ES3074769T3 - Sistemas y métodos para la generación de plomo - Google Patents

Abstract

Se proporciona un método para separar un radioisótopo de plomo de una mezcla que contiene dicho radioisótopo y un radioisótopo de radio o torio, junto con un sistema que comprende varias columnas cromatográficas. El sistema puede incluir un primer cartucho con un medio complejante de plomo que se une preferentemente al radioisótopo de plomo sobre los radioisótopos de radio o torio, y un segundo cartucho con un medio de intercambio catiónico débil, donde el pH de la solución de carga utilizada para cargar el segundo cartucho es pH2L, y el pH del eluyente utilizado para eluir el radioisótopo de plomo del segundo cartucho es pH2E, siendo pH2L mayor que pH2E. El sistema también puede comprender un tercer y un cuarto cartucho con medios cromatográficos para extraer y purificar el radioisótopo de plomo, proporcionando una solución purificada que puede utilizarse con fines médicos y otros, como el marcaje de compuestos radiofarmacéuticos. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

[0001] DESCRIPCIÓN

[0002] Sistemas y métodos para la generación de plomo

[0003] REFERENCIA CRUZADA A SOLICITUDES RELACIONADAS

[0004] La presente solicitud reivindica la prioridad de la solicitud provisional de EE. UU. n.º 63/519.817, presentada el 15 de agosto de 2023.

[0005] CAMPO

[0006] La presente divulgación se refiere, en términos generales, al campo de la medicina nuclear y, más concretamente, a sistemas y métodos para la obtención y separación de radionúclidos (átomos radiactivos) y materiales radiactivos destinados a su uso en medicina nuclear, imagen molecular, terapias y radiofármacos.

[0007] ANTECEDENTES

[0008] La medicina nuclear utiliza átomos radiactivos, denominados radionúclidos, isótopos o radioisótopos, con fines diagnósticos y terapéuticos. Los radionúclidos utilizados para estos fines pueden unirse a ligandos (por ejemplo, péptidos, anticuerpos o moléculas pequeñas), y dichos ligandos pueden dirigir los radionúclidos de forma específica hacia los tejidos o células diana. Los isótopos del plomo (Pb), entre ellos el plomo-212 (Pb-212) y el plomo-203 (Pb-203), se han revelado como un par de radionúclidos eficaz para la terapia con radioligandos dirigida y el diagnóstico por imagen, respectivamente.

[0009] La comercialización de medicamentos basados en el Pb-212 y el Pb-203 requiere la fabricación de grandes cantidades de estos radionucleidos, lo que plantea numerosos retos, entre los que se incluyen, entre otros, las separaciones químicas, el daño radiolítico de los materiales, las cuestiones de seguridad radiológica y el transporte, etc. El Pb-212 es un producto de la desintegración natural del torio-232 (Th-232). Dado que el Th-232 tiene una vida media muy larga (t<1/2>= 1,4 × 10<10>años), la cantidad de Th-232 necesaria para producir cantidades de Pb-212 relevantes para usos médicos (es decir, cantidades del orden de mCi a Ci) es del orden de toneladas de Th-232. Por lo tanto, resulta más recomendable recurrir a otros métodos para producir Pb-212 a partir de un isótopo progenitor de vida más corta. Un isótopo de radio (Ra) con una vida media adecuada (Ra-224, t<1/2>= 3,63 días) puede utilizarse como un intermediario útil para obtener Pb-212, pero puede ser muy radiolítico y, por lo tanto, puede resultar difícil de almacenar y manipular. Por lo tanto, para desarrollar un suministro a gran escala de Pb-212, se necesitan nuevos métodos y sistemas que permitan superar los efectos de la radiólisis y faciliten la producción a escala comercial. En el documento de patente US 2022/037046 A1 se describe un método conocido para separar el plomo del radio y el torio.

[0010] RESUMEN DE LA DIVULGACIÓN

[0011] Diversas realizaciones de la presente divulgación se refieren a sistemas y métodos para aislar, purificar y producir radioisótopos de plomo a partir de radioisótopos de radio.

[0012] En un aspecto, la presente divulgación se refiere a un método para separar un radioisótopo de plomo de una mezcla que comprende dicho radioisótopo de plomo y un radioisótopo de radio o torio, el método comprende: (a) cargar un primer cartucho con una primera solución de carga que comprende la mezcla; dicho primer cartucho contiene un primer medio cromatográfico que comprende un medio complejante del plomo que se une preferentemente al radioisótopo de plomo frente a los radioisótopos de radio y torio en presencia de la primera solución de carga, con lo que el radioisótopo de plomo se une al medio complejante del plomo y se separa de la primera solución de carga; (b) eluir el radioisótopo de plomo unido del primer cartucho con un primer eluyente, para formar un primer eluido que contiene el radioisótopo de plomo disuelto en el primer eluido; (c) cargar un segundo cartucho con una segunda solución de carga que comprende el primer eluido; dicho segundo cartucho contiene un segundo medio cromatográfico que comprende un medio de intercambio catiónico débil que se une preferentemente al radioisótopo de plomo frente a los radioisótopos de radio y torio en presencia de la segunda solución de carga, con lo que el radioisótopo de plomo se une al medio de intercambio catiónico débil y se separa de la segunda solución de carga; y (d) eluir el radioisótopo de plomo del segundo cartucho con un segundo eluyente para formar un segundo eluido que comprende el radioisótopo de plomo disuelto en el segundo eluido, en el que la segunda solución de carga tiene un pH, pH<2L>, el segundo eluyente tiene un pH, pH<2E>, y pH<2L>es mayor que pH<2E>, y (e) cargar un tercer cartucho con una tercera solución de carga que comprende el segundo eluido, teniendo el tercer cartucho un tercer medio cromatográfico que comprende un medio de intercambio catiónico fuerte que se une preferentemente a los radioisótopos de radio o torio frente al radioisótopo de plomo en presencia de la tercera solución de carga, separando así el radioisótopo de radio o torio de la tercera solución de carga, para formar una tercera solución que contiene plomo en la que se encuentra disuelto el radioisótopo de plomo y que presenta un contenido reducido del radioisótopo de radio o torio en comparación con el contenido de dicho radioisótopo en el segundo eluido.

[0013] [0007] En otro aspecto, la presente divulgación se refiere a un sistema para separar un radioisótopo de plomo de una mezcla que comprende un radioisótopo de plomo y un isótopo de radio o un isótopo de torio, sistema que comprende un primer y un segundo cartucho conectados en serie entre sí, cada uno de los cuales tiene una entrada, una salida y una cámara entre ambos que contiene un medio cromatográfico, en el que (a) la cámara del primer cartucho contiene un primer medio cromatográfico que comprende un que (i) se une preferentemente al radioisótopo de plomo frente a los radioisótopos de radio y torio en presencia de una primera solución de carga que contiene la mezcla, separando así el radioisótopo de plomo de la primera solución de carga, y (ii) eluye el radioisótopo de plomo en presencia de un primer eluyente para formar un primer eluido que comprende el radioisótopo de plomo disuelto en la segunda solución; y (b) la segunda cámara del cartucho contiene un segundo medio cromatográfico que comprende un medio de intercambio catiónico débil que (i) se une preferentemente al radioisótopo de plomo frente a los radioisótopos de radio y torio procedentes de una segunda solución de carga que comprende el primer eluido, separando así el radioisótopo de plomo de la segunda solución de carga, y (ii) eluye el radioisótopo de plomo en presencia de un segundo eluyente para formar un segundo eluido que comprende el radioisótopo de plomo disuelto en el segundo eluido, en el que la segunda solución de carga tiene un pH, pH<2L>, el segundo eluyente tiene un pH, pH<2E>, y pH<2L>es mayor que pH<2E>, y (c) un tercer cartucho en serie con el primer y el segundo cartucho, el tercer cartucho tiene una entrada, una salida y una cámara entre ambas que contiene un medio cromatográfico, en el que la cámara del tercer cartucho contiene un medio cromatográfico compuesto por un medio de intercambio catiónico fuerte que (i) se une preferentemente a los radioisótopos de radio o torio frente al radioisótopo de plomo en presencia de una tercera solución de carga que contiene el segundo eluido, separando así el radioisótopo de radio o torio de la tercera solución de carga, y (ii) deja pasar el radioisótopo de plomo presente en la tercera solución de carga para formar una tercera solución que contiene plomo, en la que se encuentra disuelto el radioisótopo de plomo y que presenta un contenido reducido del radioisótopo de radio o torio en comparación con el contenido de dicho radioisótopo en el segundo eluido.

[0015] BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS

[0017] Se obtendrá una mejor comprensión de las características y ventajas de los métodos y aparatos descritos en el presente documento consultando la siguiente descripción detallada, en la que se exponen ejemplos ilustrativos, así como los dibujos adjuntos, de los cuales:

[0019] La figura 1 es un diagrama de flujo que ilustra los pasos para separar un radioisótopo de plomo (por ejemplo, Pb-212) de una mezcla compuesta por dicho radioisótopo de plomo y un radioisótopo de radio (por ejemplo, Ra-224) o de torio (por ejemplo, Th-228), utilizando hasta dos cartuchos secuenciales para la separación, según una de las realizaciones.

[0020] La fig.2 es un diagrama de flujo que ilustra los pasos para separar un radioisótopo de plomo (por ejemplo, Pb-212) de una mezcla compuesta por dicho radioisótopo de plomo y un radioisótopo de radio (por ejemplo, Ra-224) o de torio (por ejemplo, Th-228), utilizando hasta cuatro cartuchos secuenciales para la separación, según una de las formas de realización.

[0021] La figura 3 es un diagrama de flujo que ilustra los pasos para separar el Pb-212 de una fuente líquida de Ra-224, tal y como se lleva a cabo según el ejemplo 1 del presente documento.

[0022] Las figuras 4a y 4b son gráficos que muestran el porcentaje de penetración de Pb y la pureza radioquímica del producto de Pb-212 en función del porcentaje de Pb, según el ejemplo 1.

[0023] La figura 5 es un diagrama de flujo que ilustra los pasos para separar el Pb-212 de una fuente líquida de Ra-224, tal y como se lleva a cabo según el ejemplo 2 del presente documento.

[0024] Las figuras 6a y 6b son gráficos que muestran el porcentaje de penetración de Pb y la pureza radioquímica del producto de Pb-212 en función del porcentaje de Pb, según el ejemplo 2.

[0025] La figura 7 es un diagrama de flujo que ilustra los pasos para separar el Pb-212 de una fuente líquida de Ra-224, tal y como se lleva a cabo según el ejemplo 3 del presente documento.

[0026] Las figuras 8a y 8b son gráficos que muestran el porcentaje de penetración de Pb y la pureza radioquímica del producto de Pb-212 en función del porcentaje de Pb, según el ejemplo 3.

[0028] DESCRIPCIÓN DETALLADA

[0030] Tal y como se utilizan en el presente documento, los términos «que comprende», «que tiene», «que incluye» y «que contiene», así como sus variantes gramaticales, son inclusivos o de carácter abierto y no excluyen elementos y/o pasos del método adicionales no mencionados, incluso si una característica o un componente definido como parte de los mismos consiste o consiste esencialmente en una o varias características o componentes especificados. El término «que consiste esencialmente en», cuando se utilice en el presente documento en relación con un compuesto, una composición, un uso o un método, indica que pueden estar presentes elementos y/o pasos del método adicionales, pero que estas adiciones no afectan de manera significativa al funcionamiento del compuesto, la composición, el método o el uso descritos. El término «que consiste en», cuando se utilice en el presente documento en relación con una característica de un compuesto, una composición, un uso o un método, excluye la presencia de elementos adicionales y/o pasos del método en dicha característica. Un compuesto, una composición, un uso o un método descritos en el presente documento como compuestos por determinados elementos y/o pasos pueden, en determinadas realizaciones, consistir esencialmente en dichos elementos y/o pasos, y en otras realizaciones consistir en dichos elementos y/o pasos, independientemente de que se haga referencia específica a dichas realizaciones o no. Un uso o método descrito en el presente documento como compuesto por determinados elementos y/o pasos puede, en determinadas realizaciones, consistir esencialmente en dichos elementos y/o pasos, y en otras realizaciones consistir en dichos elementos y/o pasos, independientemente de que se haga referencia específica a dichas realizaciones o no.

[0031] La referencia a un elemento mediante el artículo indefinido «un» no excluye la posibilidad de que haya más de uno de dichos elementos, a menos que el contexto exija claramente que haya uno y solo uno de ellos. Los artículos «un», «uno» y «el» en singular se refieren a elementos plurales, a menos que el contexto indique claramente lo contrario. El uso de la palabra «un/a» o «uno/a» cuando aparece en el presente documento junto con el término «que comprende» puede significar «uno», pero también es compatible con los significados de «uno o más», «al menos uno» y «uno o más de uno».

[0032] En la presente descripción, la indicación de intervalos numéricos mediante sus extremos incluye todos los números comprendidos en dicho intervalo, incluidos todos los números enteros, todos los números naturales y, cuando proceda, todos los valores fraccionarios intermedios (por ejemplo, el intervalo de 1 a 5 puede incluir 1, 1,5, 2, 2,75, 3, 3,80, 4 y 5, etc.).

[0033] Salvo que se especifique lo contrario, los términos «determinadas realizaciones», «diversas realizaciones», «una realización» y otros similares incluyen la(s) característica(s) concreta(s) descrita(s) para dicha realización, ya sea por sí sola(s) o en combinación con cualquier otra realización o realizaciones descritas en el presente documento, independientemente de que se haga referencia directa o indirectamente a las demás realizaciones y de si la característica o la realización se describe en el contexto de un método, un producto, un uso, una composición, un compuesto, etc.

[0034] Tal y como se utilizan en el presente documento, los términos «tratar», «tratamiento», «terapéutico» y similares incluyen el alivio de los síntomas, la reducción de la progresión de la enfermedad, la mejora del pronóstico y la reducción de la recurrencia.

[0035] Tal y como se utiliza en el presente documento, el término «agente de diagnóstico» incluye un «agente de imagen». Por lo tanto, un «radionúclido de diagnóstico» incluye los radionúclidos que son adecuados para su uso en agentes de imagen.

[0036] El término «sujeto» se refiere a un animal (por ejemplo, un mamífero o un animal que no sea mamífero). El sujeto puede ser un ser humano o un primate no humano. El sujeto puede ser un mamífero de laboratorio (por ejemplo, un ratón, una rata, un conejo, un hámster y similares). El sujeto puede ser un animal de granja (por ejemplo, equino, ovino, bovino, porcino, camélido y similares) o un animal doméstico (por ejemplo, canino, felino y similares). En algunas realizaciones, el sujeto es un ser humano.

[0037] En el presente documento, los términos «sal» y «solvato» tienen el significado habitual que se les da en química. Por lo tanto, cuando el compuesto es una sal o un solvato, se asocia a un contraión adecuado. En el ámbito técnico es bien sabido cómo preparar sales o intercambiar contraiones. Por lo general, estas sales pueden prepararse haciendo reaccionar las formas de ácido libre de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de una base adecuada (por ejemplo, sin carácter limitativo, hidróxido, carbonato o bicarbonato de Na, Ca, Mg o K, o similares), o haciendo reaccionar las formas de base libre de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de un ácido adecuado. Estas reacciones suelen llevarse a cabo en agua, en un disolvente orgánico o en una mezcla de ambos. Los contraiones pueden modificarse, por ejemplo, mediante técnicas de intercambio iónico, como la cromatografía de intercambio iónico. Se incluyen todos los zwiteriones, sales, solvatos y contraiones, salvo que se indique expresamente una forma concreta.

[0038] En determinadas realizaciones, la sal o el contraión pueden ser farmacéuticamente aceptables para su administración a un sujeto. Tal y como se utiliza en el presente documento, la expresión «farmacéuticamente aceptable» significa «apto para su uso in vivo en un sujeto», y no se limita necesariamente al uso terapéutico, sino que también incluye el uso diagnóstico. En términos más generales, en lo que respecta a cualquier composición farmacéutica descrita en el presente documento, entre los ejemplos no limitativos de excipientes adecuados se incluyen cualquier tampón, agente estabilizador, sal, antioxidante, agente complejante, agentes de tonicidad, crioprotectores, lioprotectores, agentes de suspensión, agentes emulsionantes, agentes antimicrobianos, conservantes, agentes quelantes, agentes aglutinantes, tensioactivos, agentes humectantes, vehículos no acuosos como los aceites fijos, o polímeros para la liberación prolongada o controlada. Véase, por ejemplo, Berge et al., 1977. (J. Pharm Sci.66:1-19), o Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21.ª edición (editado por Gennaro et al.). Lippincott Williams & Wilkins Philadelphia).

[0039] Tal y como se utiliza en el presente documento, el término «grupo alquilo» abarca radicales de carbono saturados, lineales o ramificados, que tienen, por ejemplo, de uno a aproximadamente veinte átomos de carbono o, en determinadas realizaciones, de uno a aproximadamente doce átomos de carbono. En otras realizaciones, los grupos alquilo son grupos «alquilo inferior» que tienen entre uno y aproximadamente seis átomos de carbono. Entre los ejemplos de dichos grupos se incluyen, entre otros, el metilo, el etilo, el n-propilo, el isopropilo, el n-butilo, el isobutilo, el sec-butilo, el terc-butilo, el pentilo, el isoamilo, el hexilo, el etilhexilo, el octilo y similares.

[0040] Tal y como se utiliza en el presente documento, el término «eluyente» abarca las soluciones utilizadas para eliminar materiales (por ejemplo, plomo o radioisótopos de plomo) que se absorben y/o se unen a un medio cromatográfico. En determinadas realizaciones, el eluyente desplaza (por ejemplo, mediante intercambio iónico) o rompe de otro modo los enlaces entre un material (por ejemplo, plomo o radioisótopos de plomo) y el medio cromatográfico (por ejemplo, la fase estacionaria), de modo que el material se desplaza junto con el eluyente (por ejemplo, la fase móvil) fuera de un cartucho o una columna que contiene el medio cromatográfico. Según determinadas realizaciones, el eluyente puede incluir, por ejemplo, una solución que comprenda un ácido débil y/o un ácido mineral.

[0041] Tal y como se utiliza en el presente documento, el término «eluido» abarca la fase móvil que sale de una columna o cartucho que contiene un medio cromatográfico, por ejemplo, tras la elución de este con un eluyente introducido en la columna o el cartucho. En determinadas realizaciones, el eluido contendrá sustancias (por ejemplo, plomo o radioisótopos de plomo) que hayan sido absorbidas y/o se hayan unido al medio cromatográfico, y que se disuelvan en la solución utilizada para eluir dichas sustancias de la columna o el cartucho.

[0042] Tal y como se utiliza en el presente documento, el término «sistema» se refiere al conjunto de los componentes físicos de la presente invención necesarios para aislar, purificar y producir plomo. El sistema incluye, por ejemplo, recipientes, reactivos, resinas, cartuchos, tubos, bombas y sistemas automatizados.

[0043] En el presente documento, el término «plomo» (Pb) se refiere al elemento plomo e incluye tanto los isótopos radiactivos como los estables según las observaciones. Los isótopos del Pb incluyen, entre otros, el Pb-196, el Pb-197, el Pb-198, el Pb-199, el Pb-200, el Pb-201, el Pb-202, el Pb-203, el Pb-204, el Pb-205, el Pb-206, Pb-207, Pb-208, Pb-209, Pb-210, Pb-211, Pb-212, Pb-213, Pb-214, Pb-215 y Pb-216.

[0044] En el presente documento, el término «radio» (Ra) hace referencia al elemento radio e incluye los isótopos de Ra. Entre estos isótopos se incluyen, entre otros, el Ra-223, el Ra-224, el Ra-225, el Ra-226, el Ra-227, el Ra-228, el Ra-229 y el Ra-230.

[0045] En el presente documento, el término «torio» (Th) se refiere al elemento torio e incluye los isótopos del Th. Entre estos isótopos se incluyen, entre otros, el Th-228, el Th-232, el Th-230, el Th-227, el Th-229, el Th-231, el Th-233 y el Th-234.

[0046] En el presente documento, el término «cartucho» se refiere a un recipiente premontado que contiene una resina utilizada en el proceso de separación y extracción, y que actúa como recipiente de reacción en el que las soluciones y los eluyentes interactúan con la resina y los analitos. Los términos «cartucho» y «columna» son sinónimos.

[0047] En el presente documento, los términos «adsorbido en», «adsorbido sobre» y «adsorbido a» son intercambiables, y todos ellos se refieren a que un elemento se adsorbe a la resina de un cartucho.

[0048] Tal y como se utiliza en el presente documento, el término «medios cromatográficos» hace referencia a un material sólido empaquetado, como una resina o una matriz, en un cartucho que contiene reactivos químicos y extractantes diseñados para extraer o separar elementos específicos en diferentes condiciones líquidas mediante una amplia gama de mecanismos químicos. En el presente documento, el término «soporte cromatográfico» incluye, entre otros, las resinas cromatográficas de extracción, las resinas de intercambio iónico y otros soportes utilizados para separaciones químicas.

[0049] Tal y como se utiliza en el presente documento, el término «medios de complejación del plomo» abarca medios, como una resina o una matriz, que presentan afinidad por el plomo y se unen preferentemente a este frente a otras especies químicas concretas, como el radio y/o el torio. Según determinadas realizaciones, los medios de complejación del plomo pueden comprender grupos de unión capaces de unirse al plomo mediante la formación de un complejo químico con este, en lugar de mediante una interacción de intercambio iónico basada en la carga iónica del plomo. Por ejemplo, los medios de complejación del plomo pueden contener grupos de unión que, en solución acuosa, sean medios sin carga o iónicamente neutros. Según una realización, los medios de complejación del plomo pueden comprender grupos de complejación de éter corona, entre los que se incluyen el 4,4’(5’)-di-t-butilciclohexano 18-corona-6 diluido en isodecanol (denominado también en el presente documento «resina Pb»), y 4,4’(5’)-di-t-butilciclohexano 18-corona-6 diluido en 1-octanol (denominado también en el presente documento «resina Sr»).

[0050] Tal y como se utiliza en el presente documento, el término «medios de intercambio catiónico débil» abarca medios, como una resina o una matriz, que se unen preferentemente a las especies a través de grupos ácidos débiles, basándose en la afinidad por las formas catiónicas de las especies de interés. Según determinadas realizaciones, el medio de intercambio catiónico débil comprende grupos de unión a ácidos débiles que interactúan con especies catiónicas mediante interacciones iónicas para unir dichas especies catiónicas a sí mismos. Por ejemplo, los medios de intercambio catiónico débiles tienen grupos de unión ácida débil, como un ácido carboxílico y/o un grupo carboxilato, que tienen carga negativa a un pH más alto (que puede ser un pH ácido) y son neutros a un pH más bajo; también pueden ser adecuados otros grupos ácidos débiles. Según determinadas realizaciones, los medios de intercambio catiónico débil pueden comprender grupos carboxilalquilo unidos a un soporte de sílice, tales como grupos carboximetilo o carboxietilo, entre los que se incluyen, por ejemplo, CM-sílice, BioSuite CM y Sep-Pak Accell.

[0051] [0030] Tal y como se utiliza en el presente documento, el término «medios de intercambio catiónico fuerte» abarca medios, como una resina o una matriz, que se unen preferentemente a especies que contienen grupos ácidos fuertes, basándose en la afinidad por las formas catiónicas de las especies de interés. Según determinadas realizaciones, el medio de intercambio catiónico fuerte comprende grupos de unión ácida fuerte que interactúan con especies catiónicas mediante interacciones iónicas para unir dichas especies catiónicas a sí mismos. Por ejemplo, los medios de intercambio catiónico fuerte contienen grupos de unión ácida fuerte, como grupos de ácido sulfónico y/o sulfonato, que se ionizan en un amplio rango de pH (y, por lo tanto, se unen a cationes en un amplio espectro de pH). Según determinadas realizaciones, los medios de intercambio catiónico fuerte pueden comprender grupos funcionales de ácido sulfónico unidos a un soporte, como una red de copolímero de divinilbenceno, entre los que se incluyen, por ejemplo, el MP-50 y el AG-50Wx8.

[0052] En el presente documento, el término «generador» se refiere a un sistema destinado a generar un radionúclido. Un generador suele basarse en un par de nucleidos padre-hijo, en el que un isótopo padre de vida relativamente larga (por ejemplo, Ra-224) se desintegra en un isótopo hijo de vida relativamente corta (por ejemplo, Pb-212) adecuado para su uso en una aplicación determinada (por ejemplo, la medicina nuclear).

[0053] En el presente documento, el término «recipiente» se refiere a un recipiente físico que contiene materiales en estado líquido, semisólido o sólido. Los términos «embarcación» y «contenedor» son sinónimos.

[0054] Medios cromatográficos y cartuchos

[0055] En la presente divulgación se pueden utilizar diversos medios cromatográficos para los cartuchos. Según determinadas realizaciones, el medio puede comprender un material de fase estacionaria, como una resina sólida u otro material de matriz, que está funcionalizado o dotado de algún otro modo de grupos químicos capaces de interactuar con determinados materiales, como el plomo, y de unirse a ellos de forma preferente. Por ejemplo, los medios cromatográficos pueden ser medios que tengan afinidad por determinadas especies químicas (por ejemplo, el plomo), de modo que, cuando se introduce una solución que contiene dicha especie química en un cartucho que contiene dichos medios, estos se unen (absorben) y retienen la especie, separándola así de otras especies presentes en la solución por las que los medios no tienen afinidad y que, por lo tanto, atraviesan los medios sin unirse a ellos. Las especies unidas al soporte pueden, a continuación, eluirse o liberarse del soporte del cartucho introduciendo en este un eluyente que contenga una composición química capaz de separar dichas especies químicas del soporte. Según ciertas realizaciones, el medio cromatográfico comprende cualquiera de los siguientes: un soporte inerte, inorgánico (como partículas de sílice o alúmina, o un gel de sílice), orgánico (como un polímero) o un soporte sólido inorgánico-orgánico, que está funcionalizado, por ejemplo mediante injerto o impregnación, con moléculas orgánicas que retienen las especies químicas de interés (por ejemplo, iones de plomo (Pb<2+>)) mediante intercambio iónico, extracción, reconocimiento molecular o cualquier otro mecanismo.

[0056] El medio está compuesto por un medio formador de complejos con el plomo que tiene afinidad por este metal y se une preferentemente al plomo frente a otras especies químicas, como el radio y/o el torio. Según determinadas realizaciones, los medios de complejación del plomo pueden comprender grupos de unión capaces de unirse al plomo mediante la formación de un complejo químico con este, en lugar de mediante una interacción de intercambio iónico basada en la carga iónica del plomo. Por ejemplo, los medios de complejación del plomo pueden contener grupos de unión que, en solución acuosa, sean medios sin carga o iónicamente neutros. Según una forma de realización, los medios de complejación del plomo pueden comprender grupos de unión correspondientes a uno o varios de los siguientes: un grupo de complejación de diglicolamida y un grupo de complejación de éter corona. Por ejemplo, según ciertas realizaciones, el medio de complejación del plomo puede comprender un soporte sólido impregnado con una solución que contenga grupos de complejación de éter corona como extractante y, en particular, un diciclohexano-8-corona-6 o un dibenzo-18-corona-6, en los que los grupos ciclohexilo o bencilo están sustituidos por uno o más grupos alquilo de cadena lineal o ramificada de C<1>a C<12>, en un diluyente orgánico inmiscible con agua, típicamente un alcohol hidrocarburo de cadena larga, por ejemplo, de C<8>o superior. Entre los ejemplos no limitativos de medios complejantes del plomo que contienen grupos complejantes de éter corona se incluyen el 4,4’(5’)-di-t-butilciclohexano 18-corona-6 diluido en isodecanol (denominado también en el presente documento «resina Pb»), y el 4,4’(5’)-di-t-butilciclohexano 18-corona-6 diluido en 1-octanol (denominado también en el presente documento «resina Sr»). Según determinadas realizaciones, el medio de complejación del plomo utilizado en el presente documento puede ser éter corona al 40 % (p/p) o éter corona en una concentración inferior al 40 % (p/p), como la resina Sr o la resina Pb (Eichrom; Lisle, IL, EE. UU.). En algunas realizaciones, el éter corona es éter 18-corona-6 y la resina puede contener un 40 % (p/p) de éter 18-corona-6 o menos del 40 % (p/p) de éter 18-corona-6. La fórmula general de este compuesto de éter corona se muestra en la Fórmula (1) que figura a continuación, en la que el compuesto puede presentarse como una mezcla de isómeros.

[0057] Fórmula (1)

[0060]

[0062] Como otro ejemplo, los medios de complejación del plomo pueden comprender N,N,N’,N’-tetra-alquildiglicolamidas (DGA) con una fórmula química conforme a la Fórmula (2) que figura a continuación, en la que los grupos R pueden ser, de forma independiente, iguales o diferentes, y son grupos alquilo ramificados o lineales con 2-12 átomos de carbono, por ejemplo, 5-10 átomos de carbono.

[0063] Fórmula (2)

[0064]

[0066] Por ejemplo, según determinadas realizaciones, los medios complejantes del plomo pueden comprender uno o varios de los siguientes compuestos: N,N,N,’,N’-tetra-n-octil-diglicolamida y N,N,N,’,N’-tetra-2-etilhexil-diglicolamida.

[0067] El medio está compuesto por un material de intercambio catiónico débil que se une preferentemente a las especies en función de su afinidad por las formas catiónicas de las especies de interés. Según ciertos aspectos, el medio de intercambio catiónico débil comprende grupos de unión que interactúan con especies catiónicas mediante interacciones iónicas para unir dichas especies catiónicas a él. Por ejemplo, los medios de intercambio catiónico débiles tienen grupos de unión que corresponden a un ácido débil, como un ácido carboxílico y/o un grupo carboxilato, que tienen carga negativa a un pH más alto (que aún puede ser un pH ácido) y son neutros a un pH más bajo; también pueden ser adecuados otros grupos de ácidos débiles. Según determinadas realizaciones, los medios de intercambio catiónico débil pueden comprender grupos carboxilalquilo unidos a un soporte de sílice, tales como grupos carboximetilo o carboxietilo. Entre los medios de intercambio catiónico débil se incluyen, a título de ejemplo y sin carácter exhaustivo, la sílice CM, BioSuite CM y Sep-Pak Accell.

[0068] El medio está compuesto por un material de intercambio catiónico fuerte que, al igual que los materiales de intercambio catiónico débil, se une preferentemente a las especies en función de su afinidad por las formas catiónicas de las especies de interés. Según ciertos aspectos, el medio de intercambio catiónico fuerte comprende grupos de unión que interactúan con especies catiónicas mediante interacciones iónicas para unir dichas especies catiónicas a él. A diferencia de los medios de intercambio catiónico débil, los medios de intercambio catiónico fuerte contienen grupos de unión correspondientes a un ácido fuerte, como, por ejemplo, grupos de ácido sulfónico y/o sulfonato, que se ionizan en un amplio rango de pH (y, por lo tanto, se unen a cationes en un amplio espectro de pH). Según determinadas realizaciones, los medios de intercambio catiónico fuerte pueden comprender grupos funcionales de ácido sulfónico unidos a un soporte, como una red de copolímero de divinilbenceno. Entre los medios de intercambio catiónico fuerte se incluyen, a título de ejemplo y sin carácter exhaustivo, el MP-50 y el AG-50Wx8. La tabla 1 muestra una lista no exhaustiva de resinas que pueden utilizarse en la presente divulgación.

[0069] Tabla 1. Medios cromato ráficos

[0071]

[0072]

[0075] El medio utilizado en este documento puede tener cualquier tamaño de partícula eficaz para la separación, como por ejemplo entre 20 μm y 50 μm, entre 50 μm y 100 μm o entre 100 μm y 150 μm. En una de las realizaciones, el tamaño de las partículas del medio utilizado en los cartuchos descritos en la presente solicitud oscila entre 50 μm y 100 μm. En una realización, los medios utilizados en los cartuchos descritos en la presente solicitud pueden adsorber (atrapar) al menos el 80 %, al menos el 85 %, al menos el 90 %, al menos el 95 %, al menos el 99,00 %, al menos el 99,50 %, al menos el 99,99 %, al menos el 99,999 % o al menos el 99,9999 % de su radionúclido designado (por ejemplo, el radio-224 o el plomo-212). Según ciertos aspectos, el uso de varios cartuchos (por ejemplo, 2, 3, 4 o 5) en serie, con medios seleccionados que presentan características específicas de unión y extracción, ofrece ventajas en cuanto a una mayor eliminación de elementos no deseados que el uso de un único tipo de medio de separación en un solo cartucho. Según determinadas realizaciones, el uso de los cartuchos descritos en la presente solicitud puede dar lugar a una penetración de nucleidos no deseados (por ejemplo, radio-224) inferior al 0,01 %, inferior al 0,001 %, inferior al 0,0001 % o inferior al 0,00001 %.

[0077] [0040] Según determinadas realizaciones, varios cartuchos distintos, como por ejemplo cartuchos que contengan diferentes medios cromatográficos, pueden configurarse de manera que puedan separarse y unirse de forma reversible. Por ejemplo, los cartuchos pueden conectarse entre sí mediante un conducto y un acoplamiento entre cartuchos, como un acoplamiento Luer-Lock macho-hembra, un acoplamiento Luer Slip, etc. La abertura de tipo Luer-Lock o Luer-Slip (diámetro interior) entre los cartuchos puede ser de aproximadamente 1 mm - 10 mm de diámetro (por ejemplo, menos de 2 mm, menos de 3 mm, menos de 4 mm, menos de 5 mm, menos de 6 mm, menos de 7 mm, menos de 8 mm, menos de 9 mm o igual o inferior a 10 mm) y puede tener un diámetro de 1/2, 1/3, 1/4 o 1/5 del diámetro de un cartucho. Según determinadas realizaciones, ciertos cartuchos conectados en serie pueden unirse de tal forma que el eluido de un primer cartucho de la serie fluya hacia un cartucho posterior de la serie. Los cartuchos también pueden separarse para permitir la eliminación o el reciclaje de una solución inicial procedente de un primer cartucho, antes de la elución desde dicho primer cartucho de un eluido destinado a cargarse en un segundo cartucho. Por ejemplo, en el caso de un primer cartucho que contenga un medio que se una preferentemente al plomo, dicho cartucho puede disponerse con respecto a un segundo cartucho de tal manera que la solución utilizada para cargar una mezcla que contenga plomo en el primer cartucho atraviese este y se recoja para su eliminación o reciclaje, sin que llegue al segundo cartucho. Los lavados posteriores del primer cartucho pueden reciclarse o eliminarse de forma similar, sin que pasen al segundo cartucho. En otras palabras, es posible que el primer y el segundo cartucho no estén conectados fluidamente durante las fases de carga y/o enjuague. Según otras realizaciones, con el fin de hacer pasar el eluido que contiene plomo a un segundo cartucho, el primer cartucho puede conectarse fluidamente al segundo cartucho para que el eluido fluya hacia este último, como, por ejemplo, cuando se suministra eluyente al primer cartucho para eluir el plomo unido al medio filtrante de dicho cartucho. Por ejemplo, el segundo cartucho puede colocarse directamente debajo del primero y conectarse a este (por ejemplo, mediante un conducto), de modo que el eluido que fluye desde el primer cartucho pase directamente al segundo. Del mismo modo, el segundo, tercer y cuarto cartuchos pueden conectarse entre sí en serie, de modo que las soluciones de carga y/o de enjuague no deseadas puedan reciclarse o eliminarse sin pasar a los cartuchos siguientes de la serie; sin embargo, los cartuchos pueden conectarse entre sí de forma fluida en el caso de que se pretenda que el eluido de un cartucho pase a otro de la serie. Por ejemplo, se puede colocar un tercer cartucho directamente debajo del segundo y conectarlo a este (por ejemplo, mediante un conducto), de modo que el eluido que fluye desde el segundo cartucho pase directamente al tercero. A modo de ejemplo adicional, se puede colocar un cuarto cartucho directamente debajo del tercero y conectarlo a este (por ejemplo, mediante un conducto), de modo que la solución que fluye desde el tercer cartucho pase directamente al cuarto. A continuación se ofrecen más detalles sobre las realizaciones de la presente divulgación.

[0079] Sistema y método para la separación cromatográfica y la recuperación del plomo a partir del radio

[0081] En el presente documento se describe un proceso y un sistema de separación desarrollados para facilitar la extracción de plomo a partir de una fuente líquida de radio y/o torio, y, en concreto, para la extracción de radioisótopos de plomo a partir de una fuente radioisotópica de radio y/o torio. Según determinadas realizaciones, este proceso y este sistema pueden utilizarse para la producción de plomo altamente purificado en grandes cantidades. Según otras realizaciones, el proceso y el sistema pueden utilizarse para la separación y recogida de radioisótopos de plomo sin necesidad de almacenar radioisótopos de radio altamente radiolíticos en una columna o cartucho de almacenamiento. Según otras realizaciones, el proceso y el sistema de separación pueden optimizar la producción de productos a base de plomo para medicina nuclear, como los radiofármacos, lo que permite un suministro constante de dosis de medicina nuclear capaces de satisfacer la demanda comercial para los pacientes.

[0083] Como se muestra en la fig.1, se presenta un sistema 100 destinado a separar un radioisótopo de plomo de una mezcla 110 (fuente de Ra-224 en la fig.1) que contiene un radioisótopo de plomo y un isótopo de radio o un isótopo de torio. El sistema 100 consta de un primer cartucho (columna de separación primaria de Pb/Ra en la fig. 1) 102 y un segundo cartucho (columna de separación secundaria de Pb/Ra de la figura 1) 104, conectados en serie entre sí; tanto el primer como el segundo cartucho tienen su propia entrada independiente 106a y una salida 106b, y cada cartucho contiene su propia cámara independiente 108 entre la entrada y la salida de dicho cartucho, que contiene un medio cromatográfico. Según las realizaciones descritas en el presente documento, las soluciones de carga, las soluciones de enjuague, los eluyentes, etc., se introducen en cada cartucho por la entrada del mismo y atraviesan la cámara hasta llegar a la salida del cartucho, desde donde el eluido y las soluciones usadas salen del cartucho. Aunque en la figura 1 se representan los radioisótopos específicos Pb-212 y Ra-224, cabe señalar que el sistema y el método no se limitan a ellos, y que también pueden separarse otros radioisótopos del plomo de los radioisótopos del radio y/o del torio. Asimismo, los componentes de las soluciones acuosas que se muestran en la figura 1 son a título de ejemplo, y también pueden utilizarse otras composiciones de soluciones acuosas, como cualquiera de las descritas en el presente documento.

[0085] La cámara 108 del primer cartucho 102 contiene un primer medio cromatográfico compuesto por un medio complejante del plomo que (i) se une preferentemente al radioisótopo de plomo frente a los radioisótopos de radio y torio en presencia de una primera solución de carga 102a que contiene la mezcla, separando así el radioisótopo de plomo de la primera solución de carga, y (ii) eluye el radioisótopo de plomo en presencia de un primer eluyente 102b para formar un primer eluido 102c que comprende el radioisótopo de plomo disuelto en la segunda solución. Un método para separar el radioisótopo de plomo de la mezcla que comprende dicho radioisótopo de plomo y el radioisótopo de radio o torio consiste en cargar el primer cartucho 102 (a través de la entrada del cartucho) con una primera solución de carga 102a que comprende la mezcla, el primer cartucho contiene el primer medio cromatográfico, que comprende un medio complejante del plomo que se une preferentemente al radioisótopo del plomo frente a los radioisótopos del radio y del torio en presencia de la primera solución de carga, con lo que el radioisótopo del plomo se une al medio complejante del plomo y se separa de la primera solución de carga. Según ciertos aspectos, al cargar la primera solución en el primer cartucho, que contiene el medio de complejación del plomo que se une preferentemente al radioisótopo de plomo, este permanece unido (absorbido) al medio, mientras que el resto de la primera solución de carga que no se une al medio — incluidos los radioisótopos de radio y torio— atraviesa el cartucho y sale de él como solución residual 102(e). La solución residual puede desecharse o, si se desea, tratarse y reciclarse para volver a incorporarla a la mezcla original 110 y/o al primer cartucho, con el fin de extraer de ella más radioisótopos de plomo. El método comprende además la elución del radioisótopo de plomo unido del primer cartucho con un primer eluyente 102b (introducido a través de la entrada del cartucho), para formar un primer eluido 102c (que fluye desde la salida del cartucho) que contiene el radioisótopo de plomo disuelto en el primer eluido. Es decir, el primer eluyente es aquel que hace que el plomo unido se desprenda del medio complejante del plomo para que este salga del primer cartucho.

[0087] Según determinadas realizaciones, también se puede suministrar una solución de enjuague 102d al primer cartucho, tras la carga de la primera solución y antes de la elución del plomo unido con el primer eluyente, con el fin de eliminar mediante un enjuague adicional los radioisótopos de radio y torio del cartucho, así como cualquier otra impureza. La solución de enjuague 102d que pasa a través del cartucho forma, de manera similar, la solución residual 102(e), que también puede desecharse o, opcionalmente, tratarse y reciclarse de nuevo a la mezcla original 110 y/o al primer cartucho para la posterior extracción de radioisótopos de plomo de la misma; además, la solución de enjuague puede tener una composición acuosa similar a la de la solución de carga, aunque sin radioisótopos.

[0089] [0045] La cámara 108 del segundo cartucho 104 contiene un segundo medio cromatográfico compuesto por un medio de intercambio catiónico débil que (i) se une preferentemente al radioisótopo del plomo frente a los radioisótopos del radio y el torio procedentes de una segunda solución de carga que comprende el primer eluido, separando así el radioisótopo del plomo de la segunda solución de carga, y (ii) eluye el radioisótopo de plomo en presencia de un segundo eluyente para formar un segundo eluido que contiene el radioisótopo de plomo disuelto en dicho segundo eluido. El método para separar el radioisótopo del plomo de los radioisótopos del radio y/o del torio consiste en cargar el segundo cartucho 104 con una segunda solución de carga 104a (a través de la entrada del cartucho) que contiene el primer eluido 102c, el segundo cartucho tiene un segundo medio cromatográfico que comprende un medio de intercambio catiónico débil que se une preferentemente al radioisótopo de plomo frente a los radioisótopos de radio y torio en presencia de la segunda solución de carga, con lo que el radioisótopo de plomo se une al medio de intercambio catiónico débil y se separa de la segunda solución de carga. Según ciertos aspectos, al cargar la segunda solución en el segundo cartucho, que contiene el medio de intercambio catiónico débil que se une preferentemente al radioisótopo principal, este permanece unido al medio, mientras que el resto de la segunda solución de carga que no se une al medio —incluidos los radioisótopos de radio y torio— atraviesa el cartucho y sale de él como solución residual 104(e). La solución residual 104(e) puede desecharse o, opcionalmente, tratarse y reciclarse para volver a incorporarla a la mezcla original 110 y/o al primer cartucho, y/o, opcionalmente, tratarse y reciclarse para volver a incorporarla al segundo cartucho con el fin de extraer de él más radioisótopos de plomo.

[0090] El método comprende además la elución del radioisótopo de plomo unido del segundo cartucho con un segundo eluyente 104b (introducido a través de la entrada del cartucho), para formar un segundo eluido 104c (que fluye desde la salida del cartucho) que contiene el radioisótopo de plomo disuelto en el segundo eluido. Es decir, el segundo eluyente es aquel que hace que el plomo unido se desprenda del medio de intercambio catiónico débil y salga del segundo cartucho.

[0091] Según determinadas realizaciones, también se puede suministrar una solución de enjuague 104d al segundo cartucho, tras la carga de la segunda solución y antes de la elución del plomo unido con el segundo eluyente, con el fin de eliminar mediante un enjuague adicional los radioisótopos de radio y torio del cartucho, así como cualquier otra impureza. La solución de enjuague 104d que pasa a través del cartucho forma, de manera similar, una solución residual 104(e) que también puede desecharse, o que, opcionalmente, puede tratarse y reciclarse de nuevo a la mezcla original 110 y/o de nuevo al primer cartucho, y/o que, opcionalmente, puede tratarse y reciclarse de nuevo al segundo cartucho para la extracción posterior del radioisótopo de plomo del mismo, y la solución de enjuague puede tener una composición acuosa similar a la de la solución de carga, aunque sin radioisótopos.

[0092] La segunda solución de carga tiene un pH, pH<2L>; el segundo eluyente tiene un pH, pH<2E>; y el pH<2L>es mayor que el pH<2E>. Es decir, el pH de un segundo eluyente utilizado para la elución del segundo cartucho puede ser inferior al pH de la segunda solución de carga utilizada para cargar el segundo cartucho. Según otra realización, la primera solución de carga tiene un pH, pH<1L>, y el primer eluyente tiene un pH, pH<1E>, siendo pH<1E>mayor que pH<1L>. Es decir, el pH del primer eluyente utilizado para la elución del primer cartucho puede ser superior al pH de la primera solución de carga utilizada para cargar el primer cartucho.

[0093] Según una de las realizaciones, el primer cartucho comprende un medio que forma complejos con el plomo y que es iónicamente neutro. Por ejemplo, según una forma de realización, los medios de complejación del plomo pueden incluir uno o varios de los siguientes grupos: un grupo de complejación de diglicolamida y un grupo de complejación de éter corona. Según una realización, el primer cartucho comprende un medio complejante del plomo que es uno o varios de los siguientes: 4,4’(5’)-di-t-butilciclohexano 18-corona-6 (resina Pb, con isodecanol como diluyente), el 4,4’(5’)-di-tbutilciclohexano 18-corona-6 (resina Sr, con 1-octanol como diluyente), la N,N,N’N’-tetraoctil diglicolamida (TODGA) y la N,N,N’N’-tetraamil diglicolamida (TPDGA). En otra realización más, el medio quelante de plomo para el primer cartucho puede ser cualquiera de los medios formadores de complejos con plomo descritos en el presente documento, como los que se muestran en la Tabla 1.

[0094] Según una de las realizaciones, el medio del segundo cartucho está compuesto por un medio de intercambio catiónico débil que contiene grupos carboxialquílicos ionizables unidos a un soporte a base de sílice. Por ejemplo, según determinadas realizaciones, los medios de intercambio catiónico débil pueden comprender uno o varios de los siguientes: CM-silica, BioSuite CM y Sep-Pak Accell Plus CM. En otra realización más, el medio de intercambio catiónico débil para el segundo cartucho puede ser cualquiera de los medios de intercambio catiónico débil descritos en el presente documento, como los que se muestran en la Tabla 1.

[0095] Según una de las realizaciones, la primera solución de carga suministrada para cargar plomo en el primer cartucho contiene ácido mineral. Por ejemplo, el ácido mineral presente en la primera solución de carga es uno o varios de los siguientes: HNO<3>, HCl, HBr, HI y H<2>SO<4>. Según determinadas realizaciones, la concentración de la primera solución de carga que comprende el ácido mineral se encuentra en el intervalo de 0,1-10 M, 0,1-8 M, 0,2-8 M, 0,5-5 M, 1-4 M, 1-3 M y/o aproximadamente 2 M.

[0096] [0052] En una de las realizaciones, la primera solución de carga suministrada al primer cartucho comprende radioisótopos de plomo y radio en forma acuosa (líquida) en ácido nítrico (HNO<3>). La primera solución de carga puede contenerse y almacenarse en un recipiente (es decir, el recipiente original). La concentración de ácido nítrico en la forma acuosa de la primera solución de carga puede oscilar entre 0,1 y 10 M, preferiblemente entre 0,1 y 8 M, más preferiblemente entre 0,2 y 8 M, más preferiblemente entre 0,5 y 5 M, más preferiblemente entre 1 y 4 M, más preferiblemente entre 1 y 3 M, y, más preferiblemente, entre aproximadamente 2 M. Al cargar el primer cartucho con la primera solución de carga, el radioisótopo de plomo presente en dicha solución se adsorbe en el medio filtrante del primer cartucho. Los radioisótopos de radio y/o torio presentes en la primera solución pasan desde el primer cartucho y pueden recuperarse y recogerse en un recipiente con una tasa de recuperación de al menos el 95 %, al menos el 96 %, al menos el 97 %, al menos el 98 % o al menos el 99 %. El recipiente de recogida para la recuperación de radio y/o torio puede ser el recipiente original que contenía la primera solución de carga de radio y/o torio y plomo, o bien un recipiente independiente.

[0097] En una de las realizaciones, el primer cartucho también se enjuaga con ácido nítrico (HNO<3>). El producto de enjuague se puede recoger en el recipiente original o en otro recipiente. La concentración del ácido nítrico utilizado para la primera solución de enjuague puede oscilar entre 0,1 y 3 M; más preferiblemente, entre 0,5 y 2,5 M; más preferiblemente aún, entre 1,5 y 2,5 M; y, preferiblemente, a 2 M. Se pueden realizar uno o varios enjuagues.

[0098] Según ciertos aspectos, el radioisótopo de radio que pasa desde el primer cartucho (por ejemplo, en la solución residual 102(e)) puede reciclarse para su uso posterior en la generación de plomo, como, por ejemplo, mediante un proceso de extracción adicional para extraer plomo de soluciones que contengan el radioisótopo de radio, o permitiendo que el radio recogido se desintegre aún más para producir más radioisótopos de plomo, que luego pueden separarse y extraerse mediante el sistema y los procesos descritos en el presente documento. Este sistema y método permiten la generación de plomo a partir del radio presente en solución, lo que puede constituir una forma más estable desde el punto de vista radiolítico que el radio almacenado en un soporte de almacenamiento. El radio recuperado puede concentrarse aún más para reducir el volumen y aumentar la concentración de radio en forma acuosa, por ejemplo, en ácido nítrico.

[0099] Según una de las realizaciones, el primer eluyente que se utiliza para eluir el radioisótopo de plomo del primer cartucho comprende un ácido débil. Por ejemplo, según una forma de realización, el primer eluyente que contiene el ácido débil tiene un pH comprendido en el intervalo de 1 a 5,5; 2 a 5; 3 a 5; 4 a 5; y/o 4,5. Según una forma de realización, el ácido débil comprende uno o varios de los siguientes grupos: carboxilatos, sulfatos o fosfatos, que se encuentran en equilibrio con la forma ácida de dichos grupos. Por ejemplo, el ácido débil puede ser una solución tamponada que, si se desea, se ajusta a un pH adecuado. Según una de las formas de realización, el ácido débil se prepara a partir de una sal de uno o varios de los siguientes compuestos: acetato, citrato y oxalato. La sal que forma el contraión puede consistir en cualquier sal farmacéuticamente aceptable, como, por ejemplo, el acetato de sodio y/o de amonio. En una de las formas de realización, el ácido débil se prepara a partir de acetato de amonio. Según una forma de realización, el ácido débil puede presentar una concentración en el primer eluyente de entre 0,1 y 2,0 M, de entre 0,5 y 1,5 M, de entre 0,75 y 1,25 M, y/o de aproximadamente 1 M.

[0100] En una de las formas de realización, el plomo adsorbido en el primer cartucho se eluye con un primer eluyente que comprende un ácido débil formado a partir de una sal que contiene un grupo carboxilato (es decir, acetato, oxalato o citrato) con un contraión de sodio o amonio. Se pueden utilizar varios tipos de sales que contengan grupos carboxilatos para eluir el plomo del primer cartucho. En una de las realizaciones, la sal es acetato de amonio. La concentración de acetato de amonio en el primer eluyente puede estar comprendida entre 0,1 y 2,0 M, preferiblemente entre 0,5 y 1,5 M, más preferiblemente de 0,75 a 1,25 M, y aún más preferiblemente de 1 M. El pH del ácido débil en el primer eluyente puede tamponarse entre 1 y 5,5, preferiblemente entre 2 y 5, más preferiblemente entre 3 y 5, más preferiblemente entre 4 y 5, y más preferiblemente en 4,5. Además de los carboxilatos, la sal también podría contener sulfatos o fosfatos.

[0101] En una de las realizaciones, el primer eluyente que se utiliza para eluir el radioisótopo de plomo del primer cartucho está compuesto por ácido mineral diluido. Por ejemplo, en una de las formas de realización, el primer eluyente comprende un ácido mineral diluido que puede ser cualquiera de los siguientes: HNO<3>, HCl, HBr, HI y H<2>SO<4>. Según una forma de realización, el primer eluyente comprende un ácido mineral diluido con una concentración no superior a 0,1 M, como por ejemplo 0,001-0,1 M y/o 0,01-0,1 M.

[0102] En una de las realizaciones, el plomo adsorbido en el primer cartucho se eluye con una concentración más elevada de ácido mineral. Por ejemplo, el primer eluyente puede contener un ácido mineral más concentrado, como HNO<3>, HCl, HBr, HI o H<2>SO<4>. A modo de ejemplo, la concentración de ácido mineral en el primer eluyente puede ser superior a 4 M, por ejemplo, de 4 a 10 M, e incluso superior a 5 M, por ejemplo, de 5 a 10 M.

[0103] Según una realización, la segunda solución de carga que se suministra para cargar el radioisótopo de plomo en el segundo cartucho es el primer eluido que se forma cuando se suministra el primer eluyente al primer cartucho para eluir el radioisótopo de plomo del cartucho. Por ejemplo, el primer eluido puede pasar directamente del primer cartucho al segundo cartucho para actuar como segunda solución de carga. Según una de las formas de realización, el primer eluido se hace pasar, sin modificaciones, del primer cartucho al segundo cartucho. Según otra forma de realización, el primer eluido puede modificarse para formar la segunda solución de carga antes de cargarla en el segundo cartucho, por ejemplo, ajustando el pH de la solución.

[0104] [0060] Según una realización, la segunda solución de carga comprende un ácido débil, como, por ejemplo, el ácido débil utilizado como primer eluyente, que pasa a través del primer cartucho para formar el primer eluido. Según una realización, la segunda solución de carga que contiene el ácido débil presenta un pH comprendido en el intervalo de 1 a 5,5; 2 a 5; 3 a 5; 4 a 5; y/o 4,5. Según una forma de realización, el ácido débil comprende uno o varios de los siguientes grupos: carboxilatos, sulfatos o fosfatos, que se encuentran en equilibrio con la forma ácida de dichos grupos. Por ejemplo, el ácido débil puede ser una solución tamponada que, si se desea, se ajusta a un pH adecuado. Según una de las formas de realización, el ácido débil se prepara a partir de una sal de uno o varios de los siguientes compuestos: acetato, citrato y oxalato. La sal que forma el contraión puede consistir en cualquier sal farmacéuticamente aceptable, como, por ejemplo, el acetato de sodio y/o de amonio. En una de las formas de realización, el ácido débil se prepara a partir de acetato de amonio. Según una forma de realización, el ácido débil puede presentar una concentración en el primer eluyente de entre 0,1 y 2,0 M, de entre 0,5 y 1,5 M, de entre 0,75 y 1,25 M, y/o de aproximadamente 1 M.

[0105] En una de las realizaciones, la segunda solución de carga utilizada para cargar el radioisótopo de plomo en el segundo cartucho está compuesta por ácido mineral diluido. Por ejemplo, en una de las formas de realización, la segunda solución de carga comprende un ácido mineral diluido que incluye cualquiera de los siguientes: HNO<3>, HCl, HBr, HI y H<2>SO<4>. Según una realización, la segunda solución de carga comprende un ácido mineral diluido con una concentración no superior a 0,1 M, como por ejemplo 0,001-0,1 M y/o 0,01-0,1 M.

[0106] En una de las realizaciones, la segunda solución de carga puede contener un ácido mineral más concentrado, como HNO<3>, HCl, HBr, HI o H<2>SO<4>. A modo de ejemplo, la concentración de ácido mineral en la segunda solución de carga puede ser superior a 4 M, por ejemplo, de 4 a 10 M, e incluso superior a 5 M, por ejemplo, de 5 a 10 M.

[0107] Según una de las formas de realización, el segundo cartucho puede enjuagarse de nuevo, tras su carga con la segunda solución de carga y antes de la elución con el segundo eluyente. Por ejemplo, el segundo cartucho puede enjuagarse con una solución de enjuague que contenga el mismo ácido que el utilizado en la segunda solución de carga, aunque sin radioisótopos. La segunda solución puede eliminar mediante un enjuague adicional los radioisótopos de radio y/o torio del segundo cartucho, y la solución de enjuague puede desecharse o, opcionalmente, tratarse y reciclarse para volver a incorporarla a la mezcla de la solución original, al primer cartucho y/o al segundo cartucho. Según una de las realizaciones, la solución utilizada para enjuagar el segundo cartucho es HCl diluido. Según ciertos aspectos, la concentración de HCl para el enjuague puede oscilar típicamente entre 0,001 y 0,1 M, y/o entre 0,01 y 0,1 M, aunque en ciertas realizaciones la concentración también puede estar comprendida entre 0,001 y 1 M, como por ejemplo entre 0,005 y 0,5 M, e incluso entre 0,01 y 0,25 M.

[0108] Según una realización, el segundo eluyente utilizado para eluir el radioisótopo de plomo del segundo cartucho comprende un ácido mineral. Por ejemplo, según una forma de realización, el segundo eluyente comprende uno o varios de los siguientes compuestos: HNO<3>, HCl, HBr, HI y H<2>SO<4>. Según una realización, el segundo eluyente comprende ácido mineral en una concentración de entre 0,01 y 5 M, 0,02-4 M, 0,02-3 M y/o 0,02-2 M. Por ejemplo, según una realización, en el caso de que la segunda solución de carga sea ácido mineral diluido, el segundo eluyente puede comprender una concentración más elevada de ácido mineral. Según una de las realizaciones, el segundo eluyente contiene ácido mineral en una concentración suficiente para formar una forma aniónica del plomo en el segundo eluyente. Por ejemplo, según ciertos aspectos, la forma aniónica del plomo es PbCl4<2->.

[0109] En una de las realizaciones, el plomo adsorbido en el cartucho secundario se eluye con un segundo eluyente, que es ácido clorhídrico (HCl). La concentración de HCl puede oscilar entre 0,01 y 5 M, preferiblemente entre 0,02 y 4 M, más preferiblemente entre 0,02 y 3 M, y aún más preferiblemente entre 0,02 y 2 M (por ejemplo, 0,05 M, 0,5 M, 1 M o 2 M). Cartuchos adicionales

[0110] Por otra parte, el sistema 100 aquí descrito para aislar y purificar radioisótopos de plomo a partir de radioisótopos acuosos de radio y/o torio comprende, además, cartuchos adicionales, aparte del primer y el segundo cartucho descritos anteriormente. El sistema según la invención comprende además un tercer cartucho 112, tal y como se ilustra en la figura 2. En una de las realizaciones, el sistema comprende además un tercer cartucho 112 y un cuarto cartucho 114, tal y como se ilustra en la figura 2. Según determinadas realizaciones, cualquier radioisótopo de radio residual que pueda encontrarse en el eluido del segundo cartucho puede adsorberse en la resina del tercer cartucho, mientras que el radioisótopo de plomo puede pasar a través de él para su recogida o para su adsorción en el cuarto cartucho.

[0111] Según se muestra en la fig.2, el sistema 100 comprende un tercer cartucho (columna de pulido de Pb en la fig.2) 114 conectado en serie con uno o varios de los cartuchos primero y segundo. El tercer cartucho cuenta con su propia entrada independiente 106a, su propia salida independiente 106b y su propia cámara independiente 108, situada entre la entrada y la salida de dicho cartucho, que contiene el medio cromatográfico. Según las realizaciones descritas en el presente documento, las soluciones de carga, las soluciones de enjuague, los eluyentes, etc., pueden introducirse en el tercer cartucho por la entrada del mismo y atravesar la cámara hasta la salida del cartucho, desde donde el eluido y las soluciones usadas salen del cartucho. Aunque en la figura 2 se representan los radioisótopos específicos Pb-212 y Ra-224, cabe señalar que el sistema y el método no se limitan a ellos, y que también pueden separarse otros radioisótopos del plomo de los radioisótopos del radio y/o del torio. Asimismo, los componentes de las soluciones acuosas que se muestran en la figura 1 son a título de ejemplo, y también pueden utilizarse otras composiciones de soluciones acuosas, como cualquiera de las descritas en el presente documento.

[0112] [0068] La cámara 108 del tercer cartucho 102 contiene un medio cromatográfico compuesto por un medio de intercambio catiónico fuerte que (i) se une preferentemente a los radioisótopos del radio o del torio frente al radioisótopo del plomo en presencia de una tercera solución de carga 112a que contiene el segundo eluido 104c, separando así el radioisótopo de radio o torio de la tercera solución de carga 112a, y (ii) deja pasar el radioisótopo de plomo presente en la tercera solución de carga 112a para formar una tercera solución que contiene plomo 112c, en la que se encuentra disuelto el radioisótopo de plomo y que presenta un contenido reducido del radioisótopo de radio o torio en comparación con el contenido de dicho radioisótopo en el segundo eluido 104c. Es decir, el medio de intercambio catiónico fuerte del tercer cartucho puede fijar preferentemente los radioisótopos de radio o torio, al tiempo que permite el paso de los radioisótopos de plomo, purificando así aún más los radioisótopos de plomo presentes en la solución que atraviesa el cartucho. Un método consiste en cargar el tercer cartucho (a través de la entrada del cartucho) con la tercera solución de carga 112a, que comprende el segundo eluido 104c; el tercer cartucho contiene el tercer medio cromatográfico, que comprende un medio de intercambio catiónico fuerte que se une preferentemente a los radioisótopos de radio o torio frente al radioisótopo de plomo en presencia de la tercera solución de carga 112a, separando así el radioisótopo de radio o torio de la tercera solución de carga 112a, para formar una tercera solución que contiene plomo 112c en la que se encuentra disuelto el radioisótopo de plomo y que presenta un contenido reducido del radioisótopo de radio o torio en comparación con el contenido de dicho radioisótopo en el segundo eluido 104c. La tercera solución que contiene plomo 112c puede recogerse y utilizarse, por ejemplo, con fines médicos relacionados con radionúclidos, incluido el marcaje con radionúclidos de compuestos radiofarmacéuticos para el diagnóstico y/o el tratamiento.

[0113] Según determinadas realizaciones, también se puede suministrar una solución de enjuague 112d al tercer cartucho, una vez que se haya introducido la tercera solución de carga 112a y se haya formado la solución 112c. La solución de enjuague 112d que pasa a través del cartucho puede recogerse y utilizarse, de forma similar a la tercera solución que contiene plomo 112c, por ejemplo, mezclándola con la tercera solución que contiene plomo o con los enjuagues posteriores del tercer cartucho. Según una de las realizaciones, la solución de enjuague 112d que se utiliza para enjuagar el tercer cartucho es HCl. Por ejemplo, la solución de enjuague 112d puede tener una concentración de HCl de entre 0,01 y 5 M, preferiblemente de 0,02 a 4 M, más preferiblemente de 0,02 a 3 M y, con mayor preferencia, de 0,02 a 2 M (por ejemplo, 0,05 M, 0,5 M, 1 M o 2 M). Como opción adicional, la tercera solución que contiene plomo 112c puede reciclarse y devolverse al tercer cartucho para continuar con la eliminación de los radioisótopos de radio y/o torio.

[0114] Según una de las realizaciones, el medio de intercambio catiónico fuerte contenido en el tercer cartucho comprende grupos de ácido sulfónico. Según una de las realizaciones, el medio de intercambio catiónico fuerte comprende grupos de ácido sulfónico unidos al divinilbenceno.

[0115] La tercera solución de carga utilizada para cargar el tercer cartucho está compuesta por el segundo eluido. Por ejemplo, según una de las formas de realización, el segundo eluido se hace pasar sin modificaciones desde el segundo cartucho al tercero. Según otra forma de realización, el segundo eluido se modifica para formar la tercera solución de carga antes de cargarla en el tercer cartucho, por ejemplo, ajustando el pH del segundo eluido para formar la tercera solución de carga.

[0116] Según una de las realizaciones, la tercera solución de carga utilizada para cargar el tercer cartucho contiene ácido mineral. Por ejemplo, según una de las formas de realización, la tercera solución de carga comprende uno o varios de los siguientes compuestos: HNO<3>, HCl, HBr, HI y H<2>SO<4>. Según una realización, la tercera solución de carga comprende ácido mineral en una concentración de entre 0,01 y 5 M, 0,02-4 M, 0,02-3 M y/o 0,02-2 M. Según una realización, la tercera solución de carga comprende ácido mineral en una concentración suficiente para formar una forma aniónica de plomo en la tercera solución de carga. Según una de las realizaciones, la tercera solución de carga contiene HCl.

[0117] Según una de las realizaciones, la tercera solución que contiene plomo corresponde a la tercera solución de carga tal y como pasa por el tercer cartucho, y presenta un contenido reducido del isótopo de radio o torio en comparación con la tercera solución de carga.

[0118] Volviendo a la figura 2, según determinadas realizaciones, el sistema 100 comprende además un cuarto cartucho (columna de conversión de la matriz del producto farmacéutico en la figura 2) 114 conectado en serie con uno o varios de los cartuchos primero, segundo y tercero. El cuarto cartucho cuenta con su propia entrada independiente 106a, su propia salida independiente 106b y su propia cámara independiente 108, situada entre la entrada y la salida de dicho cartucho, que contiene el medio cromatográfico. Según las realizaciones descritas en el presente documento, las soluciones de carga, las soluciones de enjuague, los eluyentes, etc., pueden introducirse en el cuarto cartucho por la entrada del mismo y atravesar la cámara hasta la salida del cartucho, por donde el eluido y las soluciones usadas salen del cartucho. Aunque en la figura 2 se representan los radioisótopos específicos Pb-212 y Ra-224, cabe señalar que el sistema y el método no se limitan a ellos, y que también pueden separarse otros radioisótopos del plomo de los radioisótopos del radio y/o del torio. Asimismo, los componentes de las soluciones acuosas que se muestran en la figura 1 son a título de ejemplo, y también pueden utilizarse otras composiciones de soluciones acuosas, como cualquiera de las descritas en el presente documento.

[0119] [0075] Según ciertas realizaciones, la cámara 108 del cuarto cartucho 114 contiene un cuarto medio cromatográfico que comprende un medio complejante del plomo que (i) se une preferentemente al radioisótopo del plomo frente a los radioisótopos del radio y del torio en presencia de una cuarta solución de carga 114a que comprende la tercera solución que contiene plomo 112c, separando así el radioisótopo de plomo de la cuarta solución de carga, y (ii) eluye el radioisótopo de plomo en presencia de un cuarto eluyente introducido en el medio complejante del plomo para formar un cuarto eluido que comprende el radioisótopo de plomo disuelto en el cuarto eluido. Por ejemplo, un método para separar el radioisótopo de plomo de una cuarta solución de carga que comprenda la tercera solución que contiene plomo puede consistir en cargar el cuarto cartucho 114 (a través de la entrada del cartucho) con una cuarta solución de carga 114a que comprenda el tercer elato 112c, el cuarto cartucho contiene el cuarto medio cromatográfico, que comprende un medio complejante del plomo que se une preferentemente al radioisótopo de plomo frente a los radioisótopos de radio y torio en presencia de la cuarta solución de carga, con lo que el radioisótopo de plomo se une al medio complejante del plomo y se separa de la cuarta solución de carga. Según ciertos aspectos, al cargar la cuarta solución en el cuarto cartucho, que contiene el medio de complejación del plomo que se une preferentemente al radioisótopo de plomo, este permanece unido al medio, mientras que el resto de la cuarta solución de carga que no se une al medio —incluidos los radioisótopos de radio y torio— atraviesa el cartucho y sale de él como solución residual 114(e). La solución residual puede desecharse o, si se desea, tratarse y reciclarse de nuevo en la mezcla original 110 y/o en cualquiera de los cartuchos, desde el primero hasta el tercero, para la posterior extracción de radioisótopos de plomo de los mismos. Según ciertas realizaciones, el método comprende además la elución del radioisótopo de plomo unido del cuarto cartucho con un cuarto eluyente 114b (introducido a través de la entrada del cartucho), para formar un cuarto eluido 1114c (que fluye desde la salida del cartucho) que comprende el radioisótopo de plomo disuelto en el cuarto eluido. Es decir, el cuarto eluyente es aquel que eluye el plomo unido al medio de complejación del plomo para que este salga del cuarto cartucho.

[0120] Según una de las realizaciones, la cuarta solución de carga utilizada para cargar el cuarto cartucho tiene un pH, pH<4L>, y el cuarto eluyente tiene un pH, pH<4E>, siendo pH<4E>mayor que pH<4L>.

[0121] Según determinadas realizaciones, también se puede suministrar una solución de enjuague 114d al cuarto cartucho, tras la carga de la cuarta solución de carga y antes de la elución del plomo unido con el cuarto eluyente, con el fin de enjuagar aún más los radioisótopos de radio y torio del cartucho, así como cualquier otra impureza. La solución de enjuague 114d que atraviesa el cartucho forma, de manera similar, una solución residual 114(e) que también puede desecharse o, opcionalmente, tratarse y reciclarse de nuevo a la mezcla original 110 y/o a cualquiera de los cartuchos primero a tercero para la extracción posterior de radioisótopos de plomo de los mismos, y la solución de enjuague puede tener una composición acuosa similar a la de la solución de carga, aunque sin radioisótopos. Según una realización, el cuarto cartucho se enjuaga con HCl, por ejemplo, HCl en una concentración de entre 0,01 y 5 M, preferiblemente de 0,02 a 4 M, más preferiblemente de 0,02 a 3 M y, con mayor preferencia, de 0,02 a 2 M (por ejemplo, 0,05 M, 0,5 M, 1 M o 2 M).

[0122] Según una de las realizaciones, el cuarto cartucho comprende un tipo de medio formador de complejos con el plomo que es idéntico al tipo de medio formador de complejos con el plomo presente en el primer cartucho. Según una de las realizaciones, el cuarto cartucho comprende un medio que forma complejos con el plomo y que es iónicamente neutro. Por ejemplo, según una forma de realización, los medios de complejación del plomo pueden incluir uno o varios de los siguientes grupos: un grupo de complejación de diglicolamida y un grupo de complejación de éter corona. Según una realización, el cuarto cartucho comprende un medio complejante del plomo que es cualquiera de los siguientes o una combinación de ellos: 4,4’(5’)-di-t-butilciclohexano 18-corona-6 (resina Pb, con isodecanol como diluyente), 4,4’(5’)-di-tbutilciclohexano 18-corona-6 (resina Sr, con 1-octanol como diluyente), la N,N,N’N’-tetraoctil diglicolamida (TODGA) y la N,N,N’N’-tetraamil diglicolamida (TPDGA). En otra realización más, el medio quelante de plomo para el cuarto cartucho puede ser cualquiera de los medios formadores de complejos de plomo descritos en el presente documento, como los que se muestran en la Tabla 1, y/o puede ser distinto de los medios formadores de complejos de plomo incluidos en el primer cartucho.

[0123] Según una de las realizaciones, la cuarta solución de carga es la tercera solución que contiene plomo. Por ejemplo, según una de las realizaciones, la tercera solución que contiene plomo puede pasar sin modificaciones del tercer cartucho al cuarto cartucho. Según otra realización, la tercera solución que contiene plomo puede modificarse para formar la cuarta solución de carga antes de cargarla en el cuarto cartucho.

[0124] Según una de las realizaciones, la cuarta solución de carga utilizada para cargar el cuarto cartucho contiene ácido mineral. Por ejemplo, según una de las formas de realización, la cuarta solución de carga comprende uno o varios de los siguientes compuestos: HNO<3>, HCl, HBr, HI y H<2>SO<4>. Según una realización, la cuarta solución de carga comprende un ácido mineral en una concentración de entre 0,01 y 5 M, 0,02 y 4 M, 0,02 y 3 M, y/o 0,02 y 2 M. Según una realización, la cuarta solución de carga comprende HCl.

[0125] Según una de las realizaciones, el cuarto eluyente utilizado para eluir el radioisótopo de plomo del cuarto cartucho comprende un ácido débil. Por ejemplo, según una forma de realización, el cuarto eluyente que contiene el ácido débil presenta un pH comprendido en el intervalo de 1 a 5,5; 2 a 5; 3 a 5; 4 a 5; y/o 4,5. Según una forma de realización, el ácido débil comprende uno o varios de los siguientes grupos: carboxilatos, sulfatos o fosfatos, que se encuentran en equilibrio con la forma ácida de dichos grupos. Por ejemplo, el ácido débil puede ser una solución tamponada que, si se desea, se ajusta a un pH adecuado. Según una de las formas de realización, el ácido débil se prepara a partir de una sal de uno o varios de los siguientes compuestos: acetato, citrato y oxalato. La sal que forma el contraión puede consistir en cualquier sal farmacéuticamente aceptable, como, por ejemplo, el acetato de sodio y/o de amonio. En una de las formas de realización, el ácido débil se prepara a partir de acetato de amonio. Según una de las realizaciones, el ácido débil puede presentar una concentración en el cuarto eluyente de entre 0,1 y 2,0 M, de entre 0,5 y 1,5 M, de entre 0,75 y 1,25 M, y/o de aproximadamente 1 M.

[0126] [0082] En una de las realizaciones, el plomo adsorbido en el cuarto cartucho se eluye con un cuarto eluyente compuesto por un ácido débil formado a partir de una sal que contiene un grupo carboxilato (es decir, acetato, oxalato o citrato) con un contraión de sodio o amonio. Se pueden utilizar varios tipos de sales que contengan grupos carboxilatos para eluir el plomo del primer cartucho. En una de las realizaciones, la sal es acetato de amonio. La concentración de acetato de amonio en el cuarto eluyente puede estar comprendida entre 0,1 y 2,0 M, preferiblemente entre 0,5 y 1,5 M, más preferiblemente de 0,75 a 1,25 M, y aún más preferiblemente a 1 M. El pH del ácido débil en el cuarto eluyente puede tamponarse entre 1 y 5,5, preferiblemente entre 2 y 5, más preferiblemente entre 3 y 5, más preferiblemente entre 4 y 5, y más preferiblemente a 4,5. Además de los carboxilatos, la sal también podría contener sulfatos o fosfatos.

[0127] En una realización, el cuarto eluyente que se utiliza para eluir el radioisótopo de plomo del cuarto cartucho está compuesto por ácido mineral diluido. Por ejemplo, en una de las formas de realización, el cuarto eluyente está compuesto por un ácido mineral diluido, que puede ser HNO<3>, HCl, HBr, HI y H<2>SO<4>. Según una forma de realización, el cuarto eluyente comprende un ácido mineral diluido con una concentración no superior a 0,1 M, como por ejemplo 0,001-0,1 M y/o 0,01-0,1 M.

[0128] En una de las realizaciones, el plomo adsorbido en el cuarto cartucho se eluye con ácido clorhídrico (HCl). La concentración de HCl puede oscilar entre 0,01 y 5 M, preferiblemente entre 0,02 y 4 M, más preferiblemente entre 0,02 y 3 M, y aún más preferiblemente entre 0,1 y 2 M (por ejemplo, 0,1 M, 1 M o 2 M).

[0129] En una de las realizaciones, el plomo adsorbido en el cuarto cartucho se eluye con una concentración más elevada de ácido mineral. Por ejemplo, el cuarto eluyente puede estar compuesto por un ácido mineral más concentrado, como HNO<3>, HCl, HBr, HI y H<2>SO<4>. A modo de ejemplo, la concentración de ácido mineral en el cuarto eluyente puede ser superior a 4 M, por ejemplo, de 4 a 10 M, e incluso superior a 5 M, por ejemplo, de 5 a 10 M.

[0130] Según determinadas realizaciones, el cuarto eluyente puede recogerse y utilizarse con fines médicos relacionados con radionúclidos, como por ejemplo en el marcaje radiactivo de radiofármacos con radioisótopos de plomo. Según otras realizaciones, el cuarto eluyente puede modificarse, por ejemplo, aumentando o disminuyendo el pH, o añadiéndole otros estabilizadores.

[0131] Según ciertas realizaciones, un método de fabricación de un radiofármaco consiste en introducir un radiofármaco no quelado en una solución acuosa que comprenda cualquiera de los eluidos del segundo al cuarto, para formar un radiofármaco quelado con un radioisótopo de plomo. Según otra forma de realización, un radiofármaco comprende un quelante radiomarcado preparado según el método de fabricación.

[0132] Según otra realización, las posiciones del tercer y el segundo cartuchos en el sistema pueden intercambiarse, de modo que el tercer cartucho reciba el primer eluido del primer cartucho, y el segundo cartucho reciba la tercera solución que contiene plomo del tercer cartucho (el cuarto cartucho recibiría entonces el segundo eluido del segundo cartucho). En una realización de un proceso con esta configuración, el tratamiento consistiría en cargar el tercer cartucho con una tercera solución de carga que comprenda el primer eluido; dicho tercer cartucho contaría con un tercer medio cromatográfico compuesto por un medio de intercambio catiónico fuerte que se une preferentemente a los radioisótopos del radio o del torio frente al radioisótopo del plomo en presencia de la solución de carga, separando así el radioisótopo de radio o torio de la tercera solución de carga, para formar una tercera solución que contiene plomo en la que se encuentra disuelto el radioisótopo de plomo y que presenta un contenido reducido del radioisótopo de radio o torio en comparación con el contenido de dicho radioisótopo en el primer eluido. A continuación, la tercera solución que contiene plomo se introduciría en el segundo cartucho como segunda solución de carga. Según esta realización, si el cuarto cartucho se utilizara también como parte de este sistema, invirtiendo el orden en serie del segundo y tercer cartuchos, entonces el proceso comprendería además cargar el cuarto cartucho con una cuarta solución de carga que comprende el segundo eluido; el cuarto cartucho contiene el cuarto medio cromatográfico, que comprende un medio complejante del plomo que se une preferentemente al radioisótopo del plomo frente a los radioisótopos del radio y del torio en presencia de la cuarta solución de carga, separando así el radioisótopo de plomo de la cuarta solución de carga, y eluyendo el radioisótopo de plomo unido del cuarto cartucho con el cuarto eluyente, para formar el cuarto eluido que comprende el radioisótopo de plomo disuelto en el cuarto eluido.

[0133] Medición de la pureza y el rendimiento

[0134] En la presente descripción, la pureza del radio puede medirse mediante espectrometría alfa rápida y el desintegrado del Ra-224 mediante recuento por centelleo líquido. El rendimiento del radio puede medirse mediante el recuento por centelleo líquido y el análisis gamma con HPGe. El rendimiento del plomo puede medirse mediante análisis gamma con HPGe.

[0135] Según determinadas realizaciones aquí descritas, el rendimiento del isótopo de plomo resultante del procesamiento con el sistema 100 (por ejemplo, el primer y el segundo cartucho, o los cuatro cartuchos) es de al menos el 80 %, al menos el 90 % y/o al menos el 95 %. La pureza radioquímica del isótopo de plomo (con respecto a todos los isótopos progenitores) procesado según el sistema aquí descrito puede ser de al menos el 95 %, por ejemplo, de al menos el 99,9 %, de al menos el 99,99 %, de al menos el 99,999 %, de al menos el 99,9999 % y/o de al menos el 99,99999 %. Es decir, según determinadas realizaciones, la pureza radioquímica del Pb-212 con respecto a sus isótopos progenitores puede ser de al menos el 95 %, por ejemplo, de al menos el 99,9 %, de al menos el 99,99 %, de al menos el 99,999 %, de al menos el 99,9999 % y/o de al menos el 99,99999 %.

[0136] Según ciertos aspectos, uno de los principios en los que se basan estas mediciones es que los isótopos de un mismo elemento presentan un comportamiento químico idéntico, por lo que se puede introducir un trazador radioquímico en un sistema para calcular las eficiencias de recuperación y detección [1-3]. Por lo general, se prevé que se produzcan algunas pérdidas químicas en las etapas cromatográficas y durante el análisis de las muestras (por ejemplo, eficiencia de detección, pérdidas en la preparación de la muestra); por lo tanto, el uso de otro isótopo exógeno puede permitir confirmar el rendimiento químico del analito a lo largo del proceso. Para el<2>Pb-212, un isótopo trazador habitual es el Pb-203. El Pb-203 ofrece algunas ventajas, ya que es más fácil de detectar, tiene una vida media más adecuada para la investigación y el desarrollo, y presenta un esquema de desintegración más sencillo que el Pb-212. Esto permite que el Pb-203 actúe como trazador o sustituto del Pb-212 en estudios relacionados con separaciones químicas (por ejemplo, como en los ejemplos que figuran a continuación). Se espera que el Pb-203 y el Pb-212 presenten un comportamiento químico idéntico a lo largo de todo el proceso de separación.

[0137] Ejemplos

[0138] Los siguientes ejemplos se ofrecen para ilustrar aspectos de la divulgación, sin que la invención se limite a ellos. Ejemplo 1

[0139] La fig.3 ilustra una realización de un esquema de flujo para la separación del Pb-212 de una fuente líquida de Ra-224, tal y como se utiliza en este ejemplo 1.

[0140] Según este ejemplo, en un esquema de elución se utilizaron las siguientes columnas:

[0141] • Columna primaria (PC): resina QML Pb, 50-100 μm, precondicionada con 5 mL de HNO<3>2,0 M

[0142] • Columna secundaria (SC): QML CM-Silica, 20-45 μm, acondicionamiento previo: 5 mL de acetato de amonio 1,0 M, pH 4,5

[0143] • Tercera columna/columna de guarda (GC): QML MP50, 75-150 μm

[0144] Los pasos del procedimiento de elución fueron los siguientes:

[0145] 1) Cargar la fuente de Ra-224 en HNO<3>de 2,0 M (20 ml inicialmente, añadiendo 0,5 ml en cada ciclo) en el PC. Recoger el Ra-224 del PC en el mismo recipiente de la fuente.

[0146] 2) Enjuagar el PC con 0,5 ml de HNO<3>2,0 M en el recipiente de la fuente de Ra-224.

[0147] 3) Retirar el recipiente que contiene la fuente de Ra-224. Coloque el vial de residuos de PC debajo del PC. 4) Enjuagar el PC con 9,5 ml de HNO<3>2,0 M. Recoger en vial de residuos de PC.

[0148] 5) Retirar el vial de residuos de PC.

[0149] 6) Añadir SC debajo de PC.

[0150] 7) Colocar el vial de residuos de SC debajo de las columnas.

[0151] 8) Transferir el Pb-212 del PC al SC con 10 ml de acetato de amonio 1,0 M, pH 4,5. Recoger el eluido en un vial de residuos de SC.

[0152] 9) Retirar el PC.

[0153] 10) Enjuagar el SC con 10 ml de HCl 0,01 M. Recoger en vial de residuos de SC.

[0154] 11) Retirar el vial de residuos de SC.

[0155] 12) Añadir vial de Pb-212.

[0156] 13) Añadir GC debajo de SC.

[0157] 14) Recuperar el Pb-212 de la columna de cromatografía (SC) mediante cromatografía de gases (GC) y transferirlo a un vial de Pb-212 con 4,0 ml de HCl 2,0 M.

[0158] Las figuras 4a y 4b muestran el porcentaje de penetración de Pb y la pureza radioquímica del producto de Pb-212 en función del porcentaje de recuperación de Pb en el ejemplo 1. El porcentaje de penetración de Pb es la cantidad de Pb-212 que se eluye junto con el Ra-224 en la columna primaria. A continuación, este Pb-212 se mezcla con el Ra-224 y se almacena para futuras extracciones de la fuente de Ra-224. La pureza radioquímica del Pb se refiere al Ra-224 y/o al Th-228. La pureza radioquímica del Pb-212 no tiene en cuenta la acumulación de productos de desintegración del Pb-212. El porcentaje de Pb recuperado es la cantidad de Pb-212 que se recupera en todo el esquema de separación. Ejemplo 2

[0159] La fig.5 ilustra una realización de un esquema de flujo para la separación del Pb-212 de una fuente líquida de Ra-224, tal y como se utiliza en este ejemplo 2. El flujo y los parámetros del ejemplo eran similares a los del ejemplo 1, salvo por lo siguiente: (1) el PC se cambia de resina de plomo a TPDGA y (2) la concentración de la solución de enjuague para el PC se reduce a 0,25 M de HNO<3>.

[0160] Según este ejemplo, en un esquema de elución se utilizaron las siguientes columnas:

[0161] • Columna primaria (PC): 1 ml de resina TPDGA, 50-100 μm, precondicionada con 5 ml de HNO<3>2,0 M

[0162] • Columna secundaria (SC): QML CM-Silica, 20-45 μm, acondicionamiento previo con 5 mL de acetato de amonio 1,0 M, pH 4,5

[0163] • Tercera columna/columna de guarda (GC): QML MP50, 75-150 μm

[0164] Los pasos del procedimiento de elución fueron los siguientes:

[0165] 1) Cargar la fuente de Ra-224 en HNO<3>de 2,0 M (20 ml inicialmente, añadiendo 1,0 ml en cada ciclo) en el PC. Recoger el Ra-224 en el mismo recipiente de la fuente.

[0166] 2) Enjuagar el PC con 1,0 mL de HNO<3>0,25M en la fuente de Ra-224.

[0167] 3) Retirar el recipiente que contiene la fuente de Ra-224. Coloque el vial de residuos de PC debajo del PC. 4) Enjuagar el PC con 4,0 ml de HNO<3>0,25 M. Recoger en vial de residuos de PC.

[0168] 5) Retirar el vial de residuos de PC.

[0169] 6) Añadir SC debajo de PC.

[0170] 7) Colocar el vial de residuos de SC debajo de las columnas.

[0171] 8) Transfiere el Pb-212 del PC al SC con 10 ml de acetato de amonio 1,0 M, pH 4,5. Recoger el eluido en un vial de residuos de SC.

[0172] 9) Retirar el PC.

[0173] 10) Enjuagar el SC con 10 mL de HCl 0,01 M. Recoger en vial de residuos de SC.

[0174] 11) Retirar el vial de residuos de SC.

[0175] 12) Añadir vial de Pb-212.

[0176] 13) Añadir GC debajo de SC.

[0177] 14) Recuperar el Pb-212 de la columna de cromatografía (SC) mediante cromatografía de gases (GC) y transferirlo a un vial de Pb-212 con 4,0 ml de HCl 2,0 M.

[0178] Las figuras 6a y 6b muestran el porcentaje de penetración de Pb y la pureza radioquímica del producto de Pb-212 en función del porcentaje de recuperación de Pb en el ejemplo 2.

[0179] Ejemplo 3

[0180] La fig.7 ilustra una realización de un esquema de flujo para la separación del Pb-212 de una fuente líquida de Ra-224, tal y como se utiliza en este ejemplo 3. El flujo y los parámetros del ejemplo eran similares a los del ejemplo 1, salvo que los volúmenes de las soluciones de carga y de enjuague se han optimizado para maximizar la recuperación de Pb, la recuperación de Ra y la pureza del Pb.

[0181] Según este ejemplo, en un esquema de elución se utilizaron las siguientes columnas:

[0182] • Columna primaria (PC): resina de Pb de 1 ml, 50-100 μm, precondicionada con 10 ml de HNO<3>2,0 M

[0183] • Columna secundaria (SC): HML CM-Silica, 20-45 μm, acondicionada previamente con 10 mL de acetato de amonio 1,0 M, pH 4,5

[0184] • Tercera columna/columna de guarda (GC): QML MP50, 75-150 μm

[0185] Los pasos del procedimiento de elución fueron los siguientes:

[0186] 1) Cargar la fuente de Ra-224 en HNO<3>a 2,0 M en el PC. Recoger el Ra-224 en el mismo recipiente de la fuente. (Volúmenes iniciales de las fuentes: Fuente A = 24 ml; Fuente B = 58 ml; Fuente C = 87 ml; el volumen aumenta en 1 ml tras cada ciclo)

[0187] 2) Enjuagar el PC con 1,0 ml de HNO<3>0,1 M en la fuente de Ra-224.

[0188] 3) Retirar el recipiente que contiene la fuente de Ra-224. Coloque el vial de residuos de PC debajo del PC. 4) Enjuagar el PC con 9,0 ml de HNO<3>0,1 M. Recoger en vial de residuos de PC.

[0189] 5) Retirar el vial de residuos de PC.

[0190] 6) Añadir SC debajo de PC.

[0191] 7) Colocar el vial de residuos de SC debajo de las columnas.

[0192] 8) Transfiere el Pb-212 del PC al SC con 15 ml de acetato de amonio 1,0 M, pH 4,5. Recoger el eluido en un vial de residuos de SC.

[0193] 9) Retirar el PC.

[0194] 10) Enjuagar el SC con 10 mL de HCl 0,01 M. Recoger en vial de residuos de SC.

[0195] 11) Retirar el vial de residuos de SC.

[0196] 12) Añadir vial de Pb-212.

[0197] 13) Añadir GC debajo de SC.

[0198] 14) Recuperar el Pb-212 de la columna de cromatografía (SC) mediante cromatografía de gases (GC) y transferirlo a un vial de Pb-212 con 4,0 ml de HCl 2,0 M.

[0199] Las figuras 8a y 8b muestran el porcentaje de escape de Pb y la pureza radioquímica del producto de Pb-212 en función del porcentaje de recuperación de Pb en el ejemplo 3.

[0200] Lista de referencias:

[0201]

[0203] [1] WO 2024/05018

[0204] [2] Una resina cromatográfica para la extracción selectiva de plomo y su aplicación al aislamiento de plomo a partir de muestras geológicas, Horwitz et al., Analytica Chimica Acta 292 (1994) 263-273

[0205] [3] A Novel Strontium-Selective Extraction Chromatographic Resin, Horwitz et al., Solvent Extraction and Ion Exchange, vol.10 (n.º 2) (1992).

[0206] [4] Optimized Production, Purification, and Radiolabeling of the 203Pb/2212Pb Theranostic Pair for Nuclear Medicine, McNeil et al., Nature Scientific Reports 13 (2023), 10623.

[0207] [5] Chromatographic Generator Systems for Actinides and Natural Decay Series Elements, McAlister et al., Radiochim. Acta 99 (2011), 151-159.

[0208] [6] Optimized Methods for the Production of High Purity 203Pb Using Electroplated Thallium Targets, Saini et al., J. Nucl. Med.64 (2023), 1791-1797.

Claims (14)

1. REIVINDICACIONES

1. Método para separar un radioisótopo del plomo de una mezcla que contiene dicho radioisótopo del plomo y un radioisótopo del radio o del torio, que comprende:

(a) cargar un primer cartucho (102) con una primera solución de carga que comprenda la mezcla; dicho primer cartucho contiene un primer medio cromatográfico que comprende un medio complejante del plomo que se une preferentemente al radioisótopo del plomo frente a los radioisótopos del radio y del torio en presencia de la primera solución de carga, con lo que el radioisótopo del plomo se une al medio complejante del plomo y se separa de la primera solución de carga;

(b) eluir el radioisótopo de plomo unido del primer cartucho con un primer eluyente, para formar un primer eluido que contenga el radioisótopo de plomo disuelto en dicho eluido;

(c) cargar un segundo cartucho (104) con una segunda solución de carga que comprenda el primer eluido; dicho segundo cartucho cuenta con un segundo medio cromatográfico que comprende un medio de intercambio catiónico débil que se une preferentemente al radioisótopo del plomo frente a los radioisótopos del radio y el torio en presencia de la segunda solución de carga, con lo que el radioisótopo del plomo se une al medio de intercambio catiónico débil y se separa de la segunda solución de carga, y

(d) eluir el radioisótopo de plomo del segundo cartucho con un segundo eluyente para formar un segundo eluido que contenga el radioisótopo de plomo disuelto en dicho eluido,

donde la segunda solución de carga tiene un pH, pH<2L>, el segundo eluyente tiene un pH, pH<2E>, y pH<2L>es mayor que pH<2E>, y

(e) cargar un tercer cartucho (112) con una tercera solución de carga que comprende el segundo eluido; dicho tercer cartucho cuenta con un tercer medio cromatográfico compuesto por un medio de intercambio catiónico fuerte que se une preferentemente a los radioisótopos del radio o del torio frente al radioisótopo del plomo en presencia de la tercera solución de carga, separando así el radioisótopo de radio o torio de la tercera solución de carga, para formar una tercera solución que contiene plomo en la que se encuentra disuelto el radioisótopo de plomo y que presenta un contenido reducido del radioisótopo de radio o torio en comparación con el contenido de dicho radioisótopo en el segundo eluido.

2. El método según la reivindicación 1, en el que la primera solución de carga que pasa a través del primer cartucho bien se trata y se recicla de nuevo al primer cartucho para seguir fijando el isótopo de plomo al medio complejante del plomo, bien se elimina; o en el que la segunda solución de carga que pasa a través del segundo cartucho se recicla de nuevo al primer cartucho para seguir fijando el isótopo de plomo al medio complejante de plomo, se trata y se recicla de nuevo al segundo cartucho para seguir fijando el isótopo de plomo al medio de intercambio catiónico débil, o se elimina.

3. El método según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que la primera solución de carga tiene un pH, pH<1L>, y el primer eluyente tiene un pH, pH<1E>, y pH<1E>es mayor que pH<1L>.

4. El método según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la tercera solución que contiene plomo y que sale del tercer cartucho se recicla opcionalmente de vuelta al tercer cartucho para reducir aún más el contenido de radioisótopos de radio o torio en dicha tercera solución que contiene plomo.

5. El método según la reivindicación 4, que comprende además:

(f) cargar un cuarto cartucho (114) con una cuarta solución de carga que comprenda la tercera solución que contiene plomo; dicho cuarto cartucho cuenta con un cuarto medio cromatográfico que comprende un medio complejante del plomo que se une preferentemente al radioisótopo del plomo frente a los radioisótopos del radio y del torio en presencia de la cuarta solución de carga, separando así el radioisótopo del plomo de la cuarta solución de carga; y

(b) eluir el radioisótopo de plomo unido del cuarto cartucho con un cuarto eluyente, para formar un cuarto eluido que contenga el radioisótopo de plomo disuelto en dicho eluido.

6. El método según la reivindicación 5, en el que la cuarta solución de carga que pasa a través del cuarto cartucho:

o bien se trata y se recicla de vuelta al primer cartucho o al cuarto cartucho para separar aún más el isótopo de plomo de la misma; o bien se recicla de vuelta al segundo cartucho para separar aún más el isótopo de plomo de la misma; o bien se elimina.

7. El método según la reivindicación 5 o la reivindicación 6, en el que la cuarta solución de carga tiene un pH, pH<4L>, y el cuarto eluyente tiene un pH, pH<4E>, y pH<4E>es mayor que pH<4L>.

8. El método según cualquiera de las reivindicaciones 5 a 7, en el que el primer cartucho comprende un tipo de medio complejante del plomo que es el mismo que el tipo de medio complejante del plomo presente en el cuarto cartucho.

9. Un sistema (100) para separar un radioisótopo de plomo de una mezcla que comprende un radioisótopo de plomo y un isótopo de radio o un isótopo de torio, el sistema comprende un primer cartucho (102) y un segundo cartucho (104) conectados en serie entre sí, cada uno de los cuales tiene una entrada, una salida y una cámara entre ambos que contiene un medio cromatográfico, en el que

(a) la primera cámara del cartucho contiene un primer medio cromatográfico compuesto por un medio complejante del plomo que (i) se une preferentemente al radioisótopo de plomo frente a los radioisótopos de radio y torio en presencia de una primera solución de carga que contiene la mezcla, separando así el radioisótopo de plomo de la primera solución de carga, y (ii) eluye el radioisótopo de plomo en presencia de un primer eluyente para formar un primer eluido que comprende el radioisótopo de plomo disuelto en la segunda solución;

(b) la segunda cámara de cartucho contiene un segundo medio cromatográfico compuesto por un medio de intercambio catiónico débil que (i) se une preferentemente al radioisótopo del plomo frente a los radioisótopos del radio y el torio procedentes de una segunda solución de carga que comprende el primer eluido, separando así el radioisótopo del plomo de la segunda solución de carga, y (ii) eluye el radioisótopo de plomo en presencia de un segundo eluyente para formar un segundo eluido que contiene el radioisótopo de plomo disuelto en el segundo eluido,

donde la segunda solución de carga tiene un pH, pH<2L>, el segundo eluyente tiene un pH, pH<2E>, y pH<2L>es mayor que pH<2E>, y

(c) un tercer cartucho (112) conectado en serie con el primer y el segundo cartucho, dicho tercer cartucho tiene una entrada, una salida y una cámara entre ambas que contiene un medio cromatográfico, en el que la cámara del tercer cartucho contiene un medio cromatográfico compuesto por un medio de intercambio catiónico fuerte que (i) se une preferentemente a los radioisótopos de radio o torio frente al radioisótopo de plomo en presencia de una tercera solución de carga que contiene el segundo eluido, separando así el radioisótopo de radio o torio de la tercera solución de carga, y (ii) deja pasar el radioisótopo de plomo presente en la tercera solución de carga para formar una tercera solución que contiene plomo, en la que se encuentra disuelto el radioisótopo de plomo y que presenta un contenido reducido del radioisótopo de radio o torio en comparación con el contenido de dicho radioisótopo en el segundo eluido.

10. El sistema según la reivindicación 9, en el que la primera solución de carga tiene un pH, pH<1L>, y el primer eluyente tiene un pH, pH<1E>, y pH<1E>es mayor que pH<1L>.

11. El sistema según la reivindicación 9 o 10, que comprende además:

(d) un cuarto cartucho conectado en serie con el primer, el segundo y el tercer cartucho, el cual cuenta con una entrada, una salida y una cámara entre ambas que contiene un medio cromatográfico, en el que la cámara del cuarto cartucho contiene un medio cromatográfico compuesto por un medio complejante del plomo que (i) se une preferentemente al radioisótopo del plomo frente a los radioisótopos del radio y del torio en presencia de una cuarta solución de carga que comprende la tercera solución que contiene plomo, separando así el radioisótopo de plomo de la cuarta solución de carga, y (ii) eluye el radioisótopo de plomo en presencia de un cuarto eluyente introducido en el medio formador de complejos con el plomo para formar un cuarto eluido que contiene el radioisótopo de plomo disuelto en el cuarto eluido,

opcionalmente, en la que la cuarta solución de carga tiene un pH, pH<4L>, y el cuarto eluyente tiene un pH, pH<4E>, y pH<4E>es mayor que pH<4L>.

12. El sistema según la reivindicación 11, en el que el primer cartucho comprende un tipo de medio de complejación del plomo que es el mismo que el tipo de medio de complejación del plomo presente en el cuarto cartucho.

13. El sistema según cualquiera de las reivindicaciones 9 a 12,

donde el plomo está compuesto por plomo-212 o plomo-203; y/o

donde el radio está presente en forma de radio-224 o radio-223; y/o

donde el torio está presente en forma de torio-228 o torio-232.

14. El sistema según cualquiera de las reivindicaciones 11 a 13, en el que el primer cartucho y el cuarto cartucho, o uno de ellos o ambos, comprenden un medio de complejación del plomo que es un medio iónicamente neutro.