FI125478B - Farmaseuttinen koostumus, joka sisältää gemfibrotsiiliä ja CYP2C8- ja/tai OATP-substraattilääkettä - Google Patents

Farmaseuttinen koostumus, joka sisältää gemfibrotsiiliä ja CYP2C8- ja/tai OATP-substraattilääkettä Download PDF

Info

Publication number
FI125478B
FI125478B FI20105327A FI20105327A FI125478B FI 125478 B FI125478 B FI 125478B FI 20105327 A FI20105327 A FI 20105327A FI 20105327 A FI20105327 A FI 20105327A FI 125478 B FI125478 B FI 125478B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
gemfibrozil
cyp2c8
oatp
dose
drug
Prior art date
Application number
FI20105327A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI20105327A0 (fi
FI20105327A (fi
Inventor
Pertti Neuvonen
Mikko Niemi
Janne Backman
Original Assignee
Pertti Neuvonen
Mikko Niemi
Janne Backman
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pertti Neuvonen, Mikko Niemi, Janne Backman filed Critical Pertti Neuvonen
Priority to FI20105327A priority Critical patent/FI125478B/fi
Publication of FI20105327A0 publication Critical patent/FI20105327A0/fi
Priority to US13/637,519 priority patent/US20130040991A1/en
Priority to EP11718128A priority patent/EP2552436A1/en
Priority to PCT/FI2011/050265 priority patent/WO2011121182A1/en
Publication of FI20105327A publication Critical patent/FI20105327A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI125478B publication Critical patent/FI125478B/fi

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/28—Compounds containing heavy metals
    • A61K31/305—Mercury compounds
    • A61K31/31—Mercury compounds containing nitrogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A61K31/366—Lactones having six-membered rings, e.g. delta-lactones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/426—1,3-Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4418—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cyproheptadine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4453—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine only substituted in position 1, e.g. propipocaine, diperodon
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/451—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. glutethimide, meperidine, loperamide, phencyclidine, piminodine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Farmaseuttinen koostumus, joka sisältää gemfibrotsiiliä ja CYP2C8- ja/tai OATP-substraattilääkettä
Keksinnön ala Tämä keksintö liittyy farmasian alaan ja erityisesti farmaseuttiseen koostumukseen, joka käsittää gemfibrotsiiliä. Gemfibrotsiili tai sen metaboliitti estää sytokromi P450 (CYP) 2C8 -isotsyymin ja orgaanisten anionien transport-teripolypeptidien (OATP) aktiivisuuksia.
Keksinnön tausta
Sytokromi P450 (CYP) on entsyymien suurperhe, joka vastaa elävissä organismeissa useimpien lääkeaineiden ja monien endogeenisten aineiden metaboliasta. CYP2C8 on yksi CYP-isoentsyymeistä, mutta sen merkitytys monien lääkeaineiden metaboliassa on tiedostettu vasta viime vuosina. Jopa nykyäänkin tieto CYP2C8:n osuudesta monien lääkeaineiden metaboliassa on riittämätön ja virheellinen.
CYP2C8:n tiedetään olevan tärkeä useiden lääkeaineiden, esimerkiksi tiettyjen oraalisten diabeteslääkkeiden ja tiettyjen syöpälääkkeiden metabolialle. CYP2C8:n aktiivisuus vaihtelee perinnöllisesti, mikä voi aiheuttaa merkittävää yksilöiden välistä vaihtelua CYP2C8:n substraatti lääkkeiden plasmapitoisuuksissa, vaikutuksissa ja haittavaikutusten riskissä. CYP2C8 on herkkä myös tietyille lääkeyhteisvaikutuksille.
Eri OATP:t voivat vaikuttaa niiden substraatti lääkkeiden kuljetukseen soluihin, esimerkiksi maksasoluihin. Gemfibrotsiili ja sen glukuronidimetaboliitti voivat estää näiden transporttereiden aktiivisuutta ja vaikuttaa niiden substraatti-lääkkeiden farmakokinetiikkaan, tehoon ja haittavaikutusten riskiin.
Lääkkeiden haittavaikutukset voivat aiheuttaa vakavia ongelmia monilla potilailla. Monet näistä haittavaikutuksista ovat pitoisuudesta riippuvaisia, A-tyypin haittavaikutukseksi yleisesti kutsuttuja. Oikean lääkevaikutuksen ennakoiminen on vaikeaa, jos lääkkeen plasmapitoisuuksissa on suurta yksilöiden välistä vaihtelua, johtuen esim. metaboloivien entsyymien tai transporttereiden aktiivisuuden perinnöllisestä vaihtelusta. Tämä vaihtelevuus lisää haittavaikutusten riskiä, koska lääkkeet annostellaan tavallisesti ”keskimääräisen” potilaan tarpeiden mukaan. Täten yksittäisen potilaan kohdalla on olemassa riski liian korkeasta lääkepitoisuudesta (lisääntynyt toksisuus) tai liian matalasta lääkepitoisuudesta (riittämätön vaikutus). Yksilöllinen vaihtelu voi aiheuttaa moninkertaisia eroja plasman lääkepitoisuuksissa eri henkilöiden välillä, mikä voi aiheut taa vakavaa yli- tai alihoitoa, erityisesti, jos lääkkeellä on kapea terapeuttinen indeksi (pieni marginaali tehokkaiden ja toksisten pitoisuuksien välillä).
Lääkkeiden optimaaliset plasmaprofiilit riippuvat kyseisestä lääkkeestä ja käyttöaiheesta, mihin lääke on tarkoitettu. Lyhytkestoinen, korkea lääkkeen huippupitoisuus plasmassa voi olla optimaalinen riippuen sen vaikutusmekanismista ja käyttöaiheesta. Toisaalta matala huippupitoisuus ja hidas eliminaationopeus ovat eduksi, jos huippupitoisuudet aiheuttavat haittavaikutuksia tai pidennettyä, laakeaa plasmapitoisuutta tarvitaan optimaaliseen vaikutukseen. Tämä on erityisen tärkeää jatkuvassa lääkehoidossa, koska pitempi puoliintumisaika sallii lääkkeen harvemman annostelun, mikä voi olla tärkeä myös vaikutukselle. Lisäksi oraalisen hyötyosuuden lisääntyminen, esim. imey-tymisnopeuden tai kokonaisimeytymisen lisäys, vähentää genetiikasta johtuvaa yksilöiden välistä vaihtelua lääkevaikutuksessa ja monien lääke-lääke yhteisvaikutusten riskiä.
Gemfibrotsiili, eli 5-(2,5-dimetyylifenoksi)-2,2,-dimetyylipentaanihap-po, on yleisesti lipiditasojen alentamiseen käytetty lääke ja sitä käytetään sellaisenaan korkeiden veren lipidiarvojen hoitoon. Gemfibrotsiili 1 200 mg: n päivittäisenä annoksena on ollut pitkäaikaisessa kliinisessä käytössä, yli 20 vuoden ajan, hyperlipidemioiden, erityisesti triglyseridemioiden hoidossa, ja sen turvallisuus on hyvin dokumentoitu monissa kliinisissä tutkimuksissa, mukaan lukien Helsinki Heart Study. Gemfibrotsiili on kuitenkin suuresti lisännyt vakavien haittavaikutusten riskiä, mukaan lukien kuolemantapauksia, kun sitä on käytetty samanaikaisesti tiettyjen muiden lääkkeiden (esimerkiksi serivastatii-nin) kanssa. Serivastatiinin lisääntynyt toksisuus gemfibrotsiilin kanssa samanaikaisesti käytettäessä johtui haitallisista lääkeyhteisvaikutuksista, mitkä välittyivät CYP2C8- ja/tai OATP-transportterien estosta. Yhteisvaikutus nosti CYP2C8-substraattilääke serivastatiinin plasmapitoisuudet lihastoksisiksi (Backman JT, Kyrklund C, Neuvonen M, Neuvonen PJ., Clin Pharmacol Ther 2002 Dec;72(6):685-91).
Gemfibrotsiilin ja diabeteslääke repaglinidin yhteiskäyttö on myös aiheuttanut vakavia haittavaikutuksia (hypoglykemioita) ja Euroopan lääkevi-rasto (EMÄ) on määritellyt niiden yhteiskäytön vasta-aiheiseksi. Tämän henkeä uhkaavan haittavaikutuksen mekanismina on gemfibrotsiilin ja/tai sen glukuro-nidin aiheuttama repaglinidin CYP2C8-välitteisen metabolian estyminen ja/tai repaglinidin OATP-välitteisen kuljetuksen estyminen (Niemi et ai, Effects of gemfibrozil, itraconazole and their combination on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of repaglinide: potentially hazardous interaction between gemfibrozil and repaglinide; Diabetologia (2003); 46:347-351).
Tiedetään, että kanta-aine gemfibrotsiili on suhteellisen heikko CYP2C8 estäjä, mutta siitä in vivo muodostuva päämetaboliitti eli gemfibrotsiili-Ι-Ο-β-glukuronidi on voimakas CYP2C8:n inhibiittori ja inaktivaattori. Gemfib-rotsiiliin liittyvien vakavien yhteisvaikutusten riski säilyy ainakin 12 tunnin an-nosteluvälin ajan annosteltaessa gemfibrotsiilia tavanomaisesti 600 mg kahdesti päivässä (Tornio et ai, The effect of Gemfibrozil on Repaglinide Pharmacokinetics Persists for at Least 12 h After the Dose: Evidence for Mechanism-based Inhibition of CYP2C8 in Vivo. Clin Pharmacol Ther. 2008 Sep., 84(3): 403-411). CYP2C8:n aktiivisuus palautuu asteittain 1 - 4 päivässä viimeistä annoksesta gemfibrotsiilin 600 mg kahdesti päivässä tapahtuneen annostelun jälkeen (Backman et al., CYP2C8 Activity Recovers within 96 hours after Gemfibrozil Dosing: Estimation of CYP2C8 Half-Life Using Repaglinide as an in Vivo Probe, Drug Metab Dispos. 2009;37(12) 2359-2366).
Euroopan Lääkevirasto ja Food and Drug Administration (FDA) ovat kontraindisoineet gemfibrotsiilin ja tiettyjen CYP2C8-substraattilääkkeiden, kuten repaglinidin, samanaikaisen käytön. Täten, nykyisen yleisen tiedon perusteella, gemfibrotsiilin samanaikaista käyttöä sellaisten lääkkeiden kanssa, jotka metaboloituvat merkittävästi CYP2C8:n avulla, pitäisi välttää tai se on jopa vasta-aiheista.
Määritelmiä Tässä yhteydessä käytettynä, termin ”gemfibrotsiili” tarkoitetaan sisältävän lääkeaine gemfibrotsiilin, gemf i brots i i I i-1 -Ο-β-g I u ku ron id i n tai minkä tahansa aihiolääkkeen, mikä pystyy metaboloitumaan gemfibrotsiili-1 -Ο-β-gluku-ronidiksi, jollei muuta todeta. Keksinnön eräässä suoritusmuodossa ”gemfibrotsiili” tarkoittaa gemfibrotsiililääkeainetta itseään. Toisessa suoritusmuodossa ”gemfibrotsiili” tarkoittaa gemfibrotsiili-1 -Ο-β-glukuronidia, tai mitä tahansa ai-hiolääkettä, mikä pystyy metaboloitumaan gemfibrotsiili-1 -Ο-β-g luku ron idiksi.
Tässä yhteydessä käytettynä, termin ”CYP2C8-substraattilääke” tarkoitetaan sisältävän minkä tahansa nykyisin tunnetun tai tuntemattoman farmakologisesti aktiivisen yhdisteen tai aihiolääkkeen, joka metaboloituu CYP2C8:n avulla ja/tai jota OATP-transportterit kuljettavat.
Keksinnön lyhyt kuvaus
Keksijät ovat nyt yllättävästi havainneet, että CYP2C8- ja/tai OATP1B1-substraattilääkkeiden plasmaprofiileja voidaan optimoida erilaisten kliinisten tarpeiden mukaisesti muuttamalla gemfibrotsiilin tai gemfibrotsiilin ja substraattilääkkeiden suhdetta tai määrää farmaseuttisessa formulaatiossa.
Tyypillinen gemfibrotsiilin päiväannos sen normaalissa käytössä li-pidihäiriöiden hoidossa on 1 200 mg annettuna kahtena yhtä suurena annoksena, kumpikin 600 mg. Yllättäen havaittiin, että gemfibrotsiili vaikuttaa edellä osoitetulla tavalla eri indikaatioihin tarkoitettujen erilaisten CYP2C8- ja/tai OATP-substraattilääkkeiden tehostajana jo hyvin pieninä, jopa alle 10 %:n annoksina sen tavallisista kliinisesti käytetyistä annoksista.
Yhtenä näkökohtana keksintö antaa käyttöön gemfibrotsiilin käytettäväksi CYP2C8- ja/tai OATP-substraattilääkkeen vaikutuksen säätämiseen, jolloin gemfibrotsiilia annetaan vähemmän kuin 1 200 mg/päivä.
Toisena näkökohtana keksintö antaa käyttöön farmaseuttisen koostumuksen, joka lisää CYP2C8- ja/tai OATP-substraattilääkkeiden vaikutuksen tehokkuutta, turvallisuutta ja ennakoituvuutta. Tämä on erityisen tärkeää lääkkeille, joilla on kapea terapeuttinen indeksi, kuten suun kautta käytettävät diabeteslääkkeet ja syöpälääkkeet. Muuntamalla gemfibrotsiilin ja CYP2C8-subs-traattilääkkeiden suhteellisia määriä farmaseuttisessa formulaatiossa on mahdollista muuttaa CYP2C8-substraattilääkkeen huippupitoisuutta, hyötyosuutta ja eliminaationopeutta ja/tai vähentää niiden plasmapitoisuuksien päivittäistä vaihtelua ja tai vähentää niiden toksisten metaboliittien muodostumista.
Lisänäkökohtana keksintö antaa käyttöön menetelmän CYP2C8-ja/tai OATP-substraattilääkkeen plasmaprofiilien parantamiseen nisäkkäällä, jossa menetelmässä CYP2C8- ja/tai OATP-substraattilääkettä annetaan potilaalle, ja gemfibrotsiilia annetaan potilaalle pienempänä kuin 1200 mg/päivä annoksena.
Keksinnön erityinen etu on, että gemfibrotsiilia voidaan käyttää pieninä määrinä, joilla ei ole mitään kliinisesti merkitsevää vaikutusta kohteen lipi-ditasoihin. Gemfibrotsiilin aiheuttamien minkä tahansa haittavaikutusten todennäköisyys kohteessa voidaan näin minimoida halutulla tavalla. Lisäksi voidaan välttää gemfibrotsiilin antamista tarpeettoman suurina annoksina kohteelle, jolla ei ole mitään ongelmia liian korkeiden lipiditasojen kanssa. Kuitenkin voidaan käyttää myös gemfibrotsiilin annoksia, jotka vaikuttavat veren lipidi-tasoihin.
Toinen keksinnön etu on, että CYP2C8-substraattilääkkeiden annoksia voidaan pienentää formulaatioissa johtuen parantuneesta oraalisesta hyötyosuudesta tai alentuneesta eliminaationopeudesta, mikä näin tuo merkittävää kustannussäästöä.
Etuna on vielä, että CYP2C8-substraattilääkkeiden mahdollisesti toksisten metaboliittien muodostumista voidaan estää lisäämällä gemfibrotsiilia farmaseuttiseen koostumukseen.
Kuvioiden lyhyt kuvaus
Kuvio 1A esittää suun kautta annettavien erilaisten gemfibrotsiili-annosten (0 mg, 30 mg, 100 mg, 300 mg ja 900 mg) vaikutusta CYP2C8- ja OATP-substraattilääkkeen (repaglinidi 0,25 mg) plasmapitoisuuksiin. Repagli-nidin plasmapitoisuuksien keskiarvot kuudella koehenkilöllä on esitetty.
Kuvio 1B esittää puolilogaritmiasteikolla samat lukuarvot kuin on esitetty kuviossa 1A havainnollistamaan vaikutusta repaglinidin eliminaatiovai-heeseen (puoliintumisaikaan).
Kuvio 2A esittää gemfibrotsiilin eri annosten (0 mg, 30 mg, 100 mg, 300 mg ja 900 mg) laskennallista vaikutusta repaglinidin plasmaprofiileihin.
Kuvio 2B esittää puolilogaritmiasteikolla samat lukuarvot havainnollistamaan vaikutusta eliminaatiovaiheeseen (puoliintumisaikaan).
Kuvio 3A esittää kahdesti päivässä annetun gemfibrotsiilin (600 mg = mustat pallot, 100 mg = tähdet, tai 0 mg = avoimet pallot) vaikutusta neljän eri CYP2C8 / OATP-substraattilääkkeen (simvastatiini, loperamidi, rosiglitatso-ni ja pioglitatsoni) plasmapitoisuuksiin.
Kuvio 3B esittää puolilogaritmiasteikolla samat lukuarvot havainnollistamaan vaikutusta eliminaatiovaiheeseen (puoliintumisaikaan).
Keksinnön yksityiskohtainen kuvaus
Esillä oleva keksintö antaa käyttöön gemfibrotsiilin käytettäväksi CYP2C8- ja/tai OATP-substraattilääkkeen farmakokinetiikan ja/tai vaikutuksen säätämiseen, jolloin gemfibrotsiilia annetaan pienempänä annoksena kuin 1 200 mg/päivä. Keksinnön eräässä suoritusmuodossa gemfibrotsiilia annetaan alle 900 mg/päivä, edullisesti korkeintaan 300 mg/päivä, edullisemmin korkeintaan 200 mg/päivä, vielä edullisimmin enintään 100 mg/päivä, erityisesti korkeintaan 30 mg/päivä.
Toisena näkökohtana keksintö antaa käyttöön farmaseuttisen koostumuksen, joka käsittää gemfibrotsiilia ja CYP2C8- ja/tai OATP-substraat-tilääkettä ja jossa gemfibrotsiiliä annetaan määränä, joka on alle 900 mg/päivä, edullisesti korkeintaan 300 mg/päivä, edullisemmin korkeintaan 200 mg/päivä, vielä edullisemmin korkeintaan 100 mg/päivä, erityisesti korkeintaan 30 mg/päivä.
Gemfibrotsiili ja erityisesti sen metaboliitti gemfibrotsiili-1 -Ο-β-gluku-ronidi pystyvät estämään CYP2C8-isotsyymin ja/tai OATP-transporttereiden, esim. OATP1B1, aktiivisuutta in vivo. CYP2C8-isotsyymi ja OATP-transportterit osallistuvat aktiivisesti lääkkeiden metaboliaan ja kuljetukseen ja niillä on vaikutus lääkkeen imeytymiseen, plasmapitoisuuteen ja eliminaationopeuteen.
Keksinnön mukainen koostumus käsittää gemfibrotsiilia 0,5 mg -100 mg/annos, edullisesti 1-100 mg/annos, edullisemmin 30 mg - 100 mg/ annos, aikaansaaden CYP2C8- ja/tai OATP-substraattilääkkeen plasmaprofiilin merkitsevän paranemisen nisäkkäällä. Kun gemfibrotsiili-1-Ο-β-glukuronidia tai aihiolääkettä, joka pystyy metaboloitumaan gemfibrotsiili-1 -Ο-β-glukuronidiksi, käytetään koostumuksessa, niiden määrät lasketaan gemfibrotsiilina.
CYP2C8- ja/tai OATP-substraattilääkkeen määrä formulaatiossa säädetään sitten riippuen kyseisen substraattilääkkeen ominaisuuksista. Tarve annostella koostumus yhtenä tai kahtena annoksena ja päivittäinen annostelu-tiheys määräytyvät kyseisen substraattilääkkeen ominaisuuksista ja hoidettavasta tilasta. Tyypillisesti CYP2C8- ja/tai OATP-substraattilääkkeiden määrät vaihtelevat 0,1 mg:sta 1 000 mg:aan, mutta saattavat olla jopa vähemmän kuin 0,1 mg ja enemmän kuin 1 000 mg, riippuen lääkkeiden tehostaja niiden käyttöaiheista. CYP2C8-substraattilääkkeet kuuluvat erilaisiin terapeuttisiin ryhmiin, esim. oraalisiin diabeteslääkkeisiin, kolesterolilääkkeisiin ja syöpälääkkeisiin.
Farmakologisesti aktiivinen yhdiste, siis CYP2C8-substraattilääke, saattaa olla yksi farmakologisesti aktiivinen molekyyli tai farmakologisesti aktiivisten molekyylien yhdistelmä. CYP2C8-substraattilääkkeet sisältävät seuraa-via lääkkeitä, mutta eivät rajoitu niihin: repaglinidi, rosiglitatsoni, pioglitatsoni, troglitatsoni, montelukasti, tsafirlukasti, pranlukasti, paklitakseli, all-trans-retiinihapot, amiodaroni, amo-diakiini, klorokiini, imatinibi, nilotinibi, lapatinibi, diltiatseemi, verapamiili, lope-ramidi, silybiini, diklofenaakki, beksaroteeni, tatsaroteenihappo, syklofosfamidi, simvastatiini, lovastatiini, atorvastatiini, serivastatiini, fluvastatiini, ja rosuvasta-tiini.
Keksinnön eräässä suoritusmuodossa koostumus käsittää esim. 100 mg gemfibrotsiilia ja 0,25 mg repaglinidia. Toisessa suoritusmuodossa koostumus käsittää 30 mg gemfibrotsiilia ja 0,25 mg repaglinidia.
Farmaseuttisessa koostumuksessa, joka käsittää gemfibrotsiilia ja CYP2C8- ja/tai OATP-substraattilääkettä, CYP2C8:n substraattilääkkeen toksisten metaboliittien muodostuminen estetään.
Gemfibrotsiili käytettynä farmaseuttisissa formulaatioissa tässä keksinnössä annettuina määrinä auttaa optimoimaan CYP2C8- ja/tai OATP-subs-traattilääkkeiden plasmaprofiilit. Tämän keksinnön yhteydessä termi ”plasma-profiilien optimointi” tarkoittaa lisääntynyttä hyötyosuutta, pienentynyttä elimi-naationopeutta, pienentynyttä plasman lääkeainepitoisuuksien vuorokautista vaihtelua, lisääntynyttä plasman huippupitoisuutta ja/tai pienentynyttä yksilöiden välistä vaihtelua lääkepitoisuuksissa tai vaikutuksissa.
Kuten edellä todettiin, gemfibrotsiili tavanomaisina annoksinaan on aiheuttanut vakavia ongelmia käytettäessä sitä samanaikaisesti CYP2C8:n ja OATP:n substraatti lääkkeiden kanssa, ja niiden samanaikaista käyttöä ei suositella tai se on jopa kontraindisoitu Euroopan lääkeviraston tai lääketehtaiden toimesta. Tämän keksinnön keksijät ovat yllättävästi todenneet, että gemfibrotsiilia voidaan käyttää CYP2C8-isotsyymin avulla normaalisti metaboloituvien lääkkeiden plasmapitoisuuksien optimointiin ja/tai hyötyosuuden parantamiseen (kuviot 1A, 1B, 2A, 2B ja 3A, 3B), kun gemfibrotsiilia ja/tai CYP2C8-substraattilääkkeitä käytetään pienempinä annoksina verrattuna tavallisesti käytettyihin annoksiin.
CYP2C8-substraattilääkkeen hyötyosuuden parantaminen pitää sisällään lääkkeen ennakoitavamman, pidentyneen ja tasaisemman plasmapitoisuuden samoin kuin pidentyneen eliminaation puoliintumisajan. Täten CYP2C8-substraattilääkkeen annosta voidaan merkittävästi vähentää siitä mitä nykyisin käytetään. Sovittamalla annettavat gemfibrotsiilin ja CYP2C8-substraattilääkkeiden määrät voidaan saada eri tarkoituksiin erilaisia hyöty-osuuden ja eliminaation malleja (kuviot 2A, 2B) ja ominaisuuksia, riippuen kyseessä olevan CYP2C8-substraattilääkkeen optimaalisesta plasmaprofiilista.
Esillä olevan keksinnön mukaiset koostumukset eivät rajoitu tiettyyn formulaatioon, vaan koostumus voidaan formuloida mihin tahansa farmaseuttisesti hyväksyttävään formulaatioon sisältäen, mutta ei rajoittuen, suun kautta annettaviin, muihin enteraalisiin (esim. rektaalisiin) ja myös parenteraalisiin an-toreitteihin. Esillä olevan keksinnön mukaiset koostumukset voivat edelleen käsittää farmaseuttisesti hyväksyttyjä adjuvantteja, lisäaineita, kuljettimia ja/tai apuaineita. Edelleen, koostumukset voidaan formuloida viivästetysti tai välittömästi vapauttavan formulaation muotoon.
Keksinnön eräässä suoritusmuodossa gemfibrotsiili on formuloitu ensimmäiseen formulaatioon ja CYP2C8- ja/tai OATP-substraattilääke on formuloitu toiseen formulaatioon, ja ensimmäinen ja toinen formulaatio annetaan potilaalle samanaikaisesti tai vuorotellen, missä tahansa järjestyksessä.
Esimerkki 1
Gemfibrotsiilin erilaisten oraaliannosten (0 mg, 30 mg, 100 mg, 300 mg ja 900 mg) vaikutusta CYP2C8- ja OATP1 B1-substraattilääkkeen (repagli-nidi) plasmapitoisuuksiin mitattiin. Repaglinidin plasmapitoisuuksien keskiarvot kuudella koehenkilöllä annetaan. Koehenkilöt ottivat vaihtovuoroisessa tutkimuksessa saman pienen annoksen (0,25 mg) repaglinidia erilaisten gemfibrot-siiliannosten kanssa. Laskimoverinäytteitä otettiin määrättyinä ajankohtina ja plasman repaglinidipitoisuudet määritettiin käyttäen validoitua nestekromatogra-fis-massaspektrometrista (LC/MS-MS) menetelmää. Tulokset esitetään kuviossa 1A. Kuvio 1 B esittää samat havaintoarvot puolilogaritmisella asteikolla havainnollistamaan vaikutusta repaglinidin eliminaatiovaiheeseen (puoliintumisaikaan).
Esimerkki 2
Erilaisten gemfibrotsiiliannosten (0 mg, 30 mg, 100 mg, 300 mg ja 900 mg) vaikutukset repaglinidin plasmapitoisuuksiin mitattiin. Repaglinidin annokset sovitettiin niin, että repaglinidin kokonaisaltistus (määriteltynä plasman repaglinidin pitoisuus-aika-käyrän alle jäävänä pinta-alana, AUC) on sama kaikissa 5 tapauksessa, vastaten repaglinidin kerta-annoksella 0,25 mg ilman gemfibrotsiilia saatavaa AUC-arvoa. Repagliniidin laskennallinen huippu-pitoisuus pienenee ja repaglinidin eliminaation puoliintumisaika (ja vaikutus) pitenevät, kun gemfibrotsiilin suhde CYP2C8-substraattilääkkeeseen (repaglini-diin) kasvaa. Tulokset esitetään kuviossa 2A. Kuvio 2B esittää samat lukuarvot puolilogaritmisella asteikolla havainnollistamaan vaikutusta eliminaatiovaiheeseen (puoliintumisaikaan).
Esimerkki 3
Kahdesti päivässä annetun gemfibrotsiilin (annokset 600 mg = mustat pallot, 100 mg = tähdet tai 0 mg = avoimet pallot) vaikutus neljän eri CYP2C8/OATP1B1-substraattilääkkeen plasmapitoisuuksiin (simvastatiini 40 mg, loperamidi 40 mg, rosiglitatsoni 4 mg ja pioglitatsoni 15 mg; annokset per os). Tulokset esitetään kuviossa 3A. Kuvio 3B esittää samat havaintoarvot puolilo-garitmisella asteikolla havainnollistamaan gemfibrotsiilin vaikutusta eliminaa-tiovaiheeseen (puoliintumisaikaan).

Claims (11)

1. Gemfibrotsiili käytettäväksi CYP2C8- ja/tai OATP-substraatti-lääkkeen toksisten metaboliittien muodostumisen estämiseen ja/tai sen plasma-profiilien parantamiseen, jolloin gemfibrotsiiliä annetaan määränä, joka on alle 1 200 mg/päivä.
2. Gemfibrotsiili käytettäväksi patenttivaatimuksen 1 mukaisesti plasmaprofiilin parantamiseen kohottamalla substraattilääkkeen plasmakon-sentraatiota.
3. Gemfibrotsiili käytettäväksi patenttivaatimuksen 1 mukaisesti, jolloin gemfibrotsiiliä annetaan määränä, joka on alle 900 mg/päivä, edullisesti korkeintaan 300 mg/päivä, edullisemmin korkeintaan 200 mg/päivä, vielä edullisemmin korkeintaan 100 mg/päivä, erityisesti korkeintaan 30 mg/päivä.
4. Farmaseuttinen koostumus, joka käsittää gemfibrotsiiliä ja CYP2C8- ja/tai OATP-substraattilääkettä ja jossa gemfibrotsiilin määrä on 0,5 mg - 100 mg/annos, edullisesti 1-100 mg/annos, edullisemmin 30 - 100 mg/annos.
5. Patenttivaatimuksen 4 mukainen farmaseuttinen koostumus, jossa CYP2C8- ja/tai OATP-substraattilääke valitaan seuraavista: repaglinidi, rosiglitatsoni, pioglitatsoni, troglitatsoni, montelukasti, tsafirlukasti, pranlukasti, paklitakseli, all-trans retiinihapot, amiodaroni, amodiakiini, klorokiini, imatinibi, nilotinibi, lapatinibi, diltiatseemi, verapamiili, loperamidi, silybiini, diklofenaakki, beksaroteeni, tatsaroteenihappo, syklofosfamidi, simvastatiini, lovastatiini, atorvastatiini, serivastatiini, fluvastatiini ja rosuvastatiini.
6. Patenttivaatimuksen 5 mukainen farmaseuttinen koostumus, jossa gemfibrotsiilin määrä on 100 mg/annos ja repaglinidin määrä on 0,25 mg/annos.
7. Patenttivaatimuksen 5 mukainen farmaseuttinen koostumus, jossa gemfibrotsiilin määrä on 30 mg/annos ja repaglinidin määrä on 0,25 mg/annos.
8. Jonkin patenttivaatimuksen 4-7 mukainen koostumus, jossa koostumus on formuloitu viivästetysti vapauttavaksi formulaatioksi.
9. Jonkin patenttivaatimuksen 4-7 mukainen koostumus, jossa koostumus on formuloitu välittömästi vapauttavaksi formulaatioksi.
10. Jonkin patenttivaatimuksen 8 tai 9 mukainen koostumus, jossa formulaatio on oraalinen annosmuoto.
11. Jonkin patenttivaatimuksen 4-10 mukainen koostumus, jossa gemfibrotsiili formuloidaan ensimmäiseen formulaatioon ja CYP2C8- ja/tai OATP-substraattilääke toiseen formulaatioon, ja ensimmäinen ja toinen formu-laatio annetaan samanaikaisesti tai peräkkäin potilaalle.
FI20105327A 2010-03-30 2010-03-30 Farmaseuttinen koostumus, joka sisältää gemfibrotsiiliä ja CYP2C8- ja/tai OATP-substraattilääkettä FI125478B (fi)

Priority Applications (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FI20105327A FI125478B (fi) 2010-03-30 2010-03-30 Farmaseuttinen koostumus, joka sisältää gemfibrotsiiliä ja CYP2C8- ja/tai OATP-substraattilääkettä
US13/637,519 US20130040991A1 (en) 2010-03-30 2011-03-29 Pharmaceutical composition comprising gemfibrozil and cyp2c8 and/or oatp substrate drug such as repaglinide
EP11718128A EP2552436A1 (en) 2010-03-30 2011-03-29 Pharmaceutical composition comprising gemfibrozil and cyp2c8 and/or oatp substrate drug such as repaglinide
PCT/FI2011/050265 WO2011121182A1 (en) 2010-03-30 2011-03-29 Pharmaceutical composition comprising gemfibrozil and cyp2c8 and/or oatp substrate drug such as repaglinide

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FI20105327 2010-03-30
FI20105327A FI125478B (fi) 2010-03-30 2010-03-30 Farmaseuttinen koostumus, joka sisältää gemfibrotsiiliä ja CYP2C8- ja/tai OATP-substraattilääkettä

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI20105327A0 FI20105327A0 (fi) 2010-03-30
FI20105327A FI20105327A (fi) 2011-10-12
FI125478B true FI125478B (fi) 2015-10-30

Family

ID=42074430

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI20105327A FI125478B (fi) 2010-03-30 2010-03-30 Farmaseuttinen koostumus, joka sisältää gemfibrotsiiliä ja CYP2C8- ja/tai OATP-substraattilääkettä

Country Status (4)

Country Link
US (1) US20130040991A1 (fi)
EP (1) EP2552436A1 (fi)
FI (1) FI125478B (fi)
WO (1) WO2011121182A1 (fi)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2019109147A1 (en) * 2017-12-06 2019-06-13 Omara Stephen Kenneth Methods of treating cancer with leukotriene receptor antagonists

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4927639A (en) * 1989-02-02 1990-05-22 Warner-Lambert Company Modified release gemfibrozil composition
JP2005512516A (ja) * 2001-09-24 2005-05-12 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド スタチン薬物の組合せのスクリーニング方法および選択方法
WO2009051840A2 (en) * 2007-10-18 2009-04-23 Yale University Compositions and methods for reducing hepatotoxicity associated with drug administration

Also Published As

Publication number Publication date
EP2552436A1 (en) 2013-02-06
US20130040991A1 (en) 2013-02-14
FI20105327A0 (fi) 2010-03-30
FI20105327A (fi) 2011-10-12
WO2011121182A1 (en) 2011-10-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Markowicz-Piasecka et al. Is metformin a perfect drug? Updates in pharmacokinetics and pharmacodynamics
US20110003767A1 (en) Inhibitors of Acetyl-CoA Carboxylase for Treatment of Neuronal Hypometabolism
US20060167108A1 (en) Neuroprotective benzoate and benzamide compounds
US11944617B2 (en) Concomitant administration of glucocorticoid receptor modulator relacorilant and paclitaxel, a dual substrate of CYP2C8 and CYP3A4
US20200129584A1 (en) Method of treating prader-willi syndrome
US11897875B2 (en) Deuterated Alpha5 subunit-selective negative allosteric modulators of gamma-aminobutyric acid type a receptors as fast acting treatment for depression and mood disorders
KR20100132489A (ko) 난소암을 치료하기 위하여 파클리탁셀을 포함하는 조합
AU2017370003A1 (en) 5-[[4-[2-[5-(1-hydroxyethyl)pyridin-2-yl]ethoxy]phenyl]methyl]-1,3-thiazolidine- 2,4-dione for treating nonalcoholic fatty liver disease
FI125478B (fi) Farmaseuttinen koostumus, joka sisältää gemfibrotsiiliä ja CYP2C8- ja/tai OATP-substraattilääkettä
US20110207742A1 (en) Method for reduction, stabilization and prevention of rupture of lipid rich plaque
EP2825167B1 (en) An iloperidone metabolite for use in the treatment of psychiatric disorders
US20070049585A1 (en) Benzamide and benzoate anti-hiv compounds
US20190358211A1 (en) Niacin and berberine compositions and methods of use thereof
JP7536118B2 (ja) グルココルチコイド受容体モジュレーターレラコリラントおよびｃｙｐ２ｃ８基質の併用投与
AU2015326572A1 (en) A suspension
Tan et al. Therapeutic Potential of Metformin in Diabetes Mellitus-Related Cardiovascular Complications
US20120289553A1 (en) Oral liquid pharmaceutical composition of nifedipine
US20100305074A1 (en) Niacin-based pharmaceutical compositions
Feng et al. Repurposing metformin and rapamycin to target age-related diseases
EP4197535A1 (en) Treatment of respiratory virus infection by modulation of the n-glycosylation pathway
KR20230016661A (ko) 글루코코르티코이드 수용체 조절제 렐라코릴란트 및 cyp2c9 기질의 병용 투여
Sears New drugs approved in 2007
Hoch et al. PP162—Thorough QT study with ponesimod, a selective S1P1 receptor modulator
MOON No Added Benefit of Fenofibrate for Cardiovascular Risk in Diabetes Mellitus
Mulcahy et al. Design of long-acting local anesthetics patterned on the guanidinium toxins

Legal Events

Date Code Title Description
FG Patent granted

Ref document number: 125478

Country of ref document: FI

Kind code of ref document: B

MM Patent lapsed