FI56373C - Saosom mellanprodukter vid framstaellning av prostaglandiner eller prostaglandinliknande foereningar anvaendbara bicyklo(2,2,1)hept-2-en-7-syn-karbaldehyder - Google Patents
Saosom mellanprodukter vid framstaellning av prostaglandiner eller prostaglandinliknande foereningar anvaendbara bicyklo(2,2,1)hept-2-en-7-syn-karbaldehyder Download PDFInfo
- Publication number
- FI56373C FI56373C FI104472A FI104472A FI56373C FI 56373 C FI56373 C FI 56373C FI 104472 A FI104472 A FI 104472A FI 104472 A FI104472 A FI 104472A FI 56373 C FI56373 C FI 56373C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- hept
- syn
- ene
- solution
- multiplet
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 21
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims description 9
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 claims description 9
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 8
- 230000002997 prostaglandinlike Effects 0.000 claims description 7
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 125000005118 N-alkylcarbamoyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 40
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- -1 2-chloroacryl Chemical group 0.000 description 26
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N hydrochloric acid Substances Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 24
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 24
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 21
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 description 19
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 18
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 16
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 16
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 15
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 15
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 14
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 14
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxyethane Chemical compound COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 241000786363 Rhampholeon spectrum Species 0.000 description 13
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 13
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 12
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 11
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 11
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 11
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 9
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 9
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- AFBPFSWMIHJQDM-UHFFFAOYSA-N N-methyl-N-phenylamine Natural products CNC1=CC=CC=C1 AFBPFSWMIHJQDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 8
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 8
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 6
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 6
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 6
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 6
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 5
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 5
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Substances C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical class [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YIERHUPCWOIYJV-UHFFFAOYSA-N 2-ethylhex-4-enenitrile Chemical compound CCC(C#N)CC=CC YIERHUPCWOIYJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QSNSCYSYFYORTR-UHFFFAOYSA-N 4-chloroaniline Chemical compound NC1=CC=C(Cl)C=C1 QSNSCYSYFYORTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 4
- 229960004592 isopropanol Drugs 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 4
- RZXMPPFPUUCRFN-UHFFFAOYSA-N p-toluidine Chemical compound CC1=CC=C(N)C=C1 RZXMPPFPUUCRFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N trimethyl orthoformate Chemical compound COC(OC)OC PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XOTUAMWIFRDGMZ-UHFFFAOYSA-N 2-chloroprop-2-enoyl chloride Chemical compound ClC(=C)C(Cl)=O XOTUAMWIFRDGMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFPUYCVNNYYKOJ-UHFFFAOYSA-N 2-ethylhex-4-enamide Chemical compound CC=CCC(CC)C(=O)N WFPUYCVNNYYKOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005698 Diels-Alder reaction Methods 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 3
- 150000002234 fulvenes Chemical class 0.000 description 3
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N tributylstannane Chemical compound CCCC[SnH](CCCC)CCCC DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OYUNTGBISCIYPW-UHFFFAOYSA-N 2-chloroprop-2-enenitrile Chemical compound ClC(=C)C#N OYUNTGBISCIYPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JPVUWCPKMYXOKW-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbenzoyl chloride Chemical compound C1=CC(C(=O)Cl)=CC=C1C1=CC=CC=C1 JPVUWCPKMYXOKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIFOWKSBHNPXRM-UHFFFAOYSA-N 5-(methoxymethyl)cyclopenta-1,3-diene Chemical compound COCC1C=CC=C1 RIFOWKSBHNPXRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XJUZRXYOEPSWMB-UHFFFAOYSA-N Chloromethyl methyl ether Chemical compound COCCl XJUZRXYOEPSWMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N Hydroquinone Chemical compound OC1=CC=C(O)C=C1 QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKNPRRRKHAEUMW-UHFFFAOYSA-N Iodine aqueous Chemical compound [K+].I[I-]I DKNPRRRKHAEUMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- TUCNEACPLKLKNU-UHFFFAOYSA-N acetyl Chemical compound C[C]=O TUCNEACPLKLKNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N azane;methanol Chemical compound N.OC CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 229940061627 chloromethyl methyl ether Drugs 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- OTTZHAVKAVGASB-UHFFFAOYSA-N hept-2-ene Chemical compound CCCCC=CC OTTZHAVKAVGASB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- QKGUWFWPWGRYIU-UHFFFAOYSA-N methyl 7-(acetyloxymethylidene)-2-chlorobicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxylate Chemical compound C(C)(=O)OC=C1C2C=CC1C(C2)(C(=O)OC)Cl QKGUWFWPWGRYIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 229940020414 potassium triiodide Drugs 0.000 description 2
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 2
- OHUVHDUNQKJDKW-UHFFFAOYSA-N sodium;cyclopenta-1,3-diene Chemical compound [Na+].C=1C=C[CH-]C=1 OHUVHDUNQKJDKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N talc Chemical compound [Mg+2].[O-][Si]([O-])=O FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DZUXGQBLFALXCR-UHFFFAOYSA-N (+)-(9alpha,11alpha,13E,15S)-9,11,15-trihydroxyprost-13-en-1-oic acid Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(O)C1CCCCCCC(O)=O DZUXGQBLFALXCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPIKIVREYNIIPE-UHFFFAOYSA-N (5-chloro-5-cyano-7-bicyclo[2.2.1]hept-2-enylidene)methyl acetate Chemical compound C1C(Cl)(C#N)C2C=CC1C2=COC(=O)C QPIKIVREYNIIPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYCGBAJADAGLLK-UHFFFAOYSA-N 1-(cyclohepten-1-yl)cycloheptene Chemical compound C1CCCCC=C1C1=CCCCCC1 QYCGBAJADAGLLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHHFOUGKHZQCRR-UHFFFAOYSA-N 1-(methoxymethyl)cyclopenta-1,3-diene Chemical compound COCC1=CC=CC1 YHHFOUGKHZQCRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N 1-Heptene Chemical class CCCCCC=C ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBCQPUSRAUNDAB-UHFFFAOYSA-N 2-bromoprop-2-enoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Br)=C OBCQPUSRAUNDAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHGQTREHREIBC-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethylbenzene-1,2-diol Chemical compound CC1=CC=C(O)C(O)=C1C RYHGQTREHREIBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1C(C=CS2)=C2CCN1 CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006220 Baeyer-Villiger oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052684 Cerium Inorganic materials 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGTKVMVZBBZCKQ-UHFFFAOYSA-N Fulvene Chemical compound C=C1C=CC=C1 PGTKVMVZBBZCKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N Hydrocyanic acid Natural products N#C LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000004036 acetal group Chemical group 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- KIDOOSXWJRGDSS-UHFFFAOYSA-N amino(oxo)sulfanium Chemical compound N[S+]=O KIDOOSXWJRGDSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N anhydrous n-heptane Natural products CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012431 aqueous reaction media Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 1
- GWXLDORMOJMVQZ-UHFFFAOYSA-N cerium Chemical compound [Ce] GWXLDORMOJMVQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- WVIIMZNLDWSIRH-UHFFFAOYSA-N cyclohexylcyclohexane Chemical group C1CCCCC1C1CCCCC1 WVIIMZNLDWSIRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUUNDIOOYFEMQN-UHFFFAOYSA-N cyclopenta-1,3-diene;sodium Chemical compound [Na].C1C=CC=C1 NUUNDIOOYFEMQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005831 deiodination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000017858 demethylation Effects 0.000 description 1
- 238000010520 demethylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229960004279 formaldehyde Drugs 0.000 description 1
- 235000019256 formaldehyde Nutrition 0.000 description 1
- 238000001030 gas--liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 231100001261 hazardous Toxicity 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWPPOHNGKGFGJK-UHFFFAOYSA-N hypochlorous acid Chemical class ClO QWPPOHNGKGFGJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- AWJZTPWDQYFQPQ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-chloroprop-2-enoate Chemical compound COC(=O)C(Cl)=C AWJZTPWDQYFQPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- HBEQXAKJSGXAIQ-UHFFFAOYSA-N oxopalladium Chemical compound [Pd]=O HBEQXAKJSGXAIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910003445 palladium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003140 primary amides Chemical class 0.000 description 1
- DZUXGQBLFALXCR-CDIPTNKSSA-N prostaglandin F1alpha Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)C[C@H](O)[C@@H]1CCCCCCC(O)=O DZUXGQBLFALXCR-CDIPTNKSSA-N 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/93—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with a ring other than six-membered
- C07D307/935—Not further condensed cyclopenta [b] furans or hydrogenated cyclopenta [b] furans
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/51—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition
- C07C45/516—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition involving transformation of nitrogen-containing compounds to >C = O groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
- C07C49/753—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing ether groups, groups, groups, or groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D321/00—Heterocyclic compounds containing rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D317/00 - C07D319/00
- C07D321/02—Seven-membered rings
- C07D321/10—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
r-, KUULUTUSJULKAISU ¢:^-57-¾
JffÄ B (11) UTLÄGGNINGSSKRIFT 30J/J
C (45) Patentti oyönne-tty 10 01 1930 Patent meddelat ^ ^ (51) Kv.ik.*/int.ci.* c 07 0 121/48 C 07 0 69/74 C 07 C 103/19 C 07 C 177/00 SUOMI N N LAN D (21) P»t*nttlh»k*mu* — Pxt«Mtn*öknlng 10UU/J2 (22) Htk«ml*p»lvl — Antöknlnpdag 13.OU.T2 (23) Alkupilvf—Giltighetsdtg 13.0U.T2 (41) Tullut JulklMluI — Bllvlt off«otll| lU. 10.72
Patentti, ji rekisterihallitus .... , , . .....
_ * (44) Nlhtlvllulpanon ja kuuLJulkalsun pvm. —
Patent- och reglsterstyrelsen Anaökan utiagd och utl.«krtft*n pubiieand 28.09. T9 (32)(33)(31) Pyydetty «tuolkeui—Begird prlorltet 13.0U.T1 16.12.Tl Englanti-England(GB) 9223/T1,
58UOO/TI
(Tl) Imperial Chemical Industries Limited, Imperial Chemical House,
Millbank, London S.W.1, Englanti-England(GB) (T2) Edward Douglas Brown, Macclesfield, Cheshire, Timothy John Leeney, Macclesfield, Cheshire, Graham Ernest Robinson, Macclesfield,
Cheshire, Englanti-England(GB) (TU) Oy Kolster Ab (5U) Välituotteina prostaglandiinien ja prostaglandiinintapaisten yhdisteiden valmistuksessa käytettävät bisykloj£,2,l7hept-2-eeni~T~syn-karbaldehydit - Säsom mellanprodukter vid framställning av prosta-glandiner eller prostaglandinliknande föreningar användbara bieyk-lp/2,2,l7hept-2-en-T~syn-karbaldehyder Tämän keksinnön kohteena ovat välituotteina terapeuttisesti käytettävien prostaglandiinien ja prostaglandiinintapaisten yhdisteiden valmistuksessa käytettävät bisyklo/2,2,l7hept-2-eeni-T-syn-karbaldehydit, jotka ovat arvokkaita välituotteita valmistettaessa prostaglandiineja ja prostaglandiinintapaisia yhdisteitä.
Tunnetussa prostaglandiinien ja prostaglandiinintapaisten yhdisteiden synteesissä suoritetaan seuraavat alkuvaiheet: a) syklopentadienyylinatriumia lisätään kloorimetyylimetyylieetteriin 5-metoksimetyyli-1,3-syklopentadieenin P saamiseksi, jolle suoritetaan b) Diels-Alder-reaktio 2-klooriakryylinitriilin kanssa.
2 bb373 c) Täten muodostunut bisyklinen kloorinitriili II hydrolysoidaan vastaavan bisyklisen ketonin III saamiseksi, jolle suoritetaan d) Baeyer-Villiger-hapetus bisykliseksi laktoniksi IV.
e) Laktoni saippuoidaan ja jodataan, jolloin toisiintumisreaktiossa saadaan uudelleenjärjestetty jodilaktoni V, joka
f) asetyloidaan, ja muodostunut asetoksi-laktoni VI
g) dejodataan metoksimetyylilaktonin VII saamiseksi.
h) Metoksimetyylilaktoni VII demety]oidaan hydroksimetyylilaktoniksi VIII, joka i) hapetetaan aldehydilaktoniksi IX.
ch2och3 1 ^ 1 Na ® + CH30CH2C1 -> J_[ I* CH OCH H 1
J A CH OCH
A - Ä
Ill II ^CN
CH3OCK2 J.H
> _H
IV 1 “^^A.CH2OCH3
HO
0 V I
/s J
\ / °.
»_* _ ^ l O^CH20CH3 1 O CH2OCH3 1 1 CH CO.O VII CH C0.0
0 , 5 VI
A A
_j, ' * , ' i / CH20H ch0 CH3CO.0 VI11 CH3CO.0 ix 3 &63'/3 Tämä tunnettu reaktioketju on sopimaton prostaglandiinien ja prostaglandii-nintapaisten yhdisteiden suurimittakaavaiseen valmistukseen useista syistä, joista kolme tärkeintä ovat: 1) 5-metoksimetyyli-1,3-syklopentadieeni on altis helposti isomeroitumaan 1-metoksimetyyli-1,3-syklopentadieeniksi, joka on käyttökelvoton tämän synteesin tarkoituksiin. Tämä isomeroituminen voidaan minimoida suorittamalla syklopenta-dienyylinatriumin reaktio kloorimetyylimetyylieetterin kanssa alhaisissa lämpötiloissa, noin -55°C:ssa, mutta sellaiset lämpötilat ovat epätarkoituksenmukaisia ja epätaloudellisia suurimittakaavaisessa valmistuksessa.
2) Diels-Alder-reaktio tuottaa bisyklisten kloori-nitriili-isomeerien II seoksen yhdessä yhtä suuren määrän kanssa muita isomeerejä, pääasiassa 5-kloori-5-syaani-1-metoksimetyylibisyklo/2,2,lJhept-2-eeniä. Halutut isomeerit II täytyy eristää muista läsnäolevista isomeereistä pylväskromatografiän, preparatiivisen kaasu-neste-kromatografian tai tislauksen avulla, ja isomeeristen reaktiotuotteiden läsnäolo, jotka ovat käyttökelvottomia tämän synteesin tarkoituksiin, pienentää isomeerien II kokonaistuotosta natriumsyklopentadieenistä noin 25 % kromatogra-fian avulla suoritetun puhdistuksen jälkeen.
3) Metoksimetyylilaktonin VII demetylointi vaatii booritribromidin käyttöä, joka reagenssi yleisen vaarallisuutensa vuoksi sopii huonosti käytettäväksi suuressa mittakaavassa.
Nyt on keksitty, että uusien välituotteiden käytöllä voidaan välttää kolme edellämainittua epäkohtaa edelläesitetyssä prosessissa siten, että 1) lähtöaineen isomeroituminen ei ole mahdollinen, 2) Diels-Alder-reaktiossa ei muodostu 1-substituoitua bisyklo/2,2,l/hepteeni- johdannaista ja 3) loppuvaiheessa suojausryhmän poistaminen, aldehydin IX muodostamiseksi, suoritetaan helposti huoneenlämpötilassa ja -paineessa käyttämättä vaarallisia rea- ^ gensseja.
Keksinnön mukaisella välituotteena käytettävällä bisyklo/2,2,l7hept-2-eeni-7-syn-karbaldehydillä on kaava
HCO H
p-R2 R1 k 563?i 1 ..2 . .
jossa R on halogeeniatomi, R on syaani- tai karbamoyyliryhma tai korkeintaan 6 C-atomia sisältävä alkoksikarbonyyliryhmä tai N-alkyylikarbamoyyliryhmä, jonka alkyyliryhmä sisältää 1-6 C-atomia.
Kaavassa I olevat aaltomaiset viivat osoittavat, että jompikumpi ryhmistä 1.2 . .
R tai R on ekso-asemassa ja toinen ryhmä on endo-asemassa, so. kaava esittää yhdisteiden seosta, jotka ovat isomeerejä hiiliatomissa 5· On ymmärrettävä, että edelläoleva ja seuraavat kaavat esittävät rasemaatteja, jotka kuitenkin voidaan resolvoida luonnossa esiintyvien prostaglandiinien saamiseksi.
1 ..... .... 2 R on sopivasti esimerkiksi kloori tai bromiatomi. R on alkoksikarbonyyli- ryhmänä esim. metoksikarbonyyli ja N-alkyylikarbamoyyliryhmänä esim. N-metyyli-karbamoyyli.
Suositeltavia keksinnön mukaisia bisyklohepteeni-7~syn-karbaldehydejä ovat 5-kloori-7-syn-formyylibisyklo/^,2,l7bept-2-eeni-5_karbonitriili, 5-Kloori-7~syn-formyylibisyklo/2,2,17hept-2-eeni-5_karboksamidi ja metyyli-5-kloori-7-syn-formyy-libisyklo/2,2,17hept-2-eeni~5-karboksylaatti.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa a) hydrolysoimalla hapon avulla kaavan GHOR3 eb> Y' • · . . 1 2 mukainen yhdiste, jossa yhdisteessä R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, ja 3 ... . .
R on alkyyli-, alkanoyyli-, aikaanisulfonyyli- tai areenesulfonyyliradikaali, jossa on korkeintaan 7 hiiliatomia, sellaisissa olosuhteissa ja sellaista happoa käyttäen, että aluksi muodostunut kaavan
H^^CHO
R1 5 56373 1.2 mukainen bisyklohepteeni-7-anti-karbaldehydi, jossa R ja R merkitsevät samaa kuin edellä, isomeroituu vastaavaksi kaavan I mukaiseksi bisyklohepteeni-J-syn-karbaldehydiksi ilman oleellista hajaantumista; tai 1 2 b) saattamalla kaavan XII mukainen yhdiste, jossa R ja R tarkoittavat 1+5 . ...
samaa kuin edellä, reagoimaan liuoksessa kaavan R R NH mukaisen amiinin'kanssa, jolloin ja R'* merkitsevät kumpikin vetyä ja/tai aryyliradikaalia, joka voi sisältää korkeintaan 15 atomia.
3 . ... . .
R on sopivasti esim. t-butyyli-, asetyyli-, metaanisulfonyyli- tai tolueeni- p-sulfonyyliradikaali.
1 .2.3 Menetelmässä a) R on edullisesti kloori, R on syaani ja R asetyyli, ja happona käytetään edullisesti 2-n suolahappoa (1 osa) dioksaania (U osaa) noin 85°C:ssa noin neljä päivää.
Kaavan XII mukaisen yhdisteen isomeroitumista kaavan I mukaiseksi bisyklo-- hepteeniksi voidaan sopivasti seurata NMR-spektrin avulla tarkkailemalla alde- hydiprotonisignaalien esiintyminen kohdissa £9>50 ja 9>57·
Menetelmässä b) aldehydi reagoi amiinin kanssa muodostaen aldehydi-amiini-adduktin, esimerkiksi Schiffin emäksen, joka voidaan eristää tai käyttää eristämättä isomerointireaktiossa.
..... h 5 . ....
Sopivia amiineja R R NH ovat esim. aromaattiset primaariset ja sekundaariset amiinit, esim. aniliini, p-kloorianiliini, p-toluidiini ja N-metyylianiliini.
Sopiva liuotin on esim. alkanoli, esim. metanoli, etanoli, isopropanoli tai tert-butanoli tai kloorattu alifaattinen hiilivety, esim metyleenidikloridi.
Reaktioseoksen pH on sopivasti alle 6, edullisesti 1+-5, ja se säädetään lisäämällä happoa, esim. .aikaanihappoa, kuten jääetikkaa.
. . . 1+ 5
Amiinia R R NH voi reaktiossa olla läsnä 0,1-5,0 ekvivalenttia yhtä kaavan XII mukaisen aldehydin-ekvivalenttia kohti, mutta sitä on edullisesti läsnä 0,5-2,0 ekvivalenttia aldehydiekvivalenttia kohti.
Reaktiota tulee jatkaa, kunnes isomerointi on oleellisesti täydellinen, mikä voidaan havaita reaktiotuotteen NMR-spektrissä esiintyvästä dubletti-sig-naalista kohdassa S9 ,50 ja 9,60. Tyypillinen reaktioaika on 16—21 tuntia.
Kaavan XI mukaiset yhdisteet, joita voidaan käyttää lähtöaineina edellämainitussa menetelmässä a) ovat uusia yhdisteitä
Kaavan XI mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa saattamalla kaavan CHOR3 0 6 56373 ... . 12 mukainen fulveeni-johdannainen reagoimaan kaavan CH :CR R mukaisen olefiinin 1.2. ^ kanssa, jolloin R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä.
Kaavan XIII mukaisten fulveenijohdannaisten reaktiivisuus riippuu radikaa- 3 . . 12 lm R luonteesta ja vastaavasti kaavan CHp:CR R mukaisten olefiinien reaktnvi- ..1.2 ^ suus riippuu radikaalien R ja R luonteesta. On siis valittava sellainen fulveeni-johdannainen ja olefiini, jotka reagoivat keskenään kohtuullisissa olosuhteissa sopivassa ajassa. Sopivia olefiineja ovat 2-klooriakryloyylikloridi, 2-bromiakry-loyylikloridi ja 2-klooriakrylonitriili. Fulveeni~6-sulfonaatit ja 6-metoksiful-veeni eivät ole erityisen pysyviä, ja ne tulee siksi saattaa reagoimaan reaktii-visimpien olefiinien kanssa.
Menetelmässä b) käytetyt- kaavan XII mukaiset aldehydit ovat uusia yhdisteitä.
Kaavan XII mukainen aldehydi voidaan valmistaa hydrolysoimalla kaavan XI mukaisesta yhdisteestä esim. kuumentamalla mineraalihapon, kuten suolahapon kanssa, tai käsittelemällä alkoholipitoisella ammoniakilla, esim. metanolipitoisella ammoniakilla.
Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat arvokkaita välituotteita käytettäviksi pros-taglandiinien ja prostaglandiinintapaisten yhdisteiden synteesissä. Kaavan I mukaisista yhdisteistä voidaan valmistaa prostaglandiineja useilla menetelmillä käyttäen tavallisia orgaanisessa kemiassa tunnettuja reaktioita. Seuraavassa reaktio-kaaviossa on esitetty eräs vaihtoehto, jossa lähtöaineena on kaavan I mukainen yhdiste, 5-kloori-5-syaanibisyklo/2,2,1_7hept-2-eeni-7~karbaldehydi, joka saatetaan reagoimaan trimetyyliortoformiaatin tai metanolin ja väkevän suolahapon kanssa dimetyyliasetaalin XlVa saamiseksi, josta reaktiossa 1,2-ksyleeni-*,«*·'-diolin kanssa saadaan vastaavaa asetaalia XlVb. Asetaali XlVb hydrolysoidaan kaliumhyd-roksidilla dimetyylisulfoksidissa ketoniksi XVb, jolle suoritetaan Bayer-Villiger-hapetus m-klooriperbentsoehapolla laktoniksi XVIb. Laktoni XVIb saippuoidaan nat-riumhydroksidillä, neutraloidaan etikkahapolla ja tuotetta käsitellään kalium-tri-jodidilla jodihydriinin XVIIb saamiseksi, joka saatetaan reagoimaan p-fenyyli-bentsoyylikloridin kanssa esterin XVIIIb saamiseksi. Esteriä XVIIIb käsitellään tributyylitinahydridillä, jolloin saadaan dejodattua laktonia XlXb, josta hydraa-malla poistetaan asetaaliryhmä aldehydin XX (R^ = p-fenyylibentsoyyli) saamiseksi.
g
Aldehydi XX (R = p-fenyylibentsoyyli) muutetaan sitten prostaglandiini F^ef.ksi tunnetulla menetelmällä, jota käytetään aldehydin XX (R^ = asetyyli) muuttamiseksi F2«:ksi.
Tämän reaktiosarjan muunnoksessa dimetyyliasetaali XlVa hydrolysoidaan ketoniksi XVa, joka muutetaan edellä esitetyn reaktiosarjan mukaisesti laktonin XVIa, jodihydriinin XVIIa ja esterinXVIIIa välityksellä dejodatuksi laktoniksi XlXa. Laktoni XlXa hydrolysoidaan sitten selektiivisesti kloroformin ja väkevöidyn suolahapon muodostamassa kaksifaasisysteemissä siten, että dimetyyliasetaaliryhmä poistuu jättäen laktonin koskemattomaksi, jolloin saadaan aldehydiä XX.
7 56373
Kalium-tri-jodidi voidaan luonnollisesti korvata muilla tunnetuilla haloge-nointiaineilla, esim. kloorilla, bromilla tai N-halogeenisukkinimidillä vesipitoisessa reaktioväliaineessa tai hypokloorihapon johdannaisella, esim. natriumhypokloriitilla halogeenihydriinin saamiseksi tunnetulla tavalla, jodihydriinejä XVII vastaavasti, joita voidaan käyttää samalla tavalla kuin jodihydriinejä XVII. Vastaavasti voidaan käyttää muita tunnettuja pelkistysaineita kuin tributyylitinahyd-ridiä esterien XVIII muuttamiseksi dejodatuiksi laktoneiksi XIX, esim. natriumboori-hydridiä tai natriumsyaaniboorihydridiä (Na.BH^CN) dimetyylisulfoksidissa, dimetyy-liformamidissa, sulfolaanissa tai heksametyylifosforiamidissa, tai Raney-nikkeliä.
Y=CH H
Y=CH ^ H
"Ää,-> -, j^Q> xv
XIV
$ - -¾ T xvi
HO
XVII
0 Q / o / ! H -> M.
CH=Y Y^CH=Y
R6i r6° I XIX
XVIII Ψ a) Y = (CH30)2= ίϊ ? / b) Y “ I ano CH2°- 'Λ
= p-fenyylibentsoyyli XX
8 56373
Vaihtoehtoinen reaktiosarja alkaa 7-as®'t°ltsiinetyleeni-5~klooribisyklo- 1 2 /2,2,1„7hept-2-eeni-5-karbonyylikloridista (XI, R = kloori, R = klooriformyyli, R = asetoksi), jota käsitellään metanolipitoisella amiinilla, esim. metanolipi- toisella ammoniakilla, jota seuraa happokäsittely anti-aldehydin XII saamiseksi 12 .12 (R = kloori, R = karbamoyyli) primaarisen amidin XI (R = kloori, R = karbamo- yyli) välityksellä. Tämä anti-aldehydi muutetaan ketoniksi XVa edellä esitetyllä menetelmällä syn-aldehydin ja sen dimetyyliasetaalin välityksellä.
Eräs vaihtoehtoinen reaktiosarja alkaa metyyli-7-asetoksimetyleeni-5-kloo- 1 2 ribisyklo/2,2,1-/hept-2-eeni-5“karboksylaatista (XI, R = kloori, R * metoksi- 3 karbonyyli, R = asetoksi), joka hydrolysoidaan edellä esitetyllä tavalla, anti-12 aldehydiksi XII (R = kloori, R = metoksikarbonyyli), joka isomeroidaan vastaa- 1 2 vaksi syn-aldehydiksi I (R = kloori, R = metoksikarbonyyli). Tämä syn-aldehydi suojataan dimetyyliasetaalina ja metoksikarbonyyliryhmä muutetaan käsittelemällä ammoniakilla amidiksi, joka hydrolysoidaan, kuten edellä on esitetty, ketoniksi XVa. Keksintöä esitetään seuraavien esimerkkien avulla:
Esimerkki 1 7-asetoksimetyleeni-5-klooribisyklo/2,2,l7hept-2-eeni-5-karbonitriiliä (XI, R = kloori, R = syaani, R = asetyyli), (35,8 g, 0,16 moolia) liuotettiin dioksaaniin (360 ml, puhdistettiin suodattamalla ,r0"-asteen emäksisen aluminium-oksidilevyn lävitse, ja huuhtomalla argonilla) ja lisättiin 2-n suolahappoon (80 ml, 0,16 moolia, puhdistettu huuhtomalla argonilla ennen käyttöä), jolloin saatiin vaalean keltainen liuos. Liuokseen johdettiin argonia 30 minuuttia ja sitä kuumennettiin argonkehässä öljyhauteessa lämpötilan säilyttämiseksi arvossa 85°C - 3°C U päivää. Dioksaani haihdutettiin pois alennetussa paineessa, ja jäljelle jäänyt neste tehtiin emäksiseksi kyllästetyllä natriumbikarbonaatin vesiliuoksella. Vettä (200 ml) ja metyleenikloridia (120 ml) lisättiin ja muodostunut suspensio suodatettiin celiitin lävitse. Orgaaninen kerros poistettiin, ja jäljelle jäänyt vesiliuos uutettiin metyleenikloridilla (U x 50 ml). Orgaaniset kerrokset yhdistettiin ja kuivattiin, ja liuotin haihdutettiin pois alennetussa paineessa. Jäännös kuivattiin suurtyhjössä, jolloin saatiin 5-kloori-7-syn-formyyli-bisyklo/2,2, l7hept-2-eeni-5-karbonitriiliä (I, R = kloori, R = syaani) ruskeana öljynä. Aldehydiseoksen ohutkerroskromatografiassa Merck'in 0,25 mm:n silikageeli-levyillä käytettäessä metyleenikloridia eluenttina saatiin kaksi täplää, Rj, = 0,2 ja 0,3. Täplät kehitettiin ruiskuttamalla levyille cerium-IV-sulfaattia ja kuumentamalla levyjä. Seka-aldehydien n.m.r.-spektri deuteriumkloroformissa osoitti 9 56373 seuraavat arvot ( £arvot): 1,79 ja 2,26, 1H, dubletit, J = 1U Hz, endovety kohdassa C-6. 2,1+8 ja 2,81+, 1H, kaksoisdubletit, J = 11+ ja 6 Hz, eksovety kohdassa C-6. 2,85 ja 3,07, 1H, singletti, vety kohdassa C-7. 3,1+2, 1H, leveä singletti, sillan-päävety. 3,66 ja 3,80, 1H, leveä singletti, sillanpäävety. 6,0-6,6, 2H, kompleksisia multiplettejä, olefiinisiä vetyjä. 9,50 ja 9,57, 1H, dubletit, J = 1 Hz, aldehydivety.
Esimerkki 2 3
Raakaa of-asetoksifulveenia (XIII, R = asetyyli) (61 g, 0,1+5 moolia) liuotettiin bentseeniin (1+50 ml, kuivattu 1+A molekyyli seuloilla) ja juuri tislattua 2-klooriakryylinitriiliä (235 g, 2,68 moolia) sekä hydrokinonia (250 mg) lisättiin.
" Muodostunutta liuosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 21 tuntia argonkehässä.
Liuotin haihdutettiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin tummanruskeaa öljyä, joka puhdistettiin johtamalla Florisil-pylvään lävitse (1 kg) käyttäen metyleeni-^ kloridia eluenttina, jolloin saatiin 7-asetoksimetyleeni-5-klooribisyklo/§,2,\J- hept-2-eeni-5_karbonitriiliä vaaleankeltaisena öljynä, R„ = 0,1+ ohutkerroskroma- Γ tografiässä Merck'in silikageelilevyillä käyttäen metyleenikloridia eluenttina. Tuotteen n.m.r.-spektri deuteriumkloroformissa osoitti seuraavat arvot (Jarvoina): 1,7-2,9, 2H, kompleksi, protoneja kohdassa C-6. 2,08 ja 2,09, 3H, kompleksi, metyy-liprotoneja. 3,3-1+,2, 2H, kompleksi, rengasolefiinisia protoneja. 6,81 ja 6,82, 1H, kompleksi, asetoksimetyleeniolefiininen protoni.
Esimerkki 3 5-kloori-7-syn-formyylibisyklo/2,2,1^hept-2-eeni-5~karbonitriiliä (i, R1 = 2 kloori, R = syaani) (15 g, 0,08 moolia), trimetyyliortoformaattia (26 g, 0,25 moolia) ja tolueeni-p-sulfonihappoa (710 mg, 1+ mmoolia) liuotettiin metanoliin (500 ml) ja liuosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 20 tuntia. Liuottimet haihdutettiin pois alennetussa paineessa, ja jäljelle jäänyt öljy kuivattiin suurtyh-jössä öljypumppua käyttäen, jolloin saatiin dimetyyliasetaalin XlVa epimeenseos.
Raakaa dimetyyliasetaaliseosta liuotettiin bentseeniin (550 ml, kuivattu 1+A molekyyliseulalla) ja liuokseen lisättiin 1,2-ksyleenidiolia (11 g, 0,08 ^ moolia) ja tolueeni-p-sulfonihappoa (560 mg). Liuosta kuumennettiin 13 tuntia antaen bentseenin hitaasti tislautua pois sekä pitäen tilavuus vakiona lisäämällä kuivattua bentseeniä. Liuos jäähdytettiin, pestiin kyllästetyllä natriumbikarbonaatin vesiliuoksella (100 ml), kuivattiin ja liuotin poistettiin alennetussa paineessa. Jäännös puhdistettiin kromatografian avulla Florisililla (1+20 g) käyttäen metyleenikloridia eluenttina, jolloin saatiin 1,2-ksyleeni-o^ofc-diyyliasetaa-lia (XlVb) vaaleankeltaisena kiinteänä aineena, Rp = 0,3 ohutkerroskromatografiässä 56373 10
Merck'in silikageelilevyillä käyttäen metyleenikloridia eluenttina. Asetaaliseok-sen n.m.r.-spektri (XlVb) deuteriumkloroformissa osoitti seuraavat arvot ( Jarvoina) 1,6-2,8, 3H, multiplettisignaaleja, C-6 ja C~T vedyt. 3>10, 1H, leveä singletti, C-1 vety. 3,36 ja 3,50, 1H, leveä singletti, C-4 vety. 4,6-5,0, 5H, multipletti, CH-0-. 6,0-6,5, 2H, multipletti, olefiininen, 7,14, 4h, singletti, aromaattinen.
Asetaali (XlVb) (19,4 g, 0,06 moolia) liuotettiin dimetyylisulfoksidiin (IOO ml, puhdistettu tislaamalla kalsiumhydridistä ja säilytetty molekyyliseulan yllä) ja liuokseen johdettiin argonia 4 tuntia. Samaan aikaan kaliumhydroksidin (13 g) liuos vedessä (10 ml) kuumennettiin 50°C lämpötilaan ja puhdistettiin puhaltamalla argonia 4 tuntia. Kaliumhydroksidiliuos lisättiin sitten sekoittaen asetaaliliuokseen ja seosta sekoitettiin argonkehässä huoneenlämpötilassa 20 tuntia, jona aikana erottui valkoinen kiinteä aine. Reaktioseos kaadettiin 1-n suolahappoon (500 ml), ja seos uutettiin metyleenikloridilla (1+ x 200 ml). Yhdistetyt orgaaniset kerrokset kuivattiin ja liuotin haihdutettiin pois alennetussa paineessa, jolloin saatiin ketonia (XVb) valkoisena kiinteänä aineena, R_ = 0,25 Γ ohutkerroskromatografiässä Merck'in silikageelilevyillä käytettäessä etyyliasetaatti /metyleenikloridia (3:97) eluenttina. Ketonin (XVb) n.m.r.-spektri deuteriumkloroformissa osoitti seuraavat piirteet (Jarvoina): 1,99» 2H, singletti + dub-letti, -CHg.CO-, 2,48, 1H, dubletti, J = 8 Hz, C-7 vety. 3,12 ja 3,72, 2H, multi-pletit, sillanpäävetyjä. 4,7-5,0, 5H, multipletti j>CH.C0-, 6,0 ja 6,5, 2H, mul-tiplettejä, olefiinisia 7,15, 4h, singletti, aromaattinen.
Ketoni (XVb) (1U,6 g, 57 mmoolia) liuotettiin metyleenikloridiin (250 ml, puhdistettu sekoittamalla vedettömän natriumbikarbonaatin yllä). Lisättiin vedetöntä natriumbikarbonaattia (9,35 g, 114 mmoolia) ja sen jälkeen m-klooriper-bentsoehappoa (12,5 g, 68 mmoolia) ja seosta sekoitettiin 20 tuntia huoneen lämpötilassa. Reaktioseos laimennettiin metyleenikloridilla (750 ml) ja pestiin peräkkäin kyllästetyllä natriumsulfiittiliuoksella (50 ml) ja kyllästetyllä natriumbi-karbonaattiliuoksella (2 x 50 ml). Erotettu orgaaninen liuos kuivattiin ja liuotin haihdutettiin pois, jolloin saatiin laktonia (XVIb) valkoisena kiinteänä aineena,
Rp = 0,25 ohutkerroskromatografiässä Merck'in silikageelilevyillä käyttäen eetteri/ bentseeniä (1:3) eluenttina.
Laktonin (XVIb) n.m.r.-spektri deuteriumkloroformissa osoitti seuraavat arvot (Jarvoina): 2,48, 1H, dubletti, J = 8 Hz, C-7 vety. 2,4-2,9, 2H, multipletti, -CH2.C0-. 3,0, 1H, leveä singletti, sillanpäävety C0:n vieressä. 1+,48, 1H, dubletti, J = 8 Hz, -0 . 4,80, 4h, singletti, -CHp.0-. 5,07, 1H, leveä singletti, -0-CH- sillanpäävety 0:n vieressä. 6,2-6,5, 2H, multipletti, olefiininen.
11 563/3
Laktonia (XVTb) (ll*,6 g, mmoolia) liuotettiin dioksaaniin (153 ml), ja liuokseen lisättiin natriumhydroksidin (6,5 g, 162 mmoolia) liuos vedessä (68 ml) huoneen lämpötilassa sekoittaen. Sekoittamista jatkettiin 6 tuntia, jonka jälkeen lisättiin etikkahappoa liuoksen pH:n saamiseksi noin arvoon 7,5· Jodin (U0,8 g, 161 moolia) ja kaliumjodidin (82 g, 1*83 mmoolia) liuos vedessä (181 ml) lisättiin, ja seosta sekoitettiin 21 tuntia huoneen lämpötilassa. Sitten lisättiin kiinteää natriumsulfiittia sekoitettuun reaktioseokseen jodiylimäärän sitomiseksi. Saatu suspensio suodatettiin ja kiinteät aineet pestiin vedellä (3 x 30 ml) ja sitten asetonilla (3 x 25 ml). Kiinteät aineet kuivattiin sitten tyhjössä jodihydriinin (XVITb) saamiseksi kiinteänä valkoisena aineena, R^, = 0,1* ohutkerroskromatografiässä " Merck'in silikageelilevyillä käyttäen metanoli/bentseeniä (5:95) eluenttina.
Jodihydriinin (XVIIb) n.m.r.-spektri d^-pyridiinissä osoitti seuraavat piirteet ( Jarvoina): 2,1*, 1H, multipletti, C-k vety. 2,73, 2H, dubletti, J = 8 Hz, C-3 vetyjä. 3,03, 1H, multipletti, C~3a vety. 3,53, 1H, singletti, hydroksi.
1*,1*2, 2H, multipletti, 05 ja 06 vedyt, h,82, 1*H, multipletti, -CH?.0-. 5,08, 1H, _o ^ multipletti, C-6a vety. 5»30, 1H, dubletti, J = 1* Hz, ^CH-. 1,13, 1H, singletti, -O^ aromaattinen.
Jodihydriiniä (XVIIb) (16,3 g, 39 mmoolia) liuotettiin pyridiiniin (60 ml) (kuivattu kaliumhydroksidirakeitten yllä), liuokseen lisättiin p-fenyylibentsoyyli-kloridia (9,7 g, 1+1* mmoolia) ja liuosta kuumennettiin 50°C lämpötilassa argon-kehässä 27 tuntia. Liuos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan, siihen lisättiin vettä (0,2 ml) ja seosta sekoitettiin 30 minuuttia huoneen lämpötilassa. Pyridiini haihdutettiin pois alennetussa paineessa, ja jäännös liuotettiin metyleenikloridiin (500 ml). Tätä liuosta pestiin peräkkäin 2-n suolahapolla (3 x 100 ml), kyllästetyllä natriumbikarbonaattiliuoksella (3 x 100 ml) ja vedellä (100 ml). Orgaaninen kerros kuivattiin ja liuotin haihdutettiin, jolloin saatiin kiinteä valkoinen «e*· aine, joka kiteytettiin metyleenikloridin ja eetterin seoksesta, jolloin saatiin p-fenyylibentsoaattiesteriä (XVIIIb) valkoisena kiinteänä aineena, R = 0,2 ohut-kerroskromatografiassa Merck'in silikageelilevyillä käyttäen metyleenikloridia eluenttina.
12 56373 p-fenyylibentsoaattiesterin (XVIIIb) n.m.r.-spektri deuteriumkloroformissa osoitti seuraavat piirteet (Jarvoina): 2,1+2, 1H, multipletti, C~3a vety. 2,72, 2H, singletti + dubletti, C-3 vedyt. 3,25, 1H, multipletti, C-1+ vety. 1+,1+1, 1H, kaksoisdubletti, J = 3 ja 5 Hz, C-6 vety. 1+,72-1+,9, 1+H, multipletti, -CH^-O-.
5,1, 2H, multipletti, C-6a vety. 5,73, 1H, tripletti, J = 5 Hz, C~5 vety.
7.0- 8,1, 13H, multipletti, aromaattinen.
p-fenyylibentsoaattiesterin (XVIIIb) (11+,0 g, 2l+ mmoolia ) ja bentseenin (500 ml, kuivattu 1+A tyyppisen molekyyliseulan yllä) seosta kuumennettiin palautus jäähdyttäen, kunnes liukeneminen oli täydellinen. Keitettäessä liuoksen lävitse johdettiin argonia 30 minuuttia, ja sitten lisättiin tri-n-butyylitinahydridin (8,6 g, 29 mmoolia) liuos bentseenissä (10 ml). Reaktioseosta kuumennettiin palauttaen 20 tuntia, sen annettiin jäähtyä huoneen lämpötilaan ja bentseeni haihdutettiin pois alennetussa paineessa. Muodostunut kiinteä aine trituroitiin n-pen-taanilla (3 x 50 ml) ja kiteytettiin metyleenikloridin ja eetterin seoksesta, jolloin saatiin dejodattua esteriä (XlXb) valkoisena kiinteänä aineena, sp. 188-189°C, R,, = 0,3 ohutkerroskromatografiässä Merck'in silikageelilevyillä Γ käyttäen etyyliasetaatin ja pentaanin seosta (1:1) eluenttina. Dejodatun esterin (XlXb) n.m.r.-spektri deuteriumkloroformissa osoitti seuraavat arvot (harvoina): 2,3-3,2, 6η, kompleksi, C-3, 3a, k ja 6 vedyt, k,86, 1+H, multipletti, -CH^.O-.
5,05, 2H, multipletti, C-6a ja ^ vedyt. 5,50, 1H, multipletti, C~5 vety.
-0-CH
7.1- 8,1, 13H, multipletti, aromaattinen.
Dejodattua esteriä (XlXb) (li+2 mg) suspendoitiin metanoliin (30 ml), joka sisälsi 1 tipan väkevää perkloorihappoa. Lisättiin palladiumoksidia (67 mg), ja suspensiota ravisteltiin vetykehässä 2l+ tuntia. Reaktioseos laimennettiin mety-leenikloridilla (100 ml) ja suodatettiin celiten lävitse. Suodos pestiin kyllästetyllä natriumbikarbonaattiliuoksella (10 ml), orgaaninen kerros erotettiin sekä kuivattiin ja liuotin poistettiin haihduttamalla. Jäännös puhdistettiin kromatografian avulla, jolloin saatiin aldehydiä (XX), R^, = 0,5 ohutkerroskromatograf iässä Merck'in silikageelilevyillä käyttäen etyyliasetaatin ja metyleenikloridin seosta (1:1) eluenttina. Aldehydin n.m.r.-spektri deuteriumkloroformissa osoitti seuraavat piirteet (Jarvoina): 13 56373 1,9“3,5, 6H, kompleksi, C-3, 3a, 1+ ja 6 vedyt. 5,15» 1H, tripletti, J * 6 Hz, C-6a vety. 5,Ί9, 1H, multipletti, C~5 vety. 7,3-8,2, 9H, multipletti, aromaattinen. 9,81+, ih, singletti, aldehydi.
Aldehydi (XX) oli identtinen kaikissa suhteissa aikaisemmin tunnettujen menetelmien avulla valmistetun näytteen kanssa.
Esimerkki k 5~kloori-5-syaanibisyklo/2,2, l/hept-2-eeni-7-anti-karboksialdehydiä (116,7 g) ja p-kloorianiliinia (98,2 g) liuotettiin jääetikkaan (116 ml) ja iso-propanoliin (950 ml) ja liuosta sekoitettiin typpikehässä 20 tuntia huoneen lämpötilassa. Liuottimet poistettiin haihduttamalla, jäännökseen lisättiin 2-n suolahappoa (500 ml) ja seos uutettiin kahdesti (1+00 ml ja 200 ml) metyleenikloridillä. Yhdistetyt uutteet pestiin peräkkäin 2-n suolahapolla (250 ml), natriumbikarbonaatin vesiliuoksella happovapaaksi ja vedellä (2 x 300 ml) ja kuivattiin magne-siumsulfaatilla. Liuotin poistettiin haihduttamalla, jolloin saatiin paksua öljyä, joka sisälsi >90 % 5-kloori-7-syn-formyylibisyklo/2,2,1,7hept-2-eeni-5“ karbonitriiliä, jota voidaan käyttää ilman jatkopuhdistusta.
Esimerkki 5
Esimerkissä i+ esitettyä menetelmää käyttäen, mutta korvaamalla p-kloori-aniliini 0,5 ekvivalentilla p-toluidiiniä ja suorittamalla reaktio 18 tunnin ajan saatiin vastaavasti 90 %\inen isomeroituminen syn-aldehydiksi.
Esimerkki 6
Esimerkissä k esitetty menetelmä toistettiin paitsi, että jääetikka jätettiin pois ja käyttäen esitettyjä amiineja ja liuottimia seuraavien tulosten saamiseksi : 2.0 ekvivalenttia N-metyylianiliinia metanolissa 18 tunnissa antoi U0 #:isen iso-meroitumisen; 2.0 ekvivalenttia N-metyylianiliinia etanolissa 18 tunnissa antoi 65 /?:isen iso-meroitumisen; 1,2 ekvivalenttia aniliinia isopropanolissa antoi 16 tunnissa 75 #:isen isomeroi-tumisen; 2.0 ekvivalenttia aniliinia metanolissa 16 tunnissa antoi 88 #:n isomeroitumisen; 2.0 ekvivalenttia aniliinia t-butanolissa 20 tunnissa antoi >90 #:isen isomeroitumisen.
1U 56373
Esimerkki 7
5-kloori-7-syn-dimetoksimetyylibisyklo (2,2,1 )hept-2-eeni-5~karbonitriilia (XIV) (k5,5 g) liuotettiin etanoliin (1*50 ml), joka sisälsi dimetyylisulfoksidia (50 ml, kuivattu UA molekyyliseulan yllä), lisättiin natriumhydroksidia (l6,8 g) ja liuosta kuumennettiin palauttaen inertissä atmosfäärissä 20 tuntia. Liuos jäähdytettiin sitten, laimennettiin vedellä (500 ml) ja uutettiin metylee-nidikloridilla (U x 250 ml). Yhdistetyt uutteet pestiin vedellä (U x 500 ml) ja kuivattiin ja liuotin poistettiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin öljyä, joka kiteytettäessä pentaanista antoi ketonia (XVa) sp. 1*5°C, » o,U (5 JK
etyyliasetaattia metyleenidikloridissa). Ketonin (XVa) n.m.r.-spektri deuterio-kloroformissa osoitti seuraavat luonteenomaiset piirteet (<£ arvoina): 1.96, 2H, multipletti, -CHg.CO-2, 52, 1H, dupletti, C-7 protoni.
3.00, 1U, multipletti 3,10, 1H multipletti j* ^ ^ntanit 3.21., 3H, .inglettil 3,30, 3H, singletti/ 3.38, 1H, dupletti, (CH30)2.CH- 5.96, m, multipletti! ol6fiinisii protonija 6,kU, 1H, multipletti/
Ketonia (XVa) (111 g) liuotettiin eetteriin (550 ml) ja lisättiin natriumhydroksidia (39,7 ml 10 %:Bt& vesiliuosta) ja seosta sekoitettiin ja jäähdytettiin 0°C lämpötilaan. Vetyperoksidia (136 ml 2 £:na liuoksena lisättiin tipottain sekoitettuun seokseen, jonka lämpötila pidettiin 10°C alapuolella. Lisäyksen loputtua seosta sekoitettiin 3 tuntia, eetterikerros poistettiin ja veeikerrosta uutettiin eetterillä (2 x 100 ml). Vesikerroksen pH säädettiin arvoon 7»1* jää-etikkahapolla, jäähdytettiin se 0°C:een ja lisättiin kaliumjodidin (887 g) ja jodin (1*51 g) liuos vedessä (1758 ml). Seosta sekoitettiin 0°C lämpötilassa 20 tuntia ja ylimäärä jodia hajoitettiin sitten lisäämällä kiinteää natriumsulfiittia. Vesipitoista suspensiota uutettiin metyleenidikloridilla (k x 500 ml), yhdistetyt orgaaniset uutteet kuivattiin ja liuotin haihdutettiin pois alennetussa paineessa, jolloin saatiin jodihydriiniä (XVIIa) öljynä, Rp = 0,3 (5 % etyyliasetaattia metyleenikloridissa). N.m.r.-spektri deuteriokloroformissa osoitti seuraavat luonteenomaiset piirteet (arvoina): 3.39, 6η, singletti, metoksi.
U,0, 2H, multipletti, C-5 ja C-6 protoneja MO, 1H, dupletti, (CH30)2CH-U,96, 1H, multipletti, C-6a protoni.
15 5637 3
Esimerkin 3 jälkimmäisessä osassa esitetty menetelmä toistettiin käyttäen jodohydriiniä XVIIa jodohydriinin XVIIb asemasta, jolloin saatiin seuraavat välituotteet: esteri (XVIIIa), sp. 139~11*10C, Rp = 0,6 (15 % metanolia bentseenissä) N.m.r.-spektri deuteriokloroformissa osoitti seuraavat luonteenomaiset piirteet (cC arvoina): 3,30 ja 3,32, 6H, singletit, metoksi U,l*l, 1H, kvartetti, C-6 protoni i+,6l, 1H, dupletti, (CH^JgCH- 5,10, 1H, kvartetti, C-6a protoni 5,62, 1H, tripietti, C-5 protoni 7,^-6,1, 9H, multipletti, aromaattiset protonit, de-jodioitu esteri (XIX), sp. llU-ll6°C, 0,3 (50 % etyyliasetaattia pentaa-^ nissa). N.m.r.-spektri deuteriumkloroformissa osoitti seuraavat luonteenomaiset piirteet (<Tarvoina): 3,3Ö ja 3,1*1» 6h, sinlgetti, metoksi 1*,3!*, 1H, dupletti, (CH30)2CH= 5,0l*, 1H, multipletti, C-6a protoni 5,1*2, 1H, multipletti, C-5 protoni 7,1*-8,1, 9H, multipletti, aromaattisia protoneja.
Dejodattaa esteriä (XlXa) (39,5 g) liuotettiin kloroformiin (1980 ml), joka sisälsi 2 1 tilavuudesta isopropanolia. Lisättiin väkevöityä suolahappoa (1*95 ml) ja muodostunutta kaksifaasisysteemiä sekoitettiin huoneenlämpötilassa 1 1/2 tuntia. Kloroformikerros poistettiin sitten ja vesikerrosta uutettiin kloroformilla (2 x 50 ml). Yhdistetyt uutteet pestiin kyllästetyllä natriumbikarbonaat-tiliuoksella (50 ml) ja orgaaninen liuotin poistettiin haihduttamalla alennetussa paineessa natriumbikarbonaattiliuoksen (50 ml) läsnäollessa. Muodostunutta suspensiota uutettiin sitten etyyliasetaatilla (3 x 50 ml), yhdistetyt uutteet kuivattiin ja liuotin poistettiin haihduttamalla alennetussa paineessa, kunnes kiteytyminen alkoi. Liuos jätettiin kiteytymään loppuun asti ja tuote suodatettiin erilleen ja kuivattiin, jolloin saatiin 2,3,3ay>,6a^-tetrahydro-5°^-(p-fenyylibentso-yylioksiJ^-okeosyklopentenoibJ-furaani-Uy^karbaldehydiä (XX), joka oli identtinen kaikissa suhteissa aikaisemmin tunnetun menetelmän mukaan valmistetun otoksen kanssa.
Esimerkki 8
Liuosta, joka sisälsi 5 % 5-kloori-7-anti-formyylibisyklo(2,2,l)hept-2- 1 2 eeni-5~karboksamidia (XII, R - kloori, R * karbamoyyli) metyleenidikloridissa 16 56373 sisältäen 1,5 ekvivalenttia p-kloorianiliinia sekoitettiin yön ylitse, pestiin kahdesti 3N suolahapolla ja suodatettiin ja liuotin poistettiin haihduttamalla. Jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin ja liuos suodatettiin silikageelin lävitse pienen H^:n omaavien epäpuhtauksien poistamiseksi. Haihdutettaessa liuotin pois saatiin 5-kloori-7-syn-formyylibisyklo(2,2,l)hept-2-eeni-5-karboksiamidia (X, R1 * kloori, R2 karbamoyyli). N.m.r.-spektri deuteriumkloroformissa osoitti dupletin kohdassa ό * 9,6 (J = 2 Hz), joka on luonteenomainen 7-syn-formyyli-ryhmälle.
5-kloori-7-anti-fornyylibisyklo(2,2,1)hept-2-eeni-5“karboksiamidi, jota käytettiin lähtöaineena edellä esitetyssä prosessissa, voidaan valmistaa seuraavasti : 7-asetokeiaetyleeni-5-klooribisyklo(2,2,1)hept-2-eeni-5“karbonyyliklori-dia (XI, R = kloori, R » klooriformyyli, RJ =* asetokei) lisättiin ammoniakilla kyllästettyyn ylimäärään metanolia. Puolen tunnin kuluttua tehtiin muodostunut liuos happameksi 3N suolahapolla ja uutettiin metyleenikloridilla. Uute haihdutettiin kuiviin, jäännös liuotettiin pieneen määrään metyleenikloridia ja liuosta sekoitettiin voimakkaasti 3N suolahapon kanssa 2 tuntia. Orgaaninen faasi eristettiin, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin raakaa 5~kloori-7-anti-formyylibisyklo(2,2,l)hept-2-eeni-5-karboksiamidia, Ry _ 0,52 (etyyliasetaat-ti/silikageeli). N.m.r.-spektri deuteriumkloroformissa osoitti singletin kohdassa cf e 9,7, joka on luonteenomainen 7-anti-formyyli-ryhmälle.
Esimerkki 9
Esimerkissä 8 esitetty prosessi toistettiin käyttäen metyyli-5“kloori- 1 2 7-anti-formyylibisyklo(2,2,l)hept-2-eeni-5“karboksylaattia (X, R «* kloori, R metoksikarbonyyli) 5-kloori-7-anti-formyylibisyklo(2,2,l)-hept-2-eeni-5-karbonit-riilin asemasta, jolloin saatiin metyyli-5-kloori-7-syn-formyylibisyklo(2,2,l)-hept-2-eeni-5-karboksylaattia (X, R = kloori R metoksikarbonyyli), 0 . 17U5 n SIU8 cm (kalvo-metyyliesteri). N.m.r.-spektri deuteriumkloroformissa osoitti luonteenomaiset nauhat, jotka olivat samanlaiset, kuin esimerkissä 1 esitetyn vastaavan nitriilin, yhdessä lisä-3H-singletin kanssa kohdassa <3 = 3,73, joka johtuu esterin metyyliryhmäetä.
Metyyli-5-kloori-7-anti-formyylibisyklo(2,2,l)hept-2-eeni-5“karboksilaatti, jota käytettiin lähtöaineena, voidaan valmistaa esimerkissä 8 jälkimmäisessä osassa esitetyn menetelmän avulla käyttäen metyyli-7-asetoksimetyleeni-5-klooribisyklo-(2,2,1)hept-2-eeni-5-karboksylaattia 7-asetoksimetyleeni-5”klooribisyklo(2,2,1)-hept-2-eeni-5~karbonyylikloridin asemesta.
1T 56373
Tgalmerlrki 1Π 2-klooriakryloyy1ikloridia (2,75 g) lisättiin o^-asetoksifulveenin (2,72 g) liuokseen sykloheksaanissa (10 ml) ja seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 1* tuntia. Reaktioseos suodatettiin ja liuotin poistettiin haihduttamalla, jolloin saatiin 7-asetoksimetyleeni-5-klooribisyklo(2,2,l)hept-2-eeni-5“karbonyyli-kloridia, jota käytettiin esimerkin 8 jälkimmäisessä osassa esitetyssä prosessissa ilman jatkopuhdistusta. N.m.r.-spektri deuteriumklorofonnissa osoitti seuraavat luonteenomaiset piirteet ( <£* arvoina): 2,07 ja 2,10, 3H, singletti, metyyli (2 isomeeriä kohdassa C-5) ' 6,1-6,7, 2H, multipletti, rengasolefiinisiä protoneja.
6,67, 1H, singletti, asetoksimetyleeni-olefiininen protoni.
Vastaavalla tavalla käyttäen metyyli-2-klooriakrylaattia 2-klooriakrylo-^ yylikloridin asemesta saatiin metyyli-7_asetoksimetyleeni-5-klooribisyklo(2,2,l)- hept-2-eeni-5-karboksylaattia. N.m.r.-spektri hiilitetrakloridiasa osoitti vastaavat luonteenomaiset nauhat kuin edelläesitetyn happokloridin spektrissä sekä lisäksi 3H singletin kohdassa 3,69 ja 3,72 esterimetyyliryhmästä johtuen (isomeerit kohdassa C-5).
Esimerkki 11
Esimerkin 3 ensimmäisessä kappaleessa esitetty prosessi toistettiin käyttäen 5“kloori-7-syn-formyylibisyklo(2,2,1 )hept-2-eeni-5~*karboksiamidia 5-kloo-ri-7~syn-fornyylibisyklo(2,2,l)-hept-2-eeni-5-karbonitriilin asemesta, jolloin saatiin 5-kloori-7-syn-(dimetoksimetyyli)bisyklo(2,2,1)hept-2-eeni-5-karboksi-amidia. N.m.r.-spektri deuteriumklorifissa osoitti luonteenomaiset lisänauhat kohdissa: 3,2-3,38, 6h, 2 metoksi U,88, 1H, (CH30)2CH-CH<. (J 9 Hz.
5-kloori-7-syn-( dime toks ime tyyli )bisyklo (2,2,1 )hept-2-eeni-5~karboksiami-di hydrolysoitiin esimerkin 7 ensimmäisessä osassa esitetyn prosessin avulla, “ jolloin saatiin 7-syn-dimetoksimetyylibisyklo(2,2,l)-hept-2-eeni-5~onia (XVa), joka oli identtinen esimerkissä 7 valmistetun kanssa.
Metyyli-5-kloori-7-eyn-(dimetoksimetyyli)bisyklo(2,2,l)hept-2-eeni-5~ karboksylaatti muutettiin ketoniksi XVa vastaavalla tavalla.
Claims (2)
18 . . 66373 Patenttivaatimus : Välituotteina terapeuttisesti käytettävien prostaglandiinien ja prosta-glandiinintapaisten yhdisteiden valmistuksessa käytettävät bisyklo/2,2,1.7hept-2-eeni-7~syn-karbaldehydit, tunnetut siitä, että niillä on kaava HCO H r^R2 R51 1 . . 2 -jossa R on halogeeniatomi, R on syaani- tai karbamoyyliryhmä, tai korkeintaan
6 C-atomia sisältävä alkoksikarbonyyliryhmä tai N-alkyylikarbamoyyliryhmä, jonka alkyyliryhmä sisältää 1-6 C-atomia.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB922371 | 1971-04-13 | ||
| GB922371*[A GB1353922A (en) | 1971-04-13 | 1971-04-13 | Bicycloheptene derivatives |
| GB5840071 | 1971-12-16 | ||
| GB5840071 | 1971-12-16 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI56373B FI56373B (fi) | 1979-09-28 |
| FI56373C true FI56373C (fi) | 1980-01-10 |
Family
ID=26242802
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI104472A FI56373C (fi) | 1971-04-13 | 1972-04-13 | Saosom mellanprodukter vid framstaellning av prostaglandiner eller prostaglandinliknande foereningar anvaendbara bicyklo(2,2,1)hept-2-en-7-syn-karbaldehyder |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5629651B1 (fi) |
| AT (1) | AT322531B (fi) |
| BE (1) | BE782064A (fi) |
| CA (1) | CA1003431A (fi) |
| CH (1) | CH577462A5 (fi) |
| DE (1) | DE2217930C2 (fi) |
| ES (1) | ES401729A1 (fi) |
| FI (1) | FI56373C (fi) |
| FR (1) | FR2136345A5 (fi) |
| HU (1) | HU166421B (fi) |
| IE (1) | IE36248B1 (fi) |
| NL (1) | NL182640C (fi) |
| NO (1) | NO137121C (fi) |
| SE (1) | SE392891B (fi) |
| YU (1) | YU98172A (fi) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1430105A (en) * | 1973-05-15 | 1976-03-31 | Ici Ltd | Bicyclo-octane derivatides |
| GB1515986A (en) * | 1976-04-14 | 1978-06-28 | Ici Ltd | Optically active 5-dialkyl-oxymethyl-4-hydroxy-2-cyclopentene-acetic acid derivatives |
-
1972
- 1972-03-30 IE IE42472A patent/IE36248B1/xx unknown
- 1972-04-05 CA CA138,981A patent/CA1003431A/en not_active Expired
- 1972-04-07 HU HUIE000498 patent/HU166421B/hu unknown
- 1972-04-12 SE SE473072A patent/SE392891B/xx unknown
- 1972-04-12 CH CH536272A patent/CH577462A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1972-04-12 NL NL7204874A patent/NL182640C/xx not_active IP Right Cessation
- 1972-04-12 FR FR7212798A patent/FR2136345A5/fr not_active Expired
- 1972-04-12 YU YU98172A patent/YU98172A/xx unknown
- 1972-04-12 NO NO126072A patent/NO137121C/no unknown
- 1972-04-13 BE BE782064A patent/BE782064A/xx not_active IP Right Cessation
- 1972-04-13 DE DE19722217930 patent/DE2217930C2/de not_active Expired
- 1972-04-13 ES ES401729A patent/ES401729A1/es not_active Expired
- 1972-04-13 JP JP3733572A patent/JPS5629651B1/ja active Pending
- 1972-04-13 FI FI104472A patent/FI56373C/fi active
- 1972-04-13 AT AT321672A patent/AT322531B/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE2217930A1 (de) | 1972-10-19 |
| CH577462A5 (fi) | 1976-07-15 |
| CA1003431A (en) | 1977-01-11 |
| BE782064A (fr) | 1972-10-13 |
| IE36248B1 (en) | 1976-09-15 |
| ES401729A1 (es) | 1975-11-01 |
| NO137121B (no) | 1977-09-26 |
| SE392891B (sv) | 1977-04-25 |
| AT322531B (de) | 1975-05-26 |
| YU98172A (en) | 1983-04-27 |
| DE2217930C2 (de) | 1983-03-17 |
| NL182640B (nl) | 1987-11-16 |
| NL7204874A (fi) | 1972-10-17 |
| FI56373B (fi) | 1979-09-28 |
| HU166421B (fi) | 1975-03-28 |
| NL182640C (nl) | 1988-04-18 |
| NO137121C (no) | 1978-01-04 |
| JPS5629651B1 (fi) | 1981-07-09 |
| FR2136345A5 (en) | 1972-12-22 |
| IE36248L (en) | 1972-10-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Yasuda et al. | Photochemical reactions of aromatic compounds. XXXIII. Photoreactions of 1-cyanonaphthalene with indene in various solvents. | |
| US3778461A (en) | Bicycloheptene derivatives | |
| Applequist et al. | Rearrangement of the hindered cyclobutadiene from dimerization of 3, 3, 6, 6-tetramethylcyclohexyne | |
| Škorić et al. | Observation of the primary intermediates in the photochemistry of o-vinylstyrylfurans | |
| Olsen et al. | Syntheses of (S)-(-)-3-piperidinol from L-glutamic acid and (S)-malic acid | |
| Buquet et al. | Photocyclization reactions in primary amines. Convenient synthesis of 1, 4-dihydrophenanthrene | |
| FI56373C (fi) | Saosom mellanprodukter vid framstaellning av prostaglandiner eller prostaglandinliknande foereningar anvaendbara bicyklo(2,2,1)hept-2-en-7-syn-karbaldehyder | |
| US4097531A (en) | Substituted cyclopropane process and product | |
| Inomata et al. | New methods for the preparation of 3-substituted furans. | |
| Tanaka et al. | Synthesis of cubebane-type sesquiterpenoids and the stereochemistry of cubebol | |
| US4292432A (en) | Novel aldol derivatives and production thereof | |
| Pigeon et al. | Novel approach to isoindolo [2, 1-a] quinolines | |
| KATAYAMA et al. | Amino-claisen rearrangement. II. Quaternary amino-Claisen rearrangement of anilinium compounds with ortho substituents | |
| ChandraáRoy | Radical cyclisation route to furanolignans: short and stereoselective synthesis of (▒)-dihydrosesamin and (▒)-lariciresinol | |
| US4357278A (en) | Process for synthesizing estrone or estrone derivatives | |
| US4181683A (en) | 1,7-Octadien-3-one and process for preparing the same | |
| Salisbury | Synthesis of (fluoren-9-ylidene)(dibenzo [a, d] cyclohepten-5-ylidene) methane. Allenes as ground-state carbenes. I | |
| Swenton et al. | Mechanistic aspects of 2, 3-benzofulvene formation from sensitized irradiation of 7-azabenzonorbornadienes | |
| Halazy et al. | Synthesis of 1-phenylseleno-1-vinyl and 1-methylseleno-1-vinyl cyclopropanes by formal dehydration of β-hydroxycyclopropyl selenides | |
| US3344169A (en) | Novel 1-acyloxy-6-hydroxy-9-methyl-delta4(10)-octalins and -trans-decalins | |
| Marchand et al. | Syntheses of new substituted pentacyclo [5.4. 0.02, 6.03, 10.05, 9] undecanes: a novel synthesis of hexacyclo [6.2. 1.13, 6.02, 7.04, 10.05, 9] dodecane (1, 3-bishomopentaprismane) | |
| Duddeck et al. | Reactions of substituted 2-tert-butyladamantan-2-ols | |
| Inoue et al. | The reaction of thio-substituted cyclopropenium ions with sulfonium methylide. | |
| US3790632A (en) | Bicycloheptene-7-syn-carbaldehydes | |
| EP0011777A1 (en) | Novel process for the manufacture of thiophene derivatives suited for the manufacture of biotin, process for the manufacture of biotin and novel intermediates in this process |