FI100328B - New 4-allyl-2-oxo-1-azetidinacetic acid derivatives - Google Patents
New 4-allyl-2-oxo-1-azetidinacetic acid derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- FI100328B FI100328B FI943056A FI943056A FI100328B FI 100328 B FI100328 B FI 100328B FI 943056 A FI943056 A FI 943056A FI 943056 A FI943056 A FI 943056A FI 100328 B FI100328 B FI 100328B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- oxo
- ethyl
- propenyl
- oxy
- dimethylethyl
- Prior art date
Links
Description
100328100328
Uusia 4-allyyli-2-okso-l-atsetidiinietikkahappojohdannai-siaNew 4-allyl-2-oxo-1-azetidine acetic acid derivatives
Jakamalla erotettu FI-patenttihakemuksesta 911701 5Separated from FI patent application 911701 5
Keksinnön kohteena ovat uudet 4-allyyli-l-okso-l-atsetidiinietikkahappojohdannaiset, joilla on kaava XVIIThe invention relates to novel 4-allyl-1-oxo-1-azetidine acetic acid derivatives of formula XVII
10 I γ (XVII)10 I γ (XVII)
0 1 Q0 1 Q
co2r3 15 jossa R1 on 1-hydroksietyyli, joka voi olla substituoitu bentsyylioksikarbonyyli- tai t-butyylidimetyylisilyyliryh-mällä, R3 on p-metoksibentsyyli, p-nitrobentsyyli, 2-kloo-ri-2-propenyyli tai natrium- tai kaliumioni, 20 X on H, jolloin Y on fenyylisulfonyyli, jossa fe- nyyliryhmä voi olla substituoitu yhdellä tai kahdella halogeenilla, haarautuneella tai lineaarisella C^-alkyylil-lä tai C1.4-alkoksilla tai yhdellä trifluorimetyyli- tai asyyliaminoryhmällä, tienyylisulfonyyli tai kinolinyyli-25 sulfonyyli, tai X on halogeeni, jolloin Y on alempi alkoksikarbo-nyyli, ja Q on sopiva poistuva ryhmä, kuten halogeeni.wherein R 1 is 1-hydroxyethyl which may be substituted by benzyloxycarbonyl or t-butyldimethylsilyl, R 3 is p-methoxybenzyl, p-nitrobenzyl, 2-chloro-2-propenyl or sodium or potassium ion, X X is H, wherein Y is phenylsulfonyl, wherein the phenyl group may be substituted with one or two halogen, branched or linear C 1-4 alkyl or C 1-4 alkoxy or one trifluoromethyl or acylamino group, thienylsulfonyl or quinolinylsulfonyl, or X is halogen, wherein Y is lower alkoxycarbonyl, and Q is a suitable leaving group such as halogen.
Uudet kaavan XVII mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia välituotteina valmistettaessa uutta Michaelin 30 additio-elimininointireaktiota käyttäen FI-patenttihake muksessa 911701 (FI-patentissa 95 256) kuvattuja uusia, antibiootteina ja β-laktamaasi-inhibiittoreina käyttökelpoisia 2-substituoituja alkyyli-3-karboksikarbapeneemejä, joilla on jokin kaavoista II, III, IV ja VI: 35 2 100328 χκ χ/: COjR3 COjR3 5 (II) (III) χ-<: X)-c OO2R3 COjR3 (IV) (VI)The novel compounds of formula XVII are useful as intermediates in the preparation of a novel Michael 30 addition-elimination reaction using the novel 2-substituted carbapen-3-carbapen-3-carbapen-3-carbapen-3-carbamene inhibitors described in FI patent application 911701 (FI patent 95 256). one of formulas II, III, IV and VI: 35 2 100328 χκ χ /: COjR3 COjR3 5 (II) (III) χ- <: X) -c OO2R3 COjR3 (IV) (VI)
Joissa R1, R3, X Ja Y merkitsevät samaa kuin edellä.Where R1, R3, X and Y have the same meaning as above.
15 2-substituoidut alkyyli-3-karboksikarbapeneemit ovat tunnettuja tehokkaina antibiootteina. Esimerkiksi, T. N. Salzmann et ai. julkaisussa "Recent Advances in the Chemistry of β-Lactam Antibiotics", P. H. Bentley ja R. Southgate, toim., Royal Society of Chemistry, 1989, sivut 20 171 - 189, toteavat, että tämänkaltaisilla karbapeneemeil- lä on bakteereja vastustavaa aktiivisuutta.2-Substituted alkyl-3-carboxycarbapenems are known to be effective antibiotics. For example, T. N. Salzmann et al. in "Recent Advances in the Chemistry of β-Lactam Antibiotics", P. H. Bentley and R. Southgate, eds., Royal Society of Chemistry, 1989, pages 20, 171-189, state that such carbapenems have antibacterial activity.
Sandoz ilmoitti julkaisussa Tetrahedron Letters 25 (52) (1984) 5989 - 5992, että molekyylinvälinen Wittig-reaktio 2-oksokarbapeneemi-3-karboksyylihappoestereiden •'25 ja trifenyylifosforaaniylidien välillä antaa ekso- ja en- do-tuoteseoksia seuraavasti: R5 R\—R? R λ / 20°cIn Tetrahedron Letters 25 (52) (1984) 5989-5992, Sandoz reported that the Wittig intermolecular reaction between 2-oxocarbapenem-3-carboxylic acid esters • '25 and triphenylphosphorane ylides gives exo- and endo-product mixtures as follows: R5 R \ -R ? R λ / 20 ° c
30 1 1 /= 0 + Ar^P=C 7 -- ήτN W30 1 1 / = 0 + Ar ^ P = C 7 - ήτN W
O N~V 3 ^r7 molekyy- o ‘ , 0 ro 6 Iin väli- co r6 c02R nen 2 (katkoviivat kuvaavat endo-syklisten ja ekso-syklisten 35 kaksoissidosten seosta), jolloin W on CN, C02CH3 tai COCH3 3 100328 ja R7 on H, R5 on etyyli tai fluorietyyli ja R6 on joko es-teriryhmä tai kationiryhmä.ON ~ V 3 ^ r7 molecular o, 0 ro 6 Iin interco r6 CO 2 R 2 (dashed lines represent a mixture of endocyclic and exocyclic double bonds), wherein W is CN, CO 2 CH 3 or COCH 3 3 100328 and R 7 is H, R 5 is ethyl or fluoroethyl and R 6 is either an ester group or a cation group.
EP-julkaisussa 0 265 117, julkaistu 4. huhtikuuta, 1988, käsitellään samaa 2-alkyyli-3-karboksikarbapeneemi-5 valmistusmenetelmää käyttäen Wittig-menetelmää. Tässä jul kaisussa V on CN, COR8 tai C02R8; R8 on Cj-C4 alkyyli, C7-C11-aralkyyli; R9 on H, -alkyyli; R10 on hydroksietyy- li tai suojattu hydroksietyyli; R11 on esterisuojaryhmä.EP 0 265 117, published April 4, 1988, discusses the same process for the preparation of 2-alkyl-3-carboxycarbapenem-5 using the Wittig method. In this publication, V is CN, COR8 or CO2R8; R 8 is C 1 -C 4 alkyl, C 7 -C 11 aralkyl; R 9 is H, -alkyl; R 10 is hydroxyethyl or protected hydroxyethyl; R11 is an ester protecting group.
10 R1 ° V10 R1 ° V
C02r" 15 1CO2r "15 1
Molemmissa julkaisuissa todettiin, että molekyylien välinen Wittig-reaktiomenetelmä antoi paljon korkeampia saantoja kuin tavallisesti käytetyt molekyylinsisäiset reaktiot, kuten seuraavassa on esitetty (jolloin W, R10 ja 20 R11 ovat edellä määriteltyjä) ja valittiin täten menetel mäksi.In both publications, it was found that the intermolecular Wittig reaction method gave much higher yields than the commonly used intramolecular reactions as described below (wherein W, R10 and R11 are as defined above) and was thus chosen as the method.
I1· Molekyylin- j1· y \ r^Si^-W sisäinen \ ; 25 ?pk, wittii ' R7:n ja R9:n valinta näissä julkaisuissa on rajoittunut H-30 tai C-substituutioon. Muita substituentteja tässä asemas sa, kuten halogeenia, ts. klooria, ei hyväksytä kummassakaan reaktiomuodossa (molekyylinsisäinen tai molekyylinvä-linen Wittig-reaktio). Kattava kirjallisuustutkimus ei todellakaan paljasta mitään julkaisua triaryylifosfo-35 raaniryhmistä, joilla on yleinen rakenne 4 100328 w1I1 · Molecular j1 · y \ r ^ Si ^ -W internal \; The choice of R7 and R9 in these publications is limited to the H-30 or C substitution. Other substituents at this position, such as halogen, i.e. chlorine, are not acceptable in either reaction mode (intramolecular or intermolecular Wittig reaction). Indeed, a comprehensive literature review does not reveal any publication on triarylphospho-35 groups having the general structure 4 100328 w1
Ph3 P —\Ph3 P - \
5 ^ Z5 ^ Z
jossa W1 on kuten edellä on määritetty W:lle ja V:lle ja Z on halogeeni (F, Cl, Br, I).wherein W 1 is as defined above for W and V and Z is halogen (F, Cl, Br, I).
Täten on hyvin epätodennäköistä, että 2-halogeeni-10 alkyyli-3-karboksyylikarbapeneemejä voisi valmistaaThus, it is highly unlikely that 2-halo-10 alkyl-3-carboxylic carbapenems could be prepared
Wittig-menetelmällä. Kuitenkin tällaisia yhdisteitä voidaan valmistaa tässä hakemuksessa kuvatulla molekyylin-sisäisellä Michaelin additio-eliminointireaktiolla.Wittig methodology. However, such compounds can be prepared by the intramolecular Michael addition-elimination reaction described in this application.
Japanilaisessa patenttihakemuksessa 58-103 388 15 (Sankyo), julkaistu 20. kesäkuuta, 1983, valmistettiin mo- lekyylinsisäisellä Wittig-reaktiolla karbapeneemejä seuraavasti : 0 20 R10 X.H -CCH -B-A-R12 R10 ^T=PPh3 o" 1 uIn Japanese Patent Application No. 58-103,388 15 (Sankyo), published June 20, 1983, carbapenems were prepared by an intramolecular Wittig reaction as follows: R10 X.H -CCH -B-A-R12 R10 ^ T = PPh3 o "1 u
I H CORI H COR
€02R02R €
; 25 jolloin B on tio, sulfinyyli tai sulfonyyli; A on joko yksinkertainen sidos tai lineaarinen tai haarautunut alky-leeniketju; R12 on syklinen amiinijäännös, joka muodostaa 3 - 8-jäsenisen renkaan ja voi sisältää renkaassa hapen, 30 typen, rikin, sulfinyylin, sulfonyylin tai karbonyylin, ’ joista typpi voidaan substituoida alemmalla alifaattisella asyylillä, jossa voi olla aminoryhmä, (alempi alkyyli)-mo-nosubstituoitu amino- tai (alempi alkyyli)-disubstituoitu aminoalkyleeni, tai ryhmä, jolla on kaava 35 5 100328 -C-NR14 κ'3 5 jossa R13 on vety, amino tai alempi alkyyli; ja R14 on vety tai alempi alkyyli, ja lisäksi ryhmä, jolla on kaava; Wherein B is thio, sulfinyl or sulfonyl; A is either a single bond or a linear or branched alkylene chain; R12 is a cyclic amine residue which forms a 3- to 8-membered ring and may contain in the ring oxygen, nitrogen, sulfur, sulfinyl, sulfonyl or carbonyl, of which the nitrogen may be substituted by a lower aliphatic acyl which may have an amino group, (lower alkyl) -mo -substituted amino- or (lower alkyl) -disubstituted aminoalkylene, or a group of formula 35 100328 -C-NR14 κ'3 5 wherein R13 is hydrogen, amino or lower alkyl; and R 14 is hydrogen or lower alkyl, and further a group of the formula
R,SR, S
10 I10 I
-NH-NH
jossa R15 on vety tai alempi alkyyli, joka on läsnä asyyli-15 tai alkyylisubstituentissa mainitussa syklisessä amiini- jäännöksessä, voidaan korvata ryhmällä, jolla on kaava -N-C- HR14wherein R 15 is hydrogen or lower alkyl present in the acyl-15 or alkyl substituent on said cyclic amine residue may be replaced by a group of the formula -N-C-HR 14
20 I I20 I I
r15 jossa R13, R14 ja R15 ovat kuten edellä on määritetty.r15 wherein R13, R14 and R15 are as defined above.
Sankyo’n julkaisu ei sisällä mitään opetusta tai ' 25 ehdotusta uusien endosyklisten kaksoissidosisomeerien val mistamiseksi, joilla on kaavat 11 11 C02R CO2^ 35 E-isomeeri Z-isomeeri 100328 eSankyo's publication does not contain any teaching or '25 proposals for the preparation of new endocyclic double bond isomers of the formulas 11 11 CO2R CO2 ^ 35 E-isomer Z-isomer 100328 e
Sankyo'n renkaansulkernismenetelmässä (molekyylin-sisäinen Wittig-reaktio) kumpikaan E- tai Z- ekso-tuo-teisomeereistä ei ole mahdollinen, ainoastaan endosykliset kaksoissidosisomeerit. Nämä kaksi eksoisomeeristä tuotetta 5 voidaan valmistaa menetelmällä, joka käsittää tässä hake muksessa esitetyn Michaelin additio-eliminointisarjan. Sankyo'n julkaisussa ei esitetä myöskään mitään in vitro bakteereja vastustavaa aktiivisuutta koskevia tietoja.In Sankyo's ring closure method (intramolecular Wittig reaction), neither of the E or Z exo product isomers is possible, only the endocyclic double bond isomers. The two exoisomeric products 5 can be prepared by a method comprising the Michael addition elimination series disclosed in this application. Sankyo's publication also does not provide any data on in vitro antibacterial activity.
Julkaisussa Heterocycles, 23(8) (1985) 1915 - 1919, 10 Sandoz-ryhmä esitti molekyylinsisäisellä Wittig-reaktiolla saadun 2-alkyyli-3-karboksikarbapeneemin, jolla on kaavaIn Heterocycles, 23 (8) (1985) 1915-1919, 10, the Sandoz group disclosed an intramolecular Wittig reaction of 2-alkyl-3-carboxycarbapenem of the formula
H0 /NH0 / N
o co2r 1 1 20 Mitään bakteereja vastustavaa tietoa tästä karbapeneemistä ei ole annettu julkaisussa.o co2r 1 1 20 No antibacterial data on this carbapenem are given in the publication.
Tämän keksinnön kohteena olevat kaavan XVII mukaiset 4-allyyli-2-okso-l-atsetidiinietikkahappojohdan naiset ovat käyttökelpoisia välituotteina valmistettaessa 25 kantahakemuksessa (FI-patentti 95256) kuvattuja uusia kar- bapeneemiantibiootteja uuden ja yleisen kemiallisen menetelmän kautta, jossa käytetään Michaelin additio-eli-minointireaktiota. Kyseisillä uusilla 2-substituoiduilla alkyyli-3-karboksikarbapeneemeillä, joilla on aktiivisuut-30 ta antibiootteina ja β-laktamaasi-inhibiittoreina, on jo kin edellä esitetyistä ja määritellyistä kaavoista II, III, IV ja VII, jotka yhdisteet käsittävät kaikki diaste-reomeeriset muodot II - VIII.The women of the 4-allyl-2-oxo-1-azetidine acetic acid derivative of formula XVII which are the subject of the present invention are useful as intermediates in the preparation of the novel carbapenem antibiotics described in the parent application (FI patent 95256) by a new and general chemical method using Michael addition. minointireaktiota. These novel 2-substituted alkyl-3-carboxycarbapenems, which have activities as antibiotics and β-lactamase inhibitors, already have the formulas II, III, IV and VII set out and defined above, which compounds comprise all diastereomeric forms II - VIII.
35 7 100328 5 C02Rj C02Rj λ2 135 7 100328 5 C02Rj C02Rj λ2 1
Δ -·n d o II Δ -·n d o IIIΔ - · n d o II Δ - · n d o III
1010
"XX XX"XX XX
15 0 » o \ COjR3 C 0 j R 315 0 »o \ COjR3 C 0 j R 3
(1) - ekso I V X - H (Z ) - ekso VI X j H(1) - exo I V X - H (Z) - exo VI X j H
( E ) - ekso V X J H ( E) - ekso VII X - H(E) - exo V X J H (E) - exo VII X - H
20 R1 'tXVcxr "-γ ° ' 5 C0jR} .: 2520 R1 'tXVcxr "-γ °' 5 C0jR}.: 25
ekso VIIIexo VIII
Ekso-isomeerit voivat olla E- ja Z-muodoissa ja tämä riippuu X:n luonteesta. Jos X on H, niin kaavat V ja 30 VII edustavat E-isomeeriä. Toisaalta, jos X on F, Cl, Br tai I, niin kaavat IV ja VI edustavat Z-isomeerisiä muotoja. Kaava VIII edustaa E- ja Z-isomeerien seoksia.The exo isomers may be in the E and Z forms and this depends on the nature of X. If X is H, then formulas V and VII represent the E-isomer. On the other hand, if X is F, Cl, Br or I, then formulas IV and VI represent Z-isomeric forms. Formula VIII represents mixtures of E and Z isomers.
Esterisuojaryhmän poisto kyseisistä yhdisteistä johtaa yhdisteeseen, jolla on kaava IX 35 8 100328 R1 χ N-r^\ .../ (ix)Removal of the ester protecting group from these compounds results in a compound of formula IX 35 8 100328 R1 χ N-r ^ \ ... / (ix)
5 /Λ Y5 / Λ Y
o co2r20 20 jossa R on H tai vesiliukoinen kationi, kuten natrium tai 10 kalium, tai fysiologisesti aktiivinen esteriryhmä, kuten pivaloyylimetoksimetyyli ja IX käsittää sekä delta1- ja delta2-endo-muodot että ekso-muodot X-XVI: C02 R20 0 C02R20 2 to co2r20 20 wherein R is H or a water-soluble cation such as sodium or potassium, or a physiologically active ester group such as pivaloylmethoxymethyl and IX comprises both delta1 and delta2 endo forms and exo forms X-XVI: CO2 R20 0 CO2R20 2 t
2q Δ -*ndo X Δ -mdo XI2q Δ - * ndo X Δ -mdo XI
r' r’ .... 25 W'V/ ντΛ=/γr 'r' .... 25 W'V / ντΛ = / γ
^H/~\ γ N ^ ^ X^ H / ~ \ γ N ^ ^ X
0 C 0 j R2 0 co2r200 C 0 j R2 0 co2r20
(Z) -ekso XII X-H ~ekso XIY x / H(Z) -exo XII X-H ~ exo XIY x / H
,.. , ym y f »f (E) -ekso xv X-H, .., ym y f »f (E) -exo xv X-H
30 (Π -ekso χ I I I *yH v R 1 ντΛ=εχγ 35 0 „2.30 (Π -exo χ I I I * yH v R 1 ντΛ = εχγ 35 0 „2.
COjKCOjK
ekso X VIexo X VI
9 1003289 100328
Edellä kuvatut uudet karbapeneemit valmistetaan käsittelemällä esillä olevan keksinnön mukaista substitu-oltua allyyllatsetldlnonla, jolla on kaava XVII, inertlssä lluottlmessa tarkoituksenmukaisella emäksellä, kuten 11-5 tiumbis( trimetyylisilyyli)amidilla inertlssä atmosfäärissä käyttäen lämpötila-aluetta -90 - 20 °C optimilämpötilan ollessa -80 °C.The novel carbapenems described above are prepared by treating a substituted allylacetylone of formula XVII of the present invention with an appropriate base such as 11-5 thiumbis (trimethylsilyl) amide in an inert atmosphere at an optimum temperature of -90 ° C to -90 ° C using an inert atmosphere. ° C.
Kaavassa XVII X on fluori, kloori, bromi, jodi tai vety ja Q voi olla mikä tahansa sopiva poistuva ryhmä, 10 jota tavallisesti käytetään tämäntyyppisessä reaktiossa.In formula XVII, X is fluorine, chlorine, bromine, iodine or hydrogen and Q may be any suitable leaving group commonly used in this type of reaction.
Joitakin edustavia esimerkkejä ovat: F, Cl, Br, I, R21S, R21S02, NR213, PR213, OR21, OCOR21, OOH, OOR21, -0P(0)(0Ph)2, -0P(0)(0CC13)2, -0S02Ph, -0S02(4-nitro-fenyyli), -0S02CH3 ja CN, jolloin R21 on alkyyliryhmä, joka 15 voi olla suora tai haarautunut ja jossa on 1 - 10 hiili- atomia; edullisesti 1-6, edullisimmin 1-4 hiiliatomia, kuten metyyli, etyyli, n-propyyli, isopropyyli, n-butyyli; fenyylisubstituoitu alkyyliryhmä, kuten bentsyyli, bents-hydryyli CH(C6H6)2, 2-fenyylietyyli; fenyyli, joka on valin-20 naisesti substituoitu 1-3 substituentilla, joka on riip pumattomasti esimerkiksi fluori, kloori, bromi tai C1-C3-alkyyli.Some representative examples are: F, Cl, Br, I, R21S, R21SO2, NR213, PR213, OR21, OCOR21, OOH, OOR21, -0P (0) (0Ph) 2, -OP (0) (0CC13) 2, - OSO2Ph, -OSO2 (4-nitro-phenyl), -OSO2CH3 and CN, wherein R21 is an alkyl group which may be straight or branched and has 1 to 10 carbon atoms; preferably 1 to 6, most preferably 1 to 4 carbon atoms, such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl; a phenyl-substituted alkyl group such as benzyl, benzhydryl CH (C 6 H 6) 2, 2-phenylethyl; phenyl optionally substituted with 1 to 3 substituents independently selected from, for example, fluorine, chlorine, bromine or C 1 -C 3 alkyl.
Tämän keksinnön mukaisia uusia välituotteita käytetään valmistettaessa uusia karbapeneemejä seuraavien reak-25 tiokaavojen mukaisesti: 10 100328The novel intermediates of this invention are used in the preparation of novel carbapenems according to the following reaction formulas: 100328
Kaavio 1 W°C0CHi “· - vaihe 1 /j—HH + " 2 ^ 0 \Scheme 1 W ° C0CHi “· - step 1 / j — HH +" 2 ^ 0 \
5 H5 H
XVIII X1XXVIII X1X
R1R1
I f Emäs R \ /XI f Base R \ / X
/>~>S nh ---ΓΊ * 10 1 R^CHjCOjH XII /y ^^ Xh CO.H Oh/> ~> S nh --- ΓΊ * 10 1 R ^ CHjCOjH XII / y ^^ Xh CO.H Oh
Vaihe 2Step 2
XXII XXXXII XX
R 3 Ö H xxiv 15 Vaihe dcc, duap 3R 3 Ö H xxiv 15 Step dcc, duap 3
TT
R1 . S02 R17 Y-C+ S02r»R1. S02 R17 Y-C + S02r »
,n //-H\ s« ---- 1_Η I, n // - H \ s «---- 1_Η I
20 0 I Vaihe 4 07/ ^ 120 0 I Phase 4 07 / ^ 1
c 0 j R 3 Jc 0 j R 3 J
1 COjRJ1 COjRJ
XXIIIXXIII
XXVXXV
: 25 R' |°iR’7 R, sojR”: 25 R '| ° iR'7 R, sojR'
'rr^Nf VtV'rr ^ Nf VtV
-N I -— J /— o '"'j i Vaihe 5 o , c o, R3 COjR3 7 30-N I -— J / - o '"' j i Step 5 o, c o, R3 COjR3 7 30
XXV Ekso XXVIXXV Exo XXVI
i SO.R17 R1 1 35 0<Ι-γ C 02 R 3i SO.R17 R1 1 35 0 <Ι-γ C 02 R 3
Endo X X VI 1 10G328 11Endo X X VI 1 10G328 11
Kaavio 1 - jatkuu 5Figure 1 - continued 5
Y-T\J EmSs Yr\JY-T \ J EmSs Yr \ J
""f 777:7 ‘"" f 777: 7 '
COjR3 COjRSCOjR3 COjRS
10 Ekso XXVI indo XXVII10 Exo XXVI indo XXVII
n - B u 4 H Fn - B u 4 H F
Vaihe 1 h FStep 1 h F
,, Vaihe 8,, Step 8
15 HO HO15 HO HO
‘'•r-rv/·''’ Emäs JVn^WS°·''’ yh"-~T -► o I Vaihe 9 '' 1 C0jRJ COjR1‘'• r-rv / ·' '' Base JVn ^ WS ° · '' 'yh" - ~ T -► o I Step 9' '1 C0jRJ COjR1
20 Ekso XXVIII «ndo XXX20 Exo XXVIII «ndo XXX
Vaihe 8 Vaihe 10 tStep 8 Step 10 h
«O HO«O HO
:· 25 “k—|—\,S0**'T Λ s o T r 17 COjR20 COjR20: · 25 “k— | - \, S0 ** 'T Λ s o T r 17 COjR20 COjR20
Ekso XXIX «ndo XXXIExo XXIX «ndo XXXI
30 12 10032830 12 100328
Kaavion 1 vaiheessa 1 kaavan XX mukainen propargyy-liatsetidinoniyhdiste muodostetaan saattamalla asetok-siatsetidinoni XVIII ja propargyylihalogenidi XIX kosketukseen alkuainemetallin M kanssa Lewis-hapon LA läsnäol-5 lessa, jolloin R1 on edellä määritelty ja R22 on Cl, Br tai I, M on Zn tai Mg, joista Zn on edullinen, LA on sopiva Lewis-happo, kuten, mutta ei tähän rajoittuen, dietyyli-alumiinikloridi; sopivan liuottimen, kuten tetrahydrofu-raanin, tolueenin, dietyylieetterin tai dimetoksietaanin 10 läsnäollessa, joista tetrahydrofuraani on edullinen. On edullista käyttää reagoivia aineita XIX, M ja LA ylimäärin suhteessa XVIII reen nähden, tavallisesti suhteessa 1,5:1,5:1,5:1, vastaavasti. Reaktiopitoisuudet pidetään tavallisesti 0,2 - 0,5-molaarisena rajoittavalle rea- 15 goivalle aineelle (XVIII).In Scheme 1, step 1, a propargyl-azetidinone compound of formula XX is formed by contacting acetoxyacetidinone XVIII and propargyl halide XIX with the elemental metal M in the presence of a Lewis acid LA, wherein R 1 is as defined above and R 22 is Cl, Br or I, M is Zn or Mg, of which Zn is preferred, LA is a suitable Lewis acid such as, but not limited to, diethylaluminum chloride; in the presence of a suitable solvent such as tetrahydrofuran, toluene, diethyl ether or dimethoxyethane, of which tetrahydrofuran is preferred. It is preferred to use the reactants XIX, M and LA in an excess relative to XVIII, usually in a ratio of 1.5: 1.5: 1.5: 1, respectively. Reaction concentrations are usually maintained at 0.2 to 0.5 molar for the limiting reactant (XVIII).
Asetoksiatsetidinoni XVIII ja propargyylihalogenidi XIX voidaan saattaa kosketukseen metallin M ja Lewis-hapon LA kanssa lämpötiloissa n. 0 eC - n. huoneen lämpötila (25 eC). Lewis-hapon LA läsnäolo ei ole ehdoton XX:n val-20 mistuksessa, kuitenkin saavutetaan optimisaantoja XX:lie, kun vaihe 1 toteutetaan Lewis-hapon läsnäollessa. Reaktioajat ovat tavallisesti luokkaa 2-12 tuntia ja edullisesti 2-5 tuntia. Reaktiotuote XX eristetään reaktiosar-jan jälkeen, joka käynnistetään lisäämällä 2,5-moolaarinen 25 ylimäärä heikkoa aromaattista emästä, kuten pyridiiniä, yhden tunnin aikana, mitä seuraa alalla tavalliset menetelmät, käsittäen suodattamisen, pesun, kiteyttämisen, kromatografian ja vastaavat. Tuotteen XX saannot ovat 30 - 90 % ja edullisesti 70 %.Acetoxyazetidinone XVIII and propargyl halide XIX can be contacted with metal M and Lewis acid LA at temperatures from about 0 eC to about room temperature (25 eC). The presence of Lewis acid LA is not absolute in the preparation of XX, however, optimum yields for XX are obtained when step 1 is carried out in the presence of Lewis acid. Reaction times are usually of the order of 2 to 12 hours and preferably 2 to 5 hours. Reaction product XX is isolated after a series of reactions initiated by the addition of a 2.5 molar excess of a weak aromatic base, such as pyridine, over one hour, followed by conventional methods in the art, including filtration, washing, crystallization, chromatography, and the like. The yields of product XX are 30-90% and preferably 70%.
30 Kaavion 1 vaiheessa 2 propargyyliatsetidinonin XX30 In Scheme 1, step 2, propargyl azetidinone XX
typpi alkyloidaan kaavan XXI mukaisella funktionaalisella etikkahapolla. Tuote XXII muodostetaan saattamalla XX ja XXI kosketukseen sopivan emäksen, kuten, mutta ei näihin rajoittuen, litiumin, bis(trimetyylisilyyli)amidin, li-35 tiumhydridin tai natriumhydridin, kanssa, tarkoituksenmu- 13 100328 kaisessa sekaliuotinjärjestelmässä, kuten dietyylieette-ri:N,N-dimetyyliformamidissa (DMF), tolueenl:DMF:ssä tai tetrahydrofuraani:DMF:ssä, edullisesti tetrahydrofuraani: DMF:ssä. Reagoivassa aineessa XXI R23 voi olla, mutta ei 5 ole rajoitettu näihin, kloori, bromi, jodi, tolueenisul- fonyyli, mutta edullisesti bromi.the nitrogen is alkylated with a functional acetic acid of formula XXI. Product XXII is formed by contacting XX and XXI with a suitable base such as, but not limited to, lithium, bis (trimethylsilyl) amide, lithium hydride, or sodium hydride in an appropriate mixed solvent system such as diethyl ether: N, N in dimethylformamide (DMF), toluene: DMF or tetrahydrofuran: DMF, preferably tetrahydrofuran: DMF. In the reactant XXI, R23 may include, but is not limited to, chlorine, bromine, iodine, toluenesulfonyl, but preferably bromine.
Ylimäärä reagoivaa ainetta XXI ja emästä yhdisteeseen XX nähden on yleensä edullinen suhteessa 1,2:3,2:1, vastaavasti. Reaktioväkevyyksiä pidetään tavallisesti 0,2 10 - 0,5 molaarisina rajoittavalle reagenssille XX. Yhdisteet XX ja XXI voidaan saattaa kosketukseen emäksen kanssa lämpötila-alueella 0 °C - n. huoneen lämpötila typen tai argonin inertissä ilmakehässä (ympäröivä paine) 2-18 tuntia, edullisesti 12 tuntia.An excess of reactant XXI and base relative to compound XX is generally preferred in a ratio of 1.2: 3.2: 1, respectively. Reaction concentrations are generally considered to be 0.2 to 10 molar for the limiting reagent XX. Compounds XX and XXI can be contacted with a base at a temperature in the range of 0 ° C to about room temperature under an inert atmosphere of nitrogen or argon (ambient pressure) for 2-18 hours, preferably 12 hours.
15 Reaktiotuote XXII eristetään alan tavallisten mene telmien mukaisesti, käsittäen pesun laimealla epäorgaanisella hapolla, suodattamisen, vesipesun ja kiteyttämisen. XXII:n saannot ovat 30 - 80 %, edullisesti 60 - 70 %.Reaction product XXII is isolated according to conventional methods in the art, including washing with dilute inorganic acid, filtration, washing with water and crystallization. The yields of XXII are 30 to 80%, preferably 60 to 70%.
Kaavion 1 vaiheessa 3 happo XXII esteröidään este-20 riksi XXIII saattamalla XXII kosketukseen alkoholin XXIV, disykloheksyylikarbodi-imidin (DCC) ja 4-dimetyyliaminopy-ridiinin (DMAP) kanssa yleisen menetelmän mukaisesti, jota on kuvannut A, Hassner julkaisussa Tetrahedron Lett., (1978) sivu 4475, ja jossa R3 on edellä määritelty. Tuot-25 teen XXIII saannot ovat 30 - 95 % ja edullisesti 80 - 90 %.In Scheme 1, step 3, acid XXII is esterified to ester XXIII by contacting XXII with alcohol XXIV, dicyclohexylcarbodiimide (DCC), and 4-dimethylaminopyridine (DMAP) according to the general procedure described by A, Hassner in Tetrahedron Lett., ( 1978) page 4475, and wherein R 3 is as defined above. The yields of product XXIII are 30-95% and preferably 80-90%.
Kaavion 1 vaiheessa 4 pääteasetyleeni XXIII muutetaan regioselektiivisesti ja stereospesifisesti jodivinyy-lisulfoniksi XXV, jossa R17 on esimerkiksi substituoitu 30 fenyyli ja R20 on edellä määritelty. Reaktiomenetelmä kaa van XXV mukaisen yhdisteen valmistamiseksi seuraa menetelmää, jota on kuvattu W. Truce'n et ai. julkaisussa J. Org. Chem. 36 (13) (1971) 1727 - 31 ja myös T. Kobayashi'n et ai. julkaisussa Chem. Lett. (1987) 1209 - 1212. Tuotteen 35 XXV saannot ovat 20 - 88 % ja edullisesti 70 - 80 %.In Scheme 1, step 4, terminal acetylene XXIII is regioselectively and stereospecifically converted to iodovinylsulfone XXV, wherein R 17 is, for example, substituted phenyl and R 20 is as defined above. The reaction method for preparing a compound of formula XXV follows the method described by W. Truce et al. in J. Org. Chem. 36 (13) (1971) 1727-31 and also T. Kobayashi et al. in Chem. Lett. (1987) 1209-1212. The yields of product XX XXV are 20-88% and preferably 70-80%.
14 10032814 100328
Kaavion 1 vaiheessa 5 kaavan XXV mukaiset yhdisteet saatetaan kosketukseen tarkoituksenmukaisen emäksen kanssa sopivassa liuottimessa lämpötiloissa -100 °C - huoneen lämpötila. Vaikka mitä tahansa sopivia lämpötiloja voidaan 5 käyttää, on edullista käyttää lämpötiloja -100 °C - 70 °CIn Scheme 1, step 5, compounds of formula XXV are contacted with the appropriate base in a suitable solvent at temperatures from -100 ° C to room temperature. Although any suitable temperatures may be used, it is preferable to use temperatures of -100 ° C to 70 ° C
ei-toivotun hajoamisen eliminoimiseksi. Näin aiheutettu Michaelin additio-eliminointireaktio muodostaa karbapenee-mejä XXVI ja XXVII.to eliminate unwanted degradation. The Michael addition-elimination reaction thus induced forms carbapenems XXVI and XXVII.
Sopivat emäkset, joita voidaan käyttää vaiheessa 5, 10 ovat tavallisesti ei-vesipitoisia ja käsittävät seuraavat: - litiumdi-isopropyyliamidi - litiumbis(trimetyylisilyyli)amidi - natriumbis(trimetyylisilyyli)amidi - kaliumbis(trimetyylisilyyli)amidi 15 - kalium-t-butoksidi - dietyyliaminomagnesiumbromidi - di-isopropyyliaminomagnesiumbromidi - litiumdietyyliamidi - Grignard-reagenssit, kuten (primaariset, 20 sekundaariset ja tertiaariset) alkyyli- magnesiumhalogenidit - litium N-metyylianilidi - metyylianilinomagnesiumbromidi - litium-, natrium- tai kaliumpiperididi 25 - litium-, natrium- tai kaliumnaftalenidi - litium-, natrium- tai kaliumisopropoksidi - litium-, natrium- tai kaliumisopropoksidi - dimetyylisulfoksidin alkalisuolat - 1,8-diatsabisyklo[5.4.0]undek-7-eeni (DBU) 30 - 1,5-diatsabisyklo[4.3.0]non-5-eeni (DBN) - alkyylilitiumit, kuten primaariset, sekundaariset ja tertiaariset alkyylilitiumit, esimerkiksi: n-butyyli litium, sek-butyylilitium ja tert-butyylilitium 35 - litium-, natrium- tai kaliumhydridi.Suitable bases which can be used in step 5, 10 are usually non-aqueous and comprise: lithium diisopropylamide - lithium bis (trimethylsilyl) amide - sodium bis (trimethylsilyl) amide - potassium bis (trimethylsilyl) amide 15 - potassium t-butoxide - diethylammonium magnesium - diisopropylaminomagnesium bromide - lithium diethylamide - Grignard reagents such as (primary, 20 secondary and tertiary) alkylmagnesium halides - lithium N-methylanilide - methylanilinomagnesium bromide - lithium, sodium or potassium piperidine - lithium, sodium, lithium, sodium , sodium or potassium isopropoxide - lithium, sodium or potassium isopropoxide - alkali metal salts of dimethylsulphoxide - 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU) 30 - 1,5-diazabicyclo [4.3.0] non-5 -ene (DBN) - alkyllithiums, such as primary, secondary and tertiary alkyllithiums, for example: n-butyllithium, sec-butyllithium and tert-butyllithium 35 - lithium, sodium or potassium hydride.
15 10032815 100328
Muita vahvoja emäksiä, joita voidaan sopivasti käyttää, on lueteltu julkaisussa "Modern Synthetic Reactions" H. House, W.A. Benjamin, Inc., Menlo Park, Kalifornia, 1972.Other strong bases that may be suitably used are listed in "Modern Synthetic Reactions" by H. House, W.A. Benjamin, Inc., Menlo Park, California, 1972.
Sopivia liuottimia, joita voidaan käyttää, ovat 5 tavallisesti vedettömät aproottiset liuottimet, kuten, mutta ei näihin rajoittuen: tetrahydrofuraani (THF) dietyylieetteri dimetoksietaani (DME) 10 dimetyyliformamidi (DMF) N,N-dimetyyliasetamidi (DMA) N,N-dimetyylipyrrolidinoni (DMP) 1,4-dioksaani asetonitriili 15 etyyliasetaatti heksaanit, pentaani, heptaani, sykloheksaani. Liuotinta voidaan käyttää määrinä, jotka ovat riittäviä liuottamaan allyyliatsetidinonin XXV. Tavallisesti käytetään XXV:n liuoksia 0,05 - 2,0-molaarisina Michaelin 20 additio-eliminointisyklisointireaktiossa, edullisesti 0,15 - 0,5-molaarisina.Suitable solvents that can be used include, but are not limited to, non-aqueous aprotic solvents such as, but not limited to: tetrahydrofuran (THF) diethyl ether dimethoxyethane (DME) dimethylformamide (DMF) N, N-dimethylacetamide (DMA) N, N-dimethylpyrrolidinone (DMP) ) 1,4-dioxane acetonitrile 15 ethyl acetate hexanes, pentane, heptane, cyclohexane. The solvent can be used in amounts sufficient to dissolve allyl azetidinone XXV. Usually, solutions of XXV in 0.05 to 2.0 molar are used in the Michael addition-elimination cyclization reaction, preferably 0.15 to 0.5 molar.
Kaavion 1 vaiheen 5 allyyliatsetidinoni voidaan saattaa kosketukseen 1,1 - 3 ekvivalentin kanssa sopivaa emästä, edullisesti 1,3 ekvivalentin kanssa litiumbis-25 (trimetyylisilyyli)amidia sopivassa lämpötilassa 0,1 - 3,0 tuntia, edullisesti 0,75 tuntia argonin tai typen inertis-sä ilmakehässä.The allyl azetidinone of Step 5 of Scheme 1 may be contacted with 1.1 to 3 equivalents of a suitable base, preferably 1.3 equivalents of lithium bis-25 (trimethylsilyl) amide at a suitable temperature for 0.1 to 3.0 hours, preferably 0.75 hours of argon or nitrogen. in an inert atmosphere.
Reaktiotuotteet XXVI ja XXVII eristetään reaktio-sarjan jälkeen lisäämällä 2-5 ekvivalentia heikkoa hap-30 poa, jonka happamuus on pH-alueella 4-5, kuten etikka- happoa tai vesipitoista liuosta, jossa on kaliumdivetyfos-faattia, mitä seuraa lämpötilan tasapainottaminen 0 °C:seen ja sitten käytetään alalla tunnettuja tavallisia menetelmiä, käsittäen pesun, kiteyttämisen tai kromatogra-35 foinnin. Tuotteiden XXVI ja XXVII yhdistetyt saannot ovat alueella 10 - 70 %.Reaction products XXVI and XXVII are isolated after a series of reactions by the addition of 2-5 equivalents of weak acid having an acidity in the pH range of 4-5, such as acetic acid or an aqueous solution of potassium dihydrogen phosphate, followed by equilibration to 0 °. To C and then using conventional methods known in the art, including washing, crystallization or chromatography. The combined yields of products XXVI and XXVII range from 10 to 70%.
16 10032816 100328
Ekso-karbapeneemi XXVI voidaan muuttaa endo-isomeeriksi XXVII. Ekso-isomeerin XXVI saattaminen kosketukseen sopivan tertiaarisen amiiniemäksen kanssa sopivassa liuot-timessa lämpötila-alueella 0 °C - 40 °C antaa endo-isomee-5 rin XXVII 1-24 tunnin kuluessa.Exo-carbapenem XXVI can be converted to the endo-isomer XXVII. Contacting the exo-isomer XXVI with a suitable tertiary amine base in a suitable solvent at a temperature in the range of 0 ° C to 40 ° C gives the endo-isomer XXVII within 1-24 hours.
Sopivia amiineja ovat trietyyliamiini, di-isobu-tyylietyyliamiini, 1,8-diatsabisyklo[5.4.0]undek-7-eeni, joista di-isopropyylietyyliamiini on edullinen.Suitable amines include triethylamine, diisobutylethylamine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene, of which diisopropylethylamine is preferred.
Sopivia liuottimia ovat ne, joita on kuvattu edellä 10 XXV:n syklisoinnissa, joista metyleenikloridi on edulli nen. Substraatti XXVI saatetaan tavallisesti kosketukseen 2 - 4-molaarisen ylimäärän kanssa amiinia riittävässä määrässä liuotinta niin, että pitoisuus on 0,1 - 1,0 mol/1, optimi on 0,3 mol/1. Tuotteen eristämisen jälkeen seuraa 15 alan tavalliset menetelmät, käsittäen pesun vesipitoisella happoliuoksella, kuten kaliumdivetyfosfaatilla, kromato-grafoinnin ja vastaavat. Tuotteen XXVII saannot ovat alueella 70 - 95 %.Suitable solvents are those described above for the cyclization of XXV, of which methylene chloride is preferred. Substrate XXVI is usually contacted with a 2 to 4 molar excess of amine in a sufficient amount of solvent to give a concentration of 0.1 to 1.0 mol / L, the optimum being 0.3 mol / L. After isolation of the product, conventional methods in the art follow, including washing with an aqueous acid solution such as potassium dihydrogen phosphate, chromatography, and the like. Yields of product XXVII range from 70 to 95%.
Kaavoissa XXVI ja XXVII R1 valitaan riippumatto-20 masti. Kun R1 on l-(t-butyylidimetyyli)silyylioksietyyli tai l-(bentsyylioksikarbonyylioksi)etyyli, tämänkaltaisten suojaryhmien poisto voidaan toteuttaa monien tavallisten menetelmien avulla, kuten silyyliä sisältävien ryhmien happohydrolyysillä.In formulas XXVI and XXVII, R1 is selected as the independent mast. When R 1 is 1- (t-butyldimethyl) silyloxyethyl or 1- (benzyloxycarbonyloxy) ethyl, the removal of such protecting groups can be accomplished by a variety of conventional methods, such as acid hydrolysis of silyl-containing groups.
. 25 Kaavion 1 vaiheessa 7 ekso-karbapeneemin XXVI edul linen l-(t-butyylidimetyyli)silyylioksietyyliryhmä hydrolysoidaan 1-hydroksietyyliekso-karbapeneemiksi XXVIII alan standardimenetelmien avulla, joissa XXVI saatetaan kosketukseen vetyfluoridin kanssa asetonitriili-liuottimessa, 30 yleisen menetelmän mukaisesti, jonka ovat esitettäneet R.F. Newton et ai. julkaisussa Tetrahedron Lett., 41 (1979) 3981 - 3982. Tämän vaiheen tuotesaannot ovat 40 -80 %, edullisesti 60 - 70 %.. In Scheme 1, step 7, a preferred 1- (t-butyldimethyl) silyloxyethyl group of exo-carbapenem XXVI is hydrolyzed to 1-hydroxyethyloxocarbapenem XXVIII by standard methods in the art, wherein XXVI is contacted with hydrogen fluoride in an acetonitrile solvent according to the general procedure R. Newton et al. in Tetrahedron Lett., 41 (1979) 3981-3982. The product yields of this step are 40-80%, preferably 60-70%.
Vastaavasti, endo-karbapeneemin XXVII edullinen 35 l-(t-butyylidimetyyli)silyylioksietyyliryhmä hydrolysoi- 17 100328 daan kaavion 1 vaiheessa 8 1-hydroksietyyliendo-karba-peneemiksi XXX tetra-n-butyyliammoniumfluoridin kautta hydrolyyttisessä alan standardimenetelmässä, jota ovat kuvanneet Guthikonda et ai. julkaisussa J. Med. Chem. 30 5 (1987) 871 - 880. Tämän menetelmän tuotesaannot ovat alu eella 25 - 55 %. On huomattava, että ainoastaan jälkimmäinen hydrolyyttinen menetelmä (tetra-n-butyyliammonium-fluoridi) tuottaa endo-XXX:a endo-XXVII:stä. Mikäli käytettäisiin vetyfluoridimenetelmää vaiheessa 8, se tuottai-10 si ainoastaan hajoamistuotteita. Tetra-n-butyyliammonium- fluoridimenetelmä sopii vaiheelle 7, kuten myös vaiheelle 8, mutta ei ole optimaalinen vaiheelle 7, kuten on vety-fluoridimenetelmä.Accordingly, the preferred 35 1- (t-butyldimethyl) silyloxyethyl group of endo-carbapenem XXVII is hydrolyzed to 1-hydroxyethylenedicarbapenem XXX in step 8 of Scheme 1 via tetra-n-butylammonium fluoride in a standard hydrolytic method described by Gondonda. in J. Med. Chem. 30 5 (1987) 871-880. The product yields of this process range from 25 to 55%. It should be noted that only the latter hydrolytic process (tetra-n-butylammonium fluoride) produces endo-XXX from endo-XXVII. If the hydrogen fluoride method were used in step 8, it would only produce decomposition products. The tetra-n-butylammonium fluoride method is suitable for step 7 as well as step 8, but is not optimal for step 7, as is the hydrogen fluoride method.
Kaavion 1 vaiheessa 9 endo-XXX muodostetaan endo-15 XXVIII:sta saattamalla ekso-karbapeneemi kosketukseen ter- tiaarisen amiinin kanssa. Menetelmä ja tuotteen XXX eristetyt saannot muistuttavat hyvin paljon aikaisemmin kuvattua kaavion 1 vaihetta 6.In Scheme 1, step 9, endo-XXX is formed from endo-15 XXVIII by contacting an exo-carbapenem with a tertiary amine. The process and the isolated yields of product XXX are very similar to step 6 of Scheme 1 described previously.
Haluttujen yleisten kaavojen ekso-XXVIII ja endo-20 XXX mukaisten karbapeneemien muodostumisen jälkeen näiden välituotteiden karboksyylisuojaryhmä R3 voidaan valinnaisesti poistaa tavallisten menetelmien avulla, kuten solvo-lyysillä, kemiallisella pelkistyksellä tai hydrauksella. Kun käytetään suojaryhmää, kuten p-nitrobentsyyliä, joka 25 voidaan poistaa katalyyttisellä hydrauksella, välituot teita XVIII tai XXX sopivassa liuottimessa, kuten dioksaa-ni-vesi-etanolissa,tetrahydrofuraani-dietyylieetteri-pus-kurissa, tetrahydrofuraani-vesipitoisessa dikaliumvetyfos-faatti-isopropanolissa tai vastaavassa, voidaan käsitellä 30 vedyn paineessa 1-4 atmosfääriä hydrauskatalyytin, kuten palladium/hiilen, palladiumhydroksidin, platinaoksidin tai vastaavan, läsnäollessa, lämpötilassa 0 °C - 40 °C n. 0,2 - 4 tuntia. Suojaryhmät, kuten 2,2,2-trikloorietyyli voidaan poistaa heikolla sinkkipelkistyksellä. Allyylisuoja-35 ryhmä voidaan poistaa käyttämällä katalyyttiä sisältävää 18 100328 seosta, jossa on palladiumyhdistettä ja trifenyylifosfii-nia sopivassa aproottisessa liuottimessa, kuten tetrahyd-rofuraanissa, metyleenikloridissa, tai dietyylieetteriä eetterissä. Vastaavasti muita tavallisia karboksyylisuoja-5 ryhmiä voidaan poistaa menetelmien avulla, jotka ovat tun nettuja alaan perehtyneille.Following the formation of the carbapenems of the desired general formulas exo-XXVIII and endo-20 XXX, the carboxyl protecting group R3 of these intermediates may optionally be removed by conventional methods such as solvolysis, chemical reduction or hydrogenation. When using a protecting group such as p-nitrobenzyl which can be removed by catalytic hydrogenation, intermediates XVIII or XXX in a suitable solvent such as dioxane-water-ethanol, tetrahydrofuran-diethyl ether buffer, tetrahydrofuran-aqueous dipotassium hydrogen phosphate or isopropate-phosphate correspondingly, can be treated under a hydrogen pressure of 1 to 4 atmospheres in the presence of a hydrogenation catalyst such as palladium / carbon, palladium hydroxide, platinum oxide or the like at a temperature of 0 ° C to 40 ° C for about 0.2 to 4 hours. Protecting groups such as 2,2,2-trichloroethyl can be removed by weak zinc reduction. The allyl protecting group 35 can be removed using a catalyst-containing mixture of 18,100,328 of a palladium compound and triphenylphosphine in a suitable aprotic solvent such as tetrahydrofuran, methylene chloride, or diethyl ether in ether. Similarly, other common carboxyl protecting groups can be removed by methods known to those skilled in the art.
Lopuksi, kaavojen ekso-XXVIII ja endo-XXX yhdisteitä, joissa R3 on fysiologisesti hydrolysoitava esteri, kuten asetoksimetyyli, pivaloyylioksimetyyli, metoksime-10 tyyli jne., voidaan antaa suoraan potilaalle ilman suo jauksen poistoa, koska esterit hydrolysoituvat in vivo fysiologisissa olosuhteissa.Finally, compounds of formulas exo-XXVIII and endo-XXX, wherein R 3 is a physiologically hydrolyzable ester such as acetoxymethyl, pivaloyloxymethyl, methoxymethyl, etc., can be administered directly to the patient without deprotection because the esters are hydrolyzed in vivo under physiological conditions.
Täten, karbapeneemit ekso-XXIX ja endo-XXXI voidaan valmistaa erikseen kaavion 1 vaiheiden 9 ja 10 mukaisesti, 15 vastaavasti, jolloin R20 on kuten edellä on määritetty.Thus, the carbapenems exo-XXIX and endo-XXXI can be prepared separately according to steps 9 and 10 of Scheme 1, respectively, wherein R 20 is as defined above.
Riippuen karboksyylisuojaryhmästä, suojauksen poistomenetelmä vaihtelee kuten edellä on kuvattu. Tuotteen eristäminen suojauksenpoistovaiheesta vaihtelee taas johtuen käytetystä menetelmästä, mutta kaikki tässä transformoin-20 nissa käytetyt menetelmät seuraavat alan tavallisia mene telmiä, käsittäen kromatografoinnin ja kylmäkuivauksen. Ekso-XXIX tai endo-XXXI tuotesaannot vaihtelevat alueella 10 - 80 %, jossa alue 50 - 60 % on edullinen.Depending on the carboxyl protecting group, the deprotection method varies as described above. Isolation of the product from the deprotection step again varies due to the method used, but all methods used in this transformation follow standard methods in the art, including chromatography and freeze-drying. Product yields of exo-XXIX or endo-XXXI range from 10 to 80%, with a range of 50 to 60% being preferred.
Kaavion 1 muunnelmat mahdollistavat muiden kaavojen 25 II, III, IV ja VI mukaisten karbapeneemien valmistuksen ja nämä seuraavat kaaviossa 2, jossa R16 voi olla esimerkiksi alempi alkyyli.Variations of Scheme 1 allow the preparation of other carbapenems of formulas II, III, IV and VI, and these follow in Scheme 2, where R 16 may be, for example, lower alkyl.
8 I . M.l MM I Hl tt8 I. M.l MM I Hl tt
Kaavio 2 19 100328 s ;aihe 1 "y-p\ ^L-„ hScheme 2 19 100328 s; topic 1 "y-p \ ^ L-„ h
0 I0 I
C0,RJC0, RJ
XXIIIXXIII
TM/C0/r'*0HTM / C0 / r '* 0H
OxOx
10 I10 I
)iT\ ..) iT \ ..
15 0—'c°2r,‘ o η COjR*15 0 —'c ° 2r, 'o η COjR *
XXXIIXXXII
C u X ' . /C u X '. /
Vaihe 7 1/ f L I X ’ 20 υΥΎ^'0.'·· h\x- 25 COjR’ xxxv 111Step 7 1 / f L I X '20 υΥΎ ^' 0. '·· h \ x- 25 COjR ’xxxv 111
Kaavion 2 vaiheessa 1 propargyyliatsetidinoniesteri 30 XXIII, jonka valmistusta on edellä pidetty merkitykselli senä kaaviossa 1, muutetaan asetyleeniesteriksi XXXII, jossa R1, R3 ja R16 ovat kuten edellä on määritetty. Asety-leeniesteri XXXII muodostetaan saattamalla pääteasetyleeni XXIII kosketukseen siirtymämetallikatalyytin TM, kuten 35 palladiumdikloridin, palladiumdiasetaatin, palladium- 20 100328 bis(trifluoriasetaatin) tai nikkelidikloridin, kanssa, joista palladiumdikloridi on edullinen. Käytetyt määrät katalyyttiä vaiheessa 1 vaihtelevat 1 mooli-%:sta 10 moo-li-%:iin, perustuen pääteasetyleeniin XXIII. Hapetinta Ox 5 käytetään katalyyttisen syklin käynnistämiseksi. Tavalli sia hapettimia ovat vedettömät kuparisuolat, kuten kuparit II )asetaatti, kuparit II)kloridi jne., joista kupari-(Il)kloridi on edullinen. Hapetinta käytetään tavallisesti määrinä 1,5 - 3,5 ekvivalenttia, yhdistettä XXIII koskien, 10 jolloin 2,0 ekvivalenttia on edullinen. Kaavion 2 vaihe 1 toteutetaan alkoholiliuottimessa, R16OH:ssa, joka myös toimii reagoivana aineena. Substraattiväkevyydet ovat alueella 0,05 - 5 mol/1, jolloin 0,1-1 mol/1 on edullinen. Jos alkoholi R16OH on kiinteä, inerttiä lisäliuotinta voidaan 15 käyttää samalla kun ylläpidetään haluttuja pitoisuuksia.In Scheme 2, step 1, propargyl azetidinone ester XXIII, the preparation of which is considered relevant above in Scheme 1, is converted to the acetylene ester XXXII wherein R 1, R 3 and R 16 are as defined above. Acetylene ester XXXII is formed by contacting terminal acetylene XXIII with a transition metal catalyst TM, such as palladium dichloride, palladium diacetate, palladium dis (trifluoroacetate) or nickel dichloride, of which palladium dichloride is preferred. The amounts of catalyst used in Step 1 range from 1 mole% to 10 mole%, based on terminal acetylene XXIII. Oxidant Ox 5 is used to initiate the catalytic cycle. Common oxidizing agents include anhydrous copper salts such as copper II) acetate, copper II) chloride, etc., of which copper (II) chloride is preferred. The oxidant is usually used in amounts of 1.5 to 3.5 equivalents for Compound XXIII, with 2.0 equivalents being preferred. Step 1 of Scheme 2 is carried out in an alcoholic solvent, R 16 OH, which also acts as a reactant. Substrate concentrations range from 0.05 to 5 mol / L, with 0.1 to 1 mol / L being preferred. If the alcohol R16OH is solid, an inert co-solvent can be used while maintaining the desired concentrations.
Sopivia lisäliuottimia ovat tetrahydrofuraani, asetonit-riili, dietyylieetteri jne. Reaktio toteutetaan sopivan puskurin, kuten natriumasetaatin, läsnäollessa, alueella 1,5 - 3,5 ekvivalenttia, lähtöaineasetyleeniin nähden.Suitable co-solvents include tetrahydrofuran, acetonitrile, diethyl ether, etc. The reaction is carried out in the presence of a suitable buffer such as sodium acetate in the range of 1.5 to 3.5 equivalents relative to the starting acetylene.
20 Reaktio toteutetaan parhaiten hiilimonoksidilla kylläste tyssä liuoksessa ja yhden ilmakehän paineessa hiilimonoksidia. Korkeampia hiilimonoksidipaineita voidaan käyttää, mutta siitä ei ole varsinaista hyötyä. Reaktioajat vaihtelevat alueella 0,5 - 10 tuntia, josta 1-3 tuntia on ta-25 vallinen. Tuotteen eristäminen seuraa alan tavallisia me netelmiä, käsittäen pesun, suodattamisen, kiteyttämisen tai kromatografiän. Tuotesaannot vaihtelevat R16OH:sta riippuen ja ovat alueella 20 - 85 %, josta alue 50 - 70 % on edullinen. Tätä menetelmää on käytetty ei-vastaavissa 30 pääteasetyleeneissä J. Tsuji'n et ai. julkaisun Tetrahe dron Lett. 21 (1980) 849 - 51 mukaisesti. Muut menetelmät pääteasetyleenin muuttamiseksi asetyleeniesteriksi ovat tavallisia alalla. Edellä kuvattu menetelmä on edullinen.The reaction is best carried out in a solution saturated with carbon monoxide and at a single atmospheric pressure of carbon monoxide. Higher carbon monoxide pressures can be used, but there is no real benefit. Reaction times range from 0.5 to 10 hours, of which 1 to 3 hours is typical. Isolation of the product follows standard methods in the art, including washing, filtration, crystallization, or chromatography. Product yields vary depending on R 16 OH and range from 20 to 85%, of which 50 to 70% is preferred. This method has been used in non-corresponding terminal acetylenes by J. Tsuji et al. Tetrahe dron Lett. 21 (1980) 849-51. Other methods for converting terminal acetylene to acetylene ester are common in the art. The method described above is preferred.
Kaavion 2 vaiheessa 7 asetyleenidiesteri XXXII muu-35 tetaan dihalogeeniesteriksi XXXVIII saattamalla XXXII kos- 21 100328 ketukseen sopivan halogenointiaineen kanssa, jossa X' on kloori, bromi tai jodi. Alalla on monia asetyleenihalo-genointimenetelmiä, joista monet ovat hyödyllisiä vaiheen 7 transformoinnissa ja näitä löydetään julkaisusta S. Pa-5 tai (julk.) "The Chemistry of the Carbon-Carbon TripleIn Scheme 2, step 7, the acetylene diester XXXII is converted to the dihaloester XXXVIII by contacting XXXII with a suitable halogenating agent wherein X 'is chlorine, bromine or iodine. There are many acetylene halogenation methods in the art, many of which are useful in the transformation of step 7 and are found in S. Pa-5 or (published) "The Chemistry of the Carbon-Carbon Triple
Bond" osa 1, J. Wiley, 1978, sivut 320 - 327. Edullisessa vaiheen 7 menetelmässä saatetaan asetyleeni XXXII kosketukseen vedettömän kupari(II)halogenidin ja litiumha-logenidin, kuten kupari(II)kloridi-litiumkloridiparin tai 10 kupari(Il)bromidi-litiumbromidiparin, kanssa, sopivassa liuottimessa, kuten asetonitriilissä inertissä ilmakehässä, kuten argonin ilmakehässä, lämpötila-alueella 25 °C -100 °C, edullisesti 80 eC:ssa, 1-16 tuntia, tavallisesti 6-8 tuntia on edullinen ajanjakso. Edellä kuvattu halo-15 genointi on sama, jota on käytetty ei-vastaavien asetylee nien kohdalla, kuten on kuvannut S. Uemura et ai. julkaisussa J. Chem. Soc. Chem. Commun. (1975) sivut 925 - 6. Tuotteen eristämisessä käytetään alalla tavallisia menetelmiä, käsittäen suodattamisen, pesun ja kromatografoin-20 nin. Tuotesaannot ovat alueella 50-90 %.Bond "Part 1, J. Wiley, 1978, pages 320-327. In a preferred step 7 process, acetylene XXXII is contacted with an anhydrous copper (II) halide and a lithium halide such as a copper (II) chloride-lithium chloride pair or a copper (II) bromide. with a pair of lithium bromide in a suitable solvent such as acetonitrile under an inert atmosphere such as argon at a temperature in the range of 25 ° C to 100 ° C, preferably 80 ° C, for 1 to 16 hours, usually 6 to 8 hours is preferred. the generation of halo-15 is the same as that used for the corresponding acetylenes, as described by S. Uemura et al., J. Chem. Soc. Chem. Commun. (1975) pages 925-6. methods, including filtration, washing and chromatography, yields in the range of 50-90%.
Kaavion 3 vaiheessa 1 substituoitu allyyliatseti-dinoni XLIX läpikäy molekyylien välisen Michaelin additio-eliminointireaktion nukleofiilin Q kanssa muodostaen L:n, jossa Q, R1, R3, X' ja Y ovat edellä määriteltyjä. Yhdiste 25 L valmistuu kun dihalogeeniyhdiste XLIX saatetaan koske tukseen sopivan nukleofiilin Q kanssa sopivassa liuottimessa, kuten, mutta ei näihin rajoittuen, asetonissa, asetonitriilissä, dimetoksietaanissa, dimetyyliformamidissa, metanolissa, etanolissa, pyridiinissä, lämpötila-alueella 30 0-80 °C, edullisesti 20 - 50 °C:ssa 1-24 tuntia riip puen X':n ja Q:n luonteesta. Edellä kuvattu reaktio ei ole ratkaiseva seuraavassa reaktiossa, joka on karbapeneemin muodostava renkaansulkeminen.In Scheme 3, step 1, the substituted allylazetidinone XLIX undergoes an intermolecular Michael addition-elimination reaction with nucleophile Q to form L, where Q, R 1, R 3, X 'and Y are as defined above. Compound 25 L is prepared by contacting the dihalogen compound XLIX with a suitable nucleophile Q in a suitable solvent such as, but not limited to, acetone, acetonitrile, dimethoxyethane, dimethylformamide, methanol, ethanol, pyridine, at a temperature in the range of 30 ° C to 80 ° C, preferably 20 ° C. - at 50 ° C for 1-24 hours depending on the nature of X 'and Q. The reaction described above is not critical to the next reaction, which is carbapenem-forming ring closure.
3535
Kaavio 3 22 100328 ' rr^.Scheme 3 22 100328 'rr ^.
v " \ xv "\ x
o I XL I Xo I XL I X
COjR JCOjR J
10 Vaihe , 0 "xry<,10 Step, 0 "xry <,
O QO Q
0 ] L0] L
C 0 j R 1C 0 j R 1
Vaihe 2 Emäs 20 . - '&< COjR3 C 0 j R 3 C 0 j R 3Step 2 Base 20. - '& <COjR3 C 0 j R 3 C 0 j R 3
Δ’ -»nde UI (E )-ekso LI I I ( * ) “ekso L 1 VΔ '- »nde UI (E) -exo LI I I (*)“ exo L 1 V
“ C 0 j R 3 2“C 0 j R 3 2
Δ -indo LVΔ -indo LV
3535
Rl- RB:! UH t I <11 23 100328Rl- RB :! UH t I <11 23 100328
Kaavion 3 vaihe 1 on valinnainen X':n korvauksessa ryhmällä Q, joka on parempi poistuva ryhmä kuin X'. Alaan perehtyneet ovat todenneet, että additio-eliminointireaktioita voidaan parantaa valitsemalla järkevästi poistuva ryhmä Q.Step 1 of Scheme 3 is optional for replacing X 'with a group Q which is a better leaving group than X'. Those skilled in the art have found that addition-elimination reactions can be enhanced by selecting a sensibly leaving group Q.
5 Tämä parannus käy ilmi esimerkiksi parantuneista karba- peneemien saannoista, yhdisteen L pienemmästä hajoamisesta tai lyhentyneistä tai täsmällisemmistä reaktioajoista. Tätä empiiristä havaintoa on kuvattu yksityiskohtaisesti yksinkertaisemmissa järjestelmissä julkaisussa J. March, 10 "Advanced Organic Chemistry", J, Wiley, 3. painos, 1985, sivut 295 - 296. Täten vaiheen 1 tarkoituksena on valmistaa kaavan L yhdiste yhdisteestä XLIX, jolla on optimi reaktiivisuus Michaelin additio-eliminointireaktiossa, joka muodostaa 2-alkyylisubstituoituja-3-karboksikarba-15 peneemejä.This improvement is reflected, for example, in improved yields of carbapenems, less degradation of Compound L, or shortened or more accurate reaction times. This empirical finding is described in detail in simpler systems in J. March, 10 "Advanced Organic Chemistry", J, Wiley, 3rd Edition, 1985, pages 295-296. Thus, the purpose of Step 1 is to prepare a compound of formula L from XLIX having an optimum reactivity in the Michael addition-elimination reaction to form 2-alkyl-substituted-3-carboxycarba-15 penems.
Kaavion 3 vaiheessa 2 yhdiste L saatetaan kosketukseen tarkoituksenmukaisen emäksen kanssa sopivassa liuot-timessa lämpötilassa alueella -100 °C - huoneen lämpötila. Vaikka mitä tahansa sopivaa lämpötilaa voidaan käyttää, on 20 edullista käyttää lämpötiloja alueella -100 °C - -40 °CIn Scheme 3, step 2, compound L is contacted with the appropriate base in a suitable solvent at a temperature in the range of -100 ° C to room temperature. Although any suitable temperature may be used, it is preferable to use temperatures in the range of -100 ° C to -40 ° C.
ei-toivottujen hajoamisten eliminoimiseksi. Saatu Michaelin additio-eliminointireaktio muodostaa karbapeneemejä LII-LV vaihtelevina määrinä. Tekijät, jotka säätävät kar-bapeneemituotteiden LII-LV suhteellista suhdetta renkaan 25 sulkemisessa vaiheessa 2, käsittävät, mutta eivät rajoitu näihin, rakennetekijät, kuten Y ja X', reaktioajan, reak-tiolämpötilan, emäsvoimakkuuden ja määrän ylimääräistä emästä.to eliminate unwanted degradations. The resulting Michael addition-elimination reaction forms carbapenems LII-LV in varying amounts. Factors that control the relative ratio of carbapenem products LII-LV to ring closure in step 2 include, but are not limited to, structural factors such as Y and X ', reaction time, reaction temperature, base strength, and amount of additional base.
Sopivat emäkset, joita voidaan käyttää vaiheessa 2, 30 ovat tavallisesti ei-vesipitoisia ja niitä kuvataan edellä kaavion 1 vaiheessa 5. Vastaavasti, sopivat liuottimet, joita voidaan käyttää ovat tavallisesti vedettömiä, ap-roottisia liuottimia ja ne on edellä yksilöity kaavion 1 vaiheessa 5.Suitable bases that can be used in step 2, 30 are usually non-aqueous and are described above in step 5 of Scheme 1. Accordingly, suitable solvents that can be used are usually anhydrous, aprotic solvents and are identified above in step 5 of Scheme 1.
35 24 10032835 24 100328
Liuotinta voidaan käyttää tehokkaina määrinä liuottamaan yhdiste L. Tavallisesti käytetään L-liuosten pitoi-suusaluetta 0,05 - 2,0 mol/1 kaavion 3 vaiheessa 2. Edullisesti pitoisuus on 0,15 - 0,5 mol/1.The solvent can be used in effective amounts to dissolve Compound L. Usually, a concentration range of 0.05 to 2.0 mol / L in L-solutions is used in Step 2 of Scheme 3. Preferably, the concentration is 0.15 to 0.5 mol / L.
5 Allyyliatsetidinoni voidaan saattaa kosketukseen 1,1-3 ekvivalentin kanssa sopivaa edellä määritettyä emästä, edullisesti 1,3 ekvivalentin kanssa litiumbis(trime-tyylisilyyli)amidia sopivassa lämpötilassa 0,1-3,0 tuntia, edullisesti 0,75 tuntia argonin tai typen inertissä ilma-10 kehässä.Allylazetidinone can be contacted with 1.1 to 3 equivalents of a suitable base as defined above, preferably 1.3 equivalents of lithium bis (trimethylsilyl) amide at a suitable temperature for 0.1 to 3.0 hours, preferably 0.75 hours under inert argon or nitrogen. air-10 in the ring.
Reaktiotuotteet LII-LV eristetään seuraten seuraa-vaa menetelmää, jossa lisätään 2-5 ekvivalenttia heikkoa happoa, jonka happamuus on pH-alueella 4-5, kuten etik-kahappoa tai vesipitoista liuosta, jossa on kaliumdivety-15 fosfaattia, mitä seuraa lämpötilan tasapainottaminen 0 eC:seen ja tämän jälkeen käytetään alalla tavallisia menetelmiä, käsittäen pesun, kiteyttämisen tai kromatogra-foinnin. Tuotteiden LII - LV yhdistetyt saannot ovat alueella 10 - 70 %.Reaction products LII-LV are isolated following the following procedure in which 2-5 equivalents of a weak acid having an acidity in the pH range of 4-5, such as acetic acid or an aqueous solution of potassium dihydrogen phosphate, are added, followed by temperature equilibration. For eC and thereafter, conventional methods in the art are used, including washing, crystallization or chromatography. The combined yields of the products LII - LV range from 10 to 70%.
20 del ta1-endo- LII-, (E)-ekso-LHI- ja (Z )-ekso-LIV- isomeerien muuttaminen delta2-endo-isomeeriksi LV on esitetty kaaviossa 4.Conversion of the 20 del ta1-endo-LII, (E) -exo-LHI and (Z) -exo-LIV isomers to the delta2-endo-isomer LV is shown in Scheme 4.
: 25 30 35: 25 30 35
Kaavio 4 25 100328 ixy; ρςκ.Scheme 4 25 100328 ixy; ρςκ.
COjR3 C 0 j R 3 C 0 2 R 3 10 Δ' - · n d o LII (E) -ekso |_ | | | ( j ) _ekso l | vCOjR3 C 0 j R 3 C 0 2 R 3 10 Δ '- · n d o LII (E) -exo | _ | | | (j) _exo l | v
Emäs 15 "}Xf< CO j R3 2 Δ -endo LV 25 26 100328Base 15 "} Xf <CO j R3 2 Δ -endo LV 25 26 100328
Delta1-endo-isomeerin LII ja/tai ekso-isomeerien LIU ja LIV saattaminen kosketukseen sopivan tertiaarisen amiiniemäksen kanssa sopivassa liuottimessa lämpötila-alueella -70 - 40 eC antaa endo-isomeerin LV 0,25 - 24 tun- 5 nin aikana, jolloin lämpötila-alue -70 - -20 °C on edullinen 0,25 -0,75 tunnin ajanjakson aikana.Contacting the delta-endo-isomer LII and / or the exo-isomers LIU and LIV with a suitable tertiary amine base in a suitable solvent at a temperature in the range of -70 to 40 ° C gives the endo-isomer LV over 0.25 to 24 hours at a temperature of a range of -70 to -20 ° C is preferred over a period of 0.25 to 0.75 hours.
Sopivia amiineja ovat trietyyliamiini, di-isobutyy-lietyyliamiini, 1,8-diatsabisyklo[5.4.0]undek-7-eeni (DBU) ja 1,5-diatsabisyklo[4.3.0]non-5-eeni (DBN), joista DBU on 10 edullinen.Suitable amines include triethylamine, diisobutylethylamine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU) and 1,5-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene (DBN), of which The DBU is preferred.
Sopivia liuottimia ovat metyleenikloridi, tetrahyd-rofuraani, asetonitriili, dimetoksietaani ja asetoni, joista metyleenikloridi on edullinen.Suitable solvents include methylene chloride, tetrahydrofuran, acetonitrile, dimethoxyethane and acetone, of which methylene chloride is preferred.
Delta1-endo-isomeeri LII ja/tai ekso-isomeerit LIU 15 ja LIV saatetaan kosketukseen 0,1 - 1,8-molaarisen ylimää rän kanssa amiinia, edullisesti 0,9-molaarisen ylimäärän kanssa riittävässä määrässä liuotinta niin, että pitoisuus on alueella 0,1 - 1,0 mol/1, 0,3 mol/l:n ollessa optimi. Tuotteen eristämisen jälkeen seuraa alalla tavallisia me-20 netelmiä, käsittäen pesun vesipitoisella happoliuoksella, kuten kaliumdivetyfosfaatilla, kromatografoinnin ja vastaavat. Tuotteen LV saannot vaihtelevat alueella 10-95 %.The delta-endo-isomer LII and / or the exo-isomers LIU 15 and LIV are contacted with a 0.1 to 1.8 molar excess of amine, preferably a 0.9 molar excess in a sufficient amount of solvent so that the concentration is in the range of 0 , 1 to 1.0 mol / l, with 0.3 mol / l being optimal. After isolation of the product, conventional methods in the art follow, including washing with an aqueous acid solution such as potassium dihydrogen phosphate, chromatography, and the like. LV yields of the product range from 10-95%.
Kaaviossa 5 kaavan LVI mukainen yhdiste edustaa (E)- ja (Z)-ekso-isomeerisiä muotoja yhdessä endoisomeerin • 25 LV kanssa, jossa R1 on edellä määritelty. Tämänkaltaisten suojaryhmien poistaminen kaavion 5 vaiheissa 1 ja 2 voidaan toteuttaa yhdellä tai useammilla tavallisilla menetelmillä, kuten silyyliä sisältävien ryhmien happohydro-lyysillä. Nämä tavallisesti käytetyt suojauksenpoisto-30 menetelmät ovat hyvin tunnettuja alalla ja niitä käsitel lään julkaisussa T. Greene "Protective Groups in Organic Synthesis" J. Wiley, 1981, sivut 14 - 71.In Scheme 5, a compound of formula LVI represents the (E) - and (Z) -exo-isomeric forms together with the endoisomer LV where R1 is as defined above. Removal of such protecting groups in Steps 1 and 2 of Scheme 5 can be accomplished by one or more conventional methods, such as acid hydrolysis of silyl-containing groups. These commonly used deprotection methods are well known in the art and are discussed in T. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis," J. Wiley, 1981, pages 14-71.
Kaavio 5 27 100328 R 1 R l 5 tö=„-r VtOw:<'Scheme 5 27 100328 R 1 R l 5 work = „- r VtOw: <'
o , Λ Io, Λ I
C0JR COjRJC0JR COjRJ
(E) ekso (Z) LVI A2-.ndo LV(E) exo (Z) LVI A2-.ndo LV
1010
Vaihe 1 Vaihe 2Step 1 Step 2
V VV V
15 A Λ cr>«.r15 A Λ cr> «. R
//H^/ n T// H ^ / n T
C02r3 0 C 0 j R3 20 (E) ja (Z) ekso LVI I A2-.ndo LV. IlC02r3 0 C 0 j R3 20 (E) and (Z) exo LVI I A2-.ndo LV. Il
Vaihe 3 Vaihe 4 25Step 3 Step 4 25
OH OHOH OH
”"iX^=C,'T"" IX ^ = C 't
30 0 COjR20 0 c o 2 R2 0 230 0 COjR20 0 c o 2 R2 0 2
Ekso L I X Δ·η0ο-ίΧ 28 100328Exo L I X Δ · η0ο-ίΧ 28 100328
Tuotteen eristämiseksi kaavion 5 vaiheessa 1 tai 2 tässä suojauksenpoistomenetelmässä käytetään vastaavia alalla tavallisia menetelmiä, kuten pesua, suodattamista ja kromatografointia. Ekso-LVII:n tuotesaannot vaiheesta 1 5 tai endo-LVIII:n tuotesaannot vaiheesta 2 vaihtelevat alueella 20 - 85 %.To isolate the product in step 1 or 2 of Scheme 5, this deprotection method uses similar methods conventional in the art, such as washing, filtration, and chromatography. The product yields of exo-LVII from step 1 5 or the product yields of endo-LVIII from step 2 range from 20 to 85%.
Haluttujen yleisten kaavojen ekso-LVII ja endo-LVIII mukaisten karbapeneemien muodostamisen jälkeen näiden välituotteiden karboksyylisuojaryhmä R3 voidaan valin-10 naisesti poistaa tavallisten menetelmien avulla, kuten solvolyysillä, kemiallisella pelkistyksellä tai hydrauk-sella. Mikäli käytetään suojaryhmää, kuten p-nitrobentsyy-liä tai p-metoksibentsyyliä, se voidaan poistaa katalyyttisellä hydrauksella. Välituotteita LVII ja LVIII so-15 pivassa liuottimessa, kuten dioksaani-vesi-etanolissa, tetrahydrofuraani-dietyylieetteri-puskurissa, tetrahydro-furaani-vesipitoisessa dikaliumvetyfosfaatti-isopropano-lissa tai vastaavassa, voidaan käsitellä vedyn paineessa, joka on 1-4 ilmakehää, hydrauskatalyytin, kuten palla-20 dium/hiilen, palladiumhydroksidin, platinaoksidin tai vas taavan läsänäollessa lämpötiloissa 0 - 40 °C n, 0,2-4 tuntia. Allyylisuojaryhmä voidaan poistaa käyttäen katalyyttiä, joka sisältää seoksen, jossa on palladiumyhdis-tettä ja trifenyylifosfiinia sopivassa aproottisessa li-25 uottimessa, kuten tetrahydrofuraanissa, metyleenikloridis- sa tai dietyylieetterissä. Vastaavasti muita tavallisia karboksyylisuojaryhmiä voidaan poistaa menetelmien avulla, jotka ovat tunnettuja alaan perehtyneelle.After formation of the carbapenems of the desired general formulas of exo-LVII and endo-LVIII, the carboxyl protecting group R3 of these intermediates can optionally be removed by conventional methods such as solvolysis, chemical reduction or hydrogenation. If a protecting group such as p-nitrobenzyl or p-methoxybenzyl is used, it can be removed by catalytic hydrogenation. Intermediates LVII and LVIII in a suitable solvent such as dioxane-water-ethanol, tetrahydrofuran-diethyl ether buffer, tetrahydrofuran-aqueous dipotassium hydrogen phosphate isopropanol or the like can be treated with hydrogen at a pressure of 1-4 atmospheres. such as palladium-20 dium / carbon, palladium hydroxide, platinum oxide or the like at temperatures of 0 to 40 ° C for about 0.2 to 4 hours. The allyl protecting group can be removed using a catalyst containing a mixture of a palladium compound and triphenylphosphine in a suitable aprotic solvent such as tetrahydrofuran, methylene chloride or diethyl ether. Similarly, other common carboxyl protecting groups can be removed by methods known to those skilled in the art.
Kaavojen ekso-LVII ja endo-LVIII mukaisia yhdistei-30 tä, joissa R3 on fysiologisesti hydrolysoitava esteri, ku- • ten asetoksimetyyli, pivaloyylioksimetyyli, metoksimetyyli jne., voidaan antaa suoraan potilaalle ilman suojauksen poistoa, koska tällaiset esterit ovat hydrolysoituvia in vitro lisätyn esteraasin läsnäollessa tai in vivo fysiolo-35 gisissa olosuhteissa.Compounds of formulas exo-LVII and endo-LVIII wherein R3 is a physiologically hydrolyzable ester such as acetoxymethyl, pivaloyloxymethyl, methoxymethyl, etc. may be administered directly to a patient without deprotection because such esters are hydrolyzable in vitro upon addition of esterase. in the presence or in vivo under physiological conditions.
29 100328 Täten karbapeneemit ekso-LIX ja endo-LX, joissa R20 on edellä määritelty, voidaan erikseen valmistaa vastaavasti vaiheiden 3 ja 4 mukaisesti. Riippuen karboksyy-lisuojaryhmästä, suojauksenpoistomenetelmä, kuten edellä 5 on kuvattu, vaihtelee. Tuotteen eristäminen suo- jauksenpoistovaiheesta vaihtelee perustuen taas käytettyyn menetelmään, mutta kaikki käytetyt menetelmät tässä trans-formoinnissa seuraavat alalla tavallisia menetelmiä, käsittäen kromatografoinnin ja kylmäkuivauksen. Ekso-LIX:n 10 tuotesaannot vaihtelevat alueella 20 - 70 % ja endo-LX:n saannot alueella 10 - 60 %.Thus, the carbapenems exo-LIX and endo-LX in which R20 is as defined above can be separately prepared according to Steps 3 and 4, respectively. Depending on the carboxyl protecting group, the deprotection method as described above varies. Isolation of the product from the deprotection step again varies based on the method used, but all methods used in this transformation follow standard methods in the art, including chromatography and freeze-drying. The product yields of Exo-LIX 10 range from 20 to 70% and the yields of endo-LX from 10 to 60%.
On huomattava, että tietyt tuotteet kaavan LXI piirissä R ^It should be noted that certain products of formula LXI are within the scope of R 1
15 K15 K
V_r-\ xV_r- \ x
/—x LXI/ —X LXI
<5-N-.__//" Y<5-N -.__ // "Y
0^ ] ' C 0 - R 3 20 voidaan muodostaa optisina isomeereinä, kuten myös niiden epimeerisinä seoksina. Esimerkiksi kun 6-substituentti LXI:ssä on l-(t-butyylidimetyyli)silyylioksietyyli, tällainen substituentti voi olla joko R- tai S-konfiguraa-: 25 tiossa, joista R-konfiguraatio on edullinen. Vastaavasti karbapeneemiytimen konfiguraatio voi olla 5R tai 5S ja 6R tai 6S, joista 5R, 6S on edullinen konfiguraatio.C 0 - R 3 can be formed as optical isomers as well as epimeric mixtures thereof. For example, when the 6-substituent in LXI is 1- (t-butyldimethyl) silyloxyethyl, such a substituent may be in either the R or S configuration, of which the R configuration is preferred. Accordingly, the configuration of the carbapenem core may be 5R or 5S and 6R or 6S, of which 5R, 6S is the preferred configuration.
Kantahakemuksessa, ts. Fl-patentissa 95256 valmistettujen kaavojen II, III, IV ja VI mukaisten karbapenee-30 miyhdisteiden näytteillä, kun ne oli liuotettu veteen ja laiemnnettu ravintoliemellä, havaittiin olevan seuraavat minimi-inhibitioväkevyydet M.I.C.) pg/ml suhteessa kyseisiin mikro-organismeihin määritettynä yön yli tapahtuneella inkuboinnilla 37 °C:ssa putkilaimennuksella (Taulukko 35 1).In the parent application, i.e., samples of the carbapenene-30 compounds of formulas II, III, IV and VI prepared in F1 patent 95256, when dissolved in water and diluted with nutrient broth, were found to have the following minimum inhibitory concentrations (MIC) pg / ml relative to these microorganisms as determined by overnight incubation at 37 ° C with tube dilution (Table 35 1).
30 10032830 100328
Taulukko 1table 1
Karbapeneemljohdannaisten bakteereja vastustava aktiivisuus in vivo 5 Karbapeneeml OrganismiAntibacterial activity of carbapenem derivatives in vivo 5 Carbapenem organism
Ec(1) Ec(2) SA(1) SA(2) SW EntC MIC μς/ml ?H /T\ 8 8 0,06 0,06 32 54 CO" N o + 2Ec (1) Ec (2) SA (1) SA (2) SW EntC MIC μς / ml? H / T \ 8 8 0.06 0.06 32 54 CO "N o + 2
Esimerkki 43 OH _ 1 1 0,06 0,06 32 32 15 CO" Ng+Example 43 OH _ 1 1 0.06 0.06 32 32 15 CO 2 Ng +
Esimerkki 10Example 10
OHOH
20 A— /j_»y°\co CH 128 128 64 54 128 12820 A— / j_ »y ° \ co CH 128 128 64 54 128 128
Coju.Coju.
Esimerkki 44 25Example 44 25
Ec(1) - E. coli ATCC 25822; 30 Ec(2) - E. coli ATCC 35218; SA(1) - Staph, aureus ATCC 29213; SA(2) - Staph, aureus ACCC 25823; SW - Ser. marcesiens: Ent C - Ent. cleacae 35 31 100328Ec (1) - E. coli ATCC 25822; 30 Ec (2) - E. coli ATCC 35218; SA (1) - Staph, aureus ATCC 29213; SA (2) - Staph, aureus ACCC 25823; SW - Ser. marcesiens: Ent C - Ent. cleacae 35 31 100328
Fl-patentissa 95256 valmistettujen karbapeneemien näyte tutkittiin yhdistelmänä penisilliini piperasilliinin kanssa. Lisääntynyt, yhdistetty synergistinen bakteeria vastustava aktiivisuus kuvaa kyseisten karbapeneemien an-5 ti-B-laktamaasiominaisuuksia (Taulukko 2).A sample of carbapenems prepared in F1 patent 95256 was tested in combination with penicillin and piperacillin. The increased, combined synergistic antibacterial activity describes the α-β-β-lactamase properties of these carbapenems (Table 2).
Taulukko 2Table 2
Karbapeneemin, piperasilliinin ja karbapeneemi:piperasilliinin 1:1 seoksen bakteereja vastustava ak-10 tiivisuus in vitroIn vitro antibacterial activity of a 1: 1 mixture of carbapenem, piperacillin and carbapenem: piperacillin
Karbapeneemi:piperasilliiniCarbapenem: piperacillin
W®·· — IW® ·· - I
silliini / | ° 1 . co.*.herring ° 1. c/o.*.
co,n. + *co, n. + *
Piperasilliini 20 M.I.C. pg/mlPiperacillin 20 M.I.C. pg / ml
Organismi ------ E. Coli-OXA-2 32 16 0,5 E. Coli-OXA-4 32 8 2 E. Coli-OXA-7 16 128 0,5 25 E. Coli-OXA-5 32 2 0,25Organisms ------ E. Coli-OXA-2 32 16 0,5 E. Coli-OXA-4 32 8 2 E. Coli-OXA-7 16 128 0,5 25 E. Coli-OXA-5 32 2 0.25
Pseudomonas OXA-6 128 32 4 30 Kun yhdisteitä käytetään edellä kuvattuun käyttöön, ne voidaan yhdistää yhden tai useamman farmaseuttisesti hyväksyttävän kantoaineen, esimerkiksi liuottimien, lai-mentimien ja vastaavien kanssa ja niitä voidaan antaa ruoansulatuskanavan ulkopuolisesti steriilien injektoitavien 35 liuosten tai suspensioiden muodossa, jotka sisältävät n.Pseudomonas OXA-6 128 32 4 30 When used for the use described above, the compounds may be combined with one or more pharmaceutically acceptable carriers, for example, solvents, diluents and the like, and may be administered parenterally in the form of sterile injectable solutions or suspensions containing of.
1CC328 32 0,05 - 5 % suspendedvaa ainetta isotonisessa väliaineessa. Tällaiset farmaseuttiset valmisteet voivat sisältää esimerkiksi 0,05 % ja aina 90 %:iin saakka aktiivista aineosaa yhdessä kantoaineen kanssa, tavallisesti n. 5-60 5 paino-%.1CC328 32 0.05 to 5% suspending agent in isotonic medium. Such pharmaceutical preparations may contain, for example, 0.05% and up to 90% of active ingredient together with a carrier, usually about 5 to 60% by weight.
Vaikuttava annos aktiivista aineosaa voi vaihdella riippuen käytetystä kyseisestä yhdisteestä, antomuodosta ja hoidettavan sairauden vakavuudesta. Tavallisesti kuitenkin saadaan tyydyttäviä tuloksia kun yhdisteitä anne-10 taan n. 2 - n. 100 mg/kg eläimen elopainoa päivittäisenä annoksena, edullisesti annetaan jaettuja annoksia 2-4 kertaa päivässä. Isoimmille nisäkkäille kokona!späiväännös on n. 100 - n. 750 mg, edullisesti n. 100 - 500 mg. Annos-muodot, jotka sopivat sisäistä käyttöä varten, sisältävät 15 n. 100 - 750 mg aktiivista yhdistettä hyvin sekoitettuna nestemäisen farmaseuttisesti hyväksyttävän kantoaineen kanssa. Tätä annoslääkitystä voidaan säätää niin, että saavutetaan optimaalinen terapeuttinen tulos. Esimerkiksi, monia jaettuja annoksia voidaan antaa päivittäin tai an-20 nosta voidaan jaksottaisesti vähentää vaatimusten ja tera peuttisen tilanteen mukaan. Näiden aktiivisten yhdisteiden käytännöllinen etu on, että niitä voidaan antaa laskimonsisäisesti, lihaksensisäisesti tai ihonalaisesti. Nestemäisiä kantoaineita ovat steriili vesi, polyetyleeniglyko-: 25 lit, ei-ioniset pinta-aktiiviset aineet ja syötäväksi kel- paavat öljyt, kuten maissi-, maapähkinä- ja seesamiöljyt, jotka ovat tarkoituksenmukaisia aktiivisen aineosan luonteelle ja kyseiselle halutulle antomuodolle. Lisäaineita, joita tavallisesti käytetään farmaseuttisten koostumusten 30 valmistuksessa, voi edullisesti olla läsnä, kuten väriai neita, säilöntäaineita, antioksidantteja, esimerkiksi E-vitamiinia, askorbiinihappoa, BHT:tä ja BHA:ta.The effective dose of the active ingredient may vary depending on the particular compound used, the mode of administration and the severity of the disease being treated. Usually, however, satisfactory results are obtained when the compounds are administered from about 2 to about 100 mg / kg of the live weight of the animal in a daily dose, preferably in divided doses 2 to 4 times a day. For the largest mammals, the total day delay is about 100 to about 750 mg, preferably about 100 to 500 mg. Dosage forms suitable for internal use contain from about 100 to about 750 mg of active compound in good admixture with a liquid pharmaceutically acceptable carrier. This dosage regimen can be adjusted to achieve the optimal therapeutic result. For example, many divided doses may be administered daily or the dose may be periodically reduced as indicated by the exigencies and the therapeutic situation. A practical advantage of these active compounds is that they can be administered intravenously, intramuscularly or subcutaneously. Liquid carriers include sterile water, polyethylene glycols, nonionic surfactants, and edible oils, such as corn, peanut, and sesame oils, appropriate to the nature of the active ingredient and the particular form of administration desired. Additives commonly used in the preparation of pharmaceutical compositions may advantageously be present, such as colorants, preservatives, antioxidants, for example vitamin E, ascorbic acid, BHT and BHA.
Näitä aktiivisia yhdisteitä voidaan myös antaa ruoansulatuskanavan ulkopuolisesti tai vatsaontelon sisäi-35 sesti. Näiden aktiivisten yhdisteiden liuokset tai suspen- 33 100328 slot voidaan valmistaa veteen sopivasti sekoitettuina pin-ta-aktiivisen aineen, kuten hydroksipropyyliselluloosan kanssa. Dispersioita voidaan valmistaa myös glyserolissa, nestemäisissä polyetyleeniglykoleissa ja niiden seoksina 5 öljyissä. Tavallisissa säilytysolosuhteissa ja käytössä nämä valmisteet sisältävät säilöntäaineita mikro-organismien kasvun estämiseksi.These active compounds can also be administered parenterally or intraperitoneally. Solutions or suspensions of these active compounds can be prepared in admixture with a surfactant such as hydroxypropylcellulose, suitably mixed with water. Dispersions can also be prepared in glycerol, liquid polyethylene glycols and mixtures thereof in oils. Under ordinary conditions of storage and use, these preparations contain a preservative to prevent the growth of microorganisms.
Farmaseuttiset muodot, jotka sopivat injektiota varten, käsittävät steriilit vesipitoiset liuokset tai 10 dispersiot ja steriilit jauheet steriilien injektoitavien liuosten tai dispersioiden paikan päällä tapahtuvaa valmistusta varten. Kaikissa tapauksissa muodon on oltava steriili ja niin nestemäinen, että se on helposti ruiskutettavissa. Sen on oltava stabiili valmistus- ja säilöntä-15 olosuhteissa ja säilyä mikro-organismien, kuten bakteerien ja sienien kontaminoivaa toimintaa vastaan. Kantoaine voi olla liuotin tai dispersioväliaine, joka sisältää esimerkiksi vettä, etanolia, polyolia (esim. glyserolia, propy-leeniglykolia ja nestemäistä polyetyleeniglykolia), niiden 20 sopivat seokset, ja kasviöljyt.Pharmaceutical forms suitable for injectable use include sterile aqueous solutions or dispersions and sterile powders for the extemporaneous preparation of sterile injectable solutions or dispersions. In all cases, the form must be sterile and must be fluid to the extent that easy syringability exists. It must be stable under the conditions of manufacture and storage and must be preserved against the contaminating action of microorganisms such as bacteria and fungi. The carrier can be a solvent or dispersion medium containing, for example, water, ethanol, polyol (for example, glycerol, propylene glycol, and liquid polyethylene glycol), suitable mixtures thereof, and vegetable oils.
Keksintöä kuvataan yksityiskohtaisemmin seuraavien spesifisten esimerkkien yhteydessä, joita ei tule pitää keksinnön piiriä rajoittavina.The invention is described in more detail in connection with the following specific examples, which should not be construed as limiting the scope of the invention.
Esimerkki 1 25 [3S-[3«( S*),4B]]-3-[l-[[(1,1-dimetyylietyyli)dime- tyylisilyyli]oksi]etyyli]-4-(2-propynyyli)-2-atse-tidinoniExample 1 [3S- [3 «(S *), 4B]] - 3- [1 - [[(1,1-dimethylethyl) dimethylsilyl] oxy] ethyl] -4- (2-propynyl) -2 -atse-tidinoni
Kuivaan kolmikaulapyörökolviin, jossa oli mekaaninen sekoittaja, 1000 ml:n lisäsuppilo ja lämpömittari, 30 lisättiin 146,6 g sinkkiä ja 1 1 tetrahydrofuraania. Lie tettä sekoitettiin 0 °:ssa argonin ilmakehässä samalla kun lisättiin 800 ml dietyylialumiinikloridia (1,8M tolueenis-sa) putken läpi. Liuos, jossa oli 320 g [3S-[3 Ä(S*),4B]]- 4-( asetyylioksi )-3-[1-[ [1,1-dimetyylietyyli )dimetyylisi-35 lyyli]oksi]etyyli]-2-atsetidinonia ja 168 ml propargyyli- bromidia (80-%:sessa tolueeniliuoksessa)) 800 mltssa tet- 34 100328 rahydrofuraania, lisättiin lisäyssuppilon kautta 90 minuutin aikana ja reaktioseosta sekoitettiin 0 °C:ssa kaksi tuntia, sitten huoneen lämpötilassa yön yli. Reaktioseos jäähdytettiin 0 °C:seen ja 200 ml pyridiiniä lisättiin 5 tipoittain 50 minuutin aikana. Liuos suodatettiin piimään läpi dikloorimetaanilla pesten. Suodos väkevöitiin tyhjössä 1 l:ksi ja kiinteä aine liuotettiin dikloorimetaaniin. Saatu liuos lisättiin 45 minuutin aikana sekoituksenalai-seen 3 l:n jää/vesi-lietteeseen ja sekoittamista jatket-10 tiin ylimääräiset 30 minuuttia. Liuos suodatettiin vesipi toisen magnesiumsilikaatin läpi ja suodos haihdutettiin antamaan 196,6 g (66,9 %) uudelleenkiteyttämisen jälkeen heptaanista.To a dry three-necked round bottom flask equipped with a mechanical stirrer, an additional 1000 mL funnel, and a thermometer were added 146.6 g of zinc and 1 L of tetrahydrofuran. The slurry was stirred at 0 ° under argon while 800 mL of diethylaluminum chloride (1.8M in toluene) was added through the tube. A solution of 320 g of [3S- [3 Å (S *), 4B]] - 4- (acetyloxy) -3- [1 - [[1,1-dimethylethyl) dimethylsilyl] oxy] ethyl] - 2-Azetidinone and 168 ml of propargyl bromide (in 80% toluene solution) in 800 ml of tetrachloride were added via addition funnel over 90 minutes and the reaction mixture was stirred at 0 ° C for two hours, then at room temperature overnight. The reaction mixture was cooled to 0 ° C and 200 ml of pyridine was added dropwise over 50 minutes. The solution was filtered through diatomaceous earth, washing with dichloromethane. The filtrate was concentrated in vacuo to 1 L and the solid was dissolved in dichloromethane. The resulting solution was added to a stirred 3 L ice / water slurry over 45 minutes and stirring was continued for an additional 30 minutes. The solution was filtered through a second pad of magnesium silicate and the filtrate was evaporated to give 196.6 g (66.9%) after recrystallization from heptane.
*H NMR (CDC13) 6 0,073 (s,6H), 0,877 (s,9H), 1,23 (d,3H), 15 2,05 (t,H), 2,54 (m,2H), 2,90 (m,H), 3,86 (m,H), 4,21 (m,H), 5,98 (brs, OH).1 H NMR (CDCl 3) δ 0.073 (s, 6H), 0.877 (s, 9H), 1.23 (d, 3H), 2.05 (t, H), 2.54 (m, 2H), 2 .90 (m, H), 3.86 (m, H), 4.21 (m, H), 5.98 (brs, OH).
IR (KBr) 1702, 1754 cm-1.IR (KBr) 1702, 1754 cm-1.
Esimerkki 2 [3S- [3β( S*), 48] ]-3-[l-[[l, 1-dimetyylietyyli )dime-20 tyylisilyyli]oksi]etyyli]-2-okso-4-(2-propynyyli)- 1-atsetidiinietikkahappo 4,48 g lietettä, jossa oli esipestyä natriumhydri-diä (50 %:nen dispersio öljyssä) 200 ml:ssa vedetöntä tet-rahydrofuraania, jäähdytettiin jäähauteessa argonin pai-25 neessa. Tähän lietteeseen lisättiin, 30 minuutin aikana, liuos, jossa oli 10 g esimerkissä 1 valmistettua atseti-dinonia ja 6,22 g bromietikkahappoa vedettömässä tetrahyd-rofuraanissa. Saatua reaktioseosta sekoitettiin ylimääräiset 20 minuuttia ja sitten lisättiin 16 ml kuivaa dimetyy-30 liformamidia tipoittain. Sitten jäähaude poistettiin ja lietettä sekoitettiin yön yli huoneen lämpötilassa. 100 ml IN vetykloridihappoa lisättiin hitaasti lietteeseen, mitä seurasi 200 ml vettä. Tuote uutettiin kolme kertaa 300 ml:11a etyyliasetaattia. Orgaaninen faasi pestiin 2 x 35 200 ml:11a vettä, 2 x 200 ml:11a suolaliuosta, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja suodatettiin. Suodos haihdutettiin 35 100328 antamaan, uudelleenkiteyttämisen jälkeen kuumasta heksaa-nista, 10,9 g tuotetta (90,2 %). Sp. 86-88 °C.Example 2 [3S- [3β (S *), 48]] -3- [1 - [[1,1-dimethylethyl) dimethylsilyl] oxy] ethyl] -2-oxo-4- (2-propynyl) 1-Azetidineacetic acid 4.48 g of a slurry of prewashed sodium hydride (50% dispersion in oil) in 200 ml of anhydrous tetrahydrofuran were cooled in an ice bath under argon pressure. To this slurry was added, over 30 minutes, a solution of 10 g of the acetidinone prepared in Example 1 and 6.22 g of bromoacetic acid in anhydrous tetrahydrofuran. The resulting reaction mixture was stirred for an additional 20 minutes and then 16 mL of dry dimethyl-30-formoform was added dropwise. The ice bath was then removed and the slurry was stirred overnight at room temperature. 100 ml of 1N hydrochloric acid was slowly added to the slurry, followed by 200 ml of water. The product was extracted three times with 300 ml of ethyl acetate. The organic phase was washed with 2 x 35 mL of water, 2 x 200 mL of brine, dried over magnesium sulfate and filtered. The filtrate was evaporated to give, after recrystallization from hot hexane, 10.9 g of product (90.2%). Sp. 86-88 ° C.
^ NMR (CDC13) ft 0,068 (d,6H), 0,895 (s,9H), 1,24 (d,3H), 2,07 (m,H), 2,6 (m,2H), 2,97 (m,H), 3,98 (m,H), 4,1 5 (q,2H), 4,2 (m,H), 7,8 (brs, OH).1 H NMR (CDCl 3) δ 0.068 (d, 6H), 0.895 (s, 9H), 1.24 (d, 3H), 2.07 (m, H), 2.6 (m, 2H), 2.97 (m, H), 3.98 (m, H), 4.1 (q, 2H), 4.2 (m, H), 7.8 (brs, OH).
1R (KBr) 1702, 1755 cm'1.1R (KBr) 1702, 1755 cm-1.
Esimerkki 3 [3S-[3«(S*),48]]-3-[1-[[(1,1-dimetyylietyyli)dime-tyylisilyyli]oksi]etyyli]-2-okso-4-(2-propynyyli)-10 1-atsetidiinletikkahappo, 2-kloori-2-propenyylies- teriExample 3 [3S- [3 «(S *), 48]] - 3- [1 - [[(1,1-dimethylethyl) dimethylsilyl] oxy] ethyl] -2-oxo-4- (2-propynyl ) -10 1-azetidineacetic acid, 2-chloro-2-propenyl ester
Liuokseen, jossa oli 10 g esimerkissä 2 valmistettua happoa 150 ml:ssa vedetöntä tetrahydrofuraania, lisättiin argonin paineessa 3,2 ml 2-kloori-2-propen-l-olia, 15 0,369 g 4-dimetyyliaminopyridiiniä ja 7,57 g 1,3-disyklo- heksyylikarbodi-imidiä. Saatua lietettä sekoitettiin yön yli huoneen lämpötilassa, suodatettiin ja suodos haihdutettiin kuiviin. Saatu Öljy liuotettiin 200 ml:aan etyyliasetaattia, samea liuos suodatettiin ja suodos pestiin 20 100 ml:n annoksilla 5-%:sta vesipitoista etikkahappoa, vettä ja suolaliuosta. Orgaaninen faasi kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin antamaan, liekki-pylväskromatografian jälkeen (10-20 %:nen etyyliasetaat-ti/heksaani), 6,56 g (82,2 %) tuotetta värittömänä öljynä.To a solution of 10 g of the acid prepared in Example 2 in 150 ml of anhydrous tetrahydrofuran were added, under argon, 3.2 ml of 2-chloro-2-propen-1-ol, 0.369 g of 4-dimethylaminopyridine and 7.57 g of 1.3 -dicyclohexylcarbodiimide. The resulting slurry was stirred overnight at room temperature, filtered and the filtrate was evaporated to dryness. The resulting oil was dissolved in 200 mL of ethyl acetate, the cloudy solution was filtered, and the filtrate was washed with 20 mL portions of 5% aqueous acetic acid, water, and brine. The organic phase was dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness to give, after flame column chromatography (10-20% ethyl acetate / hexane), 6.56 g (82.2%) of product as a colorless oil.
i 25 XH NMR (CDCI3) ft 0,07 (d,6H), 0,867 (S,9H), 1,25 (d,3H), 2,05 (m,H), 2,61 (m,2H), 2,95 (m,H), 4,1 (q,2H), 4,71 (d,2H), 5,46 (d,2H).1 H NMR (CDCl 3) δ 0.07 (d, 6H), 0.867 (S, 9H), 1.25 (d, 3H), 2.05 (m, H), 2.61 (m, 2H) , 2.95 (m, H), 4.1 (q, 2H), 4.71 (d, 2H), 5.46 (d, 2H).
Esimerkki 3AExample 3A
[3S-[3a( S*),48]]-3-[1-[[(1,1-dimetyylietyyli)dime-30 tyylisilyyli]oksi]etyyli]-2-okso-3-(2-propynyyli)- « 1-atsetidiinietikkahappo, (4-nitrofenyyli)metyyli-esteri[3S- [3a (S *), 48]] - 3- [1 - [[(1,1-dimethylethyl) dimethylsilyl] oxy] ethyl] -2-oxo-3- (2-propynyl) - «1-Azetidineacetic acid, (4-nitrophenyl) methyl ester
Otsikkoyhdiste valmistettiin esimerkin 3 menetelmällä käyttäen 11 g esimerkin 2 tuotetta, 150 ml tetrahyd-35 rofuraania, 7,04 g 4-nitrobentsyylialkoholia, 0,182 g 4-dimetyyliaminopyridiiniä ja 7,04 g 1,3-disykloheksyyli- 36 100328 karbodi-imidiä. Reaktioseos puhdistettiin liekkikromato-grafisesti antamaan 6,2 g (40 %) valkoista kiteistä tuotetta .The title compound was prepared by the method of Example 3 using 11 g of the product of Example 2, 150 ml of tetrahydrofuran, 7.04 g of 4-nitrobenzyl alcohol, 0.182 g of 4-dimethylaminopyridine and 7.04 g of 1,3-dicyclohexyl-36 100328 carbodiimide. The reaction mixture was purified by flash chromatography to give 6.2 g (40%) of white crystalline product.
*H NMR (CDC13) β 0,055 (d,6H), 0,855 (s,9H), 1,24 (d,3H), 5 1,99 (m,H), 2,58 (m,2H), 2,95 (m,H), 3,95 (m,H), 4,13 (d,2H), 4,19 (m,H), 5,26 (d,2H), 7,52 (d,2H), 8,23 (d,2H).1 H NMR (CDCl 3) β 0.055 (d, 6H), 0.855 (s, 9H), 1.24 (d, 3H), δ 1.99 (m, H), 2.58 (m, 2H), δ , 95 (m, H), 3.95 (m, H), 4.13 (d, 2H), 4.19 (m, H), 5.26 (d, 2H), 7.52 (d, 2H), 8.23 (d, 2H).
IR (KBr) 1193, 1350, 1526, 1735, 1761 cm'1.IR (KBr) 1193, 1350, 1526, 1735, 1761 cm-1.
Esimerkki 4 [2R-[2a(E),38(R*)]]-2-[3-[(2,4-difluorifenyyli)sul-10 fonyyli]-3-jodi-2-propenyyli]-3-t1-[[(1,1-dimetyy- lietyyli)dimetyylisilyyli]oksi]etyyli]-4-okso-l-at-setidiinietikkahappo, 2-kloori-2-propenyy1iesteri Liuosta, jossa oli 2 g 2-kloori-2-propenyylieste-riä, valmistettu esimerkissä 3, 2,05 g 2,4-difluorifenyy-15 lisulfiinihappoa, 1,27 g jodia, 0,965 g natriumbikarbo naattia ja 0,942 g natriumasetaattia 50 ml:ssa etyyliasetaattia ja 25 ml:ssa vettä, säteilytettiin 400 watin hehkulampulla 45 minuuttia. Saatu väritön liuos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan, vesifaasi erotettiin ja uutettiin 2 x 20 50 ml:11a etyyliasetaattia. Yhdistetty orgaaninen faasi pestiin 50 ml:11a 5-%:sta vesipitoista natriumbisulfiitti-liuosta, 2 x 50 ml:11a vettä ja 50 ml:11a suolaliuosta. Orgaaninen kerros kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin antamaan, liekkipylväskromatografiän ; 25 jälkeen, 2,36 g (67 %) tuotetta värittömänä öljynä, joka jähmettyi seistessään.Example 4 [2R- [2a (E), 38 (R *)]] - 2- [3 - [(2,4-difluorophenyl) sulfonyl] -3-iodo-2-propenyl] -3-t1 - [[(1,1-dimethylethyl) dimethylsilyl] oxy] ethyl] -4-oxo-1-azetidineacetic acid, 2-chloro-2-propenyl ester A solution of 2 g of 2-chloro-2-propenyl ester prepared in Example 3, 2.05 g of 2,4-difluorophenyl-15-sulfinic acid, 1.27 g of iodine, 0.965 g of sodium bicarbonate and 0.942 g of sodium acetate in 50 ml of ethyl acetate and 25 ml of water were irradiated with a 400 watt incandescent lamp. minutes. The resulting colorless solution was cooled to room temperature, the aqueous phase was separated and extracted with 2 x 20 mL of ethyl acetate. The combined organic phase was washed with 50 mL of 5% aqueous sodium bisulfite solution, 2 x 50 mL of water, and 50 mL of brine. The organic layer was dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness to give, flame column chromatography; After 25, 2.36 g (67%) of product as a colorless oil which solidified on standing.
ΧΗ NMR (CDCI3) fi 0,09 (d,6H), 0,879 (s,9H), 1,24 (d,3H), 3,2 (m,H), 3,39 (m,2H), 3,70 (m,H), 4,04 (q,2H), 4,21 (m,H), 4,7 (s,2H), 5,45 (d,2H), 7,04 (m,2H), 7,97 (m,H).Δ NMR (CDCl 3) δ 0.09 (d, 6H), 0.879 (s, 9H), 1.24 (d, 3H), 3.2 (m, H), 3.39 (m, 2H), δ .70 (m, H), 4.04 (q, 2H), 4.21 (m, H), 4.7 (s, 2H), 5.45 (d, 2H), 7.04 (m, 2H), 7.97 (m, H).
30 Esimerkki 4A30 Example 4A
[2R-[2«(E),38(R*)]]-2-[3-[(3,4-dimetoksifenyy-li )sulfonyyli]-2-jodi-2-propenyyli]-3-[l-[[(1,1-dimetyylietyyli)dimetyylisilyyli]oksi]etyyli]-4-okso-l-atsetidiinietikkahappo, 2-kloori-2-prope-35 nyyliesteri[2R- [2 «(E), 38 (R *)]] - 2- [3 - [(3,4-dimethoxyphenyl) sulfonyl] -2-iodo-2-propenyl] -3- [1- [[(1,1-dimethylethyl) dimethylsilyl] oxy] ethyl] -4-oxo-1-azetidineacetic acid, 2-chloro-2-propenyl ester
Otsikkoyhdiste valmistettiin esimerkin 4 menetelmän 37 100328 mukaisesti käyttäen 9,25 g 3,4-dimetoksifenyylisulfiini-happoa, 6,1 g esimerkin 3 tuotetta, 3,87 g jodia, 3,84 g natriumbikarbonaattia, 3,75 g natriumasetaattia, 150 ml etyyliasetaattia ja 75 ml vettä. Reaktioseos puhdistettiin 5 liekkikromatografisesti antamaan 5,81 g (52 %) tuotetta.The title compound was prepared according to Method 37 100328 of Example 4 using 9.25 g of 3,4-dimethoxyphenylsulfic acid, 6.1 g of the product of Example 3, 3.87 g of iodine, 3.84 g of sodium bicarbonate, 3.75 g of sodium acetate, 150 ml of ethyl acetate. and 75 ml of water. The reaction mixture was purified by flash chromatography to give 5.81 g (52%) of product.
XH NMR (CDC13) δ 0,093 (d,6H), 0,881 (s,9H), 1,26 (d,3H), 3,21 (m,H), 3,37 (m,H), 3,73 (m,H), 3,96 (d,6H), 3,99 (q,2H), 4,22 (m,H), 4,71 (s,9H), 5,46 (d,2H), 7,00 (d,H), 7,12 (s,H), 7,31 (d,H), 7,52 (d,H).1 H NMR (CDCl 3) δ 0.093 (d, 6H), 0.881 (s, 9H), 1.26 (d, 3H), 3.21 (m, H), 3.37 (m, H), 3.73 (m, H), 3.96 (d, 6H), 3.99 (q, 2H), 4.22 (m, H), 4.71 (s, 9H), 5.46 (d, 2H) , 7.00 (d, H), 7.12 (s, H), 7.31 (d, H), 7.52 (d, H).
10 CI-MS: m/z 745 (M+NH3.CI-MS: m / z 745 (M + NH 3.
Esimerkki 4BExample 4B
[2R-[2a(E),38(R*)]]-3-[l-[[(l,l-dimetyylietyyli)di-metyylisilyyli]oksi]etyyli]-2-[3-[[4-(1,1-dimetyy-lietyyli ) fenyyli] sulfonyyli] -2-jodi-2-propenyyli-4-15 okso-l-atsetidiinietikkahappo, 2-kloori-2-prope- nyyliesteri[2R- [2a (E), 38 (R *)]] - 3- [l - [[(l, l-dimethylethyl) di-methylsilyl] oxy] ethyl] -2- [3 - [[4- ( 1,1-Dimethylethyl) phenyl] sulfonyl] -2-iodo-2-propenyl-4-15 oxo-1-azetidineacetic acid, 2-chloro-2-propenyl ester
Otsikkoyhdiste valmistettiin esimerkin 4 menetelmän mukaisesti käyttäen 2,97 g 4-(1,1-dimetyylietyyli)fenyy-lisulfiinihappoa, 2,0 g 2-kloori-2-propenyyliesteriä esi-20 merkistä 3, 1,27 g jodia, 1,26 g natriumbikarbonaattia, 1,23 g natriumasetaattia, 50 ml etyyliasetaattia ja 25 ml vettä. Reaktioseos puhdistettiin liekkikromatografisesti antamaan 1,95 g (54 %) valkoista kiteistä tuotetta.The title compound was prepared according to the method of Example 4 using 2.97 g of 4- (1,1-dimethylethyl) phenylsulfinic acid, 2.0 g of 2-chloro-2-propenyl ester from Example 3, 1.27 g of iodine, 1.26 g. g of sodium bicarbonate, 1.23 g of sodium acetate, 50 ml of ethyl acetate and 25 ml of water. The reaction mixture was purified by flash chromatography to give 1.95 g (54%) of a white crystalline product.
XH NMR (CDCI3) δ 0,091 (s,6H), 0,88 (s,6H), 1,25 (d,3H), 25 1,36 (s, 9H), 3,20 (m,H), 3,31 (m,H), 3,91 (q,2H), 4,21 (m,2H), 4,71 (s,2H), 5,46 (d,2H), 7,12 (s,H), 7,59 (d,H), 7.81 (d,H).1 H NMR (CDCl 3) δ 0.091 (s, 6H), 0.88 (s, 6H), 1.25 (d, 3H), δ 1.36 (s, 9H), 3.20 (m, H), 3.31 (m, H), 3.91 (q, 2H), 4.21 (m, 2H), 4.71 (s, 2H), 5.46 (d, 2H), 7.12 (s , H), 7.59 (d, H), 7.81 (d, H).
Esimerkki 4CExample 4C
[2R-[2«(E),38(R*)] ]-3-[1-[[(1,1-dimetyylietyyli)di-30 metyylisilyyli]oksi]etyyli]-2-[2-jodi-3-(2-tienyy- lisulfonyyli )-2-propenyyli] -4-okso-l-atsetidiini-etikkahappo, (4-nitrofenyyli)metyyliesteri Otsikkoyhdiste valmistettiin esimerkin 4 menetelmän mukaisesti käyttäen 6,63 g 2-tiofeenisulfiinihappoa, 35 5,13 g (4-nitrofenyyli)metyyliesteriä esimerkistä 3A, 2.81 g jodia, 1,87 g natriumbikarbonaattia, 3,19 g nat- 38 100328 riumasetaattia, 200 ml etyyliasetaattia ja 50 ml vettä. Reaktioseos puhdistettiin kromatografisesti antamaan 4,21 g (57 %) haluttua tuotetta.[2R- [2 «(E), 38 (R *)]] -3- [1 - [[(1,1-dimethylethyl) di-30-methylsilyl] oxy] ethyl] -2- [2-iodo-3 - (2-thienylsulfonyl) -2-propenyl] -4-oxo-1-azetidine acetic acid, (4-nitrophenyl) methyl ester The title compound was prepared according to the method of Example 4 using 6.63 g of 2-thiophenesulfonic acid, 5.13 g (4-nitrophenyl) methyl ester from Example 3A, 2.81 g of iodine, 1.87 g of sodium bicarbonate, 3.19 g of sodium acetate, 200 ml of ethyl acetate and 50 ml of water. The reaction mixture was purified by chromatography to give 4.21 g (57%) of the desired product.
NMR (CDClj) δ 0,07 (d,6H), 0,87 (s,9H), 1,24 (d,3H), 5 3,21 (m,H), 3,29 (m,H), 3,80 (m,H), 4,03 (q,2H), 4,18 (m,2H), 5,27 (s,2H), 7,18 (m,2H), 7,53 (d,2H), 7,70 (m,H), 7,78 (m,H), 8,23 (d,2H).NMR (CDCl 3) δ 0.07 (d, 6H), 0.87 (s, 9H), 1.24 (d, 3H), δ 3.21 (m, H), 3.29 (m, H) , 3.80 (m, H), 4.03 (q, 2H), 4.18 (m, 2H), 5.27 (s, 2H), 7.18 (m, 2H), 7.53 ( d, 2H), 7.70 (m, H), 7.78 (m, H), 8.23 (d, 2H).
IR (KBr) 1755 cm'1.IR (KBr) 1755 cm-1.
Esimerkki 5 10 [5R-[5e, 6«(R*)]]-3-[[(2,4-difluorifenyyli)sulfonyy- li]metyyli]-6-[l-[[(1,1-dimetyylietyyli)dimetyyli-silyyli] oksi] etyyli] -7-okso-l-atsabisyklo[3.2.0]-heptaani-2-karboksyy1ihappo, 2-kloori-2-propenyy-liesteri ja [5R-[5a,6e(R*)]]-3-[[(2,4-difluori-15 fenyyli)sulfonyyli]metyyli]—6—[1—[[<1,1-dimetyy lietyyli )dimetyylisilyyli]oksi]etyyli]-7-okso-l-atsabisyklo[3.2.0]hept-2-eeni-2-karboksyy1ihappo, 2-kloori-2-propenyyliesteri 4,23 g esimerkissä 4 valmistettua jodisulfonia 20 liuotettiin 45 ml:aan vedetöntä tetrahydrofuraania argonin paineessa ja liuos jäähdytettiin -80 eC:seen (eetteri/hii-lihappojäähaude). Tähän liuokseen lisättiin 10 minuutin aikana 7,8 ml IM liuosta, jossa oli litiumbis(trimetyyli-silyyli)amidia tetrahydrofuraanissa. Saatua keltaista 25 liuosta sekoitettiin -80 °C:ssa 1,5 tuntia argonin pai neessa ja jäähdytettiin sitten 0,53 ml:11a etikkahappoa. Viiden minuutin sekoittamisen jälkeen lisättiin 2,1 ml 0,5 molaarista kaliumdivetyfosfaattiliuosta ja jäähdyttävä haude poistettiin. Liuos lämmitettiin -20 - 0 °C:seen ja 30 ylimääräiset 20 ml 0,5 molaarista kaliumdivetyfosfaatti liuosta lisättiin, mitä seurasi 75 ml etyyliasetaattia. Vesipitoinen faasi erotettiin, pestiin 3 x 75 ml:11a etyyliasetaattia ja pesut yhdistettiin reaktioseoksen orgaanisen faasin kanssa. Yhdistetty orgaaninen faasi pestiin 35 75 ml:11a vettä ja 75 ml:11a suolaliuosta. Orgaaninen faa si kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin antamaan liekkipylväskromatografian jälkeen (20-%:nen etyy-Example 5 10 [5R- [5e, 6 «(R *)]] - 3 - [[(2,4-difluorophenyl) sulfonyl] methyl] -6- [1 - [[(1,1-dimethylethyl) dimethylsilyl] oxy] ethyl] -7-oxo-1-azabicyclo [3.2.0] heptane-2-carboxylic acid, 2-chloro-2-propenyl ester and [5R- [5a, 6e (R *)] ] -3 - [[(2,4-difluoro-15-phenyl) sulfonyl] methyl] -6- [1 - [[<1,1-dimethylethyl) dimethylsilyl] oxy] ethyl] -7-oxo-1-azabicyclo [3.2.0] hept-2-ene-2-carboxylic acid, 2-chloro-2-propenyl ester 4.23 g of the iodosulfone 20 prepared in Example 4 were dissolved in 45 ml of anhydrous tetrahydrofuran under argon and the solution was cooled to -80 ° C (ether). / hii-lihappojäähaude). To this solution was added over 10 minutes 7.8 ml of a 1M solution of lithium bis (trimethylsilyl) amide in tetrahydrofuran. The resulting yellow solution was stirred at -80 ° C for 1.5 h under argon and then cooled with 0.53 mL of acetic acid. After stirring for 5 minutes, 2.1 ml of 0.5 M potassium dihydrogen phosphate solution was added and the cooling bath was removed. The solution was warmed to -20 to 0 ° C and an additional 20 mL of 0.5 M potassium dihydrogen phosphate solution was added, followed by 75 mL of ethyl acetate. The aqueous phase was separated, washed with 3 x 75 mL of ethyl acetate and the washes were combined with the organic phase of the reaction mixture. The combined organic phase was washed with 75 mL of water and 75 mL of brine. The organic phase was dried over magnesium sulfate and evaporated to give, after flash column chromatography (20% ethyl acetate).
1 ! (Uti *iiH 11:1 H1! (Uti * iiH 11: 1 H
39 100328 liasetaatti/heksaani) 1,13 g (33 %) endosyklistä tuotetta ja 1,8 g (52 %) eksosyklistä tuotetta.39 100328 acetate / hexane) 1.13 g (33%) of endocyclic product and 1.8 g (52%) of exocyclic product.
XH NMR (endo) (CDClj) ft 0,071 (d,6H), 0,879 (s,9H), 1,24 (d,3H), 3,23 (m,2H), 4,25 (m,2H), 4,56 (q,2H), 4,62 5 (s,2H), 5,36 (s,H), 5,57 (d,H), 6,94 (m,H), 7,03 (m,H), 7,89 (m,H).1 H NMR (endo) (CDCl 3) δ 0.071 (d, 6H), 0.879 (s, 9H), 1.24 (d, 3H), 3.23 (m, 2H), 4.25 (m, 2H), 4.56 (q, 2H), 4.62 δ (s, 2H), 5.36 (s, H), 5.57 (d, H), 6.94 (m, H), 7.03 ( m, H), 7.89 (m, H).
XH NMR (exo) (CDClj) 6 0,061 (d,6H), 0,87 (s,9H), 1,22 (d,3H), 2,99 (m,2H), 3,10 (m,H), 3,77 (m,H), 4,39 (m,H), 4,79 (q,2H), 5,22 (s,H), 5,43 (d,H), 5,63 (d,H), 6,59 10 (s,H), 7,02 (m,2H), 7,93 (m,H).1 H NMR (exo) (CDCl 3) δ 0.061 (d, 6H), 0.87 (s, 9H), 1.22 (d, 3H), 2.99 (m, 2H), 3.10 (m, H ), 3.77 (m, H), 4.39 (m, H), 4.79 (q, 2H), 5.22 (s, H), 5.43 (d, H), 5.63 (d, H), 6.59 (s, H), 7.02 (m, 2H), 7.93 (m, H).
Esimerkki 5AExample 5A
[5R-[3E,5«,6e(R*)]]-3-[[(3,4-dimetoksifenyyli)sul-fonyyli]metyleeni]-6-[l-[[(1,1-dimetyylietyyli)di-metyylisilyyli ] oksi ] etyyli ] - 7 -okso-1-atsabisyklo-15 [3.2.0]heptaani-2-karboksyylihappo, 2-kloori-2- propenyyliesteri[5R- [3E, 5 ', 6e (R *)]] - 3 - [[(3,4-dimethoxyphenyl) sul-sulfonyl] methylene] -6- [l - [[(1,1-dimethylethyl) di -methylsilyl] oxy] ethyl] -7-oxo-1-azabicyclo-15 [3.2.0] heptane-2-carboxylic acid, 2-chloro-2-propenyl ester
Otsikkoyhdiste valmistettiin esimerkin 5 menetelmällä käyttäen 5,7 g jodisulfonia esimerkistä 4A, 60 ml vedetöntä tetrahydrofuraania, 10,2 ml IM liuosta, jossa 20 oli litiumbis(trimetyylisilyyli)amidia tetrahydrofuraanis- sa, 0,7 ml etikkahappoa ja 2,8 ml + 26 ml 0,5M kaliumdive-tyfosfaattia. Reaktioseos puhdistettiin kromatografisesti antamaan 3,02 g (64 %) puhdasta eksosyklistä tuotetta valkeana kiinteänä aineena.The title compound was prepared by the method of Example 5 using 5.7 g of iodosulfone from Example 4A, 60 ml of anhydrous tetrahydrofuran, 10.2 ml of a 1M solution of lithium bis (trimethylsilyl) amide in tetrahydrofuran, 0.7 ml of acetic acid and 2.8 ml of + 26 ml of 0.5M potassium dihydrogen phosphate. The reaction mixture was purified by chromatography to give 3.02 g (64%) of pure exocyclic product as a white solid.
25 XH NMR (CDClg) ft 0,066 (s,6H), 0,873 (S,9H), 1,22 (d,3H), 2,87 (m,H), 2,94 (d,H), 2,96 (d,H), 3,76 (m,H), 3,95 (d,6H), 4,17 (m,H), 4,70 (d,H), 4,89 (d,H), 5,30 (s,H), 5,42 (s,H), 5,73 (s,H), 6,36 (s,H), 6,98 (d,H), 7,29 (d,H), 7,5 (d,2H).1 H NMR (CDCl 3) δ 0.066 (s, 6H), 0.873 (S, 9H), 1.22 (d, 3H), 2.87 (m, H), 2.94 (d, H), 2, 96 (d, H), 3.76 (m, H), 3.95 (d, 6H), 4.17 (m, H), 4.70 (d, H), 4.89 (d, H) ), 5.30 (s, H), 5.42 (s, H), 5.73 (s, H), 6.36 (s, H), 6.98 (d, H), 7.29 (d, H), 7.5 (d, 2H).
30 CI-MS: m/z 617 (M+NH3)\CI-MS: m / z 617 (M + NH 3)
Esimerkki 5BExample 5B
[5R-[3E, 5«, 6«(R*)] ] -6- [ 1- [ ((1,1-dimetyylietyyli )di-metyylisilyyli]oksi]etyyli]-3-[[[4—(1,1-dimetyyli-etyyli ) f enyyli ] sul f onyyli] metyleeni ] -7-okso-l-atsa-35 bisyklo[3.2.0]heptaani-2-karboksyylihappo, 2-kloo- ri-2-propenyyliesteri[5R- [3E, 5 «, 6« (R *)]] -6- [1 - [((1,1-dimethylethyl) dimethylsilyl] oxy] ethyl] -3 - [[[4- (1 , 1-Dimethylethyl) phenyl] sulfonyl] methylene] -7-oxo-1-aza-35 bicyclo [3.2.0] heptane-2-carboxylic acid, 2-chloro-2-propenyl ester
Otsikkoyhdiste valmistettiin esimerkin 5 menetel- 100S28 40 mällä käyttäen 6,18 g jodisulfonia esimerkistä 4B, 64 ml vedetöntä tetrahydrofuraania, 11,1 ml IM liuosta, jossa oli litiumbis( trimetyylisilyyli)amidia tetrahydrofuraanis-sa, 0,75 ml etikkahappoa ja 3 ml + 28,5 ml 0,5M kaliumdi-5 vety fosfaattia. Reaktioseos puhdistettiin kromatografises- ti antamaan 1,5 g (15 %) puhdasta eksosyklistä tuotetta valkoisena kiinteänä aineena.The title compound was prepared according to the procedure for EXAMPLE 5 using 6.18 g of the iodosulfone from Example 4B, 64 ml of anhydrous tetrahydrofuran, 11.1 ml of a 1M solution of lithium bis (trimethylsilyl) amide in tetrahydrofuran, 0.75 ml of acetic acid and 3 ml of + 28.5 ml of 0.5 M potassium di-5 hydrogen phosphate. The reaction mixture was purified by chromatography to give 1.5 g (15%) of pure exocyclic product as a white solid.
XH NMR jCDClj)....6 0,062(5,6H), 0f871(s,9H), l,22(d,3H), 1;34(s,9H), 2,79(m,H), 2r82(d,H), 2f86(d,H), 2r95 (d,H), 3,75(m,H), 4,17(m,H), 4,79(q,2H), 5,29(s,H), 5,43(s,H), 5;68(S,H), 6,39(s,H), 7;56(d,2H), 7;77 (d,2H).1 H NMR (CDCl 3) .... δ 0.062 (5.6H), 0f871 (s, 9H), 1.22 (d, 3H), 1.34 (s, 9H), 2.79 (m, H), 2r82 (d, H), 2f86 (d, H), 2r95 (d, H), 3.75 (m, H), 4.17 (m, H), 4.79 (q, 2H), 5, 29 (s, H), 5.43 (s, H), 5; 68 (S, H), 6.39 (s, H), 7; 56 (d, 2H), 7; 77 (d, 2H ).
Esimerkki 5CExample 5C
15 [ 2R- [2*,3Z,5«,6«(R*)]]-6-[1-[[(1,1 -dimetyy lietyy- li )dimetyylisilyyli ] oksi] etyyli ] -7-okso-3- [2-tie-nyylisulfonyyli )metyleeni] -l-atsabisyklo[3.2.0]hep-taani-2-karboksyylihappo, (4-nitrofenyyli)metyy-liesteri 20 Otsikkoyhdiste valmistettiin esimerkin 5 menetel mällä käyttäen 4,1 g jodisulfonia esimerkistä 4C, 50 ml vedetöntä tetrahydrofuraania, 7,25 ml IM liuosta, jossa oli litiumbis( trimetyylisilyyli)amidia tetrahydrofuraanis-sa, 0,59 ml etikkahappoa ja 2 ml + 20 ml 0,5M kaliumdive-25 tyfosfaattia. Reaktioseos puhdistettiin kromatografisesti antamaan 1,85 g haluttua tuotetta valkoisena kiinteänä aineena, sp. 157-159 °C.[2R- [2 *, 3Z, 5 «, 6« (R *)]] - 6- [1 - [[(1,1-dimethylethyl) dimethylsilyl] oxy] ethyl] -7-oxo- 3- [2-Thienylsulfonyl) methylene] -1-azabicyclo [3.2.0] heptane-2-carboxylic acid, (4-nitrophenyl) methyl ester 20 The title compound was prepared by the method of Example 5 using 4.1 g of iodosulfone from Example 5. 4C, 50 ml of anhydrous tetrahydrofuran, 7.25 ml of a 1M solution of lithium bis (trimethylsilyl) amide in tetrahydrofuran, 0.59 ml of acetic acid and 2 ml + 20 ml of 0.5M potassium dihydrogen phosphate. The reaction mixture was purified by chromatography to give 1.85 g of the desired product as a white solid, m.p. 157-159 ° C.
1H NMR (CDC13) S 0,071(d,6H), 0,876(s,9H), l,23(d,3H), 3Q 2,84(m,H), 2 r 91(m,H), 2,98(m,H), 5,25(mfH)# 5,38(d,H), 6^49(m,H), 7 j12(m,H), 7,58(m,H), 7,67(m,2H), 7,l(m,H), 8;21(m,2H).1 H NMR (CDCl 3) δ 0.071 (d, 6H), 0.876 (s, 9H), 1.23 (d, 3H), 3Q 2.84 (m, H), 2 r 91 (m, H), 2, 98 (m, H), 5.25 (unres. Comp.), 5.38 (d, H), 6.49 (m, H), 7.12 (m, H), 7.58 (m, H), , 67 (m, 2H), 7.1 (m, H), 8; 21 (m, 2H).
IR (KBr) 1744, 1771 cm-1.IR (KBr) 1744, 1771 cm-1.
35 41 10032835 41 100328
Esimerkki 6 [5R-[5«, 6« (R*) ]]-3-[[(2,4-difluorifenyyli)sulfonyy-li]metyyli] -6-(1-hydroksietyyli )-7-okso-l-atsabi-syklo[3.2.0]hept-2-eeni-2-karboksyylihappo,2-kloo-5 ri-2-propenyyliesteriExample 6 [5R- [5 «, 6« (R *)]] - 3 - [[(2,4-difluorophenyl) sulfonyl] methyl] -6- (1-hydroxyethyl) -7-oxo-1- azabicyclo [3.2.0] hept-2-ene-2-carboxylic acid, 2-chloro-5R-2-propenyl ester
Liuokseen, Jossa oli 1 g endosyklistä esimerkissä 5 valmistettua tuotetta 33 ml:ssa vedetöntä tetrahydrofuraania, lisättiin 8,7 ml molaarista liuosta, Jossa oli tetra-butyyliammoniumfluoridia tetrahydrofuraanissa Ja 1,5 ml 10 etikkahappoa. Reaktioseos pidettiin yön yli Jääkaapissa Ja laimennettiin sitten 20 ml:11a kylmää etyyliasetaattia. Orgaaninen faasi pestiin 2 x 20 ml:11a kylmää vettä, 20 ml:11a kylmää 10-%:sta vesipitoista natriumbikarbonaatti-liuosta Ja 20 ml:11a kylmää suolaliuosta. Orgaaninen ker-15 ros kuivattiin magnesiumsulfaatilla Ja haihdutettiin kuu mentamatta antamaan 0,80 g raakaa tuotetta.To a solution of 1 g of the endocyclic product prepared in Example 5 in 33 ml of anhydrous tetrahydrofuran was added 8.7 ml of a molar solution of tetrabutylammonium fluoride in tetrahydrofuran and 1.5 ml of acetic acid. The reaction mixture was kept in the refrigerator overnight and then diluted with 20 ml of cold ethyl acetate. The organic phase was washed with 2 x 20 mL of cold water, 20 mL of cold 10% aqueous sodium bicarbonate solution, and 20 mL of cold brine. The organic layer was dried over magnesium sulfate and evaporated without heating to give 0.80 g of crude product.
Esimerkki 7 [5R- [3E, 5tt, 6a(R*) ] ] -3-[ [ (3,4-dimetoksifenyyli )sul-fonyyli]metyleeni] -6- (1-hydroksietyyli)-7-okso-l-2 0 atsabi syklo[3.2.0]heptaani-2-karboksyylihappo, 2-kloori-2-propenyyliesteri 1,20 g esimerkissä 5A valmistettua eksosyklistä tuotetta liuotettiin 11,6 ml:aan asetonitriiliä. Liuos lisättiin polyetyleenipulloon, Jossa oli 4,4 ml 50-%:sta \ 25 vesipitoista vetyfluoridia Ja 39 ml asetonitriiliä. Kahden tunnin sekoittamisen Jälkeen huoneen lämpötilassa 12-13 g kiinteää natriumbikarbonaattia lisättiin, kunnes saavutettiin pH-arvo 7-8. Sitten kiinteät aineet suodatettiin pois ja asetonitriili poistettiin alennetussa paineessa. Vesi-30 pitoista liuosta uutettiin 2 x 50 ml:11a etyyliasetaattia.Example 7 [5R- [3E, 5tt, 6a (R *)]] - 3 - [[(3,4-dimethoxyphenyl) sulfonyl] methylene] -6- (1-hydroxyethyl) -7-oxo-1- 20 azabicyclo [3.2.0] heptane-2-carboxylic acid, 2-chloro-2-propenyl ester 1.20 g of the exocyclic product prepared in Example 5A were dissolved in 11.6 ml of acetonitrile. The solution was added to a polyethylene flask containing 4.4 mL of 50% aqueous hydrogen fluoride and 39 mL of acetonitrile. After stirring for 2 hours at room temperature, 12-13 g of solid sodium bicarbonate was added until a pH of 7-8 was reached. The solids were then filtered off and the acetonitrile was removed under reduced pressure. The aqueous solution was extracted with 2 x 50 mL of ethyl acetate.
' Yhdistetty orgaaninen faasi pestiin 50 ml:11a vettä, 50 ml:11a suolaliuosta ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Kiinteä aine suodatettiin ja suodos haihdutettiin kuiviin antamaan 0,568 g (60,4 %) tuotetta liekkipylväskromatogra-35 fiän (etyyliasetaattijärjestelmä) jälkeen.The combined organic phase was washed with 50 ml of water, 50 ml of brine and dried over magnesium sulfate. The solid was filtered and the filtrate was evaporated to dryness to give 0.568 g (60.4%) of product after flash column chromatography (ethyl acetate system).
42 100328 λΗ NMR (CDC13) S l;33(d,3H), l,77(d,OH), 2,8(m,H)f 2,94 (d,H), 3,03(d,H), 3,79(m,H), 3,95(d,6H), 4,21(m,H), 4,80(d,2H), 5;3(s,H), 5,43(8,H), 5,73(s,H), 6,38(s,H), 6,96(d,H), 7,29(S,H), 7,49(d,H).42 100328 λΗ NMR (CDCl 3) δ 1.33 (d, 3H), 1.77 (d, OH), 2.8 (m, H) f 2.94 (d, H), 3.03 (d, H), 3.79 (m, H), 3.95 (d, 6H), 4.21 (m, H), 4.80 (d, 2H), 5; 3 (s, H), 5, 43 (8, H), 5.73 (s, H), 6.38 (s, H), 6.96 (d, H), 7.29 (S, H), 7.49 (d, H) ).
5 Esimerkki 7ft [ 5R- [3E, 5«, 6«( R*) ] ]-3-[ [ [4-(1,1-dimetyylietyyli) f e-nyyli] sulfonyyli]metyleeni] -6-(1-hydroksietyyli)-7-okso-l-atsabisyklo[3.2.0]heptaani-2-karboksyylihap-po, 2-kloori-2-propenyyliesteri 10 Otsikkoyhdiste valmistettiin esimerkin 7 menetel mällä käyttäen 1,5 g eksosyklistä tuotetta esimerkistä 5B, 15 ml asetonitriiliä, 5,5 ml 50-%:sta vesipitoista vety-fluoridia 49 ml:ssa asetonitriiliä ja ylimäärää natriumbikarbonaattia (pH-arvoon 7-8). 0,994 g (83 %) tuotteesta 15 eristettiin ilman jatkopuhdistusta. CI-MS: m/z 499 (M+NH4)+ ja 482(M+H)\Example 7ft [5R- [3E, 5 «, 6« (R *)]] - 3 - [[[4- (1,1-dimethylethyl) phenyl] sulfonyl] methylene] -6- (1- hydroxyethyl) -7-oxo-1-azabicyclo [3.2.0] heptane-2-carboxylic acid, 2-chloro-2-propenyl ester The title compound was prepared by the method of Example 7 using 1.5 g of the exocyclic product from Example 5B, 15 ml of acetonitrile , 5.5 ml of 50% aqueous hydrogen fluoride in 49 ml of acetonitrile and excess sodium bicarbonate (pH 7-8). 0.994 g (83%) of product 15 was isolated without further purification. CI-MS: m / z 499 (M + NH 4) + and 482 (M + H) +
Esimerkki 8 [5R-(5e,6*(R*)]]-3-[[(3,4-dimetoksifenyyli)sul-fonyyli]metyyli]-6-(1-hydroksietyyli)-7-okso-l-at-2 0 sabisyklo[3.2.0]hept-2-eeni-2-karboksyylihappo, 2-kloori-2-propenyyliesteriExample 8 [5R- (5e, 6 * (R *)]] - 3 - [[(3,4-dimethoxyphenyl) sulfonyl] methyl] -6- (1-hydroxyethyl) -7-oxo-1-at -2 0 sabicyclo [3.2.0] hept-2-ene-2-carboxylic acid, 2-chloro-2-propenyl ester
Liuosta, jossa oli 0,568 g eksosyklistä tuotetta esimerkistä 7 ja 3,4 ml di-isopropyylietyyliamiinia mety-leenikloridissa, sekoitettiin kolme tuntia huoneen lämpö-: 25 tilassa ja sitten jääkaapissa kaksi päivää. Liuos haihdu tettiin sitten kuiviin kuumentamatta antamaan 0,363 g (64 %) tuotetta, liekkipylväskromatografian jälkeen (kylmää etyyliasetaattia eluointijärjestelmänä).A solution of 0.568 g of the exocyclic product of Example 7 and 3.4 ml of diisopropylethylamine in methylene chloride was stirred for three hours at room temperature and then in the refrigerator for two days. The solution was then evaporated to dryness without heating to give 0.363 g (64%) of product, after flash column chromatography (cold ethyl acetate as eluent).
Esimerkki 8ft 30 [5R-[5e, 6#(R*)]]-3-[[[4—(1,1-dimetyylietyyli)fenyy- ] li ] sul f onyyli ] metyyli ] - 6- (1-hydroksietyyli) -7-okso- 1- atsabisyklo[3.2.0] hept-2-eeni-2-karboksyylihappo, 2- kloori-2-propenyy1iesteriExample 8ft 30 [5R- [5e, 6 # (R *)]] - 3 - [[[4- (1,1-dimethylethyl) phenyl] sulfonyl] methyl] -6- (1-hydroxyethyl ) -7-oxo-1-azabicyclo [3.2.0] hept-2-ene-2-carboxylic acid, 2-chloro-2-propenyl ester
Otsikkoyhdiste valmistettiin esimerkin 8 menetel-35 mällä käyttäen 0,97 g eksosyklistä tuotetta esimerkistä 7A, 5,8 ml di-isopropyylietyyliamiinia ja 6,8 ml metylee- 43 100328 nikloridia. 0,66 g (68 %) tuotetta eristettiin ilman jat-kopuhdistusta.The title compound was prepared by the method of Example 8 using 0.97 g of the exocyclic product of Example 7A, 5.8 ml of diisopropylethylamine and 6.8 ml of methylene chloride. 0.66 g (68%) of product was isolated without further purification.
Esimerkki 9 [5R-[5β,6β (R*) ] ]-3-[[(2,4-difluorifenyyli)sulfonyy-5 li]metyyli] -6-( 1-hydroksietyyli )-7-okso-l-atsabi- syklo[3.2.0]hept-2-eeni-2-karboksyy1ihappo, mono-kaliumsuolaExample 9 [5R- [5β, 6β (R *)]] - 3 - [[(2,4-difluorophenyl) sulfonyl-5H] methyl] -6- (1-hydroxyethyl) -7-oxo-1-azab - cyclo [3.2.0] hept-2-ene-2-carboxylic acid, monopotassium salt
Liuokseen, jossa oli 0,80 g esimerkissä 6 valmistettua tuotetta 10 ml:ssa etyyliasetaattia ja 10 ml:ssa 10 metyleenikloridia, lisättiin argonin paineessa 0,040 g trifenyylifosfiinia, 13,3 ml 0,13 molaarista kalium-2-etyyliheksanoaattia etyyliasetaatissa ja 0,066 g tetrakis-(trifenyylifosfiini Jpalladiumkatalyyttiä. Reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa kaksi tuntia ja haihdu-15 tettiin kuiviin kuumentamatta. Se puhdistettiin käänteis- faasiohutkerroskromatografiällä (vesi/etanoli:95/5) antamaan 0,0655 g (20,7 %) tuotetta kaliumsuolana. lH NMR (D20) & l,27(d,3H), 3,09(m,2H), 3,41(m,H), 4,20(m,2H), 4,64(d,H), 4,95(d,2H), 7,21(m,2H), 7,90(m,H).To a solution of 0.80 g of the product prepared in Example 6 in 10 ml of ethyl acetate and 10 ml of 10 methylene chloride were added under argon 0.040 g of triphenylphosphine, 13.3 ml of 0.13 molar potassium 2-ethylhexanoate in ethyl acetate and 0.066 g of tetrakis. - (triphenylphosphine) palladium catalyst. The reaction mixture was stirred at room temperature for two hours and evaporated to dryness without heating. It was purified by reverse phase thin layer chromatography (water / ethanol: 95/5) to give 0.0655 g (20.7%) of the product as the potassium salt. D 2 O) & 1.27 (d, 3H), 3.09 (m, 2H), 3.41 (m, H), 4.20 (m, 2H), 4.64 (d, H), 4, 95 (d, 2H), 7.21 (m, 2H), 7.90 (m, H).
20 Esimerkki 9A20 Example 9A
[5R-[5e,6«(R*)]]-3-[[(3,4-dimetoksifenyyli)sul-fonyyli]metyyli]-6-(1-hydroksietyyli)-7-okso-l-at-sabisyklo[3.2.0-]hept-2-eeni-2-karboksyylihappo, monokaliumsuola 25 Otsikkoyhdiste valmistettiin esimerkin 9 menetel mällä käyttäen 0,366 g endosyklistä tuotetta esimerkistä 8, 4,5 ml etyyliasetaattia, 4,5 ml metyleenikloridia, 0,027 g trifenyylifosfiinia, 0,237 g kalium-2-etyylihek-sanoaattia ja 0,045 g tetrakis(trifenyylifosfiini)palla-30 diumkatalyyttiä. 0,828 g (25 %) tuotetta eristettiin kään- teisfaasiohutkerroskromatografian jälkeen (vesi/etano-li:95/5).[5R- [5e, 6 '(R *)]] - 3 - [[(3,4-dimethoxyphenyl) sul-sulfonyl] methyl] -6- (1-hydroxyethyl) -7-oxo-l-at-sabisyklo [3.2.0-] hept-2-ene-2-carboxylic acid, monopotassium salt The title compound was prepared by the method of Example 9 using 0.366 g of the endocyclic product of Example 8, 4.5 ml of ethyl acetate, 4.5 ml of methylene chloride, 0.027 g of triphenylphosphine, 0.237 g potassium 2-ethylhexanoate and 0.045 g of tetrakis (triphenylphosphine) palladium-30 dium catalyst. 0.828 g (25%) of product was isolated after reverse phase thin layer chromatography (water / ethanol: 95/5).
1h NMR (D20) 6 1,26(d,3H), 2;97(ra,2H), 3,33(m,H), 3;95 35 (d,6H), 4;l(m,H), 4,2(m,H), 4;54(d,H), 4/91(d,H), 7,18 (d,H), 7,36(d,H), 7,51(d,H).1 H NMR (D 2 O) δ 1.26 (d, 3H), 2.97 (ra, 2H), 3.33 (m, H), 3.95 35 (d, 6H), 4.1 (m, H ), 4.2 (m, H), 4; 54 (d, H), 4/91 (d, H), 7.18 (d, H), 7.36 (d, H), 7.51 (d, H).
1CÖ328 441CÖ328 44
Esimerkki 9BExample 9B
[5R-[5a,6«(R*)]]-3-[[[4-(1,l-dimetyylietyyli)fenyy-li] sulfonyyli]me tyyli] -6-(1-hydroksietyyli)-7-okso-l-atsabisyklo[3.2.0] hept-2-eeni-2-karboksyylihappo, 5 monokaliumsuola[5R- [5a, 6 «(R *)]] - 3 - [[[4- (1,1-dimethylethyl) phenyl] sulfonyl] methyl] -6- (1-hydroxyethyl) -7-oxo -1-Azabicyclo [3.2.0] hept-2-ene-2-carboxylic acid, 5 monopotassium salt
Otsikkoyhdiste valmistettiin esimerkin 9 menetelmällä käyttäen 0,660 g esimerkin 8Ά endosyklistä tuotetta, 8 ml etyyliasetaattia, 8 ml metyleenikloridia, 0,52 g tri-fenyylifosfiinia, 0,278 g kalium-2-etyyliheksanoaattia ja 10 0,052 g tetrakis(trifenyylifosfiini)palladiumkatalyyttiä.The title compound was prepared by the method of Example 9 using 0.660 g of the endocyclic product of Example 8Ά, 8 ml of ethyl acetate, 8 ml of methylene chloride, 0.52 g of triphenylphosphine, 0.278 g of potassium 2-ethylhexanoate and 0.052 g of tetrakis (triphenylphosphine) palladium catalyst.
0,1194 g (20 %) tuotetta eristettiin käänteisfaasiohutker-roskromatografian (vesi/etanoli 75/25) jälkeen.0.1194 g (20%) of product was isolated after reverse phase thin layer chromatography (water / ethanol 75/25).
ΧΗ NMR (D20) S l,25(d,3H), l,34(s,9H), 2,92(m,2H), 3,31 15 ("»,H), 4,1 (m, H) , 4;2(m,H), 4,56 (d , H) , 4,9 (d, H) , 7,70 (d,2H), 7,80(d,2H).Δ NMR (D 2 O) δ 1.25 (d, 3H), 1.34 (s, 9H), 2.92 (m, 2H), 3.31 δ (δ, H), 4.1 (m, H), 4.2 (m, H), 4.56 (d, H), 4.9 (d, H), 7.70 (d, 2H), 7.80 (d, 2H).
Esimerkki 10 [5R-[5β, 6β (R*) ]]-6-(1-hydroksietyyli)-3-[(2-tienyy-lisulfonyyli)metyyli]-7-okso-l-atsabisyklo[3.2.0]-20 hept-2-eeni-2-karboksyylihappo, mononatriumsuolaExample 10 [5R- [5β, 6β (R *)]] - 6- (1-hydroxyethyl) -3 - [(2-thienylsulfonyl) methyl] -7-oxo-1-azabicyclo [3.2.0] - 20 hept-2-ene-2-carboxylic acid, monosodium salt
Seuraten esimerkin 7 menetelmää, 0,614 g esimerkin 5C eksosyklistä tuotetta, 10 ml asetonitriiliä, 8 ml 50 %:sta vesipitoista vetyfluoridia 42 ml:ssa asetonitriiliä ja ylimäärä natriumbikarbonaattia (pH-arvoon 7-8) saa-25 tetaan reagoimaan. 0,405 g (81 %) halutusta tuotteesta saadaan ja käytetään seuraavassa reaktiossa ilman puhdistusta.Following the procedure of Example 7, 0.614 g of the exocyclic product of Example 5C, 10 ml of acetonitrile, 8 ml of 50% aqueous hydrogen fluoride in 42 ml of acetonitrile and excess sodium bicarbonate (pH 7-8) are reacted. 0.405 g (81%) of the desired product is obtained and used in the next reaction without purification.
Liuokseen, jossa on 15 ml metyleenikloridia ja 15 ml di-isopropyylietyyliamiinia, lisätään 0,400 g edel-30 tävää alkoholia. Reaktioliuos säilytetään 4 eC:ssa 7 tun tia. Liuos väkevöidään kuiviin, uutetaan etyyliasetaatilla ja pestään 0,5N kaliumvetyfosfaatilla kunnes liuos on neutraali. Orgaaninen kerros kuivataan natriumsulfaatilla, suodatetaan ja väkevöidään antamaan 0,370 g haluttua tuo-35 tetta.To a solution of 15 ml of methylene chloride and 15 ml of diisopropylethylamine is added 0.400 g of the above alcohol. The reaction solution is stored at 4 ° C for 7 hours. The solution is concentrated to dryness, extracted with ethyl acetate and washed with 0.5N potassium hydrogen phosphate until the solution is neutral. The organic layer is dried over sodium sulfate, filtered and concentrated to give 0.370 g of the desired product.
45 10032845 100328
Liuokseen, jossa on 0,370 g edeltävää endosyklistä alkoholia 3,15 ml:ssa vettä ja 17,68 ml:ssa dioksaania, lisätään 0,0682 g natriumbikarbonaattia ja 0,130 g palla-diumhydroksidia. Liuosta hydrataan Parr-laitteistossa yksi 5 tunti 20 psi:ssä, suodatetaan piimään läpi ja pestään ve dellä. Suodos väkevöidään, uutetaan dietyylieetterillä ja vesipitoinen faasi kylmäkuivataan. Saatu kiinteä aine puhdistetaan käänteisfaasikromatografisesti (5-%:nen etanoli: vesi, tilav.:tilav.) antamaan 0,045 g (26 %) haluttua 10 tuotetta.To a solution of 0.370 g of the preceding endocyclic alcohol in 3.15 ml of water and 17.68 ml of dioxane are added 0.0682 g of sodium bicarbonate and 0.130 g of palladium hydroxide. The solution is hydrogenated on a Parr apparatus for one 5 hour at 20 psi, filtered through diatomaceous earth and washed with water. The filtrate is concentrated, extracted with diethyl ether and the aqueous phase is lyophilized. The resulting solid is purified by reverse phase chromatography (5% ethanol: water, v / v) to give 0.045 g (26%) of the desired product.
XH NMR (D20) δ l,28(d,3H), 3,04(m,2H), 3,42(m,H), 4,20(m,2H), 4,7(m,2H), 7,27(t,H), 7,71(d,H), 7,92(m,H). Esimerkki 11 [2R-[2«(E),36(R*)] ] -3-[l-[ [ (1,1-dimetyylietyyli )di-15 metyylisilyylijoksi]etyyli]-2-[2-jodi-3-[(4-metyy- lifenyyli)sulfonyyli]-2-propenyyli]-4-okso-l-atse-tidiinietikkahappo,(4-metoksifenyyli)metyyliesteri Otsikkoyhdiste valmistettiin esimerkin 4 menetelmällä, 0,87 g p-metoksibentsyyliesteriä esimerkistä 23, 20 0,63 g natrium-4-tolueenisulfinaattidihydraattia, 0,50 g jodia, 0,25 g natriumasetaattia 12 ml:ssa etyyliasetaattia ja 6 ml vettä säteilytettiin 300 watin hehkulampulla 45 minuuttia. Puhdistamisen jälkeen saatiin 1,04 g (73 %) tuotetta öljynä.1 H NMR (D 2 O) δ 1.28 (d, 3H), 3.04 (m, 2H), 3.42 (m, H), 4.20 (m, 2H), 4.7 (m, 2H) , 7.27 (t, H), 7.71 (d, H), 7.92 (m, H). Example 11 [2R- [2 «(E), 36 (R *)]] - 3- [1 - [[(1,1-dimethylethyl) di-15-methylsilyloxy] ethyl] -2- [2-iodo-3 - [(4-methylphenyl) sulfonyl] -2-propenyl] -4-oxo-1-azetidineacetic acid, (4-methoxyphenyl) methyl ester The title compound was prepared by the method of Example 4, 0.87 g of p-methoxybenzyl ester from Example 23, 20 0.63 g of sodium 4-toluenesulfinate dihydrate, 0.50 g of iodine, 0.25 g of sodium acetate in 12 ml of ethyl acetate and 6 ml of water were irradiated with a 300 watt incandescent lamp for 45 minutes. After purification, 1.04 g (73%) of product were obtained as an oil.
25 XH NMR (CDC13) δ 0,1(S,6H,2CH3), 0,9( S, 9H, 3CH3), 1,25 (d,3H,CH3), 2,45(s,3H,CH3), 3,18(dd,1H,H3 ), 3,25(dd,1H, al-lyylin H), 3,75(dddd,1H, allyylin H), 3,8(s,3H,CH30), 3,9(dd, 2H,CH2C02), 4,15(m, 2H,CHOSi,H4), 5, l(dd, 2H,CH20), 6,87(d,2H, aromaattinen), 7,l(s,lH, vinyyli H), 7,3(d,2H, 30 aromaattinen), 7,38(d,2H, aromaattinen), 7,8(d,2H, aro maattinen ).1 H NMR (CDCl 3) δ 0.1 (S, 6H, 2CH 3), 0.9 (S, 9H, 3CH 3), 1.25 (d, 3H, CH 3), 2.45 (s, 3H, CH 3) , 3.18 (dd, 1H, H3), 3.25 (dd, 1H, allyl H), 3.75 (dddd, 1H, allyl H), 3.8 (s, 3H, CH3 O), 3 .9 (dd, 2H, CH 2 CO 2), 4.15 (m, 2H, CHOSi, H 4), 5.1 (dd, 2H, CH 2 O), 6.87 (d, 2H, aromatic), 7.1 (s , 1H, vinyl H), 7.3 (d, 2H, aromatic), 7.38 (d, 2H, aromatic), 7.8 (d, 2H, aromatic).
IR (puhdas) 1738, 1753 cm -1.IR (neat) 1738, 1753 cm -1.
46 10032846 100328
Esimerkki 12 [5R-[5e, 6«(R*)]]-3-[[(4-metyylifenyyli )sulfonyyli]-metyyli]-6-[1-[ [(1,1-dimetyylietyyli )dimetyylisi-lyyli ] oksi ] etyyli ] -7-okso-l-atsabisyklo[3.2.0]hept-5 2-eeni-2-karboksyylihappo,(4-metoksifenyyli)metyy- liesteri ja [5R-[3E,5β,6α(R*)]]-3-[[(4-metyylifenyyli )sulfonyyli]metyyli]-6-[1-[[(1,1-dimetyylietyyli ) dimetyyl i si lyyli ] oksi ] etyyli ] -7-okso-1 -atsa-bisyklo[3.2.0]heptaani-2-karboksyylihappo, (4-me-10 toksifenyyli)metyyliesteriExample 12 [5R- [5e, 6 «(R *)]] - 3 - [[(4-methylphenyl) sulfonyl] methyl] -6- [1 - [[(1,1-dimethylethyl) dimethylsilyl] oxy] ethyl] -7-oxo-1-azabicyclo [3.2.0] hept-5 2-ene-2-carboxylic acid, (4-methoxyphenyl) methyl ester and [5R- [3E, 5β, 6α (R *) ]] - 3 - [[(4-methylphenyl) sulfonyl] methyl] -6- [1 - [[(1,1-dimethylethyl) dimethylsilyl] oxy] ethyl] -7-oxo-1-azazicyclo [3.2.0] Heptane-2-carboxylic acid, (4-methoxy-phenyl) -methyl ester
Otsikkoyhdisteet valmistettiin esimerkin 5 menetelmällä käyttäen 2,3 g jodivinyylisulfonia esimerkistä 11, 25 ml vedetöntä tetrahydrofuraania ja 4,7 ml IM liuosta, jossa oli litiumbis( trimetyylisilyyli)amidia tetrahydrofu-15 raanissa. Tuote, öljynä, koostui kahdesta isomeeristä ja painoi 1,0 g puhdistamisen jälkeen liekkipylväskromatogra-fisesti.The title compounds were prepared by the method of Example 5 using 2.3 g of iodovinyl sulfone from Example 11, 25 ml of anhydrous tetrahydrofuran and 4.7 ml of a 1M solution of lithium bis (trimethylsilyl) amide in tetrahydrofuran. The product, as an oil, consisted of two isomers and weighed 1.0 g after purification by flash column chromatography.
Esimerkki 13 [ 2R- [ 2β, 3E, 5«, 6« (R*) ] ] - 6- (1 -hydroksietyyli) -3 - [ [ (4-20 metyyli f enyyli )sulfonyyli]metyleeni]-7-okso-l-atsa- bisyklo[3.2.0]heptaani-l-karboksyylihappo, (4-metoksifenyyli )metyyliesteri 0,450 g esimerkissä 12 valmistettua isomeeristä seosta liuotettiin liuokseen, jossa oli 13 ml tetrahydro-25 furaania ja 0,63 ml etikkahappoa. Tähän lisättiin 3,6 ml IM tetra-n-butyyliammoniumfluoridi/tetrahydrofuraani-liuosta menetelmän mukaisesti, jota on kuvattu julkaisussa J. Med. Chem. (1987) 30,879. Kuvatun käsittelyn ja puhdistamisen jälkeen saatiin 0,244 g (67 %) tuotetta öljynä.Example 13 [2R- [2β, 3E, 5 «, 6« (R *)]] - 6- (1-hydroxyethyl) -3 - [[(4-20 methylphenyl) sulfonyl] methylene] -7-oxo -1-Azabicyclo [3.2.0] heptane-1-carboxylic acid, (4-methoxyphenyl) methyl ester 0.450 g of the isomeric mixture prepared in Example 12 was dissolved in a solution of 13 ml of tetrahydro-furan and 0.63 ml of acetic acid. To this was added 3.6 ml of 1M tetra-n-butylammonium fluoride / tetrahydrofuran solution according to the method described in J. Med. Chem. (1987) 30,879. After the described treatment and purification, 0.244 g (67%) of product was obtained as an oil.
30 *H NMR (CDC13) 8 l,3(d,3H,CH3), 2,42(s,3H,CH3), 2,78 (m,1H,allyylin H), 2,9(dd,1H,allyylin H), 3,02(dd,lH,H6), 3,75(m,1H,H5), 3,8(s,3H,CHjO), 4,2(p,1H,CH0), 5,21 (s, 2H, CH2C02), 5,23( s, 1H, H3), 6,35( s, 1H, vinyylin H), 6,9 (d,2H, aromaattinen), 7,3(d,2H,aromaattinen), 7,4 35 (d,2H,aromaattinen), 7,65(d,2H,aromaattinen).30 H NMR (CDCl 3) δ 1.3 (d, 3H, CH 3), 2.42 (s, 3H, CH 3), 2.78 (m, 1H, allyl H), 2.9 (dd, 1H, allyl H), 3.02 (dd, 1H, H6), 3.75 (m, 1H, H5), 3.8 (s, 3H, CH2O), 4.2 (p, 1H, CHO), 5, 21 (s, 2H, CH 2 CO 2), 5.23 (s, 1H, H 3), 6.35 (s, 1H, vinyl H), 6.9 (d, 2H, aromatic), 7.3 (d, 2H , aromatic), 7.4 35 (d, 2H, aromatic), 7.65 (d, 2H, aromatic).
IR (KBr) 3448, 3038, 2968, 1765, 1740 cm -1.IR (KBr) 3448, 3038, 2968, 1765, 1740 cm -1.
H | . ·ΚΗ III =t* 47 100328H | . · ΚΗ III = t * 47 100328
Esimerkki 14 [2R-[2«,3E, 5β, 66(R*)] ]-6-(1-hydroksietyyli)-3-[[4— metyylifenyyli)sulfonyyli]metyleeni]-7-okso-l-atsabisyklo[3.2.0]heptaani-2-karboksyylihappo, mo-5 nonatriumsuolaExample 14 [2R- [2 ', 3E, 5β, 66 (R *)]] -6- (1-hydroxyethyl) -3 - [[4-methylphenyl) sulfonyl] methylene] -7-oxo-1-azabicyclo [ 3.2.0] heptane-2-carboxylic acid, mono-5 sodium salt
Soveltaen samoja koeolosuhteita kuin esimerkissä 28 kuten myös julkaisussa J. Org- Chem- (1984), 49, 5271 kuvattuja, 0,20 g esimerkissä 13 valmistettua karbapenee-miesteriä liuotettiin 2,6 ml:aan anisolia ja 1 ml:aan me-10 tyleenikloridia -50 eC:ssa inertissä ilmakehässä. Tähän lisättiin 0,190 g vedetöntä alumiinikloridia. Reaktiotuote eristettiin natriumsuolanaan ja se painoi 0,044 g (27 %).Applying the same experimental conditions as in Example 28 as well as those described in J. Org-Chem- (1984), 49, 5271, 0.20 g of the carbapenene male blade prepared in Example 13 was dissolved in 2.6 ml of anisole and 1 ml of me-10. ethylene chloride at -50 ° C in an inert atmosphere. To this was added 0.190 g of anhydrous aluminum chloride. The reaction product was isolated as its sodium salt and weighed 0.044 g (27%).
XH NMR (D20) β l,27(d,3H,CH3), 2,45 (S, 3H,CH3), 2,8(m,1H,allyylin H), 3,0(dd,1H,allyylin H), 3,78(m,1H,CH-15 N), 4,22(p,lH,CH-0), 6,62(s,1H,vinyylin H), 7,5(d,2H,aro maattinen) , 7,82(d,2H,aromaattinen).1 H NMR (D 2 O) β 1.27 (d, 3H, CH 3), 2.45 (S, 3H, CH 3), 2.8 (m, 1H, allyl H), 3.0 (dd, 1H, allyl H) ), 3.78 (m, 1H, CH-15 N), 4.22 (p, 1H, CH-O), 6.62 (s, 1H, vinyl H), 7.5 (d, 2H, aro aromatic), 7.82 (d, 2H, aromatic).
IR (KBr) 3427, 2970, 2923, 1742, 1623 cm _1.IR (KBr) 3427, 2970, 2923, 1742, 1623 cm-1.
Esimerkki 15 [5R-[5a, 6a (R*) ]]-6-(1-hydroksietyyli)-3-[[(4-metyy-20 lifenyyli )sulfonyyli]metyyli]-7-okso-l-atsabisyk- lo[3.2.0]hept-2-eeni-2-karboksyylihappo, (4-metok-sifenyyli)metyyliesteriExample 15 [5R- [5a, 6a (R *)]] - 6- (1-hydroxyethyl) -3 - [[(4-methyl-2-phenyl) sulfonyl] methyl] -7-oxo-1-azabicyclo [3.2.0] hept-2-ene-2-carboxylic acid, (4-methoxy-phenyl) -methyl ester
Otsikkoyhdiste valmistettiin esimerkin 8 menetelmällä saattamalla 0,283 g esimerkissä 13 valmistettua kar-25 bapeneemiesteriä reagoimaan 2,0 ml:n kanssa di-isopropyy- lietyyliamiinia 5 ml:ssa metyleenikloridia 16 tuntia 45 °C:ssa antamaan 0,110 g tuotetta (39 %) puhdistamisen j älkeen.The title compound was prepared by the method of Example 8 by reacting 0.283 g of the carbapenem ester prepared in Example 13 with 2.0 ml of diisopropylethylamine in 5 ml of methylene chloride for 16 hours at 45 ° C to give 0.110 g of product (39%) for purification and the After.
XH NMR (CDC13) δ 1,32(d,3H, CH3), 1,8(d, ΙΗ,ΟΗ), 30 2,4(s,3H,CH3), 3,05(dd,lH,allyylin H), 3,2(dd,1H,H6), 3,3(dd,1H, allyylin H), 3,8(s,3H,CH3), 4,2(m,2H,CHN,CHO), 4,27(d,1H,CHS02), 4 , 67(d,1H,CHS02), 4 , 96(dd,2H,CH20), 6,8(d,2H,aromaattinen), 7,35(m,4H,aromaattinen), 7,7(d,2H,aromaattinen).1 H NMR (CDCl 3) δ 1.32 (d, 3H, CH 3), 1.8 (d, ΙΗ, ΟΗ), δ 2.4 (s, 3H, CH 3), 3.05 (dd, 1H, allyl H ), 3.2 (dd, 1H, H6), 3.3 (dd, 1H, allyl H), 3.8 (s, 3H, CH3), 4.2 (m, 2H, CHN, CHO), 4 .27 (d, 1H, CHSO 2), 4.67 (d, 1H, CHSO 2), 4.96 (dd, 2H, CH 2 O), 6.8 (d, 2H, aromatic), 7.35 (m, 4H , aromatic), 7.7 (d, 2H, aromatic).
35 IR (KBr) 3440, 2967, 2839, 1779, 1715 cm'1.35 IR (KBr) 3440, 2967, 2839, 1779, 1715 cm-1.
48 10032848 100328
Esimerkki 16 [5R-[5β,6#(R*) ]]-6-(1-hydroksietyyli)-3-[[(4-metyyli f enyyli Jsulfonyyli]metyyli]-7-okso-l-atsabisyk-lo[3.2.0]hept-2-eeni-2-karboksyylihappo, mononat-5 riumsuolaExample 16 [5R- [5β, 6 # (R *)]] - 6- (1-hydroxyethyl) -3 - [[(4-methylphenylsulfonyl] methyl] -7-oxo-1-azabicyclo [ 3.2.0] hept-2-ene-2-carboxylic acid, monosodium-5 rium salt
Otsikkoyhdiste valmistettiin esimerkin 14 menetelmällä, 0,10 g esimerkissä 15 valmistettua karbapeneemies-teriä hydrolysoitiin antamaan 0,030 g (38 %) tuotetta nat-riumsuolana.The title compound was prepared by the method of Example 14, 0.10 g of the carbapenemester blade prepared in Example 15 was hydrolyzed to give 0.030 g (38%) of the product as the sodium salt.
10 *Η NMR (D20) fi 1,12(d,3H,CH3), 2,23( s, 3H, CH3), 2,93(dd,1H,allyylin H), 3,04(dd,lH,allyylin H), 3,35(dd,1H,H6) , 4,12(m,1H,H5 ) , 4,2(p,1H,CHO), 4,55(d,1H,CHS02), 4,88(d,1H,CHS02), 7,43(d,2H,aromaatti nen ), 7,75(d,2H,aromaattinen).10 * NMR (D 2 O) δ 1.12 (d, 3H, CH 3), 2.23 (s, 3H, CH 3), 2.93 (dd, 1H, allyl H), 3.04 (dd, 1H, allyl H), 3.35 (dd, 1H, H6), 4.12 (m, 1H, H5), 4.2 (p, 1H, CHO), 4.55 (d, 1H, CHSO2), 4, 88 (d, 1H, CHSO 2), 7.43 (d, 2H, aromatic), 7.75 (d, 2H, aromatic).
15 IR (KBr) 3420, 2960, 1760, 1660 cm _1.15 IR (KBr) 3420, 2960, 1760, 1660 cm-1.
Esimerkki 17 [2R-[2e(E),36( R*)]]-2-[3-[[4-(asetyyliamino)fenyyli] sulfonyyli] -2- jodi-2-propenyyli] —3—[1—[[1,1-di-metyylietyyli )dimetyylisilyyli]oksi]etyyli] -4-okso-20 1-atsetidiinietikkahappo, 2-kloori-2-propenyylies- teriExample 17 [2R- [2e (E), 36 (R *)]] - 2- [3 - [[4- (acetylamino) phenyl] sulfonyl] -2-iodo-2-propenyl] -3- [1- [[1,1-dimethylethyl) dimethylsilyl] oxy] ethyl] -4-oxo-20 1-azetidineacetic acid, 2-chloro-2-propenyl ester
Otsikkoyhdiste valmistettiin esimerkin 4 menetelmällä käyttäen 1,4 g 2-klooriallyyliesteriä esimerkistä 3, 1,4 g 4-asetamidobentseenisulfiinihappoa, 0,89 g jodia, 25 0,30 g natriumbikarbonaattia ja 0,89 g natriumasetaattia 20 ml:ssa etyyliasetaattia ja 10 ml:ssa vettä. Puhdistamisen jälkeen 1,85 g (73 %) tuotetta saatiin öljynä.The title compound was prepared by the method of Example 4 using 1.4 g of the 2-chloroallyl ester from Example 3, 1.4 g of 4-acetamidobenzenesulfinic acid, 0.89 g of iodine, 0.30 g of sodium bicarbonate and 0.89 g of sodium acetate in 20 ml of ethyl acetate and 10 ml of in water. After purification, 1.85 g (73%) of product were obtained as an oil.
^ NMR (CDC13) fi 0,09(s, 6H, 2CH3), 0, 9( s, 9H,C(CH3)3), l,2(d,3H,CH3), 2,2(s,3H,CH3) , 3,2(dd,1H,H3) , 30 3,35(dd,lH,allyylin CH), 3,7(dd,1H,allyylin CH), 3,95(q,2H,CH2C02), 4,22(m,2H,CHOSi,H4), 4,7(s,2H,allyylin CH2), 5,43(d,1H,vinyylin H), 5,5(d,1H,vinyylin H), 7,1(s,1H,vinyylin H), 7,75(d,2H,aromaattinen), 7,8(d,2H,-aromaattinen), 7,77(bs,lH,NH).1 H NMR (CDCl 3) δ 0.09 (s, 6H, 2CH 3), 0.9 (s, 9H, C (CH 3) 3), 1.2 (d, 3H, CH 3), 2.2 (s, 3H , CH3), 3.2 (dd, 1H, H3), 3.35 (dd, 1H, allyl CH), 3.7 (dd, 1H, allyl CH), 3.95 (q, 2H, CH2CO2) , 4.22 (m, 2H, CHOSi, H4), 4.7 (s, 2H, allyl CH2), 5.43 (d, 1H, vinyl H), 5.5 (d, 1H, vinyl H), 7.1 (s, 1H, vinyl H), 7.75 (d, 2H, aromatic), 7.8 (d, 2H, aromatic), 7.77 (bs, 1H, NH).
H I . iitfii- a* H l.i H· · 35 49 100328H I. iitfii- a * H l.i H · · 35 49 100328
Esimerkki 18 [5R-[3E, 5β, 6e(R*)]]-3-[[4-asetamidofenyyli)sul-fonyyli]metyleeni] -6- [ [ (1,1-dimetyylietyyli )dime-tyylisilyyli]oksi]etyyli]-7-okso-l-atsabisyk-5 lo[3.2.0]hepteeni-2-karboksyylihappo, 2-kloori-2- propenyy1iesteriExample 18 [5R- [3E, 5β, 6e (R *)]] - 3 - [[4-acetamidophenyl) sulfonyl] methylene] -6 - [[(1,1-dimethylethyl) dimethylsilyl] oxy] Ethyl] -7-oxo-1-azabicyclo-5-ol [3.2.0] heptene-2-carboxylic acid, 2-chloro-2-propenyl ester
Otsikkoyhdiste valmistettiin esimerkin 5 menetelmällä, käyttäen 1,78 g jodivinyylisulfonia esimerkistä 17, 18 ml vedetöntä tetrahydrofuraania ja 5,7 ml IM liuosta, 10 jossa oli litiumbis(trimetyylisilyyli)amidia tetrahydrofu- raanissa. Puhdistamisen jälkeen saatiin 0,25 g (17 %) tuotetta.The title compound was prepared by the method of Example 5 using 1.78 g of iodovinyl sulfone from Example 17, 18 ml of anhydrous tetrahydrofuran and 5.7 ml of a 1M solution of lithium bis (trimethylsilyl) amide in tetrahydrofuran. After purification, 0.25 g (17%) of product was obtained.
XH NMR (CDC13 ) 6 0, l(s, 6H, 2CH3), 0,75( s, 9H, C(CH3 )3), 1,25(d,3H,H3), 2,2(s,3H,CH3), 3,2(m,3H,allyylin CH2 ja H6), 15 4,2(m,1H,H5), 4,5(q,2H,allyylin CH2), 5,35(s,1H,vinyylin H), 5,65(s,1H,vinyylin H), 7,48(bs,1H,NH), 7,65(d,2H,aromaattinen), 7,75(d,2H,aromaattinen).1 H NMR (CDCl 3) δ 0.1 (s, 6H, 2CH 3), 0.75 (s, 9H, C (CH 3) 3), 1.25 (d, 3H, H 3), 2.2 (s, 3H , CH3), 3.2 (m, 3H, allyl CH2 and H6), 4.2 (m, 1H, H5), 4.5 (q, 2H, allyl CH2), 5.35 (s, 1H, vinyl H), 5.65 (s, 1H, vinyl H), 7.48 (bs, 1H, NH), 7.65 (d, 2H, aromatic), 7.75 (d, 2H, aromatic).
Esimerkki 19 [ 5R- [3E, 5«, 6#(R*)] ] -3- [ [ (4-asetamidofenyyli )sulfo-20 nyyli]metyleeni]-6-[1-hydroksietyyli]-7-okso-l-at- sabisyklo[3.2.0]hepteeni-2-karboksyylihappo, 2-kloori-2-propenyyliesteriExample 19 [5R- [3E, 5 «, 6 # (R *)]] - 3 - [[(4-acetamidophenyl) sulfonyl] methylene] -6- [1-hydroxyethyl] -7-oxo-1 -azabicyclo [3.2.0] heptene-2-carboxylic acid, 2-chloro-2-propenyl ester
Otsikkoyhdiste valmistettiin esimerkin 6 menetelmällä saattamalla reagoimaan 0,251 g esimerkin 18 karba-’ 25 peneemiä, 8 ml vedetöntä tetrahydrofuraania, 0,37 ml etik- kahappoa, 2,1 ml IM liuosta, jossa oli tetra-n-butyyliam-moniumfluoridia tetrahydrofuraanissa, 7 tuntia 20 °C:ssa inertin ilmakehässä; sitten liuos säilytettiin yön yli 4 °C:ssa. Reaktioliuos puhdistettiin antamaan 0,115 g 30 (57 %) haluttua tuotetta ja 0,042 g reagoimatonta lähtö ainetta .The title compound was prepared by the method of Example 6 by reacting 0.251 g of the carban penenem of Example 18, 8 ml of anhydrous tetrahydrofuran, 0.37 ml of acetic acid, 2.1 ml of a 1M solution of tetra-n-butylammonium fluoride in tetrahydrofuran for 7 hours. At 20 ° C in an inert atmosphere; then the solution was stored overnight at 4 ° C. The reaction solution was purified to give 0.115 g (57%) of the desired product and 0.042 g of unreacted starting material.
‘h NMR (CDC13) ö 1,3(d, 3H, CH3 ) , 2,2( s, 3H,CH3 ) , 2,3(bs,1H,OH), 3,l(dd,lH,allyylin H), 3,25(dd,1H,H6), 3,35(dddd,lH,allyylin H), 4,2(m,2H,CH0 ja H5), 35 4,4(dd,2H,CH2), 4,65(t,2H,CH2), 5,4(d,1H,vinyylin H), 5,6(d,1H,vinyylin H), 7,8(m,4H,aromaattinen), 50 100328 9,35(s,ΙΗ,ΝΗ).1 H NMR (CDCl 3) δ 1.3 (d, 3H, CH 3), 2.2 (s, 3H, CH 3), 2.3 (bs, 1H, OH), 3.1 (dd, 1H, allyl H ), 3.25 (dd, 1H, H6), 3.35 (dddd, 1H, allyl H), 4.2 (m, 2H, CHO and H5), 4.4 (dd, 2H, CH2), 4.65 (t, 2H, CH 2), 5.4 (d, 1H, vinyl H), 5.6 (d, 1H, vinyl H), 7.8 (m, 4H, aromatic), 50 100328 9, 35 (s, ΙΗ, ΝΗ).
IR (KBr) 3492 (ΟΗ,ΝΗ), 1811, 1729, 1640 cm'1.IR (KBr) 3492 (ΟΗ, ΝΗ), 1811, 1729, 1640 cm-1.
Esimerkki 20 [5R-[5β,6β( R*)]]-3-[[(4-asetamidofenyyli)sulfonyy-5 li]metyleeni] -6- [1-hydroksietyyli]-7-okso-l-atsabi- syklo[3.2.0]heptaani-2-karboksyylihappo, monoka-liumsuolaExample 20 [5R- [5β, 6β (R *)]] - 3 - [[(4-acetamidophenyl) sulfonyl-5H] methylene] -6- [1-hydroxyethyl] -7-oxo-1-azabicyclo [3.2.0] heptane-2-carboxylic acid, monopotassium salt
Otslkkoyhdiste valmistettiin menetelmän mukaisesti, jota on kuvattu esimerkissä 9 ja julkaisussa J. Med. Chem.The title compound was prepared according to the method described in Example 9 and J. Med. Chem.
10 (1987) 30, 879, käyttäen 0,105 g hydroksietyylikarbapenee- miä esimerkistä 19, 0,013 g tetrakis(trifenyylifosfiini)-palladiumia, 0,006 g trifenyylifosfiinia, 0,045 g kalium 2-etyyliheksanoaattia 2 ml:ssa etyyliasetaattia ja 2 ml:ssa vettä. Reaktioseos antoi käsittelyn jälkeen 15 0,040 g (41 %) haluttua tuotetta.10 (1987) 30, 879, using 0.105 g of hydroxyethylcarbapenem from Example 19, 0.013 g of tetrakis (triphenylphosphine) palladium, 0.006 g of triphenylphosphine, 0.045 g of potassium 2-ethylhexanoate in 2 ml of ethyl acetate and 2 ml of water. After workup, the reaction mixture gave 0.040 g (41%) of the desired product.
XH NMR (D20) 6 l,25(d,3H,CH3), 2,2( s, 3H,CH3), 3,0(dddd,2H,allyylinCH2), 3,37(dd,1H,H6), 4,15(m,3H,CH-0,H4 ja CHS02), 4,52(d,1H,CHS02), 7,78(dd,4H,aromaattinen).1 H NMR (D 2 O) δ 1.25 (d, 3H, CH 3), 2.2 (s, 3H, CH 3), 3.0 (dddd, 2H, allylCH 2), 3.37 (dd, 1H, H 6), 4.15 (m, 3H, CH-O, H 4 and CHSO 2), 4.52 (d, 1H, CHSO 2), 7.78 (dd, 4H, aromatic).
IR (KBr) 3418 (leveä), 1760, 1687, 1591 cm -1.IR (KBr) 3418 (broad), 1760, 1687, 1591 cm -1.
20 Esimerkki 21 [ 2R- [2o,3B(R*)]]-3-[l-[[(l,2 -dimetyyli) dimetyylisi -lyylioksi] etyyli] -2-(4-metoksi-4-okso-2-butynyyli )-4-okso-l-atsetidiinietikkahappo, (4-nitrofenyyli)-metyyliesteri 25 50 ml:aan metanolipitoista liuosta, jossa oli 2,5 g esimerkissä 3A valmistettua asetyleeniesteriä, lisättiin 0,1 g palladiumkloridia, 1,6 g vedetöntä kupari(II)klori-dia ja 1,1 g natriumasetaattia. Reaktioliuoksesta poistettiin kaasua kolme kertaa käyttäen hiilimonoksidia. Sitten 30 reaktiopullo yhdistettiin palloon, joka sisälsi n. 300 ml kaasumaista hiilimonoksidia. Reaktioliuosta sekoitettiin tässä hiilimonoksidin ilmakehässä kunnes vihreä reaktio-liuos muuttui mustaksi. Ohutkerroskromatografia osoitti, että kaikki lähtöaine asetyleeni oli kulutettu. Reaktio-35 seos kaadettiin seokseen, jossa oli jäävettä ja dietyyli- eetteriä. Vesikäsittelyn ja liekkipylväskromatografiapuh- 51 100328 distuksen jälkeen eristyi kiteinen aine 2,0 g (71 %) sp. 55 °C.Example 21 [2R- [20,3B (R *)]] - 3- [1 - [[(1,2-dimethyl) dimethylsilyloxy] ethyl] -2- (4-methoxy-4-oxo-2 -butynyl) -4-oxo-1-azetidineacetic acid, (4-nitrophenyl) methyl ester To 50 ml of a methanolic solution of 2.5 g of the acetylene ester prepared in Example 3A was added 0.1 g of palladium chloride, 1.6 g of anhydrous copper (II) chloride and 1.1 g of sodium acetate. The reaction solution was degassed three times using carbon monoxide. The reaction flask was then connected to a sphere containing about 300 ml of gaseous carbon monoxide. The reaction solution was stirred under this atmosphere of carbon monoxide until the green reaction solution turned black. Thin layer chromatography showed that all of the starting material acetylene had been consumed. The reaction-35 mixture was poured into a mixture of ice water and diethyl ether. After water treatment and purification by flash column chromatography, 100 g of crystalline material isolated (m.p. 71%), m.p. 55 ° C.
*H NMR (CDClj) β 0, 01 (S, 3H, CH3), O, 04( s, 3H, CH3 ), 0,84(s,9H,t-Bu), l,24(d,3H,CH3), 2,7(m,2H,propargyyli CH2), 5 2,9(dd,1H,H3) , 3,73(s,3H,OCH3) , 4,0(m ,1H,H4) , 4,13(dd,2H,CH2), 4,3(m,lH,CH-0-Si), 5,25(s,2H,bentsyylin CH2), 7,53(d,2H,aromaattinen), 8,25(d,2H,aromaattinen). Laskettu C25H34N208S1: C, 57,90; H, 6,61; N, 5,40.1 H NMR (CDCl 3) β 0.01 (S, 3H, CH 3), 0.04 (s, 3H, CH 3), 0.84 (s, 9H, t-Bu), 1.24 (d, 3H, CH 3), 2.7 (m, 2H, propargyl CH 2), δ 2.9 (dd, 1H, H 3), 3.73 (s, 3H, OCH 3), 4.0 (m, 1H, H 4), 4 , 13 (dd, 2H, CH 2), 4.3 (m, 1H, CH-O-Si), 5.25 (s, 2H, benzyl CH 2), 7.53 (d, 2H, aromatic), 8, 25 (d, 2H, aromatic). Calculated for C25H34N2O8S1: C, 57.90; H, 6.61; N, 5.40.
Havaittu: C, 57,57; H, 6,56; N, 5,35.Found: C, 57.57; H, 6.56; N, 5.35.
10 Esimerkki 22 [2R-[2a(E),38(R*) ] ] -2-(2,3-dikloori-4-metoksi-4-ok-so-2-butenyyli)-3-[l- [ [ (1,1-dimetyylietyyli )dime-tyylisilyyli] oksi] etyyli] -4-okso-l-atsetidiinietik-kahappo (4-nitrofenyyli)metyyliesteri 15 Seosta, jossa oli 0,11 g asetyleenimetyyliesteriä esimerkistä 21, 0,54 g kupari(II)kloridia, 0,16 g litium-kloridia ja 6 ml asetonitriiliä, kuumennettiin 80 °C:ssa kunnes lähtöaine asetyleeni oli kulutettu (ohutkerroskro-matografia-analyysi). Reaktio jäähdytettiin ja suodatet-20 tiin sitten piimään läpi kaikkien kiinteiden aineiden poistamiseksi. Dietyylieetteriä ja vettä lisättiin suodok-seen, mitä seurasi käsittely vedellä. Puhdistaminen liek-kipylväskromatografisesti antoi 0,086 g (73 %) tuotetta värittömänä kiinteänä aineena, sp. 73-75 °C.Example 22 [2R- [2a (E), 38 (R *)]] - 2- (2,3-dichloro-4-methoxy-4-oxo-2-butenyl) -3- [1- [ [(1,1-dimethylethyl) dimethylsilyl] oxy] ethyl] -4-oxo-1-azetidineacetic acid (4-nitrophenyl) methyl ester A mixture of 0.11 g of acetylene methyl ester from Example 21, 0.54 g of copper (II) chloride, 0.16 g of lithium chloride and 6 ml of acetonitrile, was heated at 80 ° C until the starting material acetylene was consumed (thin layer chromatography analysis). The reaction was cooled and then filtered through diatomaceous earth to remove any solids. Diethyl ether and water were added to the filtrate, followed by treatment with water. Purification by flash column chromatography gave 0.086 g (73%) of product as a colorless solid, m.p. 73-75 ° C.
: 25 XH NMR (CDC13) δ 0,05( S, 3H, CH3), 0,07( S, 3H, CH3), 0, 85( s, 9H, C(CH3)3), 1,25 (d, 3H, CH3), 3, l(m, 2H,allyylin CH2), 3,03(dd,1H,H3), 3,85(s,3H,CH30), 4,05(ab kvartetti,2H,CH2), 4,2(m,2H,CH-0,H4), 5,25(s,2H,CH2C02), 7,5(d,2H,aromaatti nen), 8,25(d,2H,aromaattinen).: 1 H NMR (CDCl 3) δ 0.05 (S, 3H, CH 3), 0.07 (S, 3H, CH 3), 0.85 (s, 9H, C (CH 3) 3), 1.25 (d , 3H, CH 3), 3.1 (m, 2H, allyl CH 2), 3.03 (dd, 1H, H 3), 3.85 (s, 3H, CH 3 O), 4.05 (ab quartet, 2H, CH 2) ), 4.2 (m, 2H, CH-O, H4), 5.25 (s, 2H, CH2CO2), 7.5 (d, 2H, aromatic), 8.25 (d, 2H, aromatic) .
30 Laskettu C25H34Cl2N208Si:lie: C, 50,93; H, 5,81; N, 4,75; Cl, 12,03. Havaittu: C, 51,34; H, 5,76; N, 4,65; Cl, 11,97. Esimerkki 23 [3S-[3« (S*),48]]-3-[1-[[(1,1-dimetyylietyyli)dime-tyylisilyyli]oksi]etyyli]-2-okso-4-(2-propynyyli)-35 1-atsetidiinietikkahappo, (4-metoksifenyyli)metyy- liesteriCalcd for C25H34Cl2N2O8Si: C, 50.93; H, 5.81; N, 4.75; Cl, 12.03. Found: C, 51.34; H, 5.76; N, 4.65; Cl, 11.97. Example 23 [3S- [3 «(S *), 48]] - 3- [1 - [[(1,1-dimethylethyl) dimethylsilyl] oxy] ethyl] -2-oxo-4- (2-propynyl ) -35 1-azetidineacetic acid, (4-methoxyphenyl) methyl ester
Suspensioon, jossa oli 0,164 g esipestyä natrium- 52 100328 hydridiä (60-%:nen öljyssä) 5 ml:ssa vedetöntä tetrahydro-furaania, lisättiin, sekoittaen argonin paineessa, liuos, jossa oli 1,0 g atsetidinonia esimerkistä 1 6 ml:ssa vedetöntä tetrahydrofuraania -20 °C:ssa. Seosta sekoitettiin 5 10 minuuttia 0 °C:ssa, mitä seurasi 1,065 g:n lisääminen (4-metoksifenyyli )metyylibromiasetaattia vedettömässä tet-rahydrofuraanissa -20 °C:ssa ja reaktioliuosta sekoitettiin 0 °C:ssa 17 tuntia. 2 ml liuosta (1 ml jääetikkahap-poa + 9 ml vettä) lisättiin pH:n säätämiseksi 4:ään. Seos 10 kaadettiin jäämurskaan, uutettiin etyyliasetaatilla ja yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestiin suolaliuoksella. Orgaaninen kerros kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja väkevöitiin. Saatu öljy puhdistettiin liekkikro-matografisesti antamaan 0,799 g (48 %) haluttua tuotetta, 15 sp. 54-57 eC.To a suspension of 0.164 g of prewashed sodium 52 100328 hydride (in 60% oil) in 5 ml of anhydrous tetrahydrofuran was added, with stirring under argon, a solution of 1.0 g of azetidinone from Example 1 in 6 ml. anhydrous tetrahydrofuran at -20 ° C. The mixture was stirred for 5 minutes at 0 ° C, followed by the addition of 1.065 g of (4-methoxyphenyl) methyl bromoacetate in anhydrous tetrahydrofuran at -20 ° C, and the reaction solution was stirred at 0 ° C for 17 hours. 2 ml of solution (1 ml of glacial acetic acid + 9 ml of water) was added to adjust the pH to 4. Mixture 10 was poured onto crushed ice, extracted with ethyl acetate, and the combined organic layers were washed with brine. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated. The resulting oil was purified by flash chromatography to give 0.799 g (48%) of the desired product, 15 m.p. 54-57 eC.
Laskettu (C24H35N05S, mp 445,6): C, 64,69; H, 7,92; N, 3,14; Si, 6,30. Havaittu: C, 64,37; H, 7,78; N, 3,04; Si, 6,29. λΗ NMR (CDC13) { 0,041(S,3H,CH3-Si), 0,063-(s,3H,CH3-Si), 0r856(S,9H,(CH3)3-C), 1,24(d,3H,CH3CH), 20 1,97(m,1H,C=CH), 2,56(m,2H,CH2-C=C), 2,92- (TO,1H,0=C-CH-CH-N), 3;81(S,3H,CH3-0), 3,92-(m,lH,0=C-CH-CH-N), 4r05(dd,2H,N-CH2), 4,16-(m,lH,CH3CH-0), 5/10(s,2H,O-CH2-^) , 6,89(d,2H,CH30-C-CH), 7.29(d,2H,CH30-C-CH-CH).Calculated (C 24 H 35 NO 5 S, mp 445.6): C, 64.69; H, 7.92; N, 3.14; Si, 6.30. Found: C, 64.37; H, 7.78; N, 3.04; Si, 6.29. λΗ NMR (CDCl 3) {0.041 (S, 3H, CH 3 -Si), 0.063- (s, 3H, CH 3 -Si), 0r856 (S, 9H, (CH 3) 3 -C), 1.24 (d, 3H , CH 3 CH), 1.97 (m, 1H, C = CH), 2.56 (m, 2H, CH 2 -C = C), 2.92- (TO, 1H, O = C-CH-CH- N), 3; 81 (S, 3H, CH 3 -O), 3.92- (m, 1H, O = C-CH-CH-N), 4rO 5 (dd, 2H, N-CH 2), 4.16 - (m, 1H, CH 3 CH-O), 5/10 (s, 2H, O-CH 2 -CH), 6.89 (d, 2H, CH 3 O-C-CH), 7.29 (d, 2H, CH 3 O-C) CH-CH).
25 IR (KBr) 1734, 1758 cm-1.25 IR (KBr) 1734, 1758 cm-1.
Esimerkki 24 [2R-[2e( E), 36( R*) ]]-3-[1-[[(1,1-dimetyylietyyli)di-metyylisilyyli]oksi]etyyli] -2-[2-jodi-3-( fenyyli-sulfonyyli) -2-propenyyli] -4-okso-l-atsetidiinietik-30 kahappo, (4-metoksifenyyli)metyyliesteri . Otsikkoyhdiste valmistettiin esimerkin 4 menetel mällä käyttäen 3,94 g esimerkin 23 tuotetta, 2,18 g nat-riumbentseenisulfinaattia, 2,24 g jodia ja 1,45 g natrium-asetaattia. Seos puhdistettiin kromatografisesti antamaan 35 5,29 g (84 %) haluttua tuotetta vaaleankeltaisena öljynä.Example 24 [2R- [2e (E), 36 (R *)]] - 3- [1 - [[(1,1-dimethylethyl) dimethylsilyl] oxy] ethyl] -2- [2-iodo-3 - (phenylsulfonyl) -2-propenyl] -4-oxo-1-azetidine acetic acid, (4-methoxyphenyl) methyl ester. The title compound was prepared by the method of Example 4 using 3.94 g of the product of Example 23, 2.18 g of sodium benzene sulfinate, 2.24 g of iodine and 1.45 g of sodium acetate. The mixture was purified by chromatography to give 5.29 g (84%) of the desired product as a pale yellow oil.
53 100328 1H NMR (CDC13) S Of 070(s,3H/Cli3-Si) , 0,078-(S,3H,CH3-Si), 0,873(S,9H,(CH3)3-C), 1,23(d,3H,CH3CH), 3;17(m,1H,0=C-CH-CH-N), 3;30(dd,1H,CHCH2~C=C), 3,71-(dd,1H,CH-CH2-C=C), 3,76(s,1H,N-CH2), 3,80(d,3H,OCH3), 5 3;94(sf1H,NCH2), 4,17(m,lH,0=C-CH-CH-N), 4,17- (m,lH,CH3CH-0) , 5, 08 (2d, 2H, O-C^-φ) , 6,87-(d,2H,CH30-C-CH) , 7,10 (s, 1H, CH-SC>2 ) , 7,29-(d,2H,CH30-C-CH-CH), 7,59(t,2H,S-CH-CH-CH), 7,68-(t,1H,S-CH-CH-CH), 7j90(d,2H,S-CH-CH).53 100328 1 H NMR (CDCl 3) δ Of 070 (s, 3H / Cl 3 -Si), 0.078- (S, 3H, CH 3 -Si), 0.873 (S, 9H, (CH 3) 3 -C), 1.23 ( d, 3H, CH 3 CH), 3. 17 (m, 1H, O = C-CH-CH-N), 3.30 (dd, 1H, CHCH 2 -C = C), 3.71- (dd, 1H, CH-CH 2 -C (C), 3.76 (s, 1H, N-CH 2), 3.80 (d, 3H, OCH 3), δ 3; 94 (sf1H, NCH 2), 4.17 (m, 1H , O = C-CH-CH-N), 4.17- (m, 1H, CH 3 CH-O), 5.08 (2d, 2H, OC 2 -φ), 6.87- (d, 2H, CH 3 O) -C-CH), 7.10 (s, 1H, CH-SC> 2), 7.29- (d, 2H, CH 3 O-C-CH-CH), 7.59 (t, 2H, S-CH -CH-CH), 7.68- (t, 1H, S-CH-CH-CH), 7j90 (d, 2H, S-CH-CH).
IR (neat) 1742, 1761 cm-1.IR (neat) 1742, 1761 cm-1.
CI-MS: m/z 714(M+H)+ja 731(M+NH4)+.CI-MS: m / z 714 (M + H) < + > 731 (M + NH4) < + >.
Esimerkki 25 [5R-[3E, 5S, 6a(R*)] ] -6-[l-[ t (1,1-dimetyylietyyli )di-15 metyylisilyyli]oksi]etyyli]-7-okso-3-[(fenyylisul- fonyyli)metyleeni]-l-atsabisyklo[3.2.0]heptaani-2-karboksyylihappo, (4-metoksifenyyli)metyyliesteri Otsikkoyhdiste valmistettiin esimerkin 5 menetelmällä käyttäen 3,18 g esimerkin 24 tuotetta, 30 ml vede-20 töntä tetrahydrofuraania, 6,68 ml IM litiumbis(trimetyy- lisilyyli)amidia tetrahydrofuraanissa, 0,45 ml jääetikka-happoa ja 1,5 ml + 15 ml IM kaliumdivetyfosfaattia. 2,69 g isomeeristä seosta lietettiin 25-%:sen etyyliasetaat-ti/heksaanin kanssa antamaan 0,798 g (30,5 %) eksosyklistä j 25 tuotetta valkoisena kiinteänä aineena. Suodos väkevöitiin antamaan 1,83 g (70 %) endosyklistä tuotetta öljynä.Example 25 [5R- [3E, 5S, 6a (R *)]] -6- [1- [t (1,1-dimethylethyl) di-15-methylsilyl] oxy] ethyl] -7-oxo-3 - [( phenylsulfonyl) methylene] -1-azabicyclo [3.2.0] heptane-2-carboxylic acid, (4-methoxyphenyl) methyl ester The title compound was prepared by the method of Example 5 using 3.18 g of the product of Example 24, 30 ml of anhydrous tetrahydrofuran, 6 ml. , 68 ml of 1M lithium bis (trimethylsilyl) amide in tetrahydrofuran, 0.45 ml of glacial acetic acid and 1.5 ml + 15 ml of 1M potassium dihydrogen phosphate. 2.69 g of the isomeric mixture was slurried with 25% ethyl acetate / hexane to give 0.798 g (30.5%) of the exocyclic product as a white solid. The filtrate was concentrated to give 1.83 g (70%) of the endocyclic product as an oil.
1H NMR (exo) (CDC13) 8 0,064(s,6H,(CH3)2Si), 0,866(s,9H,(CH3)3C), 1;23(d,3H,CH3CH), 2,84- (m,2H,-CH -C=CH-S), 2,95(m,1H,0=C-CH-CH-N), 30 2 v 3,80(s,3H,OCH3), 4,18(m,lH,CH3CH-0), 5,20- (2d,2H,0-CH2-^), 5,25(s,1H,N-CH-COO), 6,34-(S,1H,C=CH-S), 6,88(d,2H,CH30-C-CH), 7,40-(d,2H,CH30-C-CH-CH), 7,50(t,2H,S-CH-CH-CH), 7,63-(t,1H,S-CH-CH-CH), 7,77(d,2H,S-CH-CH).1 H NMR (exo) (CDCl 3) δ 0.064 (s, 6H, (CH 3) 2 Si), 0.866 (s, 9H, (CH 3) 3 C), 1; 23 (d, 3H, CH 3 CH), 2.84- (m , 2H, -CH -C = CH-S), 2.95 (m, 1H, O = C-CH-CH-N), δ 2 v 3.80 (s, 3H, OCH 3), 4.18 ( m, 1H, CH 3 CH-O), 5.20- (2d, 2H, O-CH 2 -O 2), 5.25 (s, 1H, N-CH-COO), 6.34- (S, 1H, C = CH-S), 6.88 (d, 2H, CH 3 O-C-CH), 7.40- (d, 2H, CH 3 O-C-CH-CH), 7.50 (t, 2H, S-CH -CH-CH), 7.63- (t, 1H, S-CH-CH-CH), 7.77 (d, 2H, S-CH-CH).
35 CI-MS: m/z 586(M+H)+ ja 603(M+NH4)+.CI-MS: m / z 586 (M + H) + and 603 (M + NH 4) +.
54 10032854 100328
Laskettu: (C^H^NC^SiS , MW 585.8}:C, 61,51; H, 6,71; N, 2,39; Si, 4,79; S, 5,47.Calculated: (C 12 H 12 N 2 O 2 SiS, MW 585.8}: C, 61.51; H, 6.71; N, 2.39; Si, 4.79; S, 5.47.
Havaittu: C, 61,78; H, 6,65; N, 2,28; Si, 4,53; S, 5,47.Found: C, 61.78; H, 6.65; N, 2.28; Si, 4.53; S, 5.47.
5 Esimerkki 26 [5R- [3(E), 5«,6«(R*)]]-6-(1-hydroksietyyli)-7-okso- 3—[(fenyylisulfonyyli)metyleeni]-1-atsabisyklo- [3.2.0]heptaani-2-karboksyylihappo, (4-metoksife-nyyli)metyyliesteri 10 Otsikkoyhdiste valmistettiin esimerkin 6 menetel mällä käyttäen 0,50 g esimerkin 25 tuotetta, 17 ml tetra-hydrofuraania, 4,27 ml IM tetrabutyyliammoniumfluoridia ja O, 74 ml jääetikkahappoa. Seos puhdistettiin liekkikromato-grafisesti antamaan 0,148 g (37 %) haluttua tuotetta.Example 26 [5R- [3 (E), 5 «, 6« (R *)]] - 6- (1-hydroxyethyl) -7-oxo-3 - [(phenylsulfonyl) methylene] -1-azabicyclo [ 3.2.0] heptane-2-carboxylic acid, (4-methoxy-phenyl) -methyl ester The title compound was prepared by the method of Example 6 using 0.50 g of the product of Example 25, 17 ml of tetrahydrofuran, 4.27 ml of 1M tetrabutylammonium fluoride and 0.74 ml. ml of glacial acetic acid. The mixture was purified by flash chromatography to give 0.148 g (37%) of the desired product.
15 ah mm (cdci3) s i,30(d,3H,cu3ch) , 2,es im, 2H,-CH2-C=CH-S) , 3,0(m,lH,0=C“Cfl-CH-N) , 3,80-(s,3H,OCH3), 4;2(m,lH,CH3CH-0), 5,20 (2d,2H,0-CH2-*) , 5,25(S,1H,N-CH-C00), 6,35(S,1H,C=CH-S), 6,9-(d,2H,CH30-C-CH), 7,4(d,2H,CH30-C-CH-CH), 7,52-20 (t,2H,S-CH-CK-CH), 7,65(t,1H,S-CH-CH-CH), 7,77- (d,2H,S-CH-CH).15 ah mm (cdci3) si, 30 (d, 3H, cu3ch), 2, im, 2H, -CH2-C = CH-S), 3.0 (m, 1H, O = C N), 3.80- (s, 3H, OCH 3), 4; 2 (m, 1H, CH 3 CH-O), 5.20 (2d, 2H, O-CH 2 - *), 5.25 (S, 1H , N-CH-C00), 6.35 (S, 1H, C = CH-S), 6.9- (d, 2H, CH3O-C-CH), 7.4 (d, 2H, CH3O-C) -CH-CH), 7.52-20 (t, 2H, S-CH-CK-CH), 7.65 (t, 1H, S-CH-CH-CH), 7.77- (d, 2H , S-CH-CH).
Esimerkki'27 [5R-[5«,6β( R* )]]-6-(1-hydroksietyyli)-7-okso-3-[(fenyylisulfonyyli)metyyli]-1-atsabisyklo-25 [3.2.0]hept-2-eeni-2-karboksyylihappo, (4-metoksi- fenyyli)metyyliesteriExample 27 [5R- [5 ', 6β (R *)]] - 6- (1-hydroxyethyl) -7-oxo-3 - [(phenylsulfonyl) methyl] -1-azabicyclo-25 [3.2.0] hept 2-ene-2-carboxylic acid, (4-methoxy-phenyl) -methyl ester
Otsikkoyhdiste valmistettiin modifioimalla esimerkin 8 menetelmää. Liuosta, jossa oli 0,281 g esimerkin 26 eksosyklistä tuotetta ja 1,72 ml di-isopropyylietyyliamii-30 nia 2 ml:ssa metyleenikloridia, sekoitettiin varovasti palautusjäähdyttäen argonin paineessa 13 tuntia ja säilytettiin sitten 0 °C:ssa 18 tuntia. Reaktio laimennettiin 50 ml:11a etyyliasetaattia, pestiin 4 x 10 ml:11a 0,5M kaliumvetyfosfaattia ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla.The title compound was prepared by modifying the method of Example 8. A solution of 0.281 g of the exocyclic product of Example 26 and 1.72 ml of diisopropylethylamine in 2 ml of methylene chloride was gently stirred at reflux under argon for 13 hours and then stored at 0 ° C for 18 hours. The reaction was diluted with 50 mL of ethyl acetate, washed with 4 x 10 mL of 0.5 M potassium hydrogen phosphate and dried over magnesium sulfate.
35 Orgaaninen kerros väkevöitiin antamaan kvantitatiivinen saanto endosyklistä tuotetta.35 The organic layer was concentrated to give a quantitative yield of endocyclic product.
55 100328 ΧΗ NMR (CDC13) S l;34(d,3H,CH3-CH), 3,08- (2d,1H,-CH2-C-CH2-S02-), 3,20(m,1H,0=C-CH-CH-N), 3,31(2d,lH,-CH2“C-CH2-S02-), 3,81(S,3H,OCH3), 4,22- 5 (m,1H,CH3CH-0), 4,22(m,lH,0=C-CH-CH-N), 4,31- (d,lH,-CH2-S02), 4,66(d,lHf-CH2-S02), 4,94-(2d,2H,0-CH2-^) , 6,89(d,2H,CH30-C-CH), 7,28-(df2H,CH30-C-CH-CH), 7.46(t,2H,S-CH-CH-CH), 7,56-(t,1H,S-CH-CH-CH) , 7,78(d,2H, S-CH-CH) .55 100328 1 H NMR (CDCl 3) δ 1.34 (d, 3H, CH 3 -CH), 3.08- (2d, 1H, -CH 2 -C-CH 2 -SO 2 -), 3.20 (m, 1H, O = C-CH-CH-N), 3.31 (2d, 1H, -CH2-C-CH2-SO2-), 3.81 (S, 3H, OCH3), 4.22-5 (m, 1H, CH 3 CH-O), 4.22 (m, 1H, O = C-CH-CH-N), 4.31- (d, 1H, -CH 2 -SO 2), 4.66 (d, 1Hf-CH 2 -SO 2) ), 4.94- (2d, 2H, O-CH2-CH3), 6.89 (d, 2H, CH3O-C-CH), 7.28- (df2H, CH3O-C-CH-CH), 7.46 (t, 2H, S-CH-CH-CH), 7.56- (t, 1H, S-CH-CH-CH), 7.78 (d, 2H, S-CH-CH).
IR (neat) br. 1729 cm 1.IR (neat) br. 1729 cm 1.
CI-MS: m/z 489(M+NH4)+.CI-MS: m / z 489 (M + NH 4) +.
Esimerkki 28 [5R-[ 5β,6 β (R*) ]]-6-(1-hydroksietyyli)-7-okso-3-[(fenyylisulfonyyli)metyyli]-1-atsabisyklo-15 [3.2.0]hept-2-eeni-2-karboksyylihappo,mononatrium- suolaExample 28 [5R- [5β, 6 β (R *)]] - 6- (1-hydroxyethyl) -7-oxo-3 - [(phenylsulfonyl) methyl] -1-azabicyclo-15 [3.2.0] hepto- 2-ene-2-carboxylic acid, monosodium salt
Sekoituksenalaiseen liuokseen, argonin paineessa, jossa oli 0,132 g esimerkin 27 tuotetta 2,24 ml:ssa aniso-lia ja 0,56 ml:ssa metyleenikloridia, lisättiin 0,0955 g 20 sublimoitua alumiinitrikloridia -60 °C:ssa. Reaktioseosta sekoitettiin -60 °C:ssa yksi tunti. 8,4 ml 5-%:sta natriumbikarbonaattia lisättiin -60 °C:ssa, mitä seurasi 25 ml etyyliasetaattia. Reaktioseoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan ja suodatettiin. Kerätty kiinteä aine : 25 pestiin etyyliasetaatilla ja vedellä. Orgaaninen kerros pestiin vedellä ja yhdistetyt vesikerrokset pestiin 20 ml:11a etyyliasetaattia. Vesipitoinen kerros kromato-grafoitiin antamaan 0,074 g (71 %) haluttua tuotetta.To a stirred solution under argon of 0.132 g of the product of Example 27 in 2.24 mL of anisole and 0.56 mL of methylene chloride was added 0.0955 g of sublimed aluminum trichloride at -60 ° C. The reaction mixture was stirred at -60 ° C for one hour. 8.4 ml of 5% sodium bicarbonate was added at -60 ° C, followed by 25 ml of ethyl acetate. The reaction mixture was allowed to warm to room temperature and filtered. Collected solid: washed with ethyl acetate and water. The organic layer was washed with water and the combined aqueous layers were washed with 20 ml of ethyl acetate. The aqueous layer was chromatographed to give 0.074 g (71%) of the desired product.
1H NMR (DO) S 1,27(d,3H,CH -CH), 2,96- 30 * J ' (2d,lH,-CH2-C-CH2-S02), 3.07(2d,1H,-CH2-C-CH2-S02) , 3,36(m,1H,0=C-CH-CH-N), 4,13(m,1H,0=C-CH-CH-N), 4,19(m,lH,CH3CH—0), 4,78(2d,2H,CH2~S02) , 7,64- (t,2H,S-CH-CH-CH), 7,79(t,1H,S-CH-CH-CH), 7,88- (d,2H,S-CH-CH).1 H NMR (DO) δ 1.27 (d, 3H, CH-CH), 2.96-30 ° J '(2d, 1H, -CH 2 -C-CH 2 -SO 2), 3.07 (2d, 1H, -CH 2 -C-CH 2 -SO 2), 3.36 (m, 1H, O = C-CH-CH-N), 4.13 (m, 1H, O = C-CH-CH-N), 4.19 ( m, 1H, CH 3 CH-O), 4.78 (2d, 2H, CH 2 -SO 2), 7.64- (t, 2H, S-CH-CH-CH), 7.79 (t, 1H, S- CH-CH-CH), 7.88- (d, 2H, S-CH-CH).
35 IR (KBr) 1756 cm"1.35 IR (KBr) 1756 cm -1.
CI-MS: m/z 391(M+NH4)+.CI-MS: m / z 391 (M + NH 4) +.
56 10032856 100328
Esimerkki 29 [2R-[2a(Z),3fi(R*)]]-3-[l-[[(l,l-dimetyylietyyli)di-metyylisilyyli]oksi]etyyli] -2-[2-jodi-3-[ [4-(tri-fluorimetyyli)fenyyli]sulfonyyli]-2-propenyyli]-4-5 okso-l-atsetidiinietikkahappo, (4-nitrofenyyli)me- tyyliesteriExample 29 [2R- [2a (Z), 3fi (R *)]] - 3- [1 - [[(1,1-dimethylethyl) dimethylsilyl] oxy] ethyl] -2- [2-iodo-3 - [[4- (trifluoromethyl) phenyl] sulfonyl] -2-propenyl] -4-5 oxo-1-azetidineacetic acid, (4-nitrophenyl) methyl ester
Otsikkoyhdiste valmistettiin esimerkin 4 menetelmällä käyttäen 4,6 g 4-nitrobentsyyliesteriä, joka oli valmistettu kuten esimerkissä 3A on kuvattu, 4,2 g 4-(tri-10 fluorimetyyli)bentseenisulfiinihappoa, 1,5 g natriumase- taattia, 0,84 g natriumbikarbonaattia, 2,0 g jodia, 75 ml etyyliasetaattia ja 35 ml vettä. Seos puhdistettiin kroma-tografisesti antamaan 7,7 g (95 %) haluttua tuotetta.The title compound was prepared by the method of Example 4 using 4.6 g of 4-nitrobenzyl ester prepared as described in Example 3A, 4.2 g of 4- (tri-10-fluoromethyl) benzenesulfinic acid, 1.5 g of sodium acetate, 0.84 g of sodium bicarbonate , 2.0 g of iodine, 75 ml of ethyl acetate and 35 ml of water. The mixture was purified by chromatography to give 7.7 g (95%) of the desired product.
ΧΗ NMR (CDC13) 6 0,067(d,6H), 0,087(S,9H), 3;25(t,lH), 15 3 j 27(m,1H), 3,76(q,lH), 4,04-4,17(m,2H), 4;21-4;23(m,2H), 5,27(s,2H), 7,08(s,lH), 7,54(d,2H), 7,87(d,2H), 8,03(d,2H), 8,21(d,2H).Δ NMR (CDCl 3) δ 0.067 (d, 6H), 0.087 (S, 9H), 3.25 (t, 1H), δ 3 and 27 (m, 1H), 3.76 (q, 1H), 4, 04-4.17 (m, 2H), 4; 21-4; 23 (m, 2H), 5.27 (s, 2H), 7.08 (s, 1H), 7.54 (d, 2H) , 7.87 (d, 2H), 8.03 (d, 2H), 8.21 (d, 2H).
IR: 1760 cm 1 (leveä).IR: 1760 cm-1 (broad).
Esimerkki 30 20 [5R-[3(E), 5β, 6e(R*)] ] —6— [ 1 — [ [(1,1-dimetyylietyyli)- dimetyylisilyyli]oksi]etyyli] -7-okso-3- [ [ [4-( -tri-f luor imetyy 1 i) f enyy 1 i ] sul f onyyli ] metyleeni ]-1-atsa-bisyklo[3.2.0]heptaani-2-karboksyylihappo, (4-nit-rofenyyli)metyyliesteri "· 25 Otsikkoyhdiste valmistettiin esimerkin 5 menetel mällä käyttäen 7,0 g esimerkin 29 tuotetta, 75 ml vedetöntä tetrahydrofuraania, 11,3 ml IM liuosta, jossa oli li-tiumbis(trimetyylisilyyli)amidia, 0,94 ml etikkahappoa, 12,2 ml kaliumdivetyfosfaattia ja 180 ml etyyliasetaattia.Example 30 [5R- [3 (E), 5β, 6e (R *)]] -6- [1 - [[(1,1-dimethylethyl) dimethylsilyl] oxy] ethyl] -7-oxo-3- [[[4- (-tri-fluoromethyl) phenyl] sulfonyl] methylene] -1-aza-bicyclo [3.2.0] heptane-2-carboxylic acid, (4-nitrophenyl) methyl ester "· The title compound was prepared by the method of Example 5 using 7.0 g of the product of Example 29, 75 ml of anhydrous tetrahydrofuran, 11.3 ml of a 1M solution of lithium bis (trimethylsilyl) amide, 0.94 ml of acetic acid, 12.2 ml of potassium dihydrogen phosphate and 180 ml of ethyl acetate.
30 Reaktioseos antoi 6,2 g (93 %) eksosyklistäzendosyklistä .. tuotetta. 2 g:n näyte puhdistettiin kromatografisesti antamaan 0,15 g (9 %) eksosyklistä tuotetta värittöminä ki teinä. 1,5 g:n jae eristettiin eksosyklisen : endosyklisen yhdisteen seoksesta, joka saatettiin reagoimaan esimerkis-35 sä 31.The reaction mixture gave 6.2 g (93%) of exocyclic endocyclic .. product. A 2 g sample was purified by chromatography to give 0.15 g (9%) of exocyclic product as colorless crystals. A 1.5 g fraction was isolated from a mixture of exocyclic: endocyclic compound which was reacted in Example 35 31.
57 100328 1H NMR (CDC13) 6 0,07(d,6H), 0;88(s,9H), l,24(d,3H), 2,99(ro,2H), 3;80(m,lH), 4,20(t,2H), 5f27(s,lH), 5,38(s,2H), 6,37(s,1H), 7,67(d,2H), 7,82(d,2H), 5 7,94(d,2H), 8,2(d,2H).57 100328 1 H NMR (CDCl 3) δ 0.07 (d, 6H), 0.08 (s, 9H), 1.24 (d, 3H), 2.99 (ro, 2H), 3.80 (m, 1H), 4.20 (t, 2H), 5f27 (s, 1H), 5.38 (s, 2H), 6.37 (s, 1H), 7.67 (d, 2H), 7.82 ( d, 2H), δ 7.94 (d, 2H), 8.2 (d, 2H).
IR: 1773, 1750 cm"1.IR: 1773, 1750 cm -1.
Esimerkki 31 [5R- [5β, 6«(R*)]]-6-[l-[[(l, 1-dimetyylietyyli )dime-tyylisilyyli]oksi]etyyli]-7-okso-3-[ [ [4-(trifluori-10 metyyli )fenyyli]sulfonyyli]metyyli]-1-atsabisyk- lo[3.2.0]hept-2-eeni-2-karboksyylihappo, (4-nitro-fenyyli)metyyliesteri 1,1 g esimerkin 30 endo- ja eksotuotteiden seosta 60 ml:ssa metyleenikloridia käsiteltiin 5 ml:11a di-iso-15 propyylietyyliamiinia 5 C:ssa kaksi päivää. Reaktioseos väkevöitiin antamaan 1,0 g (90 %) haluttua endosyklistä tuotetta.Example 31 [5R- [5β, 6 «(R *)]] - 6- [1 - [[(1,1-dimethylethyl) dimethylsilyl] oxy] ethyl] -7-oxo-3 - [[[4 - (trifluoro-10-methyl) phenyl] sulfonyl] methyl] -1-azabicyclo [3.2.0] hept-2-ene-2-carboxylic acid, (4-nitro-phenyl) methyl ester 1.1 g of the endo- and a mixture of exo products in 60 mL of methylene chloride was treated with 5 mL of diiso-15-propylethylamine at 5 ° C for two days. The reaction mixture was concentrated to give 1.0 g (90%) of the desired endocyclic product.
1H NMR (CDC13) S 0,06-0,08(d,6H), 8f5(s,9H), 1r 25(d,3H) , 3,22-3,25(m,2H)/ 4,25(m,2H), 4r36(d,lH), 20 4,69(d,1H), 4,97(d,lH), 5Tll(d,2H), 7,26(d,2H), 7 j 80(d,2H) , 8,18(d,2H), 8f21(d,2H).1 H NMR (CDCl 3) δ 0.06-0.08 (d, 6H), δf5 (s, 9H), 1r 25 (d, 3H), 3.22-3.25 (m, 2H) / 4.25 (m, 2H), 4r36 (d, 1H), 4.69 (d, 1H), 4.97 (d, 1H), 5T11 (d, 2H), 7.26 (d, 2H), 7j 80 (d, 2H), 8.18 (d, 2H), 8f21 (d, 2H).
IR: 1773, 1720 cm"1.IR: 1773, 1720 cm -1.
Esimerkki 32 [5R-[5a,6«(R*)]]-6-( 1-hydroksietyyli)-7-okso-3-·; 25 [[[4-(trifluorimetyyli)fenyyli]sulfonyyli]metyyli]- 1-atsabisyklo [3.2.0] hept-2-eeni-2-karboksyylihappo, (4-nitrofenyyli)metyyliesteriExample 32 [5R- [5a, 6 «(R *)]] - 6- (1-hydroxyethyl) -7-oxo-3 - ·; 25 [[[4- (trifluoromethyl) phenyl] sulfonyl] methyl] -1-azabicyclo [3.2.0] hept-2-ene-2-carboxylic acid, (4-nitrophenyl) methyl ester
Otsikkoyhdiste valmistettiin esimerkin 6 menetelmällä käyttäen 0,62 g esimerkin 31 tuotetta, 18 ml vede-30 töntä tetrahydrofuraania, 0,79 ml jääetikkahappoa ja ‘ 4,6 ml yksimolaarista tetra-n-butyyliammoniumfluoridiliu- osta. Reaktioseos antoi 0,57 g (100 %) tuotetta, jota käytettiin välittömästi esimerkissä 33 ilman jatkopuhdistus-ta.The title compound was prepared by the method of Example 6 using 0.62 g of the product of Example 31, 18 ml of anhydrous tetrahydrofuran, 0.79 ml of glacial acetic acid and 4.6 ml of a 1 molar solution of tetra-n-butylammonium fluoride. The reaction mixture gave 0.57 g (100%) of product which was used immediately in Example 33 without further purification.
35 58 10032835 58 100328
Esimerkki 33 [5R-[5e,6B(R*)]]-6-(1-hydroksietyyli)-7-okso-3-[ C [4-( trifluorimetyyli )fenyyli]sulfonyyli]metyyli]-1 -atsabisyklo [3.2.0] hept-2-eeni-2-karboksyylihappo, 5 mononatriumsuolaExample 33 [5R- [5e, 6B (R *)]] - 6- (1-hydroxyethyl) -7-oxo-3- [C [4- (trifluoromethyl) phenyl] sulfonyl] methyl] -1-azabicyclo [3.2 .0] hept-2-ene-2-carboxylic acid, 5 monosodium salt
Seosta, jossa oli 0,57 g esimerkin 32 tuotetta, 20 ml dioksaania, 5 ml vettä, 0,078 g natriumbikarbonaattia ja 0,150 g palladiumhydroksidia, hydrattiin Parr-lait-teistossa 21 lbs. psi:ssä yksi tunti. Reaktioseos suoda- 10 tettiin piimaakerroksen läpi ja kerros pestiin vedellä ja dietyylieetterillä. Vesipitoinen kerros uutettiin 20 ml:11a dietyylieetteriä ja 2 x 20 ml:11a etyyliasetaattia. Vesipitoinen faasi suodatettiin piimakerroksen läpi ja kylmäkuivattiin antamaan 0,255 g vaaleankeltaista kiin- 15 teää ainetta. Kiinteä aine puhdistettiin käänteisfaasikro- matografisesti antamaan 0,020 g haluttua tuotetta valkoisena kiinteänä aineena.A mixture of 0.57 g of the product of Example 32, 20 ml of dioxane, 5 ml of water, 0.078 g of sodium bicarbonate and 0.150 g of palladium hydroxide was hydrogenated on a Parr apparatus at 21 lbs. in psi for one hour. The reaction mixture was filtered through a pad of diatomaceous earth and the pad was washed with water and diethyl ether. The aqueous layer was extracted with 20 mL of diethyl ether and 2 x 20 mL of ethyl acetate. The aqueous phase was filtered through a pad of diatomaceous earth and lyophilized to give 0.255 g of a pale yellow solid. The solid was purified by reverse phase chromatography to give 0.020 g of the desired product as a white solid.
*Η NMR (D20) & : l,27(t,3H), 2,45(m,2H), 2,78(m,lH), 4,18(m,2H), 4,48(m,3H), 7,82(d,2H), 8,06(d,2H).1 H NMR (D 2 O) δ: 27 (t, 3H), 2.45 (m, 2H), 2.78 (m, 1H), 4.18 (m, 2H), 4.48 (m, 3H), 7.82 (d, 2H), 8.06 (d, 2H).
2 0 Esimerkki 34 [2R-[2-a, 3B( R*) ]]-3-[1-[[(1,1-dimetyylietyyli)dime-tyylisilyyli ] oksi ] etyyli] -2- [ 2-jodi-3- (2-kinolinyy-lisulfonyyli )-2-propenyyli] -4-okso-l-atsetidiini-etikkahappo, 2-kloori-2-propenyyliesteri ' 25 Seosta, jossa oli 4,205 g 2-kloori-2-propenyylies- teriä esimerkistä 3, 4,52 g natriumkinoliini-2-sulfinaat-tia, 2,67 g jodia, 2,58 g natriumasetaattia 50 ml:ssa etyyliasetaattia ja 50 ml:ssa vettä, käsiteltiin kuten esimerkissä 4 on kuvattu antamaan 1,68 g (22 %) haluttua 3 0 yhdistettä.20 Example 34 [2R- [2-a, 3B (R *)]] - 3- [1 - [[(1,1-dimethylethyl) dimethylsilyl] oxy] ethyl] -2- [2-iodo- 3- (2-Quinolinylsulfonyl) -2-propenyl] -4-oxo-1-azetidine acetic acid, 2-chloro-2-propenyl ester A mixture of 4.20 g of 2-chloro-2-propenyl ester from Example 3.42 g of sodium quinoline-2-sulfinate, 2.67 g of iodine, 2.58 g of sodium acetate in 50 ml of ethyl acetate and 50 ml of water were treated as described in Example 4 to give 1.68 g (22 g) of sodium acetate. %) of the desired compound.
NMR (CDC13) 6 0,06(s,6H), 0,88(S,9H), l,24(d,3H), 3,25(m,1H), 3,4(ro,2H), 3f85-4f25(ro,6H), 4,69(s,2H), 5,44(d,2H), 7,48(s,1H), 1,75-8,47(m,6H)-IR (puhdas) 1760 cm'1 (leveä huippu).NMR (CDCl 3) δ 0.06 (s, 6H), 0.88 (S, 9H), 1.24 (d, 3H), 3.25 (m, 1H), 3.4 (δ, 2H), 3f85-4f25 (ro, 6H), 4.69 (s, 2H), 5.44 (d, 2H), 7.48 (s, 1H), 1.75-8.47 (m, 6H) -IR (pure) 1760 cm'1 (wide peak).
. I. I
35 59 10032835 59 100328
Esimerkki 35 [2R- [2β,3E,5β,6β(R*) ] ] -6- [ 1-[[ (1,1-dimetyylietyy-li )dimetyylisilyyli]oksi]etyyli] -7-okso-3-[ (2-kino-linyylisulfonyyli)metyleeni]-1-atsabisyk-5 lo[3.2.0]heptaani-2-karboksyylihappo, 2-kloori-2- propenyyliesteriExample 35 [2R- [2β, 3E, 5β, 6β (R *)]] -6- [1 - [[(1,1-dimethylethyl) dimethylsilyl] oxy] ethyl] -7-oxo-3 - [ (2-Quinolinylsulfonyl) methylene] -1-azabicyclo-5-ol [3.2.0] heptane-2-carboxylic acid, 2-chloro-2-propenyl ester
Liuosta, jossa oli 1,68 g jodisulfonia (katso esimerkki 34), 20 ml:ssa tetrahydrofuraania, käsiteltiin 3,50 ml:lla 1,0M litiumbis(trimetyylisilyyli)amidi-liuosta 10 kuten esimerkissä 5 on kuvattu, antamaan 0,78 g (57 %) tuotetta.A solution of 1.68 g of iodosulfone (see Example 34) in 20 ml of tetrahydrofuran was treated with 3.50 ml of 1.0 M lithium bis (trimethylsilyl) amide solution 10 as described in Example 5 to give 0.78 g (57%) product.
XH NMR (CDC13) 6 0,07(s,6H), 0,87(s,9H), l,22(d,3H), 3 j 80(dd,1H), 4,20(m,2H), 4,80(q,2H), 5,4(d,2H), 5,61(S,1H), 4;85(s,1H), 7,73-8,44 (m,6H) .1 H NMR (CDCl 3) δ 0.07 (s, 6H), 0.87 (s, 9H), 1.22 (d, 3H), 3 j 80 (dd, 1H), 4.20 (m, 2H) , 4.80 (q, 2H), 5.4 (d, 2H), 5.61 (S, 1H), 4.85 (s, 1H), 7.73-8.44 (m, 6H).
15 IR (neat) 1771 cm-1.15 IR (neat) 1771 cm-1.
Esimerkki 36 [ 2R- [ 2β, 3E, 5β, 6tt (R*) ] ] -6- (1-hydroksietyyli) -3- [ ( 2-kinolinyylisulfonyyli)metyleeni]-1-atsabisyklo- [3.2.0]heptaani-2-karboksyylihappo,2-kloori-2-pro-20 penyyliesteriExample 36 [2R- [2β, 3E, 5β, 6tt (R *)]] -6- (1-hydroxyethyl) -3 - [(2-quinolinylsulfonyl) methylene] -1-azabicyclo [3.2.0] heptane 2-carboxylic acid, 2-chloro-2-pro-20 penyl ester
Otsikkoyhdiste valmistettiin esimerkin 7 menetelmällä käyttäen 0,78 g esimerkin 35 eksoyhdistettä ja vesipitoista vetyfluoridia asetonitriilissä antamaan 0,48 g (76 %) tuotetta. 300 Mhz:n ydinmagneettinen resonanssi-25 spektri tästä yhdisteestä oli pääosin identtinen esimer kissä kuvattuun, paitsi että i-butyylidimetyylisilyyli-ryhmä puuttui.The title compound was prepared by the method of Example 7 using 0.78 g of the exo compound of Example 35 and aqueous hydrogen fluoride in acetonitrile to give 0.48 g (76%) of product. The 300 MHz nuclear magnetic resonance spectrum of this compound was essentially identical to that described in the example, except that the i-butyldimethylsilyl group was absent.
Esimerkki 37 [5R-[5e, 6S(R*)]]-6-(1-hydroksietyyli)-7-okso-3-[(2-3 0 kinolinyylisulf onyyli )metyyli-l-atsabisyklo[3.2.0]- hept-2-eeni-2-karboksyylihappo, 2-kloori-2-prope-nyyliesteriExample 37 [5R- [5e, 6S (R *)]] - 6- (1-hydroxyethyl) -7-oxo-3 - [(20-20 quinolinylsulfonyl) methyl-1-azabicyclo [3.2.0] - hept-2-ene-2-carboxylic acid, 2-chloro-2-propenyl ester
Liuosta, jossa oli 0,48 g esimerkissä 36 kuvattua yhdistettä 15 ml:ssa etyylidi-isopropyyliamiinia ja 15 35 mltssa metyleenikloridia, käsiteltiin kuten esimerkissä 8 on kuvattu, antamaan 0,33 g (69 %) tuotetta.A solution of 0.48 g of the compound described in Example 36 in 15 ml of ethyldiisopropylamine and 35 ml of methylene chloride was treated as described in Example 8 to give 0.33 g (69%) of product.
60 100328 *Η NMR (CDC13) δ l,35(d,3H), 3,35(m,2H), 4,15(m,lH), 4,4(m,2H), 4,8(dd,2H), 5,8(d,2H), 7,7-8,4(m,6H).60 100328 1 H NMR (CDCl 3) δ 1.35 (d, 3H), 3.35 (m, 2H), 4.15 (m, 1H), 4.4 (m, 2H), 4.8 (dd , 2H), 5.8 (d, 2H), 7.7-8.4 (m, 6H).
Esimerkki 38 [5R-[5«,6*(R*)]]-6-(1-hydroksietyyli)-3-[(2-kinoli-5 nyyli)sulfonyylimetyyli-7-okso-l-atsabisyklo- [3.2.0]hept-2-eeni-2-karboksyylihappo, monokalium-suolaExample 38 [5R- [5 ', 6 * (R *)]] - 6- (1-hydroxyethyl) -3 - [(2-quinolin-5-yl) sulfonylmethyl-7-oxo-1-azabicyclo [3.2. 0] hept-2-ene-2-carboxylic acid, monopotassium salt
Liuosta, jossa oli 0,32 g esteriä (katso esimerkki 37) 3 ml:ssa metyleenikloridia, käsiteltiin kuten esi-10 merkissä 9 on kuvattu, antamaan 0,030 g haluttua yhdis tettä .A solution of 0.32 g of ester (see Example 37) in 3 ml of methylene chloride was treated as described in Example 10 to give 0.030 g of the desired compound.
XH NMR (D6MSO) δ l,15(d,3H), 2,65(m,lH), 3,l(m,lH), 3,88(m, 1H), 7, 5-8, 8(m, 6H).1 H NMR (D 6 MSO) δ 1.15 (d, 3H), 2.65 (m, 1H), 3.1 (m, 1H), 3.88 (m, 1H), 7.5-8.8 ( m, 6H).
Esimerkki 39 15 [2R-[ 2« (E), 38( R*) ] ] -2- (2,3-dikloori-4-metoksi-4-ok- so-2-butenyyli )-3-( 1-hydroksietyyli )-4-okso-l-atse-tidiinietikkahappo, (4-nitrofenyyli)metyyliesteri Seoksesta, jossa oli 5,6 g esimerkin 21 tuotetta, 29,0 g kupari(II)kloridia ja 9,16 g litiumkloridia 20 300 ml:ssa asetonitriiliä, poistettiin kaasu ja sitä kuu mennettiin argonin paineessa 80-85 °C:ssa 24 tuntia. Reak-tioseos väkevöitiin tyhjössä, uutettiin etyyliasetaatilla ja vedellä ja kuivattiin natriumsulfaatilla. Saatu kumi puhdistettiin liekkikromatografisesti (etyyliasetaatti:-25 heksaani) antamaan 1,54 g (30 %) haluttua tuotetta.Example 39 [2R- [2 «(E), 38 (R *)]] - 2- (2,3-dichloro-4-methoxy-4-oxo-2-butenyl) -3- (1- hydroxyethyl) -4-oxo-1-azetidineacetic acid, (4-nitrophenyl) methyl ester From a mixture of 5.6 g of the product of Example 21, 29.0 g of copper (II) chloride and 9.16 g of lithium chloride 300 ml: acetonitrile, degassed and purged under argon at 80-85 ° C for 24 hours. The reaction mixture was concentrated in vacuo, extracted with ethyl acetate and water, and dried over sodium sulfate. The resulting gum was purified by flash chromatography (ethyl acetate: -25 hexane) to give 1.54 g (30%) of the desired product.
XH NMR δ 1,28(d,3H), 2,15(d,lH), 3,10(m,3H), 3,86(s,3H), 3,89(d,1H), 4,28(m,3H), 5,27(s,2H), 7,58(d,2H), 8,2(d,2H). CI-MS:m/z 492(M+NH4) + . Muiden pylväsjaesaantojen tunnistaminen antoi: 30 (a) 2,9 g (45,5 %) [2R-[2a(E),3(3(R*)]]-2-(2,3-dikloori-4- metoksi-4-okso-2-butenyyli)-3-[l-[[(1,1-dimetyylietyyli)-dimetyylisilyyli]oksi]etyyli]-4-okso-l-atsetidiinietikka-happo, (4-nitrofenyyli)metyyliesteriä.1 H NMR δ 1.28 (d, 3H), 2.15 (d, 1H), 3.10 (m, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.89 (d, 1H), 4, 28 (m, 3H), 5.27 (s, 2H), 7.58 (d, 2H), 8.2 (d, 2H). CI-MS: m / z 492 (M + NH 4) +. Identification of other column yields gave: (a) 2.9 g (45.5%) of [2R- [2a (E), 3 (3 (R *)]] - 2- (2,3-dichloro-4-methoxy 4-Oxo-2-butenyl) -3- [1 - [[(1,1-dimethylethyl) dimethylsilyl] oxy] ethyl] -4-oxo-1-azetidineacetic acid, (4-nitrophenyl) methyl ester.
*H NMR (CDCI3) δ 0,05(d,6H), 0,85(s,9H), l,22(d,3H), 35 3,09(m,3H), 3,85(s,3H), 4,l(m,4H), 5,26(s,2H), 7,5(d,2H), 8,2(d,2H). CI-MS: m/z 606(M+NH4)\ 61 100328 (b) 0,544 g (8,5 %) [2R-[2«(2),3S(R*) ] ]-2-( 2,3-dikloori-4- metoksi-4-okso-2-butenyyli)-3-[1-[[(1,1-dimetyylietyy-li Jdimetyylisilyyli ] oksi] etyyli ] -4-okso-l-atsetidiinietik-kahappo, (4-nitrofenyyli)metyyliesteriä. CI-MS: m/z 5 606(M+NH4 )*; ja (c) 0,212 g (4 %) [2R-[2e(E),38(R*)]]-2-(2,3-dikloori-4- metoksi-4-okso-2-butenyyli)-3-[l-[t(1,1-dimetyylietyyli)-dimetyylisilyyli ] oksi ] etyyli ] -4-okso-1 -asetidi iniet ikka-happo, (4-nitrofenyyli)metyyliesteriä. CI-MS:m/z 10 492(M+NH4 )*.1 H NMR (CDCl 3) δ 0.05 (d, 6H), 0.85 (s, 9H), 1.22 (d, 3H), δ 3.09 (m, 3H), 3.85 (s, 3H), 4.1 (m, 4H), 5.26 (s, 2H), 7.5 (d, 2H), 8.2 (d, 2H). CI-MS: m / z 606 (M + NH 4) + 61 100328 (b) 0.544 g (8.5%) [2R- [2 «(2), 3S (R *)]] - 2- (2, 3-dichloro-4-methoxy-4-oxo-2-butenyl) -3- [1 - [[(1,1-dimethylethyl] dimethylsilyl] oxy] ethyl] -4-oxo-1-azetidineacetic acid, ( 4-nitrophenyl) methyl ester CI-MS: m / z 5,606 (M + NH 4) *, and (c) 0.212 g (4%) [2R- [2e (E), 38 (R *)]] - 2 - (2,3-dichloro-4-methoxy-4-oxo-2-butenyl) -3- [1- [t (1,1-dimethylethyl) dimethylsilyl] oxy] ethyl] -4-oxo-1-acetide inacetic acid, (4-nitrophenyl) methyl ester CI-MS: m / z 10 492 (M + NH 4) *.
Esimerkki 40 [ 2R- [ 2α (E), 38( R*) ] ] -2- (2,3-dikloori-4-metoksi-4-ok-so-2-butenyyli)-4-okso-3-[1-[[(fenyylimetoksi)kar-bonyyli]oksietyyli]-1-atsetidiinietikkahappo, 15 (4-nitrofenyyli)metyyliesteri Jäähdytettyyn liuokseen, josta kaasu oli poistettu, argonin paineessa, jossa oli 1,19 g esimerkin 39 tuotetta 20 ml:ssa metyleenikloridia, lisättiin 0,478 g bentsyyli-kloroformiaattia ja 0,342 g 4-dimetyyliaminopyridiiniä.Example 40 [2R- [2α (E), 38 (R *)]] -2- (2,3-dichloro-4-methoxy-4-oxo-2-butenyl) -4-oxo-3 - [ 1 - [[(phenylmethoxy) carbonyl] oxyethyl] -1-azetidineacetic acid, 15 (4-nitrophenyl) methyl ester To a degassed cooled solution under argon with 1.19 g of the product of Example 39 in 20 ml of methylene chloride , 0.478 g of benzyl chloroformate and 0.342 g of 4-dimethylaminopyridine were added.
20 Reaktiolämpötila pidettiin 0-5 °C:ssa läpi reaktiosarjan.The reaction temperature was maintained at 0-5 ° C throughout the reaction sequence.
Yhden ja neljän tunnin kuluttua lisättiin 0,478 g bentsyy-likloroformiaattia ja 0,342 g 4-dimetyyliaminopyridiiniä ja reaktion annettiin jatkua vielä kaksi tuntia (kokonaisaika 6 tuntia). Reaktioseos laimennettiin 40 ml:11a mety- 25 leenikloridia ja pestiin 0,5M kaliumvetyfosfaatilla, ve dellä ja suolaliuoksella. Orgaaninen kerros kuivattiin natriumsulfaatilla, suodatettiin ja väkevöitiin tyhjössä. Saatu öljy puhdistettiin liekkikromatografisesti antamaan 1,06 g (70 %) haluttua tuotetta.After one and four hours, 0.478 g of benzyl chloroformate and 0.342 g of 4-dimethylaminopyridine were added and the reaction was allowed to continue for another two hours (total time 6 hours). The reaction mixture was diluted with 40 mL of methylene chloride and washed with 0.5 M potassium hydrogen phosphate, water and brine. The organic layer was dried over sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. The resulting oil was purified by flash chromatography to give 1.06 g (70%) of the desired product.
30 • * 1H NKR (CDC13) S l,43(d,2H), 3,02(m,2H), 3,22(dd,lH), 3,78(s,3H), 4,1(q,2H), 5,13(d,2H), 5r17(s,2H), 5,24(s,2H), 7,35(s,5H), 7750(d,2H), 8f22(d,2H). CI-MS: m/z 626(M+NH4)+.1 H NMR (CDCl 3) δ 1.43 (d, 2H), 3.02 (m, 2H), 3.22 (dd, 1H), 3.78 (s, 3H), 4.1 (q , 2H), 5.13 (d, 2H), 5r17 (s, 2H), 5.24 (s, 2H), 7.35 (s, 5H), 7750 (d, 2H), 8f22 (d, 2H), ). CI-MS: m / z 626 (M + NH 4) +.
35 62 10032835 62 100328
Esimerkki 41 [2R-[2«,3(Z),5«,6«(R*)]]-3-(l-kloori-2-metoksi-2-oksoetylideeni)-7-okso-6-[1-[[(fenyylimetoksi)kar-bonyyli] oksi] etyyli-l-atsabisyklo[3.2.0]heptaani-2-5 karboksyylihappo, (4-nitrofenyyli)metyyliesteri -78 °C:teiseen liuokseen, argonin paineessa, jossa oli 0,117 g esimerkin 40 tuotetta 3 ml:ssa vedetöntä tet-rahydrofuraania, lisättiin 0,2 ml IM litium bis(trimetyy-lisilyyli)amidia. Reaktiolämpötila pidettiin -78 eC:ssa 90 10 minuuttia, minkä jälkeen seurasi 0,035 ml:n lisäys jää- etikkahappoa. Reaktioseosta käsiteltiin 1 ml:11a 0,5M ka-liumvetyfosfaattia ja laimennettiin 20 ml:11a etyyliasetaattia. Orgaaninen kerros pestiin vedellä, suolaliuoksella, kuivattiin natriumsulfaatilla ja väkevöitiin tyhjössä.Example 41 [2R- [2 «, 3 (Z), 5«, 6 «(R *)]] - 3- (1-chloro-2-methoxy-2-oxoethylidene) -7-oxo-6- [1 - [[(phenylmethoxy) carbonyl] oxy] ethyl-1-azabicyclo [3.2.0] heptane-2-5 carboxylic acid, (4-nitrophenyl) methyl ester in a solution at -78 ° C under argon with 0.117 g the product of Example 40 in 3 ml of anhydrous tetrahydrofuran, 0.2 ml of 1M lithium bis (trimethylsilyl) amide was added. The reaction temperature was maintained at -78 ° C for 90 minutes, followed by the addition of 0.035 ml of glacial acetic acid. The reaction mixture was treated with 1 mL of 0.5 M potassium hydrogen phosphate and diluted with 20 mL of ethyl acetate. The organic layer was washed with water, brine, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo.
15 Saatu öljy puhdistettiin liekkikromatografisesti (etyyli asetaatti : heksaani ) antamaan 0,020 g (18 %) haluttua tuotetta .The resulting oil was purified by flash chromatography (ethyl acetate: hexane) to give 0.020 g (18%) of the desired product.
1H N MR (CDC13) 6 1,4 (d,3H), 2,75(111,111), 3,23(dd,lH), 3,35(dd,1H), 3;75(S,3H), 3,85(n,lH), 4;97(d,lH), 20 5,14(m,1H), 5,17(S,2H), 5,32(s,2H), 7,35(s,5H), 7,6(d,2H), 8,25(d,2H).1 H N MR (CDCl 3) δ 1.4 (d, 3H), 2.75 (111.111), 3.23 (dd, 1H), 3.35 (dd, 1H), 3.75 (S, 3H), 3.85 (n, 1H), 4.97 (d, 1H), 5.14 (m, 1H), 5.17 (S, 2H), 5.32 (s, 2H), 7.35 ( s, 5H), 7.6 (d, 2H), 8.25 (d, 2H).
Esimerkki 42 [2R-[2«,3(R* tai S*),5β,6#(R*)]]-e-kloori-2-[[(4— nitrofenyyli )metoksi]karbonyyli] -7-okso-6- [1- [ [ (fe-25 nyylimetoksi)karbonyyli] oksi] etyyli]-1-atsabisyk- lo[3.2.0]hept-3-eeni-3-etikkahappo, metyyliesteri Otsikkoyhdiste valmistettiin esimerkin 41 menetelmällä käyttäen 0,45 g esimerkin 40 tuotetta, 5 ml tetra-hydrofuraania, 1,6 ml IM natriumbis(trimetyylisilyyli)ami-30 dia, 0,2 ml jääetikkahappoa, 10 ml 0,5M kaliumvetyfosfaat- tia ja 20 ml etyyliasetaattia. Reaktioseos puhdistettiin liekkikromatografisesti antamaan 0,165 g (39 %) haluttua tuotetta.Example 42 [2R- [2 «, 3 (R * or S *), 5β, 6 # (R *)]] - e-chloro-2 - [[(4-nitrophenyl) methoxy] carbonyl] -7-oxo -6- [1 - [[(phenyl-25-methoxy) carbonyl] oxy] ethyl] -1-azabicyclo [3.2.0] hept-3-ene-3-acetic acid, methyl ester The title compound was prepared by the method of Example 41 using 0, 45 g of the product of Example 40, 5 ml of tetrahydrofuran, 1.6 ml of 1M sodium bis (trimethylsilyl) amide, 0.2 ml of glacial acetic acid, 10 ml of 0.5M potassium hydrogen phosphate and 20 ml of ethyl acetate. The reaction mixture was purified by flash chromatography to give 0.165 g (39%) of the desired product.
63 10032863 100328
Esimerkki 43 [2R-[2«,3(R* tai S*),5«,6a(R*)]]-3-(l-kloori-2-met-oksi-2-oksoetylideeni)-7-okso-6-[l-[[ (fenyylimetok-si )karbonyyli ] oksi ] etyyli] -1-atsabisyklo [3.2.0]hep-5 taani-2-karboksyylihappo, (4-nitrofenyyli)metyyli- esteriExample 43 [2R- [2 «, 3 (R * or S *), 5«, 6a (R *)]] - 3- (1-chloro-2-methoxy-2-oxoethylidene) -7-oxo -6- [1 - [[(phenylmethoxy) carbonyl] oxy] ethyl] -1-azabicyclo [3.2.0] heptane-2-carboxylic acid, (4-nitrophenyl) methyl ester
Otsikkoyhdiste valmistettiin esimerkin 41 menetelmällä käyttäen 0,165 g esimerkin 42 tuotetta, 0,041 g (40 μΐ) 1,8-diatsabisyklo[5.4.0]undek-7-eeniä, 20 ml di-10 etyylieetteriä. Orgaaninen kerros väkevöitiin tyhjössä antamaan 0,140 g (85 %) tuotetta valkoisena vaahtona.The title compound was prepared by the method of Example 41 using 0.165 g of the product of Example 42, 0.041 g (40 μΐ) of 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene, 20 ml of di-10 ethyl ether. The organic layer was concentrated in vacuo to give 0.140 g (85%) of product as a white foam.
1H NMR (CDCl3) S 1.4(d,3H), 2,8(m,lH), 3,25(m,2H), 3f75(s,3H), 4,0 (m, 1H) , 5,15(m,lH), 5,17(s,2H), 5 f 28(d,2H), 5;68(d,lH), 7,4(5,5H), 7,5(d,2H), 15 8,25(d,2H).1 H NMR (CDCl 3) δ 1.4 (d, 3H), 2.8 (m, 1H), 3.25 (m, 2H), 3f75 (s, 3H), 4.0 (m, 1H), 5.15 (m, 1H), 5.17 (s, 2H), δ f 28 (d, 2H), 5.68 (d, 1H), 7.4 (5.5H), 7.5 (d, 2H) Δ 8.25 (d, 2 H).
Esimerkki 44 (2R-[2e,3(R* tai S*), 5β,6e(R*)] ]-3-(l-kloori-2-met-oksi-2-oksoetylideeni )-6-( 1-hydroksietyyli)-7-okso-l-atsabisyklo[3.2.0]heptaani-2-karboksyylihappo, 2 0 mononatriumsuolaExample 44 (2R- [2e, 3 (R * or S *), 5β, 6e (R *)]] - 3- (1-chloro-2-methoxy-2-oxoethylidene) -6- (1- hydroxyethyl) -7-oxo-1-azabicyclo [3.2.0] heptane-2-carboxylic acid, 20 monosodium salt
Otsikkoyhdiste valmistettiin esimerkin 33 menetelmällä käyttäen 0,134 g esimerkin 43 tuotetta, 0,050 g 10-%:sta palladiumhydroksidi/hiiltä, 0,021 g natriumbikarbonaattia, 2,5 ml dioksaania ja 2,5 ml vettä 25 40 lbs.psi:ssä yksi tunti. Vesipitoinen kerros puhdistet tiin käänteisfaasikromatografisesti (vesi:etanoli, 95:5). Vesipitoinen uute kylmäkuivattiin antamaan 0,020 g haluttua tuotetta.The title compound was prepared by the method of Example 33 using 0.134 g of the product of Example 43, 0.050 g of 10% palladium hydroxide / carbon, 0.021 g of sodium bicarbonate, 2.5 mL of dioxane and 2.5 mL of water at 40 lbs.psi for one hour. The aqueous layer was purified by reverse phase chromatography (water: ethanol, 95: 5). The aqueous extract was lyophilized to give 0.020 g of the desired product.
*H NMR (D20) fi 1,38( d, 3H), 3,10(m,lH), 3,36(m,2H), 30 3,92(s,3H), 4,13(m,1H), 4,33(m,2H), 5,52(s,lH).1 H NMR (D 2 O) δ 1.38 (d, 3H), 3.10 (m, 1H), 3.36 (m, 2H), δ 3.92 (s, 3H), 4.13 (m, 1H), 4.33 (m, 2H), 5.52 (s, 1H).
Esimerkki 45 [2R-[2e(E), 38(R*)] ] -3- [1- [ [ (1,1-dimetyylietyyli )di-metyylisilyyli ] oksi ] etyyli-2- [3- [ (4-f luorif enyyli) -sulfonyyli] -2-jodi-2-propenyyli] -4-okso-l-atseti-35 diinietikkahappo, (4-nitrofenyyli)metyyliesteriExample 45 [2R- [2e (E), 38 (R *)]] -3- [1 - [[(1,1-dimethylethyl) dimethylsilyl] oxy] ethyl 2- [3 - [(4- (fluorophenyl) sulfonyl] -2-iodo-2-propenyl] -4-oxo-1-acetyl-35-acetic acid, (4-nitrophenyl) methyl ester
Samalla tavalla kuin esimerkissä 4 on kuvattu, 64 100328 1,1 g pääteasetyleeniä valmistettuna esimerkissä 3A, saatettiin reagoimaan 0,61 g:n kanssa jodia ja 1,05 g:n kanssa natrium-4-fluorifenyylisulfinaattia antamaan 1,45 g haluttua tuotetta vesikäsittelyn ja puhdistamisen jälkeen.In the same manner as described in Example 4, 1.1 g of terminal acetylene prepared in Example 3A was reacted with 0.61 g of iodine and 1.05 g of sodium 4-fluorophenyl sulfinate to give 1.45 g of the desired product in a water treatment. and after cleaning.
5 NMR (CDClj) δ 0,07( S,3H,CH3), 0,08(S,3H,CH3), 0,87(s,9H,3CH3), l,25(d,3H,CH3 ) , 3,22(dd,1H,H3 ), 3,35(dd,lH,allyylin CH), 3,8(dd,lH,allyylin CH), 4,05(dd,2H, CH2C02), 4,2(m, 2H, H4+CH0Si), 5,25(s,2H,CH20), 7,25(t,2H,aromaattinen), 7,5(d,2H,aromaattinen), 10 7,9(dd,2H,aromaattinen), 8,2(d,2H,aromaattinen).Δ NMR (CDCl 3) δ 0.07 (S, 3H, CH 3), 0.08 (S, 3H, CH 3), 0.87 (s, 9H, 3 CH 3), 1.25 (d, 3H, CH 3), 3.22 (dd, 1H, H3), 3.35 (dd, 1H, allyl CH), 3.8 (dd, 1H, allyl CH), 4.05 (dd, 2H, CH2CO2), 4.2 ( m, 2H, H 4 + CH 2 Si), 5.25 (s, 2H, CH 2 O), 7.25 (t, 2H, aromatic), 7.5 (d, 2H, aromatic), 7.9 (dd, 2H , aromatic), 8.2 (d, 2H, aromatic).
IR (puhdas) 1760 cm _1.IR (neat) 1760 cm-1.
Esimerkki 46 [2R-[2β,3( E), 5a, 6e(R*)]]-3-[[(4-fluorifenyyli)sul-fonyyli]metyleeni-6- [1- [ [ (1,1 -dimetyylietyyli )dime-15 tyy Iloksi ] etyyli ] -7 -okso-1 -atsabisyklo [3.2.0] hep- taani-2-karboksyylihappo, (4-nitrofenyyli)metyyli-esteriExample 46 [2R- [2β, 3 (E), 5a, 6e (R *)]] - 3 - [[(4-fluorophenyl) sulfonyl] methylene-6- [1 - [[(1,1 - dimethylethyl) dimethyloxy] ethyl] -7-oxo-1-azabicyclo [3.2.0] heptane-2-carboxylic acid, (4-nitrophenyl) methyl ester
Samalla tavalla kuin esimerkissä 5A on kuvattu, 1,4 g jodivinyylisulfonia esimerkistä 46 saatettiin rea-20 goimaan 1,3 ekvivalentin kanssa litiumbis(trimetyylisilyy- li)amidia -78 °C:ssa yksi tunti antamaan 0,675 g haluttua tuotetta.In the same manner as described in Example 5A, 1.4 g of iodovinyl sulfone from Example 46 was reacted with 1.3 equivalents of lithium bis (trimethylsilyl) amide at -78 ° C for one hour to give 0.675 g of the desired product.
XH NMR (CDC13) ö 0,08 ( s, 6H, 2CH3), 0,88( s, 9H, 3CH3), 1,23( d, 3H, CH3), 2,6-3,0(m, 3H, H6+2H1), 3,8(m, 1H, H5), 25 4,2(p,lH,CH0Si ), 5,25( s,1H,H3 ), 5,4(s,2H,CH20 ) , 6,35( s,1H,vinyyli), 7,2(t,2H,aromaattinen), 7,68(d,2H,aromaattinen), 7,8(dd,2H,aromaattinen), 8,2(d,2H,aromaattinen).1 H NMR (CDCl 3) δ 0.08 (s, 6H, 2CH 3), 0.88 (s, 9H, 3CH 3), 1.23 (d, 3H, CH 3), 2.6-3.0 (m, 3H , H6 + 2H1), 3.8 (m, 1H, H5), 4.2 (p, 1H, CHOSi), 5.25 (s, 1H, H3), 5.4 (s, 2H, CH2O) , 6.35 (s, 1H, vinyl), 7.2 (t, 2H, aromatic), 7.68 (d, 2H, aromatic), 7.8 (dd, 2H, aromatic), 8.2 (d , 2H, aromatic).
IR (KBr) -1765, 1745 cm'1.IR (KBr) -1765, 1745 cm-1.
30 Esimerkki 47 [5R-[5e,6e(R*)]]-3-[[(4-fluorifenyyli)sulfonyy-li]metyyli] -6-( 1-hydroksietyyli )-7-okso-l-atsabi-syklo[3.2.0]hept-2-eeni-2-karboksyy1ihappo,(4-nitrofenyyli )metyyliesteri 35 Samalla tavalla kuin esimerkissä 7 on kuvattu, 11 | iu,i HIH i tri il·· 65 100328 0,25 g esimerkissä 46 valmistettua eksosyklistä karbape-neemiä saatettiin reagoimaan vetyfluoridin kanssa liuotettuna asetonitriiliin antamaan ekso-6-(1-hydroksietyyli)-johdannainen, jota käytettiin di-isopropyylietyyliamiini-5 isomerointivaiheessa samalla tavalla kuin esimerkissä 8 on kuvattu, antamaan 0,138 g haluttua tuotetta.Example 47 [5R- [5e, 6e (R *)]] - 3 - [[(4-fluorophenyl) sulfonyl] methyl] -6- (1-hydroxyethyl) -7-oxo-1-azabicyclo [3.2.0] hept-2-ene-2-carboxylic acid, (4-nitrophenyl) methyl ester 35 In the same manner as described in Example 7, 11 | iu, i HIH i tri il · · 65 100328 0.25 g of the exocyclic carbapenem prepared in Example 46 was reacted with hydrogen fluoride dissolved in acetonitrile to give the exo-6- (1-hydroxyethyl) derivative used in the diisopropylethylamine-5 isomerization step at the same time. as described in Example 8 to give 0.138 g of the desired product.
*H NMR (CDC13) - l,35(d,3H,CH3), 3,15(dd, 1H,Ηχ), 3,3(dd, 1H,H6), 3,35(dd,lH,H1), 4,3(m,2H,H5 ja CHO), 4,52(dd,2H,CHzS), 5,15(dd,2H,CH20), 7,15(t,2H,aromaatti- 10 nen), 7,55(d,2H,aromaattinen), 7,85(dd,2H,aromaattinen), 8,23(d,2H,aromaattinen).1 H NMR (CDCl 3) - 1.35 (d, 3H, CH 3), 3.15 (dd, 1H, Ηχ), 3.3 (dd, 1H, H 6), 3.35 (dd, 1H, H 1) , 4.3 (m, 2H, H5 and CHO), 4.52 (dd, 2H, CH2S), 5.15 (dd, 2H, CH2O), 7.15 (t, 2H, aromatic), 7.55 (d, 2H, aromatic), 7.85 (dd, 2H, aromatic), 8.23 (d, 2H, aromatic).
IR (KBr) - 3534, 1782, 1717 cm'1.IR (KBr) - 3534, 1782, 1717 cm-1.
Esimerkki 48 [5R-[5β,6«(R*)]]-3-[[(fluorifenyyli)sulfonyyli]me-15 tyyli]-6-(1-hydroksietyyli)-7-okso-l-atsabisyk- lo[3.2.0]hept-2-eeni-2-karboksyy1ihappo, mononat-riumsuolaExample 48 [5R- [5β, 6 «(R *)]] - 3 - [[(fluorophenyl) sulfonyl] methyl] -6- (1-hydroxyethyl) -7-oxo-1-azabicyclo [ 3.2.0] hept-2-ene-2-carboxylic acid, monosodium salt
Samalla tavalla kuin esimerkissä 33 on kuvattu, 0,173 g esimerkissä 47 valmistettua karbapeneemiä saatet-20 tiin reagoimaan vedyn (2 atmosfäärin paineessa) ja 0,059 g:n kanssa palladiumhydroksidikatalyyttiä 0,75 tuntia antamaan 0,12 g haluttua tuotetta.In the same manner as described in Example 33, 0.173 g of the carbapenem prepared in Example 47 was reacted with hydrogen (2 atmospheres) and 0.059 g of palladium hydroxide catalyst for 0.75 hours to give 0.12 g of the desired product.
NMR (D20) - l,3(d,3H,CH3), 3,05(dddd,2H,allyylin CH2), 3,4(dd,1H,H6), 4,17(m,2H,CHO ja H5), 4,65(dd,2H,CH2S), 25 7,4(t,2H,aromaattinen), 7,4(dd,2H,aromaattinen).NMR (D 2 O) -1,3 (d, 3H, CH 3), 3.05 (dddd, 2H, allyl CH 2), 3.4 (dd, 1H, H 6), 4.17 (m, 2H, CHO and H 5) ), 4.65 (dd, 2H, CH 2 S), 7.4 (t, 2H, aromatic), 7.4 (dd, 2H, aromatic).
IR (KBr) - 3470 (leveä), 1740, 1667, 1660 cm'1.IR (KBr) - 3470 (broad), 1740, 1667, 1660 cm-1.
Esimerkki 49 [ 2R- [ 2«, 38( R*) ] ] -2- [4- (4-bromif enyyli) -4-hydroksi-2-butynyyli] -3- [ 1- [ [ (1,1-dimetyylietyyli )dimetyyli-30 silyyli]oksi]-4-okso-l-atsetidiinietikkahappo, di- fenyy1imetyy1iesteri -78 °C:teiseen liuokseen, argonin paineessa, jossa oli 0,3 g esimerkin 2 tuotetta 4,5 ml:ssa kuivaa tetrahyd-rofuraania, lisättiin tipoittain, sekoittaen, 1,2 ml 1,6M 35 n-butyylilitiumia. Yhden tunnin kuluttua lisättiin liuos, 66 100328 jossa oli 0,205 g p-bromibentsaldehydiä 0,4 ml:ssa tetra-hydrofuraania ja reaktioseosta sekoitettiin 45 minuuttia -78 eC:ssa. Kylmähauteen annettiin lämmetä -50 eC:seen, jolloin reaktioseos jäähdytettiin 1 ml:11a kyllästettyä 5 ammoniumkloridia. Kylmähaude poistettiin ja seos laimen nettiin etyyliasetaatilla, vedellä ja 0,05 ml:11a jääetik-kahappoa. Voimakkaan sekoittamisen jälkeen seos jaettiin ja orgaaninen kerros pestiin vedellä ja suolaliuoksella. Orgaaninen kerros kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suoda-10 tettiin ja väkevöitiin tyhjössä.Example 49 [2R- [2 ', 38 (R *)]] -2- [4- (4-bromophenyl) -4-hydroxy-2-butynyl] -3- [1 - [[(1,1- dimethylethyl) dimethyl-30-silyl] oxy] -4-oxo-1-azetidineacetic acid, diphenylmethyl ester to -78 ° C under argon with 0.3 g of the product of Example 2 in 4.5 ml of dry tetrahydric acid. rofuran, 1.2 ml of 1.6M 35 n-butyllithium was added dropwise with stirring. After one hour, a solution of 6620328 containing 0.205 g of p-bromobenzaldehyde in 0.4 ml of tetrahydrofuran was added and the reaction mixture was stirred for 45 minutes at -78 ° C. The cold bath was allowed to warm to -50 ° C, whereupon the reaction mixture was cooled with 1 mL of saturated ammonium chloride. The cold bath was removed and the mixture was diluted with ethyl acetate, water and 0.05 mL of glacial acetic acid. After vigorous stirring, the mixture was partitioned and the organic layer was washed with water and brine. The organic layer was dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated in vacuo.
Raaka tuote liuotettiin 3 ml:aan tetrahydrofuraania ja käsiteltiin 0,18 g:lla kiinteää difenyylidiatsometaa-nia. Kun havaittavat merkit typen muodostumisesta olivat päättyneet, reaktio lämmitettiin 60 °C:seen 45 minuutiksi.The crude product was dissolved in 3 ml of tetrahydrofuran and treated with 0.18 g of solid diphenyldiazomethane. When the detectable signs of nitrogen formation had ceased, the reaction was heated to 60 ° C for 45 minutes.
15 Seos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan, väkevöitiin tyh jössä ja kromatografoitiin silikageelillä 20-%:sella etyy-liasetaatti/heksaanilla antamaan 0,174 g (28 %) haluttua tuotetta.The mixture was cooled to room temperature, concentrated in vacuo and chromatographed on silica gel with 20% ethyl acetate / hexane to give 0.174 g (28%) of the desired product.
1H HMR (CDC13) 6 0;03(d,6H), 0r82(s,9H), lt2(d,3H), 20 2,4-2,65(m,3H), 2,85(m,lH), 3,9(m,lH), 4,l(m,3H), 5,18(m,lH), 6,9(d,lH), 7,2-7;4(m,14H).1 H HMR (CDCl 3) δ 0.03 (d, 6H), 0r82 (s, 9H), lt2 (d, 3H), δ 2.4-2.65 (m, 3H), 2.85 (m, 1H) ), 3.9 (m, 1H), 4.1 (m, 3H), 5.18 (m, 1H), 6.9 (d, 1H), 7.2-7, 4 (m, 14H) .
Esimerkki 50 [2R-2*, 36( R*) ]-2-[4-(4-bromifenyyli)-4-okso-2-buty-nyyli]-3-[1-[[(1,1-dimetyylietyyli)dimetyylisilyy-25 li]oksi]etyyli]-4-okso-l-atsetidiinietikkahappo, difenyylimetyyliesteriExample 50 [2R-2 *, 36 (R *)] -2- [4- (4-bromophenyl) -4-oxo-2-butynyl] -3- [1 - [[(1,1-dimethylethyl) ) dimethylsilyl-25H-oxy] ethyl] -4-oxo-1-azetidineacetic acid, diphenylmethyl ester
Liuosta, jossa oli 0,106 g esimerkin 49 tuotetta 5 ml:ssa metyleenikloridia, yhdistettiin 1 g:n kanssa pii-maata, mitä seurasi 0,104 g pyridiniumklorokromaattia.A solution of 0.106 g of the product of Example 49 in 5 ml of methylene chloride was combined with 1 g of diatomaceous earth, followed by 0.104 g of pyridinium chlorochromate.
30 15 tunnin sekoittamisen jälkeen reaktio laimennettiin 3 ml:11a 50-%:sta etyyliasetaatti/heksaania ja suodatettiin silikageelin läpi pesten 50-%:sella etyyliasetaat-ti/heksaanilla ja etyyliasetaatilla. Suodos väkevöitiin tyhjössä antamaan 0,087 g (80 %) haluttua tuotetta kel-35 täisenä öljynä/vaahtona.After stirring for 15 hours, the reaction was diluted with 3 mL of 50% ethyl acetate / hexane and filtered through silica gel, washing with 50% ethyl acetate / hexane and ethyl acetate. The filtrate was concentrated in vacuo to give 0.087 g (80%) of the desired product as a yellow oil / foam.
67 100328 ‘‘H NMR (CDC13) 6 0r05(d,6H), 0,85(ε,9Η), l,25(d,3H), 2,88(m,2H) , 3A 05(m,1H), 4,08(m,lH), 4,18(s,2H), 4 f 2(m,1H), 6;85(S,1H), 7, 3(m,10H), 7,6(d,2H), 5 7,9(d,2H).67 100328 1 H NMR (CDCl 3) δ 0rO 5 (d, 6H), 0.85 (ε, 9Η), 1.25 (d, 3H), 2.88 (m, 2H), 3A 05 (m, 1H ), 4.08 (m, 1H), 4.18 (s, 2H), 4f 2 (m, 1H), 6.85 (S, 1H), 7.3 (m, 10H), 7.6 (d, 2H), δ 7.9 (d, 2H).
Esimerkki 51 [2R- [2«( E), 38( R*) ] ] -2- [4- (4-bromif enyyli) -2-jodi-4-okso-2-butenyyli] -3- [1- [ [ (1, 1-dimetyylietyyli )di-metyylisilyyli ] oksi ] etyyli ] -4-okso-l -atsetidiini-10 etikkahappo, difenyylimetyyliesteri -78 °C:teiseen liuokseen, argonin paineessa, jossa oli 0,087 g esimerkin 50 tuotetta 2 ml:ssa metyleeniklori-dia, lisättiin 0,037 ml trimetyylisilyylijodidia. 20 minuutin kuluttua reaktioseosta jäähdytettiin 1 ml:11a 15 50-%:sta dietyylieetteri/vettä. Seos laimennettiin mety- leenikloridi/vedellä, jaettiin ja orgaaninen kerros pestiin kyllästetyllä natriumbikarbonaatilla ja suolaliuoksella. Orgaaninen kerros kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja väkevöitiin tyhjössä. Jäännös kromatogra-20 foitiin silikageelillä 20-%:sella etyyliasetaatti/heksaa- nilla antamaan 0,059 g (57 %) haluttua tuotetta keltaisena vaahtona.Example 51 [2R- [2 «(E), 38 (R *)]] - 2- [4- (4-bromophenyl) -2-iodo-4-oxo-2-butenyl] -3- [1- [[(1,1-dimethylethyl) dimethylsilyl] oxy] ethyl] -4-oxo-1-azetidine-10-acetic acid, diphenylmethyl ester in -78 ° C under argon with 0.087 g of the product of Example 50 in 2 ml in methylene chloride, 0.037 ml of trimethylsilyl iodide was added. After 20 minutes, the reaction mixture was cooled with 1 mL of 50% diethyl ether / water. The mixture was diluted with methylene chloride / water, partitioned and the organic layer was washed with saturated sodium bicarbonate and brine. The organic layer was dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. The residue was chromatographed on silica gel with 20% ethyl acetate / hexane to give 0.059 g (57%) of the desired product as a yellow foam.
1H NMR (CDC13) 0r08(d,6H), 0,85(s,9H), l,25(d,3H), 2,95 (in, 1H) , 3,0-3 ; 2 (m, 2H) , 4,l(q,2H), 4 , 18-4,3 (m, 2H) , 25 6,85(8,111), 7,3(m,10H), 7,6(d,2H), 7r75(d,2H).1 H NMR (CDCl 3) O 8 (d, 6H), 0.85 (s, 9H), 1.25 (d, 3H), 2.95 (in, 1H), 3.0-3; 2 (m, 2H), 4.1 (q, 2H), 4.18-4.3 (m, 2H), 6.85 (8.111), 7.3 (m, 10H), 7.6 ( d, 2H), 7r75 (d, 2H).
Esimerkki 52 [ 5R- [ 5«, 6*( R*) ] ] -3- [2- (4-bromif enyyli )-2-oksoetyy-li]-6-[l-[[(1,1-dimetyylietyyli)dimetyylisilyyli]-3 0 oksi]etyyli]-7-okso-1-atsabisyklo[3.2.0]hept-2-ee- ni-2-karboksyylihappo, difenyylimetyyliesteri -78 °C:teiseen liuokseen, argonin paineessa, jossa oli 0,059 g esimerkin 51 tuotetta 2 mlrssa tetrahydrofu-raania, lisättiin 0,088 ml IM litiumbis(trimetyylisilyy-35 li)amidia. 15 minuutin kuluttua lisättiin 0,073 ml lisää 68 100328 IM litiumbis(trimetyylisilyyli)amidia ja reaktioseosta sekoitettiin 15 minuuttia -78 °C:ssa. Reaktio jäähdytettiin kyllästetyllä vesipitoisella ammoniumkloridillä, laimennettiin etyyliasetaatilla ja pestiin vedellä ja suola-5 liuoksella. Orgaaninen kerros kuivattiin magnesiumsulfaa tilla, väkevöitiin tyhjössä ja kromatografoitiin silika-geelillä 10-%:sella etyyliasetaatti/heksaanilla antamaan 0,010 g (20 %) bisyklistä endosyklistä tuotetta.Example 52 [5R- [5 ', 6 * (R *)]] -3- [2- (4-bromophenyl) -2-oxoethyl] -6- [1 - [[(1,1-dimethylethyl) ) dimethylsilyl] -3O oxy] ethyl] -7-oxo-1-azabicyclo [3.2.0] hept-2-ene-2-carboxylic acid, diphenylmethyl ester in -78 ° C under argon at 0.059 g of the product of Example 51 in 2 ml of tetrahydrofuran, 0.088 ml of 1M lithium bis (trimethylsilyl) was added. After 15 minutes, an additional 0.073 mL of 68,100328 μM lithium bis (trimethylsilyl) amide was added and the reaction mixture was stirred for 15 minutes at -78 ° C. The reaction was quenched with saturated aqueous ammonium chloride, diluted with ethyl acetate and washed with water and brine. The organic layer was dried over magnesium sulfate, concentrated in vacuo and chromatographed on silica gel with 10% ethyl acetate / hexane to give 0.010 g (20%) of the bicyclic endocyclic product.
1H NMR (CDC13) 6 0,l(d,6H), 0;9(s,9H), lf25(d,3H), 10 2,82-3,05(m,2H), 3,18(m,lH), 4,15(d,lH), 4,25(m,2H), 4,5(d,lH), 6,85(5,111), 7, 2-7,45 (m, 8H) , 7;55(m,4H), 7, 8(d,2H) .1 H NMR (CDCl 3) δ 0.1 (d, 6H), 0.9 (s, 9H), 1f 25 (d, 3H), δ 2.82-3.05 (m, 2H), 3.18 (m , 1H), 4.15 (d, 1H), 4.25 (m, 2H), 4.5 (d, 1H), 6.85 (5.111), 7.2-27.45 (m, 8H) , 7.55 (m, 4H), 7.8 (d, 2H).
IR (puhdas) 1776, 1711 cm'1.IR (neat) 1776, 1711 cm-1.
Claims (14)
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FI943056A FI100328B (en) | 1990-04-10 | 1994-06-23 | New 4-allyl-2-oxo-1-azetidinacetic acid derivatives |
Applications Claiming Priority (6)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US07/507,271 US5068232A (en) | 1990-04-10 | 1990-04-10 | Novel 2-substituted alkyl-3-carboxy carbapenems as antibiotics and a method of producing them |
US50727190 | 1990-04-10 | ||
FI911701A FI95256C (en) | 1990-04-10 | 1991-04-09 | Process for the preparation of therapeutically useful 2-substituted alkyl-3-carboxycarbapenems |
FI911701 | 1991-04-09 | ||
FI943056 | 1994-06-23 | ||
FI943056A FI100328B (en) | 1990-04-10 | 1994-06-23 | New 4-allyl-2-oxo-1-azetidinacetic acid derivatives |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI943056A FI943056A (en) | 1994-06-23 |
FI943056A0 FI943056A0 (en) | 1994-06-23 |
FI100328B true FI100328B (en) | 1997-11-14 |
Family
ID=27241458
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI943056A FI100328B (en) | 1990-04-10 | 1994-06-23 | New 4-allyl-2-oxo-1-azetidinacetic acid derivatives |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
FI (1) | FI100328B (en) |
-
1994
- 1994-06-23 FI FI943056A patent/FI100328B/en active
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
FI943056A (en) | 1994-06-23 |
FI943056A0 (en) | 1994-06-23 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP0199446B1 (en) | Penem compounds, production and use thereof | |
JPH0557980B2 (en) | ||
FI95256B (en) | Process for the preparation of therapeutically useful 2-substituted alkyl-3-carboxycarbapenems | |
EP0040408B1 (en) | Beta-lactam compounds and process for production thereof | |
Fujimoto et al. | From Penicillin to Penem and Carbapenem. VII.: Synthesis and Antibacterial Activity of Penem Derivatives | |
FI100328B (en) | New 4-allyl-2-oxo-1-azetidinacetic acid derivatives | |
US20200339582A1 (en) | Atypical Carbapenem Antibiotics with Improved Activity Against Carbapenemase-Producing Acinetobacter baumannii | |
HU192819B (en) | Process for preparing antibacterial penemic derivatives | |
CS268197B2 (en) | Method of optically pure (5r,6s,1r)-2-metoxymethyl penem derivatives production | |
FI100327B (en) | New 4-propargyl-2-oxo-1-azetidinacetic acid derivatives | |
US4647558A (en) | Antibacterial agents, their preparation and use | |
US4675396A (en) | 7-Oxo-4-thia-1-azabicyclo(3,2,0)heptane derivatives | |
NO873353L (en) | PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF ANTIBACTERIAL 7-OXO-4-TIA-1-AZABICYCLO (3.2.0) HEPT-2-EN DERIVATIVES. | |
EP0170019A1 (en) | Carbapenems having an ether group at position 4 | |
KR20080093315A (en) | Process for stereoselective preparation of 4-bma using a chiral auxiliary | |
US4895939A (en) | High percentage β-yield synthesis of carbapenem intermediates | |
KR100231498B1 (en) | Beta-methyl carbapenem derivatives and method for preparing the same | |
JP2008502675A (en) | 1β-methylcarbapenem derivative and method for producing the same | |
OIDA et al. | 2-(Alkylthio) penem-3-carboxylic Acids. I. Synthesis of 6-Unsubstituted Penems | |
KR0132532B1 (en) | Process for preparing 4-acyloxy-2-acetidinone | |
KR0167718B1 (en) | Ñô-methylcarbepenem derivative and process for the preparation thereof | |
GB2131432A (en) | Preparation of (5R)-penem derivatives | |
IE871080L (en) | Preparing 2-thiacephems | |
JPS63188684A (en) | Production of 7-oxo-4-thia-1-azabicyclo(3. 2. 0)hept-2-ene derivative | |
EP0137794A1 (en) | Clavam derivatives |