FI56373C - Saosom mellanprodukter vid framstaellning av prostaglandiner eller prostaglandinliknande foereningar anvaendbara bicyklo(2,2,1)hept-2-en-7-syn-karbaldehyder - Google Patents

Description

r-, KUULUTUSJULKAISU ¢:^-57-¾

JffÄ B (11) UTLÄGGNINGSSKRIFT 30J/J

C (45) Patentti oyönne-tty 10 01 1930 Patent meddelat ^ ^ (51) Kv.ik.*/int.ci.* c 07 0 121/48 C 07 0 69/74 C 07 C 103/19 C 07 C 177/00 SUOMI N N LAN D (21) P»t*nttlh»k*mu* — Pxt«Mtn*öknlng 10UU/J2 (22) Htk«ml*p»lvl — Antöknlnpdag 13.OU.T2 (23) Alkupilvf—Giltighetsdtg 13.0U.T2 (41) Tullut JulklMluI — Bllvlt off«otll| lU. 10.72

Patentti, ji rekisterihallitus .... , , . .....

_ * (44) Nlhtlvllulpanon ja kuuLJulkalsun pvm. —

Patent- och reglsterstyrelsen Anaökan utiagd och utl.«krtft*n pubiieand 28.09. T9 (32)(33)(31) Pyydetty «tuolkeui—Begird prlorltet 13.0U.T1 16.12.Tl Englanti-England(GB) 9223/T1,

58UOO/TI

(Tl) Imperial Chemical Industries Limited, Imperial Chemical House,

Millbank, London S.W.1, Englanti-England(GB) (T2) Edward Douglas Brown, Macclesfield, Cheshire, Timothy John Leeney, Macclesfield, Cheshire, Graham Ernest Robinson, Macclesfield,

Cheshire, Englanti-England(GB) (TU) Oy Kolster Ab (5U) Välituotteina prostaglandiinien ja prostaglandiinintapaisten yhdisteiden valmistuksessa käytettävät bisykloj£,2,l7hept-2-eeni~T~syn-karbaldehydit - Säsom mellanprodukter vid framställning av prosta-glandiner eller prostaglandinliknande föreningar användbara bieyk-lp/2,2,l7hept-2-en-T~syn-karbaldehyder Tämän keksinnön kohteena ovat välituotteina terapeuttisesti käytettävien prostaglandiinien ja prostaglandiinintapaisten yhdisteiden valmistuksessa käytettävät bisyklo/2,2,l7hept-2-eeni-T-syn-karbaldehydit, jotka ovat arvokkaita välituotteita valmistettaessa prostaglandiineja ja prostaglandiinintapaisia yhdisteitä.

Tunnetussa prostaglandiinien ja prostaglandiinintapaisten yhdisteiden synteesissä suoritetaan seuraavat alkuvaiheet: a) syklopentadienyylinatriumia lisätään kloorimetyylimetyylieetteriin 5-metoksimetyyli-1,3-syklopentadieenin P saamiseksi, jolle suoritetaan b) Diels-Alder-reaktio 2-klooriakryylinitriilin kanssa.

2 bb373 c) Täten muodostunut bisyklinen kloorinitriili II hydrolysoidaan vastaavan bisyklisen ketonin III saamiseksi, jolle suoritetaan d) Baeyer-Villiger-hapetus bisykliseksi laktoniksi IV.

e) Laktoni saippuoidaan ja jodataan, jolloin toisiintumisreaktiossa saadaan uudelleenjärjestetty jodilaktoni V, joka

f) asetyloidaan, ja muodostunut asetoksi-laktoni VI

g) dejodataan metoksimetyylilaktonin VII saamiseksi.

h) Metoksimetyylilaktoni VII demety]oidaan hydroksimetyylilaktoniksi VIII, joka i) hapetetaan aldehydilaktoniksi IX.

ch2och3 1 ^ 1 Na ® + CH30CH2C1 -> J_[ I* CH OCH H 1

J A CH OCH

A - Ä

Ill II ^CN

CH3OCK2 J.H

> _H

IV 1 “^^A.CH2OCH3

HO

0 V I

/s J

\ / °.

»_* _ ^ l O^CH20CH3 1 O CH2OCH3 1 1 CH CO.O VII CH C0.0

0 , 5 VI

A A

_j, ' * , ' i / CH20H ch0 CH3CO.0 VI11 CH3CO.0 ix 3 &63'/3 Tämä tunnettu reaktioketju on sopimaton prostaglandiinien ja prostaglandii-nintapaisten yhdisteiden suurimittakaavaiseen valmistukseen useista syistä, joista kolme tärkeintä ovat: 1) 5-metoksimetyyli-1,3-syklopentadieeni on altis helposti isomeroitumaan 1-metoksimetyyli-1,3-syklopentadieeniksi, joka on käyttökelvoton tämän synteesin tarkoituksiin. Tämä isomeroituminen voidaan minimoida suorittamalla syklopenta-dienyylinatriumin reaktio kloorimetyylimetyylieetterin kanssa alhaisissa lämpötiloissa, noin -55°C:ssa, mutta sellaiset lämpötilat ovat epätarkoituksenmukaisia ja epätaloudellisia suurimittakaavaisessa valmistuksessa.

2) Diels-Alder-reaktio tuottaa bisyklisten kloori-nitriili-isomeerien II seoksen yhdessä yhtä suuren määrän kanssa muita isomeerejä, pääasiassa 5-kloori-5-syaani-1-metoksimetyylibisyklo/2,2,lJhept-2-eeniä. Halutut isomeerit II täytyy eristää muista läsnäolevista isomeereistä pylväskromatografiän, preparatiivisen kaasu-neste-kromatografian tai tislauksen avulla, ja isomeeristen reaktiotuotteiden läsnäolo, jotka ovat käyttökelvottomia tämän synteesin tarkoituksiin, pienentää isomeerien II kokonaistuotosta natriumsyklopentadieenistä noin 25 % kromatogra-fian avulla suoritetun puhdistuksen jälkeen.

3) Metoksimetyylilaktonin VII demetylointi vaatii booritribromidin käyttöä, joka reagenssi yleisen vaarallisuutensa vuoksi sopii huonosti käytettäväksi suuressa mittakaavassa.

Nyt on keksitty, että uusien välituotteiden käytöllä voidaan välttää kolme edellämainittua epäkohtaa edelläesitetyssä prosessissa siten, että 1) lähtöaineen isomeroituminen ei ole mahdollinen, 2) Diels-Alder-reaktiossa ei muodostu 1-substituoitua bisyklo/2,2,l/hepteeni- johdannaista ja 3) loppuvaiheessa suojausryhmän poistaminen, aldehydin IX muodostamiseksi, suoritetaan helposti huoneenlämpötilassa ja -paineessa käyttämättä vaarallisia rea- ^ gensseja.

Keksinnön mukaisella välituotteena käytettävällä bisyklo/2,2,l7hept-2-eeni-7-syn-karbaldehydillä on kaava

HCO H

p-R2 R1 k 563?i 1 ..2 . .

jossa R on halogeeniatomi, R on syaani- tai karbamoyyliryhma tai korkeintaan 6 C-atomia sisältävä alkoksikarbonyyliryhmä tai N-alkyylikarbamoyyliryhmä, jonka alkyyliryhmä sisältää 1-6 C-atomia.

Kaavassa I olevat aaltomaiset viivat osoittavat, että jompikumpi ryhmistä 1.2 . .

R tai R on ekso-asemassa ja toinen ryhmä on endo-asemassa, so. kaava esittää yhdisteiden seosta, jotka ovat isomeerejä hiiliatomissa 5· On ymmärrettävä, että edelläoleva ja seuraavat kaavat esittävät rasemaatteja, jotka kuitenkin voidaan resolvoida luonnossa esiintyvien prostaglandiinien saamiseksi.

1 ..... .... 2 R on sopivasti esimerkiksi kloori tai bromiatomi. R on alkoksikarbonyyli- ryhmänä esim. metoksikarbonyyli ja N-alkyylikarbamoyyliryhmänä esim. N-metyyli-karbamoyyli.

Suositeltavia keksinnön mukaisia bisyklohepteeni-7~syn-karbaldehydejä ovat 5-kloori-7-syn-formyylibisyklo/^,2,l7bept-2-eeni-5_karbonitriili, 5-Kloori-7~syn-formyylibisyklo/2,2,17hept-2-eeni-5_karboksamidi ja metyyli-5-kloori-7-syn-formyy-libisyklo/2,2,17hept-2-eeni~5-karboksylaatti.

Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa a) hydrolysoimalla hapon avulla kaavan GHOR3 eb> Y' • · . . 1 2 mukainen yhdiste, jossa yhdisteessä R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, ja 3 ... . .

R on alkyyli-, alkanoyyli-, aikaanisulfonyyli- tai areenesulfonyyliradikaali, jossa on korkeintaan 7 hiiliatomia, sellaisissa olosuhteissa ja sellaista happoa käyttäen, että aluksi muodostunut kaavan

H^^CHO

R1 5 56373 1.2 mukainen bisyklohepteeni-7-anti-karbaldehydi, jossa R ja R merkitsevät samaa kuin edellä, isomeroituu vastaavaksi kaavan I mukaiseksi bisyklohepteeni-J-syn-karbaldehydiksi ilman oleellista hajaantumista; tai 1 2 b) saattamalla kaavan XII mukainen yhdiste, jossa R ja R tarkoittavat 1+5 . ...

samaa kuin edellä, reagoimaan liuoksessa kaavan R R NH mukaisen amiinin'kanssa, jolloin ja R'* merkitsevät kumpikin vetyä ja/tai aryyliradikaalia, joka voi sisältää korkeintaan 15 atomia.

3 . ... . .

R on sopivasti esim. t-butyyli-, asetyyli-, metaanisulfonyyli- tai tolueeni- p-sulfonyyliradikaali.

1 .2.3 Menetelmässä a) R on edullisesti kloori, R on syaani ja R asetyyli, ja happona käytetään edullisesti 2-n suolahappoa (1 osa) dioksaania (U osaa) noin 85°C:ssa noin neljä päivää.

Kaavan XII mukaisen yhdisteen isomeroitumista kaavan I mukaiseksi bisyklo-- hepteeniksi voidaan sopivasti seurata NMR-spektrin avulla tarkkailemalla alde- hydiprotonisignaalien esiintyminen kohdissa £9>50 ja 9>57·

Menetelmässä b) aldehydi reagoi amiinin kanssa muodostaen aldehydi-amiini-adduktin, esimerkiksi Schiffin emäksen, joka voidaan eristää tai käyttää eristämättä isomerointireaktiossa.

..... h 5 . ....

Sopivia amiineja R R NH ovat esim. aromaattiset primaariset ja sekundaariset amiinit, esim. aniliini, p-kloorianiliini, p-toluidiini ja N-metyylianiliini.

Sopiva liuotin on esim. alkanoli, esim. metanoli, etanoli, isopropanoli tai tert-butanoli tai kloorattu alifaattinen hiilivety, esim metyleenidikloridi.

Reaktioseoksen pH on sopivasti alle 6, edullisesti 1+-5, ja se säädetään lisäämällä happoa, esim. .aikaanihappoa, kuten jääetikkaa.

. . . 1+ 5

Amiinia R R NH voi reaktiossa olla läsnä 0,1-5,0 ekvivalenttia yhtä kaavan XII mukaisen aldehydin-ekvivalenttia kohti, mutta sitä on edullisesti läsnä 0,5-2,0 ekvivalenttia aldehydiekvivalenttia kohti.

Reaktiota tulee jatkaa, kunnes isomerointi on oleellisesti täydellinen, mikä voidaan havaita reaktiotuotteen NMR-spektrissä esiintyvästä dubletti-sig-naalista kohdassa S9 ,50 ja 9,60. Tyypillinen reaktioaika on 16—21 tuntia.

Kaavan XI mukaiset yhdisteet, joita voidaan käyttää lähtöaineina edellämainitussa menetelmässä a) ovat uusia yhdisteitä

Kaavan XI mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa saattamalla kaavan CHOR3 0 6 56373 ... . 12 mukainen fulveeni-johdannainen reagoimaan kaavan CH :CR R mukaisen olefiinin 1.2. ^ kanssa, jolloin R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä.

Kaavan XIII mukaisten fulveenijohdannaisten reaktiivisuus riippuu radikaa- 3 . . 12 lm R luonteesta ja vastaavasti kaavan CHp:CR R mukaisten olefiinien reaktnvi- ..1.2 ^ suus riippuu radikaalien R ja R luonteesta. On siis valittava sellainen fulveeni-johdannainen ja olefiini, jotka reagoivat keskenään kohtuullisissa olosuhteissa sopivassa ajassa. Sopivia olefiineja ovat 2-klooriakryloyylikloridi, 2-bromiakry-loyylikloridi ja 2-klooriakrylonitriili. Fulveeni~6-sulfonaatit ja 6-metoksiful-veeni eivät ole erityisen pysyviä, ja ne tulee siksi saattaa reagoimaan reaktii-visimpien olefiinien kanssa.

Menetelmässä b) käytetyt- kaavan XII mukaiset aldehydit ovat uusia yhdisteitä.

Kaavan XII mukainen aldehydi voidaan valmistaa hydrolysoimalla kaavan XI mukaisesta yhdisteestä esim. kuumentamalla mineraalihapon, kuten suolahapon kanssa, tai käsittelemällä alkoholipitoisella ammoniakilla, esim. metanolipitoisella ammoniakilla.

Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat arvokkaita välituotteita käytettäviksi pros-taglandiinien ja prostaglandiinintapaisten yhdisteiden synteesissä. Kaavan I mukaisista yhdisteistä voidaan valmistaa prostaglandiineja useilla menetelmillä käyttäen tavallisia orgaanisessa kemiassa tunnettuja reaktioita. Seuraavassa reaktio-kaaviossa on esitetty eräs vaihtoehto, jossa lähtöaineena on kaavan I mukainen yhdiste, 5-kloori-5-syaanibisyklo/2,2,1_7hept-2-eeni-7~karbaldehydi, joka saatetaan reagoimaan trimetyyliortoformiaatin tai metanolin ja väkevän suolahapon kanssa dimetyyliasetaalin XlVa saamiseksi, josta reaktiossa 1,2-ksyleeni-*,«*·'-diolin kanssa saadaan vastaavaa asetaalia XlVb. Asetaali XlVb hydrolysoidaan kaliumhyd-roksidilla dimetyylisulfoksidissa ketoniksi XVb, jolle suoritetaan Bayer-Villiger-hapetus m-klooriperbentsoehapolla laktoniksi XVIb. Laktoni XVIb saippuoidaan nat-riumhydroksidillä, neutraloidaan etikkahapolla ja tuotetta käsitellään kalium-tri-jodidilla jodihydriinin XVIIb saamiseksi, joka saatetaan reagoimaan p-fenyyli-bentsoyylikloridin kanssa esterin XVIIIb saamiseksi. Esteriä XVIIIb käsitellään tributyylitinahydridillä, jolloin saadaan dejodattua laktonia XlXb, josta hydraa-malla poistetaan asetaaliryhmä aldehydin XX (R^ = p-fenyylibentsoyyli) saamiseksi.

g

Aldehydi XX (R = p-fenyylibentsoyyli) muutetaan sitten prostaglandiini F^ef.ksi tunnetulla menetelmällä, jota käytetään aldehydin XX (R^ = asetyyli) muuttamiseksi F2«:ksi.

Tämän reaktiosarjan muunnoksessa dimetyyliasetaali XlVa hydrolysoidaan ketoniksi XVa, joka muutetaan edellä esitetyn reaktiosarjan mukaisesti laktonin XVIa, jodihydriinin XVIIa ja esterinXVIIIa välityksellä dejodatuksi laktoniksi XlXa. Laktoni XlXa hydrolysoidaan sitten selektiivisesti kloroformin ja väkevöidyn suolahapon muodostamassa kaksifaasisysteemissä siten, että dimetyyliasetaaliryhmä poistuu jättäen laktonin koskemattomaksi, jolloin saadaan aldehydiä XX.

7 56373

Kalium-tri-jodidi voidaan luonnollisesti korvata muilla tunnetuilla haloge-nointiaineilla, esim. kloorilla, bromilla tai N-halogeenisukkinimidillä vesipitoisessa reaktioväliaineessa tai hypokloorihapon johdannaisella, esim. natriumhypokloriitilla halogeenihydriinin saamiseksi tunnetulla tavalla, jodihydriinejä XVII vastaavasti, joita voidaan käyttää samalla tavalla kuin jodihydriinejä XVII. Vastaavasti voidaan käyttää muita tunnettuja pelkistysaineita kuin tributyylitinahyd-ridiä esterien XVIII muuttamiseksi dejodatuiksi laktoneiksi XIX, esim. natriumboori-hydridiä tai natriumsyaaniboorihydridiä (Na.BH^CN) dimetyylisulfoksidissa, dimetyy-liformamidissa, sulfolaanissa tai heksametyylifosforiamidissa, tai Raney-nikkeliä.

Y=CH H

Y=CH ^ H

"Ää,-> -, j^Q> xv

XIV

$ - -¾ T xvi

HO

XVII

0 Q / o / ! H -> M.

CH=Y Y^CH=Y

R6i r6° I XIX

XVIII Ψ a) Y = (CH30)2= ίϊ ? / b) Y “ I ano CH2°- 'Λ

= p-fenyylibentsoyyli XX

8 56373

Vaihtoehtoinen reaktiosarja alkaa 7-as®'t°ltsiinetyleeni-5~klooribisyklo- 1 2 /2,2,1„7hept-2-eeni-5-karbonyylikloridista (XI, R = kloori, R = klooriformyyli, R = asetoksi), jota käsitellään metanolipitoisella amiinilla, esim. metanolipi- toisella ammoniakilla, jota seuraa happokäsittely anti-aldehydin XII saamiseksi 12 .12 (R = kloori, R = karbamoyyli) primaarisen amidin XI (R = kloori, R = karbamo- yyli) välityksellä. Tämä anti-aldehydi muutetaan ketoniksi XVa edellä esitetyllä menetelmällä syn-aldehydin ja sen dimetyyliasetaalin välityksellä.

Eräs vaihtoehtoinen reaktiosarja alkaa metyyli-7-asetoksimetyleeni-5-kloo- 1 2 ribisyklo/2,2,1-/hept-2-eeni-5“karboksylaatista (XI, R = kloori, R * metoksi- 3 karbonyyli, R = asetoksi), joka hydrolysoidaan edellä esitetyllä tavalla, anti-12 aldehydiksi XII (R = kloori, R = metoksikarbonyyli), joka isomeroidaan vastaa- 1 2 vaksi syn-aldehydiksi I (R = kloori, R = metoksikarbonyyli). Tämä syn-aldehydi suojataan dimetyyliasetaalina ja metoksikarbonyyliryhmä muutetaan käsittelemällä ammoniakilla amidiksi, joka hydrolysoidaan, kuten edellä on esitetty, ketoniksi XVa. Keksintöä esitetään seuraavien esimerkkien avulla:

Esimerkki 1 7-asetoksimetyleeni-5-klooribisyklo/2,2,l7hept-2-eeni-5-karbonitriiliä (XI, R = kloori, R = syaani, R = asetyyli), (35,8 g, 0,16 moolia) liuotettiin dioksaaniin (360 ml, puhdistettiin suodattamalla ,r0"-asteen emäksisen aluminium-oksidilevyn lävitse, ja huuhtomalla argonilla) ja lisättiin 2-n suolahappoon (80 ml, 0,16 moolia, puhdistettu huuhtomalla argonilla ennen käyttöä), jolloin saatiin vaalean keltainen liuos. Liuokseen johdettiin argonia 30 minuuttia ja sitä kuumennettiin argonkehässä öljyhauteessa lämpötilan säilyttämiseksi arvossa 85°C - 3°C U päivää. Dioksaani haihdutettiin pois alennetussa paineessa, ja jäljelle jäänyt neste tehtiin emäksiseksi kyllästetyllä natriumbikarbonaatin vesiliuoksella. Vettä (200 ml) ja metyleenikloridia (120 ml) lisättiin ja muodostunut suspensio suodatettiin celiitin lävitse. Orgaaninen kerros poistettiin, ja jäljelle jäänyt vesiliuos uutettiin metyleenikloridilla (U x 50 ml). Orgaaniset kerrokset yhdistettiin ja kuivattiin, ja liuotin haihdutettiin pois alennetussa paineessa. Jäännös kuivattiin suurtyhjössä, jolloin saatiin 5-kloori-7-syn-formyyli-bisyklo/2,2, l7hept-2-eeni-5-karbonitriiliä (I, R = kloori, R = syaani) ruskeana öljynä. Aldehydiseoksen ohutkerroskromatografiassa Merck'in 0,25 mm:n silikageeli-levyillä käytettäessä metyleenikloridia eluenttina saatiin kaksi täplää, Rj, = 0,2 ja 0,3. Täplät kehitettiin ruiskuttamalla levyille cerium-IV-sulfaattia ja kuumentamalla levyjä. Seka-aldehydien n.m.r.-spektri deuteriumkloroformissa osoitti 9 56373 seuraavat arvot ( £arvot): 1,79 ja 2,26, 1H, dubletit, J = 1U Hz, endovety kohdassa C-6. 2,1+8 ja 2,81+, 1H, kaksoisdubletit, J = 11+ ja 6 Hz, eksovety kohdassa C-6. 2,85 ja 3,07, 1H, singletti, vety kohdassa C-7. 3,1+2, 1H, leveä singletti, sillan-päävety. 3,66 ja 3,80, 1H, leveä singletti, sillanpäävety. 6,0-6,6, 2H, kompleksisia multiplettejä, olefiinisiä vetyjä. 9,50 ja 9,57, 1H, dubletit, J = 1 Hz, aldehydivety.

Esimerkki 2 3

Raakaa of-asetoksifulveenia (XIII, R = asetyyli) (61 g, 0,1+5 moolia) liuotettiin bentseeniin (1+50 ml, kuivattu 1+A molekyyli seuloilla) ja juuri tislattua 2-klooriakryylinitriiliä (235 g, 2,68 moolia) sekä hydrokinonia (250 mg) lisättiin.

" Muodostunutta liuosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 21 tuntia argonkehässä.

Liuotin haihdutettiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin tummanruskeaa öljyä, joka puhdistettiin johtamalla Florisil-pylvään lävitse (1 kg) käyttäen metyleeni-^ kloridia eluenttina, jolloin saatiin 7-asetoksimetyleeni-5-klooribisyklo/§,2,\J- hept-2-eeni-5_karbonitriiliä vaaleankeltaisena öljynä, R„ = 0,1+ ohutkerroskroma- Γ tografiässä Merck'in silikageelilevyillä käyttäen metyleenikloridia eluenttina. Tuotteen n.m.r.-spektri deuteriumkloroformissa osoitti seuraavat arvot (Jarvoina): 1,7-2,9, 2H, kompleksi, protoneja kohdassa C-6. 2,08 ja 2,09, 3H, kompleksi, metyy-liprotoneja. 3,3-1+,2, 2H, kompleksi, rengasolefiinisia protoneja. 6,81 ja 6,82, 1H, kompleksi, asetoksimetyleeniolefiininen protoni.

Esimerkki 3 5-kloori-7-syn-formyylibisyklo/2,2,1^hept-2-eeni-5~karbonitriiliä (i, R1 = 2 kloori, R = syaani) (15 g, 0,08 moolia), trimetyyliortoformaattia (26 g, 0,25 moolia) ja tolueeni-p-sulfonihappoa (710 mg, 1+ mmoolia) liuotettiin metanoliin (500 ml) ja liuosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 20 tuntia. Liuottimet haihdutettiin pois alennetussa paineessa, ja jäljelle jäänyt öljy kuivattiin suurtyh-jössä öljypumppua käyttäen, jolloin saatiin dimetyyliasetaalin XlVa epimeenseos.

Raakaa dimetyyliasetaaliseosta liuotettiin bentseeniin (550 ml, kuivattu 1+A molekyyliseulalla) ja liuokseen lisättiin 1,2-ksyleenidiolia (11 g, 0,08 ^ moolia) ja tolueeni-p-sulfonihappoa (560 mg). Liuosta kuumennettiin 13 tuntia antaen bentseenin hitaasti tislautua pois sekä pitäen tilavuus vakiona lisäämällä kuivattua bentseeniä. Liuos jäähdytettiin, pestiin kyllästetyllä natriumbikarbonaatin vesiliuoksella (100 ml), kuivattiin ja liuotin poistettiin alennetussa paineessa. Jäännös puhdistettiin kromatografian avulla Florisililla (1+20 g) käyttäen metyleenikloridia eluenttina, jolloin saatiin 1,2-ksyleeni-o^ofc-diyyliasetaa-lia (XlVb) vaaleankeltaisena kiinteänä aineena, Rp = 0,3 ohutkerroskromatografiässä 56373 10

Merck'in silikageelilevyillä käyttäen metyleenikloridia eluenttina. Asetaaliseok-sen n.m.r.-spektri (XlVb) deuteriumkloroformissa osoitti seuraavat arvot ( Jarvoina) 1,6-2,8, 3H, multiplettisignaaleja, C-6 ja C~T vedyt. 3>10, 1H, leveä singletti, C-1 vety. 3,36 ja 3,50, 1H, leveä singletti, C-4 vety. 4,6-5,0, 5H, multipletti, CH-0-. 6,0-6,5, 2H, multipletti, olefiininen, 7,14, 4h, singletti, aromaattinen.

Asetaali (XlVb) (19,4 g, 0,06 moolia) liuotettiin dimetyylisulfoksidiin (IOO ml, puhdistettu tislaamalla kalsiumhydridistä ja säilytetty molekyyliseulan yllä) ja liuokseen johdettiin argonia 4 tuntia. Samaan aikaan kaliumhydroksidin (13 g) liuos vedessä (10 ml) kuumennettiin 50°C lämpötilaan ja puhdistettiin puhaltamalla argonia 4 tuntia. Kaliumhydroksidiliuos lisättiin sitten sekoittaen asetaaliliuokseen ja seosta sekoitettiin argonkehässä huoneenlämpötilassa 20 tuntia, jona aikana erottui valkoinen kiinteä aine. Reaktioseos kaadettiin 1-n suolahappoon (500 ml), ja seos uutettiin metyleenikloridilla (1+ x 200 ml). Yhdistetyt orgaaniset kerrokset kuivattiin ja liuotin haihdutettiin pois alennetussa paineessa, jolloin saatiin ketonia (XVb) valkoisena kiinteänä aineena, R_ = 0,25 Γ ohutkerroskromatografiässä Merck'in silikageelilevyillä käytettäessä etyyliasetaatti /metyleenikloridia (3:97) eluenttina. Ketonin (XVb) n.m.r.-spektri deuteriumkloroformissa osoitti seuraavat piirteet (Jarvoina): 1,99» 2H, singletti + dub-letti, -CHg.CO-, 2,48, 1H, dubletti, J = 8 Hz, C-7 vety. 3,12 ja 3,72, 2H, multi-pletit, sillanpäävetyjä. 4,7-5,0, 5H, multipletti j>CH.C0-, 6,0 ja 6,5, 2H, mul-tiplettejä, olefiinisia 7,15, 4h, singletti, aromaattinen.

Ketoni (XVb) (1U,6 g, 57 mmoolia) liuotettiin metyleenikloridiin (250 ml, puhdistettu sekoittamalla vedettömän natriumbikarbonaatin yllä). Lisättiin vedetöntä natriumbikarbonaattia (9,35 g, 114 mmoolia) ja sen jälkeen m-klooriper-bentsoehappoa (12,5 g, 68 mmoolia) ja seosta sekoitettiin 20 tuntia huoneen lämpötilassa. Reaktioseos laimennettiin metyleenikloridilla (750 ml) ja pestiin peräkkäin kyllästetyllä natriumsulfiittiliuoksella (50 ml) ja kyllästetyllä natriumbi-karbonaattiliuoksella (2 x 50 ml). Erotettu orgaaninen liuos kuivattiin ja liuotin haihdutettiin pois, jolloin saatiin laktonia (XVIb) valkoisena kiinteänä aineena,

Rp = 0,25 ohutkerroskromatografiässä Merck'in silikageelilevyillä käyttäen eetteri/ bentseeniä (1:3) eluenttina.

Laktonin (XVIb) n.m.r.-spektri deuteriumkloroformissa osoitti seuraavat arvot (Jarvoina): 2,48, 1H, dubletti, J = 8 Hz, C-7 vety. 2,4-2,9, 2H, multipletti, -CH2.C0-. 3,0, 1H, leveä singletti, sillanpäävety C0:n vieressä. 1+,48, 1H, dubletti, J = 8 Hz, -0 . 4,80, 4h, singletti, -CHp.0-. 5,07, 1H, leveä singletti, -0-CH- sillanpäävety 0:n vieressä. 6,2-6,5, 2H, multipletti, olefiininen.

11 563/3

Laktonia (XVTb) (ll*,6 g, mmoolia) liuotettiin dioksaaniin (153 ml), ja liuokseen lisättiin natriumhydroksidin (6,5 g, 162 mmoolia) liuos vedessä (68 ml) huoneen lämpötilassa sekoittaen. Sekoittamista jatkettiin 6 tuntia, jonka jälkeen lisättiin etikkahappoa liuoksen pH:n saamiseksi noin arvoon 7,5· Jodin (U0,8 g, 161 moolia) ja kaliumjodidin (82 g, 1*83 mmoolia) liuos vedessä (181 ml) lisättiin, ja seosta sekoitettiin 21 tuntia huoneen lämpötilassa. Sitten lisättiin kiinteää natriumsulfiittia sekoitettuun reaktioseokseen jodiylimäärän sitomiseksi. Saatu suspensio suodatettiin ja kiinteät aineet pestiin vedellä (3 x 30 ml) ja sitten asetonilla (3 x 25 ml). Kiinteät aineet kuivattiin sitten tyhjössä jodihydriinin (XVITb) saamiseksi kiinteänä valkoisena aineena, R^, = 0,1* ohutkerroskromatografiässä " Merck'in silikageelilevyillä käyttäen metanoli/bentseeniä (5:95) eluenttina.

Jodihydriinin (XVIIb) n.m.r.-spektri d^-pyridiinissä osoitti seuraavat piirteet ( Jarvoina): 2,1*, 1H, multipletti, C-k vety. 2,73, 2H, dubletti, J = 8 Hz, C-3 vetyjä. 3,03, 1H, multipletti, C~3a vety. 3,53, 1H, singletti, hydroksi.

1*,1*2, 2H, multipletti, 05 ja 06 vedyt, h,82, 1*H, multipletti, -CH?.0-. 5,08, 1H, _o ^ multipletti, C-6a vety. 5»30, 1H, dubletti, J = 1* Hz, ^CH-. 1,13, 1H, singletti, -O^ aromaattinen.

Jodihydriiniä (XVIIb) (16,3 g, 39 mmoolia) liuotettiin pyridiiniin (60 ml) (kuivattu kaliumhydroksidirakeitten yllä), liuokseen lisättiin p-fenyylibentsoyyli-kloridia (9,7 g, 1+1* mmoolia) ja liuosta kuumennettiin 50°C lämpötilassa argon-kehässä 27 tuntia. Liuos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan, siihen lisättiin vettä (0,2 ml) ja seosta sekoitettiin 30 minuuttia huoneen lämpötilassa. Pyridiini haihdutettiin pois alennetussa paineessa, ja jäännös liuotettiin metyleenikloridiin (500 ml). Tätä liuosta pestiin peräkkäin 2-n suolahapolla (3 x 100 ml), kyllästetyllä natriumbikarbonaattiliuoksella (3 x 100 ml) ja vedellä (100 ml). Orgaaninen kerros kuivattiin ja liuotin haihdutettiin, jolloin saatiin kiinteä valkoinen «e*· aine, joka kiteytettiin metyleenikloridin ja eetterin seoksesta, jolloin saatiin p-fenyylibentsoaattiesteriä (XVIIIb) valkoisena kiinteänä aineena, R = 0,2 ohut-kerroskromatografiassa Merck'in silikageelilevyillä käyttäen metyleenikloridia eluenttina.

12 56373 p-fenyylibentsoaattiesterin (XVIIIb) n.m.r.-spektri deuteriumkloroformissa osoitti seuraavat piirteet (Jarvoina): 2,1+2, 1H, multipletti, C~3a vety. 2,72, 2H, singletti + dubletti, C-3 vedyt. 3,25, 1H, multipletti, C-1+ vety. 1+,1+1, 1H, kaksoisdubletti, J = 3 ja 5 Hz, C-6 vety. 1+,72-1+,9, 1+H, multipletti, -CH^-O-.

5,1, 2H, multipletti, C-6a vety. 5,73, 1H, tripletti, J = 5 Hz, C~5 vety.

7.0- 8,1, 13H, multipletti, aromaattinen.

p-fenyylibentsoaattiesterin (XVIIIb) (11+,0 g, 2l+ mmoolia ) ja bentseenin (500 ml, kuivattu 1+A tyyppisen molekyyliseulan yllä) seosta kuumennettiin palautus jäähdyttäen, kunnes liukeneminen oli täydellinen. Keitettäessä liuoksen lävitse johdettiin argonia 30 minuuttia, ja sitten lisättiin tri-n-butyylitinahydridin (8,6 g, 29 mmoolia) liuos bentseenissä (10 ml). Reaktioseosta kuumennettiin palauttaen 20 tuntia, sen annettiin jäähtyä huoneen lämpötilaan ja bentseeni haihdutettiin pois alennetussa paineessa. Muodostunut kiinteä aine trituroitiin n-pen-taanilla (3 x 50 ml) ja kiteytettiin metyleenikloridin ja eetterin seoksesta, jolloin saatiin dejodattua esteriä (XlXb) valkoisena kiinteänä aineena, sp. 188-189°C, R,, = 0,3 ohutkerroskromatografiässä Merck'in silikageelilevyillä Γ käyttäen etyyliasetaatin ja pentaanin seosta (1:1) eluenttina. Dejodatun esterin (XlXb) n.m.r.-spektri deuteriumkloroformissa osoitti seuraavat arvot (harvoina): 2,3-3,2, 6η, kompleksi, C-3, 3a, k ja 6 vedyt, k,86, 1+H, multipletti, -CH^.O-.

5,05, 2H, multipletti, C-6a ja ^ vedyt. 5,50, 1H, multipletti, C~5 vety.

-0-CH

7.1- 8,1, 13H, multipletti, aromaattinen.

Dejodattua esteriä (XlXb) (li+2 mg) suspendoitiin metanoliin (30 ml), joka sisälsi 1 tipan väkevää perkloorihappoa. Lisättiin palladiumoksidia (67 mg), ja suspensiota ravisteltiin vetykehässä 2l+ tuntia. Reaktioseos laimennettiin mety-leenikloridilla (100 ml) ja suodatettiin celiten lävitse. Suodos pestiin kyllästetyllä natriumbikarbonaattiliuoksella (10 ml), orgaaninen kerros erotettiin sekä kuivattiin ja liuotin poistettiin haihduttamalla. Jäännös puhdistettiin kromatografian avulla, jolloin saatiin aldehydiä (XX), R^, = 0,5 ohutkerroskromatograf iässä Merck'in silikageelilevyillä käyttäen etyyliasetaatin ja metyleenikloridin seosta (1:1) eluenttina. Aldehydin n.m.r.-spektri deuteriumkloroformissa osoitti seuraavat piirteet (Jarvoina): 13 56373 1,9“3,5, 6H, kompleksi, C-3, 3a, 1+ ja 6 vedyt. 5,15» 1H, tripletti, J * 6 Hz, C-6a vety. 5,Ί9, 1H, multipletti, C~5 vety. 7,3-8,2, 9H, multipletti, aromaattinen. 9,81+, ih, singletti, aldehydi.

Aldehydi (XX) oli identtinen kaikissa suhteissa aikaisemmin tunnettujen menetelmien avulla valmistetun näytteen kanssa.

Esimerkki k 5~kloori-5-syaanibisyklo/2,2, l/hept-2-eeni-7-anti-karboksialdehydiä (116,7 g) ja p-kloorianiliinia (98,2 g) liuotettiin jääetikkaan (116 ml) ja iso-propanoliin (950 ml) ja liuosta sekoitettiin typpikehässä 20 tuntia huoneen lämpötilassa. Liuottimet poistettiin haihduttamalla, jäännökseen lisättiin 2-n suolahappoa (500 ml) ja seos uutettiin kahdesti (1+00 ml ja 200 ml) metyleenikloridillä. Yhdistetyt uutteet pestiin peräkkäin 2-n suolahapolla (250 ml), natriumbikarbonaatin vesiliuoksella happovapaaksi ja vedellä (2 x 300 ml) ja kuivattiin magne-siumsulfaatilla. Liuotin poistettiin haihduttamalla, jolloin saatiin paksua öljyä, joka sisälsi >90 % 5-kloori-7-syn-formyylibisyklo/2,2,1,7hept-2-eeni-5“ karbonitriiliä, jota voidaan käyttää ilman jatkopuhdistusta.

Esimerkki 5

Esimerkissä i+ esitettyä menetelmää käyttäen, mutta korvaamalla p-kloori-aniliini 0,5 ekvivalentilla p-toluidiiniä ja suorittamalla reaktio 18 tunnin ajan saatiin vastaavasti 90 %\inen isomeroituminen syn-aldehydiksi.

Esimerkki 6

Esimerkissä k esitetty menetelmä toistettiin paitsi, että jääetikka jätettiin pois ja käyttäen esitettyjä amiineja ja liuottimia seuraavien tulosten saamiseksi : 2.0 ekvivalenttia N-metyylianiliinia metanolissa 18 tunnissa antoi U0 #:isen iso-meroitumisen; 2.0 ekvivalenttia N-metyylianiliinia etanolissa 18 tunnissa antoi 65 /?:isen iso-meroitumisen; 1,2 ekvivalenttia aniliinia isopropanolissa antoi 16 tunnissa 75 #:isen isomeroi-tumisen; 2.0 ekvivalenttia aniliinia metanolissa 16 tunnissa antoi 88 #:n isomeroitumisen; 2.0 ekvivalenttia aniliinia t-butanolissa 20 tunnissa antoi >90 #:isen isomeroitumisen.

1U 56373

Esimerkki 7

5-kloori-7-syn-dimetoksimetyylibisyklo (2,2,1 )hept-2-eeni-5~karbonitriilia (XIV) (k5,5 g) liuotettiin etanoliin (1*50 ml), joka sisälsi dimetyylisulfoksidia (50 ml, kuivattu UA molekyyliseulan yllä), lisättiin natriumhydroksidia (l6,8 g) ja liuosta kuumennettiin palauttaen inertissä atmosfäärissä 20 tuntia. Liuos jäähdytettiin sitten, laimennettiin vedellä (500 ml) ja uutettiin metylee-nidikloridilla (U x 250 ml). Yhdistetyt uutteet pestiin vedellä (U x 500 ml) ja kuivattiin ja liuotin poistettiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin öljyä, joka kiteytettäessä pentaanista antoi ketonia (XVa) sp. 1*5°C, » o,U (5 JK

etyyliasetaattia metyleenidikloridissa). Ketonin (XVa) n.m.r.-spektri deuterio-kloroformissa osoitti seuraavat luonteenomaiset piirteet (<£ arvoina): 1.96, 2H, multipletti, -CHg.CO-2, 52, 1H, dupletti, C-7 protoni.

3.00, 1U, multipletti 3,10, 1H multipletti j* ^ ^ntanit 3.21., 3H, .inglettil 3,30, 3H, singletti/ 3.38, 1H, dupletti, (CH30)2.CH- 5.96, m, multipletti! ol6fiinisii protonija 6,kU, 1H, multipletti/

Ketonia (XVa) (111 g) liuotettiin eetteriin (550 ml) ja lisättiin natriumhydroksidia (39,7 ml 10 %:Bt& vesiliuosta) ja seosta sekoitettiin ja jäähdytettiin 0°C lämpötilaan. Vetyperoksidia (136 ml 2 £:na liuoksena lisättiin tipottain sekoitettuun seokseen, jonka lämpötila pidettiin 10°C alapuolella. Lisäyksen loputtua seosta sekoitettiin 3 tuntia, eetterikerros poistettiin ja veeikerrosta uutettiin eetterillä (2 x 100 ml). Vesikerroksen pH säädettiin arvoon 7»1* jää-etikkahapolla, jäähdytettiin se 0°C:een ja lisättiin kaliumjodidin (887 g) ja jodin (1*51 g) liuos vedessä (1758 ml). Seosta sekoitettiin 0°C lämpötilassa 20 tuntia ja ylimäärä jodia hajoitettiin sitten lisäämällä kiinteää natriumsulfiittia. Vesipitoista suspensiota uutettiin metyleenidikloridilla (k x 500 ml), yhdistetyt orgaaniset uutteet kuivattiin ja liuotin haihdutettiin pois alennetussa paineessa, jolloin saatiin jodihydriiniä (XVIIa) öljynä, Rp = 0,3 (5 % etyyliasetaattia metyleenikloridissa). N.m.r.-spektri deuteriokloroformissa osoitti seuraavat luonteenomaiset piirteet (arvoina): 3.39, 6η, singletti, metoksi.

U,0, 2H, multipletti, C-5 ja C-6 protoneja MO, 1H, dupletti, (CH30)2CH-U,96, 1H, multipletti, C-6a protoni.

15 5637 3

Esimerkin 3 jälkimmäisessä osassa esitetty menetelmä toistettiin käyttäen jodohydriiniä XVIIa jodohydriinin XVIIb asemasta, jolloin saatiin seuraavat välituotteet: esteri (XVIIIa), sp. 139~11*10C, Rp = 0,6 (15 % metanolia bentseenissä) N.m.r.-spektri deuteriokloroformissa osoitti seuraavat luonteenomaiset piirteet (cC arvoina): 3,30 ja 3,32, 6H, singletit, metoksi U,l*l, 1H, kvartetti, C-6 protoni i+,6l, 1H, dupletti, (CH^JgCH- 5,10, 1H, kvartetti, C-6a protoni 5,62, 1H, tripietti, C-5 protoni 7,^-6,1, 9H, multipletti, aromaattiset protonit, de-jodioitu esteri (XIX), sp. llU-ll6°C, 0,3 (50 % etyyliasetaattia pentaa-^ nissa). N.m.r.-spektri deuteriumkloroformissa osoitti seuraavat luonteenomaiset piirteet (<Tarvoina): 3,3Ö ja 3,1*1» 6h, sinlgetti, metoksi 1*,3!*, 1H, dupletti, (CH30)2CH= 5,0l*, 1H, multipletti, C-6a protoni 5,1*2, 1H, multipletti, C-5 protoni 7,1*-8,1, 9H, multipletti, aromaattisia protoneja.

Dejodattaa esteriä (XlXa) (39,5 g) liuotettiin kloroformiin (1980 ml), joka sisälsi 2 1 tilavuudesta isopropanolia. Lisättiin väkevöityä suolahappoa (1*95 ml) ja muodostunutta kaksifaasisysteemiä sekoitettiin huoneenlämpötilassa 1 1/2 tuntia. Kloroformikerros poistettiin sitten ja vesikerrosta uutettiin kloroformilla (2 x 50 ml). Yhdistetyt uutteet pestiin kyllästetyllä natriumbikarbonaat-tiliuoksella (50 ml) ja orgaaninen liuotin poistettiin haihduttamalla alennetussa paineessa natriumbikarbonaattiliuoksen (50 ml) läsnäollessa. Muodostunutta suspensiota uutettiin sitten etyyliasetaatilla (3 x 50 ml), yhdistetyt uutteet kuivattiin ja liuotin poistettiin haihduttamalla alennetussa paineessa, kunnes kiteytyminen alkoi. Liuos jätettiin kiteytymään loppuun asti ja tuote suodatettiin erilleen ja kuivattiin, jolloin saatiin 2,3,3ay>,6a^-tetrahydro-5°^-(p-fenyylibentso-yylioksiJ^-okeosyklopentenoibJ-furaani-Uy^karbaldehydiä (XX), joka oli identtinen kaikissa suhteissa aikaisemmin tunnetun menetelmän mukaan valmistetun otoksen kanssa.

Esimerkki 8

Liuosta, joka sisälsi 5 % 5-kloori-7-anti-formyylibisyklo(2,2,l)hept-2- 1 2 eeni-5~karboksamidia (XII, R - kloori, R * karbamoyyli) metyleenidikloridissa 16 56373 sisältäen 1,5 ekvivalenttia p-kloorianiliinia sekoitettiin yön ylitse, pestiin kahdesti 3N suolahapolla ja suodatettiin ja liuotin poistettiin haihduttamalla. Jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin ja liuos suodatettiin silikageelin lävitse pienen H^:n omaavien epäpuhtauksien poistamiseksi. Haihdutettaessa liuotin pois saatiin 5-kloori-7-syn-formyylibisyklo(2,2,l)hept-2-eeni-5-karboksiamidia (X, R1 * kloori, R2 karbamoyyli). N.m.r.-spektri deuteriumkloroformissa osoitti dupletin kohdassa ό * 9,6 (J = 2 Hz), joka on luonteenomainen 7-syn-formyyli-ryhmälle.

5-kloori-7-anti-fornyylibisyklo(2,2,1)hept-2-eeni-5“karboksiamidi, jota käytettiin lähtöaineena edellä esitetyssä prosessissa, voidaan valmistaa seuraavasti : 7-asetokeiaetyleeni-5-klooribisyklo(2,2,1)hept-2-eeni-5“karbonyyliklori-dia (XI, R = kloori, R » klooriformyyli, RJ =* asetokei) lisättiin ammoniakilla kyllästettyyn ylimäärään metanolia. Puolen tunnin kuluttua tehtiin muodostunut liuos happameksi 3N suolahapolla ja uutettiin metyleenikloridilla. Uute haihdutettiin kuiviin, jäännös liuotettiin pieneen määrään metyleenikloridia ja liuosta sekoitettiin voimakkaasti 3N suolahapon kanssa 2 tuntia. Orgaaninen faasi eristettiin, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin raakaa 5~kloori-7-anti-formyylibisyklo(2,2,l)hept-2-eeni-5-karboksiamidia, Ry _ 0,52 (etyyliasetaat-ti/silikageeli). N.m.r.-spektri deuteriumkloroformissa osoitti singletin kohdassa cf e 9,7, joka on luonteenomainen 7-anti-formyyli-ryhmälle.

Esimerkki 9

Esimerkissä 8 esitetty prosessi toistettiin käyttäen metyyli-5“kloori- 1 2 7-anti-formyylibisyklo(2,2,l)hept-2-eeni-5“karboksylaattia (X, R «* kloori, R metoksikarbonyyli) 5-kloori-7-anti-formyylibisyklo(2,2,l)-hept-2-eeni-5-karbonit-riilin asemasta, jolloin saatiin metyyli-5-kloori-7-syn-formyylibisyklo(2,2,l)-hept-2-eeni-5-karboksylaattia (X, R = kloori R metoksikarbonyyli), 0 . 17U5 n SIU8 cm (kalvo-metyyliesteri). N.m.r.-spektri deuteriumkloroformissa osoitti luonteenomaiset nauhat, jotka olivat samanlaiset, kuin esimerkissä 1 esitetyn vastaavan nitriilin, yhdessä lisä-3H-singletin kanssa kohdassa <3 = 3,73, joka johtuu esterin metyyliryhmäetä.

Metyyli-5-kloori-7-anti-formyylibisyklo(2,2,l)hept-2-eeni-5“karboksilaatti, jota käytettiin lähtöaineena, voidaan valmistaa esimerkissä 8 jälkimmäisessä osassa esitetyn menetelmän avulla käyttäen metyyli-7-asetoksimetyleeni-5-klooribisyklo-(2,2,1)hept-2-eeni-5-karboksylaattia 7-asetoksimetyleeni-5”klooribisyklo(2,2,1)-hept-2-eeni-5~karbonyylikloridin asemesta.

1T 56373

Tgalmerlrki 1Π 2-klooriakryloyy1ikloridia (2,75 g) lisättiin o^-asetoksifulveenin (2,72 g) liuokseen sykloheksaanissa (10 ml) ja seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 1* tuntia. Reaktioseos suodatettiin ja liuotin poistettiin haihduttamalla, jolloin saatiin 7-asetoksimetyleeni-5-klooribisyklo(2,2,l)hept-2-eeni-5“karbonyyli-kloridia, jota käytettiin esimerkin 8 jälkimmäisessä osassa esitetyssä prosessissa ilman jatkopuhdistusta. N.m.r.-spektri deuteriumklorofonnissa osoitti seuraavat luonteenomaiset piirteet ( <£* arvoina): 2,07 ja 2,10, 3H, singletti, metyyli (2 isomeeriä kohdassa C-5) ' 6,1-6,7, 2H, multipletti, rengasolefiinisiä protoneja.

6,67, 1H, singletti, asetoksimetyleeni-olefiininen protoni.

Vastaavalla tavalla käyttäen metyyli-2-klooriakrylaattia 2-klooriakrylo-^ yylikloridin asemesta saatiin metyyli-7_asetoksimetyleeni-5-klooribisyklo(2,2,l)- hept-2-eeni-5-karboksylaattia. N.m.r.-spektri hiilitetrakloridiasa osoitti vastaavat luonteenomaiset nauhat kuin edelläesitetyn happokloridin spektrissä sekä lisäksi 3H singletin kohdassa 3,69 ja 3,72 esterimetyyliryhmästä johtuen (isomeerit kohdassa C-5).

Esimerkki 11

Esimerkin 3 ensimmäisessä kappaleessa esitetty prosessi toistettiin käyttäen 5“kloori-7-syn-formyylibisyklo(2,2,1 )hept-2-eeni-5~*karboksiamidia 5-kloo-ri-7~syn-fornyylibisyklo(2,2,l)-hept-2-eeni-5-karbonitriilin asemesta, jolloin saatiin 5-kloori-7-syn-(dimetoksimetyyli)bisyklo(2,2,1)hept-2-eeni-5-karboksi-amidia. N.m.r.-spektri deuteriumklorifissa osoitti luonteenomaiset lisänauhat kohdissa: 3,2-3,38, 6h, 2 metoksi U,88, 1H, (CH30)2CH-CH<. (J 9 Hz.

5-kloori-7-syn-( dime toks ime tyyli )bisyklo (2,2,1 )hept-2-eeni-5~karboksiami-di hydrolysoitiin esimerkin 7 ensimmäisessä osassa esitetyn prosessin avulla, “ jolloin saatiin 7-syn-dimetoksimetyylibisyklo(2,2,l)-hept-2-eeni-5~onia (XVa), joka oli identtinen esimerkissä 7 valmistetun kanssa.

Metyyli-5-kloori-7-eyn-(dimetoksimetyyli)bisyklo(2,2,l)hept-2-eeni-5~ karboksylaatti muutettiin ketoniksi XVa vastaavalla tavalla.

Claims (2)

18 . . 66373 Patenttivaatimus : Välituotteina terapeuttisesti käytettävien prostaglandiinien ja prosta-glandiinintapaisten yhdisteiden valmistuksessa käytettävät bisyklo/2,2,1.7hept-2-eeni-7~syn-karbaldehydit, tunnetut siitä, että niillä on kaava HCO H r^R2 R51 1 . . 2 -jossa R on halogeeniatomi, R on syaani- tai karbamoyyliryhmä, tai korkeintaan

6 C-atomia sisältävä alkoksikarbonyyliryhmä tai N-alkyylikarbamoyyliryhmä, jonka alkyyliryhmä sisältää 1-6 C-atomia.