ES3065744T3 - Hypertonic ophthalmic ointment - Google Patents

Abstract

La invención se refiere a una composición en forma de pomada oftálmica que contiene una fase lipofílica y ácido hialurónico o una sal del mismo disueltos en una fase acuosa hidrofílica saturada con el agente osmótico cloruro de sodio. La invención también se refiere al uso de dicha pomada en el tratamiento del edema corneal. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

[0001] DESCRIPCIÓN

[0002] Ungüento oftálmico hipertónico

[0003] La presente invención proporciona un ungüento oftálmico que comprende una fase hidrófila dispersa en una fase lipófila por medio de un emulsionante, en donde la fase hidrófila contiene una solución saturada de cloruro de sodio y ácido hialurónico o sal. El ungüento se usa convenientemente en el tratamiento del edema corneal. Antecedentes de la invención

[0004] Los ungüentos son sistemas semisólidos que generalmente actúan como materiales viscoelásticos cuando se someten a la fricción, descrita más correctamente como “esfuerzo de cizallamiento”. Por lo general, contienen medicamentos y están destinados a aplicarse externamente al cuerpo o a la mucosa. Muchos medicamentos destinados a la aplicación tópica a la piel intacta o rota o a la mucosa tienen dicha consistencia semisólida, designada como ungüento, además de cremas, ungüentos, pastas, etc., que se usan principalmente como agentes de protección de la piel o emolientes. A diferencia de las últimas formas, un ungüento consiste casi enteramente de ingredientes grasos. Un ungüento puede o no estar medicado.

[0005] La base del ungüento se prepara y el ungüento se formula, incorporando los ingredientes activos mediante trituración/molienda en la relación más efectiva. Cuando se ha terminado la formulación, la calidad del ungüento se evalúa en términos de propensión a provocar irritación, esparcibilidad, difusión y estabilidad. Los ungüentos son viscosos y se aplican tópicamente en una variedad de superficies corporales, tales como la piel del pecho, sobre una articulación, o en la mucosa del ojo, la vagina, el ano o la nariz. Los ungüentos medicados pueden contener un medicamento disuelto, suspendido o emulsionado en la base.

[0006] Los ungüentos se usan tópicamente para diversos propósitos, por ejemplo, como antisépticos, emolientes, agentes anti-picazón, queratolíticos, agentes hidratantes y astringentes.

[0007] Una fórmula básica típica de un ungüento es la siguiente:

[0008] Ingredientes (por 100 g)

[0009] Lanolina 5,0 g

[0010] Cera de parafina dura 5,0 g

[0011] Alcohol cetoestearílico 5,0 g

[0012] Cera de parafina suave blanca o amarilla 85,0 g

[0013] Todos los ingredientes se disuelven calientes juntos y se agitan hasta que se enfrían.

[0014] Si se usa como emoliente, el ungüento incorpora pequeñas cantidades de soluciones acuosas.

[0015] Las características del ungüento ideal son las siguientes:

[0016] - físicamente y químicamente estable

[0017] - la base no debe tener acción terapéutica

[0018] - cualquier ingrediente activo finamente dividido debe distribuirse uniformemente en la base de ungüento. Los ungüentos hipertónicos para uso oftálmico, es decir, aquellos que tienen un alto contenido de componente osmótico, son relevantes para la presente invención.

[0019] Dicho contenido alto tiene las propiedades terapéuticas de extraer de los tejidos el exceso de agua que provoca hinchazón de las membranas en forma de edema.

[0020] La formación de edema corneal es un proceso separado del asociado con la acumulación de cantidades anormales de fluidos tisulares en otras partes del cuerpo.

[0021] Como la córnea es avascular, los cambios en su estado de hidratación no se correlacionan con los cambios en la permeabilidad vascular, que es la causa común del edema. El edema corneal puede encontrarse en una variedad de situaciones clínicas. Aunque puede tener diferentes etiologías, los mecanismos fisiopatológicos que dan lugar al edema corneal se originan en el daño mecánico y/o químico al endotelio corneal. Este último es una capa de una sola celda a lo largo de la superficie interna de la córnea que bombea continuamente fluido desde la córnea, manteniendo la córnea libre. Cuando dichas células se dañan, no pueden regenerarse, y el fluido se acumula en la córnea, lo que provoca hinchazón (edema) de la córnea y un empañamiento gradual de la visión.

[0022] Existen numerosos productos, medicamentos y dispositivos médicos hipertónicos en el mercado que contienen agentes osmóticos diseñados para tratar el edema corneal.

[0023] El ungüento oftálmico hipertónico más conocido en el mercado es un producto para el edema corneal fabricado por Bausch & Lomb, específicamente MURO 128<®>, que contiene lanolina, aceite mineral, vaselina blanca y agua además de cloruro de sodio al 5 %. La misma composición de referencia está presente en el ungüento oftálmico genérico USP, Sochlor® (cloruro de sodio) y Visinic®, que también contienen cloruro de sodio al 5 %. Los dispositivos médicos más comunes incluyen gotas para los ojos y ungüentos que contienen sales tales como cloruro de sodio o polialcoholes tales como manitol. Las gotas para los ojos a menudo se recomiendan para su uso durante el día, pero requieren una administración frecuente en vista de su corto tiempo de residencia en el ojo debido a la acción de lixiviación del fluido lagrimal.

[0024] Las preparaciones a base de ungüento que contienen un agente osmótico, debido a sus características lipofílicas, proporcionan un tiempo de residencia más prolongado en el ojo que las soluciones acuosas y, por lo tanto, requieren menos administraciones. Sin embargo, presentan el problema de que el componente osmótico se separa de la matriz grasa del ungüento y no es completamente accesible a la difusión por el fluido lagrimal, que es hidrófilo. Esto limita el funcionamiento óptimo del ungüento.

[0025] El componente funcional más común, simple y eficaz para inducir la atracción osmótica del agua desde los tejidos es el cloruro de sodio.

[0026] El cloruro de sodio es una sal que, debido a su amplia presencia y alta compatibilidad, constituye la primera opción para generar la atracción osmótica del agua, ya que los iones sodio y cloro se disocian completamente en el agua.

[0027] Cuando el agente activo transportado por el ungüento es hidrófilo, como en el caso del cloruro de sodio, aunque su tiempo de residencia es largo, su salida del ungüento es a menudo incompleta, porque no hay miscibilidad entre el medio acuoso del fluido lagrimal y los ingredientes lipofílicos del ungüento. Si un componente hidrófilo está en estado sólido, incluso podría postularse que nunca puede disolverse o extraerse del interior de una matriz grasa hidrófoba tal como la de un ungüento para actuar donde sea necesario en el ojo. Este es el caso típico del cloruro de sodio, que tiene la función de agente osmótico.

[0028] Cuando se usa un producto oftálmico hipertónico, uno de los problemas más intensamente sentidos es el ardor provocado por la atracción del agua de los tejidos generada por la alta concentración del agente osmótico. Debido a las propiedades de hidratación y reconstitución del colágeno tisular del ácido hialurónico, se ha observado en algunos estudios recientes (G. Ho Wang Yin y otros, Journal Francais d’Ophtalmologie, vol.38 núm. 10; 2015) que la adición de dicho polímero a una solución salina osmótica atenúa la intensidad de la picazón.

[0029] El ácido hialurónico, un polímero de N-acetilglucosamina y ácido glucurónico, se distribuye ampliamente en la piel, el tejido conectivo y el líquido sinovial. En el ojo, el ácido hialurónico se encuentra en el humor vítreo, el humor acuoso y los tejidos conectivos. En particular, los estudios dedicados demuestran una clara ventaja del ácido hialurónico sobre la solución salina, no solo en la evaluación subjetiva del alivio de los síntomas y la duración de dicho alivio, sino también en las pruebas objetivas sobre la estructura y la función oftálmica. El peso molecular promedio del ácido hialurónico disponible comercialmente puede variar de un peso molecular bajo (20 kDa) a un peso molecular alto (1500 a 3000 kDa), a través de un grado intermedio (800 kDa).

[0030] Un problema adicional de una preparación oftálmica en forma de ungüento es su baja transparencia en comparación con las gotas para los ojos acuosas, lo que puede limitar o incluso impedir una visión correcta. Este efecto a menudo hace que las formas acuosas sean preferidas para el uso diurno, porque aunque se eliminan más rápidamente del fluido lagrimal, las formas acuosas son más convenientes durante el día, ya que no interfieren con los requerimientos normales de un paciente (lectura, conducción y visión en general). Por la noche, o siempre que el paciente duerme, la menor transparencia del ungüento no se considera un inconveniente, de modo que su acción de prolongar el contacto con la córnea puede aprovecharse completamente, el único problema que queda es, en vista de la consistencia más densa y el tiempo de residencia más prolongado del ungüento en el área corneal, una adherencia desagradable de los dos extremos de los párpados entre sí, que a menudo impide la apertura espontánea del ojo al despertar.

[0031] Estado de la técnica

[0032] El documento WO2013/043832 describe composiciones oftálmicas hipertónicas que contienen un polisacárido tal como dextrano, que son útiles en el tratamiento de lesiones corneales recurrentes.

[0033] Las composiciones oftálmicas hipertónicas que contienen ácido hialurónico o una sal aceptable de este se describen en el documento US 2017/0128484 A1.

[0034] El documento WO2011/088745 describe una composición antibacteriana tópica oftálmica que tiene forma de ungüento para los ojos que contiene, además del antibiótico linezolid, lanolina anhidra, parafina líquida y vaselina. La composición puede contener adicionalmente hialuronato de sodio como espesante. No hay mención de ungüentos para los ojos que contengan una fase hidrófila.

[0035] G. Ho Wang Yin y otros, Journal Francais d’Ophtalmologie, vol.38 núm.10 (1/12/2015) describen una solución hipertónica que contiene cloruro de sodio al 5 % asociado con hialuronato de sodio al 0,15 %, y los efectos beneficiosos de estos sobre el edema corneal.

[0036] El documento WO2015/150459 describe una composición hipertónica, particularmente en forma de una solución, que contiene cloruro de sodio como el agente osmótico y hialuronato de sodio, y el uso de esta para el tratamiento del edema corneal.

[0037] El documento WO88/09665A1 describe ungüentos oftálmicos de alta concentración de sal. Por ejemplo, un ungüento hipertónico de cloruro de sodio al 5 % en una base de aceite mineral, lanolina, petrolato blanco y agua es comercializado por Muro Pharmaceuticals, Inc. Un ungüento de cloruro de sodio al 5 % similar también es producido por Akorn, Inc. Este alto nivel de sal en estos ungüentos se usa para proporcionar un alivio temporal de la hinchazón o edema corneal mediante la deshidratación del tejido.

[0038] Descripción de la invención

[0039] El objeto de la presente invención es un ungüento oftálmico hipertónico que comprende:

[0040] - una fase lipofílica que consiste en vaselina blanca y parafina líquida;

[0041] - una fase hidrófila que consiste en agua saturada con cloruro de sodio y que contiene ácido hialurónico o una sal farmacéuticamente aceptable de este, y en donde la fase hidrófila contiene además un regulador del pH que es un tampón de fosfato;

[0042] - un agente emulsionante que se basa en lanolina,

[0043] para su uso en el tratamiento del edema corneal.

[0044] A diferencia de un ungüento convencional, que es totalmente lipofílico y, por lo tanto, repelente al agua, la formulación de acuerdo con la invención permite una difusión más completa de la solución saturada de cloruro de sodio en los tejidos circundantes. También resuelve el problema técnico de la adherencia del párpado no deseada asociada con el tratamiento farmacológico con ungüentos, que ofrece ventajas terapéuticas considerables, al tiempo que mantiene las características ya conocidas de los ungüentos, específicamente la residencia alta y prolongada.

[0045] El ácido hialurónico usado, o la sal farmacéuticamente aceptable de este, es preferentemente del tipo de bajo peso molecular, que tiene un peso molecular promedio que varía entre 20 kDa y 200 kDa, y aún con mayor preferencia entre 30 kDa y 80 kDa.

[0046] La sal farmacéuticamente aceptable de ácido hialurónico es preferentemente hialuronato de sodio.

[0047] La fase lipofílica del ungüento consiste en vaselina blanca como base grasa sólida y parafina líquida como base grasa líquida.

[0048] El agente emulsionante es a base de lanolina, tal como el producto conocido comercialmente como Super Hartolan™ HC. Sin embargo, también pueden usarse otros agentes emulsionantes, tales como ésteres de sorbitán, monoglicéridos y alcoholes grasos.

[0049] Un regulador del pH, cuando está presente, mantiene el pH de la composición a un valor que varía entre 7,0 y 7,4. El regulador del pH es fosfato de sodio.

[0050] El ungüento de acuerdo con la invención tiene preferentemente la siguiente composición.

[0053]

[0054] En una modalidad de la invención, el ungüento tiene la siguiente composición:

[0057]

[0059] En otra modalidad de la invención, el ungüento tiene la siguiente composición:

[0062]

[0064] El ungüento de acuerdo con la invención cumple con las especificaciones establecidas en la tabla 1 más abajo:

[0065] Tabla 1

[0068]

[0070] El ungüento de acuerdo con la invención puede prepararse mediante un procedimiento que implica:

[0071] - preparación caliente de una fase acuosa que contiene cloruro de sodio, hialuronato de sodio y opcionalmente fosfato de sodio;

[0072] - por separado, preparación caliente en un emulsificador turbo de una fase que contiene las grasas y el agente emulsionante;

[0073] - adición de la fase acuosa salina a la fase que contiene las grasas y el agente emulsionante, bajo agitación;

[0074] - una primera etapa de enfriamiento bajo agitación a una temperatura de aproximadamente 50 °C;

[0075] - una segunda etapa de enfriamiento a 35-40 °C seguido de la homogeneización final.

[0076] En un modelo experimental que evalúa la propensión de los ungüentos a hacer que los párpados se peguen después de la aplicación oftálmica de estos durante la noche, se observó que el ungüento de acuerdo con la invención que contiene hialuronato de sodio permite que los párpados se abran más fácilmente que un ungüento convencional, al tiempo que retiene las características de viscosidad y, en consecuencia, el tiempo de residencia de este último.

[0077] La invención se ilustra mediante los siguientes ejemplos.

[0078] Ejemplos

[0079] Cabe señalar que 1000 cPs corresponde a 1 Pa.s.

[0080] Ejemplo 1 - Preparación del ungüento

[0081] - Equipos: fundidor, turboemulsificador, recipientes, espátulas y tubos de conexión.

[0082] - Preparación de la fase A.

[0083] Disolver las sales en agua desmineralizada.

[0084] Verificar que el pH de la fase A esté entre 7,00 y 7,40, y calentar la fase acuosa a T=+55 °C.

[0085] - Preparación de la fase B.

[0086] Colocar simultáneamente las ceras de parafina (por ejemplo, vaselina blanca y parafina líquida) y lanolina a T=+70-75 °C en el turboemulsificador, con agitación lenta, hasta que la fase sea transparente.

[0087] - Preparación del ungüento final.

[0088] Aspirar lentamente la fase A en la fase B con agitación, al vacío.

[0089] Cuando se haya completado la adición, continuar la mezcla durante 15-20 minutos.

[0090] Comenzar el enfriamiento lento con agitación planetaria lenta.

[0091] A T=+50 °C, activar el emulsionador turbo durante 5-10 minutos con agitación planetaria “rápida” y “media”. Continuar enfriando a una temperatura de T=+35-40 °C.

[0092] Antes del empaque, homogeneizar durante 5-10 minutos.

[0093] Ejemplo 2 - Caracterización del ungüento

[0094] Se realizaron pruebas de caracterización física y funcional sobre el ungüento de acuerdo con la invención mediante la comparación con un ungüento hipertónico ya presente en el mercado, que también contenía cloruro de sodio, mediante el uso de un modelo de cráneo/ojo/párpado a escala reducida para evaluar la tendencia de los párpados a pegarse después de 8 horas a temperatura corporal externa.

[0095] Se observó que la presencia de ácido hialurónico en los ungüentos de acuerdo con la invención facilita la apertura de los párpados, sin variaciones en la viscosidad y, por lo tanto, el tiempo de residencia, en comparación con un ungüento convencional, de esta manera se elimina el problema que surge al despertar la mañana después de la aplicación de un ungüento convencional.

[0096] Propósito de la prueba

[0097] El propósito de la prueba es caracterizar las propiedades mecánicas mediante la medición de la fuerza requerida para abrir y mover los párpados después de la administración del producto, mediante la comparación de una composición de un ungüento hipertónico ya presente en el mercado, que tiene un componente hidrófilo saturado (es decir, sin agua libre) de cloruro de sodio, con un ungüento de acuerdo con la invención que también contiene hialuronato de sodio al 0,4 % en el componente hidrófilo saturado de cloruro de sodio. Las composiciones cualitativas/cuantitativas de los ingredientes probados se exponen en la tabla comparativa 2 más abajo:

[0098] Tabla 2

[0101]

[0103] Materiales y métodos

[0104] Se creó un modelo fisicoanatómico del cráneo a escala reducida con ojo y párpado y se usó para simular un cráneo, globos oculares y párpados y medir los parámetros físicos del rendimiento del ungüento.

[0105] El método implica medir la fuerza de apertura de los párpados del modelo en diferentes condiciones:

[0106] - con un ungüento hipertónico común presente en el mercado

[0107] - con el ungüento hipertónico de acuerdo con la presente invención.

[0108] Fluido lagrimal isotónico simulado, que tiene la siguiente composición en 100 g:

[0109] - cloruro de sodio 0,670 g

[0110] - bicarbonato de sodio 0,200 g

[0111] - cloruro de calcio 0,008 g

[0112] - cloruro de magnesio 0,005 g

[0113] - cloruro de potasio 0,138 g

[0114] - agua purificada 98,979 g

[0115] se deposita previamente sobre el modelo de un globo ocular abierto.

[0116] Descripción de la prueba

[0117] Las mediciones registraron la fuerza inicial a (t = 1 segundo) y después de 480 min (que simula un período promedio de sueño) requerida para abrir/mover los párpados en condiciones de termostato a 34 °C.

[0118] Las pruebas de las muestras se realizaron por duplicado o triplicado, comenzando con diferentes tubos del ungüento de acuerdo con la invención y del producto comparador.

[0119] Procedimiento operativo:

[0120] - aplicar una cantidad igual de ungüento al borde del párpado inferior

[0121] - cerrar los párpados

[0122] - esperar el tiempo especificado anteriormente

[0123] - medir la fuerza requerida para abrir los párpados.

[0124] Resultados y discusión

[0125] Los resultados, que se exponen más abajo, muestran la diferencia en la fuerza de apertura del párpado (resistencia a la tracción) después de la aplicación de los ungüentos. La abertura del párpado demostró ser sensible a la presencia del componente hidrófilo de la presente invención, en donde se registró una fuerza de apertura menor que para un ungüento hipertónico clásico sin hialuronato de sodio, y permaneció prácticamente sin cambios después de 8 horas.

[0126] El sistema se calibró con fluido lagrimal en 12 muestras tratadas con lágrimas artificiales, que obtuvieron una resistencia a la tracción media de 0,9 N a t= 1 s (s.d. = 0,12).

[0127] Los resultados del ungüento hipertónico sin hialuronato de sodio (producto de referencia) durante un período de 8 h se exponen más abajo:

[0130]

[0132] Se observó un aumento en la fuerza de apertura del párpado de 0,9 N a 2 N después de 8 horas. Este aumento se debe probablemente a la consolidación gradual del ungüento con los párpados, e indica su adherencia. Tres tubos del producto de acuerdo con la invención se probaron de la misma manera, con los siguientes resultados:

[0133]

[0135] Después de 8 horas, la fuerza de apertura se aumentó en menor medida en comparación con el ungüento hipertónico sin hialuronato de sodio, lo que demuestra que la adherencia de los párpados se redujo sustancialmente (44 frente a 55 % de variación de la resistencia a la tracción) con el ungüento de la invención. Ejemplo 3

[0136] Los pacientes con cataratas tratados quirúrgicamente se inscribieron en un estudio para determinar el edema corneal posterior a la cirugía con o sin la administración del ungüento de la invención.

[0137] El edema observado el día 1 del tratamiento quirúrgico de la catarata aún estaba presente después de 7 días:

[0140]

[0142] Aumento del grosor del edema después de 3 días: 25 micras

[0143] Aumento del grosor del edema después de 7 días: 13 micras

[0144] La reducción observada es indicativa del proceso natural de reparación corneal.

[0145] La velocidad de recuperación del edema fue significativamente mayor mediante la aplicación del ungüento de la invención después de la cirugía:

[0148]

[0150] Aumento del grosor del edema después de 3 días: 19 micras

[0151] Aumento del grosor del edema después de 7 días: 1 micra

[0152] Conclusiones

[0153] Durante las pruebas de caracterización del producto realizadas en un modelo físico del ojo y el párpado, se observó que cuando una fase hidrófila que contenía hialuronato de sodio estaba presente en el ungüento, después de 8 horas de contacto continuo (simulación de un período de sueño) a la temperatura oftálmica de 34 °C, la fuerza de apertura del párpado fue significativamente menor en comparación con la de un ungüento común (sin hialuronato disperso en una fase hidrófila), lo que permitió que el usuario abriera los párpados más fácilmente después de un tiempo correspondiente al período de sueño.

[0154] Además, el ungüento de la invención demostró ser eficaz en el tratamiento del edema corneal provocado por la cirugía de cataratas.

Claims (6)

1. REIVINDICACIONES

1. Ungüento oftálmico hipertónico que comprende:

- una fase lipofílica que consiste en vaselina blanca y parafina líquida;

- una fase hidrófila que consiste en agua saturada con cloruro de sodio y que contiene ácido hialurónico o una sal farmacéuticamente aceptable de este, y en donde la fase hidrófila contiene además un regulador del pH que es un tampón de fosfato;

- un agente emulsionante que se basa en lanolina,

para su uso en el tratamiento del edema corneal.

2. Ungüento de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el ácido hialurónico, o su sal farmacéuticamente aceptable, tiene un peso molecular promedio comprendido entre 20 kDa y 100 kDa.

3. Ungüento de acuerdo con la reivindicación 2, en donde la sal farmacéuticamente aceptable de ácido hialurónico es hialuronato de sodio.

4. Ungüento de acuerdo con las reivindicaciones 1-3, que tiene la siguiente composición:

5. Ungüento de acuerdo con las reivindicaciones 1-4, que tiene una viscosidad comprendida entre 150 Pa.s (150000 cPs) y 250 Pa.s (250000 cPs)

6. Ungüento de acuerdo con las reivindicaciones 1-5, para su uso en el tratamiento del edema corneal provocado por la cirugía de cataratas.