 \ —/o '' 'C * 2 \ - /
COOHCOOH
tai sen suola voidaan valmistaa saattamalla 7-aminokefalosporaanihappo tai sen suola reagoimaan tiolin kanssa, jolla on kaavaor a salt thereof can be prepared by reacting 7-aminocephalosporanic acid or a salt thereof with a thiol of formula
N—NN-N
HS ^=-li tai sen suolan, edullisesti natrium- tai kaliumsuolan kduasa, 7-aminokefalosporaanihapon esteriryhmän, esim. 3-asetoksiryhmän korvaaminen tioliryhmällä on hyvin tunnettu reaktio ja se voidaan toteuttaa vesiliuoksessa laimean emäksen kuten natriumbikarbonaatin läsnäollessa. Reaktio suoritetaan mieluummin edullisesti noin 50-100°C:ssa.The replacement of an ester group of a 7-aminocephalosporanic acid, e.g. a 3-acetoxy group with a thiol group, of HS 2 = -li or a salt thereof, preferably a sodium or potassium salt, is a well-known reaction and can be carried out in aqueous solution in the presence of a dilute base such as sodium bicarbonate. The reaction is preferably carried out preferably at about 50-100 ° C.
7~amino-3-(tetratsolo/i,5~b7pyridatsin-6-yylitiometyyli)-3_kefem-i-karboksyy-lihappo on hyödyllinen välituote valmistettaessa kaavan I mukaisia yhdisteitä.7-Amino-3- (tetrazolo [1,5-b] pyridazin-6-ylthiomethyl) -3-cephem-1-carboxylic acid is a useful intermediate in the preparation of compounds of formula I.
Hoidettaessa bakteeritartuntoja ihmisillä keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä annetaan parenteraalisti noin 5-200 mg/kg/päivä, edullisesti noin 5-20 mg/kg/päivä jaettuina annoksina, esim. kolme tai neljä kertaa päivässä. Niitä annetaan annostusyksikköinä, jotka sisältävät esim. 125» 250 tai 500 mg aktiivista aineosaa sopivien fysiologisesti hyväksyttävien kantoaineiden tai laimentimien kanssa. Annostusyksiköt ovat nestemäisten valmisteiden kuten liuosten tai suspensioiden muodossa.In the treatment of bacterial infections in humans, the compounds of the invention are administered parenterally in about 5-200 mg / kg / day, preferably about 5-20 mg / kg / day in divided doses, e.g. three or four times a day. They are administered in dosage units containing, for example, 125-250 or 500 mg of active ingredient with suitable physiologically acceptable carriers or diluents. Dosage units are in the form of liquid preparations such as solutions or suspensions.
13 571 1 113 571 1 1
Seuraavat esimerkit valaisevat keksinnön mukaista menetelmää. Kaikki lämpötilat ovat Celsius-asteina. 7-amino-kefalosporaanihappo lyhennetään merkinnällä 7-ACA; -ACA-esittää radikaalia, jolla on rakenne -NH-CH-CIr CHg /-N. >CH -The following examples illustrate the method of the invention. All temperatures are in degrees Celsius. 7-Amino-cephalosporanic acid is abbreviated as 7-ACA; -ACA- represents a radical having the structure -NH-CH-Clr CHg / -N. > CH -
COOHCOOH
00
IIII
ja näin ollen 7-ACA-yhdistettä voidaan esittää kaavalla H-ACA-Q-C-CH^·and thus the 7-ACA compound can be represented by the formula H-ACA-Q-C-CH 2 ·
Esimerkki 1Example 1
OO"™ "Βα000"3 —> QQ“™0COO "™" Βα000 "3 -> QQ“ ™ 0C
A Ji (ί^Υ^ΝΗ-ΒΟΟ f~\ | I // \ H-ACA-S-f )=-N K—‘' \=/ rr nö^ ^A Ji (ί ^ Υ ^ ΝΗ-ΒΟΟ f ~ \ | I // \ H-ACA-S-f) = - N K— '' \ = / rr woman ^^
NH-BOCNH-BOC
kX/co-T-rAkX / co-T-rA
Qi-N\^”CVS·/ CFgCOOH ^ j8 co2h \=/ rr^Qi-N \ ^ ”CVS · / CFgCOOH ^ j8 co2h \ = / rr ^
0 J—n cVs~y y=^ R0 J — n cVs ~ y y = ^ R
co2h 20 57111 14 7-amino-3-(tetrateolo-(4»5-b)py*idatsin-6-yylitiometyyli)-3-kefem- 4-karboksyylihappo HN._/Ν^κco2h 20 57111 14 7-Amino-3- (tetrateolo- (4,5-b) pyrazin-6-ylthiomethyl) -3-cephem-4-carboxylic acid HN._ / Ν ^ κ
n2Nl J N—N In2Nl J N — N I
o J—ch2-o-coch5 -h ^o J — ch2-o-coch5 -h ^
COgHCOgH
7-ACA7-ACA
"2·Η—!^S ''j n—/ ^1}"2 · Η -! ^ S '' j n— / ^ 1}
1c02H1c02H
ϋ 7-amino-3-(tetrataolo-(4,5-b)pyriAatsln-6-yylitiometyyli)-3-kefem- 4-karbokeyylihappo (14) i) Kuumaan liuokseen (50-60°C), jossa oli 9?56 g (0f062 moolia) tuo· tetta 13 ja 10,42 g (0,124 moolia) natriumbikarbonaattia 300 ml:saa vettä, lisättiin varovaisesti 16,86 g (0,062 moolia) 7-ACA:a ja seosta pidettiin 80-83% ssa 30 min. Reaktioseokseen lisättiin noin ^ g natriumbikarbonaattia liukenemattoman aineen liuottamiseksi. Liuosta käsiteltiin aktiivihiilellä, suodatettiin ja euodoe hapotettiin pH-arvoon 3 laimealla kloorivetyhapolla. Sakka otettiin talteen suodattamalla, pestiin vedellä, kuivattiin ilmalla ja lopuksi tyhjössä PgO^sn avulla, jolloin saatiin 14,47 β (64 fi) tuotetta 14·ϋ 7-Amino-3- (tetrataolo- (4,5-b) pyrazin-6-ylthiomethyl) -3-cephem-4-carboxylic acid (14) i) In a hot solution (50-60 ° C) containing 9? 56 g (0f062 moles) of product 13 and 10.42 g (0.124 moles) of sodium bicarbonate in 300 ml of water, 16.86 g (0.062 moles) of 7-ACA were carefully added and the mixture was kept at 80-83%. min. About 4 g of sodium bicarbonate was added to the reaction mixture to dissolve the insoluble matter. The solution was treated with charcoal, filtered and the euodoe acidified to pH 3 with dilute hydrochloric acid. The precipitate was collected by filtration, washed with water, air dried and finally in vacuo with PgO 2 to give 14.47 β (64 en) of product 14 ·
Sp. 248-250°C (hajoaa).Sp. 248-250 ° C (decomposes).
ii) Sekoitettua liuosta, jossa oli 16,8 g (0,11 moolia) tuotetta 13 ja 18,48 g (0,22 moolia) NaHCO^sa 1 l:ssa 0,1-M fosfaattipuskuria (pH 6,4), pidettiin 50°C:sea ja liuokseen lisättiin annoksittain 30 g (0,11 moolia) 7-ACA:a. Seosta pidettiin 80°C:ssa 2,5 tuntia, jona aikana liukenematon aine 15 57111 säilyi tallella. Eeaktioseos jäähdytettiin huoneenlämpötilaan ja seostettu tuote 14 otettiin talteen suodattamalla, pestiin perusteellisesti 200 ml: 11a vettä ja kuivattiin ilmalla.ii) A stirred solution of 16.8 g (0.11 moles) of product 13 and 18.48 g (0.22 moles) of NaHCO 3 in 1 L of 0.1 M phosphate buffer (pH 6.4), was maintained at 50 ° C and 30 g (0.11 moles) of 7-ACA was added portionwise to the solution. The mixture was kept at 80 ° C for 2.5 hours, during which time insoluble matter was retained. The reaction mixture was cooled to room temperature and the stirred product 14 was collected by filtration, washed thoroughly with 200 ml of water and air dried.
Lisää tuotetta 14 saatiin suodoksesta ja pesuliuoksista hapottamalJa ne pH-arvoon 5 laimealla HCl:lla. Kokonaissaalis 52,9 g (85 $)· Sp. 245-250°C (hajoaa).Additional product 14 was obtained from the filtrate and washings by acidification and pH 5 with dilute HCl. Total catch 52.9 g ($ 85) · M.p. 245-250 ° C (decomposes).
IR: γ0* 1800, 1615* 1558, 1560 cm"1, max UV: r 1 ^ HalC0j 2J7 ^ 19500), 275 nm (ε 12000), 510 nm(sh) (8 5700).IR: γ0 * 1800, 1615 * 1558, 1560 cm -1, max UV: r 1 (HalClO 2 J 7 (190000)), 275 nm (ε 12000), 510 nm (sh) (δ 5700).
max HMR: 6 DgO + KgCOj 5,55 (lH, d, 18 Hz, 2-H), 5,76, (il, d, 18 Hz, 2-H), ppm 4,00 (1H, d, 10 Hz, 5-CHg), 4,48 (lH, d, 10 Hz, 5-0¾). 4,95 (lH, d, 4 Hz, 6-H), 5.32 (1H, d, 4 Hz, 7-H), 7,46 (1H, df 10 Hz, pyridatsiini-H), 8,18 (1H, d, 10 Hz, pyridatsiini-H).max HMR: δ DgO + KgCO 3 5.55 (1H, d, 18 Hz, 2-H), 5.76, (II, d, 18 Hz, 2-H), ppm 4.00 (1H, d, 10 Hz, 5-CH 2), 4.48 (1H, d, 10 Hz, 5-0¾). 4.95 (1H, d, 4 Hz, 6-H), 5.32 (1H, d, 4 Hz, 7-H), 7.46 (1H, df 10 Hz, pyridazine-H), 8.18 (1H , d, 10 Hz, pyridazine-H).
Laskemalla kaavasta: ^2^11^7^5^2: C* ^9,44; H, 5,05; N, 26,85; S, 17,55 Kokeellisesti: C, 59,19; H, 2,71; H, 26,84; S, 17,55· t-butoksikarbonyyliatsidi (15) Jäähdytettyyn liuokseen, jossa oli 100 g (0,76 moolia) t-butyyli-karbatsaattia 87 g: ssa jääetikkaa ja 120 ml:ssa vettä, lisättiin tipoittain liuos, jossa oli 60 g (0,85 moolia) natriumnitriittiä 50 ml:ssa vettä 40 min. aikana samalla, kun lämpötila pidettiin 10-15°C:ssa. Lisäyksen päätyttyä sekoitusta jatkettiin vielä 50 min. samassa lämpötilassa. Seokseen lisättiin 100 ml vettä ja erottunut öljy uutettiin viidellä 100 ml:n erällä metyleeni-kloridia. Yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin 100 ml:lla 10 £:sta nat-riumbikarbonaattiliuosta ja 100 ml vettä peräkkäin ja kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla. Metyleenikloridi poistettiin alennetussa paineessa vesihauteella, jota pidettiin 40-45°0:s8a. Jäljelle jäänyt atsidi tislattiin ja otettiin talteen 45°0:ssa ja 20 mm Hg:n paineessa. Se painoi 92,7 (84 £)· o-(t-butoksikarbonyyliaminometyyli)fenyyli etikkahappo (16)Calculating from the formula: ^ 2 ^ 11 ^ 7 ^ 5 ^ 2: C * ^ 9.44; H, 5.05; N, 26.85; S, 17.55 Experimental: C, 59.19; H, 2.71; H, 26.84; S, 17.55 · t-butoxycarbonyl azide (15) To a cooled solution of 100 g (0.76 mol) of t-butyl carbazate in 87 g of glacial acetic acid and 120 ml of water was added dropwise a solution of 60 g (0.85 mol) of sodium nitrite in 50 ml of water for 40 min. while maintaining the temperature at 10-15 ° C. At the end of the addition, stirring was continued for another 50 min. at the same temperature. To the mixture was added 100 ml of water, and the separated oil was extracted with five 100 ml portions of methylene chloride. The combined organic extracts were washed with 100 ml of 10 L of sodium bicarbonate solution and 100 ml of water successively and dried over anhydrous sodium sulfate. The methylene chloride was removed under reduced pressure with a water bath maintained at 40-45 ° C. The remaining azide was distilled off and recovered at 45 ° C and 20 mm Hg. It weighed 92.7 (84 lbs) · o- (t-butoxycarbonylaminomethyl) phenyl acetic acid (16)
Liuokseen, jossa oli 70 g (0,55 moolia) o-aminometyylifenyylietikka-hapon hydrokloridia (4) ja 116 g (1,15 moolia) trietyyliamiinia (TXi) 400 ml: eea vettä, lisättiin tipoittain liuos, jossa oli 64 g (0,45 moolia) t-butoU.-karbonyyliatsidia (15) 300 ml:ssa tetrahydrofuraania (THF) sekoittaen 0°C: ssa. Lisäyksen päätyttyä lämpötilan annettiin nousta huoneenlämpötilaan ja sekoitusta jatkettiin 20 tuntia. Tetrahydrofuraani tislattiin pois alle 40°C: ssa ja.vesiliuos pestiin 200 ml:lla eetteriä, sen päälle kerrostettiin 200 mLTo a solution of 70 g (0.55 moles) of o-aminomethylphenylacetic acid hydrochloride (4) and 116 g (1.15 moles) of triethylamine (TXi) in 400 ml of water was added dropwise a solution of 64 g (0 moles) of .45 moles) of t-butoylcarbonyl azide (15) in 300 ml of tetrahydrofuran (THF) with stirring at 0 ° C. At the end of the addition, the temperature was allowed to rise to room temperature and stirring was continued for 20 hours. Tetrahydrofuran was distilled off below 40 ° C and the aqueous solution was washed with 200 ml of ether, over which 200 mL was deposited.
57111 16 etyyliasetaattia ja hapotettiin laimealla kloorivetyhapolla pH-arvoon 3 jäähdyttäen 0°Cten. Orgaaninen kerros erotettiin ja Yesikerros uutettiin neljällä 200 mltn erällä etyyliasetaattia. Yhdistetty etyyliasetaattiliuos pestiin 200 mltila vettä» kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja väkevöitiin tyhjössä. Konsentraattia käsiteltiin $00 ml:11a n-heksaania, jolloin saatiin 87»9 g (95 50 tuotetta 16 värittöminä neulasina» jotka sulivat 114-116°C: ssa.57111 16 ethyl acetate and acidified with dilute hydrochloric acid to pH 3 with cooling to 0 ° C. The organic layer was separated and the Yes layer was extracted with four 200 mL portions of ethyl acetate. The combined ethyl acetate solution was washed with 200 mL of water, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated in vacuo. The concentrate was treated with $ 00 mL of n-hexane to give 87 x 9 g (95 50 products as 16 colorless needles) melting at 114-116 ° C.
2,4'öinitrofenyyli-p-t-butoksikarbonyyliaminometyylifenyyliasetaatti (17)2,4'-Nitrophenyl p-t-butoxycarbonylaminomethylphenyl acetate (17)
Disyklohekeyylikarbodi-imidiä (17*72 g» 0»086 moolia) (DCC) lisättiin yhtenä eränä seokseen, jossa oli o-(t-butoksikarbonyyliaminometyyli)fenyyli-etikkahappoa (16) (22,73 g, 0,086 moolia) ja 2,4-dinitrofenolla (13*82 g, 0,086 moolia) (2,4-DHP) 230 ml tasa THFta. Reaktioseosta sekoitettiin 2 tuntia huoneenlämpötilassa. Saostunut disykloheksyyliurea suodatettiin pois ja pestiin 100 ml:11a TH?:a. Suodoe ja pesuliuokset yhdistettiin ja väkevöitiin alipaineessa alle 30°C:ssa, jolloin saatiin viskoosi keltainen öljy, jota hierrettiin n-heksaanissa (130 ml) ja saatiin tuotetta 17 keltaisina neulasina. Saalis 34,9 (94 50. Sp. 76-77°C.Dicyclohexylcarbodiimide (17 * 72 g »0> 086 moles) (DCC) was added in one portion to a mixture of o- (t-butoxycarbonylaminomethyl) phenylacetic acid (16) (22.73 g, 0.086 moles) and 2.4 -dinitrophenol (13 * 82 g, 0.086 mol) (2,4-DHP) in 230 ml of equal THF. The reaction mixture was stirred for 2 hours at room temperature. The precipitated dicyclohexylurea was filtered off and washed with 100 ml of TH 2. The filtrate and washings were combined and concentrated under reduced pressure below 30 ° C to give a viscous yellow oil which was triturated in n-hexane (130 mL) to give the product 17 as yellow needles. Yield 34.9 (94 50. M.p. 76-77 ° C.
YS 3340* 1785» 1685» 1610 · 1540* 1530» 1500» 1340 o*"1·YS 3340 * 1785 »1685» 1610 · 1540 * 1530 »1500» 1340 o * "1 ·
Laskemalla kaavasta C, 55,68» H, 4,91* I, 9,74Calculated from C, 55.68 »H, 4.91 * I, 9.74
Kokeellieesti: C, 55,70* H, 5,05* H, 9,93.Experimental: C, 55.70 * H, 5.05 * H, 9.93.
7-(o-t-butoksikarbonyyliaminometyylifenyyliasetamido)-3-(tetratsolo-(4,5-b)-pyridatsin-6-yylitiometyyli)-3-kefem-4-karboksyylihappo (18) Liuokseen, jossa oli 20,26 g (0,047 moolia) tuotetta 17 130 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisättiin yhdellä kertaa liuos, jossa oli 14,40 g (0,039 moolia) tiotetta 14 ja 19,19 g (0,19 moolia) ?E4:a 130 ml:ssa tetrahydrofuraanin 30 jOsta vesiliuosta 0-5°C:ssa· Reaktioseosta sekoitettiin 18 tuntia ja väkevöitiin alipaineessa tetrahydrofuraanin poistamiseksi alle 30°C:esa. Vesipitoinen konsentraatti pestiin kahdella 200 ml:n erällä eetteriä, hapotettiin pH-arvoon 2 laimealla kloorivetyhapolla ja uutettiin viidellä 200 ml:n erällä eetteriä, hapotettiin pH-arvoon 2 laimealla kloorivetyhapolla ja uutettiin viidellä 200 ml:n erällä etyyliasetaattia. Yhdistetyt uutteet pestiin kahdella 100 ml:n erällä vettä, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla, käsiteltiin aktiivihiilellä ja suodatettiin. Haihduttamalla liuotin pois saatiin vaaleankeltainen öljy, jota hierrettiin eetterissä ja saatiin 13*89 g (58 JO tuotetta 18. Sp. 166-173°C (hajoaa).7- (α-Butoxycarbonylaminomethylphenylacetamido) -3- (tetrazolo- (4,5-b) -pyridazin-6-ylthiomethyl) -3-cephem-4-carboxylic acid (18) To a solution of 20.26 g (0.047 mol) product 17 in 130 ml of tetrahydrofuran, a solution of 14.40 g (0.039 mol) of thiote 14 and 19.19 g (0.19 mol) of? E4 in 130 ml of 30 ml of an aqueous solution of tetrahydrofuran was added in one portion. At 5 ° C · The reaction mixture was stirred for 18 hours and concentrated under reduced pressure to remove tetrahydrofuran below 30 ° C. The aqueous concentrate was washed with two 200 mL portions of ether, acidified to pH 2 with dilute hydrochloric acid and extracted with five 200 mL portions of ether, acidified to pH 2 with dilute hydrochloric acid and extracted with five 200 mL portions of ethyl acetate. The combined extracts were washed with two 100 ml portions of water, dried over anhydrous sodium sulfate, treated with activated carbon and filtered. Evaporation of the solvent gave a pale yellow oil which was triturated with ether to give 13 * 89 g (58 JO of product 18). Mp 166-173 ° C (dec).
17 5 71 1 1 γΞϊ 177°» 171°» ι69°» 1535» 157°» 1255»1170 ο®"1·17 5 71 1 1 γΞϊ 177 ° »171 °» ι69 ° »1535» 157 ° »1255» 1170 ο® "1 ·
Analyysi laskemalla kaavasta 1 °» 49,51? Η» 4,79^ Η, 17,77? S, 10,17.Analysis by calculating from the formula 1 ° »49.51? Η »4.79 ^ Η, 17.77? S, 10.17.
Kokesllieesti: C, 49,58? 49,65# H, 4,15? 4,59? V, 17,41? 17,66* S, 10,14.Experienced: C, 49.58? 49.65 # H, 4.15? 4.59? V, 17.41? 17.66 * S, 10.14.
7-(o-aminomstyylif enyyliasetamido)-3-(¾etrat s olo(4,5-6)-pyridätsin- 6-yylitiometyyli)-5-kefem-4-karboksyylihappo (20) 20 ml:aan trifluorietikkahappoa lisättiin yhdellä kertaa 15,80 g (0,022 moolia) tuotetta 18 ja seosta sekoitettiin 45 min. 0,10°C:sea. Eeaktb-seokseen lisättiin 500 ml eetteriä, jolloin saatiin tuote 20 trifluoriase-taattinaan, joka otettiin talteen suodattamalla ja pestiin eetterillä. Tri-fluoriasetaatti liuotettiin 20 mitan vettä ja pH säädettiin arvoon 5 ammo-niumhydrokaidilla, jolloin saatiin kahtaisioni kuminaisena öljynä, joka ero-> tattiin dekantoimalla ja hierrettiin vedellä. Kiinteä tuote otettiin talteen suodattamalla, pestiin 20 ml:11a vettä ja 200 ml:11a asetonitriiliä peräkkäin ja kuivattiin tyhjössä fosforipentoksidilla, jolloin saatiin 5,10 g (45 f>) tuotetta 20, joka oli melko puhdasta, mutta amorfista.7- (o-Aminomostylphenylacetamido) -3- (atetrazolo (4,5-6) -pyridazin-6-ylthiomethyl) -5-cephem-4-carboxylic acid (20) To 20 ml of trifluoroacetic acid was added in one portion 15, 80 g (0.022 mol) of product 18 and the mixture were stirred for 45 min. 0.10 ° C sea. To the Eeaktb mixture was added 500 mL of ether to give the product 20 as its trifluoroacetate, which was collected by filtration and washed with ether. The trifluoroacetate was dissolved in 20 ml of water and the pH was adjusted to 5 with ammonium hydroxide to give the zwitterion as a gum, which was separated by decantation and triturated with water. The solid product was collected by filtration, washed with 20 ml of water and 200 ml of acetonitrile successively and dried in vacuo over phosphorus pentoxide to give 5.10 g (45%) of product 20, which was fairly pure but amorphous.
Tuotteen 20 uudelleenkiteytys - amorfinen jauhe (5,50 g) liuotettiin 400 ml:aan tetrahydrofuraanin 50 #:sta vesiliuosta kuumentaen 60-70°C:een voimakkaasti sekoittaen. Liuosta käsiteltiin pienellä määrällä aktiivihiiltä. Suodos jäähdytettiin, astian seinämiä raaputettiin lasisauvalla ja liuoksen annettiin seistä yli yön jääkaapissa, jolloin saaviin 2,27 g tuotetta 20 hienoina neulasina, jotka sulivat 190-195 C:ssa (hajoaa).Recrystallization of product 20 - an amorphous powder (5.50 g) was dissolved in 400 ml of a 50% aqueous solution of tetrahydrofuran with heating to 60-70 ° C with vigorous stirring. The solution was treated with a small amount of activated carbon. The filtrate was cooled, the walls of the vessel were scraped with a glass rod and the solution was allowed to stand overnight in the refrigerator to give 2.27 g of product as 20 fine needles melting at 190-195 ° C (decomposes).
Analyysi: Laskemalla kaavasta C2iH2o^8°4S2*^»5H20s c» 46,76? H, 4,50? N, 20,77? S, 11,89.Analysis: Calculating from the formula C21H20 ^ 8 ° 4S2 * ^ »5H2O5 c» 46.76? H, 4.50? N, 20.77? S, 11.89.
Kokeellisesti: C, 47,18? 47,57? H, 4,08? 5,88? H, 20,95? 20,25? S, 12,05.Experimental: C, 47.18? 47.57? H, 4.08? 5.88? H, 20.95? 20.25? S, 12.05.
19 5711119 57111
Esimerkki 2 CR-CCCHpCCCEt _ fH3 ^ r^V^^-o=cH-cocEt ^^N-X'COOH CgHjONa ^^N^COCKa k 23 N—N ^ ^3 CICCCEt H-/.C/-S \=-ύ r^|^~N.'H-C=CH-COOEt —>-—- > v^^T-r8") n-m^>Example 2 CR-CCCHpCCCEt _ fH3 ^ r ^ V ^ ^ - o = cH-cocEt ^^ N-X'COOH CgHjONa ^^ N ^ COCKa k 23 N — N ^ ^ 3 CICCCEt H - /. C / -S \ = -ύ r ^ | ^ ~ N.'HC = CH-COOEt -> -—-> v ^^ T-r8 ") nm ^>
04—Nvj^LCH2-SNvj ^ 04-S-LCH2
^ co2h ^ HCCCH > CC-H^3 co2h 20.^ co2h ^ HCCCH> CC-H ^ 3 co2h 20.
Natrium-o-(1-etokeikarbonyyli-l-propen-2-yyliaminometyyli)fenyyliase- taatti (19)Sodium o- (1-ethocycarbonyl-1-propen-2-ylaminomethyl) phenylacetate (19)
Natriumetoksidin alkoholiliuokseen (metallista natriumia 9.75 g (0,25 g-atomia) ja absoluuttista etanolia 500 ml) lisättiin 41.26 g (0,25 moolia) o-aminometyylifenyylietikkahappoa (saatu neutraloimalla hydrokloridia 4 ammoniakin vesiliuoksella) ja 52,5 g (0,25 moolia) etyyliasetoasetaattia peräkkäin. Seosta refluksoitiin 6 tuntia ja käsiteltiin aktiivihiilellä ja suodatettiin piimään ("Dicalite") läpi. Suodatinkerros pestiin 200 ml:11a kuumaa etanolia. Yhdistetyt suodos- ja pesuliuokset haihdutettiin lähes kuiviin ja jäähdytettiin 0°C:een, jolloin saatiin tuotetta 19 värittöminä neulasina, jotka otettiin talteen suodattamalla, pestiin 200 ml:11a etanolia ja kuivattiin tyhjössä PgO^:n avulla. Kiinteä tuote 19 painoi 44,51 g* Lisää tuotetta 19 saatiin väkevöimällä emäliuos. Kokonaissaalis 56,51 g (79 #).To an alcoholic solution of sodium ethoxide (sodium metal 9.75 g (0.25 g atom) and absolute ethanol 500 ml) was added 41.26 g (0.25 mol) of o-aminomethylphenylacetic acid (obtained by neutralizing the hydrochloride with 4 aqueous ammonia) and 52.5 g (0.25 mol). moles) of ethyl acetoacetate sequentially. The mixture was refluxed for 6 hours and treated with activated carbon and filtered through diatomaceous earth ("Dicalite"). The filter pad was washed with 200 mL of hot ethanol. The combined filtrate and washings were evaporated to near dryness and cooled to 0 ° C to give product 19 as colorless needles which were collected by filtration, washed with 200 ml of ethanol and dried in vacuo over PgO 2. Solid product 19 weighed 44.51 g * Additional product 19 was obtained by concentrating the mother liquor. Total yield 56.51 g (79 #).
Sp. 251-252°C (hajoaa).Sp. 251-252 ° C (decomposes).
if 5 7111 7-(o-aminometyylifenyyliasetamido)-3-(tetratsolo(4,5-b)pyridatsin- 6- yylitiometyyli)-3-kefem-4-karboksyylihappo (20)if 5,7111 7- (o-Aminomethylphenylacetamido) -3- (tetrazolo (4,5-b) pyridazin-6-ylthiomethyl) -3-cephem-4-carboxylic acid (20)
Etyyliformaattia (6,87 g, 0,0063 moolia) lisättiin yhdellä kertaa sekoitettuun suspensioon, jossa oli 17*44 g (0,037 moolia) natrium-0-(l-etokaikarbonyyli-l-propen-2-yyliaminometyyli)fenyyliasetaattia (19) 200 ml: sea kuivaa THF:a, joka sisälsi 1 ml Ν,Ν-dimetyylibentsyyliamiinia -13°C: ssa* Sekoitus lopetettiin ja jäähdytetty liuos, jossa oli 20,60 g (0,037 moolia) tuotetta 14 ja 9*60 g (0,093 moolia) trietyyliamiinia 200 ml:ssa THP:n 30 $*sta vesiliuosta, lisättiin hitaasti seinämää pitkin. Seosta sekoitettiin voimakkaasti 30 min. 0-13OC:ssa, käsiteltiin aktiivihiilellä ja suodatettiin. "Dicalite"-piimaan läpi. Kerros pestiin 30 ml:lla THF:n 30 i»x sta vesiliuosta, joka sisälsi 8 ml trietyyliamiinia. Muurahaishappoa (3 ml) , lisättiin suodoksen ja pesuliuosten yhdistettyyn liuokseen reagoimattoman 7-ACA:n (2,3 g) saostamiseksi, joka suodatettiin pois. Suodokseen sekoitettiin 200 ml eetteriä ja sen jälkeen 13 ml muurahaishappoa. Seosta sekoitettiin 10-13 min. huoneenlämpötilassa ja saatu sakka otettiin talteen suodattamalla, pestiin 100 ml :11a eetteriä ja 300 ml:11a vettä peräkkäin ja kuivattiin tyhjössä P20^:n avulla, jolloin saatiin 23,03 g (79 iO tuotetta 20, sp. 180-186°C (hajoaa).Ethyl formate (6.87 g, 0.0063 mol) was added in one portion to a stirred suspension of 17 * 44 g (0.037 mol) of sodium O- (1-ethocycarbonyl-1-propen-2-ylaminomethyl) phenylacetate (19) 200 ml of dry THF containing 1 ml of Ν, Ν-dimethylbenzylamine at -13 ° C * Stirring was stopped and a cooled solution of 20.60 g (0.037 mol) of product 14 and 9 * 60 g (0.093 mol) ) triethylamine in 200 mL of a 30% aqueous solution of THP was added slowly along the wall. The mixture was stirred vigorously for 30 min. At 0-13 ° C, treated with activated carbon and filtered. Through "Dicalite" diatomaceous earth. The layer was washed with 30 mL of 30 x aqueous THF containing 8 mL of triethylamine. Formic acid (3 mL) was added to a combined solution of the filtrate and washings to precipitate unreacted 7-ACA (2.3 g), which was filtered off. The filtrate was mixed with 200 ml of ether followed by 13 ml of formic acid. The mixture was stirred for 10-13 min. at room temperature and the resulting precipitate was collected by filtration, washed with 100 ml of ether and 300 ml of water successively and dried in vacuo over P 2 O 4 to give 23.03 g (79 10 of product 20, mp 180-186 ° C ( dec).
Tuotteen 20 uudelleenkiteytys - ylläkuvattua amorfista tuotetta (12,93 g) liuotettiin 1,2 l:an THF:n 30-60°C:eea voimakkaasti sekoittaen, käsiteltiin 3 g*ll& aktiivihiiltä ja suodatettiin. Suodos ympättiin ja sitä säilytettiin jääkaapissa yli yön, jolloin saatiin 7,80 g tuotetta 20 hienoina neulasina. Sp. 186-189°C (hajoaa).Recrystallization of product 20 - The amorphous product described above (12.93 g) was dissolved in 1.2 L of THF at 30-60 ° C with vigorous stirring, treated with 3 g of activated carbon and filtered. The filtrate was seeded and stored in the refrigerator overnight to give 7.80 g of product as 20 fine needles. Sp. 186-189 ° C (decomposes).
Esimerkki 3 7- (o-aminometyylifenyyliasetamido)-3-(tetratsolo(4,3-b)pyridat8in- 6-yylitiometyyli)-3-kefem-4-karboksyylihapon kahtaisionimuodon (0,36l g) suspensiota 3 ml:ssa netanolia jäähdytetään jäillä ja käsitellään muutamalla tipalla nräkevää kloorivetyhappoa, kunnes saadaan kirkas liuos. 7-(o-amino-metyylifenyyliasetamido)-3-(tetratsolo(4,5)pyridatsin-6-yylitiometyyli)-3-kefem-4-karboksyylihapon hydrokloridi saostuu vaaleanruskean värisenä kiinteänä aineena lisättäessä eetteriä ja se otetaan talteen suodattamalla ja kuivataan tyhmössä PgO^xn avulla.Example 3 A suspension of 7- (o-aminomethylphenylacetamido) -3- (tetrazolo (4,3-b) pyridazin-6-ylthiomethyl) -3-cephem-4-carboxylic acid zwitterionic form (0.36 l g) in 3 ml netanol is cooled with ice. and treated with a few drops of concentrated hydrochloric acid until a clear solution is obtained. 7- (o-Aminomethylphenylacetamido) -3- (tetrazolo (4,5) pyridazin-6-ylthiomethyl) -3-cephem-4-carboxylic acid hydrochloride precipitates as a light brown solid upon addition of ether and is collected by filtration and dried in vacuo over PgO. Using ^ xn.
Esimerkki 4 7-(o-aminometyylifenyyliasetamido)-3-(tetrateolo(4,5-b)pyridatsin-6-yylitiometyyli)-3-kefem-4-karboksyylihapon kahtaisionimuodon (0,361 g) sekoitettuun suspensioon lisätään 1—N natriumhydroksidin vesiliuosta huoneen lämpötilassa, kunnes saadaan kirkas liuos (pH 10,8). Tämä liuos pakastekuiva- 20 57111 taan .välittömästi, jolloin saadaan epäpuhdasta, kiinteää natrium-7~(o-amino-aetyylifenyyliasetamido)-3-(tetratsolo(4,5-fc)py*idatsin-6-yylitiometyyli)-3“ kefem-4-karboksylaattia.Example 4 To a stirred suspension of the zwitterionic form (0.361 g) of 7- (o-aminomethylphenylacetamido) -3- (tetrateolo (4,5-b) pyridazin-6-ylthiomethyl) -3-cephem-4-carboxylic acid is added an aqueous solution of 1 N sodium hydroxide at room temperature. until a clear solution (pH 10.8) is obtained. This solution is freeze-dried immediately to give the crude solid sodium 7- (o-aminoethylphenylacetamido) -3- (tetrazolo (4,5-fc) pyrazin-6-ylthiomethyl) -3'-cephem. -4-carboxylate.
Dimetaanisulfonaatin valmi s tusmenet elmä Esimerkki 3 /=\ S /s\ /»%„Method for the preparation of dimethanesulfonate Example 3 / = \ S / s \ / »%„
C00HC00H
?2»5 4- HOCHgSCyia -{- CH5(CH2)3CH-C00Na (30 ^ SEH asetonissa) 1 · Kuumenna vedessä 2« Käsittele hiilellä ja suodata 2* Lisää suodos vedettömään alkoholiin.? 2 »5 4- HOCHgSCyia - {- CH5 (CH2) 3CH-C00Na (30 ^ SEH in acetone) 1 · Heat in water 2« Treat with charcoal and filter 2 * Add the filtrate to anhydrous alcohol.
Ψ .Ψ.
CH2N(CH2S03Na)2CH 2 N (CH2S03Na) 2
/V “ X*\ /S/ V “X * \ / S
Solid C V-CHg-C-NH-CH CH CHg tf j w /-1/^ c* COONa h2o _J_ EHA.Solid C V-CHg-C-NH-CH CH CHg tf j w / -1 / ^ c * COONa h2o _J_ EHA.
ai 57111ai 57111
Menettely:Procedure:
Aseta 2,0 moolia (noin 1025 g vedettömänä laskettuna) 7-(o-amino-metyylifenyyliasetamido)-3-(tetratsolo-(4»5-b)-pyridatsin-6-yylitiometyyli)-3-kefem-4-karboksyylihappoa, 540 g natriumformaldehydin bisulfiittia (4, 03 moolia), 3000 ml vettä ja 2700 ml (4*87 moolia) 30 $:sta SEHsa (natrium-2-etyyliheksanoaattia) asetoniin liuotettuna sopivaan säiliöön ja kuumenna seos sekoittaen 40-45°C:een. Seos liukenee noin 10 minuutissa keltaiseksi liuokseksi.Place 2.0 moles (about 1025 g calculated on the anhydrous basis) of 7- (o-aminomethylphenylacetamido) -3- (tetrazolo- (4,5-b) -pyridazin-6-ylthiomethyl) -3-cephem-4-carboxylic acid, 540 g of sodium formaldehyde bisulfite (4.03 moles), 3000 ml of water and 2700 ml (4 * 87 moles) of $ 30 in SEH (sodium 2-ethylhexanoate) dissolved in acetone in a suitable tank and heat the mixture with stirring to 40-45 ° C . The mixture dissolves in about 10 minutes to a yellow solution.
15 minuutin kuumennuksen jälkeen lisää 50 g väriä poistavaa hiiltä (»Parko KB") liuokseen ja sekoita vielä 15 min. 40-45°C:asa.After heating for 15 minutes, add 50 g of decolorizing carbon ("Parko KB") to the solution and stir for a further 15 minutes at 40-45 ° C.
Suodata piinaan ("Dicalite") läpi, kun reaktioseosta on pidetty 40-45°C:ssa yhteensä 30 min.Filter through tin ("Dicalite") after maintaining the reaction mixture at 40-45 ° C for a total of 30 min.
Pese hiilikakku 2000 ml:11a 50 Joista etanolin vesiliuosta. Yhdistä uutteet, säädä lämpötila 25°C:een ja lisää liuos 25°C:ssa 112 litraan nopeasti sekoitettua 100 £:sta etyylialkoholia. Muodostuu hieno, valkoinen, amorfinen sakka, joka on natrium-7-(o-aminometyylifenyyliaeetamido)-3-(tetrat-eolo(4,5-b)pyridatsin-6-yylitioeetyyli)-3-kefem-4-karbokeylaatin di(natrium-metaani sulfonaattia)·Wash the carbon cake with 2000 ml of 50 Of which aqueous ethanol. Combine the extracts, adjust the temperature to 25 ° C and add the solution at 25 ° C to 112 liters of rapidly stirred 100 l of ethyl alcohol. A fine, white, amorphous precipitate is formed which is sodium di- (o-aminomethylphenylacetamido) -3- (tetrat-Eolo (4,5-b) pyridazin-6-ylthioethyl) -3-cephem-4-carboxylate -methane sulfonate) ·
Sekoita suspensiota noin 10 min. ja suodata sitten ja pese kakku 15 1:11a 100 ^:sta etyylialkoholia.Stir the suspension for about 10 min. and then filter and wash the cake with 15 L of 100 of ethyl alcohol.
Kuivaa kakkua 50-55°C:ssa uunissa, jossa on ilmankierto noin 2 tuntia ja sitten tyhjössä 4-6 mm:n paineessa 24 tuntia.Dry the cake at 50-55 ° C in an oven with air circulation for about 2 hours and then under vacuum at 4-6 mm for 24 hours.
Saalis on noin 1200-1400 g amorfista, valkoista, kiinteää natrium-7-(o-aminometyylifenyyliasetamido)-3-(tetratsolo(4»5-b)pyridatein-6-yylitio-metyyli)-3-kefem-4-karboksylaatin di(natrtummetaan!sulfonaattia). Tuote sisältää tavallisesti muutamia prosentteja vettä ja mahdollisesti pienen määrän etanolia.The yield is about 1200-1400 g of amorphous, white, solid sodium 7- (o-aminomethylphenylacetamido) -3- (tetrazolo (4,5-b) pyridatein-6-ylthiomethyl) -3-cephem-4-carboxylate di (natrtummetaan! sulphonate). The product usually contains a few percent water and possibly a small amount of ethanol.
Tästä tuotteesta voidaan myös käyttää nimeä natrium-7-(o-H,N-bis(nat-riumsulfometyyli)aminometyylifenyyliasetamido)-3-(tetratsolo(4,5-b)pyridat-in-6-yy1itiometyyli)-3-kefem-4-karboksylaatti.This product may also be called sodium 7- (oH, N-bis (sodium sulfomethyl) aminomethylphenylacetamido) -3- (tetrazolo (4,5-b) pyridatin-6-ylthiomethyl) -3-cephem-4- carboxylate.
Esimerkki 6Example 6
Valmistetaan seuraava liete: 2,19 g natriumformaldehydin bisulfiittia (2 ekvivalenttia) 3,5 g 7-(o-aminometyylifenyyliasetamido)-3-(tetratsolo(4,5-b)pyridatsin-6- yylitlometyyli)-3-kefem-4-karboksyylihappo kahtaisionia (100-200 mesh).The following slurry is prepared: 2.19 g of sodium formaldehyde bisulfite (2 equivalents) 3.5 g of 7- (o-aminomethylphenylacetamido) -3- (tetrazolo (4,5-b) pyridazin-6-yl] methyl) -3-cephem-4- carboxylic acid zwitterion (100-200 mesh).
25 ml vettä (tilavuutta voidaan vaihdella).25 ml of water (volume can be varied).
14 ml 30 sta SEH:n isopropanoliliuosta 22 5711114 ml of 30 SEH isopropanol solution 22 57111
Saadaan lähes valmis liuos noin 0,5 tunnin nopean sekoituksen jälkeen 24°C:ssa. Seoksen lämpötila nostetaan nopeasti 40-43°C$en. Tätä ylläpidetään noin 2 minuuttia ja jäähdytetään sitten nopeasti 20-23°C:en.An almost finished solution is obtained after rapid stirring for about 0.5 hours at 24 ° C. The temperature of the mixture is rapidly raised to 40-43 ° C. This is maintained for about 2 minutes and then rapidly cooled to 20-23 ° C.
Liuos suodatetaan vähäisten liukenemattomien aineiden poistamiseksi (liuotuksen kokonaisaika ei saa ylittää 2 tuntia).The solution is filtered to remove small insolubles (total dissolution time should not exceed 2 hours).
Liuos, jonka pH on 7,3, lisätään 5 min. aikana 600 mitään erittäin nopeasti sekoitettua absoluuttista etanolia (muita alkoholeja kuten vedetöntä isopropanolia voidaan käyttää). Muodostuu natrium-7-(o-aminometyylifenyy-liasetamido)-3-(tetratsolo(4,5-b)pyridätsin-6-yylitiometyyli)-3-kefem-4-karboksylaatin di(natriummetaanisulfonaatin) amorfinen sakka. Seosta sekoitetaan 5 min. Sakka otetaan talteen suodattamalla, pestään 60 ml:11a etanolia (tai isopropanolia) ja kuivataan tyhjössä 50°C:ssa 24 tuntia. Saalis on noin 4,3 g.A solution with a pH of 7.3 is added for 5 min. during 600 any very rapidly stirred absolute ethanol (other alcohols such as anhydrous isopropanol may be used). An amorphous precipitate of sodium 7- (o-aminomethylphenylacetamido) -3- (tetrazolo (4,5-b) pyridazin-6-ylthiomethyl) -3-cephem-4-carboxylate di (sodium methanesulfonate) is formed. The mixture is stirred for 5 min. The precipitate is collected by filtration, washed with 60 ml of ethanol (or isopropanol) and dried in vacuo at 50 ° C for 24 hours. The yield is about 4.3 g.
Tuotetta liukenee veteen pH-arvolla noin 7 vähintään 200 mg/ml:n määrä. Tällainen liuos on stabiili vähintään 2 tuntia huoneenlämpötilassa; laimeammat liuokset ovat stabiileja kauemminkin. Tuote osoittaa samoja bakteereja tappavia ominaisuuksia kuin sitä edeltävä kahta!sionikin ja on biologisesti täysin aktiivinen onpa se sitten hydrolysoitu takaisin kahtaie-ioniksi tai ei.The product is soluble in water at a pH of about 7 in an amount of at least 200 mg / ml. Such a solution is stable for at least 2 hours at room temperature; dilute solutions are stable for longer. The product exhibits the same bactericidal properties as the preceding two ions and is biologically fully active whether or not it is hydrolyzed back to a bis ion.
Esimerkki 7Example 7
Natrium-7-(o-N,H-bis-(natriumsulfoinetyyli)aninometyylifenyyliaseta- mido)-3-(tetrateolo(4,5-b)pyridatein-6-yylitiometyyli)-3-kefem-4- karboksylaatti A. Valmistus käyttäen hydroksimetaanisulfonaattiaSodium 7- (o-N, H-bis- (sodium sulfoinethyl) aninomethylphenylacetamido) -3- (tetrateolo (4,5-b) pyridatein-6-ylthiomethyl) -3-cephem-4-carboxylate A. Preparation using hydroxymethanesulfonate
Seosta, jossa oli 1 g (1,95 mmoolia) 7-(o-aminometyylifenyyliasetami-do-3-(tetrateolo(4,5"b)pyridatsin-6-yylitiometyyli)-3-kefem-4-karbokeyyli-happoa, 1,52 g (10 mmoolia) natriumhydroksimetaanisulfonaatin monohydraattia, 6 ml (6 mmoolia) 1-M SEH-liuosta etyyliasetaatissa, 10 ml isopropanolia ja 10 ml vettä, sekoitettiin huoneenlämpötilassa 3,5 tuntia. Saatua liuosta käsiteltiin 1 g:11a aktiivihiiltä ja se kaadettiin sekoittaen 300 nl:aan absoluuttista etanolia ja seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 30 min. jolloin saatiin kiteinen tuote, joka otettiin talteen suodattamalla, pestiin kolmella 50 ml:n erällä absoluuttista etanolia ja kuivattiin avulla 45~52°C:ssa l mm:n paineessa 20 tuntia, jolloin saatiin 1,51 g natrium-7-(o-N,N-bi s(natriumsulfometyyli)aminometyylifenyylias etamido)-3-(tetrat soio-(4,5-b)pyridatsin-6-yylitiometyyli)-3-kefem-4-karboksylaattia, joka liukeni helposti veteen (>1 g/ml) . Sp. > 270°C.A mixture of 1 g (1.95 mmol) of 7- (o-aminomethylphenylacetamido-3- (tetrateolo (4,5 "b) pyridazin-6-ylthiomethyl) -3-cephem-4-carboxylic acid, 1 , 52 g (10 mmol) of sodium hydroxymethanesulfonate monohydrate, 6 ml (6 mmol) of a 1 M solution of SEH in ethyl acetate, 10 ml of isopropanol and 10 ml of water, were stirred at room temperature for 3.5 hours, and the resulting solution was treated with 1 g of activated carbon and poured into with stirring to 300 nl of absolute ethanol and the mixture was stirred at room temperature for 30 min to give a crystalline product which was collected by filtration, washed with three 50 ml portions of absolute ethanol and dried at 45-52 ° C under 1 mm pressure for 20 hours to give 1.51 g of sodium 7- (oN, N-bis (sodium sulfomethyl) aminomethylphenylacetamido) -3- (tetrazole- (4,5-b) pyridazin-6-ylthiomethyl) -3-cephem-4 carboxylate which was readily soluble in water (> 1 g / ml), mp> 270 ° C.
25 5 71 1 1 ΙΕ: γ*5* 1760, 1660-1620, 1605, 1540, 1400, 1200, 1040 cm-1.25 5 71 1 1 ΙΕ: γ * 5 * 1760, 1660-1620, 1605, 1540, 1400, 1200, 1040 cm-1.
DftXDftX
UV: XH2° 242 nm (ε 18,000), 271 nm (e 11,600 sh), 312 nm (e 5,100, sh), max NMR: 6D2° 3,34 (1H, d, 18 Hz, S-CHg), 3,76 (1H, d, 18 Hz, S-CH2), 3,85 ppm (2H, s, C0-CH2-ii), 4,04 (4H, H-CH2- jrf & 3-CHg-S), 4,30 (4H, b, N-CHg-SOjHa), 4,92 (1H, d, 4,5, Hz, 6-H), 5,42 (lH, d, 4,5, Hz, 7-H), 7,05-7,30 (4H, fenyy- li-H), 7,40, (1H, d, 10 Hz, pyridateiini-H), 8,11 (lH, d, 10 Hz, pyridatsii-ni-H).UV: λmax 242 nm (ε 18,000), 271 nm (ε 11,600 sh), 312 nm (ε 5,100, sh), max NMR: δ D2 3.34 (1H, d, 18 Hz, S-CH 2), δ , 76 (1H, d, 18 Hz, S-CH2), 3.85 ppm (2H, s, CO-CH2-ii), 4.04 (4H, H-CH2-jrf & 3-CH2-S), 4.30 (4H, b, N-CH 2 -SO 2 Ha), 4.92 (1H, d, 4.5, Hz, 6-H), 5.42 (1H, d, 4.5, Hz, 7- H), 7.05-7.30 (4H, phenyl-H), 7.40, (1H, d, 10 Hz, pyridateine-H), 8.11 (1H, d, 10 Hz, pyridazine ni-H).
B. Valmistua käyttäen formaliinia ja natriumbieulfiittia a) Liuokseen, jossa oli 1 ml (10 mmoolia) 30 ^:sta formaliinia ja 1 g natriumbieulfiittia 10 ml:ssa vettä, lisättiin peräkkäin 1,026 g (2 mmoolia) 7-(o-aminometyylifenyyliasetamido)-3-(tetratsolo(4,5-b)pyridatein-6-yylitiometyyli)-3-kefem-4-karboksyylihappoa, 6 ml 1-M SEH-liuosta ja 10 ml isopropanolia. Seosta sekoitettiin 2,5 tuntia huoneenlämpötilassa ja se kaadettiin 300 ml saan etanolia. Saatu natrium-7-(o-N,N-bis(natriumsulfoaetyyli)-aminometyylifenyyliasetamido)-3-(tetratsolo(4,5-t>)pyridat8iini-6-yylitiometyy-li)-3-fcefem-4-karboksylaatti otettiin talteen suodattamalla, pestiin kolmella 50 ml:n erällä etanolia ja kuivattiin tyhjössä. Saalis 1,61 g.B. To be prepared using formalin and sodium bisulphite a) To a solution of 1 ml (10 mmol) of 30% formalin and 1 g of sodium bisulphite in 10 ml of water was added successively 1.026 g (2 mmol) of 7- (o-aminomethylphenylacetamido) - 3- (Tetrazolo (4,5-b) pyridatein-6-ylthiomethyl) -3-cephem-4-carboxylic acid, 6 ml of 1-M SEH solution and 10 ml of isopropanol. The mixture was stirred for 2.5 hours at room temperature and poured into 300 ml of ethanol. The obtained sodium 7- (oN, N-bis (sodium sulfoethyl) aminomethylphenylacetamido) -3- (tetrazolo (4,5-t)) pyridazin-6-ylthiomethyl) -3-phephem-4-carboxylate was collected by filtration, washed with three 50 ml portions of ethanol and dried in vacuo. Yield 1.61 g.
b) Seokseen, jossa oli 1,026 g (2 mmoolia) 7-(o-aminometyylifenyyli-aeetamido)-3-(tetratsolo(4,5-b)pyridatein-6-yylitiometyyli)-3-kefem-4-karbok-syylihappoa, 6 ml 1-M SEH-liuosta etyyliasetaatissa 10 ml*isopropanolia ja 10 ml vettä, lisättiin 1 ml (10 mmoolia) 30 96 formaliinia. Seosta sekoitettiin 2 tuntia huoneenlämpötilassa, jolloin saatiin kirkas liuos, jossa oli pieni määrä öljymäistä sakkaa. Kun liuokseen oli lisätty 1 g natriumbisulfiit-tia, sitä sekoitettiin vielä 2 tuntia, jona aikana öljymäinen sakka liukeni liuokseen. Reaktioseos kaadettiin 300 ml:aan etanolia voimakkaasti sekoittaen, jolloin saatiin 1,61 g natrium-7-(o-H,H-bie(natriumeulfometyyli)-aminometyyli-fenyylia8etamido)-3-(tetratsolo(4,5-b)pyridatsin-6-yylitiometyyli)-3-kefem- 4-karboksylaattia, joka otettiin talteen suodattamalla, pestiin kolmella 50 ml:n erällä etanolia ja kuivattiin tyhjössä.b) To a mixture of 1.026 g (2 mmol) of 7- (o-aminomethylphenylacetamido) -3- (tetrazolo (4,5-b) pyridatein-6-ylthiomethyl) -3-cephem-4-carboxylic acid, 6 ml of a 1 M solution of SEH in ethyl acetate, 10 ml * of isopropanol and 10 ml of water, 1 ml (10 mmol) of formalin were added. The mixture was stirred for 2 hours at room temperature to give a clear solution of a small amount of oily precipitate. After 1 g of sodium bisulfite was added to the solution, it was stirred for another 2 hours, during which time an oily precipitate dissolved in the solution. The reaction mixture was poured into 300 ml of ethanol with vigorous stirring to give 1.61 g of sodium 7- (oH, H-bie (sodium sulfomethyl) aminomethyl-phenyl) ethamido) -3- (tetrazolo (4,5-b) pyridazin-6- ylthiomethyl) -3-cephem-4-carboxylate, which was collected by filtration, washed with three 50 ml portions of ethanol and dried in vacuo.
Esimerkki 8 A. 7-(0-(o-t-butoksikarbonyyliaminometyylifenyyli)propionamido)-3- (tetrateolo(4,5-b)pyridatein-6-yylitiometyyli)-3-kefea-4-karbokeyy- lihappo S4 57111 Η,ΙΡ-dieyklohekeyylikarbodi-imidiä (0,41 g, 2 moolia) lisättiin seokseen, jossa oli &-(o-t-butoksikart>onyyliaminometyylif enyyli)propioni-happoa (0,56 g, 2 moolia) ja 2,4-dinitrofenyyliä (0,37 g, 2 moolia) 3 »1: ssa THF:a ja seosta sekoitettiin tunnin ajan huoneenlämpötilassa. Saostunut urea suodatettiin pois. Suodokseen lisättiin liuos, josea oli 7-amino-3-(t etr at eolo ( 4,5~b) pyr idät s in-6-yy li t i onetyyli) -3-kef em-4-karboksyylihappoa (0,75 gf 2 moolia) ja trietyyliamiinia (0,81 g, 8 mmoolia) 10 ml:ssa 30 sta THPsn vesiliuosta ja seosta sekoitettiin 18 tuntia huoneenlämpötilassa* Beaktioseos pestiin eetterillä (2 x 20 ml) ja vesikerros hapotettiin pH-ar-voon 2 laimealla ECl:lla ja uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 50 ml). Yhdistetyt uutteet pestiin vedellä (30 ml), käsiteltiin aktiivihiilellä, kuivat· tiin vedettömällä Ha2S0^:lla ja haihdutettiin alipaineessa öljyksi, öljyä hierrettiin 50 niissä eetteriä, jolloin saatiin 7-(8-(o-t-butoksikarbonyyli-aninometyylifenyyli)propionamido)-3-(tetrateolo(4,5-b)pyridatsin-6-yylitio-metyyli)-3-kefem-4-karboksyylihappoa värittömänä kiinteänä aineena, joka otettiin talteen suodattamalla ja kuivattiin tyhjössä PgO^in avulla.Example 8 A. 7- (O- (α-Butoxycarbonylaminomethylphenyl) propionamido) -3- (tetrateolo (4,5-b) pyridatein-6-ylthiomethyl) -3-cephea-4-carboxylic acid S4 57111 Η, ΙΡ- Diethylcyclohexylcarbodiimide (0.41 g, 2 moles) was added to a mixture of N- (tert-butoxycarbonylaminomethylphenyl) propionic acid (0.56 g, 2 moles) and 2,4-dinitrophenyl (0.37 g , 2 moles) in 3 x 1 THF and the mixture was stirred for 1 hour at room temperature. The precipitated urea was filtered off. A solution of 7-amino-3- (tetrat Eolo (4,5-b) pyridin-6-ylmethyl) -3-cephem-4-carboxylic acid (0.75 gf) was added to the filtrate. 2 moles) and triethylamine (0.81 g, 8 mmol) in 10 mL of 30 aqueous THP and the mixture was stirred for 18 h at room temperature. * The reaction mixture was washed with ether (2 x 20 mL) and the aqueous layer was acidified to pH 2 with dilute ECl: and extracted with ethyl acetate (3 x 50 mL). The combined extracts were washed with water (30 ml), treated with activated carbon, dried over anhydrous Ha 2 SO 4 and evaporated in vacuo to an oil, the oil triturated with ether to give 7- (8- (α-butoxycarbonylaninomethylphenyl) propionamido) -3- (tetrateolo (4,5-b) pyridazin-6-ylthiomethyl) -3-cephem-4-carboxylic acid as a colorless solid which was collected by filtration and dried in vacuo over PgO 2.
Saalis 0,33 (26 £). Sp. 110-120°C (hajoaa).Hall 0.33 (£ 26). Sp. 110-120 ° C (decomposes).
IR. 1780, 1710, 1690, 1550, 1370, 1250 cm-1.IR. 1780, 1710, 1690, 1550, 1370, 1250 cm-1.
i* UV: Ai.? iaHC03 240 nm (ε 19,400), 270 nm (sh) (ε 12,500), 310 nm (sh) “ (ε 5000).i * UV: Ai.? ΔHCO 3 240 nm (ε 19,400), 270 nm (sh) (ε 12,500), 310 nm (sh) “(ε 5000).
M: 8^°”d6 1,37 (9H, s, t-Bu-H), 4,96 (lH, d, 4 Hs, 6-H), 5,55 (1H, d-d, 4 4 8 Ha, 7-H), 6,99 (4H, e, fenyyli-H), 7,57 (lH, d, 10 Hz, pyridätsUni-H), 8,38 (1H, d, 10 Hz, pyridatsiini-H), 8,69 (1H, d, 8 Hz, CONH).M: δ DEG 1.37 (9H, s, t-Bu-H), 4.96 (1H, d, 4Hs, 6-H), 5.55 (1H, dd, 4 4 8 Ha , 7-H), 6.99 (4H, e, phenyl-H), 7.57 (1H, d, 10 Hz, pyridazine-H), 8.38 (1H, d, 10 Hz, pyridazine-H) , 8.69 (1H, d, 8 Hz, CONH).
Analyysi laskemalla kaavasta: Cg^H^NgO^Sg'l/^ HgO: C, 51,02; H, 4,91; H,17,63. Kokeellisesti: C, 51,74; H, 4,83; N, 17,88.Analysis calculated by the formula: C 9 H 18 N 2 O 2 • Sg 1 / H 2 O: C, 51.02; H, 4.91; H, 17.63. Experimental: C, 51.74; H, 4.83; N, 17.88.
B. 7-(P-(o-aminometyylifenyyli)propionamido)-3-(tetratsolo(4,5-b)py-ridatsin-6-yylitiometyyli)-3-kefem-4-karboksyylihappo Trifluorietikkahappoa (0,5 ml) ja 7-(fr-(o-tert.-butokeikarbonyyli-aminometyylifenyyli)propionamido)-3“(tetratsolo(4,5-b)pyridatein-6-yylitio-metyyli)-3-kefem-4-karboksyylihappoa (0,28 g, 0,46 moolia) sekoitettiin jäähdyttäen 0°C:een ja sekoitettiin 30 min. Setteriä (50 ml) lisättiin seokseen, jolloin saatiin 7-(8'(o-aminometyylifenyyli)propionamido)-3-(tetratsolo-(4,5-t)-pyridatsin-6-yylitiometyyli)-3-kefem-4-karboksyylihapon trifluori-asetaattia, joka erotettiin dekantoimalla, pestiin eetterillä, liuotettiin veteen (1 ml) ja pH säädettiin arvoon 6 laimealla NH.OHilla. Tuote 7-(8-(0- 4 aminometyylifenyyli)propionamido)-3-(tetrateolo(4,5-b)pyridat8in-6-yylitio-metyyli)-3-kefem-4-karboksyylihappo otettiin talteen suodattamalla ja kui- 25 57111 ▼attiin tyhjössä PgO^in avulla. Saalis 0,10 g (42 , ep. 190-197°C (ha joaa).B. 7- (P- (o-Aminomethylphenyl) propionamido) -3- (tetrazolo (4,5-b) pyridazin-6-ylthiomethyl) -3-cephem-4-carboxylic acid Trifluoroacetic acid (0.5 ml) and 7- (trans- (o-tert-butocycarbonylaminomethylphenyl) propionamido) -3 '(tetrazolo (4,5-b) pyridathin-6-ylthiomethyl) -3-cephem-4-carboxylic acid (0.28 g , 0.46 mol) was stirred with cooling to 0 ° C and stirred for 30 min. Setter (50 mL) was added to the mixture to give 7- (8 '(o-aminomethylphenyl) propionamido) -3- (tetrazolo- (4,5-t) -pyridazin-6-ylthiomethyl) -3-cephem-4-carboxylic acid. trifluoroacetate, which was separated by decantation, washed with ether, dissolved in water (1 mL) and the pH was adjusted to 6 with dilute NH 4 OH. The product 7- (8- (O-4 aminomethylphenyl) propionamido) -3- (tetrateolo (4,5-b) pyridazin-6-ylthiomethyl) -3-cephem-4-carboxylic acid was collected by filtration and dried. ▼ V in vacuo with PgO 2. Yield 0.10 g (42, mp 190-197 ° C (ha)).
IR: γ*®* 1760, 1665, 1600, 1535» cm’1.IR: γ * ® * 1760, 1665, 1600, 1535 »cm’1.
211 flUL211 flUL
Analyysi laskemalla kaavasta C22H22ir804S2*1^2 H20: C* *9,33; H» 4»33f N, 20,92; 8, 12,1Θ.Analysis calculated for C 22 H 22 O 8 O 4 S 2 * 1 · 2 H 2 O: C * * 9.33; H »4» 33f N, 20.92; 8, 12.1Θ.
Kokeellisesti: C, 49,04; H, 4,26; N, 20,17; S, 11,96.Experimental: C, 49.04; H, 4.26; N, 20.17; S, 11.96.
Esimerkki 9 A. Natrium-β-(o-(l-etoksikarbonyyli-l-propen-2-yyliaminometyyli)-fenyyli)propionaattiExample 9 A. Sodium β- (o- (1-ethoxycarbonyl-1-propen-2-ylaminomethyl) -phenyl) propionate
Natriumetoksidin alkoholiliuokseen (metallista natriumia 3,73 8 (0,23 g-atomia) ja absoluuttista etanolia 500 ml) lisätään 0,23 moolia β-(o-aminometyylifenyyli)propionihappoa (saatu neutraloimalla sen hydroklo-ridia ammoniakin vesiliuoksella) ja 32,3 g (0,25 moolia) etyyliasetoasetaat-tia peräkkäin. Seosta refluksoidaan 6 tuntia ja käsitellään aktiivihiilellä ja suodatetaan piimään ("Oicalite") läpi. Suodatinkerros pestään 200 ml:lla kuumaa etanolia. Yhdistetyt suodos- ja pesuliuokset haihdutetaan lähes kuiviin ja jäähdytetään 0°C:een, jolloin saadaan natrium-β-(o-(1-etoksikar-bonyyli-l-propen-2-yyliaminometyyli)fenyyli)-propionaattia värittöminä neulasina, jotka otetaan taltmen suodattamalla, pestään 200 ml:11a etanolia ja kuivataan tyhjössä Po0c:n avulla. Lisää tuotetta saadaan väkevöimällä « 3 emäliuos. Kokonaissaalis noin 50 8· B. 7-(8-(o-aminometyylifenyyli)proplonamido)-3-(tetratsolo(4,5-b)-pyridatsin-6-yylitiometyyli)-3-kefem-4-karboksyylihappoTo an alcoholic solution of sodium ethoxide (metallic sodium 3.73 δ (0.23 g atom) and absolute ethanol 500 ml) is added 0.23 mol of β- (o-aminomethylphenyl) propionic acid (obtained by neutralizing its hydrochloride with aqueous ammonia) and 32.3 g (0.25 moles) of ethyl acetoacetate in succession. The mixture is refluxed for 6 hours and treated with activated carbon and filtered through diatomaceous earth ("Oicalite"). The filter pad is washed with 200 ml of hot ethanol. The combined filtrate and washings are evaporated to near dryness and cooled to 0 ° C to give sodium β- (o- (1-ethoxycarbonyl-1-propen-2-ylaminomethyl) phenyl) propionate as colorless needles which are taken by filtration, washed with 200 ml of ethanol and dried in vacuo over PoOc. Additional product is obtained by concentrating «3 mother liquors. Total catch about 50 8 · B. 7- (8- (o-Aminomethylphenyl) proplonamido) -3- (tetrazolo (4,5-b) -pyridazin-6-ylthiomethyl) -3-cephem-4-carboxylic acid
Etyyliklooriformaattia (6,87 g, 0,0063 moolia) lisätään yhdellä kertaa sekoitettuun suspensioon, jossa on 0,037 moolia natrium-8-(o-(l-etoksi-karbonyyli-l-propen-2-yyliaminometyyli)fenyyli)propionaattia 200 ml:ssa kuivaa THF:a, joka sisältää 1 ml Ν,Ν-dimetyylibentsyyliamiinia -13°C:ssa. Sekoitus lopetetaan ja jäähdytetty liuos, jossa on 20,80 g (0,037 moolia) 7-amino-3-(tetratsolo(4,5”b)pyridatsin-6-yylitiometyyli)-3-kefem-4-karboksyy-lihappoa ja 9,60 g (0,093 moolia) trietyyliamiinia 200 ml:ssa 3° ^ssta THF: n vesiliuosta lisätään hitaasti seinämää pitkin. Seosta sekoitetaan voimakkaasti 30 min. 0-13°C:ssa, käsitellään aktiivihiilellä ja suodatetaan nDicalite"-piimaan läpi. Kerros pestään 50 ml:11a THF:n 50 j6:eta vesiliuosta, joka sisältää 8 ml trietyyliamiinia. Muurahaishappoa (3 ml) lisätään suodok-sen ja pesuliuosten yhdistettyyn liuokseen reagoimattoman 7-ACA:n (2,3 g) eaostamiseksi, joka suodatetaan pois. Suodokseen sekoitetaan 200 ml eetteriä 57111 u ja sitten 15 ml muurahaishappoa. Seosta sekoitetaan 10-15 min. huoneenlämpö-tilassa ja saatu sakka kerätään talteen suodattamalla, pestään 100 ml:11a eetteriä ja 500 ml:11a vettä peräkkäin ja kuivataan tyhjössä PgO,.:n avulla, jolloin saadaan 7-(P-(o-aminometyylifenyyli)propionamido)-3-(tetratsolo(4»5-fc)-pyridatsin-6-yylitiometyyli)-3-kefem-4-karbokeyylihappoa noin 20 g.Ethyl chloroformate (6.87 g, 0.0063 mol) is added in one portion to a stirred suspension of 0.037 mol of sodium 8- (o- (1-ethoxycarbonyl-1-propen-2-ylaminomethyl) phenyl) propionate in 200 ml: in dry THF containing 1 ml of Ν, Ν-dimethylbenzylamine at -13 ° C. Stirring is stopped and a cooled solution of 20.80 g (0.037 moles) of 7-amino-3- (tetrazolo (4,5 ”b) pyridazin-6-ylthiomethyl) -3-cephem-4-carboxylic acid and 9, 60 g (0.093 mol) of triethylamine in 200 ml of 3 ° aqueous THF are slowly added along the wall. The mixture is stirred vigorously for 30 min. At 0-13 ° C, treated with charcoal and filtered through nDicalite "diatomaceous earth. The layer is washed with 50 ml of 50 .mu.l of an aqueous solution of THF containing 8 ml of triethylamine. Formic acid (3 ml) is added to the filtrate and washings. to a combined solution to precipitate unreacted 7-ACA (2.3 g) which is filtered off, 200 ml of ether 57111 u and then 15 ml of formic acid are stirred in. The mixture is stirred for 10-15 minutes at room temperature and the precipitate obtained is collected by filtration, Wash with 100 ml of ether and 500 ml of water successively and dry in vacuo over PgO to give 7- (P- (o-aminomethylphenyl) propionamido) -3- (tetrazolo (4 ', 5-fc) - pyridazin-6-ylthiomethyl) -3-cephem-4-carboxylic acid about 20 g.
7-(P-(o-aminometyylif enyyli)propi onami do)-3-(t etrat s olo(4,5-b)pyri-datsin-6-yylitiometyyli)-3-kefem-4-karboksyylihapon uudelleenkiteytys - yllä kuvattua amorfista tuotetta (13 g) liuotetaan 1,2 l:aan THF:n 50 ^:sta vesiliuosta 50-60°C:s8a voimakkaasti sekoittaen, käsitellään 5 g:lla aktiivi-hiiltä ja suodatetaan. Suodos ympätään ja sitä säilytetään jääkaapissa yli yön, jolloin saadaan noin 8 g tuotetta hienoina neulasina.Recrystallization of 7- (β- (o-aminomethylphenyl) propionamino) -3- (tetrazolo (4,5-b) pyridazin-6-ylthiomethyl) -3-cephem-4-carboxylic acid - as described above the amorphous product (13 g) is dissolved in 1.2 l of a 50% aqueous solution of THF at 50-60 ° C with vigorous stirring, treated with 5 g of activated carbon and filtered. The filtrate is seeded and stored in the refrigerator overnight to give about 8 g of product as fine needles.
Esimerkki 10 7-(P-(o-aminometyylifenyyli)propionamido)-3-(tetratsolo(4,5-b)pyri-datsin-6-yylitiometyyli)-3-kefem-4-karhoksyylihapon kahtaisionimuodon (0,361 g) suspensiota 3 ml:ssa metanolia jäähdytetään jäillä ja käsitellään muutamilla tipoilla väkevää kloorivetyhappoa, kunnes saadaan kirkas liuos. 7-(P-(o-aminometyylifenyyli)propionamido)-3-(tetrateolo(4»5-h)pyridatein-6-yylitio-metyyli)-3-kefem-4-karboksyylihapon hydrokloridi saostuu vaaleanruskeana värisenä kiinteänä aineena, kun lisätään eetteriä ja se otetaan talteen ja kuivataan tyhjössä PgO,.:n avulla.Example 10 A suspension of 7- (β- (o-aminomethylphenyl) propionamido) -3- (tetrazolo (4,5-b) pyridazin-6-ylthiomethyl) -3-cephem-4-carboxylic acid zwitterionic form (0.361 g) in 3 ml In methanol, the mixture is cooled with ice and treated with a few drops of concentrated hydrochloric acid until a clear solution is obtained. 7- (P- (o-Aminomethylphenyl) propionamido) -3- (tetrateolo (4,5-h) pyridatein-6-ylthiomethyl) -3-cephem-4-carboxylic acid hydrochloride precipitates as a light brown solid upon addition of ether and recovered and dried in vacuo over PgO 2.
Esimerkki 11 7-(P-(o-aminometyylifenyyli)propionamido)-3-(tetratsolo(4»5-b)pyri-datein-6-yylitiometyyli)-3-kefem-4-karboksyylihapon kahtaisionimuodon (0,361 g) sekoitettuun suspensioon lisätään 1-N natriumhydroksidln vesiliuosta huoneenlämpötilassa, kunnes saadaan kirkas liuos (pH 10,8). Tämä liuos pakaste-kuivataan välittömästi, jolloin saadaan epäpuhdasta, kiinteää natrium-7-(β-(o-aminometyylifenyyli)propionamido)-3-(tetratsolo(4t5-b)pyridatsin-6-yyli-tiometyyli)-3-kefem-4-karboksylaattia.Example 11 To a stirred suspension of the zwitterionic form (0.361 g) of 7- (β- (o-aminomethylphenyl) propionamido) -3- (tetrazolo (4,5-b) pyridatin-6-ylthiomethyl) -3-cephem-4-carboxylic acid is added. Aqueous 1 N sodium hydroxide solution at room temperature until a clear solution (pH 10.8) is obtained. This solution is freeze-dried immediately to give crude solid sodium 7- (β- (o-aminomethylphenyl) propionamido) -3- (tetrazolo (4'-b) pyridazin-6-yl-thiomethyl) -3-cephem-4 carboxylate instead.
27 5711127 57111
Dimetaanisulfonaatin valmistusmenetelmät Esimerkki 12 ch2nh2 • 1 O 3 · <T^ch2_ch2-c-nh-ch-c/ \h2 J—fy / WXc^c~CHg~s\_/Methods for preparing dimethanesulfonate Example 12 ch2nh2 • 1 O 3 · <T ^ ch2_ch2-c-nh-ch-c / \ h2 J — fy / WXc ^ c ~ CHg ~ s \ _ /
COOHCOOH
?2"5 “H HOCHgSO^Na -{- CH^CHg^CH-COONa· (30 ^ SEH asetonissa) 1. Kuumenna vedessä 2. Käsittele hiilellä ja suodata 5. Lisää suodos vedettömään alkoholiin Ψ · CH2N(CH2S03.Na)2 /r\ 8 /s\ /**5,? 2 "5“ H HOCHgSO 2 Na - {- CH 2 CH 2 ^ CH-COONa · (30 ^ SEH in acetone) 1. Heat in water 2. Treat with charcoal and filter 5. Add the filtrate to anhydrous alcohol Ψ · CH 2 N (CH 2 SO 3 Na) 2 / r \ 8 / s \ / ** 5,
Solid (/ yCH2 -CH2-C-NH-CH CH CH0 N—/ / C· COONa —|. h2o_j_eha.Solid (/ yCH2 -CH2-C-NH-CH CH CHO N— / / C · COONa - |. H2o_j_eha.
29 5711129 57111
Menettely:Procedure:
Aseta 2,0 moolia (noin 1033 g vedettömänä laskettuna) 7—(β—(o—amino— metyylifenyyli)prepionaaido)-3-(tetratsolo(4,5-b)pyridatein-6-yylitiometyy-li)-3-kefem-4-karboksyylihappoa, 540 g natriumformaldehydin bisulfiittia (4,03 moolia), 3000 ml vettä ja 2700 ml (4,87 moolia) 30 j6:sta SEH-liuosta (natrium-2-etyyliheksanoaatti) asetonissa sopivaan säiliöön ja kuumenna seos sekoittaen 40-45°C:een. Seos liukenee noin 10 minuutissa keltaiseksi liuokseksi.Place 2.0 moles (about 1033 g calculated on the anhydrous basis) of 7- (β- (o-aminomethylphenyl) prepionido) -3- (tetrazolo (4,5-b) pyridatein-6-ylthiomethyl) -3-cephem -4-carboxylic acid, 540 g of sodium formaldehyde bisulfite (4.03 moles), 3000 ml of water and 2700 ml (4.87 moles) of a solution of 30 [mu] l of SEH (sodium 2-ethylhexanoate) in acetone in a suitable tank and heat the mixture with stirring. -45 ° C. The mixture dissolves in about 10 minutes to a yellow solution.
15 minuutin kuumennuksen jälkeen lisää 50 g väriä poistavaa hiiltä ("Darco KB") liuokseen ja sekoita vielä 15 min. 40-45°C:esa. Suodata piimään ("Dicalite") läpi sen jälkeen kun reaktioseosta on pidetty 40-45°C:esa yhteensä 50 min.After heating for 15 minutes, add 50 g of decolorizing carbon ("Darco KB") to the solution and stir for a further 15 minutes. 40-45 ° C esa. Filter through diatomaceous earth (Dicalite) after maintaining the reaction mixture at 40-45 ° C for a total of 50 min.
Pese hiilikakku 2000 ml:11a 50 £:sta etanolin vesiliuosta. Yhdistä suodokset, säädä lämpötila 25°C:een ja lisää liuos 25°C:ssa 112 l:aan nopeasti sekoitettua 100 ^:sta etyylialkoholia. Muodostuu hieno, valkoinen, amorfinen sakka, joka on natrium-7-(0-(o-aminonetyylifenyyli)-propionamido)-5-(t etrat s olo(4,5-t>)pyridät sin-6-yyli ti ometyyli)-3-kef em-4-karboksylaatin di-(natriummetaanisulfonaattia),Wash the carbon cake with 2000 ml of 50 l of aqueous ethanol. Combine the filtrates, adjust the temperature to 25 ° C and add the solution at 25 ° C to 112 L of rapidly stirred 100% ethyl alcohol. A fine, white, amorphous precipitate is formed which is sodium 7- (O- (o-aminonethylphenyl) -propionamido) -5- (tetrahydro (4,5-t)) pyridin-6-ylthiomethyl) -3-cephem-4-carboxylate di- (sodium methanesulfonate),
Sekoita suspensiota noin 10 min. ja suodata sitten ja pese kakku 15 1:11a 100 j6:sta etyylialkoholia.Stir the suspension for about 10 min. and then filter and wash the cake with 15 1 of 100 of ethyl alcohol.
Kuivaa kakkua 50-55°C**ea kiertoilmauunissa noin 2 tuntia ja sitten tyhjössä 4-6 mm:n paineessa 24 tuntia.Dry the cake at 50-55 ° C ** ea in a convection oven for about 2 hours and then under vacuum at 4-6 mm for 24 hours.
Saalis on noin 1200-1400 g amorfista, valkoista, kiinteää natrium-7-(0-(o-aminometyylifenyyli)propionamido)-3-(tetratsolo-(4,5-b)pyridatsin-6-yylitiometyyli)-3-kefem-4-karboksylaatin di(natriummetaanisulfonaattia).The yield is about 1200-1400 g of amorphous white solid sodium 7- (O- (o-aminomethylphenyl) propionamido) -3- (tetrazolo- (4,5-b) pyridazin-6-ylthiomethyl) -3-cephem- 4-carboxylate di (sodium methanesulfonate).
Tuote sisältää tavallisesti joitakin prosentteja vettä ja mahdollisesti pienen määrän etanolia.The product usually contains a few percent water and possibly a small amount of ethanol.
Tästä tuotteesta käytetään myös nimitystä natrium-7-(0-(o-N,N-bis-(natriumsulfometyyli)aminometyylifenyyli)propionamido)-3-(tetratsolo(4,5-b)-pyridatsin-6-yylitiometyyli)-3-kefem-4-karbokaylaatti.This product is also known as sodium 7- (O- (oN, N-bis- (sodium sulfomethyl) aminomethylphenyl) propionamido) -3- (tetrazolo (4,5-b) -pyridazin-6-ylthiomethyl) -3-cephem- 4-karbokaylaatti.
Esimerkki 13Example 13
Valmistetaan seuraava liete: 2,19 g natriumformaldehydin bisulfiittia (2 ekvivalenttia) 3,5 g 7-(0-(o-aminometyylifenyylipropionamido)-3-(tetrat8olo(4,5-b)pyridatsin- 6-yylitiometyyli)-3-kefem-4-karboksyylihapon kehtaisionia (100-200 mesh) 25 ml vettä (tilavuutta voidaan vaihdella) 14 ml 30 ^:sta SEHsn isopropanoliliuoata.The following slurry is prepared: 2.19 g of sodium formaldehyde bisulfite (2 equivalents) 3.5 g of 7- (O- (o-aminomethylphenylpropionamido) -3- (tetrat8olo (4,5-b) pyridazin-6-ylthiomethyl) -3-cephem 4-Carboxylic acid crude ion (100-200 mesh) in 25 ml of water (volume can be varied) in 14 ml of 30 isopropanol solution of SEH.
Saadaan lähes valmis liuos noin 0,5 tunnin nopealla sekoituksella 29 57111 24°C:ssa. Seoksen lämpötila nostetaan nopeasti 40-43°C:een. Tätä ylläpidä· tään noin 2 minuuttia ja jäähdytetään sitten nopeasti 20-23°C:een.An almost finished solution is obtained with rapid stirring at 29 ° C for about 0.5 hours at 24 ° C. The temperature of the mixture is rapidly raised to 40-43 ° C. This is maintained for about 2 minutes and then rapidly cooled to 20-23 ° C.
Liuos suodatetaan vähäisten liukenemattomien aineiden poistamiseksi (liuotuksen kokonaisaika el saa ylittää kahta tuntia).The solution is filtered to remove small insolubles (the total dissolution time el must not exceed two hours).
Liuos, jonka pH on 7»3» lisätään 5 min. aikana 600 ml:aan erittäin nopeasti sekoitettua absoluuttista etanolia (muita alkoholeja kuten vedetöntä iropropanolia voidaan käyttää). Muodostuu amorfinen natrium-7-(β-(o-ami-nometyylifenyyli)propionamido)-3-(tetratsolo(4>3-b)pyridatsin-6-yylitiometyy-li)-3-kefem-4-karboksylaatin di(natriummetaanisulfonaatin) sakka. Seosta sekoitetaan 3 min. Sakka otetaan talteen suodattamalla, pestään 60 ml:11a etanolia (tai isopropanolia) ja kuivataan tyhjössä 50°C:ssa 24 tuntia.A solution with a pH of 7 »3» is added for 5 min. to 600 ml of very rapidly stirred absolute ethanol (other alcohols such as anhydrous iropropanol may be used). Formed amorphous sodium 7- (β- (o-aminomethylphenyl) propionamido) -3- (tetrazolo (4,3-b) pyridazin-6-ylthiomethyl) -3-cephem-4-carboxylate di (sodium methanesulfonate) sediment. The mixture is stirred for 3 min. The precipitate is collected by filtration, washed with 60 ml of ethanol (or isopropanol) and dried in vacuo at 50 ° C for 24 hours.
Saalis on noin 4 g.The catch is about 4 g.
Tuotetta liukenee veteen pH-arvolla noin 7 vähintään 200 mg/ml:n määrä. Tällainen liuos on stabiili vähintään 2 tuntia huoneenlämpötilassa; laimeammat liuokset ovat stabiileja kauemminkin. Tuote osoittaa samoja bakteereja tappavia ominaisuuksia kuin sitä edeltävä kahtaisioni ja se on biologisesti täysin aktiivinen onpa se sitten hydrolysoitu takaisin kahtaisio-niksi tai ei.The product is soluble in water at a pH of about 7 in an amount of at least 200 mg / ml. Such a solution is stable for at least 2 hours at room temperature; dilute solutions are stable for longer. The product exhibits the same bactericidal properties as its preceding zwitterion and is biologically fully active whether or not hydrolyzed back to the zwitterion.
Esimerkki 14Example 14
Natrium-7-(β-(o-N,N-bis(natriumsulfometyyli)aminometyylifenyyli)-propionamido)-3-(tetratsolo(4,5-b)pyridatsin-6-yylitiometyyli)-3-ke-fem-4-karboksylaatti Λ. Valmistus käyttäen hydroksimetaanisulfonaattia Seosta, jossa on 1,93 mmoolia 7~(6-(o-aminometyylifenyyli)propion-amido)-3-(tetratsolo(4»5-b)pyridatsin-6-yylitionetyyli)-3-kefem-4-karboksyy-lihappoa, 1,32 g (10 mmoolia) natriumhydroksimetaanisulfonaatin monohydraat-tia, 6 ml (6 mmoolia) 1-M SEH-liuosta etyyliasetaatissa, 10 ml isopropanolia ja 10 ml vettä, sekoitetaan huoneenlämpötilassa 3t5 tuntia. Saatua liuosta käsitellään 1 g:lla aktiivihiiltä ja se kaadetaan sekoittaen 300 ml:aan absoluuttista etanolia ja seosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa 30 min. jolloin saadaan kiteinen tuote, joka otetaan talteen suodattamalla, pestään kolmella 30 ml:n erällä absoluuttista etanolia ja kuivataan Po0c:lla 45-52°C: ssa 1 mm:n paineessa 20 tuntia, jolloin saadaan noin 1,3 g natrium-7-(β-(ο-N,N-bis(natriumsulfometyyli)aminometyylifenyyli)propionamido)-3-(tetrat solo-(4,5-b)pyridatsin-6-yylitiometyyli)-3-kefem-4-karboksylaattia, joka liukenee helposti veteen ( >1 g/ml).Sodium 7- (β- (oN, N-bis (sodium sulfomethyl) aminomethylphenyl) propionamido) -3- (tetrazolo (4,5-b) pyridazin-6-ylthiomethyl) -3-cephem-4-carboxylate Λ . Preparation using hydroxymethanesulfonate A mixture of 1.93 mmol of 7- (6- (o-aminomethylphenyl) propionamido) -3- (tetrazolo (4,5-b) pyridazin-6-ylthionethyl) -3-cephem-4- carboxylic acid, 1.32 g (10 mmol) of sodium hydroxymethanesulfonate monohydrate, 6 ml (6 mmol) of a 1 M solution of SEH in ethyl acetate, 10 ml of isopropanol and 10 ml of water, are stirred at room temperature for 3 hours. The resulting solution is treated with 1 g of activated carbon and poured with stirring into 300 ml of absolute ethanol, and the mixture is stirred at room temperature for 30 minutes. to give a crystalline product which is collected by filtration, washed with three 30 ml portions of absolute ethanol and dried over PoOc at 45-52 ° C under 1 mm pressure for 20 hours to give about 1.3 g of sodium 7- (β- (ο-N, N-bis (sodium sulfomethyl) aminomethylphenyl) propionamido) -3- (tetrasolo- (4,5-b) pyridazin-6-ylthiomethyl) -3-cephem-4-carboxylate, which is readily soluble water (> 1 g / ml).
57111 50 B. Valmistus käyttäen formaliinia ja natriumbisulfiittia a) Liuokseen, jossa on 1 ml (10 mmoolia) 30 $:sta formaliinia ja 1 g natriumbisulfiittia 10 mlssea vettä, lisätään peräkkäin 2 mmoolia 7-(o-amino-metyylifenyyli)propionamido)-3-(tetratsolo(4,5~b)pyridatsin-6-yylitiometyyli)-3-kefem-4-karboksyylihappoa, 6 ml 1-M SEK-liuosta ja 10 ml isopropanolia.57111 50 B. Preparation using formalin and sodium bisulphite (a) To a solution of 1 ml (10 mmol) of $ 30 formalin and 1 g of sodium bisulphite in 10 ml of water are added successively 2 mmol of 7- (o-aminomethylphenyl) propionamido) - 3- (Tetrazolo (4,5-b) pyridazin-6-ylthiomethyl) -3-cephem-4-carboxylic acid, 6 ml of 1 M SEC solution and 10 ml of isopropanol.
Seosta sekoitetaan 2,5 tuntia huoneenlämpötilassa ja se kaadetaan 500 ml:aan etanolia. Saatu natrium-7-(3-(o-N,N-bis(natriumsulfometyyli)aminometyyli-fenyyli)propionamido)-3-(tetratsolo(4»5-b)pyridatsin-6-yylitiometyyli)-3-kefem-4-karbokeylaatti otetaan talteen suodattamalla, pestään kolmella 50 ml: n erällä etanolia ja kuivataan tyhjössä. Saalis noin 1,5 g· b) Seokseen, jossa on 2 mmoolia 7-(3-(o-aminometyylifenyyli)propionami-do)-3-»(tetratsolo(4,5**fc)P3nPläatsin-6-yylitiometyyli)-3-kefen-4-karbokeyyli-happoa, 6 ml 1-M SEH-liuosta etyyliasetaatissa, 10 ml isopropanolia ja 10 ml vettä, lisätään 1 ml (10 mmoolia) 50 ^:sta formaliinia. Seosta sekoitetaan 2 tuntia huoneenlämpötilassa, jolloin saadaan kirkas liuos, jossa on pieni määrä öljymäistä sakkaa. Kun liuokseen on lisätty 1 g natriumbisulfiittia, sitä sekoitetaan vielä 2 tuntia, jona aikana öljymäinen sakka liukenee liuokseen. Reaktioseos kaadetaan 300 ml saan etanolia voimakkaasti sekoittaen, jSb jolloin saadaan noin 1,5 g natrium-7-(β-(o-N,N-bi s(natriumsulfometyyli)amino-metyylifenyyli)-propionamido)-3-(tetratsolo(4»5“fc)pyridat8in-6-yylitiometyyli)-3-kefem-4-karbokeylaattia, joka otetaan talteen suodattamalla, pestään kolmella 50 ml:an erällä etanolia ja kuivataan tyhjössä.The mixture is stirred for 2.5 hours at room temperature and poured into 500 ml of ethanol. The resulting sodium 7- (3- (oN, N-bis (sodium sulfomethyl) aminomethylphenyl) propionamido) -3- (tetrazolo (4,5-b) pyridazin-6-ylthiomethyl) -3-cephem-4-carboxylate is taken recovered by filtration, washed with three 50 ml portions of ethanol and dried in vacuo. Yield about 1.5 g · b) To a mixture of 2 mmol of 7- (3- (o-aminomethylphenyl) propionamido) -3 - »(tetrazolo (4,5 ** fc) P3nPlazin-6-ylthiomethyl) - 3-Cefene-4-carboxylic acid, 6 ml of a 1 M solution of SEH in ethyl acetate, 10 ml of isopropanol and 10 ml of water are added 1 ml (10 mmol) of 50 .mu.l of formalin. The mixture is stirred for 2 hours at room temperature to give a clear solution with a small amount of oily precipitate. After adding 1 g of sodium bisulfite to the solution, it is stirred for a further 2 hours, during which time the oily precipitate dissolves in the solution. The reaction mixture is poured into 300 ml of ethanol with vigorous stirring to give about 1.5 g of sodium 7- (β- (oN, N-bis (sodium sulfomethyl) aminomethylphenyl) propionamido) -3- (tetrazolo (4-5 (Fc) Pyridazin-6-ylthiomethyl) -3-cephem-4-carboxylate, which is collected by filtration, washed with three 50 ml portions of ethanol and dried in vacuo.
In vitro - ja In vivo-tutkimukset 7-((o-aminometyyli)fenyylipropionamido)-3-(tetratsolo(4,5-b)pyridat-sin-6-yylimetyyli)-3-kefem-4-karboksyylihappo on uusi, laajavaikutteinen puolisynteettinen kefalosporiini, jolla on alla esitetty rakenne 0 UUv-w’·'',In vitro and In vivo studies 7 - ((o-aminomethyl) phenylpropionamido) -3- (tetrazolo (4,5-b) pyridazin-6-ylmethyl) -3-cephem-4-carboxylic acid is a novel, broad-spectrum a semi-synthetic cephalosporin having the structure 0 UUv-w '·' 'shown below,
cocPcocP
Sillä on osoitettu olevan erinomaiset in vitro- ja in vivo-aktiivisuudet useita erilaisia gram-positiivisia ja gram-negatiivisia bakteereja vastaan, Λ * 5i 57111 joihin kuuluvat ne, jotka vastustavat kefalotinia ja kefaloridinia. Sen di-metäanisulfonaatti-addukti, jolla on rakenne /CH2-N(CH2S03Na)2 -S N— C02Na valmistetaan vesiliukoisena valmisteena, joka on käyttökelpoinen ruiskeena ja tutkittaessa absorptiota ja erittymistä, akuuttista myrkyllisyyttä ja kiputaipumusta ruisketta annettaessa.It has been shown to have excellent in vitro and in vivo activities against a variety of gram-positive and gram-negative bacteria, kuuluvat * 5i 57111 including those that resist cephalothin and cephaloridine. Its dimethanesulfonate adduct having the structure / CH 2 -N (CH 2 SO 3 Na) 2 -S N-CO 2 Na is prepared as a water-soluble preparation useful for injection and in the study of absorption and excretion, acute toxicity and tendency to pain upon injection.
Bakteereja vastustavan in vitro-aktiivisuuden ensimmäiset tutkimukset putkilaimennusmenetelmällä tai agarlaimennusmenetelmällä käyttäen tätä uutta kefalosporiinia osoittivat pienimpien ehkäisevien väkevyyksien (M.I.C) olevan alle 1,0 ^ug/ml kaikilla tai lähes kaikilla tutkituilla lajeilla, joita olivat Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes ja Biplococcus pneumoniae ja K. I.C-arvot olivat tavallisesti alle 4 /ug/ml ja usein alle 1,0 ^ug/ml erilaisia Salmonella enteritidis- ja Enteröbacter cloacae-lajeja vastaan.Initial studies of in vitro antibacterial activity by the tube dilution method or the agar dilution method using this new cephalosporin showed minimum inhibitory concentrations (MICs) of less than 1.0 μg / ml in all or almost all species tested, namely Staphylococcus aureoc, Biploceus and Streptococcus py values were usually less than 4 ug / ml and often less than 1.0 ug / ml against various Salmonella enteritidis and Enterobacter cloacae species.
Tämän yhdisteen in vivo-tehokkuutta ihonalaisella ruiskeella tutkittiin hiirillä, joilla oli koetartunta, joka oli saatu aikaan tautiasynnyt-tävällä, penisillinaasi-positiivisella S.aureus-lajilla. Keskimääräinen parantava annos (CD,^) oli noin 1,6 mg/kgv 7-((o-aminometyyli)fenyyliasetamido)-3-(tetratsolo(4» 5-b)pyridatsin-6-yylitiometyyli)-3-kefem-4-karboksyylihappo on uusi, laajavaikutteinen puolisynteettinen kefalosporiini, jolla on alla esitetty rakenne.The in vivo efficacy of this compound by subcutaneous injection was studied in mice with a test infection induced by a pathogenic, penicillinase-positive S. aureus species. The mean curative dose (CD, β) was about 1.6 mg / kgv 7 - ((o-aminomethyl) phenylacetamido) -3- (tetrazolo (4,5-b) pyridazin-6-ylthiomethyl) -3-cephem-4 -carboxylic acid is a novel broad-spectrum semi-synthetic cephalosporin having the structure shown below.
Θ ΟΚ,-Μ, UL-co-S--^ \ 0X~* -yj- COO^ 52 57111Θ ΟΚ, -Μ, UL-co-S - ^ \ 0X ~ * -yj- COO ^ 52 57111
Sillä on osoitettu olevan erinomaiset in vitro- ja in vivo-aktiivisuudet useita eri gram-pooitiivisia ja gram-negatiivisia bakteereja vastaan» joihin kuuluvat ne» jotka vastustavat kefalotiinia ja kefaloridiinia. Sen dimetaani-aulfonaattiaddutki» jolla on rakenne aCH_-N(CH„SO,Na)2It has been shown to have excellent in vitro and in vivo activities against a variety of gram-positive and gram-negative bacteria, including those that are resistant to cephalothin and cephaloridine. Its dimethane sulfonate adduct having the structure aCH_-N (CH 2 SO, Na) 2
H .SH .S
CH-CO-U-r-f | N — N j COgNa valmistettiin vesiliukoisena valmisteena» joka on käyttökelpoinen ruiskeena ja tutkittaessa absorptiota ja erittymistä» akuuttista myrkyllisyyttä ja ki-putaipumusta ruisketta annettaessa.CH-CO-U-r-f | N - N j COgNa was prepared as a water-soluble preparation »useful as an injection and in the study of absorption and excretion» acute toxicity and tendency to pain upon injection.
Bakteereja vastustavan in vitro-aktiivisuuden ensimmäiset tutkimuk-set putkilaimennusmenetelmällä tai agarlaimennusmenetelmällä käyttäen tätä uutta kefalosporiinia osoittivat pienimpien ehkäisevien väkevyyksien (MIC.) olevan alle 1,0 ^ug/ml kaikilla tai lähes kaikilla tutkituilla lajeilla, joita olivat Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Biplococcus pneumoniae, eri Bacillus-lajit kuten Bacillus antharacis, mycoides ja cereus, Klebsiella pneumoniae, Proteus rettgeri, Shigella ja erityisesti Shigella flexneri, Salmonella enteritidis ja Salmonella typhosa ja MIC.-arvot olivat tavallisesti alle 4 ^ug/ml ja usein alle 1,0 ^ug/ml erilaisia Escherichia coli-, Klebsiella määrittämätön, Proteus vulgaris-, Proteus morganii, Proteus mirabilis- ja Enterobacter Cloacae-lajeja vastasin.Initial studies of in vitro antibacterial activity by the tube dilution method or the agar dilution method using this new cephalosporin showed minimum inhibitory concentrations (MICs) of less than 1.0 μg / ml in all or almost all species tested, namely Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, various Bacillus species such as Bacillus antharacis, mycoides and cereus, Klebsiella pneumoniae, Proteus rettgeri, Shigella and in particular Shigella flexneri, Salmonella enteritidis and Salmonella typhosa and MIC values were usually less than 4 ug / ml and often less than 1.0. μg / ml against different species of Escherichia coli, Klebsiella unspecified, Proteus vulgaris, Proteus morganii, Proteus mirabilis and Enterobacter Cloacae.
Tämä gram-negatiivisen koeorganismin sarja sisälsi 14 kefalotinia vastustavaa Enterobacteriacae-lajia (3 E. coli, 6 Proteus, 1 Enterobacter, 1 Shigella ja 3 Serratia) jota 100 yug/ml kefalotinia ei ehkäissyt ja monessa tapauksessa 100 ^ug/ml kefaloridinia ja kefapiriniä ei myöskään ehkäissyt.This series of gram-negative test organisms contained 14 cephalothin-resistant Enterobacteriacae (3 E. coli, 6 Proteus, 1 Enterobacter, 1 Shigella, and 3 Serratia) that were not inhibited by 100 μg / ml cephalothin and in many cases 100 μg / ml cephaloridine and cefapirin. nor did it prevent.
Tämän keksinnön yhdiste oli huomattavan aktiivinen näitä organismeja vastaan ehkäisten 12 näistä 14:sta lajista väkevyydellä 6,3 ^ug/ml tai sen alle.The compound of this invention was remarkably active against these organisms, inhibiting 12 of these 14 species at a concentration of 6.3 μg / ml or less.
Tämän yhdisteen MIC.-arvot eivät huonontuneen oleellisesti kun läsnä oli kohtalaisia ihmisen veriharan pitoisuuksia, esim. aina 30 #:in asti. Yhdiste oli orittäin stabiili liuoksessa 37°C:ssa pH-alueella joka vaihteli välillä 4,6-8,4 puoliintumisaikojen ylittäessä 24 tuntia.The MICs of this compound did not significantly deteriorate in the presence of moderate concentrations of human blood, e.g., up to 30 #. The compound was orally stable in solution at 37 ° C in the pH range ranging from 4.6 to 8.4 with half-lives exceeding 24 hours.
Tämän yhdisteen in vivo-tehokkuutta ihonalaisella ruiskeella tutkit- 33 57111 tiin hiirillä, joilla oli koetartunnat, jotka oli saatu aikaan kymmenellä tautiasynnyttävällä bakteerilla, joihin kuuluivat penisillinaasi-positiivi-nen 8.aureus ja kefalosporinaasi-positiivinen B.coli. Käytetyt bakteerit olivat lajelä S,aureus, S, pyogenes, Dpneumoniae, B.coli, K.pneumoninae, P.vulgaris ja S.marcescens. Keskimääräinen parantava annos (CD_„) ei koskaan yj ylittänyt amvoa 20 mg/kg, vain kahdesti se ylitti 10 mg/kg ja seitsemässä tapauksessa se oli 3,2 πφ/kg tai sen alle minimiarvon ollessa 0,2 mg/kg.The in vivo efficacy of this compound by subcutaneous injection was studied in mice with experimental infections caused by ten pathogenic bacteria, including penicillinase-positive 8. aureus and cephalosporinase-positive B. coli. The bacteria used were species S, aureus, S, pyogenes, Dpneumoniae, B.coli, K.pneumoninae, P.vulgaris and S.marcescens. The mean healing dose (CD_ „) never exceeded 20 mg / kg, only twice exceeded 10 mg / kg and in seven cases was 3.2 πφ / kg or less with a minimum value of 0.2 mg / kg.
Pitoisuudet hiiren veressä tämän yhdisteen ihonalaisen ruiskeen jälkeen niinkin pienillä annoksilla kuin 5 me/kg määrättiin ja ne osoittivat erinomaista absorptiota) saanto virtsasta oli hyvä (noin 60 #) ja virtsan paperikromatografinen tutkimus osoitti tämän yhdisteen olevan ainoa läsnäoleva bioaktiivinen aine, mikä osoittaa aineenvaihdunnallista stabilisuutta.Concentrations in mouse blood after subcutaneous injection of this compound at doses as low as 5 me / kg were determined and showed excellent absorption) the urine yield was good (about 60 #) and urinary paper chromatographic examination showed this compound to be the only bioactive substance present, indicating metabolic stability.
Akuuttiaet myrkyllisyyskokeet hiirillä annettaessa ihonalaisesti niinkin suuria annoksia kuin 1000 mg/kg eivät osoittaneet menehtymisiä. Kaksi koetta, jotka oli laadittu paikallisen kudosärsytyksen mittaamiseksi ruiskutuksen jälkeen, eivät osoittaneet ärsytystä 12,3 j6in tai sitä pienemmillä väkevyyksillä.Acute toxicity studies in mice at subcutaneous doses as high as 1000 mg / kg showed no lethality. Two experiments designed to measure local tissue irritation after injection did not show irritation at concentrations of 12.3 μl or less.
Claims (1)
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FI792534A FI60211C (en) | 1972-08-30 | 1979-08-15 | 7-AMINO-3- (TETRAZOLO (4,5-B) PYRIDAZIN-6-YLTHIOMETHYL) -3-CEFEM-4-CARBOXYL SYRA FOR ANALYZING SAUCE MELLAN PRODUCTS WITH FRAMSTATION OF THE ANTIBACTERIAL 3-ACYL ACID |
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US00284792A US3814755A (en) | 1972-08-30 | 1972-08-30 | 7-(omikron-aminomethylphenylacetamido)-3-(tetrazolo(4,5-b)pyridazin-6-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acid |
US28479272 | 1972-08-30 | ||
US28679372 | 1972-09-06 | ||
US00286793A US3813391A (en) | 1972-09-06 | 1972-09-06 | 7-(beta-(o-aminomethylphenyl)propion-amido)-3-(tetrazolo(4,5-b)pyridazin-6-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acid |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI57111B true FI57111B (en) | 1980-02-29 |
FI57111C FI57111C (en) | 1980-06-10 |
Family
ID=26962815
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI2670/73A FI57111C (en) | 1972-08-30 | 1973-08-27 | EXAMINATION OF ANTIBACTERIA 7- (O-AMINOMETHYLPHENYLACETAMIDO-OCH-PROPIONAMIDO) -3- (TETRAZOLO (4,5-B) PYRIDAZIN-6-YLTHIOMETHYL) -3-CEFEM-4-CARBOXY |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS5727116B2 (en) |
DE (1) | DE2343827A1 (en) |
FI (1) | FI57111C (en) |
FR (1) | FR2197575B1 (en) |
GB (1) | GB1406204A (en) |
NL (1) | NL7311757A (en) |
SE (1) | SE415979B (en) |
YU (1) | YU39712B (en) |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3382241A (en) * | 1967-02-27 | 1968-05-07 | Lilly Co Eli | Certain orally active cephalosporin antibiotics |
IE36346B1 (en) * | 1971-05-11 | 1976-10-13 | R & L Molecular Research Ltd | Antibacterial agents and a process for the preparation thereof |
-
1973
- 1973-08-27 FI FI2670/73A patent/FI57111C/en active
- 1973-08-27 NL NL7311757A patent/NL7311757A/xx not_active Application Discontinuation
- 1973-08-28 SE SE7311702A patent/SE415979B/en unknown
- 1973-08-29 JP JP9624173A patent/JPS5727116B2/ja not_active Expired
- 1973-08-29 GB GB4074073A patent/GB1406204A/en not_active Expired
- 1973-08-30 FR FR7331463A patent/FR2197575B1/fr not_active Expired
- 1973-08-30 DE DE19732343827 patent/DE2343827A1/en not_active Ceased
- 1973-09-05 YU YU2361/73A patent/YU39712B/en unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DE2343827A1 (en) | 1974-04-25 |
FR2197575B1 (en) | 1979-02-23 |
FI57111C (en) | 1980-06-10 |
NL7311757A (en) | 1974-03-04 |
YU39712B (en) | 1985-04-30 |
SE415979B (en) | 1980-11-17 |
JPS49132099A (en) | 1974-12-18 |
GB1406204A (en) | 1975-09-17 |
YU236173A (en) | 1982-02-28 |
FR2197575A1 (en) | 1974-03-29 |
AU5943273A (en) | 1975-02-27 |
JPS5727116B2 (en) | 1982-06-08 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FI72978C (en) | FOERFARANDE FOER FRANSTAELLNING AV SOM CEILING MODEL ANVAENDBARA ALKYL- (ELLER ALKOXI-) - CARBONYLOXIALKYL-7- / 2- (2-AMINOTIAZOL-4-YL) -2-HYDROXYIMINOACETAMIDO / -3-METOXIMETHYL-3-METOXIMETHYL | |
US3759904A (en) | Ds and salts thereof 3 - (s-(1,2,3-triazole-5-yl)thiomethyl)-3 - cephem - 4-carboxylic aci7-(d-(alpha-amino-alpha-phenyl-, 2-thienyl- and 3-thienylacetamido))- | |
JPS6150955B2 (en) | ||
FI93458C (en) | Process for the preparation of therapeutically useful 7- [2- (2-aminothiazol-4-yl) -2- (Z) -hydroxyiminoacetamido] -3- (methoxymethyl) -3-cephem-4-carboxylic acid / - (2,2- dimethylpropionyloxy) ethyl / ester diastereomer I. | |
US3813388A (en) | 7-(d-(alpha-amino-alpha-phenyl-,2-thienyl-and 3-thienyl-acetamido))-3-(s-(2-methyl-1,2,3-triazole-4-yl)thiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acids | |
GB2071654A (en) | Hydroxamic acid derivatives of 7-(2-amino-4-thiazolyl)oximino cephalosporins | |
US4061748A (en) | 7-(α-(4-Hydroxy-1,5-naphthyridine-3-carbonamido)-α-phenylacetamido) cephalosporin derivatives | |
US3814755A (en) | 7-(omikron-aminomethylphenylacetamido)-3-(tetrazolo(4,5-b)pyridazin-6-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acid | |
US3813376A (en) | 7-(o-aminomethylphenyl-acetamido)-3-(3-hydroxypyridazin-6-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acid | |
FI57111B (en) | EXAMINATION OF ANTIBACTERIAL 7- (O-AMINOMETHYLPHENYL-ACETAMIDO-OCH-PROPIONAMIDO) -3- (TETRAZOLO (4,5-B) PYRIDAZIN-6-YLTIOMETHYL) -3-CEFEM-4-CARBOXY | |
US4117126A (en) | 7-(α-(4-Hydroxy-1,5-naphthyridine-3-carbonamido)-α-phenylacetamido) cephalosporin derivatives | |
US3776907A (en) | 7-(d-(alpha-amino-alpha-phenyl-,2-thienyl-and 3-thienyl-acetamido))-3-(1,2,3-thiadiazol-4-or 5-yl)-carbonylthiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acids | |
US3757015A (en) | Oxylic acids 7-(d-(alpha-amino-alpha-phenyl-, 2 - thienyl- and 3-thienyl-acetamido) - 3 - (s-(2-methyltetrazole - 5-yl)thiomethyl) - 3 - -cephem-4-carb | |
US4018921A (en) | Substituted phenylglycylcephalosporins | |
US4138554A (en) | 7-[D-α-(4-Hydroxy-1,5-naphthyridine-3-carboxamido)-α-phenyl (and p-hydroxyphenyl)acetamido]-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carboxylic acids | |
US3776906A (en) | 7-(d-(alpha-amino-alpha-phenyl-,2-thienyl-and 3-thienyl-acetamido))-3-thienyl-acetamido))-3-(1,2,5-thiadiazol-3-yl)carbonylthiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acids | |
CS202058B2 (en) | Process for preparing derivatives of 7-aminocephalosporanic acid | |
RU2201933C2 (en) | Antibacterial substituted 7-acylamino-3-(methyl-hydrazono)-methylcephalosporins, method of their preparing, pharmaceutical compositions based on thereof, intermediate compounds and method of treatment of diseases caused by microorganisms | |
US3850916A (en) | 7-amino-3-(s-(1,2,3-triazole-5-yl)-thiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acid and salts thereof | |
US3813391A (en) | 7-(beta-(o-aminomethylphenyl)propion-amido)-3-(tetrazolo(4,5-b)pyridazin-6-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acid | |
US3953439A (en) | Substituted phenylglycylcephalosporins | |
FI57420B (en) | FORM OF ANTIBACTERIAL 7-SUBSTITUTE 3- (3-HYDROXY-PYRIDAZINE-6-YLTIOMETHYL) -3-CEFEM-4-CARBOXYL SYROR | |
US4111981A (en) | Intermediates for preparing substituted phenylglycylcephalosporins | |
US4334062A (en) | Cephalosporanic acid derivatives | |
CA1104560A (en) | Pyrrole cephalosporin derivatives |