ES3070127T3

ES3070127T3 - Thyroid hormone receptor beta agonist compounds

Info

Publication number: ES3070127T3
Application number: ES19852050T
Authority: ES
Inventors: Thorsten A Kirschberg; Randall Halcomb; Yingzi Xu; F Anthony Romero
Original assignee: Terns Inc
Current assignee: Terns Inc
Priority date: 2018-08-24
Filing date: 2019-08-23
Publication date: 2026-06-12
Anticipated expiration: 2039-08-23
Also published as: WO2020041741A1; US20200062742A1; JP2021535207A; JP2026117048A; JP7579253B2; EP3840755B1; DK3840755T3; TWI837169B; CN112805005B; EP3840755A4; US20250236615A1; AU2019325656A1; JP7846735B2; EP4755882A3; EP4755882A2; EP3840755A1; TW202023560A; MA53448A; US10800767B2; CA3110520A1

Abstract

En el presente documento se describen compuestos, preferiblemente compuestos agonistas del receptor beta de la hormona tiroidea (THR beta), sus composiciones, métodos para su preparación, métodos para la activación del THR beta y métodos para el tratamiento de trastornos mediados por el THR beta. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

[0001] DESCRIPCIÓN

[0002] Compuestos agonistas del receptor beta de la hormona tiroidea

[0003] Campo de la invención

[0004] La presente invención se refiere a compuestos, preferiblemente compuestos agonistas del receptor beta de la hormona tiroidea (THR beta), a composiciones de los mismos y a procedimientos para su preparación, y a compuestos para su uso en métodos de agonización de THR beta y métodos para tratar trastornos mediados por THR beta.

[0005] Estado de la técnica

[0006] Los efectos beneficiosos que surgen del tratamiento de pacientes hipertiroideos o hipotiroideos con ligandos endógenos T3/T4 o análogos tempranos de estos ligandos endógenos se han descrito en la bibliografía (Richardson Hill Jr., S. et al. J. Clin. Invest. 1960, 39, 523-533). Estos primeros estudios, así como estudios de seguimiento similares, establecieron el corazón como un órgano principal para la manifestación de efectos secundarios tanto del hipertiroidismo como del hipotiroidismo (Klein, I. et al. Circulation, 2007, 1725-1735). En particular, taquicardia, hipertrofismo, disritmias auriculares y fibrilación auricular son preocupaciones graves. Además, también se ha observado un mayor recambio óseo que conduce a una disminución de la densidad mineral ósea. Los efectos negativos en ambos sitios, corazón y hueso, se han relacionado con el agonismo de la isoforma THR alfa, mientras que los efectos beneficiosos del agonismo de THR en el hígado están relacionados en gran medida con la isoforma THR beta (Sinha, RA et al. Nat. Rev. Endocrinology 2018, 14, 259-269).

[0007] Las enfermedades o trastornos asociados con THR beta incluyen esteatohepatitis no alcohólica (NASH), enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD), síndrome metabólico, dislipidemia, hipertrigliceridemia e hipercolesterolemia. Existe la necesidad de análogos de la hormona tiroidea, tales como los que son agonistas de THR beta, y preferiblemente los que evitan los efectos indeseables del hipertiroidismo y el hipotiroidismo, y mantienen los efectos beneficiosos de las hormonas tiroideas, por ejemplo, para el tratamiento de pacientes con esteatohepatitis no alcohólica (NASH). En particular, existe la necesidad de desarrollar nuevos análogos de hormona tiroidea que sean agonistas selectivos para THR beta, y preferiblemente aquellos que eviten los efectos indeseables asociados con el agonismo de THR alfa, y mantengan los efectos beneficiosos de las hormonas tiroideas, por ejemplo, para el tratamiento de pacientes con esteatohepatitis no alcohólica (NASH), enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD), síndrome metabólico, dislipidemia, hipertrigliceridemia o hipercolesterolemia.

[0008] El documento WO 2007/009913 A1 (25 de enero de 2007) describe compuestos de la siguiente fórmula y su uso en el tratamiento de enfermedades tales como obesidad, hiperlipidemia, hipercolesterolemia y diabetes y otros trastornos y enfermedades relacionados:

[0011]

[0013] El documento EP 1471049 A1 (27 de octubre de 2004) describe derivados de indano de la siguiente fórmula y sus sales y profármacos:

[0016]

[0019] Sumario

[0020] En un aspecto, en el presente documento se proporciona un compuesto de fórmula (IIA) o (IIB):

[0021]

[0023] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:

[0024] R<1>es alquilo C<1>-C<4>; alquilo C<1>-C<4>opcionalmente sustituido con 1-5 grupos halo o hidroxilo, cicloalquilo C<3>-C<5>, CON(R<10>)<2>o NR<10>COR<10>;

[0025] R<2>es H o alquilo (C<1>-C<3>);

[0026] L es O, CH<2>, S, SO, SO<2>, CO, CHF, CF<2>, C(R<11>)CN, CHR<11>o C(R<11>)R<11>;

[0027] R<3>y R<4>son independientemente Cl, Br, metilo o etilo;

[0028] R<5>es H, halo, alquilo C<1>-C<4>o cicloalquilo C<3>-C<4>;

[0029] o R<5>junto con R<4>y los átomos intervinientes forman un cicloalquilo de 5-7 miembros o un heterociclo de 5-7 miembros que contiene 1-2 heteroátomos anulares;

[0030] X está ausente, O, NR<12>, C(O)NR<12>, NR<12>C(O), CR<12>R<12>, OCR<12>R<12>, CR<12>R<12>O, NR<12>CR<12>R<12>, CR<12>R<12>NR<12>, SO<2>NR<12>o NR<12>SO<2>;

[0031] cada R<10>es independientemente alquilo C<1>-C<3>o H;

[0032] cada R<11>es independientemente alquilo C<1>-C<2>opcionalmente sustituido con 1-5 halo,

[0033] o dos grupos R<11>junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo ciclopropilo o ciclobutilo; y cada R<12>es independientemente H o metilo.

[0034] En algunas realizaciones, el compuesto es de fórmula (VD):

[0037]

[0039] en donde R<1>, R<2>, R<3>, R<4>y R<5>son como se definen en la reivindicación 1.

[0040] En algunas realizaciones, R<1>es alquilo C<1>-C<4>opcionalmente sustituido con 1-2 grupos halo o hidroxilo, o cicloalquilo C<3>-C<5>. En algunas realizaciones, R<1>es isopropilo, t-butilo, HO-CH(CH<3>)-, HO-CH(CH<2>CH<3>)-, HO-C(CH<3>)<2>-, HO-CH<2>CH(CH<3>)-, ciclopropilo, o

[0043]

[0045] En algunas realizaciones, R<2>es H o -CH<3>.

[0046] En algunas realizaciones, R<3>es cloro o -CH<3>.

[0047] En algunas realizaciones, R<4>es cloro o -CH<3>; o R<5>junto con R<4>y los átomos intervinientes forman un cicloalquilo de 5-6 miembros. En algunas realizaciones, R<5>junto con R<4>y los átomos intervinientes forman ciclopentilo. En algunas realizaciones, R<5>es H o fluoro.

[0048] En algunas realizaciones, X está ausente. En algunas realizaciones, X es NR<12>C(O), OCR<12>R<12>o NR<12>CR<12>R<12>; y cada R<12>es independientemente H o metilo. En algunas realizaciones, X es -OCH<2>-, -NHCH<2>-, -NHC(O)-, -N(CH<3>)CH<2>- o -N(H)CH(CH<3>)-.

[0049] En algunas realizaciones, L es O, CH<2>, SO<2>, CO, CHR<11>o C(R<11>)R<11>; y cada R<11>es independientemente metilo o etilo. En algunas realizaciones, L es O, CH<2>, SO<2>o CO.

[0050] En algunas realizaciones, en el presente documento se proporciona un compuesto seleccionado de uno de los siguientes compuestos, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:

[0053]

[0054]

[0057] 

[0060] 

[0061]

[0064] En algunas realizaciones, en el presente documento se proporciona un compuesto seleccionado de uno de los siguientes compuestos, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:

[0067]

[0070] En algunas realizaciones, en el presente documento se proporciona un compuesto seleccionado de uno de los siguientes compuestos, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:

[0071]

[0073] En algunas realizaciones, en el presente documento se proporciona un compuesto seleccionado de uno de los siguientes compuestos, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:

[0075]

[0076]

[0078] En un aspecto, en el presente documento se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto proporcionado en el presente documento y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.

[0079] En un aspecto, en el presente documento se proporciona un compuesto describe en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición como se describe en el presente documento, para su uso en terapia.

[0080] En un aspecto, en el presente documento se proporciona un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición descrita en el presente documento, para su uso en un método para tratar la esteatohepatitis no alcohólica (NASH), comprendiendo el método administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto proporcionado en el presente documento, o una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición proporcionada en el presente documento.

[0081] Descripción detallada

[0082] Cualquier referencia en el presente documento a métodos de tratamiento se refiere a los compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos de la presente invención para su uso en dichos métodos.

[0083] Definiciones

[0084] Como se usa en el presente documento, se aplicarán las siguientes definiciones a menos que se indique lo contrario. Además, si algún término o símbolo usado en el presente documento no se define como se expone a continuación, tendrá su significado habitual en la técnica.

[0085] "Que comprende" pretende significar que las composiciones y los métodos incluyen los elementos enumerados, pero no excluyen otros. "Que consiste esencialmente en" cuando se usa para definir las composiciones y los métodos, significará excluir otros elementos de cualquier significado esencial para la combinación. Por ejemplo, una composición que consiste esencialmente en los elementos como se definen en el presente documento no excluiría otros elementos que no afecten materialmente a la característica o características básicas y novedosas de la invención reivindicada. "Que consiste en" significará excluir más que una cantidad traza de, por ejemplo, otros ingredientes y etapas de método sustanciales enumeradas. Las realizaciones definidas por cada uno de estos términos de transición están dentro del alcance de la presente invención.

[0086] "Cantidad eficaz" o doss de un compuesto o una composición se refiere a la cantidad del compuesto o la composición que produce un resultado previsto según lo deseado basándose en la divulgación en el presente documento. Las cantidades eficaces se pueden determinar mediante procedimientos farmacéuticos estándar en cultivos celulares o animales experimentales, por ejemplo, y sin limitación, determinando la DL<50>(la dosis letal para el 50 % de la población) y la DE<50>(la dosis terapéuticamente eficaz en el 50 % de la población).

[0087] Como se usa en el presente documento, el término "excipiente" significa una sustancia inerte o inactiva que puede usarse en la producción de un fármaco o producto farmacéutico, tal como un comprimido que contiene un compuesto de la invención como principio activo. El término excipiente puede abarcar diversas sustancias, incluyendo, sin limitación, cualquier sustancia usada como aglutinante, disgregante, recubrimiento, auxiliar de compresión/encapsulación, crema o loción, lubricante, soluciones para administración parenteral, materiales para comprimidos masticables, edulcorante o saporífero, agente de suspensión/gelificación o agente de granulación húmeda. Los aglutinantes incluyen, por ejemplo, carbómeros, povidona, goma xantana, etc.; los recubrimientos incluyen, por ejemplo, acetato ftalato de celulosa, etilcelulosa, goma gellan, maltodextrina, recubrimientos entéricos, etc.; los auxiliares de compresión/encapsulación incluyen, por ejemplo, carbonato de calcio, dextrosa, fructosa dc (dc = "directamente comprimible"), miel dc, lactosa (anhidrato o monohidrato; opcionalmente junto con aspartamo, celulosa o celulosa microcristalina), almidón dc, sacarosa, etc.; los disgregantes incluyen, por ejemplo, croscarmelosa de sodio, goma gellan, almidón glicolato de sodio, etc.; cremas o lociones incluyen, por ejemplo, maltodextrina, carrageninas, etc.; los lubricantes incluyen, por ejemplo, estearato de magnesio, ácido esteárico, estearil fumarato de sodio, etc.; los materiales para comprimidos masticables incluyen, por ejemplo, dextrosa, fructosa dc, lactosa (monohidrato, opcionalmente junto con aspartamo o celulosa), etc.; los agentes de suspensión/gelificación incluyen, por ejemplo, carragenina, almidón glicolato de sodio, goma xantana, etc.; los edulcorantes incluyen, por ejemplo, aspartamo, dextrosa, fructosa dc, sorbitol, sacarosa dc, etc.; y los agentes de granulación húmeda incluyen, por ejemplo, carbonato de calcio, maltodextrina, celulosa microcristalina, etc.

[0088] "Paciente" se refiere a mamíferos e incluye mamíferos humanos y no humanos. Los ejemplos de pacientes incluyen, pero sin limitación, ratones, ratas, hámsteres, cobayas, cerdos, conejos, gatos, perros, cabras, ovejas, vacas y seres humanos. En algunas realizaciones, paciente se refiere a un ser humano.

[0089] "Farmacéuticamente aceptable" se refiere a seguro y no tóxico, preferiblemente para administración in vivo, más preferiblemente, para administración humana.

[0090] "Sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sal que es farmacéuticamente aceptable. Un compuesto descrito en el presente documento puede administrarse como una sal farmacéuticamente aceptable.

[0091] "Sal" se refiere a un compuesto iónico formado entre un ácido y una base. Cuando el compuesto proporcionado en el presente documento contiene una funcionalidad ácida, dichas sales incluyen, sin limitación, sales de metales alcalinos, de metales alcalinotérreos y de amonio, Como se usa en el presente documento, las sales de amonio incluyen sales que contienen bases nitrogenadas protonadas y bases nitrogenadas alquiladas. Los cationes de ejemplo y no limitantes útiles en sales farmacéuticamente aceptables incluyen Na, K, Rb, Cs, NH<4>, Ca, Ba, imidazolio y cationes amonio basados en aminoácidos de origen natural. Cuando los compuestos utilizados en el presente documento contienen una funcionalidad básica, dichas sales incluyen, sin limitación, sales de ácidos orgánicos, tales como ácidos carboxílicos y ácidos sulfónicos, y ácidos minerales, tales como haluros de hidrógeno, ácido sulfúrico y ácido fosfórico. Los aniones de ejemplo y no limitantes útiles en sales farmacéuticamente aceptables incluyen oxalato, maleato, acetato, propionato, succinato, tartrato, cloruro, sulfato, bisulfato, fosfato mono, di y tribásico, mesilato y tosilato. "Cantidad terapéuticamente eficaz" o dosis de un compuesto o una composición se refiere a la cantidad del compuesto o la composición que da como resultado la reducción o inhibición de los síntomas o una prolongación de la supervivencia en un paciente. Los resultados pueden requerir múltiples dosis del compuesto o la composición. "Tratar" o "tratamiento" de una enfermedad en un paciente se refiere a 1) prevenir que la enfermedad aparezca en un paciente que tiene predisposición o que no muestre síntomas de la enfermedad; 2) inhibir la enfermedad o detener su desarrollo; o 3) mejorar o provocar la regresión de la enfermedad. Como se usa en el presente documento, "tratamiento" o "tratar" es un enfoque para obtener resultados beneficiosos o deseados incluyendo resultados clínicos. Para los fines de esta invención, los resultados beneficiosos o deseados incluyen, pero sin limitación, uno o más de los siguientes: disminuir uno o más síntomas resultantes de la enfermedad o trastorno, disminuir la extensión de la enfermedad o trastorno, estabilizar la enfermedad o trastorno (por ejemplo, prevenir o retrasar el agravamiento de la enfermedad o trastorno, retrasar la aparición o reaparición de la enfermedad o trastorno, retrasar o ralentizar la progresión de la enfermedad o trastorno, mejorar la enfermedad o patología, proporcionar una remisión (ya sea parcial o total) de la enfermedad o trastorno, disminuir la dosis de uno o más medicamentos necesarios para tratar la enfermedad o trastorno, mejorar el efecto de otro medicamento usado para tratar la enfermedad o trastorno, retrasar la progresión de la enfermedad o trastorno, aumentar la calidad de vida y/o prolongar la supervivencia de un paciente. "Tratamiento" también abarca una reducción de la consecuencia patológica de la enfermedad o trastorno. Los métodos de la invención contemplan uno cualquiera o más de estos aspectos de tratamiento.

[0092] Un "isotopómero" de un compuesto es un compuesto en el que uno o más átomos del compuesto se han reemplazado por isótopos de esos mismos átomos. Por ejemplo, cuando H se ha reemplazado por D o T, o<12>C se ha reemplazado por<11>C o<14>N se ha reemplazado por<15>N. Por ejemplo, y sin limitación, el reemplazo de por D puede en algunos casos conducir a tasas reducidas de metabolismo y, por lo tanto, a semimedias más largas. El reemplazo de H por T puede proporcionar radioligandos potencialmente útiles en estudios de unión. El reemplazo de<12>C por el isótopo de semivida corta<11>C puede proporcionar ligandos útiles en la exploración por tomografía por emisión de positrones (PET). El reemplazo de<14>N por<15>N proporciona compuestos que se pueden detectar/monitorizar mediante espectroscopia de<15>N RMN. Por ejemplo, un isotopómero de un compuesto que contiene -CH<2>CH<3>es ese compuesto pero que contiene -CD<2>CD<3>en lugar de -CH<2>CH<3>.

[0093] A menos que se indique un isótopo específico de un elemento en una fórmula, la divulgación incluye todos los isotopólogos de los compuestos divulgados en el presente documento, tales como, por ejemplo, derivados deuterados de los compuestos (donde H puede ser<2>H, es decir, D). Los isotopólogos pueden tener reemplazos isotópicos en cualquiera o en todas las ubicaciones en una estructura, o pueden tener átomos presentes en abundancia natural en cualquiera o todas las ubicaciones en una estructura.

[0094] "Estereoisómero" o "estereoisómeros" se refieren a compuestos que difieren en la estereogenicidad de los átomos constituyentes, tales como, sin limitación, en la quiralidad de uno o más estereocentros o relacionados con la configuración cis o trans de un doble enlace carbono-carbono o carbono-nitrógeno. Los estereoisómeros incluyen enantiómeros y diastereómeros.

[0096] "Tautómero" se refiere a formas alternativas de un compuesto que difieren en la posición de un protón, tales como tautómeros enol-ceto e imina-enamina, o las formas tautoméricas de grupos heteroarilo que contienen un átomo anular unido tanto a un resto -NH- anular a un resto =N- anular, tales como pirazoles, imidazoles, bencimidazoles, triazoles y tetrazoles.

[0098] "Alquilo" se refiere a grupos hidrocarbilo alifáticos saturados monovalentes que tienen de 1 a 12 átomos de carbono, preferiblemente de 1 a 10 átomos de carbono, y más preferiblemente de 1 a 6 átomos de carbono. Este término incluye, a modo de ejemplo, grupos hidrocarbilo lineales y ramificados tales como metilo (CH<3>-), etilo (CH<3>CH<2>-), npropilo (CH<3>CH<2>CH<2>-), isopropilo ((CH<3>)<2>CH-), n-butilo (CH<3>CH<2>CH<2>CH<2>-), isobutilo ((CH<3>)<2>CHCH<2>-), sec-butilo ((CH<3>)(CH<3>CH<2>)CH-), t-butilo ((CH<3>)<3>C-), n-pentilo (CH<3>CH<2>CH<2>CH<2>CH<2>-) y neopentilo ((CH<3>)<3>CCH<2>-). Alquilo C<x>se refiere a un grupo alquilo que tiene x número de átomos de carbono.

[0100] "Alquenilo" se refiere a grupos hidrocarbilo monovalentes lineales o ramificados que tienen de 2 a 6 átomos de carbono y preferiblemente de 2 a 4 átomos de carbono y que tienen al menos 1 y preferiblemente de 1 a 2 sitios de insaturación de vinilo (>C=C<). Tales grupos se ilustran, por ejemplo, por vinilo, alilo y but-3-en-1-ilo. Dentro de este término se incluyen los isómeros cis y trans o mezclas de estos isómeros. Alquenilo C<x>se refiere a un grupo alquenilo que tiene x número de átomos de carbono.

[0102] "Alquinilo" se refiere a grupos hidrocarbilo monovalentes lineales o ramificados que tienen de 2 a 6 átomos de carbono y preferentemente de 2 a 3 átomos de carbono y que tienen al menos 1 y preferentemente de 1 a 2 sitios de insaturación acetilénica (-C≡C-). Los ejemplos de dichos grupos alquinilo incluyen acetilenilo (-C≡CH) y propargilo (-CH<2>C≡CH). Alquinilo C<x>se refiere a un grupo alquinilo que tiene x número de átomos de carbono.

[0104] "Alquilo sustituido" se refiere a un grupo alquilo que tiene de 1 a 5, preferiblemente de 1 a 3, o más preferiblemente de 1 a 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alcoxi, alcoxi sustituido, acilo, acilamino, aciloxi, amino, amino sustituido, aminocarbonilo, aminotiocarbonilo, aminocarbonilamino, aminotiocarbonilamino, aminocarboniloxi, aminosulfonilo, aminosulfoniloxi, aminosulfonilamino, amidino, arilo, arilo sustituido, ariloxi, ariloxi sustituido, ariltio, ariltio sustituido, arilamino, arilamino sustituido, heteroarilamino, heteroarilamino sustituido, cicloalquilamino, cicloalquilamino sustituido, heterocicloalquilamino, heterociclilamino sustituido, carboxilo, carboxil éster, (éster carboxílico)amino, (éster carboxílico)oxi, ciano, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquiloxi, cicloalquiloxi sustituido, cicloalquiltio, cicloalquiltio sustituido, guanidino, guanidino sustituido, halo, hidroxi, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroariloxi, heteroariloxi sustituido, heteroariltio, heteroariltio sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido, heterocicliloxi, heterocicliloxi sustituido, heterocicliltio, heterocicliltio sustituido, nitro, SO<3>H, sulfonilo sustituido, sulfoniloxi, sulfonilamino, tioacilo, tiol, alquiltio y alquiltio sustituido, en donde dichos sustituyentes se definen en el presente documento.

[0106] "Alquenilo sustituido" se refiere a grupos alquenilo que tiene de 1 a 3 sustituyentes, y preferiblemente de 1 a 2 sustituyentes, seleccionados del grupo que consiste en alcoxi, alcoxi sustituido, acilo, acilamino, aciloxi, amino, amino sustituido, aminocarbonilo, aminotiocarbonilo, aminocarbonilamino, aminotiocarbonilamino, aminocarboniloxi, aminosulfonilo, aminosulfoniloxi, aminosulfonilamino, amidino, arilo, arilo sustituido, ariloxi, ariloxi sustituido, ariltio, ariltio sustituido, arilamino, arilamino sustituido, heteroarilamino, heteroarilamino sustituido, cicloalquilamino, cicloalquilamino sustituido, heterocicloalquilamino, heterociclilamino sustituido, carboxilo, carboxil éster, (éster carboxílico)amino, (éster carboxílico)oxi, ciano, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquiloxi, cicloalquiloxi sustituido, cicloalquiltio, cicloalquiltio sustituido, guanidino, guanidino sustituido, halo, hidroxi, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroariloxi, heteroariloxi sustituido, heteroariltio, heteroariltio sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido, heterocicliloxi, heterocicliloxi sustituido, heterocicliltio, heterocicliltio sustituido, nitro, SO<3>H, sulfonilo sustituido, sulfoniloxi, sulfonilamino, tioacilo, tiol, alquiltio y alquiltio sustituido, en donde dichos sustituyentes se definen en el presente documento y con la condición de que cualquier sustitución de hidroxi o tiol no esté unida a un átomo de carbono de vinilo (insaturado).

[0108] "Alquinilo sustituido" se refiere a grupos alquinilo que tienen de 1 a 3 sustituyentes, y preferiblemente de 1 a 2 sustituyentes, seleccionados del grupo que consiste en alcoxi, alcoxi sustituido, acilo, acilamino, aciloxi, amino, amino sustituido, aminocarbonilo, aminotiocarbonilo, aminocarbonilamino, aminotiocarbonilamino, aminocarboniloxi, aminosulfonilo, aminosulfoniloxi, aminosulfonilamino, amidino, arilo, arilo sustituido, ariloxi, ariloxi sustituido, ariltio, ariltio sustituido, arilamino, arilamino sustituido, heteroarilamino, heteroarilamino sustituido, cicloalquilamino, cicloalquilamino sustituido, heterocicloalquilamino, heterociclilamino sustituido, carboxilo, carboxil éster, (éster carboxílico)amino, (éster carboxílico)oxi, ciano, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquiloxi, cicloalquiloxi sustituido, cicloalquiltio, cicloalquiltio sustituido, guanidino, guanidino sustituido, halo, hidroxi, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroariloxi, heteroariloxi sustituido, heteroariltio, heteroariltio sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido, heterocicliloxi, heterocicliloxi sustituido, heterocicliltio, heterocicliltio sustituido, nitro, SO<3>H, sulfonilo sustituido, sulfoniloxi, sulfonilamino, tioacilo, tiol, alquiltio y alquiltio sustituido, en donde dichos sustituyentes se definen en el presente documento y con la condición de que cualquier sustitución de hidroxilo o tiol no esté unida a un átomo de carbono acetilénico.

[0109] "Alcoxi" se refiere al grupo -O-alquilo, en donde alquilo se define en el presente documento. Alcoxi incluye, a modo de ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, t-butoxi, sec-butoxi y n-pentoxi.

[0110] "Alcoxi sustituido" se refiere al grupo -O-(alquilo sustituido) en donde alquilo sustituido se define en el presente documento. Los grupos alquilo sustituidos preferidos en -O-(alquilo sustituido) incluyen grupos alquilo halogenados y particularmente grupos metilo halogenados tales como trifluorometilo, difluorometilo y fluorometilo.

[0111] "Acilo" se refiere a los grupos H-C(O)-, alquil-C(O)-, alquil sustituido-C(O)-, alquenil-C(O)-, alquenil sustituido-C(O)-, alquinil-C(O)-, alquinil sustituido-C(O)-, cicloalquil-C(O)-, cicloalquil sustituido-C(O)-, aril-C(O)-, aril sustituido-C(O)-, heteroaril-C(O)-, heteroaril sustituido-C(O)-, heterocíclico-C(O)- y heterocíclico sustituido-C(O)-, en donde el alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido son como se definen en el presente documento. Acilo incluye el grupo "acetilo" CH<3>C(O)-.

[0112] "Acilamino" se refiere a los grupos -NR<30>C(O)alquilo, -NR<30>C(O)alquilo sustituido, -NR<30>C(O)cicloalquilo, -NR<30>C(O)cicloalquilo sustituido, -N R<30>C(O)alquenilo, -NR<30>C(O)alquenilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido-NR<30>C(O)alquinilo, -NR<30>C(O)alquinilo sustituido, -NR<30>C(O)arilo, -NR<30>C(O)arilo sustituido, -NR<30>C(O)heteroarilo, -NR<30>C(O)heteroarilo sustituido, -NR<30>C(O)heterocíclico y -NR<30>C(O)heterocíclico sustituido, en donde R<30>es hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, cicloalquilo o cicloalquilo sustituido; y en donde el alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido son como se definen en el presente documento.

[0113] "Aciloxi" se refiere a los grupos alquil-C(O)O-, alquil sustituido-C(O)O-, alquenil-C(O)O-, alquenil sustituido-C(O)O-, alquinil-C(O)O-, alquinil sustituido-C(O)O-, aril-C(O)O-, aril sustituido-C(O)O-, cicloalquil-C(O)O-, cicloalquil sustituido-C(O)O-, heteroaril-C(O)O-, heteroaril sustituido-C(O)O-, heterocíclico-C(O)O- y heterocíclico sustituido-C(O)O-, en donde el alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido son como se definen en el presente documento.

[0114] "Amino" se refiere al grupo -NH<2>.

[0115] "Amino sustituido" se refiere al grupo -NR<31>R<32>, donde R<31>y R<32>se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido, arilamino, arilamino sustituido, heteroarilamino, heteroarilamino sustituido, cicloalquilamino, cicloalquilamino sustituido, heterocicloalquilamino, heterociclilamino sustituido, sulfonilamino y sulfonilamino sustituido, y en donde R<31>y R<32>están unidos opcionalmente, junto con el nitrógeno unido a los mismos para formar un grupo heterocíclico o heterocíclico sustituido, con la condición de que R<31>y R<32>no sean los dos hidrógeno, y en donde alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido son como se definen en el presente documento. Cuando R<31>es hidrógeno y R<32>es alquilo, el grupo amino sustituido a veces se denomina en el presente documento alquilamino. Cuando R<31>y R<32>son alquilo, el grupo amino sustituido a veces se denomina en el presente documento dialquilamino. Cuando se hace referencia a un amino monosustituido, se entiende que cualquiera de R<31>o R<32>es hidrógeno, pero no ambos. Cuando se hace referencia a un amino disustituido, significa que ninguno de R<31>o R<32>es hidrógeno.

[0116] "Aminocarbonilo" se refiere al grupo -C(O)NR<33>R<34>, donde R<33>y R<34>se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclilo y heterociclilo sustituido y donde R<33>y R<34>están opcionalmente unidos junto con el nitrógeno unido a los mismos para formar un grupo heterocíclico o heterocíclico sustituido y en donde el alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido son como se definen en el presente documento.

[0117] "Aminotiocarbonilo" se refiere al grupo -C(S)NR<33>R<34>, donde R<33>y R<34>se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclilo y heterociclilo sustituido y donde R<33>y R<34>están opcionalmente unidos junto con el nitrógeno unido a los mismos para formar un grupo heterocíclico o heterocíclico sustituido y en donde el alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido son como se definen en el presente documento.

[0119] "Aminocarbonilamino" se refiere al grupo -NR<30>C(O)NR<33>R<34>, donde R<30>es hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, cicloalquilo o cicloalquilo sustituido, y R<33>y R<34>se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclilo y heterociclilo sustituido y donde R<33>y R<34>están opcionalmente unidos junto con el nitrógeno unido a los mismos para formar un grupo heterocíclico o heterocíclico sustituido y en donde el alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido son como se definen en el presente documento.

[0121] "Aminotiocarbonilamino" se refiere al grupo -NR<30>C(S)NR<33>R<34>, donde R<30>es hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, cicloalquilo o cicloalquilo sustituido, y R<33>y R<34>se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclilo y heterociclilo sustituido y donde R<33>y R<34>están opcionalmente unidos junto con el nitrógeno unido a los mismos para formar un grupo heterocíclico o heterocíclico sustituido y en donde el alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido son como se definen en el presente documento.

[0123] "Aminocarboniloxi" se refiere al grupo -O-C(O)NR<33>R<34>, donde R<33>y R<34>se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclilo y heterociclilo sustituido y donde R<33>y R<34>están opcionalmente unidos junto con el nitrógeno unido a los mismos para formar un grupo heterocíclico o heterocíclico sustituido y en donde el alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido son como se definen en el presente documento.

[0125] "Aminosulfonilo" se refiere al grupo -SO<2>NR<33>R<34>, donde R<33>y R<34>se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclilo y heterociclilo sustituido y donde R<33>y R<34>están opcionalmente unidos junto con el nitrógeno unido a los mismos para formar un grupo heterocíclico o heterocíclico sustituido y en donde el alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido son como se definen en el presente documento.

[0127] "Aminosulfoniloxi" se refiere al grupo -O-SO<2>NR<33>R<34>, donde R<33>y R<34>se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclilo y heterociclilo sustituido y donde R<33>y R<34>están opcionalmente unidos junto con el nitrógeno unido a los mismos para formar un grupo heterocíclico o heterocíclico sustituido y en donde el alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido son como se definen en el presente documento.

[0129] "Aminosulfonilamino" se refiere al grupo -NR<30>-SO<2>NR<33>R<34>, donde R<30>es hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, cicloalquilo o cicloalquilo sustituido, y R<33>y R<34>se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclilo y heterociclilo sustituido y donde R<33>y R<34>están opcionalmente unidos junto con el nitrógeno unido a los mismos para formar un grupo heterocíclico o heterocíclico sustituido y en donde el alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido son como se definen en el presente documento.

[0131] "Amidino" se refiere al grupo -C(=NR<35>)NR<33>R<34>, donde R<33>, R<34>y R<35>se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclilo y heterociclilo sustituido y donde R<33>y R<34>están opcionalmente unidos junto con el nitrógeno unido a los mismos para formar un grupo heterocíclico o heterocíclico sustituido y en donde el alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido son como se definen en el presente documento.

[0132] "Arilo" o "Ar" se refiere a un grupo carbocíclico aromático monovalente de 6 a 14 átomos de carbono que tiene un solo anillo (por ejemplo, fenilo (Ph)) o múltiples anillos condensados (por ejemplo, naftilo o antrilo) cuyos anillos condensados pueden o no ser aromáticos (por ejemplo, 2-benzoxazolinona, 2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona-7-ilo y similares) siempre que el punto de unión esté en un átomo de carbono aromático. Los grupos arilo preferidos incluyen fenilo y nafilo.

[0133] "Arilo sustituido" se refiere a grupos arilo que están sustituidos con de 1 a 5, preferiblemente de 1 a 3, o más preferiblemente de 1 a 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, acilo, acilamino, aciloxi, amino, amino sustituido, aminocarbonilo, aminotiocarbonilo, aminocarbonilamino, aminotiocarbonilamino, aminocarboniloxi, aminosulfonilo, aminosulfoniloxi, aminosulfonilamino, amidino, arilo, arilo sustituido, ariloxi, ariloxi sustituido, ariltio, ariltio sustituido, arilamino, arilamino sustituido, heteroarilamino, heteroarilamino sustituido, cicloalquilamino, cicloalquilamino sustituido, heterocicloalquilamino, heterociclilamino sustituido, carboxilo, carboxil éster, (éster carboxílico)amino, (éster carboxílico)oxi, ciano, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquiloxi, cicloalquiloxi sustituido, cicloalquiltio, cicloalquiltio sustituido, guanidino, guanidino sustituido, halo, hidroxi, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroariloxi, heteroariloxi sustituido, heteroariltio, heteroariltio sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido, heterocicliloxi, heterocicliloxi sustituido, heterocicliltio, heterocicliltio sustituido, nitro, SO<3>H, sulfonilo sustituido, sulfoniloxi, sulfonilamino, tioacilo, tiol, alquiltio y alquiltio sustituido, en donde dichos sustituyentes se definen en el presente documento.

[0134] "Ariloxi" se refiere al grupo -O-arilo, donde arilo es como se define en el presente documento, que incluye, a modo de ejemplo, fenoxi y naftoxi.

[0135] "Ariloxi sustituido" se refiere al grupo -O-(arilo sustituido), donde arilo sustituido es como se define en el presente documento.

[0136] "Ariltio" se refiere al grupo -S-arilo, donde arilo es como se define en el presente documento.

[0137] "Ariltio sustituido" se refiere al grupo -S-(arilo sustituido), donde arilo sustituido es como se define en el presente documento.

[0138] "Arilamino" se refiere al grupo -NR<37>(arilo), donde arilo es como se define en el presente documento y R<37>es hidrógeno, alquilo o alquilo sustituido.

[0139] "Arilamino sustituido" se refiere al grupo -NR<37>(arilo sustituido), donde R<37>es hidrógeno, alquilo o alquilo sustituido, donde arilo sustituido es como se define en el presente documento.

[0140] "Carbonilo" se refiere al grupo divalente -C(O)- que es equivalente a -C(=O)-.

[0141] "Carboxi" o "carboxilo" se refiere a -COOH o sales del mismo.

[0142] "Carboxil éster" o "carboxi éster" se refiere a los grupos -C(O)O-alquilo, -C(O)O-alquilo sustituido, -C(O)O-alquenilo, -C(O)O-alquenilo sustituido, -C(O)O-alquinilo, -C(O)O-alquinilo sustituido, -C(O)O-arilo, -C(O)O-arilo sustituido, -C(O)O-cicloalquilo, -C(O)O-cicloalquilo sustituido, -C(O)O-heteroarilo, -C(O)O-heteroarilo sustituido, -C(O)O-heterocíclico y -C(O)O-heterocíclico sustituido, en donde el alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido son como se definen en el presente documento.

[0143] "(Éster carboxílico)amino" se refiere al grupo -NR<30>-C(O)O-alquilo, -NR<30>-C(O)O-alquilo sustituido, -NR<30>-C(O)O-alquenilo, -NR<30>-C(O)O-alquenilo sustituido, -NR<30>-C(O)O-alquinilo, -NR<30>-C(O)O-alquinilo sustituido, -NR<30>-C(O)O-arilo, -NR<30>-C(O)O-arilo sustituido, -NR<30>-C(O)O-cicloalquilo, -NR<30>-C(O)O-cicloalquilo sustituido, -NR<30>-C(O)O-heteroarilo, -NR<30>-C(O)O-heteroarilo sustituido, -NR<30>-C(O)O-heterocíclico y -NR<30>-C(O)O-heterocíclico sustituido, en donde R<30>es alquilo o hidrógeno, y en donde el alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido son como se definen en el presente documento.

[0144] "(Éster carboxílico)oxi" se refiere al grupo -O-C(O)O-alquilo, -O-C(O)O-alquilo sustituido, -O-C(O)O-alquenilo, -O-C(O)O-alquenilo sustituido, -O-C(O)O-alquinilo, -O-C(O)O-alquinilo sustituido, -O-C(O)O-arilo, -O-C(O)O-arilo sustituido, -O-C(O)O-cicloalquilo, -O-C(O)O-cicloalquilo sustituido, -O-C(O)O-heteroarilo, -O-C(O)-heteroarilo sustituido, -O-C(O)O-heterocíclico y -O-C(O)O-heterocíclico sustituido, en donde el alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido son como se definen en el presente documento.

[0145] "Ciano" se refiere al grupo -C≡N.

[0146] "Cicloalquilo" se refiere a grupos alquilo cíclicos saturados o insaturados pero no aromáticos de 3 a 10 átomos de carbono, preferiblemente de 3 a 8 átomos de carbono, y más preferiblemente de 3 a 6 átomos de carbono, que tienen anillos cíclicos únicos o múltiples que incluyen sistemas de anillos fusionados, puenteados y espiro. Cicloalquilo C<x>se refiere a un grupo cicloalquilo que tiene x número de átomos de carbono anulares. Los ejemplos de grupos cicloalquilo adecuados incluyen, por ejemplo, adamantilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclooctilo. Uno o más de los anillos pueden ser arilo, heteroarilo o heterocíclico, con la condición de que el punto de unión sea a través del anillo carbocíclico saturado no aromático y no heterocíclico. "Cicloalquilo sustituido" se refiere a un grupo cicloalquilo que tiene de 1 a 5 o preferiblemente de 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en oxo, tiona, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, acilo, acilamino, aciloxi, amino, amino sustituido, aminocarbonilo, aminotiocarbonilo, aminocarbonilamino, aminotiocarbonilamino, aminocarboniloxi, aminosulfonilo, aminosulfoniloxi, aminosulfonilamino, amidino, arilo, arilo sustituido, ariloxi, ariloxi sustituido, ariltio, ariltio sustituido, carboxilo, carboxil éster, (éster carboxílico)amino, (éster carboxílico)oxi, ciano, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquiloxi, cicloalquiloxi sustituido, cicloalquiltio, cicloalquiltio sustituido, guanidino, guanidino sustituido, halo, hidroxi, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroariloxi, heteroariloxi sustituido, heteroariltio, heteroariltio sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido, heterocicliloxi, heterocicliloxi sustituido, heterocicliltio, heterocicliltio sustituido, nitro, SO<3>H, sulfonilo sustituido, sulfoniloxi, tioacilo, tiol, alquiltio y alquiltio sustituido, en donde dichos sustituyentes se definen en el presente documento.

[0147] "Cicloalquiloxi" se refiere a -O-cicloalquilo.

[0148] "Cicloalquiloxi sustituido" se refiere a -O-(cicloalquilo sustituido).

[0149] "Cicloalquilamino" se refiere al grupo -NR<37>(cicloalquilo), donde R<37>es hidrógeno, alquilo o alquilo sustituido.

[0150] "Cicloalquilamino sustituido" se refiere al grupo -NR<37>(cicloalquilo sustituido), donde R<37>es hidrógeno, alquilo o alquilo sustituido y cicloalquilo sustituido es como se define en el presente documento.

[0151] "Cicloalquiltio" se refiere a -S-cicloalquilo.

[0152] "Cicloalquiltio sustituido" se refiere a -S-(cicloalquilo sustituido).

[0153] "Guanidino" se refiere al grupo -NHC(=NH)NH<2>.

[0154] "Guanidino sustituido" se refiere a -NR<36>C(=NR<36>)N(R<36>)<2>, donde cada R<36>se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido y dos grupos R<36>unidos a un átomo de nitrógeno de guanidino común se unen opcionalmente junto con el nitrógeno unido al mismo para formar un grupo heterocíclico o heterocíclico sustituido, con la condición de que al menos un R<36>no sea hidrógeno, y en donde dichos sustituyentes son como se definen en el presente documento.

[0155] "Halo" o "halógeno" se refiere a fluoro, cloro, bromo y yodo y preferiblemente es fluoro o cloro.

[0156] "Hidroxi" o "hidroxilo" se refiere al grupo -OH.

[0157] "Heteroalquileno" se refiere a un grupo alquileno en el que uno o más carbonos se reemplazan por restos -O-, -S-, SO<2>, -NR<Q>-,

[0160]

[0162] donde R<Q>es H o alquilo C<1>-C<6>. "Heteroalquileno sustituido" se refiere a grupos heteroalquinileno que tienen de 1 a 3 sustituyentes, y preferiblemente de 1 a 2 sustituyentes, seleccionados de los sustituyentes divulgados para alquileno sustituido.

[0163] "Heteroarilo" se refiere a un grupo aromático de 1 a 10 átomos de carbono y 1 a 4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno y azufre dentro del anillo. Dichos grupos heteroarilo pueden tener un solo anillo (por ejemplo, piridinilo o furilo) o múltiples anillos condensados (por ejemplo, indolizinilo o benzotienilo), en donde los anillos condensados pueden o no ser aromáticos y/o contener un heteroátomo siempre que el punto de unión sea a través de un átomo del grupo heteroarilo aromático. En una realización, el átomo o átomos de anillo de nitrógeno y/o azufre del grupo heteroarilo se oxidan opcionalmente para proporcionar los restos N-óxido (N→O), sulfinilo o sulfonilo. Los heteroarilos preferidos incluyen heteroarilos de 5 o 6 miembros tales como piridinilo, pirrolilo, tiofenilo y furanilo. Otros heteroarilos preferidos incluyen heteroarilos de 9 o 10 miembros, tales como indolilo, quinolinilo, quinolonilo, isoquinolinilo e isoquinolonilo.

[0164] "Heteroarilo sustituido" se refiere a grupos heteroarilo que están sustituidos con de 1 a 5, preferiblemente de 1 a 3, o más preferiblemente de 1 a 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en el mismo grupo de sustituyentes definido para arilo sustituido.

[0165] "Heteroariloxi" se refiere a -O-heteroarilo.

[0166] "Heteroariloxi sustituido" se refiere al grupo -O-(heteroarilo sustituido).

[0167] "Heteroariltio" se refiere al grupo -S-heteroarilo.

[0168] "Heteroariltio sustituido" se refiere al grupo -S-(heteroarilo sustituido).

[0169] "Heteroarilamino" se refiere al grupo -NR<37>(heteroarilo), donde R<37>es hidrógeno, alquilo o alquilo sustituido.

[0170] "Heteroarilamino sustituido" se refiere al grupo -NR<37>(heteroarilo sustituido), donde R<37>es hidrógeno, alquilo o alquilo sustituido y heteroarilo sustituido es como se define en el presente documento.

[0171] "Heterociclo" o "heterocíclico" o "heterocicloalquilo" o "heterociclilo" se refiere a un grupo saturado o parcialmente saturado, pero no aromático, que tiene de 1 a 10 átomos de carbono anulares, preferiblemente de 1 a 8 átomos de carbono, y más preferiblemente de 1 a 6 átomos de carbono, y de 1 a 4 heteroátomos de anillo, preferiblemente de 1 a 3 heteroátomos, y más preferiblemente de 1 a 2 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, azufre u oxígeno. heterocicloalquilo C<x>se refiere a un grupo heterocicloalquilo que tiene x número de átomos anulares incluyendo los heteroátomos anulares. El heterociclo abarca un único anillo o múltiples anillos condensados, incluyendo sistemas anulares condensados, puenteados y espiro. En los sistemas anulares condensados, uno o más anillos pueden ser cicloalquilo, arilo o heteroarilo siempre que el punto de unión sea a través del anillo no aromático. En una realización, el átomo o los átomos de nitrógeno y/o azufre del grupo heterocíclico se oxidan opcionalmente para proporcionar los restos N-óxido, sulfinilo, sulfonilo.

[0172] "Heterociclileno" se refiere a un grupo divalente saturado o parcialmente saturado, pero no aromático, que tiene de 1 a 10 átomos de carbono anulares y de 1 a 4 heteroátomos anulares seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, azufre u oxígeno. "Heterociclileno sustituido" se refiere a grupos heterociclileno que están sustituidos con de 1 a 5 o preferiblemente de 1 a 3 de los mismos sustituyentes que se definen para cicloalquilo sustituido

[0173] "Heterocíclico sustituido" o "heterocicloalquilo sustituido" o "heterociclilo sustituido" se refiere a grupos heterociclilo que están sustituidos con de 1 a 5 o preferiblemente de 1 a 3 de los mismos sustituyentes definidos para cicloalquilo sustituido.

[0174] "Heterocicliloxi" se refiere al grupo -O-heterociclilo.

[0175] "Heterocicliloxi sustituido" se refiere al grupo -O-(heterociclilo sustituido).

[0176] "Heterocicliltio" se refiere al grupo -S-heterociclilo.

[0177] "Heterocicliltio sustituido" se refiere al grupo -S-(heterociclilo sustituido).

[0178] "Heterociclilamino" se refiere al grupo -NR<37>(heterociclilo), donde R<37>es hidrógeno, alquilo o alquilo sustituido.

[0179] "Heterociclilamino sustituido" se refiere al grupo -NR<37>(heterociclilo sustituido), donde R<37>es hidrógeno, alquilo o alquilo sustituido y heterociclilo sustituido es como se define en el presente documento.

[0180] Los ejemplos de heterociclilo y heteroarilo incluyen, pero sin limitación, azetidinilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridilo, pirazilo, pirimidilo, piridazilo, indolizilo, isoindolilo, indolilo, dihidroindolilo, indazolilo, purinilo, quinolizinilo, isoquinolinilo, quinolinilo, ftalazinilo, naftilpiridinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinolinilo, pteridinilo, carbazolilo, carbolinilo, fenantridinilo, acridinilo, fenantrolinilo, isotiazolilo, fenazinilo, isoxazolilo, fenoxazinilo, fenotiazinilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, piperidinilo, piperazinilo, indolinilo, ftalimidilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofenilo, tiazolilo, tiazolidinilo, tiofenilo, benzo[b]tiofenilo, morfolinilo, tiomorfolinilo (también denominado tiamorfolinilo), 1,1-dioxotiomorfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo y tetrahidrofuranoílo.

[0181] "Nitro" se refiere al grupo -NO<2>.

[0182] "Oxo" se refiere al átomo (=O) u (O).

[0183] "Sistemas anulares espiro" se refiere a sistemas anulares bicíclicos que tienen un único átomo de carbono anular común a ambos anillos.

[0184] "Sulfinilo" se refiere al grupo divalente -S(O)- o -S(=O)-.

[0185] "Sulfonilo" se refiere al grupo divalente -S(O)<2>- o -S(=O)<2>-.

[0186] "Sulfonilo sustituido" se refiere al grupo -SO<2>-alquilo, -SO<2>-alquilo sustituido, -SO<2>-OH, -SO<2>-alquenilo, -SO<2>-alquenilo sustituido, -SO<2>-cicloalquilo, -SO<2>-cicloalquilo sustituido, -SO<2>-arilo, -SO<2>-arilo sustituido, -SO<2>-heteroarilo, -SO<2>-heteroarilo sustituido, -SO<2>-heterocíclico, -SO<2>-heterocíclico sustituido, en donde el alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido son como se definen en el presente documento. Sulfonilo sustituido incluye grupos tales como metil-SO<2>-, fenil-SO<2>- y 4-metilfenil-SO<2>-. Los grupos alquilo sustituidos preferidos en el alquil sustituido-SO<2>- incluyen grupos alquilo halogenados y particularmente grupos metilo halogenados tales como trifluorometilo, difluorometilo y fluorometilo.

[0187] "Sulfinilo sustituido" se refiere al grupo -SO-alquilo, -SO-alquilo sustituido, -SO-alquenilo, -SO-alquenilo sustituido, -SO-cicloalquilo, -SO-cicloalquilo sustituido, -SO-arilo, -SO-arilo sustituido, -SO-heteroarilo, -SO-heteroarilo sustituido, -SO-heterocíclico, -SO-heterocíclico sustituido, en donde el alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido son como se definen en el presente documento. Sulfinilo sustituido incluye grupos tales como metil-SO-, fenil-SO- y 4-metilfenil-SO-. Los grupos alquilo sustituidos preferidos en el alquil sustituido-SO- incluyen grupos alquilo halogenados y particularmente grupos metilo halogenados tales como trifluorometilo, difluorometilo y fluorometilo.

[0188] "Sulfoniloxi" o "sulfoniloxi sustituido" se refiere al grupo -OSO<2>-alquilo, -OSO<2>-alquilo sustituido, -OSO<2>-OH, -OSO<2>-alquenilo, -OSO<2>-alquenilo sustituido, -OSO<2>-cicloalquilo, -OSO<2>-cicloalquilo sustituido, -OSO<2>-arilo, -OSO<2>-arilo sustituido, -OSO<2>-heteroarilo, -OSO<2>-heteroarilo sustituido, -OSO<2>-heterocíclico, -OSO<2>-heterocíclico sustituido, en donde el alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido son como se definen en el presente documento.

[0189] "Sulfonilamino" se refiere al grupo -NR<37>(sulfonilo sustituido), donde R<37>es hidrógeno, alquilo o alquilo sustituido y sulfonilo sustituido es como se define en el presente documento.

[0190] "Tioacilo" se refiere a los grupos H-C(S)-, alquil-C(S)-, alquil sustituido-C(S)-, alquenil-C(S)-, alquenil sustituido-C(S)-, alquinil-C(S)-, alquinil sustituido-C(S)-, cicloalquil-C(S)-, cicloalquil sustituido-C(S)-, aril-C(S)-, aril sustituido-C(S)-, heteroaril-C(S)-, heteroaril sustituido-C(S)-, heterocíclico-C(S)- y heterocíclico sustituido-C(S)-, en donde el alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido son como se definen en el presente documento.

[0191] "Mercapto" o "tiol" se refiere al grupo -SH.

[0192] "Formilo" se refiere al grupo -C(O)H.

[0193] "Tiocarbonilo" se refiere al grupo divalente -C(S)-, que es equivalente a -C(=S)-.

[0194] "Tiona" se refiere al átomo (=S).

[0195] "Alquiltio" se refiere al grupo -S-alquilo, en donde alquilo es como se define en el presente documento.

[0196] "Alquiltio sustituido" se refiere al grupo -S-(alquilo sustituido), en donde alquilo sustituido es como se define en el presente documento. Los grupos alquilo sustituidos preferidos en -S-(alquilo sustituido) incluyen grupos alquilo halogenados y particularmente grupos metilo halogenados tales como trifluorometilo, difluorometilo y fluorometilo. "Vinilo" se refiere al radical hidrocarburo insaturado -CH=CH<2>, procedente de etileno.

[0197] Los términos "opcional" u "opcionalmente" como se usan a lo largo de la memoria descriptiva significan que el evento o circunstancia descrito posteriormente puede tener lugar pero no necesariamente, y que la descripción incluye casos donde el evento o circunstancia tiene lugar y casos en los que no. Por ejemplo, "el átomo de nitrógeno se oxida opcionalmente para proporcionar el resto N-óxido (N→O)" significa que el átomo de nitrógeno puede oxidarse pero no necesariamente, y la descripción incluye situaciones donde el átomo de nitrógeno no se oxida y situaciones en las que el átomo de nitrógeno se oxida.

[0198] La expresión "opcionalmente sustituido" se refiere a un grupo sustituido o sin sustituir. El grupo sustituido puede estar sustituido con uno o más sustituyentes, tales como, por ejemplo, 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes. Preferiblemente, los sustituyentes se seleccionan de los grupos funcionales proporcionados en el presente documento. En determinadas realizaciones más preferidas, los sustituyentes se seleccionan de oxo, halo, -CN, NO<2>, -CO<2>R<100>, -OR<100>, -SR<100>, -SOR<100>, -SO<2>R<100>, -NR<101>R<102>, -CONR<101>R<102>, -SO<2>NR<101>R<102>, alquilo C<1>-C<6>, alcoxi C<1>-C<6>, -CR<100>=C(R<100>)<2>, -CCR<100>, cicloalquilo C<3>-C<10>, heterociclilo C<4>-C<10>, arilo C<6>-C<14>y heteroarilo C<5>-C<12>, en donde cada R<100>es independientemente hidrógeno o alquilo C<1>-C<8>; cicloalquilo C<3>-C<12>; heterociclilo C<4>-C<10>; arilo C<6>-C<14>; o heteroarilo C<2>-C<12>; en donde cada alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1-3 grupos halo, 1-3 alquilo C<1>-C<6>, 1-3 haloalquilo C<1>-C<6>o 1-3 alcoxi C<1>-C<6>. Más preferiblemente, los sustituyentes se seleccionan del grupo que consiste en cloro, fluoro, -OCH<3>, metilo, etilo, isopropilo, ciclopropilo, -OCF<3>, -CF<3>y -OCHF<2>.

[0199] R<101>y R<102>son independientemente hidrógeno; alquilo C<1>-C<8>, opcionalmente sustituido con -CO<2>H o un éster del mismo, alcoxi C<1>-C<6>, oxo, -CR<103>=C(R<103>)<2>, -CCR, cicloalquilo C<3>-C<10>, heterociclilo C<3>-C<10>, arilo C<6>-C<14>o heteroarilo C<2>-C<12>, en donde cada R<103>es independientemente hidrógeno o alquilo C<1>-C<8>; cicloalquilo C<3>-C<12>; heterociclilo C<4>-C<10>; arilo C<6>-C<14>; o heteroarilo C<2>-C<12>; en donde cada cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1-3 grupos alquilo o 1-3 grupos halo, o R<101>y R<102>junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo de 5-7 miembros.

[0200] A menos que se indique lo contrario, la nomenclatura de los sustituyentes que no se definen explícitamente en el presente documento se obtiene nombrando la porción terminal de la funcionalidad, seguida de la funcionalidad adyacente hacia el punto de unión. Por ejemplo, el sustituyente "alcoxicarbonilalquilo" se refiere al grupo (alcoxi)-C(O)-(alquil)-.

[0201] Se entiende que en todos los grupos sustituidos definidos anteriormente, los polímeros a los que se llegó definiendo sustituyentes con sustituyentes adicionales para ellos mismos (por ejemplo, arilo sustituido que tiene un grupo arilo sustituido como sustituyente que está sustituido a su vez con un grupo arilo sustituido, etc.) no pretenden incluirse en el presente documento. En tales casos, el número máximo de dichos sustituyentes es tres. Es decir, cada una de las definiciones anteriores está limitada por una limitación de que, por ejemplo, los grupos arilo sustituidos están limitados a -arilo sustituido-(arilo sustituido)-arilo sustituido.

[0202] Se entiende que las definiciones anteriores no pretenden incluir patrones de sustitución no permitidos (por ejemplo, metilo sustituido con 4 grupos flúor). Tales patrones de sustitución no permitidos son bien conocidos por el experto en la técnica.

[0203] Se aprecia que determinadas características de la invención, que se describen, por claridad, en el contexto de realizaciones separadas, también pueden proporcionarse en combinación en una sola realización. Por el contrario, diversas características de la invención, que se describen, por brevedad, en el contexto de una sola realización, también pueden proporcionarse por separado o en cualquier subcombinación adecuada. Todas las combinaciones de las realizaciones que pertenecen a los grupos químicos representados por las variables están abarcadas específicamente por la presente invención y se divulgan en el presente documento igual que si todas y cada una de las combinaciones se hubiesen divulgado en el presente documento de manera individual y explícita, en la medida en que tales combinaciones abarquen compuestos que son compuestos estables (es decir, compuestos que pueden aislarse, caracterizarse y probarse para determinar su actividad biológica). Además, todas las subcombinaciones de los grupos químicos enumerados en las realizaciones que describen tales variables también están abarcadas específicamente por la presente invención y se divulgan en el presente documento igual que si todas y cada una de tales subcombinaciones de grupos químicos se hubiesen divulgado en el presente documento de manera individual y explícita.

[0204] Compuestos

[0205] En un aspecto, en el presente documento se proporciona un compuesto de fórmula (IIA) o (IIB):

[0206]

[0208] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en donde:

[0209] R<1>es alquilo C<1>-C<4>; alquilo C<1>-C<4>opcionalmente sustituido con 1-5 grupos halo, preferiblemente fluoro, o hidroxilo; cicloalquilo C<3>-C<5>, CON(R<10>)<2>o NR<10>COR<10>, en donde cada R<10>es independientemente alquilo C<1>-C<3>o H;

[0210] R<2>es H o alquilo (C<1>-C<3>);

[0211] L es O, CH<2>, S, SO, SO<2>, CO, CHF, CF<2>, C(R<11>)CN tal como C(Me)CN, CHR<11>o C(R<11>)R<11>, en donde cada R<11>es alquilo C<1>-C<2>opcionalmente sustituido con 1-5 halo, preferiblemente fluoro, o los 2 grupos R<11>junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo ciclopropilo o ciclobutilo;

[0212] cada uno de R<3>y R<4>es independientemente Cl, Br, Me o etilo;

[0213] R<5>es H, halo, alquilo C<1>-C<4>preferiblemente CH<3>, o cicloalquilo C<3>-C<4>, o R<5>junto con R<4>y los átomos intervinientes forman un cicloalquilo de 5-7 miembros o un heterociclo de 5-7 miembros que contiene 1-2 heteroátomos anulares; y

[0214] X está ausente (es decir, X es un enlace), o es O, NR<12>, C(O)NR<12>, NR<12>C(O), CR<12>R<12>, OCR<12>R<12>, CR<12>R<12>O, NR<12>CR<12>R<12>, CR<12>R<12>NR<12>, SO<2>NR<12>o NR<12>SO<2>, en donde cada R<12>es independientemente H o metilo.

[0215] En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula (IIA) o (IIB) es una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización, el compuesto de fórmula (IIA) o (IIB) es un compuesto de fórmula (IIA):

[0218]

[0220] en donde las variables se han definido anteriormente.

[0221] En una realización, el compuesto de fórmula (IIA) o (IIB) es un compuesto de fórmula (IIB):

[0222]

[0224] en donde las variables se han definido anteriormente.

[0225] En una realización, el compuesto de fórmula (IIA) o (IIB) es un compuesto de fórmula (IIIA).

[0228]

[0230] en donde las variables se han definido anteriormente.

[0231] En una realización, el compuesto de fórmula (IIA) o (IIB) es un compuesto de fórmula (IIIB):

[0234]

[0237] en donde las variables se han definido anteriormente.

[0238] En una realización, el compuesto de fórmula (IIA) o (IIB) es un compuesto de fórmula (IIIC):

[0239]

[0241] en donde las variables se han definido anteriormente.

[0242] En una realización, el compuesto de fórmula (IIA) o (IIB) es un compuesto de fórmula (IIID):

[0245]

[0247] en donde las variables se han definido anteriormente.

[0248] En una realización, el compuesto de fórmula (IIA) o (IIB) es un compuesto de fórmula (IVA):

[0251]

[0253] en donde las variables se han definido anteriormente.

[0254] En una realización, el compuesto de fórmula (IIA) o (IIB) es un compuesto de fórmula (IVB) :

[0255]

[0257] en donde las variables se han definido anteriormente.

[0258] En una realización, el compuesto de fórmula (IIA) o (IIB) es un compuesto de fórmula (IVC):

[0261]

[0263] en donde las variables se han definido anteriormente.

[0264] En una realización, el compuesto de fórmula (IIA) o (IIB) es un compuesto de fórmula (IVD):

[0267]

[0269] en donde las variables se han definido anteriormente.

[0270] En una realización, el compuesto de fórmula (IIA) o (IIB) es un compuesto de fórmula (VA):

[0271]

[0273] en donde las variables se han definido anteriormente .

[0274] En una realización, el compuesto de fórmula (IIA) o (IIB) es un compuesto de fórmula (VB):

[0277]

[0279] en donde las variables se han definido anteriormente.

[0280] En una realización, el compuesto de fórmula (IIA) o (IIB) es un compuesto de fórmula (VC):

[0283]

[0285] en donde las variables se han definido anteriormente.

[0286] En una realización, el compuesto de fórmula (IIA) o (IIB) es un compuesto de fórmula (VD):

[0287]

[0289] en donde las variables se han definido anteriormente.

[0290] En una realización, el compuesto de fórmula (IIA) o (IIB) es un compuesto de fórmula (VIA):

[0293]

[0295] en donde las variables se han definido anteriormente.

[0296] En una realización, el compuesto de fórmula (IIA) o (IIB) es un compuesto de fórmula (VIB):

[0299]

[0301] en donde las variables se han definido anteriormente.

[0302] En una realización, el compuesto de fórmula (IIA) o (IIB) es un compuesto de fórmula (VIC):

[0303]

[0305] en donde las variables se han definido anteriormente.

[0306] En una realización, el compuesto de fórmula (IIA) o (IIB) es un compuesto de fórmula (VID):

[0309]

[0311] en donde las variables se han definido anteriormente.

[0312] En una realización, el compuesto de fórmula (IIA) o (IIB) es un compuesto de fórmula (VIIA).

[0315]

[0317] en donde R<2>es H o metilo, y las variables se han definido anteriormente.

[0318] En una realización, el compuesto de fórmula (IIA) o (IIB) es un compuesto de fórmula (VIIB):

[0319]

[0321] en donde R<2>es H o metilo, y las variables se han definido anteriormente.

[0322] En una realización, el compuesto de fórmula (IIA) o (IIB) es un compuesto de fórmula (VIIC):

[0325]

[0328] en donde R<2>es H o metilo, y las variables se han definido anteriormente.

[0329] En una realización, el compuesto de fórmula (IIA) o (IIB) es un compuesto de fórmula (VIID):

[0332]

[0334] en donde R<2>es H o metilo, y las variables se han definido anteriormente.

[0335] En una realización, el compuesto de fórmula (IIA) o (IIB) es un compuesto de fórmula (VIIIA):

[0336]

[0338] en donde R<2>es H o metilo, y las variables se han definido anteriormente.

[0339] En una realización, el compuesto de fórmula (IIA) o (IIB) es un compuesto de fórmula (VIIIB):

[0342]

[0344] en donde R<2>es H o metilo, y las variables se han definido anteriormente.

[0345] En una realización, el compuesto de fórmula (IIA) o (IIB) es un compuesto de fórmula (VIIIC):

[0348]

[0350] en donde R<2>es H o metilo, y las variables se han definido anteriormente.

[0351] En una realización, el compuesto de fórmula (IIA) o (IIB) es un compuesto de fórmula (VIIID):

[0352]

[0354] en donde R<2>es H o metilo, y las variables se han definido anteriormente.

[0355] En una realización, el compuesto de fórmula (IIA) o (IIB) es un compuesto de fórmula (IXA), (IXB), (IXC), (IXD), (IXE) o (IXF):

[0357]

[0358] en donde las variables se han definido anteriormente. En algunas realizaciones, el compuesto es de fórmula (IXA). En algunas realizaciones, el compuesto es de fórmula (IXB). En algunas realizaciones, el compuesto es de fórmula (IXC). En algunas realizaciones, el compuesto es de fórmula (IXD). En algunas realizaciones, el compuesto es de fórmula (IXE). En algunas realizaciones, el compuesto es de fórmula (IXF).

[0360] En una realización, R<1>es alquilo C<1>-C<4>. En algunas realizaciones, R<1>es metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo o tbutilo. En algunas realizaciones, R<1>es alquilo C<3>-C<4>. En una realización, R<1>es isopropilo. En algunas realizaciones, R<1>es t-butilo. En una realización, R<1>es alquilo C<1>-C<4>opcionalmente sustituido con 1-5 halo, preferiblemente fluoro. En algunas realizaciones, R<1>es alquilo C<1>-C<4>opcionalmente sustituido con 1-2 halo, tal como fluoro o cloro. En una realización, R<1>es alquilo C<1>-C<4>opcionalmente sustituido con 1-5 grupos halo o hidroxilo. En algunas realizaciones, R<1>es alquilo C<2>-C<4>opcionalmente sustituido con 1-5 grupos halo o hidroxilo. En algunas realizaciones, R<1>es alquilo C<1>-C<4>opcionalmente sustituido con 1-2 grupos halo o hidroxilo. En una realización, R<1>es alquilo C<1>-C<4>opcionalmente sustituido con 1-5 grupos hidroxilo. En algunas realizaciones, R<1>es alquilo C<1>-C<4>opcionalmente sustituido con 1-2 grupos hidroxilo. En algunas realizaciones, R<1>es alquilo C<1>-C<4>sustituido con 1 grupo hidroxilo. En algunas realizaciones, R<1>es alquilo C<1>-C<4>opcionalmente sustituido con 1-2 grupos halo o hidroxilo. En algunas realizaciones, R<1>es HO-CH(CH<3>)-. En algunas realizaciones, R<1>es HO-CH(CH<2>CH<3>)-. En algunas realizaciones, R<1>es HO-C(CH<3>)<2>-. En algunas realizaciones, R<1>es HO-CH<2>CH(CH<3>)-. En una realización, R<1>es cicloalquilo C<3>-C<5>. En algunas realizaciones, R<1>es un cicloalquilo C<3>-C<5>monocíclico. En algunas realizaciones, R<1>es ciclopropilo, ciclobutilo o ciclopentilo. En algunas realizaciones, R<1>es ciclopropilo. En algunas realizaciones, R<1>es un cicloalquilo C<3>-C<5>bicíclico condensado. En algunas realizaciones, R<1>es un cicloalquilo C<3>-C<5>puenteado. En algunas realizaciones, R<1>es

[0362]

[0364] En una realización, R<1>es CON(R<10>)<2>. En una realización, R<1>es NR<10>COR<10>.

[0366] En una realización, cada R<10>es independientemente alquilo C<1>-C<3>. En algunas realizaciones, cada R<10>es independientemente metilo, etilo, n-propilo o isopropilo. En algunas realizaciones, cada R<10>es metilo. En una realización, cada R<10>es H. En algunas realizaciones, un R<10>es H y el otro R<10>es alquilo C<1>-C<3>. En algunas realizaciones, un R<10>es H y el otro R<10>es metilo.

[0368] En una realización, R<2>es H. En una realización, R<2>es alquilo C<1>-C<3>. En algunas realizaciones, R<2>es metilo, etilo, npropilo o isopropilo. En algunas realizaciones, R<2>es metilo. En algunas realizaciones, R<2>es H o -CH<3>.

[0370] En una realización, L es O. En una realización, L es CH<2>. En una realización, L es S. En una realización, L es SO. En una realización, L es SO<2>. En una realización, L es CO. En una realización, L es CHF. En una realización, L es CF<2>. En una realización, L es C(R<11>)CN. En una realización, L es C(Me)CN. En una realización, L es CHR<11>o C(R<11>)R<11>, en donde cada R<11>es independientemente alquilo C<1>-C<2>opcionalmente sustituido con 1-5 halo, preferiblemente fluoro, o los 2 grupos R<11>junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo ciclopropilo o ciclobutilo. En una realización, L es CHR<11>. En una realización, L es C(R<11>)R<11>. En una realización, cada R<11>es independientemente alquilo C<1>-C<2>, es decir, es metilo o etilo. En una realización, cada R<11>es independientemente alquilo C<1>-C<2>sustituido con 1-5 halo, preferiblemente fluoro. En una realización, los 2 grupos R<11>junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo ciclopropilo o ciclobutilo. En algunas realizaciones, L es O, CH<2>, SO<2>, CO, CHR<11>o C(R<11>)R<11>, y cada R<11>es independientemente metilo o etilo. En algunas realizaciones, L es O, CH<2>, SO<2>o CO.

[0372] En una realización, R<3>es Cl. En una realización, R<3>es Br. En una realización, R<3>es Me. En una realización, R<3>es etilo. En algunas realizaciones, R<3>es Cl o -CH<3>. En una realización, R<4>es Cl. En una realización, R<4>es Br. En una realización, R<4>es Me. En una realización, R<4>es etilo. En una realización, R<3>y R<4>son cada uno Cl. En algunas realizaciones, R<3>y R<4>son cada uno metilo. En algunas realizaciones, R<3>es Cl y R<4>es metilo. En algunas realizaciones, R<3>es metilo y R<4>es Cl.

[0374] En una realización, R<5>es H. En una realización, R<5>es halo. En algunas realizaciones, R<5>es fluoro, cloro o bromo. En algunas realizaciones, R<5>es fluoro. En una realización, R<5>es alquilo C<1>-C<4>. En algunas realizaciones, R<5>es alquilo C<1>-C<3>. En algunas realizaciones, R<5>es metilo, etilo, n-propilo o isopropilo. En una realización, R<5>es CH<3>. En algunas realizaciones, R<5>es H o -CH<3>. En una realización, R<5>es cicloalquilo C<3>-C<4>. En algunas realizaciones, R<5>es ciclopropilo. En algunas realizaciones, R<5>es ciclobutilo. En una realización, R<4>junto con R<5>y los átomos intervinientes forman un cicloalquilo de 5-7 miembros. En algunas realizaciones, R<4>junto con R<5>y los átomos intervinientes forman ciclopentilo o ciclohexilo. En algunas realizaciones, R<4>junto con R<5>y los átomos intervinientes forman ciclopentilo. En una realización, R<4>junto con R<5>y los átomos intervinientes forman un heterociclo de 5-7 miembros que contiene 1-2 heteroátomos anulares. Los heteroátomos preferidos incluyen uno o más de N, O y S.

[0376] En una realización, X está ausente (es decir, X es un enlace). En una realización, X es O. En una realización, X es NR<12>. En una realización, X es C(O)NR<12>. En una realización, X es NR<12>C(O). En una realización, X es NR<12>SO<2>. En una realización, X es SO<2>NR<12>. En una realización, X es NR<12>C(O). En una realización, X es CR<12>R<12>. En una realización, X es OCR<12>R<12>. En una realización, X es CR<12>R<12>O. En una realización, X es CR<12>R<12>NH. En una realización, X es NR<12>CR<12>R<12>. En algunas realizaciones, X es NR<12>C(O), OCR<12>R<12>o NR<12>CR<12>R<12>, y cada R<12>es independientemente H o metilo. En algunas realizaciones, X es N(CH<3>)CH<2>. En una realización, X es CR<12>R<12>NR<12>. En una realización, X es NH. En una realización, X es CH<2>. En una realización, X es OCH<2>. En una realización, X es CH<2>O. En una realización, X es NHCH<2>. En una realización, X es CH<2>NH. En una realización, X es NHC(O). En una realización, X es C(O)NH. En una realización, X es SO<2>NH. En una realización, X es NHSO<2>. En algunas realizaciones, X es OCH<2>, NHCH<2>, NHC(O), N(CH<3>)CH<2>o N(H)CH(CH<3>). En una realización, R<12>es H. En una realización, R<12>es metilo. En algunas realizaciones, todos los grupos R<12>en un resto dado, tal como OCR<12>R<12>, son H. En algunas realizaciones, todos los grupos R<12>en un resto dado, tal como OCR<12>R<12>, son metilo. En algunas realizaciones, los grupos R<12>en un resto dado, tal como OCR<12>R<12>, son una combinación de H y metilo.

[0377] En un aspecto, se proporciona un compuesto de fórmula (IIA) o (IIB) en donde el compuesto tiene la característica (I) y una cualquiera o más de las características (II) a (IX):

[0378] (I) el compuesto es un compuesto de:

[0379] (i) fórmula (IIA); o

[0380] (ii) fórmula (IIB);

[0381] (II) R<1>es:

[0382] (iii) alquilo C<1>-C<4>opcionalmente sustituido con 1-5 grupos halo o hidroxilo; o

[0383] (iv) cicloalquilo C<3>-C<5>;

[0384] (III) R<2>es H o alquilo C<1>-C<3>;

[0385] (IV) R<3>es Cl o metilo;

[0386] (V) R<4>es Cl o metilo;

[0387] (VI) R<5>es H, halo o alquilo C<1>-C<4>;

[0388] (VII) R<5>junto con R<4>y los átomos intervinientes forman un cicloalquilo de 5-7 miembros o un heterociclo de 5-7 miembros que contiene 1-2 heteroátomos anulares;

[0389] (VIII) X es:

[0390] (v) un enlace; o

[0391] (vi) NR<12>C(O), OCR<12>R<12>o NR<12>CR<12>R<12>, en donde cada R<12>es independientemente H o metilo; y

[0392] (IX) L es O, CH<2>, SO<2>o CO.

[0393] En una variación, se aplica (II). En una variación, se aplica (III). En una variación, se aplica (IV). En una variación, se aplica (V). En una variación, se aplica (VI). En una variación, se aplica (VII). En una variación, se aplica (VIII). En una variación, se aplica (IX). En un aspecto de esta variación, (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VIII) y (IX) son aplicables. En otro aspecto de esta variación, (I), (II), (III), (IV), (VII), (VIII) y (IX) son aplicables. En una variación, (i), (iii) y (vi) son aplicables. En una variación, (ii), (iii) y (v) son aplicables. En una variación, (i), (iii) y (vi) son aplicables. En una variación, (i), (iv) y (vi) son aplicables. En una variación, (i), (iii), (VII) y (vi) son aplicables.

[0394] En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula (IIA) o (IIB) es un agonista de THR beta. En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula (IIA) o (IIB) es un agonista de THR beta y es selectivo sobre THR alfa. En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula (IIA) o (IIB) tiene una selectividad de al menos 2 veces para THR beta sobre THR alfa. En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula (IIA) o (IIB) tiene una selectividad de al menos 5 veces para THR beta sobre THR alfa. En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula (IIA) o (IIB) tiene una selectividad de al menos 10 veces para THR beta sobre THR alfa. En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula (IIA) o (IIB) tiene una selectividad de al menos 20 veces para THR beta sobre THR alfa. En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula (IIA) o (IIB) tiene una selectividad de al menos 50 veces para THR beta sobre THR alfa. En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula (IIA) o (IIB) tiene una selectividad de al menos 75 veces para THR beta sobre THR alfa. En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula (IIA) o (IIB) tiene una selectividad de al menos 100 veces para THR beta sobre THR alfa. En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula (IIA) o (IIB) tiene una selectividad de al menos 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 o 100 veces para THR beta sobre THR alfa. En cualquiera de estas realizaciones, en un aspecto, la selectividad se evalúa mediante un ensayo bioquímico, tal como el ensayo TR-FRET descrito en el Ejemplo B1.

[0395] En las descripciones del presente documento, se entiende que cada descripción, variación, realización o aspecto de un resto puede combinarse con cada descripción, variación, realización o aspecto de otros restos, de la misma manera que si todas y cada una de las combinaciones de descripciones se enumeraran de manera específica e individual.

[0396] También se entiende que todas las descripciones, variaciones, realizaciones o aspectos de fórmula (IIA) o (IIB) cuando sea aplicable, se aplican igualmente a otras fórmulas detalladas en el presente documento, y se describen por igual, de la misma manera que si todas y cada una de las descripciones, variación, realizaciones o aspectos se enumeraran por separado e individualmente para todas las fórmulas. Por ejemplo, todas las descripciones, variaciones, realizaciones o aspectos de fórmula (IIA) o (IIB), cuando corresponda, son igualmente aplicables a cualquiera de las fórmulas como se detalla en el presente documento, tales como fórmulas (IIIA)-(IIID), (IVA)-(IVD), (VA)-(VD), (VIA)-(VID), (VIIA)-(VIID), (VIIIA)-(VIIID) y (IXA)-(IXF), y se describen igualmente, de la misma manera que si todas y cada una de las descripciones, variación, realizaciones o aspectos se enumeraran por separado e individualmente para todas las fórmulas.

[0397] En algunas realizaciones, se proporciona un compuesto seleccionado de los compuestos en la Tabla 1, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo. Aunque ciertos compuestos descritos en la presente divulgación, incluyendo en la Tabla 1, están presentes como estereoisómeros específicos y/o en una forma no estereoquímica, se entiende que cualquiera o todas las formas estereoquímicas, incluyendo cualquier forma enantiomérica o diastereoisómera, y cualquier tautómero u otra forma de cualquiera de los compuestos de la presente divulgación, incluyendo en la Tabla 1, se describen en el presente documento.

[0398] En una realización, en el presente documento se proporciona un compuesto seleccionado de los presentados a continuación en la Tabla 1:

[0399] Tabla 1

[0401]

[0402]

[0403]

[0406] o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

[0408] La invención también incluye todas las sales, tales como sales farmacéuticamente aceptables, de los compuestos a los que se hace referencia en el presente documento. La invención también incluye todas y cada una de las formas estereoquímicas, incluyendo cualquier forma enantiomérica o diastereomérica, y cualquier tautómero u otras formas, tales como N-óxidos, solvatos o isotopómeros, de los compuestos descritos. A menos que la estereoquímica se indique explícitamente en una estructura química o un nombre, la estructura o el nombre pretenden abarcar todos los estereoisómeros posibles de un compuesto representado. Además, cuando se representa una forma estereoquímica específica, se entiende que la invención también abarca otras formas estereoquímicas. La invención también abarca todas las formas de los compuestos, tales como las formas cristalinas o no cristalinas de los compuestos. También se prevén composiciones que comprenden un compuesto de la invención, tal como una composición de un compuesto sustancialmente puro, incluyendo una forma estereoquímica específica del mismo. Las composiciones que comprenden una mezcla de compuestos de la invención en cualquier relación también se abarcan por la invención, incluyendo mezclas de dos o más formas estereoquímicas de un compuesto de la invención en cualquier relación, de tal manera que se incluyen mezclas racémicas, no racémicas, enantioenriquecidas y escalémicas de un compuesto. Métodos de síntesis

[0409] Esquema 1: Síntesis general de núcleo de biaril-éter

[0412]

[0414] en donde R<1>, R<3>, R<4>y R<5>son como se definen para el compuesto de fórmula (IIA) o (IIB); T es Br, CN o NH<2>; y PG y G son grupos protectores adecuados.

[0415] El núcleo de biaril-éter de los compuestos divulgados en el presente documento se puede preparar como se describe en el Esquema 1. La reacción de 3,6-dicloropiridazina y compuestos de fórmula general R<1>-CO<2>H con persulfato de amonio proporciona compuestos de dicloropiridazina sustituidos en R<1>, que luego puede hacerse reaccionar con derivados de fenol, hidrolizarse y opcionalmente N-protegerse para proporcionar los compuestos intermedios deseados,

[0416] Esquema 1': Síntesis alternativa de piridazina

[0419]

[0422] en donde R<1>es como se define para el compuesto de fórmula (IIA) o (IIB).

[0423] El Esquema 1' proporciona una síntesis alternativa de las piridazinas usadas para la preparación de compuestos de fórmula (IIA) o (IIB) desvelados en el presente documento. La reacción de 3,6-dicloro-1,2,4,5-tetrazina con acetilenos sustituidos en R<1>proporciona compuestos de dicloropiridazina sustituidos en R<1>.

[0424] Esquema 1a: Llegar a G = alquilo y T = NH<2>

[0427]

[0429] en donde R<1>, R<3>, R<4>y R<5>son como se definen para el compuesto de fórmula (IIA) o (IIB); y G es un grupo protector adecuado.

[0430] El esquema 1a describe una síntesis en donde G es un grupo alquilo y T es NH<2>. Los compuestos que tienen el núcleo de biaril-éter con un resto de amina pueden someterse a protección de ftalimida, N-alquilación y posterior desprotección para proporcionar los compuestos intermedios deseados.

[0431] Esquema 2:

[0434]

[0437] en donde R<1>, R<3>, R<4>, R<5>y R<12>son como se definen para el compuesto de fórmula (IIA) o (IIB); y PG, G y G<1>son grupos protectores adecuados.

[0438] El Esquema 2 describe la síntesis de ciertos compuestos de fórmula (IIA) o (IIB) divulgados en el presente documento. Los compuestos que tienen el núcleo de biaril-éter con un resto de amina, por ejemplo como se proporciona en el Esquema 1a, pueden someterse a N-alquilación y a una segunda derivatización de amina, seguido de reacción con NH<2>OH, tratamiento con un reactivo de transferencia de carbonilo y desprotección opcional para proporcionar los compuestos deseados.

[0439] Esquema 2a

[0442]

[0445] en donde R<1>, R<3>, R<4>, R<5>y R<12>son como se definen para el compuesto de fórmula (IIA) o (IIB); y PG y G<1>son grupos protectores adecuados.

[0446] El Esquema 2a describe una síntesis alternativa de ciertos compuestos de fórmula (IIA) o (IIB) divulgados en el presente documento. Los compuestos que tienen el núcleo de biaril-éter con un resto de amina pueden someterse a N-alquilación, protección del grupo amina, reacción con NH<2>OH, tratamiento con un reactivo de transferencia de carbonilo y desprotección o hidrólisis opcional para proporcionar los compuestos deseados.

[0447] Esquema 3

[0450]

[0453] en donde R<1>, R<3>, R<4>y R<5>son como se definen para el compuesto de fórmula (IIA) o (IIB); y el anillo A es

[0455]

son grupos protectores adecuados.

[0456] El Esquema 3 muestra la síntesis de ciertos compuestos de fórmula (IIA) o (IIB). La reacción de derivados de biariléter que contienen un resto amina con derivados de ácido carboxílico proporciona la formación de enlaces amida para formar los compuestos deseados.

[0457] Esquema 4

[0460]

[0463] en donde R<1>, R<3>, R<4>, R<5>y R<12>son como se definen para el compuesto de fórmula (IIA) o (IIB); y G y PG son grupos protectores adecuados.

[0464] El Esquema 4 muestra la síntesis de ciertos compuestos de fórmula (IIA) o (IIB). La hidroxilación mediada por paladio de derivados de biaril-éter que contienen un grupo bromo, seguido de O-alquilación, reacción con NH<2>OH, tratamiento con un reactivo de transferencia de carbonilo y desprotección o hidrólisis opcional proporciona los compuestos deseados.

[0465] Esquema 5

[0468]

[0471] en donde R<1>, R<3>, R<4>y R<5>son como se definen para el compuesto de fórmula (IIA) o (IIB); y G es un grupo protector adecuado.

[0472] El Esquema 5 muestra la síntesis de ciertos compuestos de fórmula (IIA) o (IIB). El tratamiento de derivados de biariléter que contienen un grupo ciano con NH<2>OH, seguido de un tratamiento con un reactivo de transferencia de carbonilo proporciona los compuestos deseados.

[0473] Esquema 6

[0474]

[0477] en donde R<1>, R<3>, R<4>y R<5>son como se definen para el compuesto de fórmula (IIA) o (IIB).

[0478] El Esquema 6 muestra la síntesis de ciertos compuestos de fórmula (IIA) o (IIB). El tratamiento de derivados de biariléter que contienen un grupo ciano con NH<2>OH, seguido del tratamiento con un reactivo de transferencia de carbonilo e hidrólisis proporciona los compuestos deseados.

[0479] Esquema 7

[0482]

[0484] en donde R<1>, R<3>, R<4>y R<5>son como se definen para el compuesto de fórmula (IIA) o (IIB); y G es un grupo protector adecuado.

[0485] El Esquema 7 muestra la síntesis de ciertos compuestos de fórmula (IIA) o (IIB). La diazotización/yodación de derivados de biaril-éter que contienen un grupo amino, seguido de acoplamiento de Sonogashira, reacción con NH<2>OH y desprotección opcional posterior proporciona los compuestos deseados.

[0486] La síntesis de determinados compuestos proporcionados en el presente documento se ha ilustrado de manera esquemática anteriormente y se proporciona en la sección de Ejemplos a continuación. Las variables enumeradas en los esquemas anteriores son como se definen para el compuesto de fórmula (IIA) o (IIB) o cualquier variación, realizaciones o aspecto de los mismos. La síntesis de otros compuestos proporcionados en el presente documento será evidente para el experto en la técnica basándose en la guía proporcionada en el presente documento y basándose en métodos sintéticos bien conocidos por el experto en la técnica.

[0488] Cuando se desea obtener un enantiómero particular de un compuesto, esto se puede lograr a partir de una mezcla correspondiente de enantiómeros usando cualquier procedimiento convencional adecuado para separar o resolver enantiómeros. Por lo tanto, por ejemplo, los derivados diastereoméricos pueden producirse por reacción de una mezcla de enantiómeros, por ejemplo, un racemato, y un compuesto quiral apropiado. A continuación, los diastereómeros pueden separarse por cualquier medio conveniente, por ejemplo, por cristalización, y puede recuperarse el enantiómero deseado. En otro proceso de resolución, un racemato puede separarse usando cromatografía líquida de alto rendimiento quiral. Como alternativa, si se desea, puede obtenerse un enantiómero particular usando un intermedio quiral apropiado en uno de los procesos descritos.

[0490] cromatografía, También pueden usarse recristalización y otros procedimientos de separación convencionales con intermedios o productos finales cuando se desea obtener un isómero particular de un compuesto o purificar de otro modo un producto de una reacción.

[0492] También se contemplan solvatos y/o polimorfos de un compuesto proporcionado en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Los solvatos contienen cantidades estequiométricas o no estequiométricas de un disolvente y a menudo se forman durante el proceso de cristalización. Los hidratos se forman cuando el disolvente es agua o se forman alcoholatos cuando el disolvente es alcohol. Los polimorfos incluyen las diferentes disposiciones de empaquetamiento cristalino de la misma composición elemental de un compuesto. Normalmente, los polimorfos tienen diferentes patrones de difracción de rayos X, espectros infrarrojos, puntos de fusión, densidad, dureza, forma cristalina, propiedades ópticas y eléctricas, estabilidad y/o solubilidad. Diversos factores, tales como el disolvente de cristalización, la velocidad de cristalización y la temperatura de conservación pueden provocar que predomine una sola forma cristalina.

[0494] Se entiende que el proceso sintético divulgado aquí puede modificarse para llegar a diversos compuestos de la invención mediante la selección de reactivos y materiales de partida apropiados. También se entiende que cuando se requiere la protección de determinados grupos activos o incompatibles (por ejemplo, una amina o un ácido carboxílico), las fórmulas en, por ejemplo, el uno o más esquemas proporcionados aquí pretenden incluir e incluyen compuestos donde dichos grupos activos o incompatibles están en formas protegidas apropiadas. Para una descripción general de grupos protectores y su uso, véase P.G.M. Wuts y T.W. Greene, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis 4ª edición, Wiley-Interscience, Nueva York, 2006.

[0496] Composiciones y formulaciones farmacéuticas

[0498] Las composiciones farmacéuticas de cualquiera de los compuestos detallados en el presente documento se abarcan por esta invención. Por lo tanto, la invención incluye composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable. En un aspecto, la sal farmacéuticamente aceptable es una sal de adición de ácido, tal como una sal formada con un ácido inorgánico u orgánico. Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención pueden tomar una forma adecuada para administración oral, bucal, parenteral, nasal, tópica o rectal o una forma adecuada para la administración por inhalación.

[0500] Un compuesto como se detalla en el presente documento puede, en un aspecto, estar en forma purificada y las composiciones que comprenden un compuesto en formas purificadas se detallan en el presente documento. Se proporcionan composiciones que comprenden un compuesto como se detalla en el presente documento o una sal del mismo, tales como composiciones de compuestos sustancialmente puros. En algunas realizaciones, una composición que contiene un compuesto como se detalla en el presente documento o una sal del mismo está en forma sustancialmente pura. En una variación, "sustancialmente puro" significa una composición que no contiene más del 35 % de impureza, en donde la impureza representa un compuesto distinto del compuesto que comprende la mayor parte de la composición o una sal de la misma. Por ejemplo, una composición de un compuesto sustancialmente puro seleccionado de un compuesto de la Tabla 1 se refiere a una composición que no contiene más del 35 % de impurezas, en donde la impureza representa un compuesto distinto del compuesto o una sal del mismo. En una variación, se proporciona una composición de un compuesto sustancialmente puro o una sal del mismo en donde la composición no contiene más del 25 % de impureza. En otra variación, se proporciona una composición de un compuesto sustancialmente puro o una sal del mismo en donde la composición contiene o no contiene más del 20 % de impureza. En otra variación más, se proporciona una composición de un compuesto sustancialmente puro o una sal del mismo en donde la composición contiene o no contiene más del 10 % de impureza. En una variación adicional, se proporciona una composición de un compuesto sustancialmente puro o una sal del mismo en donde la composición contiene o no contiene más del 5 % de impureza. En otra variación, se proporciona una composición de un compuesto sustancialmente puro o una sal del mismo en donde la composición contiene o no contiene más del 3 % de impureza. En otra variación más, se proporciona una composición de un compuesto sustancialmente puro o una sal del mismo en donde la composición contiene o no contiene más del 1 % de impureza. En una variación adicional, se proporciona una composición de un compuesto sustancialmente puro o una sal del mismo en donde la composición contiene o no contiene más del 0,5 % de impureza. Aún en otras variaciones, una composición de compuesto sustancialmente puro significa que la composición no contiene más del 15 % o preferiblemente no más del 10 % o más preferiblemente no más del 5 % o incluso más preferiblemente no más del 3 % y mucho más preferiblemente no más del 1 % de impureza, impureza que puede ser el compuesto en una forma estereoquímica diferente. Por ejemplo, y sin limitación, una composición de compuesto sustancialmente puro (S) significa que la composición no contiene más del 15 % o no más del 10 % o no más del 5 % o no más del 3 % o no más del 1 % de la forma (R) del compuesto.

[0501] En una variación, los compuestos en el presente documento son compuestos sintéticos preparados para administración a un individuo tal como un ser humano. En otra variación, se proporcionan composiciones que contienen un compuesto en forma sustancialmente pura. En otra variación, la invención abarca composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto detallado en el presente documento y un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable. En otra variación, se proporcionan métodos para administrar un compuesto, pero no forman parte de la invención. Las formas purificadas, las composiciones farmacéuticas y los métodos de administración de los compuestos son adecuados para cualquier compuesto o forma del mismo detallados en el presente documento.

[0502] El compuesto puede formularse para cualquier vía de suministro disponible, incluyendo una forma de administración oral, mucosal (por ejemplo, nasal, sublingual, vaginal, bucal o rectal), parenteral (por ejemplo, intramuscular, subcutánea o intravenosa), tópica o transdérmica. Un compuesto puede formularse con portadores adecuados para proporcionar formas de suministro que incluyen, pero sin limitación, comprimidos, comprimidos oblongos, cápsulas (tales como cápsulas de gelatina dura o cápsulas de gelatina elástica blanda), obleas, trociscos, pastillas para chupar, gomas, dispersiones, supositorios, pomadas, cataplasmas (emplastos), pastas, polvos, apósitos, cremas, soluciones, parches, aerosoles (por ejemplo, pulverizadores nasales o inhaladores), geles, suspensiones (por ejemplo, suspensiones líquidas acuosas o no acuosas, emulsiones de aceite en agua o emulsiones líquidas de agua en aceite), soluciones y elixires.

[0503] Uno o varios compuestos descritos en el presente documento se pueden usar en la preparación de una formulación, tal como una formulación farmacéutica, combinando el compuesto o compuestos como principio activo con un portador farmacéuticamente aceptable, tal como los mencionados anteriormente. Dependiendo de la forma terapéutica del sistema (por ejemplo, parche transdérmico frente a comprimido oral), el portador puede estar en diversas formas. Además, las formulaciones farmacéuticas pueden contener conservantes, solubilizantes, estabilizantes, agentes rehumectantes, emulsionantes, edulcorantes, colorantes, ajustadores y sales para el ajuste de la presión osmótica, tampones, agentes de recubrimiento o antioxidantes. Las formulaciones que comprenden el compuesto también pueden contener otras sustancias que tienen propiedades terapéuticas valiosas. Las formulaciones farmacéuticas pueden prepararse mediante métodos farmacéuticos conocidos. Se pueden encontrar formulaciones adecuadas, por ejemplo, en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Lippincott Williams & Wilkins, 21.ª ed. (2005).

[0504] Los compuestos como se describen en el presente documento pueden administrarse a individuos (por ejemplo, un ser humano) en forma de composiciones orales generalmente aceptadas, tales como comprimidos, comprimidos recubiertos y cápsulas de gel en una cubierta dura o blanda, emulsiones o suspensiones. Los ejemplos de portadores, que pueden usarse para la preparación de dichas composiciones, son lactosa, almidón de maíz o sus derivados, talco, estearato o sus sales, etc. Los vehículos aceptables para cápsulas de gel con cubierta blanda son, por ejemplo, aceites vegetales, cera, grasas, polioles semisólidos y líquidos, etc. Además, las formulaciones farmacéuticas pueden contener conservantes, solubilizantes, estabilizantes, agentes rehumectantes, emulsionantes, edulcorantes, colorantes, ajustadores y sales para el ajuste de la presión osmótica, tampones, agentes de recubrimiento o antioxidantes.

[0505] Cualquiera de los compuestos descritos en el presente documento puede formularse en un comprimido en cualquier forma farmacéutica descrita.

[0506] También se describen composiciones que comprenden un compuesto proporcionado en el presente documento. En una variación, la composición comprende un compuesto y un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable. En otra variación, se proporciona una composición de compuesto sustancialmente puro.

[0507] Métodos de uso/Tratamientos

[0508] Cualquier referencia en el presente documento a métodos de tratamiento se refiere a los compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos de la presente invención para su uso en dichos métodos.

[0509] Los compuestos y composiciones que se detallan en el presente documento, tal como una composición farmacéutica que contiene un compuesto de cualquier fórmula proporcionada en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable, pueden usarse en métodos de administración y tratamiento como se proporciona en el presente documento. Los compuestos y composiciones también pueden usarse en métodos in vitro, tales como métodos in vitro para administrar un compuesto o composición a células con fines de cribado y/o para realizar ensayos de control de calidad.

[0510] En un aspecto, en el presente documento se proporciona un método de agonización del receptor beta de la hormona tiroidea (THR beta) que comprende poner en contacto una cantidad eficaz de un compuesto proporcionado en el presente documento o una cantidad eficaz de una composición farmacéutica proporcionada en el presente documento, con el THR beta.

[0512] En un aspecto, en el presente documento se proporciona un método para tratar un trastorno, que está mediado por THR beta, en un paciente, que comprende administrar al paciente que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto proporcionado en el presente documento, o una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición proporcionada en el presente documento.

[0514] Los métodos de tratamiento de un trastorno mediado por THR beta, incluyendo, sin limitación, enfermedad del hígado graso no alcohólico, esteatohepatitis no alcohólica y síntomas y manifestaciones de cada uno de los mismos son bien conocidos por el experto en la materia y pueden adaptarse para tratar un trastorno de este tipo con un compuesto o composición proporcionado en el presente documento.

[0516] En un aspecto, en el presente documento se proporciona un método de agonización del receptor beta de la hormona tiroidea (THR beta) que comprende poner en contacto una cantidad eficaz de un compuesto proporcionado en el presente documento, o una sal del mismo, tal como en forma de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una cantidad eficaz de una composición farmacéutica proporcionada en el presente documento, con el THR beta. En un aspecto, se proporciona en el presente documento un método de agonización selectiva de THR beta sobre THR alfa que comprende poner en contacto una cantidad eficaz de un compuesto proporcionado en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una cantidad eficaz de una composición farmacéutica proporcionada en el presente documento, con el THR beta. En un aspecto de este tipo, el método agoniza selectivamente THR beta sobre THR alfa en al menos 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 o 100 veces. En cualquiera de estas realizaciones, en un aspecto, la selectividad se evalúa mediante un ensayo bioquímico, tal como el ensayo TR-FRET descrito en el Ejemplo B1.

[0518] En un aspecto, en el presente documento se proporciona un método para tratar una enfermedad o trastorno que está mediado por THR beta en un paciente que lo necesita, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto proporcionado en el presente documento, o una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición proporcionada en el presente documento. En un aspecto, la enfermedad o trastorno es una enfermedad o trastorno hepático, En un aspecto, en el presente documento se proporciona un método para tratar una enfermedad o trastorno del hígado asociado con agonismo subóptimo de THR beta en un paciente que lo necesita, que comprende administrar al paciente un compuesto de fórmula (IIA) o (IIB), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto agoniza selectivamente THR beta sobre THR alfa.

[0520] En un aspecto, en el presente documento se proporciona un método para tratar la enfermedad del hígado graso no alcohólico en un paciente que lo necesita, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto proporcionado en el presente documento, o una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición proporcionada en el presente documento. En un aspecto, en el presente documento se proporciona un método para tratar la esteatohepatitis no alcohólica (NASH) en un paciente que lo necesita, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto proporcionado en el presente documento, o una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición proporcionada en el presente documento. En un aspecto, en el presente documento se proporciona un método para tratar el síndrome metabólico en un paciente que lo necesita, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto proporcionado en el presente documento, o una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición proporcionada en el presente documento. En un aspecto, en el presente documento se proporciona un método para tratar la dislipidemia en un paciente que lo necesita, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto proporcionado en el presente documento, o una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición proporcionada en el presente documento. En un aspecto, en el presente documento se proporciona un método para tratar la hipertrigliceridemia en un paciente que lo necesita, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto proporcionado en el presente documento, o una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición proporcionada en el presente documento. En un aspecto, en el presente documento se proporciona un método para tratar la hipercolesterolemia en un paciente que lo necesita, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto proporcionado en el presente documento, o una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición proporcionada en el presente documento.

[0522] En cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, un paciente que tiene una enfermedad o trastorno asociado con el agonismo de THR beta puede incluir, pero sin limitación, un paciente con un trastorno hipotiroideo subyacente.

[0524] En otro aspecto, se proporciona un método para retrasar el inicio y/o desarrollo de una enfermedad o trastorno que está mediado por THR beta en un paciente (tal como un ser humano) que está en riesgo de desarrollar la enfermedad o trastorno. Se aprecia que el desarrollo retardado puede abarcar la prevención en el caso de que el individuo no desarrolle la enfermedad o trastorno. Un individuo con riesgo de desarrollar una enfermedad o trastorno que está mediado por THR beta en un aspecto tiene uno o más factores de riesgo para desarrollar la enfermedad o trastorno, tales como edad, aumento de la circunferencia de la cintura, alto índice cuerpo-masa o la presencia de una comorbilidad asociada.

[0525] En un aspecto, en el presente documento se proporciona un método para retrasar el inicio y/o el desarrollo de la enfermedad del hígado graso no alcohólico en un paciente que lo necesita, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto proporcionado en el presente documento, o una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición proporcionada en el presente documento. En un aspecto, en el presente documento se proporciona un método para retrasar el inicio y/o el desarrollo de la esteatohepatitis no alcohólica (EHNA) en un paciente que lo necesita, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto proporcionado en el presente documento, o una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición proporcionada en el presente documento. En un aspecto, en el presente documento se proporciona un método para retrasar el inicio y/o desarrollo del síndrome metabólico en un paciente que lo necesita, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto proporcionado en el presente documento, o una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición proporcionada en el presente documento. En un aspecto, en el presente documento se proporciona un método para retrasar el inicio y/o desarrollo de al dislipidemia en un paciente que lo necesita, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto proporcionado en el presente documento, o una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición proporcionada en el presente documento. En un aspecto, en el presente documento se proporciona un método para retrasar el inicio y/o desarrollo de la hipertrigliceridemia en un paciente que lo necesita, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto proporcionado en el presente documento, o una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición proporcionada en el presente documento. En un aspecto, en el presente documento se proporciona un método para retrasar el inicio y/o desarrollo de la hipercolesterolemia en un paciente que lo necesita, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto proporcionado en el presente documento, o una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición proporcionada en el presente documento.

[0527] En un aspecto, en el presente documento se proporciona un compuesto de fórmula (IIA) o (IIB) o cualquier variación del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en terapia. En algunas realizaciones, en el presente documento se proporciona un compuesto de fórmula (IIA) o (IIB) o cualquier variación del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o composición farmacéutica que comprende dicho compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de enfermedad del hígado graso no alcohólico. En algunas realizaciones, en el presente documento se proporciona un compuesto de fórmula (IIA) o (IIB) o cualquier variación del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o composición farmacéutica que comprende dicho compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de esteatohepatitis no alcohólica (NASH). En algunas realizaciones, se proporciona un compuesto de fórmula (IIA) o (IIB) o cualquier variación del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica que comprende dicho compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de síndrome metabólico. En algunas realizaciones, se proporciona un compuesto de fórmula (IIA) o (IIB) o cualquier variación del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica que comprende dicho compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de dislipidemia. En algunas realizaciones, se proporciona un compuesto de fórmula (IIA) o (IIB) o cualquier variación del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica que comprende dicho compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de hipertrigliceridemia. En algunas realizaciones, se proporciona un compuesto de fórmula (IIA) o (IIB) o cualquier variación del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica que comprende dicho compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de hipercholesterolemia.

[0529] En otra realización, en el presente documento se proporciona un compuesto de fórmula (IIA) o (IIB) o cualquier variación del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedad del hígado graso no alcohólico. En otra realización, en el presente documento se proporciona un compuesto de fórmula (IIA) o (IIB) o cualquier variación del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de esteatohepatitis no alcohólica (NASH). En otra realización, en el presente documento se proporciona un compuesto de fórmula (IIA) o (IIB) o cualquier variación del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de síndrome metabólico. En algunas realizaciones, el medicamento es para el tratamiento de dislipidemia. En algunas realizaciones, el medicamento es para el tratamiento de hipertrigliceridemia. En algunas realizaciones, el medicamento es para el tratamiento de dislipidemia. En algunas realizaciones, el medicamento es para el tratamiento de hipercholesterolemia.

[0531] En algunas realizaciones, el individuo es un mamífero. En algunas realizaciones, el individuo es un primate, perro, gato, conejo o roedor. En algunas realizaciones, el individuo es un primate. En algunas realizaciones, el individuo es un ser humano. En algunas realizaciones, el ser humano tiene al menos aproximadamente o tiene aproximadamente cualquiera de 18, 21, 30, 50, 60, 65, 70, 75, 80 u 85 años de edad. En algunas realizaciones, el ser humano es un niño. En algunas realizaciones, el ser humano tiene menos de aproximadamente o tiene aproximadamente cualquiera de 21, 18, 15, 10, 5, 4, 3, 2 o 1 años de edad.

[0533] Dosificación y método de administración

[0534] La dosis de un compuesto descrito en el presente, o un estereoisómero, tautómero, solvato o sal del mismo, administrada a un individuo (tal como un ser humano), puede variar con el compuesto particular sal del mismo, el método de administración y la enfermedad o trastorno particular, tal como enfermedad del hígado graso no alcohólico, esteatohepatitis no alcohólica (NASH), síndrome metabólico, hipertrigliceridemia, dislipidemia o hipercolesterolemia, que se está tratando. En algunas realizaciones, la cantidad del compuesto, o un estereoisómero, tautómero, solvato o sal del mismo, es una cantidad terapéuticamente eficaz.

[0535] Los compuestos proporcionados en el presente documento o una sal de los mismos se pueden administrarse a un individuo a través de diversas vías, incluyendo, por ejemplo, intravenosa, intramuscular, subcutánea, oral y transdérmica.

[0536] La cantidad eficaz del compuesto puede ser, en un aspecto, una dosis de entre aproximadamente 0,01 y aproximadamente 100 mg/kg. Las cantidades o dosis eficaces de los compuestos de la presente divulgación pueden determinarse mediante métodos rutinarios, tales como modelado, escalada de dosis o ensayos clínicos, teniendo en cuenta factores de rutina, por ejemplo, el modo o vía de administración o suministro del fármaco, la farmacocinética del agente, la gravedad y el curso de la enfermedad a tratar, el estado de salud del sujeto, la condición y el peso del sujeto. Una dosis de ejemplo está en el intervalo de aproximadamente 0,7 mg a 7 g al día, o aproximadamente 7 mg a 350 mg al día, o aproximadamente 350 mg a 1,75 g al día, o aproximadamente 1,75 a 7 g al día.

[0537] Cualquiera de los métodos proporcionados en el presente documento puede comprender, en un aspecto, administrar a un individuo una composición farmacéutica que contiene una cantidad eficaz de un compuesto proporcionado en el presente documento, o un estereoisómero, tautómero, solvato o sal del mismo, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

[0538] Un compuesto o composición proporcionados en el presente documento pueden administrarse a un individuo de acuerdo con una pauta posológica eficaz durante un período de tiempo o duración deseados, tal como al menos aproximadamente un mes, al menos aproximadamente 2 meses, al menos aproximadamente 3 meses, al menos aproximadamente 6 meses, o al menos aproximadamente 12 meses o más, que en algunas variaciones pueden ser durante la duración de la vida del individuo. En una variación, el compuesto se administra en un programa diario o intermitente. El compuesto se puede administrar a un individuo de forma continua (por ejemplo, al menos una vez al día) durante un período de tiempo. La frecuencia de dosificación también puede ser inferior a una vez al día, por ejemplo, aproximadamente una dosificación una vez a la semana. La frecuencia de dosificación puede ser más de una vez al día, por ejemplo, dos veces o tres veces al día. La frecuencia de dosificación también puede ser intermitente, incluyendo un "descanso farmacológico" (por ejemplo, una dosificación diaria durante 7 días seguida de ninguna dosis durante 7 días, repetida durante cualquier período de tiempo de 14 días, tal como aproximadamente 2 meses, aproximadamente 4 meses, aproximadamente 6 meses o más). Cualquiera de las frecuencias de dosificación puede emplear cualquiera de los compuestos descritos en el presente documento junto con cualquiera de las dosificaciones descritas en el presente documento.

[0539] Artículos de fabricación y kits

[0540] La presente divulgación también proporciona artículos de fabricación que comprenden un compuesto descrito en el presente documento o una sal del mismo, una composición descrita en el presente documento, o una o más dosis unitarias descritas en el presente documento en un envase adecuado. En determinadas realizaciones, el artículo de fabricación es para su uso en cualquiera de los métodos descritos en el presente documento. Se conoce en la técnica un envase adecuado e incluye, por ejemplo, viales, recipientes, ampollas, frascos, tarros, envases flexibles y similares. Un artículo de fabricación puede además esterilizarse y/o sellarse.

[0541] La presente divulgación proporciona además kits para realizar los métodos de la presente divulgación, que comprenden uno o más compuestos descritos en el presente documento o una composición que comprende un compuesto descrito en el presente documento. Los kits pueden emplear cualquiera de los compuestos divulgados en el presente documento. En una variación, el kit emplea un compuesto descrito en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Los kits pueden usarse para uno cualquiera o más de los usos descritos en el presente documento y, por consiguiente, pueden contener instrucciones para el tratamiento de cualquier enfermedad o descrita en el presente documento, por ejemplo para el tratamiento de esteatohepatitis no alcohólica (NASH).

[0542] Los kits comprenden generalmente un envase adecuado. Los kits pueden comprender uno o más recipientes que comprenden cualquier compuesto descrito en el presente documento. Cada componente (si hay más de un componente) se puede envasar en recipientes separados o se pueden combinar algunos componentes en un recipiente cuando la reactividad cruzada y la vida útil lo permitan.

[0543] Los kits pueden estar en formas farmacéuticas unitarias, envases a granel (por ejemplo, envases multidosis) o dosis subunitarias. Por ejemplo, se pueden proporcionar kits que contengan dosis suficientes de un compuesto que se divulga en el presente documento y/o un compuesto farmacéuticamente activo adicional útil para una enfermedad detallada en el presente documento para proporcionar un tratamiento eficaz de un individuo durante un período prolongado, tal como cualquiera de una semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 6 semanas, 8 semanas, 3 meses, 4 meses, 5 meses, 7 meses, 8 meses, 9 meses o más. Los kits también pueden incluir múltiples dosis unitarias de los compuestos e instrucciones de uso y envasarse en cantidades suficientes para su almacenamiento y uso en farmacias (por ejemplo, farmacias de hospital y farmacias de formulación de compuestos).

[0544] Los kits pueden incluir opcionalmente un conjunto de instrucciones, generalmente instrucciones escritas, aunque los medios de almacenamiento electrónico (por ejemplo, disquete magnético o disco óptico) que contienen instrucciones también son aceptables, relacionadas con el uso de uno o más componentes de los métodos de la presente divulgación. Las instrucciones incluidas con el kit generalmente incluyen información sobre los componentes y su administración a un individuo.

[0545] Realizaciones de ejemplo

[0546] La presente divulgación se describe adicionalmente por las siguiente realizaciones. Las características de cada una de las realizaciones se pueden combinar con cualquiera de las otras realizaciones cuando sea apropiado y práctico. En algunas realizaciones, el compuesto es un compuesto de fórmula (IIIA), (IIIB), (IIIC), (IVA), (IVB), (IVC), (IVA), (VB), (VC), (VIA), (VIB) o (VIC):

[0549]

[0550]

[0552] en donde las variables son como se han definido anteriormente.

[0553] En algunas realizaciones, el compuesto es un compuesto de fórmula (VIIA), (VIIB), (VIIC), (VIIIA), (VIIIB) o (VIIIC):

[0554]

[0556] en donde R<2>es H o metilo, y las variables restantes son como se han definido anteriormente.

[0557] En algunas realizaciones, R<1>es isopropilo.

[0558] En algunas realizaciones, R<2>es H.

[0559] En algunas realizaciones, R<3>es cloro.

[0560] En algunas realizaciones, R<4>es cloro.

[0561] En algunas realizaciones, R<5>es hidrógeno.

[0562] En algunas realizaciones, X es un enlace.

[0563] En algunas realizaciones, X es CHR<11>, OCHR<11>, NR<11>CHR<11>, NR<11>CH<2>, CHR<11>NH, CHR<11>NR<11>, NHCR<11>R<11>, C(O)NR<12>, NR<12>C(O), SO<2>NR<12>o NR<12>SO<2>, en donde R<12>es como se ha definido en la realización 1.

[0564] En algunas realizaciones, X es NH, CH<2>, OCH<2>, CH<2>O, NHCH<2>, CH<2>NH, C(O)NH, NHC(O), SO<2>NH o NHSO<2>.

[0565] En algunas realizaciones, -X- es -NH-CH<2>-, -NHC(O)- o -O-CH<2>-.

[0566] En algunas realizaciones, -L- es O.

[0567] En algunas realizaciones, el compuesto se selecciona entre los presentados en la Tabla 1.

[0568] En el presente documento también se describe una composición farmacéutica que comprende un compuesto descrito en el presente documento y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.

[0569] En el presente documento también se describe un compuesto como se describe en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición como se describe en el presente documento, para su uso en un método para tratar la esteatohepatitis no alcohólica (NASH), comprendiendo el método administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto descrito en el presente documento, o una cantidad terapéuticamente eficaz de la composición descrita en el presente documento.

[0570] Ejemplos

[0572] Las reacciones químicas en los ejemplos descritos se pueden adaptar fácilmente para preparar una serie de otros compuestos divulgados en el presente documento, y se considera que los métodos alternativos para preparar los compuestos de esta divulgación están dentro del alcance de esta divulgación. Por ejemplo, la síntesis de compuestos no ejemplificados de acuerdo con la presente divulgación se puede realizar con éxito mediante modificaciones evidentes para los expertos en la materia, por ejemplo, protegiendo de manera adecuada los grupos implicados, utilizando otros reactivos adecuados conocidos en la técnica distintos a los descritos o realizando modificaciones rutinarias en las condiciones de reacción, reactivos y materiales de partida. Como alternativa, se reconocerá que otras reacciones divulgadas en el presente documento o conocidas en la técnica tienen aplicabilidad para preparar otros compuestos de la presente divulgación.

[0574] La siguientes abreviaturas pueden ser relevantes para la solicitud.

[0576] Abreviaturas

[0578] Ac: acetilo

[0579] ACN: acetonitrilo

[0580] Boc: butiloxicarbonilo terciario

[0581] Bu: butilo

[0582] DBA: dibencilidenoacetona

[0583] DMAP: dimetilaminopiridina

[0584] DMF: dimetilformamida

[0585] DMF-DMA: dimetilformamida dimetilacetal

[0586] DMSO: dimetilsulfóxido

[0587] DSC: disuccinimidilcarbonato

[0588] Et: etilo

[0589] Me: metilo

[0590] Pr: propilo

[0591] Py o Pyr: piridina

[0592] ta: temperatura ambiente

[0593] SEMCl: cloruro de 2-(trimetilsilil)etoximetilo

[0594] SFC: cromatografía de fluidos supercríticos

[0595] TEA: trietilamina

[0596] THF: tetrahidrofurano

[0597] TFA: ácido trifluoroacético

[0598] t-Bu Xphos: 2-Di-terc-butilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo

[0599] Ejemplos de síntesis

[0601] Esquema A: 6-(amino-2,6-diclorofenoxi)-4-isopropil-2-metilpiridazin-3(2H)-ona (compuesto 1e)

[0604]

[0607] 3,6-dicloro-4-isopropilpiridazina (1a). Se añadió ácido sulfúrico (19,75 g, 201,37 mmol, 10,73 ml) a una mezcla de 3,6-dicloropiridazina (10 g, 67,12 mmol), ácido 2-metilpropanoico (6,21 g, 70,48 mmol, 6,54 ml) y AgNO3 (5,70 g, 33,56 mmol, 5,64 ml) en H<2>O (200 ml) a 60 °C. Después, se añadió una solución de persulfato de amonio (45,95 g, 201,37 mmol) en H<2>O (100 ml) gota a gota a la mezcla a 75 °C, la mezcla resultante se agitó a 75 °C durante 30 min. El análisis por TLC mostró que la reacción se había completado. Después de enfriar, la mezcla se ajustó a pH = 9~10 con NH<3>.H<2>O, la mezcla se extrajo con acetato de etilo (200 ml x 2), las fases orgánicas se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron para dar 1a. El producto se usó directamente en la siguiente etapa. La masa de MS calculada para [M+1]<+>(C<7>H<8>Cl<2>N<2>) requiere m/z 191,1, LCMS encontrada m/z 191,1;<1>H RMN (400 MHz, CDCl<3>) δ 7,38 (s, 1H), 3,24-3,31 (m, 1H), 1,31 (d, J = 6,8 Hz, 6H).

[0609] 3,5-dicloro-4-((6-cloro-5-isopropilpiridazin-3-il)oxi)anilina (1b). A una solución de 4-amino-2,6-diclorofenol (3 g, 16,85 mmol) y 3,6-dicloro-4-isopropilpiridazina (1a) (3,22 g, 16,85 mmol) en DMSO (30 ml) se le añadieron K<2>CO<3>(9,32 g, 67,41 mmol) y CuI (1,93 g, 10,11 mmol). Después, la mezcla se desgasificó y se purgó con N<2>3 veces y se agitó a 90 °C durante 16 horas en atmósfera de N<2>. Los análisis por TLC y LCMS mostraron que el material de partida se había consumido completamente y se detectó la MS deseada. La mezcla se concentró al vacío. El residuo se repartió entre acetato de etilo (1000 ml x 2) y H<2>O (500 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (50 ml x 3), se secó con Na<2>SO<4>anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (SiO<2>, éter de petróleo/acetato de etilo = 10:1 a 3:1, de acuerdo con el análisis por TLC) para dar 1b. La masa de MS calculada para [M+1]<+>(C<13>H<12>Cl<3>N<3>O) requiere m/z 332,0, LCMS encontrada m/z 332,0;<1>H RMN (400 MHz, DMSO) δ 7,66 (s, 1H), 6,67 - 6,76 (m, 2H), 5,67 (s, 2H), 3,11 - 3,21 (m, 1H), 1,28 (d, J = 6,85 Hz, 6H).

[0610] 2-(3,5-dicloro-4-((5-isopropil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)oxi)fenil)isoindolin-1,3-diona (1c). A una mezcla de 3,5-dicloro-4-((6-cloro-5-isopropilpiridazin-3-il)oxi)anilina (1b) (2,6 g, 7,82 mmol) e isobenzofuran-1,3-diona (1,16 g, 7,82 mmol) en HOAc (5 ml) se le añadió NaOAc (3,21 g, 39,08 mmol). La mezcla se agitó a 120 °C durante 6 horas. El análisis por LCMS mostró que el material de partida se había consumido completamente y se detectó la MS deseada. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para eliminar el AcOH. El sólido se disolvió en agua y el pH se ajustó a 9 con una solución saturada de NaHCO<3>(10 ml). Después, la mezcla se repartió con acetato de etilo (30 ml x 2) y H<2>O (30 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (10 ml x 3), se secó con Na<2>SO<4>anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El sólido se diluyó en acetato de etilo (10 ml), y después se añadió éter de petróleo (50 ml) a la mezcla en porciones. La mezcla se filtró para recoger el sólido. El sólido se secó para dar 1c. La masa de MS calculada para [M+1]<+>(C<21>H<15>Cl<2>N<3>O<4>) requiere m/z 444,0, LCMS encontrada m/z 444,1;<1>H RMN (400 MHz, DMSO) δ 12,21 (s, 1H), 7,98 - 8,06 (m, 2H), 7,90 - 7,97 (m, 2H), 7,78 - 7,83 (m, 2H), 7,46 (s, 1H), 3,03 - 3,10 (m, 1H), 1,20 (d, J = 6,85 Hz, 6H).

[0611] 2-(3,5-dicloro-4-((5-isopropil-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)oxi)fenil)isoindolin-1,3-diona (1d). Una solución de 2-(3,5-dicloro-4-((5-isopropil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)oxi)fenil)iso-indolin-1,3-diona (1c) (500 mg, 1,13 mmol) en DMF-DMA (4 ml) se agitó a 110 °C durante 2,5 horas. El análisis por TLC mostró que el material de partida se había consumido completamente y se formaron dos nuevas manchas. La mezcla se concentró al vacío. El residuo se repartió entre acetato de etilo (10 ml x 2) y H<2>O (3 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (5 ml x 3), se secó con Na<2>SO<4>anhidro, se filtró y se concentró al vacío para dar 1d. El producto se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional.

[0612] 6-(4-amino-2,6-diclorofenoxi)-4-isopropil-2-metilpiridazin-3(2H),-ona (1e). Una mezcla de 2-(3,5-dicloro-4-((5-isopropil-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)oxi)fenil)isoindolin-1,3-diona (1d) (700 mg, 1,53 mmol) y butan-1-amina (335,13 mg, 4,58 mmol) en MeOH (10 ml) se agitó a 70 °C durante 1 hora. TLC (Éter de petróleo: acetato de etilo = 1:1, P1: R<f>= 0,6) y LCMS mostraron que el material de partida se había consumido completamente y se detectó la MS deseada. La mezcla se concentró al vacío para dar un residuo. El residuo se purificó por TLC preparativa (éter de petróleo: acetato de etilo = 1:1, P1: R<f>= 0,6) para dar 1e. La masa de MS calculada para [M+1]<+>(C<14>H<15>Cl<2>N<3>O<2>) requiere m/z 328,1, LCMS encontrada m/z 328,2;<1>H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 7,22 (s, 1 H) 6,70 (s, 1 H) 3,52 (s, 3 H) 3,17 (dt, J=13,81, 7,13 Hz, 1 H) 1,43 (s, 2 H) 1,25 (d, J=6,58 Hz, 6 H).

[0613] Ejemplo 1: 3-(((3,5-dicloro-4-((5-isopropil-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)oxi)fenil)amino)metil)-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona

[0616]

[0619] 2-((3,5-dicloro-4-((5-isopropil-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)oxi)fenil)amino)-acetonitrilo (1f). A una solución de 6-(4-amino-2,6-diclorofenoxi)-4-isopropil-2-metilpiridazin-3(2H)-ona (1e) (240 mg, 731,28 umol) en ACN (4 ml) se le añadieron 2-bromoacetonitrilo (438,58 mg, 3,66 mmol, 243,65 uL), NaI (219,23 mg, 1,46 mmol) y K<2>CO<3>(202,13 mg, 1,46 mmol). Después, la mezcla se cerró herméticamente en un tubo y se agitó a 100 °C durante 16 horas. El análisis por LCMS mostró que el material de partida se había consumido completamente y se detectó la MS deseada. La suspensión se filtró a través de una capa de Celite y la torta de filtro se lavó con EtOAc (5 ml x 3). Los filtrados combinados se concentraron a sequedad para dar un residuo. El residuo se purificó por TLC preparativa (éter de petróleo: acetato de etilo = 1:1, P1: R<f>= 0,5) para dar 1f en forma de un aceite de color amarillo. La masa de MS calculada para [M+1]<+>(C<16>H<16>Cl<2>N<4>O<2>) requiere m/z 367,1, LCMS encontrada m/z 366,8;<1>H RMN (400 MHz, CDCl<3>) δ 7,04 (s, 1H), 6,72 (s, 2H), 4,13 (d, J = 6,85 Hz, 2H), 3,54 (s, 3H), 3,21 - 3,28 (m, 1H), 1,26 (d, J = 6,85 Hz, 5H).

[0620] (Cianometil)(3,5-dicloro-4-((5-isopropil-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il) oxi)-fenil)carbamato de terc-butilo (1 g). A una solución de 2-((3,5-dicloro-4-((5-isopropil-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiri-dazin-3-il)oxi)fenil)amino)acetonitrilo (1f) (210 mg, 571,85 umol) en THF (3 ml) se le añadieron Boc<2>O (374,41 mg, 1,72 mmol, 394,12 uL) y DMAP (69,86 mg, 571,85 umol). La mezcla se agitó a 40 °C durante 3 horas. TLC (Éter de petróleo: acetato de etilo = 1:1, P1: R<f>= 0,9) y LCMS mostraron que el material de partida se había consumido completamente y se detectó la MS deseada. La mezcla se repartió entre acetato de etilo (10 ml x 2) y H<2>O (3 ml) dos veces. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (5 ml x 3), se secó con Na<2>SO<4>anhidro, se filtró y se concentró al vacío para dar un residuo. El residuo se purificó por TLC prep. (SiO<2>, éter de petróleo: acetato de etilo = 3:1, P1: R<f>= 0,5) para dar 1 g. La masa de MS calculada para [M+1]<+>(C<21>H<24>Cl<2>N<4>O<4>) requiere m/z 467,1, LCMS encontrada m/z 467,0;<1>H RMN (400 MHz, CDCl<3>) δ 7,45 (s, 2H), 4,61 (s, 2H), 3,43 (s, 3H), 3,13 (dt, J = 13,8, 6,8 Hz, 1H), 1,45 (s, 9H), 1,22 (d, J = 6,8 Hz, 6H).

[0622] (2-amino-2-(hidroxiimino)etil)(3,5-dicloro-4-((5-isopropil-1-metil-6-oxo-1,6-dihy-dropiridazin-3-il)oxi)fenil)carbamato de (Z)-terc-butilo (1h). A una solución de (cianometil)(3,5-dicloro-4-((5-isopropil-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)oxi)fenil)carbamato de terc-butilo (1 g) (250 mg, 534,94 umol) en DMF (3 ml) se le añadieron NH<2>OH.HCl (297,39 mg, 4,28 mmol) y NaOAc (351,06 mg, 4,28 mmol). La mezcla se agitó a 80 °C durante 1 hora. El análisis por LCMS mostró que el material de partida se había consumido completamente y se detectó la MS deseada. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para eliminar la DMF. El residuo se repartió entre acetato de etilo (10 ml x 2) y H<2>O (3 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (5 ml x 3), se secó con Na<2>SO<4>anhidro, se filtró y se concentró al vacío para dar 1h (260 mg, en bruto) en forma de un sólido de color amarillo. El producto se usó directamente para la siguiente etapa sin purificación adicional. La masa de MS calculada para [M+1]<+>(C<21>H<27>Cl<2>N<5>O<5>) requiere m/z 500,1, LCMS encontrada m/z 500,1.

[0624] (3,5-dicloro-4-((5-isopropil-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)oxi)fenil)((5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)metil)carbamato de terc-butilo (1i). A una solución de (2-amino-2-(hidroxiimino)etil)(3,5-dicloro-4-((5-isopropil-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)oxi)fenil)-carbamato de (Z/E)-terc-butilo (1h) (260 mg, 519,61 umol) en THF (3 ml) se le añadieron DSC (173,04 mg, 675,49 umol, 1,3 eq) y TEA (105,16 mg, 1,04 mmol, 144,65 uL). La mezcla se agitó a 60 °C durante 16 horas. El análisis por TLC (diclorometano: metanol = 10:1, P1: R<f>= 0,3) y LCMS mostraron que el material de partida se había consumido completamente y se detectó la MS deseada. La mezcla se repartió entre acetato de etilo (10 ml x 2) y H<2>O (3 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (5 ml x 3), se secó con Na<2>SO<4>anhidro, se filtró y se concentró al vacío para dar un residuo. El residuo se purificó por TLC prep. (SiO<2>, DCM: MeOH = 10:1, P1: R<f>= 0,3) para dar 1i. La masa de MS calculada para [M+1]<+>(C<22>H<25>Cl<2>N<5>O<6>) requiere m/z 526,1, LCMS encontrada m/z 526,2;<1>H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 7,54 (s, 2H), 7,32 (s, 1H), 4,77 (s, 2H), 3,48 (s, 3H), 3,18 (dt, J = 13,6, 6,84 Hz, 1H), 1,46 (s, 9H), 1,27 (d, J = 6,8 Hz, 6H).

[0626] 3-(((3,5-dicloro-4-((5-isopropil-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)oxi)fenil)amino)metil)-1,2,4-oxadiazol-5(4H),-ona (Ejemplo 1). Una solución de (3,5-dicloro-4-((5-isopropil-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)oxi)fenil)((5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)metil)carbamato de terc-butilo (1i) (170 mg, 322,97 umol) en HCl/EtOAc (2 ml) se agitó a 25 °C durante 2 horas. Los análisis por LCMS y HPLC mostraron que el material de partida se había consumido completamente y se detectó la MS deseada. La mezcla se diluyó con agua (0,5 ml) y el pH se ajustó a 8 con NaHCO<3>(5 ml). Después, la mezcla se repartió con acetato de etilo 10 ml dos veces. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (5 ml x 3), se secó con Na<2>SO<4>anhidro, se filtró y se concentró al vacío para dar un residuo. El residuo se purificó por HPLC prep. (FA) columna: Luna C18100 x 305 u; fase móvil: [agua (0,2 % de FA)-ACN]; % de B: 25 %-60 %,12 min] para dar el Ejemplo 1. La masa de MS calculada para [M+1]<+>(C<17>H<17>Cl<2>N<5>O<4>) requiere m/z 426,1, LCMS encontrada m/z 426,0;<1>H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 7,23 (s, 1H), 6,76 (s, 2H), 4,88 (s, 139H), 4,28 (s, 2H), 3,50 (s, 3H), 3,12 - 3,21 (m, 1H), 1,25 (d, J = 7,06 Hz, 6H).

[0627] Ejemplo 2: 3-(((3,5-dicloro-4-((5-isopropil-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)oxi)fenil)(metil)amino)metil)-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona

[0630]

[0633] 2-((3,5-dicloro-4-((5-isopropil-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)oxi)fenil)(metil)amino) acetonitrilo (2a). A una solución de 2-((3,5-dicloro-4-((5-isopropil-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)oxi)fenil)amino)acetonitrilo (1f) (50 mg, 136,15 umol) en THF (2 ml) se le añadieron Cs<2>CO<3>(66,54 mg, 204,23 umol) y MeI (193,26 mg, 1,36 mmol, 84,76 uL). La mezcla se agitó a 100 °C durante 16 horas en un tubo cerrado herméticamente. Los análisis por TLC y LCMS mostraron que aún quedaba ~30 % de Reactante 1f y se detectó la MS deseada. La suspensión se filtró a través de una capa de Celite y la torta de filtro se lavó con EtOAc (5 ml x 3). Los filtrados combinados se concentraron a sequedad para dar un residuo. El residuo se purificó por TLC prep. (SiO<2>, éter de petróleo: acetato de etilo = 1:1, de acuerdo con el análisis por TLC) para dar el 2a. La masa de MS calculada para [M+1]<+>( C<17>H<18>Cl<2>N<4>O<2>) requiere m/z 381,1, LCMS encontrada m/z 381,0.<1>H RMN (400 MHz, CDCl<3>) δ 7,03 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 6,82 (s, 2H), 4,19 (s, 2H), 3,54 (s, 3H), 3,28 - 3,20 (m, 1H), 3,05 (s, 3H), 1,27 - 1,25 (m, 6H).

[0635] (Z)-2-((3,5-dicloro-4-((5-isopropil-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)oxi)fenil)(metil)-amino)-N'-hidroxiacetimidamida (2b). A una solución de 2-((3,5-dicloro-4-((5-isopropil-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)oxi)fenil)(metil)amino)acetonitrilo (2a) (52 mg, 136,39 umol) en DMF (2 ml) se le añadieron NH<2>OH.HCl (75,82 mg, 1,09 mmol) y NaOAc (89,51 mg, 1,09 mmol). La mezcla se agitó a 80 °C durante 6 horas. El análisis por TLC mostró que el reactante 2a se había consumido completamente. El análisis por LCMS mostró un pico principal con la MS deseada. La suspensión se filtró a través de una capa de Celite y la torta de filtro se lavó con EtOAc (5 ml x 3). Los filtrados combinados se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó por TLC prep. (SiO<2>, DCM: MeOH = 10:1, de acuerdo con el análisis por TLC) para dar 2b. La masa de MS calculada para [M+1]<+>( C<17>H<21>Cl<2>N<5>O<3>) requiere m/z 414,1, LCMS encontrada m/z 414,1.

[0637] 3-(((3,5-dicloro-4-((5-isopropil-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)oxi)fenil)(metil)amino)metil)-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona (Ejemplo 2). A una solución de (Z/E)-2-((3,5-dicloro-4-((5-isopropil-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)oxi)fenil)(metil)amino)-N'-hidroxiacetimidamida (2b) (30 mg, 65,17 umol) en THF (2 ml) se le añadieron DSC (21,70 mg, 84,72 umol) y TEA (33,97 mg, 335,75 umol, 46,73 uL). La mezcla se agitó a 80 °C durante 2 horas. Los análisis por TLC y LCMS mostraron que 2b se había consumido completamente y se detectó la MS deseada. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para dar un residuo. El residuo se comprobó por HPLC y después se purificó por HPLC prep. (columna: Waters Atlantis T3150 x 30 x 5 um; fase móvil: [agua (FA al 0,225 %)-ACN]; % de B: 40 %-70 %, 13 min) para dar el Ejemplo 2. La masa de MS calculada para [M+1]<+>( C<18>H<19>Cl<2>N<5>O<4>) requiere m/z 440,1, LCMS encontrado m/z 440,1.<1>H RMN (400 MHz, CD<3>OD) δ 7,24 (s, 1H), 6,92 (s, 2H), 4,48 (s, 2H), 3,49 (s, 3H), 3,17 (td, J = 7,2, 13,9 Hz, 1H), 3,05 (s, 3H), 1,26 (d, J = 6,8 Hz, 6H).

[0638] Ejemplo 3: P1 y P2: 3-(1-((3,5-dicloro-4-((5-isopropil-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)oxi)fenil)amino)etil)-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona

[0641]

[0644] 2-((3,5-dicloro-4-((5-isopropil-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)oxi)fenil)amino) propanonitrilo (3a). Una mezcla de 6-(4-amino-2,6-diclorofenoxi)-4-isopropil-2-metilpiridazin-3(2H)-ona (1e) (0,2 g, 609,40 umol, 1 eq), K<2>CO<3>(168,44 mg, 1,22 mmol), NaI (182,69 mg, 1,22 mmol) y 2-bromopropanonitrilo (816,44 mg, 6,09 mmol) en CH<3>CN (5 ml) se añadió a un tubo cerrado herméticamente y se calentó a 90 °C durante 16 horas. El análisis por LCMS mostró la MS deseada y STM de 1e, la mezcla se filtró y se lavó con acetato de etilo (10 ml x 2). Los filtrados combinados se lavaron con salmuera (20 ml) y la fase orgánica se concentró para dar 3a (0,25 g, en bruto), el producto en bruto se usó directamente para la siguiente etapa. La masa de MS calculada para [M+1]<+>(C<17>H<18>Cl<2>N<4>O<2>) requiere m/z 381,1, LCMS encontrada m/z 381,0.

[0646] (1-cianoetil)(3,5-dicloro-4-((5-isopropil-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)oxi)fenil)carbamato de terc-butilo (3b). Una mezcla de 2-((3,5-dicloro-4-((5-isopropil-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)oxi)fenil)amino) propanonitrilo (3a) (0,25 g, 655,73 umol), Boc<2>O (429,33 mg, 1,97 mmol, 451,93 uL) y DMAP (80,11 mg, 655,73 umol) en THF (5 ml) se calentó a 50 °C durante 1 hora. El análisis por LCMS mostró la MS deseada y el análisis por TLC mostró una nueva mancha. La mezcla se concentró y el residuo se purificó por TLC prep. (éter de petróleo: acetato de etilo = 3:1) para dar 3b. La masa de MS calculada para [M+1]<+>(C<22>H<26>Cl<2>N<4>O<4>) requiere m/z 481,1, LCMS encontrada m/z 481,3;<1>H RMN (400 MHz, CDCl<3>) δ 7,31 (s, 2H), 7,07 (s, 1H), 3,51 (s, 3H), 3,30 - 3,23 (m, 1H), 3,20 (c, J = 7,0 Hz, 1H), 2,03 (s, 3H), 1,75 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,57 (s, 4H), 1,51 - 1,43 (m, 9H), 1,28 (d, J = 6,8 Hz, 6H).

[0648] (1-amino-1-(hidroxiimino)propan-2-il)(3,5-dicloro-4-((5-isopropil-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)oxi)fenil)carbamato de (Z/E)-terc-butilo (3c). Una mezcla de (1-cianoetil)(3,5-dicloro-4-((5-isopropil-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)oxi) fenil)carbamato de terc-butilo (3b) (80 mg, 166,19 umol), NH<2>OH.HCl (92,39 mg, 1,33 mmol) y NaOAc (109,07 mg, 1,33 mmol) en DMF (3 ml) se calentó a 80 °C durante 5 horas. El análisis por LCMS mostró la MS deseada, TLC (Éter de petróleo: acetato de etilo = 1:1, R<f>= 0,47) mostró un nuevo punto, la mezcla se filtró y se lavó con acetato de etilo (10 ml x 2), el filtrado se lavó con salmuera (10 ml x 2), la fase orgánica se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró, el residuo se purificó por TLC prep. (éter de petróleo : acetato de etilo = 1:1) para dar 3c. La masa de MS calculada para [M+1]<+>(C<22>H<29>Cl<2>N<5>O<5>) requiere m/z 514,2, LCMS encontrada m/z 514,0;

[0649] (3,5-dicloro-4-((5-isopropil-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)oxi)fenil)(1-(5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)etil)carbamato de terc-butilo (3d). Una mezcla de (1-amino-1-(hidroxiimino)propan-2-il)(3,5-dicloro-4-((5-isopropil-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)oxi)fenil)carbamato de (Z/E)-terc-butilo (3c) (39 mg, 75,82 umol), DSC (25,25 mg, 98,56 umol) y TEA (15,34 mg, 151,63 umol, 21,11 uL) en THF (4 ml) se calentó a 60 °C durante 2 horas. Después, la mezcla se calentó a reflujo durante otras 4 horas. TLC (Éter de petróleo: acetato de etilo = 1:1, R<f>= 0) mostró que la reacción se había completado y la mezcla se concentró para dar 3d (70 mg, en bruto), que se usó directamente para la siguiente etapa. La masa de MS calculada para [M+1]<+>(C<23>H<27>Cl<2>N<5>O<6>) requiere m/z 540,1, LCMS encontrado m/z 540,2;

[0650] 3-(1-((3,5-dicloro-4-((5-isopropil-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)oxi)fenil)amino)etil)-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona (Ejemplo 3). A una solución de (3,5-dicloro-4-((5-isopropil-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)oxi)fenil)(1-(5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)etil)carbamato de terc-butilo (3d) (70 mg, 129,53 umol) en DCM (2 ml) se le añadió TFA (0,5 ml) y la mezcla se agitó a 25 °C durante 50 min. El análisis por LCMS mostró que la reacción se había completado y se detectó la MS deseada. Después, la mezcla se concentró al vacío. El residuo se purificó por HPLC prep. (FA) (columna: Waters Atlantis T3150 x 30 x 5 um; fase móvil: [agua (FA al 0,225 %)-ACN]; % de B: 40 %-80 %, 13 min) para dar 3-(1-((3,5-dicloro-4-((5-isopropil-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)oxi)fenil)amino)etil)-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona Ejemplo 3. La masa de MS calculada para [M+1]<+>(C<18>H<19>Cl<2>N<5>O<4>) requiere m/z 440,0, LCMS encontrada m/z 440,1;<1>H RMN (400 MHz, CD<3>OD) δ 7,25 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 6,78 (s, 2H), 4,55 (c, J = 6,8 Hz, 1H), 3,52 (s, 3H), 3,23 - 3,13 (m, 1H), 1,60 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,27 (d, J = 7,0 Hz, 6H).

[0651] Separación por SFC: 3-(1-((3,5-dicloro-4-((5-isopropil-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)oxi)fenil)amino)etil)-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona (Ejemplo 3) (17,17 mg, 39,00 umol, 1 eq) se separó por SFC ([Monitorización] Instrumento: SFC preparativa Thar SFC80; Columna: Chiralpak AS-H, 250 x 30 mm de d.i.10 u; Fase móvil: A para CO<2>y B para MeOH (0,1 % de amoniaco); Gradiente: % de B = 40 %; Caudal: 70 g/min; Longitud de onda: 220 nm; Temperatura de la columna: 40 °C; Presión de retorno del sistema: 100 bar) para dar el Ejemplo-P1; La masa de MS calculada para [M+1]<+>(C<18>H<19>Cl<2>N<5>O<4>) requiere m/z 440,1, LCMS encontrada m/z 440,0;<1>H RMN (400 MHz, CD<3>OD) δ 7,23 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 6,75 (s, 2H), 4,48 (c, J = 6,8 Hz, 1H), 3,51 (s, 3H), 3,17 (td, J = 6,6, 13,6 Hz, 1H), 1,58 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,26 (d, J = 7,2 Hz, 6H) y el Ejemplo-P2; La masa de MS calculada para [M+1]<+>(C<18>H<19>Cl<2>N<5>O<4>) requiere m/z 440,1, LCMS encontrada m/z 440,0;<1>H RMN (400 MHz, CD<3>OD) δ 7,23 (s, 1H), 6,75 (s, 2H), 4,48 (c, J = 6,8 Hz, 1H), 3,51 (s, 3H), 3,17 (quint., J = 6,8 Hz, 1H), 1,58 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,26 (d, J = 6,8 Hz, 6H).

[0652] Ejemplo 4: N-(3,5-dicloro-4-((5-isopropil-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)oxi)fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida

[0655]

[0657] 2-amino-2-(hidroxiimino)acetato de (Z/E)-etilo (4a). A una solución de carbonocianidato de etilo (2,5 g, 25,23 mmol, 2,48 ml) en EtOH (25 ml) se le añadieron NH<2>OH.HCl (2,63 g, 37,85 mmol) y Na<2>CO<3>(2,67 g, 25,23 mmol). La mezcla se agitó a 25 °C durante 2 horas. El análisis por TLC mostró que la reacción se había completado. El análisis por LCMS mostró un pico principal con la MS deseada. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para eliminar el EtOH. El residuo se diluyó con H<2>O (5 ml) y se extrajo con EtOAc (20 ml x 5). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (5 ml), se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó por recristalización en MTBE: éter de petróleo = 1:1 (20 ml) a 70 °C para dar 4a. La masa de MS calculada para [M+1]<+>(C<4>H<8>N<2>O<3>) requiere m/z 133,1, LCMS encontrada m/z 133,1;<1>H RMN (400 MHz, CDCl<3>) δ 8,90 (s a, 1H), 5,12 (s a, 2H), 4,34 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 1,36 (t, J = 7,2 Hz, 3H)

[0659] 2-amino-2-(((etoxicarbonil)oxi)imino)acetato de (Z)-etilo (4b). A una solución de 2-amino-2-(hidroxiimino)acetato de (Z/E)-etilo (4a) (1 g, 7,57 mmol) en DCM (5 ml) se le añadieron TEA (2,30 g, 22,71 mmol, 3,16 ml) y carbonocloridato de etilo (903,56 mg, 8,33 mmol, 792,59 uL). La mezcla se agitó a 0 °C durante 1 hora. El análisis por TLC indicó que 5a se había consumido completamente y se formó una nueva mancha. La reacción fue limpia de acuerdo con el análisis por TLC. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para dar 4b (1,34 g, en bruto).<1>H RMN (400 MHz, CDCl<3>) δ 5,44 (s a, 2H), 4,40 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 4,34 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 1,42 - 1,38 (m, 3H), 1,38 - 1,34 (m, 3H).

[0661] 5-Oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-carboxilato de etilo (4c). Una solución de 2-amino-2-(((etoxicarbonil)oxi)imino)acetato de (Z/E)-etilo (4b) (1,34 g, 6,56 mmol) en AcOH (5 ml) se desgasificó y se purgó con N<2>3 veces, y después la mezcla se agitó a 120 °C durante 10 horas en atmósfera de N<2>. El análisis por LCMS mostró que 4b se había consumido completamente y se detectó un pico principal con la MS deseada. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para eliminar el AcOH y después para dar 4c (1,03 g, en bruto). El producto en bruto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. La masa de MS calculada para [M-1]-(C<5>H<6>N<2>O<4>) requiere m/z 157,0, LCMS encontrada m/z 157,0.

[0663] ácido 5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-carboxílico (4d). A una solución de 5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-carboxilato de etilo (4c) (200 mg, 1,26 mmol, 1 eq) en MeOH (1 ml) y H<2>O (0,2 ml) se le añadió LiOH (36,35 mg, 1,52 mmol, 1,2 eq). La mezcla se agitó a 25 °C durante 1 hora. El análisis por TLC mostró que el reactante 4 se había consumido completamente y se formó una nueva mancha. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para dar un residuo. El residuo se diluyó con HCl (1 M, 5 ml) para ajustar el pH = 4~6 y después se extrajo con EtOAc (5 ml x 4). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (5 ml), se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar 4d (114 mg, en bruto). El producto en bruto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. La masa de MS calculada para [M+1]<+>(C<5>H<6>N<2>O<4>) requiere m/z 159,0, LCMS no encontró m/z;<1>H RMN (400 MHz, DMSO) δ 4,35 (c, J = 7,0 Hz, 2H), 1,28 (t, J = 7,0 Hz, 3H).

[0665] cloruro de 5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-carbonilo (4e). A una solución de ácido 5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-carboxílico (4d) (110 mg, 845,77 umol) en THF (3 ml) se le añadieron (COCl)<2>(128,82 mg, 1,01 mmol, 88,84 uL) y DMF (6,18 mg, 84,58 umol, 6,51 uL). La mezcla se agitó a 25 °C durante 1 hora. Unas gotas de mezcla de reacción se inactivaron con MeOH para monitorización. El análisis por TLC indicó que 4d se había consumido completamente y se formó una nueva mancha, la mezcla se concentró a presión reducida para dar 4e (155 mg, en bruto). El producto en bruto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.

[0667] N-(3,5-dicloro-4-((5-isopropil-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)oxi)fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida (Ejemplo 4). A una solución de 6-(4-amino-2,6-diclorofenoxi)-4-isopropil-2-metilpiridazin-3(2H)-ona (1e) (20 mg, 60,94 umol) en THF (3 ml) se le añadieron TEA (18,50 mg, 182,82 umol, 25,45 uL) y cloruro de 5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-carbonilo (4e) (13,57 mg, 91,41 umol). La mezcla se agitó a 25 °C durante 0,5 hora. El análisis por LCMS mostró que 1e se había consumido completamente y se detectó la MS deseada. La mezcla de reacción se inactivó con más MeOH (1 ml) a 25 °C y después se concentró a presión reducida para dar un residuo. El residuo se comprobó por HPLC y se purificó por HPLC prep. (columna: Xtimate C18150 x 25 mm x 5 um; fase móvil:

[0668] [agua (NH<4>HCO<3>10 mM)-ACN]; % de B: 30 %-55 %, 10 min) para dar el Ejemplo 4. La masa de MS calculada para [M+1]<+>( C<17>H<15>Cl<2>N<5>O<5>) requiere m/z 440,0, LCMS encontrada m/z 440,0.<1>H RMN (400 MHz, CD<3>OD) δ 7,93 (s, 2H), 7,31 (s, 1H), 3,51 (s, 3H), 3,19 (quin., J = 7,0, 13,8 Hz, 1H), 1,27 (d, J = 6,8 Hz, 6H).

[0669] Ejemplo 5: 3-(((3,5-dicloro-4-((5-isopropil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)oxi)fenil)amino)metil)-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona

[0672]

[0675] 2-((3,5-dicloro-4-((6-cloro-5-isopropilpiridazin-3-il)oxi)fenil)amino)acetonitrilo (5a). A una solución de 3,5-dicloro-4-((6-cloro-5-isopropilpiridazin-3-il)oxi)anilina (1b) (180 mg, 432,94 umol) y 2-bromoacetonitrilo (259,65 mg, 2,16 mmol, 144,25 uL) en ACN (2 ml) se le añadieron K<2>CO<3>(119,67 mg, 865,87 umol) y NaI (129,79 mg, 865,87 umol). La mezcla se agitó a 100 °C durante 16 horas en un tubo cerrado herméticamente. El análisis por LCMS mostró que el reactante 1 b se había consumido completamente y se detectó la MS deseada. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó por TLC prep. (SiO<2>, éter de petróleo: acetato de etilo = 1:1, de acuerdo con el análisis por TLC) para dar 4a. La masa de MS calculada para [M+1]<+>( C<15>H<13>Cl<3>N<4>O) requiere m/z 371,0, LCMS encontrado m/z 371,0.<1>H RMN (400 MHz, CD<3>Cl) δ 7,25 (s, 1H), 6,66 (s, 2H), 4,83 - 4,77 (m, 1H), 4,05 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 3,29 (td, J = 6,8, 13,6 Hz, 1H), 1,37 (d, J = 6,8 Hz, 6H).

[0677] (cianometil)(3,5-dicloro-4-((6-cloro-5-isopropilpiridazin-3-il)oxi)fenil)carbamato de terc-butilo (5b). A una solución de 2-((3,5-dicloro-4-((6-cloro-5-isopropilpiridazin-3-il)oxi)fenil)amino)acetonitrilo (5a) (172 mg, 379,50 umol) en THF (10 ml) se le añadieron DMAP (51,00 mg, 417,45 umol) y Boc<2>O (248,48 mg, 1,14 mmol, 261,55 uL). La mezcla se agitó a 40 °C durante 2 horas. El análisis por TLC indicó que el Reactante 5a se había consumido completamente y se formó una nueva mancha. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó por TLC prep. (SiO<2>, éter de petróleo: acetato de etilo = 1:1, de acuerdo con el análisis por TLC) para dar 5b. La masa de MS calculada para [M+1]<+>( C<20>H<21>Cl<3>N<4>O<3>) requiere m/z 471,1, LCMS encontrada m/z 471,1.<1>H RMN (400 MHz, CD3Cl) δ 7,38 (s, 2H), 7,24 (s, 1H), 4,48 (s, 2H), 3,29 (td, J = 6,7, 13,6 Hz, 1H), 1,53 (s, 9H), 1,37 (d, J = 6,8 Hz, 6H).

[0678] (2-amino-2-(hidroxiimino)etil)(3,5-dicloro-4-((6-cloro-5-isopropilpiridazin-3-il)oxi)fenil)carbamato de (Z/E)-terc-butilo (5c). A una solución de (cianometil)(3,5-dicloro-4-((6-cloro-5-isopropilpiridazin-3-il)oxi)fenil)carbamato de terc-butilo (5b) (145 mg, 307,36 umol) en DMF (2 ml) se le añadieron NH<2>OH.HCl (170,87 mg, 2,46 mmol) y NaOAc (201,70 mg, 2,46 mmol). La mezcla se agitó a 80 °C durante 6 horas. El análisis por TLC mostró que el reactante 5b se había consumido completamente. El análisis por LCMS mostró un pico principal con la MS deseada. La suspensión se filtró a través de una capa de Celite y la torta de filtro se lavó con EtOAc (5 ml x 3). Los filtrados combinados se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó por TLC prep. (SiO<2>, éter de petróleo: acetato de etilo = 1:1, de acuerdo con el análisis por TLC) para dar 5c. La masa de MS calculada para [M+1]<+>(C<20>H<24>Cl<3>N<5>O<4>) requiere m/z 504,1, LCMS encontrada m/z 504,1.<1>H RMN (400 MHz, CD<3>Cl) δ 7,37 (s, 2H), 7,21 (s, 1H), 5,11 (s a, 2H), 4,23 (s, 2H), 3,28 (td, J = 7,0, 13,8 Hz, 1H), 2,09 (s, 1H), 1,49 (s, 9H), 1,36 (d, J = 6,8 Hz, 6H).

[0680] (3,5-dicloro-4-((6-cloro-5-isopropilpiridazin-3-il)oxi)fenil)((5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)metil)carbamato de terc-butilo (5d). A una solución de (2-amino-2-(hidroxiimino)etil)(3,5-dicloro-4-((6-cloro-5-isopropilpiridazin-3-il)oxi)fenil)carbamato de (Z/E)-terc-butilo (5c) (50 mg, 89,15 umol) en THF (2 ml) se le añadieron DSC (29,69 mg, 115,89 umol) y TEA (33,97 mg, 335,75 umol, 46,73 uL). La mezcla se agitó a 80 °C durante 1 hora. El análisis por LCMS mostró que 5c se había consumido completamente y se detectó la MS deseada. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó por TLC prep. (diclorometano: metanol = 10:1, de acuerdo con el análisis por TLC) para dar 5d. La masa de MS calculada para [M+1]<+>( C<21>H<22>Cl<3>N<5>O<5>) requiere m/z 530,1, LCMS encontrada m/z 530,1.

[0682] 3-(((3,5-dicloro-4-((5-isopropil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)oxi)fenil)amino)metil)-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona (Ejemplo 5). A una solución de ((3,5-dicloro-4-((6-cloro-5-isopropilpiridazin-3-il)oxi)fenil)((5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)metil)carbamato de terc-butilo) 5d (68 mg, 115,30 umol) en AcOH (3 ml) se le añadió NaOAc (75,66 mg, 922,40 umol). La mezcla se agitó a 110 °C durante 3 horas. El análisis por LCMS mostró que el reactante 5d se había consumido y se detectó la MS deseada. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para eliminar el AcOH y después para dar un residuo. El residuo se comprobó por HPLC y se purificó por HPLC prep. (columna: Waters Xbridge Prep OBD C18150 x 305 u; fase móvil: [agua (FA al 0,225 %)-ACN]; % de B: 30 %-65 %, 13 min) para dar el Ejemplo 5. La masa de MS calculada para [M+1]<+>( C<16>H<15>Cl<2>N<5>O<4>) requiere m/z 412,0, LCMS encontrada m/z 412,0.

[0683] <1>H RMN (400 MHz, DMSO) δ 12,11 (s, 1H), 7,31 (s, 1H), 6,79 (s, 2H), 6,66 (t a, J = 6,0 Hz, 1H), 4,27 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 3,02 (td, J = 7,0, 13,6 Hz, 1H), 1,17 (d, J = 6,8 Hz, 6H).

[0685] Ejemplo 6: 3-((3,5-dicloro-4-((5-isopropil-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)oxi)fenoxi)metil)-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona

[0688]

[0691] 6-(4-bromo-2,6-diclorofenoxi)-3-cloro-4-isopropilpiridazina (6a). Una mezcla de 4-bromo-2,6-dicloro-fenol (3,04 g, 12,56 mmol) y 3,6-dicloro-4-isopropil-piridazina (1a) (2 g, 10,47 mmol) en piridina (10 ml) se agitó a 130 °C durante 48 horas en un autoclave de 100 ml. El análisis por LCMS mostró que el material de partida de 1a se había consumido completamente y se encontró la MS deseada. La mezcla se diluyó con Tol. (30 ml) y se concentró al vacío. El residuo se repartió entre acetato de etilo (30 ml x 2) y H<2>O (10 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (10 ml x 3), se secó con Na<2>SO<4>anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (SiO<2>, éter de petróleo: acetato de etilo = 1:0 a 100:1) para dar 6a. La masa de MS calculada para [M+1]<+>(C<13>H<10>BrCl<3>N<2>O) requiere m/z 394,9, LCMS encontrada m/z 394,9.<1>H RMN (400 MHz, DMSO) δ ppm 7,98 - 8,04 (m, 1 H) 7,92 - 7,97 (m, 1 H) 7,84 (s, 1 H) 3,11 - 3,29 (m, 1 H) 1,23 - 1,47 (m, 6 H).

[0693] 6-(4-bromo-2,6-diclorofenoxi)-4-isopropilpiridazin-3(2H)-ona (6b). Una mezcla de 6-(4-bromo-2,6-dicloro-fenoxi)-3-cloro-4-isopropil-piridazina (6a) (1 g, 2,52 mmol) y NaOAc (827,59 mg, 10,09 mmol) en AcOH (10 ml) se agitó a 120 °C durante 18 horas. El análisis por LCMS mostró que el material de partida se había consumido completamente y se encontró la MS deseada. La mezcla se concentró al vacío. El sólido se disolvió en agua y el pH se ajustó a 9 con NaHCO<3>saturado (2 ml). Después, la mezcla se extrajo con acetato de etilo (10 ml x 2). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (5 ml x 3), se secó con Na<2>SO<4>anhidro, se filtró y se concentró al vacío para dar 6b. El producto se usó directamente para la siguiente etapa sin purificación adicional. [M+1]<+>(C<13>H<11>BrCl<2>N<2>O<2>) requiere m/z 376,9, LCMS encontrada m/z 376,9.<1>H RMN (400 MHz, DMSO) δ ppm 12,22 (s a, 1 H) 7,91 - 8,02 (m, 2 H) 7,39 (s, 1 H) 2,97 - 3,11 (m, 1 H) 2,87 - 2,95 (m, 1 H) 1,29 (d, J = 6,72 Hz, 1 H) 1,15 - 1,23 (m, 6 H).

[0695] 6-(4-bromo-2,6-diclorofenoxi)-4-isopropil-2-metilpiridazin-3(2H)-ona (6c). Una mezcla de 3-(4-bromo-2,6-diclorofenoxi)-5-isopropil-1H-piridazin-6-ona (6b) (500 mg, 1,32 mmol) en DMF-DMA (22,42 g, 188,19 mmol, 25,00 ml) se agitó a 105 °C durante 16 horas. El análisis por LCMS mostró que el material de partida se había consumido completamente y se detectó la MS deseada. La mezcla se concentró al vacío. El residuo se repartió entre acetato de etilo (10 ml x 2) y H<2>O (3 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (5 ml x 3), se secó con Na<2>SO<4>anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (SiO<2>, éter de petróleo/acetato de etilo = 1:0 a 30: 1) para dar 6c. [M+1]<+>(C<14>H<13>BrCl<2>N<2>O<2>) requiere m/z 391,0, LCMS encontrada m/z 391,0.<1>H RMN (400 MHz, DMSO) δ ppm 7,96 (s, 2 H) 7,41 (s, 1 H) 3,32 (s, 1 H) 3,08 (dt, J=13,67, 6,84 Hz, 1 H) 2,50 (d a, J=3,53 Hz, 8 H) 1,18 (d, J=7,06 Hz, 5 H) 1,23 (s a, 1 H).

[0697] 6-(2,6-dicloro-4-hidroxifenoxi)-4-isopropil-2-metilpiridazin-3(2H)-ona (6d). Una mezcla de 6-(4-bromo-2,6-diclorofenoxi)-4-isopropil-2-metilpiridazin-3(2H)-ona (6c) (170 mg, 433,59 umol), KOH (31,63 mg, 563,67 umol), t-Bu Xphos (27,62 mg, 65,04 umol) y Pd<2>(dba)<3>(39,70 mg, 43,36 umol) en dioxano (8 ml) y H<2>O (8 ml) se desgasificó y se purgó con N<2>3 veces, y después la mezcla se agitó a 100 °C durante 3,5 horas en atmósfera de N<2>. El análisis por TLC mostró que 6c se había consumido completamente y el análisis por LCMS detectó la MS deseada. La suspensión se filtró a través de una capa de Celite y la torta de filtro se lavó con EtOAc (5 ml x 3). Los filtrados combinados se concentraron para dar un residuo. El residuo se purificó por TLC prep. (SiO<2>, acetato de etilo: éter de petróleo = 1:1, de acuerdo con el análisis por TLC) para dar 6d. La masa de MS calculada para [M+1]<+>(C<14>H<14>Cl<2>N<2>O<3>) requiere m/z 329,0, MS encontrada m/z 329,0. 1H RMN (400 MHz, CDCl<3>) δ 7,06 (s, 1H), 6,93 (s, 2H), 6,45 (s a, 1H), 3,55 (s, 3H), 3,25 (td, J = 6,8, 13,6 Hz, 1H), 1,27 (d, J = 6,8 Hz, 6H).

[0699] 2-(3,5-dicloro-4-((5-isopropil-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)oxi)fenoxi)acetonitrilo (6e). A una solución de 6-(2,6-dicloro-4-hidroxifenoxi)-4-isopropil-2-metilpiridazin-3(2H)-ona (6d) (40 mg, 121,51 umol) en acetona (2 ml) se le añadieron K<2>CO<3>(50,38 mg, 364,54 umol) y 2-bromoacetonitrilo (21,86 mg, 182,27 umol, 12,15 uL). La mezcla se agitó a 20 °C durante 2 horas. El análisis por TLC mostró que 6d se había consumido completamente y se formó una nueva mancha. La suspensión se filtró a través de una capa de Celite y la torta de filtro se lavó con EtOH (5 ml x 3). Los filtrados combinados se concentraron a sequedad para dar un residuo. El residuo se purificó por TLC prep. (SiO<2>, acetato de etilo: éter de petróleo = 1:1) para dar 6e en forma de un sólido de color amarillo. La masa de MS calculada para [M+1]<+>(C<16>H<15>Cl<2>N<3>O<3>) requiere m/z 368,0, MS encontrada m/z 368,0.<1>H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,04 (s, 3H), 4,80 (s, 2H), 3,53 (s, 3H), 3,25 (td, J = 6,8, 13,4 Hz, 1H), 1,27 (d, J = 6,8 Hz, 6H).

[0701] (Z/E)-2-(3,5-dicloro-4-((5-isopropil-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)oxi)fenoxi)-N'-hidroxiacetimidamida (6f). A una solución de 2-(3,5-dicloro-4-((5-isopropil-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)oxi)fenoxi)acetonitrilo (6e) (38 mg, 103,20 umol) en DMF (2 ml) se le añadieron NH2OH.HCl (57,37 mg, 825,61 umol) y NaOAc (67,72 mg, 825,61 umol). La mezcla se agitó a 80 °C durante 6 horas. El análisis por TLC mostró que 6e se había consumido completamente y el análisis por LCMS mostró un pico principal con la MS deseada. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para eliminar la DMF. El residuo se diluyó con salmuera (5 ml) y se extrajo con EtOAc (5 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar 6f (66,3 mg, en bruto). El producto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. La masa de MS calculada para [M+1]<+>( C<16>H<18>Cl<2>N<4>O<4>) requiere m/z 401,0, LCMS encontrado m/z 401,2.

[0703] 3-((3,5-dicloro-4-((5-isopropil-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)oxi)fenoxi)metil)-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona (Ejemplo 6). A una solución de (Z/E)-2-(3,5-dicloro-4-((5-isopropil-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)oxi)fenoxi)-N'-hidroxiacetimidamida (6f) (66,3 mg, 132,19 umol) en THF (2 ml) se le añadieron DSC (44,02 mg, 171,85 umol) y TEA (26,75 mg, 264,38 umol, 36,80 uL). La mezcla se agitó a 60 °C durante 4 horas. El análisis por LCMS mostró que 6f se había consumido completamente y se detectó la MS deseada. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó por HPLC prep. (columna: Waters Xbridge Prep OBD C18150 x 30 5u ; fase móvil: [agua(NH3H2O al 0,04 %)-ACN];% de B: 5 %-35 %, 10 min) para dar el Ejemplo 6. La masa de MS calculada para [M+1]<+>( C<17>H<16>Cl<2>N<4>O<5>) requiere m/z 427,1, LCMS encontrada m/z 427,1.<1>H RMN (400 MHz, CD<3>OD) δ 7,30 (s, 1H), 7,24 (s, 2H), 5,10 (s, 2H), 3,49 (s, 3H), 3,19 (quin., J = 7,0, 13,8 Hz, 1H), 1,27 (d, J = 6,8 Hz, 6H).

[0704] Ejemplo 7: 5-(3,5-dicloro-4-((5-isopropil-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)oxi)fenil)isoxazol-3(2H)-ona

[0707]

[0710] 6-(2,6-dicloro-4-yodofenoxi)-4-isopropil-2-metilpiridazin-3(2H)-ona (7a). A una solución de 6-(4-amino-2,6-diclorofenoxi)-4-isopropil-2-metilpiridazin-3(2H)-ona (1e) (50 mg, 152,35 umol) en HCl (5 M, 304,70 uL) se le añadió NaNO<2>(12,61 mg, 182,82 umol) a 0 °C. Después, la mezcla se agitó durante 0,5 horas a 0 °C. Después, a la mezcla se le añadió una solución de KI (50,58 mg, 304,70 umol) en H<2>O (1,5 ml), y la mezcla se agitó a 20 °C durante 16 horas más. El análisis por TLC indicó que el Reactante 1e se había consumido completamente. El análisis por LCMS mostró que el Reactante 1e se había consumido completamente y se formó un pico principal con la MS deseada. La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc (5 ml x 4). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (5 ml), se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó por TLC prep. (SiO<2>, éter de petróleo: acetato de etilo = 1:1, R<f>del producto = 0,80, de acuerdo con el análisis por TLC) para dar 7a. La masa de MS calculada para [M+1]<+>( C<14>H<12>Cl<2>N<2>O<2>) requiere m/z 438,9, LCMS encontrada m/z 438,9.<1>H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,71 (s, 2H), 7,04 (s, 1H), 3,52 (s, 3H), 3,25 (td, J = 7,0, 13,4 Hz, 1H), 1,26 (d, J = 6,8 Hz, 6H).

[0712] 3-(3,5-Dicloro-4-((5-isopropil-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)oxi)fenil)propiolato de etilo (7b). Una mezcla de 6-(2,6-dicloro-4-yodofenoxi)-4-isopropil-2-metilpiridazin-3(2H)-ona (7a) (25 mg, 56,94 umol), propiolato de etilo (12,29 mg, 125,26 umol), Pd(PPh<3>)<2>Cl<2>(4,00 mg, 5,69 umol), CuI (2,17 mg, 11,39 umol) y Cs<2>CO<3>(37,10 mg, 113,88 umol) en THF (5 ml) se desgasificó y se purgó con N<2>3 veces. Después, la mezcla se agitó a 110 °C durante 0,5 horas con microondas. El análisis por TLC indicó que el Reactante 7a se había consumido completamente y se formaron muchas manchas. La suspensión se filtró a través de una capa de Celite y la torta de filtro se lavó con EtOAc (5 ml x 3). Los filtrados combinados se concentraron para dar un residuo. El residuo se purificó por TLC prep. (SiO<2>, éter de petróleo: acetato de etilo = 3:1, de acuerdo con el análisis por TLC) para dar 7b. La masa de MS calculada para [M+1]<+>( C<19>H<18>Cl<2>N<2>O<4>) requiere m/z 409,1, LCMS encontrada m/z 409,1.<1>H RMN (400 MHz, CDCl<3>) δ 7,61 (s, 2H), 7,06 (s, 1H), 4,32 (c, J = 7,0 Hz, 2H), 3,51 (s, 3H), 3,25 (quin., J = 6,8, 13,8 Hz, 1H), 1,37 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,27 (d, J = 6,8 Hz, 6H).

[0714] 5-(3,5-dicloro-4-((5-isopropil-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)oxi)fenil)isoxazol-3(2H)-ona (Ejemplo 7). A una solución de 3-(3,5-dicloro-4-((5-isopropil-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)oxi)fenil)propiolato de etilo (7b) (27 mg, 48,56 umol) en MeOH (3 ml) se le añadieron NH<2>OH.HCl (13,50 mg, 194,22 umol) y KOH (16,35 mg, 291,33 umol). La mezcla se agitó a 25 °C durante 16 horas. El análisis por TLC mostró que el reactante 7b se había consumido completamente. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para eliminar el MeOH. El residuo se diluyó con H<2>O (5 ml) y se extrajo con EtOAc (5 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (5 ml), se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar un residuo. El residuo se comprobó por HPLC y se purificó por HPLC prep. (columna: Waters Xbridge Prep OBD C18150 x 305 u; fase móvil:

[0715] [agua (NH3H2O al 0,04 %)-ACN]; % de B: 5 %-35 %, 10 min) para dar el Ejemplo 7. La masa de MS calculada para [M+1]<+>(C<17>H<15>Cl<2>N<3>O<4>) requiere m/z 396,0, LCMS encontrada m/z 396,0.<1>H RMN (400 MHz, CDCl<3>) δ 7,76 (s, 2H), 7,08 (s, 1H), 6,25 (s, 1H), 3,52 (s, 3H), 3,31 - 3,22 (m, 1H), 1,28 (d, J = 6,8 Hz, 6H).

[0716] Ejemplo 8: 5-(3,5-dicloro-4-((5-isopropil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)oxi)fenil)isoxazol-3(2H)-ona

[0719]

[0722] N-(3,5-dicloro-4-((5-isopropil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)oxi)fenil)acetamida (8a). A una solución de 3,5-dicloro-4-((6-cloro-5-isopropilpiridazin-3-il)oxi)anilina (1b) (1 g, 3,01 mmol) en AcOH (10 ml) se le añadió NaOAc (863,18 mg, 10,52 mmol). La mezcla se agitó a 100 °C durante 16 horas. El análisis por LCMS mostró un pico principal con la MS deseada. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para eliminar el AcOH. El residuo se diluyó con agua (20 ml) y se añadió NaOH 1 N para ajustar a pH = 9~10. La suspensión se extrajo con EtOAc (10 ml x 4), las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar 8a (1,55 g, en bruto). El producto se usó en la siguiente etapa que sin purificación adicional. La masa de MS calculada para [M+1]<+>(C<15>H<15>Cl<2>N<3>O<3>) requiere m/z 356,1, LCMS encontrado m/z 356,1.

[0724] 6-(4-amino-2,6-diclorofenoxi)-4-isopropilpiridazin-3(2H)-ona (8b). A una solución de N-(3,5-dicloro-4-((5-isopropil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)oxi)fenil)acetamida (8a) (1,55 g, 3,48 mmol) en MeOH (20 ml) se le añadió una solución acuosa de NaOH (1 M, 21,26 ml). La mezcla se agitó a 120 °C durante 4 horas. El análisis por LCMS mostró un pico principal con la MS deseada. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para eliminar el MeOH. El residuo se diluyó con agua (20 ml) y se extrajo con EtOAc (10 ml x 4). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó por cromatografía en columna (SiO<2>, éter de petróleo/acetato de etilo = 5:1 a 1:5, de acuerdo con el análisis por TLC) para dar 8b. La masa de MS calculada para [M+1]<+>(C<13>H<13>Cl<2>N<3>O<2>) requiere m/z 314,0, LCMS encontrada m/z 314,0.<1>H RMN (400 MHz, DMSO) δ 12,11 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 6,64 (s, 2H), 5,60 (s, 2H), 3,07 - 2,94 (m, 1H), 1,19 - 1,12 (m, 7H).

[0726] 6-(2,6-dicloro-4-yodofenoxi)-4-isopropilpiridazin-3(2H)-ona (8c). A una solución de 6-(4-amino-2,6-diclorofenoxi)-4-isopropilpiridazin-3(2H)-ona (8b) (250 mg, 795,76 umol) en HCl (967,11 mg, 7,96 mmol, 948,14 uL, 30 % de pureza) se le añadió NaNO<2>(65,89 mg, 954,91 umol) a 0 °C, la mezcla se agitó durante 0,5 horas. Después, a la mezcla se le añadió una solución de KI (264,19 mg, 1,59 mmol) en H<2>O (5 ml). Después, la mezcla se agitó a 20 °C durante 16 horas más. El análisis por LCMS mostró un pico principal con la MS deseada. La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc (10 ml x 4). Las capas orgánicas combinadas se lavaron, se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó por TLC prep. (SiO<2>, éter de petróleo: acetato de etilo = 3:1, R<f>del producto = 0,60, de acuerdo con el análisis por TLC) para dar 8c. La masa de MS calculada para [M+1]<+>(C<13>H<11>Cl<2>IN<2>O<2>) requiere m/z 424,9, LCMS encontrada m/z 424,9.<1>H RMN (400 MHz, CDCl<3>) δ 10,50 -10,29 (m, 1H), 7,75 - 7,69 (m, 2H), 7,13 - 7,08 (m, 1H), 3,30 - 3,14 (m, 1H), 1,28 - 1,25 (m, 6H).

[0728] 6-(2,6-dicloro-4-yodofenoxi)-4-isopropil-2-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)piridazin-3(2H)-ona (8d). A una mezcla de 6-(2,6 dicloro-4-yodofenoxi)-4-isopropilpiridazin-3(2H)-ona (8c) (50 mg, 117,63 umol), DIPEA (30,41 mg, 235,27 umol, 40,98 uL) en DMF (4 ml) se le añadió 2-(clorometoxi)etil-trimetil-silano (58,84 mg, 352,90 umol, 62,46 uL). La mezcla se desgasificó y se purgó con N<2>3 veces, la mezcla se agitó a 25 °C durante 2 horas en atmósfera de N<2>. El análisis por TLC indicó que 8c se había consumido completamente. El análisis por LCMS mostró un pico principal con la MS deseada. La mezcla de reacción se inactivó con la adición de agua (5 ml) y después se extrajo con EtOAc (6 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se concentraron a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó por TLC prep. (SiO<2>, éter de petróleo: acetato de etilo = 5:1, de acuerdo con el análisis por TLC) para dar 8d. La masa de MS calculada para [M+1]<+>(C<19>H<25>Cl<2>IN<2>O<3>Si) requiere m/z 555,0, LCMS encontrada m/z 555,0.<1>H RMN (400 MHz, CD<3>OD) δ 7,78 - 7,61 (m, 2H), 7,13 - 7,00 (m, 1H), 5,28 - 5,16 (m, 2H), 3,58 - 3,50 (m, 2H), 3,32 - 3,18 (m, 1H), 1,31 -1,23 (m, 6H), 0,91 - 0,83 (m, 2H), 0,01 - 0,11 (m, 9H).

[0730] 3-(3,5-Dicloro-4-((5-isopropil-6-oxo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1,6-dihidropiridazin-3-il)oxi)fenil)propiolato de etilo (8e). Una mezcla de 6-(2,6-dicloro-4-yodofenoxi)-4-isopropil-2-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)piridazin-3(2H)-ona (8d) (18 mg, 32,41 umol), propiolato de etilo (7,00 mg, 71,31 umol, 7,00 uL), Pd(PPh<3>)<2>Cl<2>(2,28 mg, 3,24 umol), CuI (1,23 mg, 6,48 umol) y Cs<2>CO<3>(21,12 mg, 64,83 umol) en THF (4 ml) se desgasificó y se purgó con N<2>3 veces, y después la mezcla se agitó a 110 °C durante 0,5 horas con microondas. El análisis por TLC indicó que 8d se había consumido completamente y se formaron muchas manchas. El análisis por LCMS mostró que se formó un pico principal con la MS deseada. La suspensión se filtró a través de una capa de Celite y la torta de filtro se lavó con EtOAc (5 ml x 3). Los filtrados combinados se concentraron a sequedad para dar un residuo. El residuo se purificó por TLC prep. (SiO<2>, éter de petróleo: acetato de etilo = 8:1, de acuerdo con el análisis por TLC) para dar 8e. La masa de MS calculada para [M+1]<+>(C<24>H<30>Cl<2>N<2>O<5>Si) requiere m/z 525,1, LCMS encontrada m/z 525,1.<1>H RMN (400 MHz, CD<3>OD) δ 7,61 -7,57 (m, 2H), 7,08 - 7,06 (m, 1H), 5,19 - 5,17 (m, 2H), 4,35 - 4,28 (m, 2H), 3,57 - 3,50 (m, 2H), 3,31 - 3,19 (m, 1H), 1,38 - 1,34 (m, 3H), 1,28 - 1,25 (m, 6H), 0,89 - 0,84 (m, 2H), -0,03 - 0,06 (m, 9H).

[0732] 5-(3,5-dicloro-4-((5-isopropil-6-oxo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1,6-dihidropiridazin-3-il)oxi)fenil)isoxazol-3(2H)-ona (8f). A una solución de 3-(3,5-dicloro-4-((5-isopropil-6-oxo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1,6-dihidropiridazin-3-il)oxi)fenil)propiolato de etilo (8e) (5 mg, 9,51 umol) en MeOH (2 ml) se le añadieron NH<2>OH.HCl (2,64 mg, 38,06 umol) y KOH (3,20 mg, 57,09 umol). La mezcla se agitó a 25 °C durante 5 horas. El análisis por TLC indicó que 8e se había consumido completamente. El análisis por LCMS mostró que se formó un pico principal con la MS deseada. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para eliminar el MeOH. El residuo se diluyó con H<2>O (5 ml) y se extrajo con EtOAc (5 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (5 ml), se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó por TLC prep. (SiO<2>, éter de petróleo: acetato de etilo = 3:2, de acuerdo con el análisis por TLC) para dar 8f. La masa de MS calculada para [M+1]<+>(C<22>H<27>Cl<2>N<3>O<5>Si) requiere m/z 512,1, LCMS encontrada m/z 512,1.<1>H RMN (400 MHz, CD<3>OD) δ 7,78 -7,73 (m, 2H), 7,12 - 7,08 (m, 1H), 6,29 - 6,24 (m, 1H), 5,23 - 5,20 (m, 2H), 3,59 - 3,52 (m, 2H), 3,33 - 3,22 (m, 1H), 1,30 - 1,27 (m, 6H), 0,90 - 0,85 (m, 2H), -0,05 - 0,10 (m, 9H).

[0734] 5-(3,5-dicloro-4-((5-isopropil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)oxi)fenil)isoxazol-3(2H)-ona (Ejemplo 8). Una solución de 5-(3,5-dicloro-4-((5-isopropil-6-oxo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1,6-dihidropiridazin-3-il)oxi)fenil)isoxazol-3(2H)-ona (8f) (4 mg, 7,81 umol) en TFA (2 ml) se agitó a 25 °C durante 4 horas. El análisis por LCMS mostró que 8f se había consumido completamente y se detectó la MS deseada. Después, la mezcla se concentró al vacío. El residuo se comprobó por HPLC y se purificó por HPLC prep. (columna: Luna C18100 x 305 u; fase móvil: [agua (0,2 % de FA)-ACN]; % de B: 30 %-60 %, 12 min) para dar el Ejemplo 8. La masa de MS calculada para [M+1]<+>(C<16>H<13>Cl<2>N<3>O<4>) requiere m/z 382,0, LCMS encontrada m/z 382,0.<1>H RMN (400 MHz, CD<3>OD) δ 7,91 - 7,86 (m, 2H), 7,37 - 7,35 (m, 1H), 6,48 - 6,46 (m, 1H), 3,20 - 3,14 (m, 1H), 1,33 - 1,24 (m, 6H).

[0736] Ejemplo 9: 3-[3,5-dicloro-4-[(5-isopropil-6-oxo-1H-piridazin-3-il)oxi]fenil]-4H-1,2,4-oxadiazol-5-ona

[0739]

[0740] 3,5-dicloro-4-(6-cloro-5-isopropil-piridazin-3-il)oxi-benzonitrilo (9a). Una mezcla de 3,5-dicloro-4-hidroxi-benzonitrilo (1a) (100 mg, 531,88 umol) y 3,6-dicloro-4-isopropil-piridazina (101,62 mg, 531,88 umol) en Py (3 ml) se agitó a 130 °C durante 36 horas. El análisis por LCMS mostró que 1a se había consumido completamente y se detectó la MS deseada. La mezcla se diluyó con Tol. (5 ml x 3) y se concentró al vacío para dar un residuo. El residuo se purificó por TLC preparativa (éter de petróleo: acetato de etilo = 5:1) para dar 9a. La masa de MS calculada para [M+1]<+>(C<14>H<10>Cl<3>N<3>O) requiere m/z 342,0, LCMS encontrada m/z 342,1;<1>H RMN (400 MHz, CD<3>OD) δ 8,02 (s, 2H), 7,67 (s, 1H), 3,47 - 3,50 (m, 1H), 3,32 - 3,39 (m, 1H), 1,37 (d, J = 6,84 Hz, 6H).

[0742] (Z/E)-3,5-dicloro-4-((6-cloro-5-isopropilpiridazin-3-il)oxi)-N'-hidroxibenzoimidamida (9b). A una solución de 3,5-dicloro-4-(6-cloro-5-isopropil-piridazin-3-il)oxi-benzonitrilo (9a) (60 mg, 175,13 umol) en DMF (2 ml) se le añadieron NH<2>OH.HCl (97,36 mg, 1,40 mmol) y NaOAc (114,93 mg, 1,40 mmol). La mezcla se agitó a 80 °C durante 1 hora. El análisis por LCMS mostró que el material de partida se había consumido completamente y se detectó la MS deseada. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para eliminar la DMF. El residuo se repartió entre acetato de etilo (10 ml x 2) y H<2>O (3 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (5 ml x 3), se secó con Na<2>SO<4>anhidro, se filtró y se concentró al vacío para dar un residuo. El residuo se purificó por TLC preparativa (éter de petróleo: acetato de etilo = 5:1) para dar 9b. La masa de MS calculada para [M+1]<+>(C<14>H<13>Cl<3>N<4>O<2>) requiere m/z 375,0, LCMS encontrada m/z 375,0.

[0744] 3-(3,5-dicloro-4-((6-cloro-5-isopropilpiridazin-3-il)oxi)fenil)-1,2,4-oxadiazol-5(4H),-ona (9c). A una solución de (Z/E)-3,5-dicloro-4-((6-cloro-5-isopropilpiridazin-3-il)oxi)-N'-hidroxibenzoimidamida (9b) (60 mg, 159,73 umol) en THF (3 ml) se le añadieron DSC (53,19 mg, 207,65 umol) y TEA (32,33 mg, 319,46 umol, 44,46 uL). La mezcla se agitó a 60 °C durante 16 horas. El análisis por LCMS mostró que el material de partida se había consumido completamente y se detectó la MS deseada. La mezcla se concentró al vacío para dar 9c (60 mg, en bruto). El producto se usó directamente para la siguiente etapa sin purificación adicional. La masa de MS calculada para [M+1]<+>(C<15>H<11>Cl<3>N<4>O<3>) requiere m/z 401,0, LCMS encontrada m/z 401,0.

[0746] 3-(3,5-dicloro-4-((5-isopropil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)oxi)fenil)-1,2,4-oxadiazol-5(4H),-ona (Ejemplo 9). A una solución de 3-(3,5-dicloro-4-((6-cloro-5-isopropilpiridazin-3-il)oxi)fenil)-1,2,4-oxadiazol-5(4H),-ona (9c) (60 mg, 149,39 umol) en HOAc (3 ml) se le añadió NaOAc (49,02 mg, 597,56 umol). La mezcla se agitó a 120 °C durante 16 horas. El análisis por LCMS mostró que el material de partida se había consumido completamente y se detectó la MS deseada. La mezcla se concentró al vacío para dar un residuo. El residuo se purificó por HPLC prep. (columna: Waters Atlantis T3 150 x 30 x 5 um; fase móvil: [agua (FA al 0,225 %)-ACN]; % de B: 35 %-75 %, 13 min) para dar el Ejemplo 9. La masa de MS calculada para [M+1]<+>(C<15>H<12>Cl<2>N<4>O<4>) requiere m/z 383,0, LCMS encontrada m/z 383,0;<1>H RMN (400 MHz, CD<3>OD) δ 7,93 (s, 2H), 7,38 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 3,17 (sept., J = 6,8 Hz, 1H), 1,29 (d, J = 6,8 Hz, 6H).

[0748] Ejemplo 10: 3-(3,5-dicloro-4-((5-isopropil-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)oxi)fenil)-1,2,4-oxadiazol-5(4H),-ona

[0751]

[0754] 3,5-dicloro-4-((5-isopropil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)oxi)benzonitrilo (10a). A una solución de 3,5-dicloro-4-((6-cloro-5-isopropilpiridazin-3-il)oxi)benzonitrilo (9a) (40 mg, 116,75 umol) en HOAc (4 ml) se le añadió NaOAc (38,31 mg, 467,01 umol). La mezcla se agitó a 120 °C durante 16 horas. El análisis por LCMS mostró que el material de partida se había consumido completamente y se encontró la MS deseada. La mezcla se concentró al vacío. El sólido se disolvió en agua y el pH se ajustó a 9 con NaHCO<3>(4 ml). Después, la mezcla se repartió dos veces con 10 ml de acetato de etilo. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (5 ml x 3), se secó con Na<2>SO<4>anhidro, se filtró y se concentró al vacío para dar 10a (34 mg, en bruto). La masa de MS calculada para [M+1]<+>(C<14>H<11>Cl<2>N<3>O<2>) requiere m/z 324,0, LCMS encontrada m/z 324,2;<1>H RMN (400 MHz, DMSO) δ 12,28 (s, 1H), 8,27 - 8,35 (m, 2H), 7,44 (s, 1H), 3,27 - 3,44 (m, 25H), 2,98 - 3,10 (m, 1H), 1,15 - 1,23 (m, 6H).

[0755] 3,5-dicloro-4-((5-isopropil-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)oxi)benzonitrilo (10b). Una mezcla de 3,5-dicloro-4-((5-isopropil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)oxi)benzonitrilo (10a) (34 mg, 104,89 umol) en DMF-DMA (2 ml) se agitó a 110 °C durante 5 horas a reflujo. El análisis por LCMS mostró que el material de partida se había consumido completamente y se detectó la MS deseada. La mezcla se concentró al vacío. El residuo se repartió dos veces entre acetato de etilo (10 ml) y H<2>O (3 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (5 ml x 3), se secó con Na<2>SO<4>anhidro, se filtró y se concentró al vacío para dar un residuo. El residuo se purificó por TLC preparativa (éter de petróleo: acetato de etilo = 5:1) para dar 10b. La masa de MS calculada para [M+1]<+>(C<15>H<13>Cl<2>N<3>O<2>) requiere m/z 338,0, LCMS encontrada m/z 338,0;<1>H RMN (400 MHz, CD<3>OD) δ 8,00 (s, 2H), 7,38 (s, 1H), 3,48 (s, 3H), 3,14 - 3,25 (m, 1H), 1,28 (d, J = 6,85 Hz, 6H). (Z)-3,5-dicloro-N'-hidroxi-4-((5-isopropil-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)oxi)benzoimidamida (10c). A una solución de 3,5-dicloro-4-((5-isopropil-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)oxi)benzonitrilo (10b) (25 mg, 73,92 umol) en DMF (2 ml) se le añadieron NH<2>OH.HCl (41,10 mg, 591,39 umol) y NaOAc (48,51 mg, 591,39 umol). La mezcla se agitó a 80 °C durante 1 hora. El análisis por LCMS mostró que 10b se había consumido completamente y se detectó la MS deseada. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para eliminar la DMF. El residuo se repartió entre acetato de etilo (10 ml) y H<2>O (3 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (5 ml x 3), se secó con Na<2>SO<4>anhidro, se filtró y se concentró al vacío para dar 10c (25 mg, en bruto). El producto se usó directamente para la siguiente etapa sin purificación adicional. La masa de MS calculada para [M+1]<+>(C<15>H<16>Cl<2>N<4>O<3>) requiere m/z 371,1, LCMS encontrada m/z 371,2.

[0756] 3-(3,5-dicloro-4-((5-isopropil-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)oxi)fenil)-1,2,4-oxadiazol-5(4H),-ona (Ejemplo 10). A una solución de (Z)-3,5-dicloro-N'-hidroxi-4-((5-isopropil-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3il)oxi)benzoimidamida (10c) (25 mg, 67,35 umol) en THF (3 ml) se le añadieron DSC (22,43 mg, 87,55 umol) y TEA (13,63 mg, 134,69 umol, 18,75 uL). La mezcla se agitó a 60 °C durante 16 horas. El análisis por LCMS mostró que el material de partida se había consumido completamente y se detectó la MS deseada. La mezcla se concentró al vacío para dar un residuo. El residuo se purificó por HPLC prep. (columna: Waters Atlantis T3150 x 30 x 5 um; fase móvil: [agua (FA al 0,225 %)-ACN]; % de B: 30 %-70 %, 13 min) para dar el Ejemplo 10. La masa de MS calculada para [M+1]<+>(C<16>H<14>Cl<2>N<4>O<4>) requiere m/z 397,0, LCMS encontrada m/z 397,0;<1>H RMN (400 MHz, CD<3>OD) δ 7,92 - 7,98 (m, 2H), 7,37 (d, J = 0,73 Hz, 1H), 3,48 (s, 3H), 3,12 - 3,26 (m, 1H), 1,28 (d, J = 6,85 Hz, 6H).

[0757] Esquema B: 6-(4-amino-2,6-dicloro-3-metilfenoxi)-4-isopropil-2-metilpiridazin-3(2H)-ona (Compuesto 11d)

[0760]

[0763] 3,5-dicloro-4-((6-cloro-5-isopropilpiridazin-3-il)oxi)-2-metilanilina (11a). A una mezcla de 4-amino-2,6-dicloro-3-metilfenol (0,2 g, 1,04 mmol) y 3,6-dicloro-4-isopropil-piridazina (1a) (198,97 mg, 1,04 mmol) en DMSO (5 ml) se le añadieron K<2>CO<3>(575,75 mg, 4,17 mmol) y CuI (119,01 mg, 624,86 umol) a 25 °C. Después, la mezcla se agitó a 90 °C durante 16 horas. La mezcla se añadió a H<2>O (25 ml) y se extrajo con acetato de etilo (20 ml x 2). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (20 ml x 2), se secó con Na<2>SO<4>anhidro, se filtró y se concentró al vacío. La mezcla se lavó con éter de petróleo (5 ml) y se filtró. La torta de filtro se concentró al vacío para dar 11a.

[0764] 2-(3,5-dicloro-4-((5-isopropil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)oxi)-2-metilfenil)isoindolin-1,3-diona (11b). A una mezcla de 3,5-dicloro-4-(6-cloro-5-isopropil-piridazin-3-il)oxi-2-metil-anilina (11a) (0,4 g, 1,15 mmol) e isobenzofuran-1,3-diona (170,92 mg, 1,15 mmol) en AcOH (10 ml) se le añadió NaOAc (378,63 mg, 4,62 mmol) a 25 °C. Después, la mezcla se agitó a 120 °C durante 12 horas. La LCMS mostró que la reacción se había completado. La mezcla se concentró para dar un residuo, el residuo se añadió a H<2>O (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (50 ml x 2). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (50 ml x 2), se secó con Na<2>SO<4>anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se lavó con MTBE (5 ml) y se filtró. La torta de filtro se concentró para dar 11b. La masa de MS calculada para [M+1]<+>(C<22>H<17>Cl<2>N<3>O<4>) requería m/z 458,1, LCMS encontrada m/z 458,1.

[0766] 2-(3,5-dicloro-4-((5-isopropil-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)oxi)fenil)isoindolin-1,3-diona (11c). Una mezcla de 2-[3,5-dicloro-4-[(5-isopropil-6-oxo-1H-piridazin-3-il)oxi]-2-metil-fenil]isoindolin-1,3-diona (11b) (0,37 g, 807,34 umol) en DMF-DMA (5 ml) se agitó a 105 °C durante 4 horas. La LCMS mostró que la reacción se había completado. La mezcla se añadió a H<2>O (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (20 ml x 2). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (20 ml x 2), se secó con Na<2>SO<4>anhidro, se filtró y se concentró al vacío para dar 11c. El producto en bruto se usó directamente en la siguiente etapa. La masa de MS calculada para [M+1]<+>(C<22>H<17>Cl<2>N<3>O<4>) requería m/z 472,1, LCMS encontrada m/z 472,1.

[0768] 6-(4-amino-2,6-dicloro-3-metilfenoxi)-4-isopropil-2-metilpiridazin-3(2H)-ona (11d). A una solución de 2-[3,5-dicloro-4-(5-isopropil-1-metil-6-oxo-piridazin-3-il)oxi-2-metil-fenil]isoindolin-1,3-diona (11c) (440 mg, 931,57 umol) en MeOH (1 ml) se le añadió butan-1-amina (2 M, 1,40 ml) a 70 °C. La mezcla se agitó a 70 °C durante 1 hora. La mezcla se concentró al vacío. El residuo se purificó por TLC prep. (SiO<2>, éter de petróleo/acetato de etilo = 1:1) para dar 11d. La masa de MS calculada para [M+1]<+>(C<22>H<17>Cl<2>N<3>O<4>) requería m/z 342,1, LCMS encontrada m/z 342,1.<1>H RMN (400 MHz, CD<3>OD) δ 7,22 (s, 1H), 6,77 (s, 1H), 3,50 (s, 3H), 3,20 - 3,14 (m, 1H), 2,20 (s, 3H), 1,25 (d, J = 6,8 Hz, 6H).

[0769] Ejemplo 11: N-(3,5-dicloro-4-((5-isopropil-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)oxi)-2-metilfenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida

[0772]

[0775] N-(3,5-dicloro-4-((5-isopropil-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)oxi)-2-metilfenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida (Ejemplo 11). A una solución de 6-(4-amino-2,6-dicloro-3-metilfenoxi)-4-isopropil-2-metilpiridazin-3(2H)-ona (11d) (20,85 mg, 60,94 umol ) en THF (3 ml) se le añadieron TEA (18,50 mg, 182,82 umol) y cloruro de 5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-carbonilo (4e) (13,57 mg, 91,41 umol). La mezcla se agitó a 25 °C durante 0,5 horas. El análisis por TLC mostró que 11d se había consumido. La mezcla de reacción se inactivó con más MeOH (1 ml) a 25 °C y después se concentró a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó por HPLC prep. (columna: Xtimate C18150 x 25 mm x 5 um; fase móvil: [agua (NH4HCO310 mM)-ACN]; % de B: 20 %-50 %, 10 min) para dar el Ejemplo 11. La masa de MS calculada para [M+1]<+>( C<18>H<17>Cl<2>N<5>O<5>) requería m/z 454,1, LCMS encontrada m/z 454,1;<1>H RMN (400 MHz, CD<3>OD) δ 7,77 (s, 1H), 7,31 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 3,49 (s, 3H), 3,23 - 3,11 (m, 1H), 2,38 (s, 3H), 1,27 (d, J = 6,8 Hz, 6H).

[0776] Ejemplo 12: 3-(((3,5-dicloro-4-((5-isopropil-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)oxi)-2-metilfenil)amino)metil)-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona

[0779]

[0782] 2-[3,5-dicloro-4-(5-isopropil-1-metil-6-oxo-piridazin-3-il)oxi-2-metil-anilino]acetonitrilo (12a). A una solución de 6-(4-amino-2,6-dicloro-3-metilfenoxi)-4-isopropil-2-metilpiridazin-3(2H)-ona (11d) (50 mg, 146,10 umol) en ACN (1 ml) se le añadió 2-bromoacetonitrilo (87,62 mg, 730,52 umol, 48,68 uL), NaI (43,80 mg, 292,21 umol) y K<2>CO<3>(40,39 mg, 292,21 umol). La mezcla se agitó a 100 °C durante 16 horas. La suspensión se filtró a través de una capa de Celite y la torta de filtro se lavó con EtOAc (5 ml x 3). Los filtrados combinados se concentraron para dar un residuo. El residuo se purificó mediante CCF prep. (SiO<2>, éter de petróleo : acetato de etilo = 1: 1) para dar (12a).<1>H RMN (400 MHz, CDCl<3>) δ 7,04 (s, 1H), 6,71 (s, 1H), 4,20 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 4,13 (c, J = 7,2 Hz, 1H), 4,08 - 4,01 (m, 1H), 3,53 (s, 3H), 3,31 -3,16 (m, 1H), 2,27 (s, 3H), 1,59 (s a, 4H), 1,38 - 1,15 (m, 8H).

[0784] N-(cianometil)-N-[3,5-dicloro-4-(5-isopropil-1-metil-6-oxo-piridazin-3-il)oxi-2-metil-fenil]carbamato de terc-butilo (12b). A una solución de 2-[3,5-dicloro-4-(5-isopropil-1-metil-6-oxo-piridazin-3-il)oxi-2-metil-anilino]acetonitrilo (12a) (55 mg, 144,26 umol) en THF (1 ml) se le añadieron Boc<2>O (94,45 mg, 432,78 umol, 99,42 uL) y DMAP (17,62 mg, 144,26 umol). La mezcla se agitó a 40 °C durante 1 hora. El análisis por LCMS mostró que el material de partida se había consumido completamente y se detectó la MS deseada. La mezcla se repartió dos veces entre acetato de etilo (10 ml) y H<2>O (3 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (5 ml x 3), se secó con Na<2>SO<4>anhidro, se filtró y se concentró al vacío para dar un residuo. El residuo se purificó por TLC prep. (SiO<2>, éter de petróleo: acetato de etilo = 3:1) para dar 12b. La masa de MS calculada para [M+1]<+>(C<22>H<26>Cl<2>N<4>O<4>) requería m/z 481,1, LCMS encontrada m/z 481,1; RMN<1>H (400 MHz, CDCl<3>) δ 7,04 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 4,57 - 4,27 (m, 2H), 3,48 (s a, 3H), 3,28 - 3,16 (m, 1H), 2,29 (s, 3H), 1,66 - 1,47 (m, 10H), 1,38 (s a, 6H).

[0786] N-[(2Z)-2-amino-2-hidroxiimino-etil]-N-[3,5-dicloro-4-(5-isopropil-1-metil-6-oxo-piridazin-3-il)oxi-2-metilfenil]carbamato de terc-butilo (12c). A una solución de N-(cianometil)-N-[3,5-dicloro-4-(5-isopropil-1-metil-6-oxopiridazin-3-il)oxi-2-metil-fenil]carbamato de terc-butilo (12b) (40 mg, 83,10 umol) en DMF (1 ml) se le añadieron NH<2>OH.HCl (46,19 mg, 664,77 umol) y NaOAc (54,53 mg, 664,77 umol). La mezcla se agitó a 80 °C durante 1 hora. El residuo se repartió dos veces entre acetato de etilo (10 ml) y H<2>O (3 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (5 ml x 3), se secó con Na<2>SO<4>anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante CCF prep. (SiO<2>, éter de petróleo : acetato de etilo = 1:1) para dar 12c. La masa de MS calculada para [M+1]<+>(C<22>H<29>Cl<2>N<5>O<5>) requería m/z 514,2, LCMS encontrada m/z 514,2;<1>H RMN (400 MHz, CDCl<3>) δ 7,16 (s, 1H), 7,05 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 5,27 (s a, 2H), 3,50 (s, 3H), 3,33 - 3,17 (m, 1H), 2,25 (s, 4H), 1,39 (s, 8H), 1,28 - 1,26 (m, 7H).

[0787] N-[3,5-dicloro-4-(5-isopropil-1-metil-6-oxo-piridazin-3-il)oxi-2-metil-fenil]-N-[(5-oxo-4H-1,2,4-oxadiazol-3-il)metil]carbamato de terc-butilo (12d). A una solución de N-[(2Z)-2-amino-2-hidroxiimino-etil]-N-[3,5-dicloro-4-(5-isopropil-1-metil-6-oxo-piridazin-3-il)oxi-2-metil-fenil]carbamato de terc-butilo (12c) (40 mg, 77,76 umol) en THF (1 ml) se le añadieron DSC (25,90 mg, 101,09 umol) y TEA (15,74 mg, 155,52 umol, 21,65 uL). La mezcla se agitó a 60 °C durante 16 horas. El análisis por LCMS mostró que el material de partida se había consumido completamente y se detectó la MS deseada. La mezcla se repartió entre acetato de etilo (10 ml) y H<2>O (3 ml). Dos veces. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (5 ml x 3), se secó con Na<2>SO<4>anhidro, se filtró y se concentró al vacío para dar un residuo. El residuo se purificó por TLC prep. (SiO<2>, DCM: MeOH = 5:1) para dar 12d. La masa de MS calculada para [M+1]<+>(C<22>H<29>Cl<2>N<5>O<5>) requería m/z 540,1, LCMS encontrada m/z 540,1.

[0788] 3-[[3,5-dicloro-4-(5-isopropil-1-metil-6-oxo-piridazin-3-il)oxi-2-metil-anilino]metil]-4H-1,2,4-oxadiazol-5-ona (Ejemplo 12). A una solución de N-[3,5-dicloro-4-(5-isopropil-1-metil-6-oxo-piridazin-3-il)oxi-2-metil-fenil]-N-[(5-oxo-4H-1,2,4-oxadiazol-3-il)metil]carbamato de terc-butilo (12d) (30 mg, 55,51 umol) en EtOAc (1 ml) se le añadieron HCl/EtOAc (2 M, 27,76 uL) a 25 °C. La mezcla se agitó a 25 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó por HPLC prep. (condición de HCl) para dar el Ejemplo 12. La masa de MS calculada para [M+1]<+>(C<22>H<29>Cl<2>N<5>O<5>) requería m/z 440,1, LCMS encontrada m/z 440,2.<1>H RMN (400 MHz, CD<3>OD) δ 7,24 (s, 1H), 6,72 (s, 1H), 4,37 (s, 2H), 3,48 (s, 3H), 3,23 - 3,11 (m, 1H), 2,29 (s, 3H), 1,26 (d, J = 6,8 Hz, 6H).

[0791]

[0794] 2-ciano-2-(2,6-dicloro-4-nitrofenil)acetato de etilo (13a). A una suspensión de NaH (1,41 g, 35,33 mmol, 60 % de pureza) en DMSO (40 ml) se le añadió gota a gota 2-cianoacetato de etilo (4,00 g, 35,33 mmol) a 0 °C y se agitó a 15 °C durante 30 minutos, después se añadió 1,2,3-tricloro-5-nitrobenceno (4 g, 17,66 mmol), la mezcla resultante se agitó a 15 °C durante 16 horas. Después, la mezcla se inactivó con agua (100 ml) y se ajustó a pH = 1 con HCl 1 M. Y el precipitado blanco se recogió por filtración y se secó al vacío. El sólido se lavó con éter de petróleo (40 ml) y se secó al vacío para dar 13a.<1>H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,32 (s, 2H), 5,72 (s, 1H), 4,38 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 1,37 (t, J = 7,2 Hz, 3H).

[0795] 2-(2,6-dicloro-4-nitrofenil)acetonitrilo (13b) Una mezcla de 2-ciano-2-(2,6-dicloro-4-nitrofenil)acetato de etilo (13a) (1,7 g, 5,61 mmol) y LiCl (285,33 mg, 6,73 mmol) en DMSO (6 ml), H<2>O (2,5 ml) se calentó a 165 °C durante 1 hora. Después del enfriamiento, la mezcla se inactivó con agua (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (20 ml x 2), las fases orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron para dar 13b.<1>H RMN (400 MHz, CDCl<3>) δ 8,21 (s, 2H), 4,03 (s, 2H).

[0796] 2-(4-amino-2,6-diclorofenil)acetonitrilo (13c). Una mezcla de 2-(2,6-dicloro-4-nitrofenil)acetonitrilo (13b) (1 g, 4,33 mmol) y Fe (1,21 g, 21,64 mmol) en HOAc (10 ml) se calentó a 15 °C durante 1 hora. El análisis por TLC mostró un nuevo punto, la mezcla se filtró, el filtrado se añadió a agua (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (50 ml), la fase orgánica se neutralizó con NaHCO<3>sat. (20 ml x 2), se lavó con salmuera (20 ml), se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró para dar 13c.<1>H RMN (400 MHz, CDCl<3>) δ 6,67 (s, 2H), 3,88 (s, 4H).

[0797] 2-(4-amino-2,6-diclorofenil)-2-(6-cloro-5-isopropilpiridazin-3-il)acetonitrilo (13d). A una solución de 2-(4-amino-2,6-diclorofenil)acetonitrilo (13c) (0,43 g, 2,14 mmol) y 3,6-dicloro-4-isopropilpiridazina (1a) (408,62 mg, 2,14 mmol) en THF (5 ml) se le añadió gota a gota t-BuOK (1 M, 4,28 ml) a 60 °C, la mezcla resultante se calentó a 60 °C durante 40 minutos. Después del enfriamiento, la mezcla se diluyó con acetato de etilo (20 ml) y se lavó con salmuera (20 ml). La capa orgánica se separó, se secó con Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró, el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (éter de petróleo : acetato de etilo = 5:1) para dar 13d. La masa de MS calculada para [M+1]<+>( C<15>H<13>Cl<3>N<4>) requería m/z 355,0, LCMS encontrado m/z 355,1;<1>H RMN (400 MHz, CDCl<3>) δ 7,60 (s, 1H), 6,69 (s, 2H), 6,33 (s, 1H), 3,99 (s a, 2H), 3,33 (td, J = 6,8, 13,6 Hz, 1H), 1,32 (dd, J = 4,0, 6,8 Hz, 6H).

[0798] 6-(4-amino-2,6-diclorobencil)-4-isopropilpiridazin-3(2H)-ona (13e). Una solución de 2-(4-amino-2,6-diclorofenil)-2-(6-cloro-5-isopropilpiridazin-3-il)acetonitrilo (13d) (0,15 g, 421,76 umol) en HOAc (0,6 ml), H<2>O (0,6 ml) y HCl conc. (2,4 ml) se calentó a 120 °C durante 32 horas. El análisis por LCMS mostró la MS deseada. Después del enfriamiento, la mezcla se ajustó a pH~7 con NaOH 4 M a 0 °C, el sólido se filtró y se secó para dar 13e en forma de un sólido de color blanquecino, el sólido se usó directamente para la siguiente etapa. La masa de MS calculada para [M+1]<+>(C<14>H<15>Cl<2>N<3>O) requería m/z 311,0, LCMS encontrado m/z 311,1.

[0799] Ejemplo 13: N-(3,5-dicloro-4-((5-isopropil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida

[0800]

[0803] N-(3,5-dicloro-4-((5-isopropil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)oxi)fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida (Ejemplo 13). A una solución de 6-(4-amino-2,6-diclorobencil)-4-isopropilpiridazin-3(2H)-ona (13e) (20 mg, 64,06 umol) en THF (3 ml) se le añadieron TEA (19,45 mg, 192,19 umol) y cloruro de 5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-carbonilo (4e) (14,27 mg, 96,09 umol, 1,5 eq). La mezcla se agitó a 25 °C durante 0,5 horas. El análisis por TLC mostró que 13e se había consumido completamente. La mezcla de reacción se inactivó con más MeOH (1 ml) a 25 °C y después se concentró a presión reducida para dar un residuo. El residuo se comprobó por HPLC y se purificó por HPLC prep. (columna: Waters Xbridge 150 x 255 u; fase móvil: [agua (NH4HCO310 mM)-ACN]; % de B: 5 %-35 %, 10 min) para dar el Ejemplo 13. La masa de MS calculada para [M+1]<+>(C<17>H<15>Cl<2>N<5>O<4>) requiere m/z 424,0, LCMS encontrada m/z 424,0.<1>H RMN (400 MHz, CD<3>OD) δ 7,87 (s, 2H), 7,23 (s, 1H), 4,30 (s, 2H), 3,16 - 3,04 (m, 1H), 1,20 (d, J = 7,1 Hz, 6H).

[0804] Ejemplo 14: N-(3,5-dicloro-4-((5-isopropil-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida

[0807]

[0810] 6-(4-amino-2,6-diclorobencil)-4-isopropilpiridazin-3(2H)-ona (14a). A una solución de 2-(4-amino-2,6-diclorofenil)-2-(6-cloro-5-isopropilpiridazin-3-il)acetonitrilo (13d) (1,5 g, 4,22 mmol) en HCl conc. (16 ml) y HOAc (2 ml) se le añadió H<2>O (2 ml). La mezcla se agitó a 120 °C durante 72 horas. El análisis por LCMS mostró la masa deseada. La mezcla se ajustó a pH = 7 mediante la adición de una solución acuosa 6 M de hidróxido sódico. La suspensión se agitó durante 15 minutos. El sólido resultante se filtró y se lavó con H<2>O y éter de petróleo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (éter de petróleo: acetato de etilo = 5:1 a 1:1) para dar 14a. RMN<1>H (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,59 (s, 1H), 7,12 - 7,10 (m, 1H), 6,62 (s, 2H), 5,60 (s, 2H), 3,99 (s, 2H), 2,96 (td, J = 6,9, 13,5 Hz, 1H), 1,11 (d, J = 6,8 Hz, 6H).

[0811] 2-(3,5-dicloro-4-((5-isopropil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)fenil)isoindolin-1,3-diona (14b). A una solución de 6-(4-amino-2,6-diclorobencil)-4-isopropilpiridazin-3(2H)-ona (14a) (450 mg, 1,44 mmol) en AcOH (5 ml) se l eañadió isobenzofuran-1,3-diona (213,50 mg, 1,44 mmol). La mezcla se agitó a 130 °C durante 4 horas. El análisis por LCMS mostró la masa deseada. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para eliminar el AcOH. Esta mezcla se extrajo con agua (50 ml) y acetato de etilo (50 ml) y después se lavó con NaHCO<3>(20 ml x 3), se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró a presión reducida para dar 14b. El producto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. La masa de MS calculada para [M+1]<+>( C<22>H<17>Cl<2>N<3>O<3>) requería m/z 442,1, LCMS encontrado m/z 442,1.

[0812] 2-(3,5-dicloro-4-((5-isopropil-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)fenil)isoindolin-1,3-diona (14c). Una mezcla de 2-(3,5-dicloro-4-((5-isopropil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)fenil)isoindolin-1,3-diona (14b) (600 mg, 1,36 mmol) y DMF-DMA (5 ml) se calentó a 105 °C durante 3 horas. El análisis por LCMS mostró la masa deseada. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para dar 14c. El producto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. La masa de MS calculada para [M+1]<+>(C<23>H<19>Cl<2>N<3>O<3>) requería m/z 456,1, LCMS encontrada m/z 456,1.

[0813] 6-(4-amino-2,6-diclorobencil)-4-isopropil-2-metilpiridazin-3(2H)-ona (14d). Una solución de 2-(3,5-dicloro-4-((5-isopropil-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)fenil)isoindolin-1,3-diona (14c) (600 mg, 1,31 mmol) en N-butilamina (981,11 mg, 6,57 mmol) y MeOH (3 ml) se calentó a 70 °C durante 3 horas. El análisis por TLC mostró que la reacción se había completado. El análisis por LCMS mostró la masa deseada. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo : acetato de etilo = 3:1 a 2:1) para dar 14d. La masa de MS calculada para [M+1]<+>(C<18>H<17>Cl<2>N<5>O<4>) requería m/z 326,1, LCMS encontrada m/z 326,0.

[0814] <1>H RMN (400 MHz, CD<3>OD) δ 7,08-7,04 (m, 1H), 6,72 - 6,69 (m, 2H), 4,13 (s, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,14 - 3,06 (m, 1H), 1,15 (d, J = 6,8 Hz, 6H).

[0815] N-(3,5-dicloro-4-((5-isopropil-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida (Ejemplo 14). A una solución de 6-(4-amino-2,6-diclorobencil)-4-isopropil-2-metilpiridazin-3(2H)-ona (14d) (19,43 mg, 59,78 umol) en DCM (2 ml) se le añadieron TEA (18,15 mg, 179,33 umol, 3 equiv.) y cloruro de 5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-carbonilo (4e) (8,88 mg, 59,78 umol). La mezcla se desgasificó y se purgó 3 veces con N<2>y se agitó a 25 °C durante 0,5 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó por HPLC prep. (NH<4>CO<3>) para dar el Ejemplo 14. La masa de MS calculada para [M+1]+(C18H17Cl2N5O4) requería m/z 438,1, LCMS encontrada m/z 438,0; 1H RMN (400 MHz, CD<3>OD) δ 7,89 (s, 2H), 7,18 (s, 1H), 4,30 (s, 2H), 3,69 - 3,63 (m, 3H), 3,13 (td, J = 7,0, 13,8 Hz, 1H), 1,19 (d, J = 6,8 Hz, 6H).

[0816] Ejemplo 15: 3-(((3,5-dicloro-4-((5-isopropil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)fenil)amino)metil)-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona

[0819]

[0822] 6-(4-amino-2,6-diclorobencil)-4-isopropil-2-(4-metoxibencil)piridazin-3(2H)-ona (15a). A una solución de 6-(4-amino-2,6-diclorobencil)-4-isopropilpiridazin-3(2H)-ona (13e) (200 mg, 640,63 umol) en DMF (5 ml) se le añadieron PMB-Cl (120,39 mg, 768,75 umol), K<2>CO<3>(106,25 mg, 768,75 umol). La mezcla se agitó a 20 °C durante 16 horas. La suspensión se filtró a través de una capa de Celite y la torta de filtro se lavó con EtOH (5 ml x 3). Los filtrados combinados se concentraron a sequedad para dar un residuo. El residuo se purificó por TLC prep. para dar 15a.<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d<6>) δ ppm 7,17 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,04 (s, 1H), 6,85 - 6,80 (m, 2H), 6,65 (s, 2H), 5,63 (s, 2H), 5,02 (s, 2H), 4,01 (s, 2H), 3,71 (s, 3H), 2,97 (td, J = 6,8, 13,5 Hz, 1H), 1,07 (d, J = 7,1 Hz, 6H).

[0823] 2-((3,5-dicloro-4-((5-isopropil-1-(4-metoxibencil)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)fenil)amino)acetonitrilo (15b). A una solución de 6-(4-amino-2,6-diclorobencil)-4-isopropil-2-(4-metoxibencil)piridazin-3(2H)-ona (15a) (150 mg, 346,95 umol) y 2-bromoacetonitrilo (416,16 mg, 3,47 mmol) en DMF (10 ml) se le añadieron K<2>CO<3>(57,54 mg, 416,34 umol) y KI (28,80 mg, 173,47 umol). La mezcla se agitó a 100 °C durante 6 horas. La mezcla de reacción se inactivó con 5 ml más de agua y después se extrajo con EtOAc (5 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (5 ml), se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó por TLC prep. (SiO2, éter de petróleo : acetato de etilo = 1:1, de acuerdo con el análisis por TLC) para dar 15b.<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 7,15 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,12 (s, 1H), 6,87 (s, 2H), 6,83 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,76 (t, J = 6,7 Hz, 1H), 5,00 (s, 2H), 4,37 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 4,08 (s, 2H), 3,71 (s, 3H), 2,99 (td, J = 6,7, 13,7 Hz, 1H), 1,08 (d, J = 6,8 Hz, 6H).

[0825] (cianometil)(3,5-dicloro-4-((5-isopropil-1-(4-metoxibencil)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)fenil)carbamato de tercbutilo (15c). A una solución de 2-((3,5-dicloro-4-((5-isopropil-1-(4-metoxibencil)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)fenil)amino)acetonitrilo (15 b) (133 mg, 282,15 umol) en THF (3 ml) se le añadieron DMAP (34,47 mg, 282,15 umol) y Boc<2>O (184,74 mg, 846,45 umol). La mezcla se agitó a 20 °C durante 1 hora. La reacción fue limpia de acuerdo con el análisis por TLC. El análisis por LCMS mostró un pico principal con la MS deseada. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó por TLC prep. (SiO<2>, éter de petróleo : acetato de etilo = 1:1, de acuerdo con el análisis por TLC) para dar 15c. La masa de MS calculada para [M+1]<+>(C<29>H<32>Cl<2>N<4>O<4>) requería m/z 571,2, LCMS encontrado m/z 471,1/571,1;<1>H RMN (400 MHz, CD<3>Cl) δ 7,35 - 7,33 (m, 2H), 7,31 (s, 1H), 6,91 (s, 1H), 6,82 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 5,13 (s, 2H), 4,49 (s, 2H), 4,24 (s, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,16 (quint., J = 6,9 Hz, 1H), 1,51 (s, 9H), 1,15 (d, J = 6,6 Hz, 6H).

[0827] (2-amino-2-(hidroxiimino)etil)(3,5-dicloro-4-((5-isopropil-1-(4-metoxibencil)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)fenil)carbamato de (Z)-terc-butilo (15d). A una solución de (cianometil)(3,5-dicloro-4-((5-isopropil-1-(4-metoxibencil)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)fenil)carbamato de terc-butilo (15c) (100 mg, 174,98 umol) en DMF (3 ml) se le añadieron NH<2>OH.HCl (97,27 mg, 1,40 mmol) y NaOAc (114,83 mg, 1,40 mmol). La mezcla se agitó a 80 °C durante 6 horas. El análisis por LCMS mostró un pico principal con la MS deseada. La suspensión se filtró a través de una capa de Celite y la torta de filtro se lavó con EtOAc (5 ml x 3). Los filtrados combinados se lavaron con salmuera 10 ml, se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar 15d que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional en forma de una goma de color blanquecino. La masa de MS calculada para [M+1]<+>(C<14>H<15>Cl<2>N<3>O<2>) requería m/z 604,2, LCMS encontrado m/z 504,2/604,2;<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 9,15 (s, 1H), 7,51 (s, 2H), 7,18 (s, 1H), 7,11 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,82 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 5,40 (s, 2H), 4,96 (s, 2H), 4,21 (s, 2H), 4,19 (s, 2H), 3,71 (s, 3H), 2,99 (td, J = 6,8; 13,5 Hz, 1H), 1,38 (s, 9H), 1,09 (d, J = 6,8 Hz, 6H).

[0828] (3,5-dicloro-4-((5-isopropil-1-(4-metoxibencil)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)fenil)((5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)metil)carbamato de terc-butilo (15e). A una solución de (2-amino-2-(hidroxiimino)etil)(3,5-dicloro-4-((5-isopropil-1-(4-metoxibencil)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)fenil)carbamato de (Z)-terc-butilo (15d) (40,00 mg, 66,17 umol) en THF (3 ml) se le añadieron TEA (13,39 mg, 132,34 umol) y DSC (22,04 mg, 86,02 umol) a 0 °C. La mezcla se agitó a 65 °C durante 16 horas. El análisis por LCMS mostró un pico principal con la MS deseada. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó por TLC Prep. (diclorometano: metanol = 10:1) para dar 15e. La masa de MS calculada para [M+1]<+>( C<30>H<33>Cl<2>N<5>O<6>) requería m/z 630,1, LCMS encontrada m/z 630,1.

[0830] (3,5-dicloro-4-((5-isopropil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)fenil)((5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)metil)carbamato de terc-butilo (15f). A una solución de (3,5-dicloro-4-((5-isopropil-1-(4-metoxibencil)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)fenil)((5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)metil)carbamato de terc-butilo (15e) (17 mg, 21,57 umol) en ACN (2 ml) y H<2>O (0,5 ml) se le añadió CAN (47,30 mg, 86,28 umol). La mezcla se agitó a 20 °C durante 4 horas. El análisis por TLC mostró que 15e permanecía en ~10 % y que se formó una nueva mancha. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para eliminar la ACN. El residuo se diluyó con 5 ml de salmuera y se extrajo con EtOAc 30 ml (10 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera 10 ml, se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar 15f. La masa de MS calculada para [M+1]<+>(C<22>H<25>Cl<2>N<5>O<5>) requería m/z 510,1, LCMS encontrada m/z 510,1.

[0832] 3-(((3,5-dicloro-4-((5-isopropil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)fenil)amino)metil)-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona (Ejemplo 15). Una solución de (3,5-dicloro-4-((5-isopropil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)fenil)((5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)metil)carbamato de terc-butilo (15f) (33 mg, 64,66 umol) en EtOAc (2 ml) y HCl/EtOAc (2 M, 161,65 uL) se agitó a 20 °C durante 1 hora. El análisis por TLC indicó que el material de partida se había consumido completamente y se formó una nueva mancha. El análisis por LCMS detectó la MS deseada. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para eliminar el EtOAc. El residuo se purificó por HPLC prep. (columna: Luna C18 100 x 305 u; fase móvil: [agua (HCl al 0,04 %)-ACN]; % de B: 25 %-50 %, 12 min) para dar el Ejemplo 15. La masa de MS calculada para [M+1]<+>(C<17>H<17>Cl<2>N<5>O<3>) requería m/z 410,0, LCMS encontrada m/z 410,0.<1>H RMN (400 MHz, CD<3>OD) δ 7,12 (s, 1H), 6,76 (s, 2H), 4,28 (s, 2H), 4,17 (s, 2H), 3,08 (td, J = 6,9; 13,6 Hz, 1H), 1,17 (d, J = 6,8 Hz, 6H).

[0833] Ejemplo 16: 3-(((3,5-dicloro-4-((5-isopropil-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)fenil)amino)metil)-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona

[0834]

[0837] 2-((3,5-dicloro-4-((5-isopropil-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)fenil)amino)acetonitrilo (16a). A una solución de 6-(4-amino-2,6-diclorobencil)-4-isopropil-2-metilpiridazin-3(2H)-ona (14d) (150 mg, 459,81 umol) y 2-bromoacetonitrilo (551,53 mg, 4,60 mmol) en DMF (5 ml) se le añadieron KI (38,16 mg, 229,91 umol) y K<2>CO<3>(76,26 mg, 551,77 umol). La mezcla se agitó a 100 °C durante 8 horas. El análisis por LCMS mostró la masa deseada. Después del enfriamiento, la mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo (20 ml) y H<2>O (20 ml). La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera (10 ml), se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó por TLC prep. (éter de petróleo : acetato de etilo = 2:1) para dar 16a.<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 7,10 (s, 1H), 6,85 (s, 2H), 6,75 (t, J = 6,7 Hz, 1H), 4,35 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 4,07 (s, 2H), 3,53 (s, 3H), 3,01 (td, J = 7,0, 13,7 Hz, 1H), 1,10 (d, J = 6,8 Hz, 6H).

[0838] (cianometil)(3,5-dicloro-4-((5-isopropil-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)fenil)carbamato de terc-butilo (16b). Una mezcla de 2-((3,5-dicloro-4-((5-isopropil-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)fenil)amino)acetonitrilo (16a) (20 mg, 54,76 umol), DMAP (6,69 mg, 54,76 umol) y Boc<2>O (119,50 mg, 547,56 umol) en THF (2 ml) se agitó a 20 °C durante 0,5 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó por TLC prep. (éter de petróleo : acetato de etilo = 2:1) para dar 16b.<1>H RMN (400 MHz, CD<3>OD) δ 7,45 (s, 2H), 7,22 - 7,19 (m, 1H), 4,67 - 4,64 (m, 2H), 4,35 - 4,32 (m, 2H), 3,66 - 3,62 (m, 3H), 3,17 - 3,09 (m, 1H), 1,51 - 1,47 (m, 9H), 1,19 (d, J = 7,0 Hz, 6H).

[0839] (2-amino-2-(hidroxiimino)etil)(3,5-dicloro-4-((5-isopropil-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)fenil)carbamato de (Z)-terc-butilo (16c). A una solución de (cianometil)(3,5-dicloro-4-((5-isopropil-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)fenil)carbamato de terc-butilo (16b) (50 mg, 107,44 umol) en DMF (2 ml) se le añadieron NH<2>OH.HCl (37,33 mg, 537,20 umol) y NaOAc (44,07 mg, 537,20 umol). La mezcla se agitó a 80 °C durante 1 hora. El análisis por LCMS mostró la masa deseada. La mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo (20 ml) y H<2>O (20 ml). La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera (20 ml), se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró a presión reducida para dar 16c sin purificación adicional. La masa de MS calculada para [M+1]<+>(C<22>H<29>Cl<2>N<5>O<4>) requería m/z 498,2, LCMS encontrada m/z 498,2.

[0840] (3,5-dicloro-4-((5-isopropil-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)fenil)((5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)metil)carbamato de terc-butilo (16d). A una solución de (2-amino-2-(hidroxiimino)etil)(3,5-dicloro-4-((5-isopropil-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)fenil)carbamato de (Z)-terc-butilo (16c) (26 mg, 52,17 umol) en THF (2 ml) se le añadieron DSC (17,37 mg, 67,82 umol) y TEA (10,56 mg, 104,33 umol). La mezcla se agitó a 60 °C durante 16 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por TLC prep. (diclorometano: metanol = 10:1) para dar 16d. La masa de MS calculada para [M+1]<+>( C<23>H<27>Cl<2>N<5>O<5>) requería m/z 524,1, LCMS encontrado m/z 524,1.

[0841] 3-(((3,5-dicloro-4-((5-isopropil-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)fenil)amino)metil)-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona (Ejemplo 16). A una solución de (3,5-dicloro-4-((5-isopropil-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)fenil)((5 oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)metil)carbamato de terc-butilo (16d) (24 mg, 45,77 umol) en EtOAc (1 ml) se añadió EtOAc/HCl (4 M, 11,44 uL). La mezcla se agitó a 20 °C durante 2 horas. El análisis por LCMS mostró la masa deseada. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó por HPLC prep. (FA) para dar el Ejemplo 16. La masa de MS calculada para [M+1]<+>(C<18>H<19>Cl<2>N<5>O<3>) requería m/z 424,1, LCMS encontrada m/z 424,1.<1>H RMN (400 MHz, CD<3>OD) δ 7,10-7,06 (m, 1H), 6,76 (s, 2H), 4,27 (s, 2H), 4,16 (s, 2H), 3,70 -3,67 (m, 3H), 3,14 - 3,06 (m, 1H), 1,15 (d, J = 6,8 Hz, 6H).

[0843] Ejemplo 17: N-(3,5-dicloro-4-(5-isopropil-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-carbonil)fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida

[0846]

[0849] (4-amino-2,6-diclorofenil)(6-cloro-5-isopropilpiridazin-3-il)metanona (17a). A una solución de 2-(4-amino-2,6-diclorofenil)-2-(6-cloro-5-isopropil-piridazin-3-il)acetonitrilo (13d) (0,9 g, 2,53 mmol) en CH<3>CN (20 ml) se le añadió t-BuOK (1 M, 2,40 ml) a 20 °C. Y la mezcla se agitó a 20 °C durante 0,5 horas. Después, la mezcla se enfrió a 0 °C y se añadió H<2>O<2>(573,85 mg, 5,06 mmol, 486,31 uL, 30 % de pureza) a la mezcla gota a gota. Después, la mezcla se agitó a 0 °C durante 0,5 horas y se agitó a 20 °C durante 2 horas más. Después, se añadió una solución saturada de Na<2>SO<3>(5 ml) a la mezcla, y la mezcla se agitó a 20 °C durante 1 hora. Después, la mezcla se concentró al vacío para eliminar el CH<3>CN. El residuo se extrajo con EtOAc (10 ml x 2). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (5 ml), se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo : acetato de etilo = 30:1 a 5:1) para dar 17a. La masa de MS calculada para [M+1]<+>( C<14>H<12>Cl<3>N<3>O) requería m/z 344,0, LCMS encontrado m/z 344,0/346,0;<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 8,24 (s, 1 H) 6,67 (s, 2 H) 6,21 (s, 2 H) 3,18 - 3,31 (m, 1 H) 2,50 (s a, 5 H) 1,27 - 1,39 (m, 6 H).

[0851] 2-(3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-carbonil)fenil)isoindolin-1,3-diona (17b). A una solución de (4-amino-2,6-diclorofenil)(6-cloro-5-isopropilpiridazin-3-il)metanona (17a) (260 mg, 797,11 umol) en HOAc (10 ml) se le añadieron NaOAc (326,94 mg, 3,99 mmol) e isobenzofuran-1,3-diona (129,87 mg, 876,82 umol). La mezcla se agitó a 120 °C durante 1 hora. El análisis por LCMS mostró la masa deseada. La mezcla se concentró al vacío, el residuo se diluyó en H<2>O (50 ml x 2) y NaHCO<3>(50 ml x 2). Después, la mezcla se extrajo con acetato de etilo (30 ml x 2). La capa orgánica combinada se concentró al vacío. El residuo se purificó por TLC prep. para dar 17b. La masa de MS calculada para [M+1]<+>( C<22>H<15>Cl<2>N<3>O<4>) requería m/z 456,0, LCMS encontrada m/z 456,0.

[0853] 2-(3,5-dicloro-4-(5-isopropil-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-carbonil)fenil)isoindolin-1,3-diona (17c). A una solución de 2-(3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-carbonil)fenil)isoindolin-1,3-diona (17b) (250 mg, 547,91 umol) en DMF-DMA (30 ml), la mezcla se agitó a 110 °C durante 3,5 horas. El análisis por LCMS mostró la masa deseada. La mezcla de reacción se repartió entre H<2>O 30 ml x 2 y EtOAc 30 ml x 2. La fase orgánica se concentró a presión reducida para dar 17c. El producto en bruto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. La masa de MS calculada para [M+1]<+>(C<23>H<17>Cl<2>N<3>O<4>) requería m/z 470,1, LCMS encontrada m/z 470,1.

[0854] 6-(4-amino-2,6-diclorobenzoil)-4-isopropil-2-metilpiridazin-3(2H)-ona (17d). A una solución de 2-(3,5-dicloro-4-(5-isopropil-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-carbonil)fenil)isoindolin-1,3-diona (17c) (200 mg, 425,26 umol) en MeOH (2 ml) se le añadió N-butilamina (190,39 mg, 1,28 mmol, 204,72 uL). La mezcla se agitó a 70 °C durante 0,5 horas. El análisis por LCMS mostró la masa deseada. La mezcla se concentró al vacío. El residuo se purificó por TLC prep. para dar 17d. La masa de MS calculada para [M+1]<+>(C<15>H<15>Cl<2>N<3>O<2>) requería m/z 340,1, LCMS encontrada m/z 340,1;<1>H RMN (400 MHz, CD<3>OD) δ 7,85 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 6,64 (s, 2H), 3,76 - 3,72 (m, 4H), 3,22 - 3,14 (m, 1H), 1,29 - 1,26 (m, 7H).

[0855] N-(3,5-dicloro-4-(5-isopropil-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-carbonil)fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida (Ejemplo 17). A una solución de 6-(4-amino-2,6-diclorobenzoil)-4-isopropil-2-metilpiridazin-3(2H)-ona (17d) (20 mg, 58,79 umol) en THF (5 ml) se le añadieron TEA (17,85 mg, 176,36 umol) y cloruro de 5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-carbonilo (4e) (13,10 mg, 88,18 umol). La mezcla se agitó a 25 °C durante 0,5 horas. El análisis por LCMS mostró que se había detectado la MS deseada. La mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de 1 ml de MeOH a 25 °C y después se concentró a presión reducida para dar un residuo. El residuo se comprobó por HPLC y se purificó por HPLC prep. (columna: Waters Xbridge 150 x 255 u; fase móvil: [agua (NH4HCO310 mM)-ACN]; % de B: 20 %-40 %, 10 min) para dar el Ejemplo 17. La masa de MS calculada para [M+1]+( C18H15Cl2N5O5) requería m/z 452,0, LCMS encontrada m/z 452,0;<1>H RMN (400 MHz, CD<3>OD) δ 7,94 (s a, 2H), 7,93 (d a, J = 2,9 Hz, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,26 - 3,11 (m, 1H), 1,30 (d a, J = 6,7 Hz, 6H).

[0856] Ejemplo 18: 3-(((3,5-dicloro-4-(5-isopropil-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-carbonil)fenil)amino)metil)-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona

[0859]

[0861] 2-((3,5-dicloro-4-(5-isopropil-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-carbonil)fenil)amino)acetonitrilo (18a). A una solución de 6-(4-amino-2,6-diclorobenzoil)-4-isopropil-2-metilpiridazin-3(2H)-ona (72 mg, 211,64 umol) (17d) en MeCN (2 ml) se le añadieron 2-bromoacetonitrilo (126,93 mg, 1,06 mmol, 70,52 uL), NaI (63,45 mg, 423,28 umol) y K<2>CO<3>(58,50 mg, 423,28 umol). La mezcla se agitó a 100 °C durante 13 horas. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (20 ml x 2) y H<2>O (20 ml x 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó por TLC prep. (éter de petróleo : acetato de etilo = 1: 1) para dar 18a. La masa de MS calculada para [M+1]<+>(C<17>H<16>Cl<2>N<4>O<2>) requería m/z 379,1, LCMS encontrada m/z 379,2;<1>H RMN (400 MHz, CDCl<3>) δ 7,84 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 6,68 (s, 2H), 4,16 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,27 - 3,19 (m, 1H), 1,28 (d, J = 6,8 Hz, 6H).

[0862] (cianometil)(3,5-dicloro-4-(5-isopropil-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-carbonil)fenil)carbamato de terc-butilo (18b). A una solución de 2-((3, 5-dicloro-4-(5-isopropil-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-carbonil)fenil)amino)-acetonitrilo (18a) (53 mg, 139,75 umol) en THF (3 ml) se le añadieron DMAP (17,07 mg, 139,75 umol) y Boc<2>O (274,51 mg, 1,26 mmol, 288,95 uL). La mezcla se agitó a 25 °C durante 5 minutos. La mezcla se repartió entre acetato de etilo (10 ml x 2) y H<2>O (10 ml x 2). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (10 ml x 2), se secó con anhidrous Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró al vacío para dar un residuo. El residuo se purificó por TLC prep. (éter de petróleo : acetato de etilo = 1:1) para dar 18b.<1>H RMN (400 MHz, CDCl<3>) δ 7,87 - 7,84 (m, 1H), 7,35 (s, 2H), 4,52 (s, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,28 - 3,19 (m, 1H), 1,54 (s, 9H), 1,29 (d, J = 7,0 Hz, 6H).

[0864] (2-amino-2-(hidroxiimino)etil)(3,5-dicloro-4-(5-isopropil-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-carbonil)fenil)carbamato de (Z)-terc-butilo (18c). A una solución de (cianometil)(3,5-dicloro-4-(5-isopropil-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-carbonil)fenil)carbamato de terc-butilo (18b) (32 mg, 66,76 umol) en DMF (3 ml) se le añadieron NH<2>OH.HCl (37,11 mg, 534,05 umol) y NaOAc (27,38 mg, 333,78 umol). La mezcla se agitó a 80 °C durante 1 hora. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida para eliminar la DMF. El residuo se repartió dos veces entre acetato de etilo (10 ml) y H<2>O (3 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (5 ml x 3), se secó con Na<2>SO<4>anhidro, se filtró y se concentró al vacío para dar 18c. El producto se usó directamente para la siguiente etapa sin purificación adicional.

[0866] (3,5-dicloro-4-(5-isopropil-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-carbonil)fenil)((5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)metil)carbamato de terc-butilo (18d). A una solución de (2-amino-2-(hidroxiimino)etil)(3,5-dicloro-4-(5-isopropil-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-carbonil)fenil)carbamato de (Z)-terc-butilo (32 mg, 62,45 umol) (18c) en THF (3 ml) se le añadieron DSC (20,80 mg, 81,19 umol) y TEA (12,64 mg, 124,91 umol, 17,39 uL). La mezcla se agitó a 60 °C durante 13 horas. El análisis por LCMS mostró la masa deseada. La mezcla de reacción se extrajo con 20 ml x 2 de acetato de etilo y 20 ml x 2 de H<2>O. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera 20 ml, se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar 18d en forma de un sólido de color amarillo. El producto crudo se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional. La masa de MS calculada para [M+1]<+>(C<23>H<25>Cl<2>N<5>O<6>) requería m/z 538,1, LCMS encontrado m/z 438,2/538,2.

[0868] 3-(((3,5-dicloro-4-(5-isopropil-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-carbonil)fenil)amino)metil)-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona (Ejemplo 18). Una solución de (3,5-dicloro-4-(5-isopropil-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-carbonil)fenil)((5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)metil)carbamato de terc-butilo (18d) (22 mg, 40,86 umol) en EtOAc/HCl (2 M, 2 ml). La mezcla se agitó a 25 °C durante 1 hora. El análisis por LCMS mostró la masa deseada. La mezcla se concentró al vacío. El residuo se purificó por HPLC prep. (FA) para dar el Ejemplo 18. La masa de MS calculada para [M+1]<+>(C<18>H<17>Cl<2>N<5>O<4>) requería m/z 438,1, LCMS encontrada m/z 438,2;<1>H RMN (400 MHz, MeOD) δ 7,86 (s, 1H), 6,78 -6,71 (m, 2H), 4,32 (s, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,18 (td, J = 6,8, 13,7 Hz, 1H), 1,27 (d, J = 6,8 Hz, 6H).

[0869] Esquema D: 6((4-amino-2,6-diclorofenil)tio)-4-isopropil-2-metilpiridazin-3(2H)-ona (19h)

[0872]

[0875] Dimetilcarbamotioato de O-(2,6-dicloro-4-nitrofenilo) (19a). A una solución de 2,6-dicloro-4-nitrofenol (1 g, 4,81 mmol) en DMF (20 ml) se le añadió NaH (288,44 mg, 7,21 mmol, 60 % de pureza). Después, la mezcla se agitó a 20 °C durante 1 hora. Después, se añadió cloruro de N, N-dimetilcarbamotioílo (950,81 mg, 7,69 mmol) a la mezcla. La mezcla se agitó a 20 °C durante 16 horas. La mezcla se extrajo con EtOAc (20 ml x 2). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (15 ml), se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo : acetato de etilo = 20:1 a 5:1) para dar 19a.<1>H RMN (400 MHz, CDCl<3>) δ 8,28 (s, 2H) 3,50 (s, 3H) 3,44 (s, 3H).

[0876] dimetilcarbamotioato de S-(2,6-dicloro-4-nitrofenilo) (19b). Se añadió dimetilcarbamotioato de O-(2,6-dicloro-4-nitrofenilo) (19a) (0,9 g, 3,05 mmol) a un matraz y se agitó a 200 °C durante 4 horas. El análisis por LCMS mostró la MS deseada. La mezcla se enfrió a 20 °C para dar 19b. El producto de reacción en bruto se usó directamente en la siguiente etapa.<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 8,44 (s, 2H) 3,13 (s a, 3H) 2,95 (s a, 3H).

[0877] Dimetilcarbamotioato de O-(2,6-dicloro-4-nitrofenilo) (19c). A una solución de dimetilcarbamotioato de S-(2,6-dicloro-4-nitrofenilo) (19b) (0,8 g, 2,71 mmol) en AcOH (10 ml), 2-propanol (20 ml) y H<2>O (10 ml) se le añadió Fe (1,06 g, 18,97 mmol). Después, la mezcla se agitó a 95 °C durante 2 horas. La mezcla se enfrió a 20 °C y a la mezcla se le añadió una solución saturada de NaHCO<3>hasta pH = 8~9 y se filtró. Después, el filtrado se concentró al vacío para eliminar la mayor parte del disolvente. Después, el residuo se extrajo con H<2>O (50 ml) y EtOAc (50 ml x 2). La capa orgánica combinada se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró al vacío para dar 19c. El producto se usó directamente en la siguiente etapa.<1>H RMN (400 MHz, CDCl<3>) δ 6,73 (s, 2H) 3,98 (s a, 2H) 2,90 - 3,25 (m, 6H).

[0878] 4-amino-2,6-diclorobencenotiol (19d). A una solución de dimetilcarbamotioato de O-(2,6-dicloro-4-nitrofenilo) (19c) (0,7 g, 2,64 mmol) en EtOH (20 ml) se le añadió KOH (3 M, 20 ml). Después, la mezcla se calentó a reflujo a 100 °C durante 16 horas. La LCMS mostró que la reacción se había completado. La mezcla se enfrió a 20 °C y a la mezcla se le añadió una solución de HCl (1 M) hasta pH = 2~3. La mezcla se extrajo con EtOAc (50 ml). La capa orgánica se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró al vacío para dar 19d. El producto se usó directamente en la siguiente etapa.

[0879] <1>H RMN (400 MHz, CDCl<3>) δ 7,27 (s, 2H) 6,70 (s, 2H) 4,23 (s, 1H) 3,70 (s a, 2H).

[0880] 3,5-dicloro-4-((6-cloro-5-isopropilpiridazin-3-il)tio)anilina (19e). A una solución de 4-amino-2,6-diclorobencenotiol (19d) (520 mg, 2,68 mmol) y 3,6-dicloro-4-isopropilpiridazina (1a) (511,90 mg, 2,68 mmol) en DMSO (15 ml) se le añadió K<2>CO<3>(1,11 g, 8,04 mmol). Después, la mezcla se agitó a 95 °C durante 16 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con agua (50 ml) y se extrajo con EtOAc (50 ml x 2). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (30 ml), se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por TLC Prep. (éter de petróleo : acetato de etilo = 2:1) para dar 19e.<1>H RMN (400 MHz, CDCl<3>) δ ppm 7,01 (s, 1H) 6,78 (s, 2H) 4,10 (s a, 2H) 3,14 - 3,27 (m, 1H) 1,23 (d, J = 6,84 Hz, 6H).

[0881] 2-(3,5-dicloro-4-((5-isopropil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)tio)fenil)isoind-oline-1,3-diona (19f). A una mezcla de 3,5-dicloro-4-((6-cloro-5-isopropilpiridazin-3-il)tio)anilina (19e) (1 g, 2,87 mmol) e isobenzofuran-1,3-diona (424,79 mg, 2,87 mmol) en HOAc (8 ml) se le añadió NaOAc (1,18 g, 14,34 mmol). La mezcla se agitó a 120 °C durante 16 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para eliminar el AcOH. El sólido se disolvió en agua y el pH se ajustó a 9 con NaHCO<3>(10 ml). Después, la mezcla se repartió dos veces con acetato de etilo (30 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (10 ml x 3), se secó con Na<2>SO<4>anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El sólido se agitó en acetato de etilo (10 ml) y éter de petróleo (50 ml), después se filtró y se secó para dar 19f. El producto se usó directamente para la siguiente etapa sin purificación adicional.<1>H RMN (400 MHz, DMSO) δ 8,00 -8,05 (m, 2 H) 7,93 - 7,97 (m, 2 H) 7,84 (s, 2 H) 7,32 (d, J = 0,86 Hz, 1 H) 3,01 (quint., J = 6,79 Hz, 1 H) 1,14 (d, J = 6,85 Hz, 6 H).

[0882] 2-(3,5-dicloro-4-((5-isopropil-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)tio)-fenil)isoindolin-1,3-diona (19 g). Una solución de 2-(3,5-dicloro-4-((5-isopropil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)tio)fenil)isoind-oline-1,3-diona (19f) (955 mg, 2,07 mmol) en DMF-DMA (8 ml) se agitó a 120 °C durante 16 h. La mezcla se concentró al vacío para dar un residuo. El residuo se repartió dos veces entre acetato de etilo (10 ml) y H<2>O (3 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (5 ml x 3), se secó con Na<2>SO<4>anhidro, se filtró y se concentró al vacío para dar 19 g. El producto se usó directamente para la siguiente etapa sin purificación adicional. La masa de MS calculada para [M+1]<+>(C<22>H<17>Cl<2>N<3>O<3>S) requería m/z 474,0, LCMS encontrado m/z 474,0.

[0883] 6-((4-amino-2,6-diclorofenil)tio)-4-isopropil-2-metilpiridazin-3(2H)-ona (19h). Una mezcla de 2-(3,5-dicloro-4-((5-isopropil-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)tio)-fenil)isoindolin-1,3-diona (19 g) (980 mg, 2,07 mmol) y butan-1-amina (453,29 mg, 6,20 mmol, 612,55 uL en MeOH (2 ml) se agitó a 70 °C durante 1 hora. La mezcla se concentró al vacío para dar un residuo. El residuo se purificó por TLC preparativa (éter de petróleo : acetato de etilo = 1:1) para dar 19h. La masa de MS calculada para [M+1]<+>(C<14>H<15>Cl<2>N<3>OS) requería m/z 344,0, LCMS encontrada m/z 344,1;<1>H RMN (400 MHz, CD<3>OD) δ 6,85 (d, J = 0,73 Hz, 1 H) 6,80 (s, 2 H) 3,64 (s, 3 H) 3,09 (cd, J = 7,01, 6,48 Hz, 1 H) 1,12 (d, J = 6,97 Hz, 6 H).

[0884] Ejemplo 19: 3-(((3,5-dicloro-4-((5-isopropil-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)sulfonil)fenil)amino)metil)-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona

[0887]

[0888] 2-((3,5-dicloro-4-((5-isopropil-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)tio)fenil)amino)acetonitrilo (19i). A una solución de 6-((4-amino-2,6-diclorofenil)tio)-4-isopropil-2-metilpiridazin-3(2H)-ona (19h) (420 mg, 1,22 mmol) en ACN (3 ml) se le añadió 2-bromoacetonitrilo (731,69 mg, 6,10 mmol, 406,49 uL), K<2>CO<3>(337,23 mg, 2,44 mmol) y NaI (365,75 mg, 2,44 mmol). La mezcla se agitó a 100 °C durante 16 horas. La suspensión se filtró a través de una capa de Celite y la torta de filtro se lavó con EtOAc (10 ml x 3). Los filtrados combinados se concentraron a sequedad para dar un residuo. El residuo se purificó por TLC preparativa (éter de petróleo : acetato de etilo = 1:1) para dar 19i. La masa de MS calculada para [M+1]<+>(C<16>H<16>Cl<2>N<4>OS) requería m/z 383,3, LCMS encontrada m/z 383,0;<1>H RMN (400 MHz, CDCl<3>) δ 6,82 (s, 2H) 6,79 (d, J = 0,73 Hz, 1H) 4,39 (d, J = 6,85 Hz, 1H) 4,12 - 4,24 (m, 2H) 3,77 (s, 1H) 3,67 (s, 3H) 3,11 - 3,20 (m, 1H) 1,16 (d, J = 6,85 Hz, 6H).

[0890] (cianometil)(3,5-dicloro-4-((5-isopropil-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)tio)fenil)carbamato de terc-butilo (19j). A una solución de 2-((3,5-dicloro-4-((5-isopropil-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)tio)fenil)amino)acetonitrilo (19i) (420 mg, 1,10 mmol) en THF (3 ml) se le añadieron DMAP (133,87 mg, 1,10 mmol) y Boc<2>O (717,45 mg, 3,29 mmol) a 25 °C. La mezcla se agitó a 25 °C durante 20 minutos. La mezcla se repartió dos veces entre 10 ml de acetato de etilo y 3 ml de H<2>O. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (5 ml x 3), se secó con Na<2>SO<4>anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por TLC prep. (SiO<2>, éter de petróleo : acetato de etilo = 3:1) para dar 19j.<1>H RMN (400 MHz, CDCl<3>) δ 7,46 (s, 2H) 6,84 (s, 1H) 4,53 (s, 2H) 3,64 (s, 3H) 3,18 (dt, J = 13,66, 6,80 Hz, 1H) 1,53 (s, 9H) 1,18 (d, J = 6,85 Hz, 6H).

[0892] (2-amino-2-(hidroxiimino)etil)(3,5-dicloro-4-((5-isopropil-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)tio)fenil)carbamato de (Z)-terc-butilo (19k). A una solución de (cianometil)(3,5-dicloro-4-((5-isopropil-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)tio)fenil)carbamato de terc-butilo (19j) (250 mg, 517,16 umol, 1 equiv.) en DMF (3 ml) se le añadieron NH<2>OH.HCl (287,50 mg, 4,14 mmol, 8 equiv.) y NaOAc (339,38 mg, 4,14 mmol, 8 eq) a 25 °C. La mezcla se agitó a 80 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para eliminar la DMF. El residuo se diluyó con agua (5 ml) y se extrajo con acetato de etilo (15 ml, dos veces). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (5 ml x 3), se secó con Na<2>SO<4>anhidro, se filtró y se concentró al vacío para dar un residuo. El residuo se purificó por TLC prep. (SiO<2>, éter de petróleo : acetato de etilo = 1:1) para dar 19k.<1>H RMN (400 MHz, CDCl<3>) δ 7,99 (s, 1H) 7,60 (s, 2H) 7,05 (d, J = 0,66 Hz, 1H) 4,31 (s, 2H) 3,59 (s, 3H) 3,11 (dt, J = 13,67, 6,84 Hz, 1H) 1,49 (s, 9H) 1,17 (d, J = 7,06 Hz, 6H).

[0894] (3,5-dicloro-4-((5-isopropil-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)tio)fenil)((5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)metil)carbamato de terc-butilo (19l). A una solución de (2-amino-2-(hidroxiimino)etil)(3,5-dicloro-4-((5-isopropil-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)tio)fenil)carbamato de (Z)-terc-butilo (19k) (220 mg, 425,99 umol) en THF (4 ml) se le añadieron DSC (141,86 mg, 553,79 umol) y TEA (86,21 mg, 851,99 umol, 118,59 uL). La mezcla se agitó a 60 °C durante 16 horas. La mezcla se concentró al vacío para dar un residuo. El residuo se purificó por TLC prep. (SiO<2>, DCM: MeOH = 10:1) para dar 19l. La masa de MS calculada para [M+1]<+>(C<22>H<25>Cl<2>N<5>O<5>S) requería m/z 542,4, LCMS encontrada m/z 542,1;<1>H RMN (400 MHz, CD<3>OD) δ 7,63 (s, 2H) 7,04 (d, J = 0,73 Hz, 1H) 4,82 (s, 2H) 3,58 (s, 3H) 3,07 - 3,15 (m, 1H) 1,48 (s, 9H) 1,16 (d, J = 6,85 Hz, 6H).

[0896] (3,5-dicloro-4-((5-isopropil-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)sulfonil)fenil)((5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)metil)carbamato de terc-butilo (19m). A una solución de (3,5-dicloro-4-((5-isopropil-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)tio)fenil)((5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)metil)carbamato de terc-butilo (19l) (20 mg, 36,87 umol) en DCM (2 ml) se le añadió m-CPBA (37,43 mg, 184,35 umol, 85 % de pureza). Después, la mezcla se agitó a 60 °C durante 48 horas. La mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de Na<2>SO<3>(23 mg) a 20 °C y se agitó durante 30 minutos. Después, la mezcla se concentró a presión reducida para dar 19m. La masa de MS calculada para [M+1]<+>(C<22>H<25>Cl<2>N<5>O<7>S) requería m/z 574,4, LCMS encontrada m/z 574,1. El producto se usó directamente para la siguiente etapa sin purificación adicional.

[0898] 3-(((3,5-dicloro-4-((5-isopropil-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)sulfonil)fenil)amino)metil)-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona (Ejemplo 19). Una solución de (3,5-dicloro-4-((5-isopropil-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)sulfonil)fenil)((5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)metil)carbamato de terc-butilo (19m) (20 mg, 34,82 umol) en HCl/EtOAc (4 M, 2 ml) se agitó a 20 °C durante 2 horas. La mezcla se concentró al vacío para dar un residuo. El residuo se purificó por HPLC prep. (columna: Luna C18100 x 305 u; fase móvil: [agua (HCl al 0,04 %)-ACN]; % de B: 20 %-50 %, 11 min) para dar el Ejemplo 19. La masa de MS calculada para [M+1]<+>(C<17>H<17>Cl<2>N<5>O5<S>) requiere m/z 474,3, LCMS encontrada m/z 474,0;<1>H RMN (400 MHz, CD<3>OD) δ 7,74 (s, 1H) 6,83 (s, 2H) 4,38 (s, 2H) 3,72 (s, 3H) 3,13 (d a, J = 1,71 Hz, 1H) 1,24 (d, J = 6,85 Hz, 6H).

[0899] Ejemplo 20: N-(3,5-dicloro-4-((5-isopropil-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)sulfonil)fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida

[0902]

[0905] N-(3,5-dicloro-4-((5-isopropil-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)tio)ph-enil)-5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida (20a). A una mezcla de 6-((4-amino-2,6-diclorofenil)tio)-4-isopropil-2-metilpiridazin-3(2H)-ona (19h) (20 mg, 58,10 umol) en DCM (5 ml) se le añadieron TEA (29,39 mg, 290,48 u ml, 40,43 uL) y cloruro de 5-oxo-4H-1,2,4-oxadiazol-3-carbonilo (4e) (8,63 mg, 58,10 umol), la mezcla se agitó a 25 °C durante 0,2 horas. La mezcla de reacción se repartió entre H<2>O (5 ml) y EtOAc (5 ml). La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera (5 ml x 3), se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró a presión reducida para dar un residuo. El producto en bruto se purificó por HPLC de fase inversa (condiciones de FA al 0,1 %) para dar 20a. La masa de MS calculada para [M+1]<+>(C<17>H<15>Cl<2>N<5>O<4>S) requería m/z 456,0, LCMS encontrada m/z 456,1;<1>H RMN (400 MHz, CD<3>OD) δ 7,94 - 8,14 (m, 2H) 7,07 (s, 1H) 3,52 - 3,64 (m, 3H) 3,05 - 3,18 (m, 1H) 1,17 (d, J = 6,85 Hz, 6H).

[0907] N-(3,5-dicloro-4-((5-isopropil-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)sulfonil)-fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida (Ejemplo 20). A la mezcla de N-(3,5-dicloro-4-((5-isopropil-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)tio)fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida (20a) (8 mg, 17,53 umol) en DCM (1 ml) se le añadió MCPBA (21,36 mg, 105,19 umol, 85 % de pureza), la mezcla se agitó a 50 °C durante 16 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó por HPLC prep. (acetonitrilo acuoso con TFA) para dar el Ejemplo 20. La masa de MS calculada para [M+1]<+>(C<17>H<15>Cl<2>N<5>O<6>S) requería m/z 488,0, LCMS encontrada m/z 488,1;<1>H RMN (400 MHz, DMSO) δ 11,40 - 11,66 (m, 1 H) 8,09 - 8,13 (m, 2 H) 7,72 - 7,75 (m, 1 H) 3,62 - 3,65 (m, 3 H) 3,08 - 3,11 (m, 1 H) 1,16 - 1,21 (m, 6 H).

[0908] Esquema E: 6-(4-amino-2,6-diclorobencil)-4-ciclopropilpiridazin-3(2H)-ona (21e)

[0911]

[0913] 3,6-dicloro-4-ciclopropilpiridazina (21a). Se añadió H<2>SO<4>(9,88 g, 100,69 mmol) a una solución de 3,6-dicloropiridazina (5 g, 33,56 mmol), ácido ciclopropanocarboxílico (2,89 g, 33,56 mmol) y AgNO<3>(5,70 g, 33,56 mmol) en H<2>O (100 ml) a 60 °C, después se añadió persulfato de amonio (22,98 g, 100,69 mmol) en H<2>O (100 ml) a la mezcla a 70 °C, la mezcla resultante se agitó a 70 °C durante 30 minutos. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (100 ml x 2), la fase orgánica combinada se lavó con salmuera (100 ml), se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró, el residuo se purificó por MPLC (gel de sílice, éter de petróleo : acetato de etilo = 5:1) para dar 21a.<1>H RMN (400 MHz, CD<3>Cl) δ 6,94 (s, 1H), 2,27 - 2,14 (m, 1H), 1,37 - 1,23 (m, 2H), 0,91 - 0,77 (m, 2H).

[0914] 2-(4-amino-2,6-diclorofenil)-2-(6-cloro-5-ciclopropilpiridazin-3-il)acetonitrilo (21b). A una solución de 3,6-dicloro-4-ciclopropilpiridazina (21a) (0,4 g, 2,12 mmol) y 2-(4-amino-2,6-diclorofenil)acetonitrilo (13c) (467,96 mg, 2,33 mmol) en THF (10 ml) se le añadió t-BuOK (1 M, 4,23 ml) gota a gota a 60 °C, la mezcla resultante se agitó a 60 °C durante 40 minutos. Después del enfriamiento, la mezcla se diluyó con acetato de etilo (20 ml), se lavó con salmuera (20 ml), la fase orgánica se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró, el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (éter de petróleo : acetato de etilo = 2:1) para dar 21b.<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 7,00 (s, 1H), 6,71 - 6,68 (m, 2H), 6,46 (s, 1H), 6,02 (s, 2H), 2,22 - 2,14 (m, 1H), 1,25 - 1,19 (m, 2H), 0,88 - 0,75 (m, 2H).

[0915] 6-(4-amino-2,6-diclorobenzoil)-4-ciclopropilpiridazin-3(2H)-ona (21c). A una solución de 2-(4-amino-2,6-diclorofenil)-2-(6-cloro-5-ciclopropilpiridazin-3-il)acetonitrilo (21b) (365 mg, 1,03 mmol) en dioxano (5 ml) y H<2>O (10 ml) se le añadió KOH (1,16 g, 20,64 mmol). La mezcla se agitó a 100 °C durante 16 horas en atmósfera de O<2>. El análisis por LCMS mostró un pico principal con la MS deseada. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para eliminar el dioxano. El residuo se diluyó con HCl acuoso 2 M para ajustar a pH = 5-7 y se extrajo con EtOAc (20 ml x 4). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera 20 ml, se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar 21c. La masa de MS calculada para [M+1]<+>( C<14>H<11>Cl<2>N<3>O<2>) requería m/z 324,0, LCMS encontrado m/z 324,1.

[0916] 6-((4-amino-2,6-diclorofenil)(hidroxi)metil)-4-ciclopropilpiridazin-3(2H)-ona (21d). A una solución de 6-(4-amino-2,6-diclorobenzoil)-4-ciclopropilpiridazin-3(2H)-ona (21c) (100 mg, 308,49 umol) en MeOH (5 ml) se le añadió NaBH<4>(116,70 mg, 3,08 mmol) a 0 °C. La mezcla se agitó a 15 °C durante 16 horas. El análisis por LCMS detectó la MS deseada. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para eliminar el MeOH. El residuo se diluyó con agua (5 ml) y se extrajo con EtOAc (10 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (5 ml), se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó por TLC prep. (SiO<2>, acetato de etilo: éter de petróleo = 2:1, TLC) para dar 21d. La masa de MS calculada para [M+1]<+>(C<14>H<13>Cl<2>N<3>O<2>) requería m/z 326,1, LCMS encontrada m/z 326,1;<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 12,58 (s, 1H), 7,16 (s, 1H), 6,54 (s, 2H), 6,07 - 6,05 (m, 1H), 6,02 - 6,00 (m, 1H), 5,64 (s, 2H), 2,12 - 2,07 (m, 1H), 1,01 (dd a, J = 2,8, 8,5 Hz, 2H), 0,81 (t a, J = 6,0 Hz, 2H).

[0917] 6-(4-amino-2,6-diclorobencil)-4-ciclopropilpiridazin-3(2H)-ona (21e). A una solución de 6-((4-amino-2,6-diclorofenil)(hidroxi)metil)-4-ciclopropilpiridazin-3(2H)-ona (21d) (50 mg, 153,29 umol) en TFA (1 ml) y DCE (5 ml) se le añadió Et<3>SiH (89,12 mg, 766,46 umol). La mezcla se agitó a 50 °C durante 6 horas. El análisis por LCMS mostró un pico principal con la MS deseada. La mezcla de reacción se diluyó con NaHCO3 saturado (5 ml) y se extrajo con DCM (10 ml x 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (5 ml), se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó por TLC prep. (SiO2, acetato de etilo: éter de petróleo = 2:1; TLC) para dar 21e. La masa de MS calculada para [M+1]<+>(C<14>H<13>Cl<2>N<3>O) requería m/z 310,0, LCMS encontrada m/z 310,1; RMN<1>H (400 MHz, CDCl<3>) δ 10,39 (s a, 2H), 6,68 (s, 2H), 6,64 (s, 1H), 4,10 (s, 2H), 2,19 - 2,14 (m, 1H), 1,12 - 1,06 (m, 2H), 0,85 - 0,79 (m, 2H).

[0919] Ejemplo 21: N-(3,5-dicloro-4-((5-ciclopropil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida

[0922]

[0925] N-(3,5-dicloro-4-((5-ciclopropil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida (Ejemplo 21). A una solución de 6-(4-amino-2,6-diclorobencil)-4-ciclopropilpiridazin-3(2H)-ona (21e) (16 mg, 51,58 umol) en DCM (2 ml) se le añadieron TEA (15,66 mg, 154,75 umol) y cloruro de 5-oxo-4H-1,2,4-oxadiazol-3-carbonilo (4e) (11,49 mg, 77,37 umol). La mezcla se agitó a 25 °C durante 0,5 horas. El análisis por LCMS mostró la MS deseada. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó por HPLC prep. (columna: Xtimate C18150 x 25 mm x 5 um; fase móvil: [agua (NH4HCO310 mM)-ACN]; % de B: 20 %-40 %, 10 min) para dar el Ejemplo 21. La masa de MS calculada para [M+1]<+>( C<17>H<13>Cl<2>N<5>O<4>) requería m/z 422,0, LCMS encontrada m/z 422,0;<1>H RMN (400 MHz, CD<3>OD) δ 7,86 (s, 2H), 6,88 (s, 1H), 4,23 (s, 2H), 2,15 - 2,06 (m, 1H), 1,10 - 1,04 (m, 2H), 0,85 - 0,79 (m, 2H).

[0927] Ejemplo 22: N-(3,5-dicloro-4-((5-ciclopropil-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida

[0930]

[0933] 2-(3,5-dicloro-4-((5-ciclopropil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)fenil)isoindolin-1,3-diona (22a). A una solución de 6-(4-amino-2,6-diclorobencil)-4-ciclopropilpiridazin-3(2H)-ona (21e) (44 mg, 141,85 umol) en AcOH (3 ml) se le añadió isobenzofuran-1,3-diona (22,06 mg, 148,95 umol). La mezcla se agitó a 120 °C durante 2 horas. El análisis por TLC mostró que se había formado una nueva mancha. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para eliminar el AcOH. El residuo se diluyó con agua 2 ml y se añadió NaHCO<3>acuoso saturado para modificar el pH = 9~10. La suspensión se extrajo con EtOAc 20 ml (5 ml x 4), las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar 22a que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional en forma de un aceite de color amarillo claro. La masa de MS calculada para [M+1]<+>(C<22>H<15>Cl<2>N<3>O<3>) requería m/z 440,1, LCMS encontrada m/z 440,1.

[0935] 2-(3,5-dicloro-4-((5-ciclopropil-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)fenil)isoindolin-1,3-diona (22b). Una solución de 2-(3,5-dicloro-4-((5-ciclopropil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)fenil)isoindolin-1,3-diona (22a) (70 mg, 158,99 umol) en DMF-DMA (5 ml) se desgasificó y se purgó 3 veces con N<2>, y después la mezcla se agitó a 100 °C durante 3 h en atmósfera de N<2>. El análisis por LCMS mostró que 22a se había consumido completamente y un pico principal con la MS deseada. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para eliminar la DMF-DMA, y después la mezcla se para dar un residuo. El residuo se diluyó con H<2>O 5 ml y se extrajo con EtOAc 20 ml (5 ml x 4). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera 5 ml, se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar 22b que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional en forma de una goma de color amarillo claro. La masa de MS calculada para [M+1]<+>(C<23>H<17>Cl<2>N<3>O<3>) requería m/z 454,1, LCMS encontrada m/z 454,0.

[0937] 6-(4-amino-2,6-diclorobencil)-4-ciclopropil-2-metilpiridazin-3(2H)-ona (22c). A una solución de 2-(3,5-dicloro-4-((5-ciclopropil-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)fenil)isoindolin-1,3-diona (22b) (100 mg, 154,08 umol) en MeOH (3 ml) se le añadió N-butilamina (33,81 mg, 462,24 umol). La mezcla se agitó a 70 °C durante 0,5 h. El análisis por LCMS detectó la MS deseada. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para eliminar el disolvente. El residuo se purificó por TLC prep. (SiO<2>, éter de petróleo : acetato de etilo; TLC) para dar 22c. La masa de MS calculada para [M+1]<+>(C<15>H<15>Cl<2>N<3>O) requería m/z 324,1, LCMS encontrada m/z 324,0; RMN<1>H (400 MHz, CDCl<3>) δ 6,70 - 6,65 (m, 2H), 6,48 (s, 1H), 4,07 (s, 2H), 3,79 (s a, 2H), 3,74 (s, 3H), 2,24 - 2,13 (m, 1H), 1,07 - 0,99 (m, 2H), 0,75 - 0,66 (m, 2H).

[0939] N-(3,5-dicloro-4-((5-ciclopropil-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida (Ejemplo 22). A una solución de 6-(4-amino-2,6-diclorobencil)-4-ciclopropil-2-metilpiridazin-3(2H)-ona (22c) (10 mg, 30,84 umol) en DCM (2 ml) se le añadieron TEA (9,36 mg, 92,53 umol, 12,88 uL) y cloruro de 5-oxo-4H-1,2,4-oxadiazol-3-carbonilo (4e) (6,87 mg, 46,27 umol). La mezcla se agitó a 25 °C durante 0,5 horas. El análisis por LCMS mostró la MS deseada. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para dar un residuo. El residuo se comprobó por HPLC y se purificó por HPLC prep. (columna: Waters Xbridge 150 x 25 5 u; fase móvil: [agua (NH4HCO310 mM)-ACN]; % de B: 5 %-35 %, 14 min) para dar el Ejemplo 22 en forma de un sólido de color blanco. La masa de MS calculada para [M+1]<+>( C<18>H<15>Cl<2>N<5>O<4>) requería m/z 436,0, LCMS encontrada m/z 436,0;<1>H RMN (400 MHz, CD<3>OD) δ 7,87 (s, 2H), 6,85 (s, 1H), 4,24 (s, 2H), 3,65 (s, 3H), 2,20 - 2,09 (m, 1H), 1,11 - 1,04 (m, 2H), 0,83 - 0,75 (m, 2H).

[0941] Ejemplo 23: N-(3,5-dicloro-4-((5-isopropil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida

[0944]

[0947] N-(3,5-dicloro-4-((5-isopropil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)oxi)fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida (Ejemplo 23). A una solución de 3-(4-amino-2,6-dicloro-fenoxi)-5-isopropil-1H-piridazin-6-ona(8b) (13,7 g, 43,61 mmol) en THF (140 ml) se le añadieron TEA (13,24 g, 130,82 mmol) y cloruro de 5-oxo-4H-1,2,4-oxadiazol-3-carbonilo (4e) (9,71 g, 65,41 mmol). La mezcla se agitó a 20 °C durante 0,5 horas. El análisis por LCMS mostró un pico con la MS deseada. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para dar un producto en bruto. El producto en bruto se trituró con EtOAc (100 ml) a 80 °C durante 30 min y después se enfrió a 20 °C. La suspensión se filtró y la torta de filtro se lavó con EtOAc (5 ml x 3) y se concentró a sequedad para dar el Ejemplo 23. La masa de MS calculada para [M+1]<+>( C<16>H<13>Cl<2>N<5>O<5>) requería m/z 426,0, LCMS encontrada m/z 426,0;<1>H RMN (400 MHz, CD<3>OD) δ 7,92 (s, 2H), 7,33 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 3,21 - 3,13 (m, 1H), 1,29 (d, J = 6,8 Hz, 6H).

[0948] Ejemplo 24: N-(6-cloro-7-((5-isopropil-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)oxi)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)-5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida

[0951]

[0954] 6-cloro-7-(6-cloro-5-isopropil-piridazin-3-il)oxi-indan-4-amina (24a). 7-amino-5-cloro-indan-4-ol (0,39 g, 2,12 mmol), 3,6-dicloro-4-isopropil-piridazina (1a) (405,77 mg, 2,12 mmol), CuI (40,45 mg, 212,38 umol) y K<2>CO<3>(440,28 mg, 3,19 mmol) en DMA (15 ml) se desgasificaron con N<2>y después se calentaron a 100 °C durante 16 horas en atmósfera de N<2>. El análisis por LCMS mostró que la reacción se había completado, y se detectó la MS deseada. La mezcla se filtró a través de una capa de celite, se lavó con acetato de etilo (20 ml x 2). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (20 ml), se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (éter de petróleo : acetato de etilo = 3: 1) para dar 24a. La masa de MS calculada para [M+1]<+>(C<16>H<17>Cl<2>N<3>O) requería m/z 338,1, LCMS encontrada m/z 338,1.<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 7,53 (s, 1H), 6,56 (s, 1H), 5,15 (s a, 2H), 3,14 (td, J = 6,8, 13,6 Hz, 1H), 2,68 (t a, J = 7,3 Hz, 2H), 2,60 (t a, J = 7,4 Hz, 2H), 2,03 - 1,95 (m, 2H), 1,27 (d, J = 6,7 Hz, 6H).

[0956] 2-[6-cloro-7-[(5-isopropil-6-oxo-1H-piridazin-3-il)oxi]indan-4-il]isoindolin-1,3-diona (24b). A una mezcla de 6-cloro-7-(6-cloro-5-isopropil-piridazin-3-il)oxi-indan-4-amina (24a) (120 mg, 354,79 umol) e isobenzofuran-1,3-diona (52,55 mg, 354,79 umol) en NaOAc (101,87 mg, 1,24 mmol) se le añadió AcOH (1 ml). La mezcla se agitó a 120 °C durante 16 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para eliminar el AcOH. El sólido se disolvió en agua y el pH se ajustó a 9 con NaHCO<3>(10 ml). Después, la mezcla se repartió con acetato de etilo (30 ml). Dos veces. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (10 ml x 3), se secó con Na<2>SO<4>anhidro, se filtró y se concentró al vacío para dar 24b. El producto se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional. La masa de MS calculada para [M+1]<+>(C<24>H<20>ClN<3>O<4>) requería m/z 450,1, LCMS encontrada m/z 450,2.

[0958] 2-[6-cloro-7-(5-isopropil-1-metil-6-oxo-piridazin-3-il)oxi-indan-4-il]isoindolin-1,3-diona (24c). Una solución de 2-[6-cloro-7-[(5-isopropil-6-oxo-1H-piridazin-3-il)oxi]indan-4-il]isoindolin-1,3-diona (24b) (150 mg, 333,42 umol) en DMFDMA (2 ml) se agitó a 80 °C durante 2 horas. La mezcla se concentró al vacío. El residuo se repartió entre 10 ml de acetato de etilo y 3 ml de H<2>O dos veces. El filtrado combinado se lavó con salmuera (20 ml) y la fase orgánica se concentró para dar 24c, el producto en bruto se usó directamente para la siguiente etapa. La masa de MS calculada para [M+1]<+>(C<25>H<22>ClN<3>O<4>) requería m/z 464,1, LCMS encontrada m/z 464,2.

[0960] 6-(7-amino-5-cloro-indan-4-il)oxi-4-isopropil-2-metil-piridazin-3-ona (24d). Una mezcla de 2-[6-cloro-7-(5-isopropil-1-metil-6-oxo-piridazin-3-il)oxi-indan-4-il]isoindolin-1,3-diona (24c) (100 mg, 215,56 umol) y N-butilamina (15,77 mg, 215,56 umol) en MeOH (2 ml) se agitó a 25 °C durante 1 hora. La mezcla se concentró al vacío. El residuo se purificó por TLC prep. (SiO<2>, éter de petróleo/acetato de etilo = 1: 1) para dar 24d. La masa de MS calculada para [M+1]<+>(C<17>H<20>ClN<3>O<2>) requería m/z 334,1, LCMS encontrada m/z 334,1.

[0962] N-(6-cloro-7-((5-isopropil-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)oxi)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)-5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida (Ejemplo 24). A una solución de 24d (10 mg, 29,96 umol, 1 equiv.) en THF (5 ml) se le añadieron TEA (9,09 mg, 89,87 umol, 12,51 uL) y cloruro de 5-oxo-4H-1,2,4-oxadiazol-3-carbonilo (4e) (6,67 mg, 44,94 umol). La mezcla se agitó a 25 °C durante 0,5 horas. La mezcla de reacción se inactivó con más MeOH (1 ml) a 25 °C y después se concentró a presión reducida para dar un residuo. El residuo se comprobó por HPLC y después se purificó por HPLC prep. (columna: Luna C18100 x 30 5 u; fase móvil: [agua (HCl al 0,04 %)-ACN]; % de B: 35 %-60 %, 12 min) para dar el Ejemplo 24. La masa de MS calculada para [M+1]<+>(C<20>H<20>ClN<5>O<5>) requería m/z 446,1, LCMS encontrada m/z 446,2;<1>H RMN (400 MHz, CD<3>OD) δ 7,55 (s, 1H), 7,27 (s, 1H), 3,50 (s, 3H), 3,20 - 3,12 (m, 1H), 2,94 (t a, J = 7,4 Hz, 2H), 2,87 (t a, J = 7,3 Hz, 2H), 2,17 - 2,12 (m, 2H), 1,27 (d, J = 6,8 Hz, 6H).

[0964] Ejemplo 25: N-(3,5-dicloro-4-((5-ciclopropil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)oxi)fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida

[0967]

[0970] 3,5-dicloro-4-((6-cloro-5-ciclopropilpiridazin-3-il)oxi)anilina (25a). 3,6-dicloro-4-ciclopropil-piridazina (1 g, 5,29 mmol) (21a), 4-amino-2,6-dicloro-fenol (941,67 mg, 5,29 mmol), K<2>CO<3>(1,10 g, 7,93 mmol) y CuI (201,49 mg, 1,06 mmol) en DMA (5 ml) se desgasificaron y después se calentaron a 100 °C durante 16 horas en atmósfera de N<2>. Los sólidos se retiraron por filtración y al el filtrado se le añadió agua (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (15 ml x 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (éter de petróleo : acetato de etilo = 5: 1) para dar 25a. La masa de MS calculada para [M+1]<+>(C<13>H<10>Cl<3>N<3>O) requería m/z 330,0, LCMS encontrado m/z 329,9/331,9;

[0972] N-(3,5-dicloro-4-((5-ciclopropil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)oxi)fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida (25b). A una solución de ácido 5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-carboxílico (11,80 mg, 90,75 umol) en THF (2 ml) se le añadió una gota de DMF, después se añadió (COCl)<2>(11,52 mg, 90,75 umol, 7,94 uL, 1,5 equiv.) a 0 °C, la mezcla se agitó a 25 °C durante 1 hora, la solución se añadió a una mezcla de 3,5-dicloro-4-((6-cloro-5-ciclopropilpiridazin-3-il)oxi)anilina (25a) (20 mg, 60,50 umol) y TEA (18,37 mg, 181,50 umol, 25,26 uL) en DCM (3 ml) a 25 °C, la mezcla resultante se agitó a 25 °C durante 30 minutos. La mezcla se concentró, el residuo se purificó por TLC prep. (diclorometano: metanol = 10:1) para dar 25b. La masa de MS calculada para [M+1]<+>(C<16>H<10>Cl<3>N<5>O<4>) requería m/z 442,0, LCMS encontrada m/z 442,0.

[0974] N-(3,5-dicloro-4-((5-ciclopropil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)oxi)fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida (Ejemplo 25). Una mezcla de N-(3,5-dicloro-4-((6-cloro-5-ciclopropilpiridazin-3-il)oxi)fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida (25b) (30 mg, 67,78 umol) y NaOAc (33,36 mg, 406,65 umol) en HOAc (3 ml) se calentó a 110 °C durante 16 horas. La mezcla se concentró. El residuo se purificó por HPLC prep. (neutral) para dar el Ejemplo 25. La masa de MS calculada para [M+1]<+>(C<16>H<11>Cl<2>N<5>O<5>) requería m/z 424,2, LCMS encontrada m/z 424,2;<1>H RMN (400 MHz, MeOD) δ 7,92 (s, 2H), 7,03 (s, 1H), 2,28 - 2,18 (m, 1H), 1,23 - 1,14 (m, 2H), 1,04 - 0,94 (m, 2H).

[0975] Ejemplo 26: N-(3,5-dicloro-2-fluoro-4-((5-isopropil-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)oxi)fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida

[0978]

[0981] 6-(4-amino-2,6-dicloro-3-fluorofenoxi)-4-isopropil-2-metilpiridazin-3(2H)-ona (26a). A una suspensión de 6-(4-amino-2,6-dicloro-fenoxi)-4-isopropil-2-metil-piridazin-3-ona (1e) (20 g, 60,94 mmol) en CH<3>CN (200 ml) y THF (60 ml) en una atmósfera de nitrógeno se le añadió NaHCO<3>(15,36 g, 182,82 mmol). A la solución resultante se le añadió Select F (21,59 g, 60,94 mmol) mediante adición en porciones durante 30 min. La mezcla se agitó a 20 °C durante 16 horas. La mezcla de reacción se repartió entre 200 ml de H<2>O y 300 ml de EtOAc. La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera (100 ml), se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó por cromatografía en columna (SiO<2>, éter de petróleo/acetato de etilo = 4/1 a 1/1; TLC) para dar 26a. La masa de MS calculada para [M+1]<+>(C<14>H<14>Cl<2>FN<3>O<2>) requería m/z 346,0, LCMS encontrada m/z 346,0;<1>H RMN (400 MHz, CDCl<3>) δ 7,02 (s, 1H), 6,80 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,89 (s a, 2H), 3,53 (s, 3H), 3,24 (quin., J = 6,8, 13,5 Hz, 1H), 1,26 (d, J = 6,8 Hz, 6H).

[0983] N-(3,5-dicloro-2-fluoro-4-((5-isopropil-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)oxi)fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida (Ejemplo 26). A una solución de 6-(4-amino-2,6-dicloro-3-fluoro-fenoxi)-4-isopropil-2-metilpiridazin-3-ona (26a) (13 g, 37,55 mmol) en THF (130 ml) se le añadieron TEA (11,40 g, 112,66 mmol) y cloruro de 5-oxo-4H-1,2,4-oxadiazol-3-carbonilo (4e) (8,37 g, 56,33 mmol). La mezcla se agitó a 20 °C durante 0,5 horas. El análisis por LCMS mostró un pico con la MS deseada. La mezcla se diluyó con HCl 1 M para modificar el pH a 6-7 y se extrajo con EtOAc 300 ml (100 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera 150 ml, se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidro y se filtraron para dar un líquido de color amarillo claro. El líquido de color amarillo claro se concentró a presión reducida para eliminar el disolvente y hasta que el sólido se disolvió. La mezcla se agitó a 20 °C durante 1 hora y se filtró para dar el Ejemplo 26. La masa de MS calculada para [M+1]<+>(C<17>H<14>Cl<2>FN<5>O<5>) requería m/z 458,0, LCMS encontrada m/z 458,0;<1>H RMN (400 MHz, CD<3>OD) δ 8,30 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,35 (s, 1H), 3,51 (s, 3H), 3,24 -3,12 (m, 1H), 1,28 (d, J = 6,8 Hz, 6H).

[0984] Ejemplo 27: 3-(((3,5-dicloro-2-fluoro-4-((5-isopropil-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)oxi)fenil)amino)metil)-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona

[0987]

[0989] 2-((3,5-dicloro-2-fluoro-4-((5-isopropil-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)oxi)fenil)amino)acetonitrilo (27a). A una solución de 6-(4-amino-2,6-dicloro-3-fluorofenoxi)-4-isopropil-2-metilpiridazin-3(2H)-ona (26a) (20 mg, 57,77 umol) en ACN (2 ml) se le añadieron 2-bromoacetonitrilo (52,26 mg, 435,72 umol, 29,03 uL), K<2>CO<3>(24,09 mg, 174,29 umol) y NaI (26,12 mg, 174,29 umol). La mezcla se agitó a 100 °C durante 20 horas. La suspensión se filtró a través de una capa de Celite y la torta de filtro se lavó con EtOAc (5 ml x 3). Los filtrados combinados se concentraron a sequedad para dar un residuo. El residuo se purificó por TLC preparativa (éter de petróleo : acetato de etilo = 1:1) para dar 27a. La masa de MS calculada para [M+1]<+>(C<16>H<15>Cl<2>FN<4>O<2>) requería m/z 385,2, LCMS encontrada m/z 385,0;<1>H RMN (400 MHz, CDCl<3>) δ 7,04 (s, 1H) 6,81 (d, J = 8,16 Hz, 1H) 4,38 - 4,50 (m, 1H) 4,21 (d, J = 7,06 Hz, 2H) 3,54 (s, 3H) 3,24 (dt, J = 13,62, 6,75 Hz, 1H) 1,26 - 1,28 (m, 6H).

[0990] (cianometil)(3,5-dicloro-2-fluoro-4-((5-isopropil-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)oxi)fenil)carbamato de terc-butilo (27b). A una solución de 2-((3,5-dicloro-2-fluoro-4-((5-isopropil-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)oxi)fenil)amino)acetonitrilo (27a) (20 mg, 51,92 umol) en THF (3 ml) se le añadieron DMAP (6,34 mg, 51,92 umol) y Boc<2>O (33,99 mg, 155,76 umol, 35,78 uL) a 20 °C. La mezcla se agitó a 20 °C durante 20 minutos. La mezcla se concentró al vacío para dar un residuo. El residuo se purificó por TLC prep. (SiO<2>, éter de petróleo : acetato de etilo = 2:1) para dar 27b. La masa de MS calculada para [M+1]<+>(C<21>H<23>Cl<2>FN<4>O<4>) requería m/z 485,3, LCMS encontrada m/z 485,2;<1>H RMN (400 MHz, CDCl<3>) δ 7,43 (s a, 1H) 7,07 (s, 1H) 4,52 (s a, 2H) 3,52 (s, 3H) 3,26 (dt, J = 13,66, 6,92 Hz, 1H) 1,25 - 1,47 (m, 15H).

[0991] (2-amino-2-(hidroxiimino)etil)(3,5-dicloro-2-fluoro-4-((5-isopropil-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)oxi)fenil)carbamato de (Z)-terc-butilo (27c). A una solución de (cianometil)(3,5-dicloro-2-fluoro-4-((5-isopropil-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)oxi)fenil)carbamato de terc-butilo (27b) (20 mg, 41,21 umol) en DMF (2 ml) se le añadieron NH<2>OH.HCl (22,91 mg, 329,67 umol) y NaOAc (27,04 mg, 329,67 umol) a 20 °C. La mezcla se agitó a 80 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para eliminar la DMF. El residuo se repartió entre 10 ml de acetato de etilo y 5 ml de H<2>O dos veces. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (5 ml x 3), se secó con Na<2>SO<4>anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por TLC prep. (SiO<2>, éter de petróleo : acetato de etilo = 1:1) para dar 27c. La masa de MS calculada para [M+1]<+>(C<21>H<26>Cl<2>FN<5>O<5>) requería m/z 518,4, LCMS encontrada m/z 518,0.

[0992] (3,5-dicloro-2-fluoro-4-((5-isopropil-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)oxi)fenil)((5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)metil)carbamato de terc-butilo (27d). A una solución de (2-amino-2-(hidroxiimino)etil)(3,5-dicloro-2-fluoro-4-((5-isopropil-1-metil-6-oxo-1,6-dihidrop-yridazin-3-il)oxi)fenil)carbamato de (Z)-terc-butilo (27c) (20 mg, 38,58 umol) en THF (3 ml) se le añadieron DSC (12,85 mg, 50,16 umol) y TEA (7,81 mg, 77,17 umol, 10,74 uL). La mezcla se agitó a 60 °C durante 16 horas. La mezcla se concentró al vacío para dar un residuo. El residuo se purificó por TLC prep. (SiO<2>, DCM: MeOH = 10:1, P1: R<f>= 0,3) para dar 27d. La masa de MS calculada para [M+1]<+>(C<22>H<24>Cl<2>FN<5>O<6>) requería m/z 544,4, LCMS encontrada m/z 544,0.

[0994] 3-(((3,5-dicloro-2-fluoro-4-((5-isopropil-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)oxi)fenil)amino)metil)-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona (Ejemplo 27). Una solución de (3,5-dicloro-2-fluoro-4-((5-isopropil-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)oxi)fenil)((5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)metil)carbamato de terc-butilo (27d) (8 mg, 14,70 umol) en HCl/EtOAc (2 ml) se agitó a 20 °C durante 1,5 horas. La mezcla se concentró al vacío para dar un residuo. El residuo se purificó por HPLC prep. (columna: Luna C18100 x 305 u; fase móvil: [agua (HCl al 0,04 %)-ACN]; % de B: 30 %-60 %, 12 min) para dar el Ejemplo 27. La masa de MS calculada para [M+1]<+>(C<17>H<16>Cl<2>FN<5>O<4>) requería m/z 444,2, LCMS encontrada m/z 444,0;<1>H RMN (400 MHz, CD<3>OD) δ 7,27 (s, 1H) 6,91 (d, J = 8,33 Hz, 1H) 4,38 (s, 2H) 3,49 (s, 3H) 3,13 - 3,21 (m, 1H) 1,26 (d, J = 7,02 Hz, 6H).

[0996] Ejemplo 28: N-(4-((5-(terc-butil)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)oxi)-3,5-diclorofenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida

[0999]

[1002] 4-((5-(terc-butil)-6-cloropiridazin-3-il)oxi)-3,5-dicloroanilina (28a). A una solución de 4-(terc-butil)-3,6-dicloropiridazina (200 mg, 0,975 mmol) en DMSO (5 ml) se le añadieron 4-amino-2,6-diclorofenol (173,61 mg, 0,975 mmol), K<2>CO<3>(404,34 mg, 2,93 mmol) y CuI (111,44 mg, 0,585 mmol), la mezcla se agitó a 90 °C durante 16 horas en atmósfera de N<2>. El disolvente se diluyó con EtOAc (10 ml) y H<2>O (10 ml), se extrajo con AE (10 ml x 2), la capa orgánica se lavó con salmuera (20 ml x 2), se secó sobre con Na<2>SO<4>, la capa orgánica se secó sobre con Na<2>SO<4>, y se concentró al vacío para dar el producto en bruto. El producto en bruto se purificó con TLC Prep. (éter de petróleo : acetato de etilo = 5:1) para dar 28a. La masa de MS calculada para [M+1]<+>(C<14>H<14>Cl<3>N<3>O) requería m/z 346,6, LCMS encontrada m/z 346,6;<1>H RMN (400 MHz, CDCl<3>) δ 1,51 (s, 9H), 6,67 (s, 2H), 7,24 (s, 1H).

[1004] N-(4-((5-(terc-butil)-6-cloropiridazin-3-il)oxi)-3,5-diclorofenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida (28b). A una mezcla de 4-((5-(terc-butil)-6-cloropiridazin-3-il)oxi)-3,5-dicloroanilina (28a) (100 mg, 288,48 mmol) en THF (2 ml) se le añadió TEA (87,58 mg, 865,45 umol), y se añadió cloruro de 5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-carbonilo (4e) (64,26 mg, 432,73 umol) en DCM (2 ml) en atmósfera de N<2>. La mezcla se agitó a 20 °C en atmósfera de N<2>durante 0,5 horas. La mezcla se vertió en H<2>O (10 ml) y la mezcla resultante se extrajo con EtOAc (10 ml x 3), la capa orgánica se lavó con salmuera (20 ml x 2), se secó sobre con Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró al vacío para dar 28c en bruto. El producto en bruto se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional. La masa de MS calculada para [M+1]<+>(C<17>H<14>Cl<3>N<5>O<4>) requería m/z 458,1, LCMS encontrada m/z 458,1.

[1006] N-(4-((5-(terc-butil)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)oxi)-3,5-diclorofenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida (Ejemplo 28). A una mezcla de N-(4-((5-(terc-butil)-6-cloropiridazin-3-il)oxi)-3,5-diclorofenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida (140 mg, 305,2 ummol) en HOAc (10 ml) se le añadió NaOAc (125,19 mg, 1,53 mmol). Después, la mezcla se agitó a 120 °C durante 16 horas. El disolvente se eliminó al vacío para dar el producto en bruto. El producto en bruto se purificó por HPLC prep. (CH<3>CN en H2O, 40 %). Para dar el Ejemplo 28 (9,9 mg, 7,4 % de rendimiento). La masa de MS calculada para [M+1]<+>(C<17>H<15>Cl<2>N<5>O<5>) requería m/z 440,2, LCMS encontrada m/z 440,2;<1>H RMN (400 MHz, CD<3>OD) δ 1,44 (s, 9H), 7,32 (s, 1H), 7,92 (s, 2H).

[1007] Ejemplo 29 (P1 y P2): N-(3,5-dicloro-4-((5-(1-hidroxietil)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)oxi)fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida

[1010]

[1013] 1-(3,6-dicloropiridazin-4-il)etanol (29a). A una solución de 3,6-dicloro-1,2,4,5-tetrazina (500 mg, 3,31 mmol) en Tol. (3 ml) se le añadió but-3-in-2-ol (278,59 mg, 3,97 mmol). La mezcla se agitó a 110 °C durante 16 horas en un tubo cerrado herméticamente. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó por TLC prep. (SiO<2>, éter de petróleo : acetato de etilo = 1:1, TLC) para dar 29a. RMN<1>H (400 MHz, CDCl<3>) δ 7,82 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 5,14 (dc, J = 4,2, 6,3 Hz, 1H), 2,38 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 1,56 (d, J = 6,4 Hz, 3H).

[1014] 3,6-dicloro-4-(1-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)etil)piridazina (29b). A una solución de 1-(3,6-dicloropiridazin-4-il)etanol (29a) (300 mg, 1,55 mmol) y DHP (653,68 mg, 7,77 mmol, 710,52 uL) en DCM (10 ml) se le añadió TsOH (13,38 mg, 77,71 umol). La mezcla se agitó a 20 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó por TLC prep. (SiO<2>, éter de petróleo /acetato de etilo = 5:1, de acuerdo con el análisis por TLC) para dar 29b.<1>H RMN (400 MHz, CDCl<3>) δ 7,77 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 5,10 (c, J = 6,5 Hz, 1H), 4,98 (c, J = 6,6 Hz, 1H), 4,81 (d a, J = 4,6 Hz, 1H), 4,47 (s a, 1H), 3,99 - 3,90 (m, 1H), 3,67 - 3,53 (m, 2H), 3,47 - 3,40 (m, 1H), 1,95 - 1,55 (m, 12H), 1,53 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,46 (d, J = 6,4 Hz, 3H).

[1015] 3,5-dicloro-4-((6-cloro-5-(1-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)etil)piridazin-3-il)oxi)anilina (29c). A una solución de 4-amino-2,6-dicloro-fenol (167,00 mg, 938,13 umol) y 3,6-dicloro-4-(1-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)etil)piridazina (29b) (200 mg, 721,64 umol) en DMSO (5 ml) se le añadieron K<2>CO<3>(299,21 mg, 2,16 mmol) y CuI (82,46 mg, 432,98 umol), se desgasificó y se purgó con N<2>3 veces, y después la mezcla se agitó a 90 °C durante 2 horas en atmósfera de N<2>. El análisis por LCMS detectó un pico principal con la MS deseada. La mezcla de reacción se diluyó con 5 ml de H<2>O y se extrajo con 30 ml de acetato de etilo (10 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 10 ml de salmuera, se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó por TLC prep. (SiO2, éter de petróleo : acetato de etilo = 1:1, TLC) para dar 29c.<1>H RMN (400 MHz, CDCl<3>) δ 7,55 (s, 1H), 7,37 (s, 1H), 6,68 (s, 4H), 5,10 (c, J = 6,6 Hz, 1H), 5,00 (c, J = 6,4 Hz, 1H), 4,90 - 4,85 (m, 1H), 4,52 (t, J = 3,6 Hz, 1H), 3,96 (ddd, J = 3,8, 7,5, 11,2 Hz, 1H), 3,81 (d a, J = 2,4 Hz, 4H), 3,65 (ddd, J = 3,2, 8,0, 11,3 Hz, 1H), 3,61 - 3,54 (m, 1H), 3,47 - 3,40 (m, 1H), 1,96 - 1,60 (m, 12H), 1,55 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,49 (d, J = 6,4 Hz, 3H).

[1016] N-(3,5-dicloro-4-((6-cloro-5-(1-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)etil)piridazin-3-il)oxi)fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida (29d). A una solución de 3,5-dicloro-4-((6-cloro-5-(1-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)etil)piridazin-3-il)oxi)anilina (29c) (250 mg, 597,08 umol) en DCM (5 ml) se le añadieron TEA (181,26 mg, 1,79 mmol, 249,32 uL) y cloruro de 5-oxo-4H-1,2,4-oxadiazol-3-carbonilo (4e) (133,00 mg, 895,63 umol). La mezcla se agitó a 25 °C durante 0,5 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó por TLC prep. (SiO<2>, DCM: MeOH = 10:1, de acuerdo con el análisis por TLC) para dar 29d. La masa de MS calculada para [M+1]<+>(C<20>H<18>Cl<3>N<5>O<6>) requería m/z 530,0, LCMS encontrada m/z 529,9.

[1017] 1-(6-(2,6-dicloro-4-(5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamido)fenoxi)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-il)acetato de etilo (29e). A una solución de N-(3,5-dicloro-4-((6-cloro-5-(1-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)etil)piridazin-3-il)oxi)fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida (29d) (60 mg, 90,44 umol) en AcOH (3 ml) se le añadió NaOAc (37,09 mg, 452,19 umol). La mezcla se agitó a 120 °C durante 16 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para eliminar el AcOH y después para dar 29e que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. La masa de MS calculada para [M+1]<+>(C<17>H<13>Cl<2>N<5>O<7>) requería m/z 470,0, LCMS encontrada m/z 470,0.

[1018] N-(3,5-dicloro-4-((5-(1-hidroxietil)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)oxi)fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida (Ejemplo 29). A una solución de acetato de 1-(6-(2,6-dicloro-4-(5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamido)fenoxi)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-il)etilo (29 e) (105 mg, 223,30 umol) en MeOH (3 ml) y H<2>O (0,5 ml) se le añadió LiOH.H<2>O (18,74 mg, 446,60 umol). La mezcla se agitó a 25 °C durante 1 hora. El análisis por LCMS detectó la MS deseada. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para eliminar el MeOH. El residuo se diluyó con HCl 6 M para modificar a pH = 6-8 y se extrajo con EtOAc (5 ml x 4), se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó por HPLC prep. (columna: Luna C18 100 x 305 u; fase móvil: [agua (NH4HCO310 mM)-ACN]; % de B: 1 %-40 %, 12 min) para dar el Ejemplo 29. La masa de MS calculada para [M+1]<+>( C<15>H<11>Cl<2>N<5>O<6>) requería m/z 428,0, LCMS encontrada m/z 428,0;<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 12,28 (s, 1H), 11,31 (s, 1H), 7,99 (s, 2H), 7,40 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 5,49 (s a, 1H), 4,70 (c, J = 6,1 Hz, 1H), 1,33 (d, J = 6,4 Hz, 3H).

[1019] (R)-N-(3,5-dicloro-4-((5-(1-hidroxietil)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)oxi)fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida (Ejemplo 29-P1) y (S)-N-(3,5-dicloro-4-((5-(1-hidroxietil)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)oxi)fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida (Ejemplo 29-P2). La N-(3,5-dicloro-4-((5-(1-hidroxietil)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)oxi)fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida (Ejemplo 29) se comprobó y se purificó por SFC quiral (columna: DAICEL CHIRALPAK AD (250 mm x 30 mm, 10 um); fase móvil: [NH3 al 0,1 %*H2O MeOH]; % de B: 40 %-40 %, 10 min) para dar el Ejemplo 29-P1 y el Ejemplo 29-P2.;[1020] Ejemplo 29-P1: La masa de MS calculada para [M+1]<+>( C<15>H<11>Cl<2>N<5>O<6>) requería m/z 428,0, LCMS encontrada m/z 428,0;<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 12,26 (s, 1H), 10,71 (s a, 1H), 8,06 (s, 2H), 7,39 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 5,49 (d a, J = 4,4 Hz, 1H), 4,74 - 4,66 (m, 1H), 1,33 (d, J = 6,6 Hz, 3H).;[1021] Ejemplo 29-P2: La masa de MS calculada para [M+1]+( C15H11Cl2N5O6) requería m/z 428,0, LCMS encontrada m/z 427,9;<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 12,26 (s, 1H), 10,74 (s a, 1H), 8,05 (s, 2H), 7,39 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 5,49 (d a, J = 4,4 Hz, 1H), 4,75 - 4,66 (m, 1H), 1,33 (d, J = 6,4 Hz, 3H).;[1022] Ejemplo 30: N-(4-((5-isopropil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-3,5-dimetilfenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida;[1025] ;[1027] 5-bromo-2-(bromometil)-1,3-dimetilbenceno (30a). A una solución de (4-bromo-2,6-dimetilfenil)metanol en DCM (30 ml) se le añadió PPh<3>(1,83 g, 6,97 mmol). Después, la mezcla se enfrió a 0-5 °C. Después, se añadió CBr<4>(2,31 g, 6,97 mmol) a la mezcla en porciones. Después, la mezcla se agitó a 15 °C durante 0,5 horas en atmósfera de N<2>. La mezcla se concentró al vacío para dar un residuo. El residuo se purificó por cromatografía en columna (SiO<2>, éter de petróleo/acetato de etilo = 1/0 a 10:1, TLC) para dar 30a.<1>H RMN (400 MHz, CDCl<3>) δ 7,21 (s, 2H) 4,50 (s, 2H) 2,39 (s, 6H).;[1028] 2-(4-bromo-2,6-dimetilfenil)acetonitrilo (30b). A una solución de 5-bromo-2-(bromometil)-1,3-dimetilbenceno (30a) (1,26 g, 4,53 mmol) en DMF (30 ml) se le añadió NaCN (244,35 mg, 4,99 mmol) a 15 °C. Después, la mezcla se agitó a 15 °C durante 16 horas. La mezcla se repartió entre acetato de etilo (50 ml) y solución acuosa de NH<4>Cl (20 ml) dos veces. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (20 ml x 3), se secó con Na<2>SO<4>anhidro, se filtró y se concentró al vacío para dar un residuo. El residuo se purificó por cromatografía en columna (SiO<2>, éter de petróleo : acetato de etilo = 10:1 a 3:1, TLC) para dar 30b.<1>H RMN (400 MHz, CD<3>OD) δ 7,28 (s, 2H) 3,79 (s, 2H) 2,38 (s, 6H).;[1029] 2-(4-bromo-2,6-dimetilfenil)-2-(6-cloro-5-isopropilpiridazin-3-il)acetonitrilo (30c). A una solución de 2-(4-bromo-2,6-dimetilfenil)acetonitrilo (30b) (800 mg, 3,57 mmol) y 3,6-dicloro-4-isopropilpiridazina (1a) (682,05 mg, 3,57 mmol) en THF (10 ml) se le añadió t-BuOK (1 M, 7,14 ml, 2 equiv.) gota a gota a 60 °C, la mezcla resultante se calentó a 60 °C durante 1 hora. La mezcla se diluyó con agua (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (50 ml, 2x). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (10 ml x 3), se secó con Na<2>SO<4>anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna (SiO<2>, éter de petróleo : acetato de etilo = 10:1 a 3:1, TLC) para dar 30c. La masa de MS calculada para [M+1]<+>(C<17>H<17>BrClN<3>) requería m/z 378,0, LCMS encontrada m/z 378,2;<1>H RMN (400 MHz, CD<3>OD) δ 7,34 (s, 3H) 7,21 (s, 1H) 6,28 (s, 1H) 3,01 (dt, J = 13,54, 6,74 Hz, 1H) 2,89 (dt, J = 13,72, 6,89 Hz, 1H) 2,27 (s, 6H) 1,27 - 1,30 (m, 6H).;[1030] 6-(4-bromo-2,6-dimetilbencil)-4-isopropilpiridazin-3(2H)-ona (30d). Una solución de 2-(4-bromo-2,6-dimetilfenil)-2-(6-cloro-5-isopropilpiridazin-3-il)acetonitrilo (30c) (1 g, 2,78 mmol) en AcOH (10 ml), H<2>O (10 ml) y HCl (40 ml) se calentó a 120 °C durante 48 horas. El análisis por LCMS mostró que el material de partida se había consumido y se detectó la MS deseada. La mezcla se ajustó a pH ~7 con NaOH 3 M a 15 °C, el sólido se filtró y se secó para dar 30d. El producto se usó directamente para la siguiente etapa sin purificación adicional. La masa de MS calculada para [M+1]<+>(C<16>H<19>BrN<2>O) requería m/z 335,1, LCMS encontrada m/z 335,2;<1>H RMN (400 MHz, DMSO) δ 12,56 (s, 1H) 7,24 (s, 2H) 7,11 (s, 1H) 3,90 (s, 2H) 2,97 (quint., J = 6,82 Hz, 1H) 2,21 (s, 6H) 1,11 (d, J = 6,85 Hz, 6H).;[1032] 6-(4-((difenilmetileno)amino)-2,6-dimetilbencil)-4-isopropilpiridazin-3(2H)-ona (30e). A una solución de 6-(4-bromo-2,6-dimetilbencil)-4-isopropilpiridazin-3(2H)-ona (30d) (100 mg, 298,30 umol) y benzofenona imina (54,06 mg, 298,30 umol, 50,06 uL) en dioxano (5 ml) se le añadieron t-BuONa (43,00 mg, 447,44 umol), Pd<2>(dba)<3>(27,32 mg, 29,83 umol) y Xantphos (17,26 mg, 29,83 umol). La mezcla se desgasificó y se purgó 3 veces con N<2>y se agitó a 80 °C durante 16 horas. La mezcla se repartió entre DCM (20 ml) y solución ac. sat. de NH<4>Cl (10 ml) y se extrajo con DCM una segunda vez. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 ml x 3), se secaron con Na<2>SO<4>anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío para dar 30e. La masa de MS calculada para [M+1]<+>(C<29>H<29>N<3>O) requería m/z 436,2, LCMS encontrada m/z 436,4. El residuo se usó directamente para la siguiente etapa sin purificación adicional.;[1034] 6-(4-amino-2,6-dimetilbencil)-4-isopropilpiridazin-3(2H)-ona (30f). Una solución de 6-(4-((difenilmetileno)amino)-2,6-dimetilbencil)-4-isopropilpiridazin-3(2H)-ona (30e) (100 mg, 229,59 umol) en HCl/EtOAc (5 ml) se agitó a 15 °C durante 16 h. El análisis por LCMS mostró que se había detectado la MS deseada. La mezcla se diluyó con agua 5 ml y se añadió una solución acuosa saturada de NaHCO<3>para modificar a pH = 9~10. La suspensión se extrajo con EtOAc (15 ml x 3), las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó por TLC prep. (SiO<2>, éter de petróleo : acetato de etilo) para dar 30f. La masa de MS calculada para [M+1]<+>(C<16>H<21>N<3>O) requería m/z 272,2, LCMS encontrada m/z 272,3;<1>H RMN (400 MHz, CD<3>OD) δ 6,89 (s, 1H) 6,48 (s, 2H) 3,89 (s, 2H) 3,04 (dt, J = 13,69, 6,72 Hz, 1H) 2,18 (s, 5H) 1,11 (d, J = 6,97 Hz, 6H).;[1036] N-(4-((5-isopropil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-3,5-dimetilfenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida (Ejemplo 30). A una mezcla de 6-(4-amino-2,6-dimetilbencil)-4-isopropilpiridazin-3(2H)-ona (30f) (10 mg, 36,85 umol) en THF (1 ml) se le añadieron TEA (14,92 mg, 147,41 umol, 20,52 uL) y cloruro de 5-oxo-4H-1,2,4-oxadiazol-3-carbonilo (4e) (10,95 mg, 73,70 umol) a 15 °C. La mezcla se agitó a 15 °C durante 0,5 horas. La mezcla se concentró al vacío para dar un residuo. El residuo se purificó por HPLC prep. (columna: Nano-micro Kromasil C18 100 x 30 mm 5 um; fase móvil: [agua (FA al 0,225 %)-ACN]; % de B: 30 %-50 %, 12 min) para dar el Ejemplo 30. La masa de MS calculada para [M+1]<+>(C<19>H<21>N<5>O<4>) requería m/z 384,2, LCMS encontrada m/z 384,2;<1>H RMN (400 MHz, CD<3>OD) δ 7,41 (s, 2H) 7,02 (s, 1H) 4,86 (s, 19H) 4,02 (s, 2H) 3,07 (dt, J = 13,72, 6,77 Hz, 1H) 2,30 (s, 6H) 1,15 (d, J = 6,85 Hz, 6H).;[1037] Ejemplo 31: N-(4-((5-(biciclo[1.1.1]pentan-1-il)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)oxi)-3,5-diclorofenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida;[1040] ;[1042] 4-(biciclo[1.1.1]pentan-1-il)-3,6-dicloropiridazina (31a). A una mezcla de 3,6-dicloropiridazina (170 mg, 1,14 mmol) y ácido biciclo[1.1.1]pentano-1-carboxílico (134,35 mg, 1,20 mmol) en H<2>O (5 ml) se le añadieron AgNO<3>(193,84 mg, 1,14 mmol), persulfato de amonio (286,44 mg, 1,26 mmol) y H<2>SO<4>(335,75 mg, 3,42 mmol, 182,48 uL en H<2>O (2,5 ml) en una porción a 60 °C en atmósfera de N<2>. La mezcla se agitó a 70 °C durante 20 minutos. Después de enfriar la mezcla se extrajo con acetato de etilo (5 ml x 2), las fases orgánicas se lavaron con NaHCO<3>(2 ml) y salmuera (5 ml), después se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna (SiO<2>, éter de petróleo : acetato de etilo = 5: 1) para dar 31a.<1>H RMN (400 MHz, CD<3>OD) δ 7,62 (s, 1H), 2,66 (s, 1H), 2,34 (s, 6H).;[1043] 4-((5-(biciclo[1.1.1]pentan-1-il)-6-cloropiridazin-3-il)oxi)-3,5-dicloroanilina (31b). A 4-(biciclo[1.1.1]pentan-1-il)-3,6-dicloropiridazina (31a) (150 mg, 697,42 umol) y 4-amino-2,6-diclorofenol (124,15 mg, 697,42 umol) en DMSO (9 ml) se les añadieron K<2>CO<3>(385,55 mg, 2,79 mmol) y CuI (79,69 mg, 418,45 umol) en una porción a 25 °C en atmósfera de N<2>. La mezcla se agitó a 90 °C durante 16 horas. El residuo se repartió entre acetato de etilo (20 ml) y H<2>O (5 ml x 2). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (5 ml x 3), se secó con Na<2>SO<4>anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El sólido se purificó por TLC prep. (éter de petróleo : acetato de etilo = 3:1) para dar 31b. La masa de MS calculada para [M+1]<+>(C<15>H<12>Cl<3>N<3>O) requería m/z 356,0, LCMS encontrada m/z 355,9.;[1044] N-(4-((5-(biciclo[1.1.1]pentan-1-il)-6-cloropiridazin-3-il)oxi)-3,5-diclorofenil-)-5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida (31c). A una mezcla de 4-((5-(biciclo[1.1.1]pentan-1-il)-6-cloropiridazin-3-il)oxi)-3,5-dicloroanilina (31b) (30 mg, 84,12 umol) en DCM (5 ml) se le añadieron TEA (25,54 mg, 252,36 umol, 35,13 uL) y cloruro de 5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-carbonilo (4e) (18,74 mg, 126,18 umol) en una porción a 0 °C en atmósfera de N<2>, y la reacción se agitó a 0 °C durante 30 minutos. El residuo se diluyó con agua (5 ml) y se extrajo con DCM (10 ml, 2x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (5 ml x 3), se secaron con Na<2>SO<4>anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El sólido se purificó por TLC prep. (éter de petróleo : acetato de etilo = 1:1) para dar 31c. N-(4-((5-(biciclo[1.1.1]pentan-1-il)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)oxi)-3,5-diclorofenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida (Ejemplo 31). A una mezcla de N-(4-((5-(biciclo[1.1.1]pentan-1-il)-6-cloropiridazin-3-il)oxi)-3,5-diclorofenil-)-5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida (31c) (18 mg, 38,41 umol) en AcOH (3 ml) se le añadió NaOAc (15,75 mg, 192,03 umol) en una porción. Después, la mezcla se agitó a 120 °C en atmósfera de N<2>durante 16 horas. La mezcla se concentró. El residuo se purificó por HPLC prep. (columna: Phenomenex Luna C18 100 x 30 mm x 5 um; fase móvil: [agua (FA al 0,225 %)-ACN]; % de B: 45 %-75 %, 10 min) para dar el Ejemplo 31. La masa de MS calculada para [M+1]<+>(C<18>H<13>Cl<2>N<5>O<5>) requería m/z 450,0, LCMS encontrada m/z 450,0;<1>H RMN (400 MHz, CD<3>OD) δ 7,91 (s, 2H), 7,19 (s, 1H), 2,60 (s, 1H), 2,25 (s, 6H).;[1045] Ejemplo 32: N-(3,5-dicloro-4-((5-(1-hidroxipropil)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)oxi)fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4 oxadiazol-3-carboxamida;[1048] ;[1051] 1-(3,6-dicloropiridazin-4-il)propan-1-ol (32a). A una solución de 3,6-dicloro-1,2,4,5-tetrazina (1 g, 6,62 mmol) en Tol. (10 ml) se le añadió pent-1-in-3-ol (1,11 g, 13,25 mmol, 1,14 ml) a 20 °C. La mezcla se agitó a 110 °C durante 16 horas en un tubo cerrado herméticamente. El análisis por LCMS mostró la MS deseada. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó por TLC prep. (SiO<2>, éter de petróleo : acetato de etilo = 1:1) para dar 32a. La masa de MS calculada para [M+1]<+>(C<7>H<8>Cl<2>N<2>O) requería m/z 207,1, LCMS encontrado m/z 207,0;<1>H RMN (400 MHz, CDCl<3>) δ 7,79 (s, 1H) 4,94 (dt, J = 7,73, 3,77 Hz, 1H) 2,72 (d, J = 4,03 Hz, 1H) 1,94 (dcd, J = 14,52, 7,39, 7,39, 7,39, 3,55 Hz, 1H) 1,60 - 1,72 (m, 1H) 1,06 (t, J = 7,34 Hz, 3H).;[1053] 3,6-dicloro-4-(1-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)propil)piridazina (32b). A una solución de 1-(3,6-dicloropiridazin-4-il)propan-1-ol (32a) (140 mg, 676,14 umol) y DHP (284,37 mg, 3,38 mmol, 309,10 uL) en DCM (5 ml) se le añadió TsOH (5,82 mg, 33,81 umol). La mezcla se agitó a 20 °C durante 1 hora. El análisis por LCMS mostró la MS deseada. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó por TLC prep. (SiO2, éter de petróleo /acetato de etilo = 2:1, TLC) para dar 32b. La masa de MS calculada para [M+1]<+>(C<12>H<16>Cl<2>N<2>O<2>) requería m/z 291,2, LCMS encontrada m/z 291,1;<1>H RMN (400 MHz, CDCl<3>) δ 7,71 (s, 1H) 7,56 (s, 1H) 4,95 - 5,00 (m, 1H) 4,78 (dd, J = 7,06, 3,97 Hz, 1H) 4,69 (dd, J = 5,40, 2,09 Hz, 1H) 4,40 (t, J = 3,42 Hz, 1H) 3,85 - 4,03 (m, 2H) 3,54 - 3,55 (m, 1H) 3,45 - 3,62 (m, 2H) 3,33 - 3,41 (m, 1H) 2,04 - 2,10 (m, 1H) 1,47 - 1,94 (m, 24H) 1,05 (t, J = 7,39 Hz, 3H) 0,95 (t, J = 7,39 Hz, 3H).;[1055] 3,5-dicloro-4-((6-cloro-5-(1-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)propil)piridazin-3-il)oxi)anilina (32c). A una solución de 3,6-dicloro-4-(1-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)propil)piridazina (32b) (130 mg, 446,47 umol) y 4-amino-2,6-diclorofenol (79,48 mg, 446,47 umol) en DMSO (5 ml) se le añadieron K<2>CO<3>(246,83 mg, 1,79 mmol) y CuI (51,02 mg, 267,88 umol) se desgasificó y se purgó 3 veces con N<2>, y después la mezcla se agitó a 90 °C durante 16 horas en atmósfera de N<2>. El análisis por LCMS mostró la MS deseada. La mezcla se diluyó en EtOAc (5 ml) y se filtró, y la filtración se repartió entre acetato de etilo (5 ml) y 3 ml de H<2>O. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (5 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (10 ml x 2), se secó con Na<2>SO<4>anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por TLC Prep. (éter de petróleo : acetato de etilo = 2:1) para dar 32c. La masa de MS calculada para [M+1]<+>(C<18>H<20>Cl<3>N<3>O<3>) requería m/z 432,7, LCMS encontrado m/z 432,1;<1>H RMN (400 MHz, CDCl<3>) δ 7,48 (s, 1H) 7,29 (s, 1H) 6,68 (s, 2H) 4,97 (dd, J = 7,46, 3,79 Hz, 1H) 4,76 - 4,83 (m, 1H) 4,46 (t, J = 3,30 Hz, 1H) 3,93 - 4,02 (m, 1H) 3,80 (s a, 2H) 3,54 - 3,62 (m, 1H) 3,33 - 3,41 (m, 1H) 1,85 - 1,99 (m, 2H) 1,66 - 1,83 (m, 4H) 1,06 (t, J = 7,34 Hz, 2H) 0,96 (t, J = 7,34 Hz, 2H).;[1057] N-(3,5-dicloro-4-((6-cloro-5-(1-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)propil)piridazin-3-il)oxi)fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida (32d). A una solución de 3,5-dicloro-4-((6-cloro-5-(1-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)propil)piridazin-3-il)oxi)anilina (32c) (110 mg, 254,20 umol) en DCM (5 ml) se le añadieron TEA (77,17 mg, 762,60 umol, 106,15 uL) y cloruro de 5-oxo-4H-1,2,4-oxadiazol-3-carbonilo (56,63 mg, 381,30 umol). La mezcla se agitó a 20 °C durante 0,5 horas. El análisis por LCMS mostró la MS deseada. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó por TLC prep. (SiO<2>, éter de petróleo : acetato de etilo = 1:1) para dar 32d. La masa de MS calculada para [M+1]<+>(C<21>H<20>Cl<3>N<5>O<6>) requería m/z 544,8, LCMS encontrada m/z 544,6;<1>H RMN (400 MHz, CD<3>OD) δ 7,97 (s, 2H) 7,64 (s, 1H) 4,83 (dd, J = 8,05, 3,20 Hz, 1H) 3,92 (s, 1H) 1,87 - 1,97 (m, 2H) 1,59 - 1,69 (m, 1H) 1,06 (t, J = 7,28 Hz, 3H).;[1059] acetato de 1-(6-(2,6-dicloro-4-(5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamido)fenoxi)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-il)propilo (32e). A una solución de N-(3,5-dicloro-4-((6-cloro-5-(1-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)propil) piridazin-3-il)oxi)fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida (32d) (130 mg, 238,63 umol, 1 equiv.) en HOAc (5 ml) se le añadió NaOAc (97,88 mg, 1,19 mmol). La mezcla se agitó a 120 °C durante 16 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para eliminar el AcOH para dar 32e. La masa de MS calculada para [M+1]<+>(C<18>H<15>Cl<2>N<5>O<7>) requería m/z 484,2, LCMS encontrada m/z 484,1. El producto en bruto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.;[1061] N-(3,5-dicloro-4-((5-(1-hidroxipropil)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)oxi)fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida (Ejemplo 32). A una solución de acetato de 1-(6-(2, 6-dicloro-4-(5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamido) fenoxi)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-il)propilo (32e) (115 mg, 237,48 umol) en MeOH (3 ml) y H<2>O (0,5 ml) se le añadió LiOH.H<2>O (1 M, 474,97 uL). La mezcla se agitó a 25 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para eliminar el AcOH. El residuo se diluyó con 5 ml de agua. La suspensión se extrajo con EtOAc (30 ml x 3), las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó por HPLC prep. (columna: Phenomenex Luna C18 100 x 30 mm x 5 um; fase móvil: [agua (FA al 0,225 %)-ACN]; % de B: 30 %-60 %, 10 min) para dar el Ejemplo 32. La masa de MS calculada para [M+1]<+>(C<16>H<13>Cl<2>N<5>O<6>) requería m/z 442,2, LCMS encontrada m/z 442,0;<1>H RMN (400 MHz, CD<3>OD) δ 7,92 (s, 2H) 7,47 (s, 1H) 4,85 (s, 29H) 4,74 (d a, J = 4,77 Hz, 1H) 1,88 - 2,02 (m, 1H) 1,51 - 1,64 (m, 1H) 1,02 (t, J = 7,40 Hz, 3H).;[1062] Ejemplo 32 P1 y P2: N-(3,5-dicloro-4-((5-(1-hidroxipropil)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)oxi)fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida;[1065] ;[1068] N-(3,5-dicloro-4-((6-cloro-5-(1-hidroxipropil)piridazin-3-il)oxi)fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida (32f). Una solución de N-(3,5-dicloro-4-((6-cloro-5-(1-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)propil)piridazin-3-il)oxi)fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida (32d) (160 mg, 293,70 umol) en TFA (1 ml) y DCM (3 ml) se agitó a 20 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó por HPLC prep. (columna: Phenomenex Luna C18100 x 30 mm x 5 um; fase móvil: [agua (0,2 % de FA)-ACN]; % de B: 35 %-65 %,10 min) para dar 32f. La masa de MS calculada para [M+1]<+>(C<16>H<12>Cl<3>N<5>O<5>) requería m/z 460,0, LCMS encontrada m/z 460,1.;[1070] Separación por SFC. N-(3,5-dicloro-4-((6-cloro-5-(1-hidroxipropil)piridazin-3-il)oxi)fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida (32f) (95 mg, 206,23 umol) se separó por SFC (columna: DAICEL CHIRALCEL OJ (250 mm x 30 mm,10 um); fase móvil: [NH3 al 0,1 %*H2O MeOH]; % de B: 30 %-30 %,5 min) para dar 32f-P1 y 32f-P2.

[1072] (R)-N-(3,5-dicloro-4-((5-(1-hidroxipropil)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)oxi)fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida (Ejemplo 32-P1). Una solución de (R)-N-(3,5-dicloro-4-((6-cloro-5-(1-hidroxipropil)piridazin-3-il)oxi)fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida (32f-P1) (10,00 mg, 21,71 umol) en HOAc (2 ml) y H<2>O (0,1 ml) se agitó a 120 °C durante 16 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó por HPLC prep. (columna: Phenomenex Luna C18200 x 40 mm x 10 um; fase móvil: [agua (FA al 0,225 %)-ACN]; % de B: 20 %-50 %,12 min) para dar el Ejemplo 32-P1. La masa de MS calculada para [M+1]<+>(C<16>H<13>Cl<2>N<5>O<6>) requería m/z 442,0, LCMS encontrada m/z 442,0;<1>H RMN (400 MHz, CD<3>OD) δ 7,92 (s, 2H) 7,47 (d, J = 0,98 Hz, 1H) 4,87 (s, 40H) 4,73 (d a, J = 4,03 Hz, 1H) 1,90 - 1,98 (m, 1H) 1,58 (dt, J = 14,15, 7,29 Hz, 1H) 1,02 (t, J = 7,40 Hz, 3H).

[1074] (S)-N-(3,5-dicloro-4-((5-(1-hidroxipropil)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)oxi)fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida (Ejemplo 32-P2). Una solución de (S)-N-(3,5-dicloro-4-((6-cloro-5-(1-hidroxipropil)piridazin-3-il)oxi)fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida (32f-P2) (10,00 mg, 21,71 umol) en HOAc (2 ml) y H<2>O (0,1 ml) se agitó a 120 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó por HPLC prep. (columna: Phenomenex Luna C18 100 x 30 mm x 5 um; fase móvil: [agua (0,2 % de FA)-ACN]; % de B: 20 %-50 %,10 min para dar el Ejemplo 32-P2. La masa de MS calculada para [M+1]<+>(C<16>H<13>Cl<2>N<5>O<6>) requería m/z 442,0, LCMS encontrada m/z 442,0;<1>H RMN (400 MHz, CD<3>OD) δ 7,91 (s, 2H) 7,47 (d, J = 1,10 Hz, 1H) 4,87 (s, 19H) 4,73 (dd, J = 7,09, 3,06 Hz, 1H) 1,95 (ddd, J = 13,91, 7,43, 3,48 Hz, 1H) 1,52 - 1,63 (m, 1H) 1,02 (t, J = 7,34 Hz, 3H).

[1075] Ejemplo 33: N-(3,5-dicloro-4-((5-(2-hidroxipropan-2-il)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)oxi)fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida

[1078]

[1081] 2-(3,6-dicloropiridazin-4-il)propan-2-ol (33a). A una solución de 3,6-dicloro-1,2,4,5-tetrazina (500 mg, 3,31 mmol) en Tol. (5 ml) se le añadió 2-metilbut-3-in-2-ol a 20 °C. La mezcla se agitó a 115 °C durante 16 horas en un tubo cerrado herméticamente. El análisis por LCMS mostró la MS deseada. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó por cromatografía en columna (SiO2, éter de petróleo : acetato de etilo = 10:1 a 4:1, TLC) para dar 33a. La masa de MS calculada para [M+1]<+>(C<7>H<8>Cl<2>N<2>O) requería m/z 207,0, LCMS encontrada m/z 207,0;<1>H RMN (400 MHz, CDCl<3>) δ 7,98 (s, 1H) 2,17 (s, 1H) 1,77 (s, 6H).

[1083] 3,6-dicloro-4-(2-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)propan-2-il)piridazina (33b). A una solución de 2-(3,6-dicloropiridazin-4-il)propan-2-ol (33a) (70 mg, 338,07 umol) en DCM (5 ml) se le añadieron DHP (142,19 mg, 1,69 mmol, 154,56 uL) y PPTS (16,99 mg, 67,61 umol). La mezcla se agitó a 20 °C durante 16 horas. La mezcla se diluyó con agua (5 ml) y se extrajo con acetato de etilo (15 ml, 2 x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 ml x 3), se secaron con Na<2>SO<4>anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío para dar un residuo. El residuo se purificó por TLC prep. (SiO2, éter de petróleo : acetato de etilo = 5:1, TLC) para dar 33b. La masa de MS calculada para [M+1]<+>(C<12>H<16>Cl<2>N<2>O<2>) requería m/z 291,1, LCMS encontrada m/z 291,1;<1>H RMN (400 MHz, CDCl<3>) δ 7,85 (s, 1H) 4,84 (dd, J = 5,62, 2,81 Hz, 1H) 4,01 - 4,08 (m, 1H) 3,88 - 3,95 (m, 1H) 3,57 (dt, J = 11,13, 5,44 Hz, 1H) 3,47 (dt, J = 11,37, 5,69 Hz, 1H) 1,83 - 1,96 (m, 2H) 1,78 (s, 3H) 1,75 (s, 3H) 1,56 - 1,73 (m, 6H).

[1085] 3,5-dicloro-4-((6-cloro-5-(2-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)propan-2-il)piridazin-3-il)oxi)anilina (33c). A una solución de 3,6-dicloro-4-(2-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)propan-2-il)piridazina (33b) (40 mg, 137,38 umol) y 4-amino-2,6-diclorofenol (24,45 mg, 137,38 umol) en DMSO (4 ml) se le añadieron K<2>CO<3>(75,94 mg, 549,50 umol) y CuI (15,70 mg, 82,43 umol), se desgasificó y se purgó 3 veces con N<2>, y después la mezcla se agitó a 90 °C durante 16 horas en atmósfera de N<2>. El análisis por LCMS mostró la MS deseada. La mezcla se diluyó en EtOAc (5 ml) y se filtró. El filtrado se repartió entre acetato de etilo (5 ml) y H<2>O (3 ml). La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (5 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (10 ml x 2), se secó con Na<2>SO<4>anhidro, se filtró y se concentró al vacío. La mezcla se purificó por TLC Prep. (éter de petróleo : acetato de etilo = 3:1) para dar 33c. La masa de MS calculada para [M+1]<+>(C<18>H<20>Cl<3>N<3>O<3>) requería m/z 432,1, LCMS encontrada m/z 432,1.

[1087] N-(3,5-dicloro-4-((6-cloro-5-(2-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)propan-2-il)piridazin-3-il)oxi)fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida (33d). A una solución de 3,5-dicloro-4-((6-cloro-5-(2-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)propan-2-il)piridazin-3-il)oxi)anilina (33c) (25 mg, 57,77 umol) en DCM (1,5 ml) se le añadieron TEA (17,54 mg, 173,32 umol, 24,12 uL y cloruro de 5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-carbonilo (4e) (12,87 mg, 86,66 umol). La mezcla se agitó a 20 °C durante 0,5 horas. El análisis por LCMS mostró la MS deseada. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó por TLC prep. (SiO<2>, éter de petróleo : acetato de etilo) para dar 33d. La masa de MS calculada para [M+1]<+>(C<21>H<20>Cl<3>N<5>O<6>) requería m/z 544,0, LCMS encontrada m/z 544,1;<1>H RMN (400 MHz, CD<3>OD) δ 7,98 (s, 2H) 7,76 (s, 1H) 4,36 - 4,41 (m, 6H) 3,93 (s, 3H) 3,83 - 3,89 (m, 1H) 3,62 - 3,65 (m, 2H) 3,59 (t, J = 6,60 Hz, 5H) 3,48 (dt, J = 7,73, 6,22 Hz, 9H) 1,92 (dt, J = 6,14, 3,10 Hz, 4H) 1,78 - 1,88 (m, 16H) 1,66 -1,75 (m, 9H).

[1088] N-(3,5-dicloro-4-((5-(2-hidroxipropan-2-il)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)oxi)fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida (Ejemplo 33). Una solución de N-(3,5-dicloro-4-((6-cloro-5-(2-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)propan-2-il)piridazin-3-il)oxi)fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida (33d) (25 mg, 45,89 umol) en HOAc (2 ml) y H<2>O (0,1 ml) se agitó a 120 °C durante 16 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó por HPLC prep. (columna: Phenomenex Luna C18200 x 40 mm x 10 um; fase móvil:

[1089] [agua (FA al 0,225 %)-ACN]; % de B: 20 %-55 %, 12 min) para dar el Ejemplo 33. La masa de MS calculada para [M+1]<+>(C<16>H<13>Cl<2>N<5>O<6>) requería m/z 442,0, LCMS encontrada m/z 441,9; 1H RMN (400 MHz, CD<3>OD) δ 7,91 (s, 2H) 7,58 (s, 1H) 4,85 (s a, 126H) 1,62 (s, 6H).

[1090] Ejemplo 34: N-(3,5-dicloro-2-fluoro-4-((5-isopropil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)oxi)fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida

[1093]

[1095] 6-(4-amino-2,6-dicloro-3-fluorofenoxi)-4-isopropilpiridazin-3(2H)-ona (34a). A una solución de 6-(4-amino-2,6-diclorofenoxi)-4-isopropilpiridazin-3(2H)-ona (8b) (300 mg, 954,91 umol) en CH<3>CN (10 ml) y THF (10 ml) se le añadió NaHCO<3>(240,66 mg, 2,86 mmol, 111,41 uL). Después, se añadió Select F (372,11 mg, 1,05 mmol) a la mezcla en porciones a 20 °C. Después, la mezcla se agitó a 20 °C durante 2 horas. La mezcla se diluyó con EtOAc (30 ml) y H<2>O (30 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera (10 ml) y se secó al vacío. El residuo se purificó por TLC Prep. (éter de petróleo : acetato de etilo = 1:1) para dar 34a.<1>H RMN (400 MHz, CD<3>OD) δ 7,29 (d, J = 0,86 Hz, 1H) 6,89 (d, J = 8,44 Hz, 1H) 3,10 - 3,23 (m, 1H) 1,25 - 1,33 (m, 6H).

[1096] N-(3,5-dicloro-2-fluoro-4-((5-isopropil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)oxi)fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida (Ejemplo 34). A una solución de 6-(4-amino-2,6-dicloro-3-fluorofenoxi)-4-isopropilpiridazin-3(2H)-ona (34a) (100 mg, 301,06 umol) en DCM (4 ml) se le añadieron TEA (91,39 mg, 903,19 umol, 125,71 uL) y cloruro de 5-oxo-4H-1,2,4-oxadiazol-3-carbonilo (4e) (67,06 mg, 451,59 umol). La mezcla se agitó a 20 °C durante 0,5 horas. El análisis por LCMS mostró la MS deseada. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó por TLC prep. (SiO<2>, éter de petróleo : acetato de etilo) para dar el material deseado. El compuesto deseado se repurificó por HPLC prep. (columna: Phenomenex Luna C18200 x 40 mm x 10 um; fase móvil:

[1097] [agua (FA al 0,225 %)-ACN]; % de B: 20 %-60 %, 12 min) para dar el Ejemplo 34. La masa de MS calculada para [M+1]<+>(C16H12Cl2FN5O5) requería m/z 444,0, LCMS encontrada m/z 443,9;<1>H RMN (400 MHz, CD<3>OD) δ 7,97 (d a, J = 6,72 Hz, 1H) 7,37 (s, 1H) 4,87 (s a, 13H) 3,12 - 3,22 (m, 1H) 1,28 (d a, J = 6,60 Hz, 6H).

[1098] Esquema F: 4-((5-(1-((terc-butildimetilsilil)oxi)propan-2-il)6-cloropiridazin-3-il)oxi)-3,5-dicloroanilina (Compuesto 35c)

[1101]

[1102] 2-(3,6-dicloropiridazin-4-il)propan-1-ol (35a). A H<2>O (25 ml) se le añadió TFA (4,97 g, 43,63 mmol, 3,23 ml) a 50 °C, después se añadió 2-metilpropano-1,3-diol (6,65 g, 73,8 mmol, 6,59 ml) a la mezcla, seguido de la adición de 3,6-dicloropiridazina (5 g, 33,6 mmol) y AgNO<3>(7,70 g, 45,3 mmol). Después, se añadió una solución de hidrogeno tiosulfato de amonio (15,3 g, 67,1 mmol, 14,6 ml) en H<2>O (15 ml) a la mezcla en porciones a 50 °C, y la mezcla resultante se agitó a 50 °C durante 0,5 horas. La mezcla de reacción se repartió entre H<2>O (45 ml) y EtOAc (50 ml). La fase orgánica se separó, se lavó con H<2>O (50 ml x 3), se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó por cromatografía en columna (SiO<2>, éter de petróleo/acetato de etilo) para dar 35a. La masa de MS calculada para [M+1]<+>(C<7>H<8>Cl<2>N<2>O) requiere m/z 207,0, LCMS encontrada m/z 207,0;<1>H RMN (400 MHz, CDCl<3>) δ 7,52 (s, 1H), 3,93 - 3,84 (m, 2H), 3,45 - 3,30 (m, 1H), 1,35 (d, J = 7,2 Hz, 3H).

[1104] 4-(1-((terc-butildimetilsilil)oxi)propan-2-il)-3,6-dicloropiridazina (35b). A una solución de 2-(3,6-dicloropiridazin-4-il)propan-1-ol (35a) (3,4 g, 16,4 mmol) y terc-butil-cloro-dimetil-silano (2,47 g, 16,4 mmol, 2,01 ml) en DMF (25 ml) se le añadió imidazol (1,34 g, 19,7 mmol). La mezcla se agitó a 25 °C durante 1 h en atmósfera de N<2>. La mezcla de reacción se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo con EtOAc (100 ml x 3). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (50 ml x 2), se secó con Na<2>SO<4>anhidro, se filtró y se concentró al vacío para dar 35b. El producto se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional. La masa de MS calculada para [M+1]<+>(C<13>H<22>Cl<2>N<2>OSi) requiere m/z 321,1, LCMS encontrada m/z 321,0;<1>H RMN (400 MHz, CDCl<3>) δ 7,48 (s, 1H), 3,77 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 3,38 - 3,29 (m, 1H), 1,32 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,88 - 0,79 (m, 9H), 0,04 - 0,02 (m, 3H), 0,02 - 0,08 (m, 3H).

[1106] 4-((5-(1-((terc-butildimetilsilil)oxi)propan-2-il)-6-cloropiridazin-3-il)oxi)-3,5-dicloroanilina (35c). A una solución de 4-(1-((terc-butildimetilsilil)oxi)propan-2-il)-3,6-dicloropiridazina (35b) (1 g, 3,11 mmol) en DMSO (15 ml) se le añadieron 4-amino-2,6-diclorofenol (752,84 mg, 3,11 mmol), K<2>CO<3>(1,29 g, 9,34 mmol) y CuI (355,63 mg, 1,87 mmol). La mezcla se agitó a 90 °C en atmósfera de N<2>durante 5 horas. La suspensión se filtró a través de una capa de Celite y la torta de filtro se lavó con EtOAc (50 ml). La mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de H<2>O (30 ml), y después se extrajo con acetato de etilo (50 ml) y se extrajo con EtOAc (50 ml x 5). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml x 2), se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (SiO<2>, éter de petróleo: acetato de etilo) para dar 35c. La masa de MS calculada para [M+1]<+>(C<19>H<26>Cl<3>N<3>O<2>Si) requiere m/z 462,1, LCMS encontrada m/z 462,1.

[1108] Ejemplo 35: N-(3,5-dicloro-4-((5-(1-hidroxipropan-2-il)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)oxi)fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida

[1111]

[1114] acetato de 2-(6-(2,6-dicloro-4-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)fenoxi)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-il)propilo (35d). A una solución de 4-((5-(1-((terc-butildimetilsilil)oxi)propan-2-il)-6-cloropiridazin-3-il)oxi)-3,5-dicloroanilina (35c) (510 mg, 1,10 mmol) en HOAc (8 ml) se le añadieron isobenzofuran-1, 3-diona (244,8 mg, 1,65 mmol) y NaOAc (271,2 mg, 3,31 mmol). La mezcla se agitó a 120 °C durante 16 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para eliminar el HOAc. El residuo se diluyó con H<2>O (30 ml) y se extrajo con EtOAc (30 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 ml), se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó por cromatografía en columna (SiO<2>, éter de petróleo: acetato de etilo) para dar 35d. La masa de MS calculada para [M+1]<+>(C<23>H<17>Cl<2>N<3>O<6>) requiere m/z 502,0, LCMS encontrado m/z 502,1.

[1116] 2-(6-(2,6-dicloro-4-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)fenoxi)-2-metil-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-il)propil acetato (35e). A una solución de acetato de 2-(6-(2,6-dicloro-4-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)fenoxi)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-il)propilo (35d) (230 mg, 457,9 umol) en DMF (3 ml) se le añadieron K<2>CO<3>(107,6 mg, 778,4 umol) y MeI (130,0 mg, 915,8 umol, 57,0 uL). La mezcla se agitó a 25 °C durante 3 horas. La mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de H<2>O (15 ml) a 25 °C y después se extrajo con EtOAc (15 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 ml), se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar 35e. La mezcla se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. La masa de MS calculada para [M+1]<+>(C<24>H<19>Cl<2>N<3>O<6>) requiere m/z 516,1, LCMS encontrada m/z 516,1.

[1117] 6-(4-amino-2,6-diclorofenoxi)-4-(1-hidroxipropan-2-il)-2-metilpiridazin-3(2H)-ona (35f). A una solución de acetato de 2-(6-(2,6-dicloro-4-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)fenoxi)-2-metil-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-il)propilo (35e) (223 mg, 431,89 umol) en MeOH (5 ml) se le añadió butan-1-amina (1,11 g, 15,2 mmol, 1,5 ml). La mezcla se agitó a 70 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para eliminar el MeOH. El residuo se purificó por TLC prep. (SiO<2>, éter de petróleo: acetato de etilo) para dar 35f. La masa de MS calculada para [M+1]<+>(C<14>H<15>Cl<2>N<3>O<3>) requiere m/z 344,0, LCMS encontrada m/z 344,0.

[1118] N-(3,5-dicloro-4-((5-(1-hidroxipropan-2-il)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)oxi)fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida (Ejemplo 35). A una solución de 6-(4-amino-2,6-diclorofenoxi)-4-(1-hidroxipropan-2-il)-2-metilpiridazin-3(2H)-ona (35f) (50 mg, 145,3 umol) en THF (3 ml) se le añadieron TEA (44,1 mg, 435,8 umol, 60,7 uL) y cloruro de 5-oxo-4H-1,2,4-oxadiazol-3-carbonilo (32,4 mg, 217,9 umol). La mezcla se agitó a 25 °C durante 5 minutos. Los análisis por TLC y LCMS mostraron que 35f se había consumido completamente y se detectó la masa deseada Ac. La mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de MeOH (5 ml) a 25 °C. Después, el pH se ajustó a 10~12 con LiOH·H<2>O, y la mezcla resultante se agitó a 25 °C durante 1 hora. El análisis por LCMS mostró que se encontró la MS deseada en el pico principal. Después, la mezcla se concentró al vacío y el residuo se purificó por HPLC prep. (columna: Waters Xbridge Prep OBD C18150 x 40 mm x 10 um; fase móvil: [agua (NH4HCO310 mM)-MeCN]) para dar el Ejemplo 35. La masa de MS calculada para [M+1]<+>(C<17>H<15>Cl<2>N<5>O<6>) requiere m/z 456,0, LCMS encontrada m/z 456,1;<1>H RMN (400 MHz, CD<3>OD) δ 7,93 (s, 2H), 7,34 (s, 1H), 3,80 (dd, J = 6,0, 10,6 Hz, 1H), 3,73 -3,66 (m, 1H), 3,51 (s, 3H), 3,29 - 3,23 (m, 1H), 1,29 (d, J = 7,0 Hz, 3H).

[1119] Ejemplo 36: N-(3,5-dicloro-4-((5-(1-hidroxipropan-2-il)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)oxi)fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida

[1122]

[1124] N-(3,5-dicloro-4-((6-cloro-5-(1-hidroxipropan-2-il)piridazin-3-il)oxi)fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida (36a). A una solución de 4-((5-(1-((terc-butildimetilsilil)oxi)propan-2-il)-6-cloropiridazin-3-il)oxi)-3,5-dicloroanilina (35c) (50 mg, 108,0 umol) en THF (2 ml) se le añadieron TEA (32,8 mg, 324,0 umol, 45,1 uL) y cloruro de 5-oxo-4H-1,2,4-oxadiazol-3-carbonilo (24,1 mg, 162,0 umol). La mezcla se agitó a 25 °C durante 5 minutos. La mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de MeOH (25 ml) a 25 °C, y la mezcla de reacción se concentró a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó por TLC prep. (SiO<2>, éter de petróleo: acetato de etilo) para dar 36a. La masa de MS calculada para [M+1]<+>(C<16>H<12>Cl<3>N<5>O<5>) requiere m/z 460,0, LCMS encontrado m/z 460,0. formiato de 2-(6-(2,6-dicloro-4-(5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamido)fenoxi)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-il)propilo (36b). Una solución de N-(3,5-dicloro-4-((6-cloro-5-(1-hidroxipropan-2-il)piridazin-3-il)oxi)fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida (36a) (40 mg, 86,8 umol) en HCOOH (5 ml) se agitó a 100 °C durante 16 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para eliminar la HCOOH. El residuo se purificó por TLC prep. (SiO<2>, acetato de etilo: éter de petróleo) para dar 36b. La masa de MS calculada para [M+1]<+>(C<17>H<13>Cl<2>N<5>O<7>) requiere m/z 470,0, LCMS encontrado m/z 470,0.

[1125] N-(3,5-dicloro-4-((5-(1-hidroxipropan-2-il)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)oxi)fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida (Ejemplo 36). A una solución de formiato de 2-(6-(2,6-dicloro-4-(5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamido)fenoxi)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-il)propil (36b) (35 mg, 74,4 umol) en MeOH (4 ml) se le añadió LiOH.H<2>O (3,8 mg, 89,3 umol) en H<2>O (1 ml). La mezcla se agitó a 25 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para eliminar el MeOH. El residuo se purificó por HPLC prep. (columna: Waters Xbridge BEH C18100 x 30 mm x 10 um; fase móvil: [agua (NH4HCO310 mM)-MeCN]) para dar el Ejemplo 36. La masa de MS calculada para [M+1]<+>(C16H13Cl2N5O6) requiere m/z 442,0, LCMS encontrado m/z 442,1,<1>H RMN (400 MHz, CD<3>OD) δ 7,91 (s, 1H), 7,36 (s, 1H), 3,84 - 3,78 (m, 1H), 3,73 - 3,67 (m, 1H), 3,26 - 3,20 (m, 1H), 1,30 (d, J = 7,0 Hz, 3H).

[1126] Ejemplo 37: N-(3,5-dicloro-4-((5-(2-hidroxipropan-2-il)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)oxi)fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida

[1129]

[1131] 2-(3,5-dicloro-4-((5-(2-hidroxipropan-2-il)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)oxi)fenil)isoindolin-1,3-diona (37a). A una mezcla de 3,5-dicloro-4-((6-cloro-5-(2-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)propan-2-il)piridazin-3-il)oxi)anilina (33c) (100 mg, 231,1 umol) e isobenzofuran-1,3-diona (37,7 mg, 254,2 umol) en HOAc (2 ml) se le añadió NaOAc (94,8 mg, 1,16 mmol) en atmósfera de N<2>. La mezcla se agitó a 120 °C durante 16 horas. El residuo se vertió en agua (5 ml). La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (10 ml x 3). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (10 ml x 2), se secó con Na<2>SO<4>anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por TLC prep. (SiO<2>, éter de petróleo/acetato de etilo) para dar 37a. La masa de MS calculada para [M+1]<+>( C<21>H<15>Cl<2>N<3>O<5>) requiere m/z 460,0, masa de MS encontrada m/z 460,0;<1>H RMN (400 MHz, CDCl<3>) δ 9,91 (s a, 2H), 8,11 - 7,93 (m, 2H), 7,92 - 7,74 (m, 3H), 7,61 (d, J = 1,6 Hz, 3H), 7,30 - 7,28 (m, 1H), 2,16 - 2,00 (m, 3H), 1,90 - 1,84 (m, 2H), 1,68 (d a, J = 6,0 Hz, 1H), 1,67 - 1,65 (m, 1H), 1,67 - 1,65 (m, 1H), 1,66 (s, 1H).

[1132] 2-(3,5-dicloro-4-((5-(2-hidroxipropan-2-il)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)oxi)fenil)isoindolin-1,3-diona (37b). A una mezcla de 2-(3,5-dicloro-4-((5-(2-hidroxipropan-2-il)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)oxi)fenil)isoindolin-1,3-diona (37a) (50 mg, 108,6 umol) en DMF (3 ml) se le añadieron K<2>CO<3>(30,0 mg, 217,3 umol) y MeI (30,8 mg, 217,3 umol, 13,53 uL) en atmósfera de N<2>. La mezcla se agitó a 20 °C durante 1 hora. La reacción se vertió en agua (5 ml). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (15 ml x 2). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (10 ml x 2), se secó con Na<2>SO<4>anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por TLC prep. (SiO<2>, éter de petróleo: acetato de etilo) para dar 37b. La masa de MS calculada para [M+1]<+>(C<22>H<17>Cl<2>N<3>O<5>) requiere m/z 474,1, masa de MS encontrada m/z 474,1.

[1133] 6-(4-amino-2,6-diclorofenoxi)-4-(2-hidroxipropan-2-il)-2-metilpiridazin-3(2H)-ona (37c). A una mezcla de 2-(3,5-dicloro-4-((5-(2-hidroxipropan-2-il)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)oxi)fenil)isoindolin-1,3-diona (37b) (30 mg, 63,3 umol) en MeOH (1,5 ml) se le añadió n-butilamina (11,6 mg, 158,1 umol, 15,63 uL) en atmósfera de N<2>. La mezcla se agitó a 70 °C durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó por TLC prep. (SiO<2>, éter de petróleo: acetato de etilo) y el producto en bruto obtenido se repurificó por HPLC prep. (columna: Waters Xbridge BEH C18100 x 30 mm x 10 um; fase móvil: [agua (NH<4>HCO<3>10 mM)-MeCN]) para dar 37c.<1>H RMN (400 MHz, CDCl<3>) δ 7,20 - 7,08 (m, 1H), 6,75 - 6,62 (m, 2H), 5,68 - 5,51 (m, 1H), 3,85 - 3,71 (m, 2H), 3,63 - 3,50 (m, 3H), 1,62 (s, 6H).

[1134] N-(3,5-dicloro-4-((5-(2-hidroxipropan-2-il)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)oxi)fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida (Ejemplo 37). A una mezcla de 6-(4-amino-2,6-diclorofenoxi)-4-(2-hidroxipropan-2-il)-2-metilpiridazin-3(2H)-ona (37c) (10 mg, 29,05 umol) en THF (2 ml) se le añadieron TEA (8,82 mg, 87,12 umol, 12,1 uL) y 5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-carbonilo cloruro (12,9 mg, 87,2 umol) en atmósfera de N<2>. La mezcla se agitó a 20 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó por HPLC prep. (columna: Welch Ultimate AQ-C18150 x 30 mm x 5 um; fase móvil: [agua (TFA al 0,1 %)-MeCN]) para dar el Ejemplo 37. La masa de MS calculada para [M+1]<+>(C<17>H<15>Cl<2>N<5>O<6>) requiere m/z 456,0, masa de MS encontrada m/z 456,0;<1>H RMN (400 MHz, CD<3>OD) δ 7,96 - 7,88 (m, 2H), 7,60 - 7,52 (m, 1H), 4,46 - 4,37 (m, 1H), 3,68 - 3,59 (m, 1H), 3,53 - 3,47 (m, 1H), 3,50 - 3,47 (m, 1H), 3,49 (s, 1H), 1,94 - 1,84 (m, 1H), 1,66 - 1,54 (m, 6H). Ejemplo biológico: Cribado biológico

[1135] Ejemplo B1: Ensayo de Transferencia de Energía por Resonancia de Fluorescencia Resuelta en el Tiempo (TR-FRET) para el cribado de agonistas del receptor de hormona tiroidea

[1136] Se utilizaron el kit LanthaScreen™ TR-FRET Thyroid Receptor alpha Coactivator Assay (ThermoFisher) y el kit LanthaScreen™ TR-FRET Thyroid Receptor beta Coactivator Assay (ThermoFisher) para el cribado de compuestos agonistas. Los compuestos en DMSO se diluyeron utilizando el manipulador de líquidos ECHO (Labcyte Inc.) en placas de 384 pocillos en series de 10 puntos con dilución 3 veces por duplicado (concentración máxima final de 5 µM). Se añadió el tampón C (ThermoFisher) a cada pocillo antes de añadir la mezcla 4x del coactivador fluoresceína-SCR2-2 (concentración final de 200 nM), el anticuerpo anti-GST marcado con terbio (concentración final de 2 nM) y TR alpha-LBD (concentración final de 0,4 nM) o TR beta-LBD (concentración final de 1,0 nM). Tras una incubación de 2 horas a temperatura ambiente en la oscuridad, la señal TR-FRET se midió en un lector de placas EnVision (PerkinElmer) con excitación a 340 nm y lectura de emisión dual a 495 y 520 nm con un tiempo de retardo de 100 microsegundos y un tiempo de integración de 200 microsegundos. La relación de la señal de emisión a 520 y a 495 se utilizó para calcular el EC50 utilizando GraphPad Prism (GraphPad Software). En cada lote de cribado de compuestos, T3 (sal sódica de L-3,3',5-triyodotironina, >95%) (Calbiochem) se utilizó como compuesto de referencia. Los valores de CE<50>de T3 medidos se encontraban dentro de un margen de 3 veces respecto del valor de referencia proporcionado por el fabricante del kit de ensayo (ThermoFisher Scientific). Los factores Z' medidos en cada lote de cribado utilizando T3 como control de alto porcentaje de efecto (HPE) y DMSO al 0,5 % como control de cero porcentaje de efecto (ZPE) se situaron en el intervalo de 0,5 a 0,8. Los valores de selectividad THR-beta de los compuestos se derivan de datos normalizados respecto a la selectividad de T3. Los datos obtenidos utilizando el ensayo TR-FRET para determinados compuestos descritos en el presente documento se presentan en la Tabla 2.

[1137] Tabla 2.

[1139]

[1140] nin i n

[1141]

Claims

1. REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de fórmulas (IIA) o (IIB):

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:

R<1>es alquilo C<1>-C<4>; alquilo C<1>-C<4>opcionalmente sustituido con 1-5 grupos halo o hidroxilo, cicloalquilo C<3>-C<5>, CON(R<10>)<2>o NR<10>COR<10>;

R<2>es H o alquilo (C<1>-C<3>);

L es O, CH<2>, S, SO, SO<2>, CO, CHF, CF<2>, C(R<11>)CN, CHR<11>o C(R<11>)R<11>;

R<3>y R<4>son independientemente Cl, Br, metilo o etilo;

R<5>es H, halo, alquilo C<1>-C<4>o cicloalquilo C<3>-C<4>;

o R<5>junto con R<4>y los átomos intervinientes forman un cicloalquilo de 5-7 miembros o un heterociclo de 5-7 miembros que contiene 1-2 heteroátomos anulares;

X está ausente, O, NR<12>, C(O)NR<12>, NR<12>C(O), CR<12>R<12>, OCR<12>R<12>, CR<12>R<12>O, NR<12>CR<12>R<12>, CR<12>R<12>NR<12>, SO<2>NR<12>o NR<12>SO<2>;

cada R<10>es independientemente alquilo C<1>-C<3>o H;

cada R<11>es independientemente alquilo C<1>-C<2>opcionalmente sustituido con 1-5 halo, o dos grupos R<11>junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo ciclopropilo o ciclobutilo; y

cada R<12>es independientemente H o metilo.

2. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que es de fórmula (VD):

en donde R<1>, R<2>, R<3>, R<4>y R<5>son como se definen en la reivindicación 1.

3. El compuesto de las reivindicaciones 1 o 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:

R<1>es alquilo C<1>-C<4>opcionalmente sustituido con 1-2 grupos halo o hidroxilo, o cicloalquilo C<3>-C<5>; opcionalmente en donde

R<1>es isopropilo, t-butilo, HO-CH(CH<3>)-, HO-CH(CH<2>CH<3>)-, HO-C(CH<3>)<2>-,

HO-CH<2>CH(CH<3>)-, ciclopropilo,

4. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:

R<2>es H o -CH<3>.

5. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:

R<3>es cloro o -CH<3>.

6. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:

R<4>es cloro o -CH<3>;

o R<5>junto con R<4>y los átomos intervinientes forman un cicloalquilo de 5-6 miembros; opcionalmente en donde R<5>junto con R<4>y los átomos intervinientes forman ciclopentilo.

7. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:

R<5>es H o fluoro.

8. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 3-7, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:

X está ausente.

9. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 3-7, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:

X es NR<12>C(O), OCR<12>R<12>o NR<12>CR<12>R<12>, y

cada R<12>es independientemente H o metilo; opcionalmente en donde:

X es -OCH<2>-, -NHCH<2>-, -NHC(O)-, -N(CH<3>)CH<2>- o -N(H)CH(CH<3>)-.

10. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 3-9, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:

L es O, CH<2>, SO<2>, CO, CHR<11>o C(R<11>)R<11>; y

cada R<11>es independientemente metilo o etilo; opcionalmente en donde:

L es O, CH<2>, SO<2>o CO.

11. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto se selecciona entre uno de los siguientes compuestos, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:

12. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto se selecciona entre uno de los siguientes compuestos, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:

13. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto se selecciona entre uno de los siguientes compuestos, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:

14. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 13, en donde el compuesto se selecciona entre uno de los siguientes compuestos, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:

15. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-14, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.

16. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-14 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición de acuerdo con la reivindicación 15, para su uso en terapia.

17. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-14, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición de acuerdo con la reivindicación 15, para su uso en un método para tratar la esteatohepatitis no alcohólica (NASH), comprendiendo el método administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-14, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una cantidad terapéuticamente eficaz de la composición farmacéutica de la reivindicación 15.