ES3063151T3

ES3063151T3 -

Info

Publication number: ES3063151T3
Application number: ES19865803T
Authority: ES
Inventors: Hadi Shafiee; Manoj Kumar Kanakasabapathy; Prudhvi Thirumalaraju
Original assignee: Brigham and Womens Hospital Inc
Current assignee: Brigham and Womens Hospital Inc
Priority date: 2018-09-28
Filing date: 2019-09-03
Publication date: 2026-04-15
Anticipated expiration: 2039-09-03
Also published as: AU2019346843B2; WO2020068380A1; CA3114584C; CA3114584A1; EP3856889A4; EP3856889B1; EP3856889A1; US11926809B2; CA3210746A1; AU2019346843A1; US20210374952A1

Description

[0001] DESCRIPCIÓN

[0002] Evaluación automatizada de la morfología espermática

[0003] Solicitudes relacionadas

[0004] La presente solicitud reivindica la prioridad de la solicitud de patente provisional de EE. UU. N.º de serie 62/738.157, presentada el 28 de septiembre de 2018 titulada AN INEXPENSIVE ARTIFICIAL INTELLIGENCE-BASED SYSTEM FOR SPERM MORPHOLOGY ASSESSMENTS.

[0005] Campo técnico

[0006] La presente invención se refiere en general al campo del apoyo a la toma de decisiones médicas y, más particularmente, a la evaluación automatizada de la morfología espermática.

[0007] Antecedentes de la invención

[0008] Hay más de setenta millones de parejas infértiles en todo el mundo. Aproximadamente una de cada cuatro parejas infértiles busca tratamiento clínico, donde el factor masculino representa aproximadamente el cincuenta por ciento de los casos de infertilidad. Los factores más importantes para la infertilidad masculina incluyen un recuento y movilidad bajos de espermatozoides y anomalías de los espermatozoides, lo que reduce la capacidad de los espermatozoides para la fertilización de los ovocitos. Tecnologías de reproducción asistida (TRA), tales como fecundación in vitro (FIV), inyección intracitoplasmática de espermatozoides (IICE) e inseminación intrauterina (IIU) se usan en general en las clínicas de reproducción para tratar a las parejas estériles. Con una tasa creciente de infertilidad masculina debida a condiciones ambientales y fisiológicas, existe una necesidad cada vez mayor de utilizar las TRA en las clínicas de reproducción.

[0009] Hay cuatro factores principales que examinan las pruebas de análisis de semen: la concentración de espermatozoides, morfología, movilidad y movilidad progresiva de espermatozoides. Las pruebas de concentración de espermatozoides examinan la concentración de los espermatozoides en un mililitro (ml) de semen (aproximadamente 20 millones de espermatozoides/ml), aunque la concentración de espermatozoides no es un indicador preciso de la capacidad de reproducción de un varón. Los varones con un recuento bajo de espermatozoides aún pueden reproducirse, y los varones con un recuento alto de espermatozoides pueden tener dificultades. Esta discrepancia se debe a la movilidad de los espermatozoides, un factor crítico que controla la capacidad de los espermatozoides de entrar en un ovocito. La movilidad de los espermatozoides, el movimiento de los espermatozoides, debe haber pasado un determinado umbral para que los espermatozoides puedan nadar con éxito por el tracto vaginal femenino y atraviesen la capa exterior dura del ovocito. La calidad seminal se evalúa determinando el porcentaje de espermatozoides móviles y la velocidad relativa de los espermatozoides progresivamente móviles en una muestra. La movilidad progresiva de un espermatozoide es una característica de trabajo fundamental que controla su capacidad para entrar tanto en el moco cervical como en las capas externas de los ovocitos.

[0010] Aunque se han desarrollado métodos caseros para evaluar la concentración y la movilidad de los espermatozoides, debido a la complejidad de las evaluaciones morfológicas, la evaluación automatizada de la morfología espermática en casa mediante microscopía nunca había sido posible. Asimismo, todas las tecnologías alternativas propuestas han resultado demasiado caras o inexactas. Una herramienta de evaluación de la morfología espermática económica, portátil y automatizada para pruebas en el lugar de atención puede mejorar el acceso a la atención sanitaria, especialmente en entornos con recursos limitados.

[0011] El documento WO 2018/104819 A1 divulga un método y un sistema para evaluar la calidad del semen. Se captura y analiza una pluralidad de imágenes de la muestra de semen teñidas para eliminar las imágenes inutilizables. Además, los objetos visibles en las imágenes se extrajeron y clasificaron en objetos espermáticos y objetos no espermáticos. Los objetos espermáticos se clasificaron además en objetos espermáticos normales/anormales basándose en las características morfológicas de los objetos espermáticos, y se determina un recuento diferencial de objetos espermáticos normales/anormales. Posteriormente, se determinó el recuento total de los objetos no espermáticos. Por último, un índice de calidad del esperma, indicativo de la calidad de la muestra de semen, se calculó a partir de las características morfológicas de los objetos espermáticos, del recuento diferencial de objetos espermáticos normales/anormales, del recuento total de objetos no espermáticos y de la estimación de la movilidad total de la muestra de semen.

[0012] NISSEN et al.: "Convolutional neural networks for segmentation and object detection of human semen" comparó un conjunto de arquitecturas de redes neuronales convolucionales (RNC) para la tarea de segmentar y detectar espermatozoides humanos en una imagen tomada de una muestra de semen. Los resultados indicaron que el entrenamiento con imágenes completas es superior al entrenamiento con parches cuando se gestiona adecuadamente el sesgo de clase. El entrenamiento con imágenes completas, incluido el sobremuestreo durante el entrenamiento, demostró ser beneficioso en las RNC profundas para la precisión a nivel de píxel y el rendimiento de la detección. Los espermatozoides predichos se encontraron usando componentes conectados en las predicciones de la RNC.

[0013] El documento US 2018/246028 A1 divulga un dispositivo para analizar especímenes biológicos. El dispositivo incluye un portamuestras y una tapa desmontable. El portamuestras incluye un área para contener especímenes. La tapa desmontable se coloca en la parte superior del área para contener especímenes. La tapa desmontable incluye un componente de aumento configurado para alinearse con el área para contener especímenes. La longitud focal del componente de aumento es de 0,1 mm a 8,5 mm. El componente de aumento tiene una relación de aumento lineal de al menos 1. Algunas realizaciones incluyen además una configuración multicámara. Estas realizaciones incluyen un primer módulo de cámara y un segundo módulo de cámara dispuestos para capturar una o más imágenes de la primera área de contención y de la segunda área de contención, respectivamente. El procesador puede realizar diferentes procesos analíticos en las imágenes capturadas de diferentes áreas de contención para determinar un resultado con respecto al espécimen biológico.

[0014] El documento WO 2017/214023 A1 divulga un motor clasificador para proporcionar identificación de morfología celular y clasificación celular en sistemas automatizados por ordenador, métodos y herramientas de diagnóstico. El motor clasificador realiza la segmentación multiespectral de miles de imágenes celulares adquiridas por un citómetro de flujo de imágenes multiespectrales. En función del modo de imagen, las diferentes imágenes proporcionan diferentes máscaras de segmentación para las células y las partes subcelulares. Usando las máscaras de segmentación, el motor clasificador optimiza iterativamente el ajuste del modelo de las diferentes partes celulares. El motor clasificador proporciona una clasificación y selección automatizadas de las características basadas en la forma más discriminatorias para clasificar los tipos de células.

[0015] VAN RARMDONCK LORE E M et al.: "An algorithm for Morphological classification of motile human sperm" divulga un algoritmo para analizar la morfología de los espermatozoides móviles. Se usaron técnicas para eliminar el fondo, técnicas de segmentación de las células y comparación de plantillas para analizar la morfología en dos etapas: en la primera etapa se elimina las células inmóviles y en la segunda se analiza la morfología de las células móviles.

[0016] Sumario de la invención

[0017] De acuerdo con un aspecto de la presente invención, se proporciona un método para la evaluación automatizada de la morfología espermática de acuerdo con la reivindicación 1.

[0018] De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se proporciona un sistema de acuerdo con la reivindicación 8. Breve descripción de los dibujos

[0019] Las características anteriores y otras de la presente invención resultarán evidentes para una persona experta en la materia a la que se refiere la presente invención tras considerar la siguiente descripción con referencia a los dibujos adjuntos, en los que:

[0020] la FIG. 1 ilustra un sistema de evaluación automatizada de la morfología espermática;

[0021] la FIG. 2 ilustra una implementación de un sistema para la evaluación automatizada de la calidad del espermatozoide que incluye la capacidad de evaluación de la morfología espermática;

[0022] la FIG. 3 ilustra un método de evaluación automatizada de la morfología espermática; y

[0023] la FIG. 4 es un diagrama de bloques esquemático que ilustra un sistema ilustrativo de componentes de hardware capaz de implementar ejemplos de los sistemas y métodos divulgados en el presente documento.

[0024] Descripción detallada

[0025] De acuerdo con un aspecto de la presente invención, se proporciona un sistema para el lugar de atención para evaluar la calidad de una muestra de semen con un dispositivo móvil. Los varones a menudo se sienten avergonzados de acudir al urólogo y las mujeres cargan con el peso con respecto a la infertilidad. Dichos comportamiento y reticencia han creado un mercado significativamente grande para las pruebas de infertilidad masculina en el domicilio. Asimismo, las desigualdades sanitarias: económicas, culturales, sociales, geográficas y religiosas, son los principales impedimentos para acceder a la atención de la infertilidad en todo el mundo. La infertilidad en entornos con recursos limitados es un problema mundial. De manera adicional, mientras que las anomalías en los espermatozoides son marcadores definitivos de infertilidad masculina, también se han relacionado con otras afecciones médicas, tales como la diabetes, la enfermedad tiroidea, el síndrome de Cushing, la hepatopatía o la nefropatía y la anemia crónica en los varones. Además, pueden estar relacionadas con los efectos ambientales y los efectos del estilo de vida, tales como los debidos al tabaquismo, la medicación y los hábitos alimenticios. Por consiguiente, facilitando el acceso a la evaluación de la calidad del semen en el lugar de atención, los sistemas y métodos de las reivindicaciones pueden ayudar a la detección temprana de estos trastornos.

[0026] Las pruebas manuales basadas en microscopía y los sistemas de análisis de semen asistido por ordenador (CASA, forma siglada de computer-assisted semen analysis) son los métodos convenciones actuales para medir la calidad del semen, pero estos métodos son laboriosos, caros y se realizan en el laboratorio. La técnica de CASA precisa técnicos altamente capacitados para producir resultados fiables y repetibles. Además, precisa voluminosos sistemas de análisis de imágenes basados en microscopía que limitan significativamente sus aplicaciones en el lugar de atención en entornos clínicos, cría de sementales y reproducción animal. La mayoría de las clínicas de fertilidad y hospitales pequeños, entre ellos hasta un noventa y ocho por ciento en los Estados Unidos, no poseen plataformas de CASA disponibles en el mercado y, por tanto, utilizan un método manual menos preciso y subjetivo para el análisis de semen. Los resultados de las pruebas manuales son subjetivos, lo que dificulta la comparación de los resultados de clínicas distintas.

[0028] La turbidimetría, la espectroscopia de correlación de fotones, la velocimetría láser Doppler, el análisis basado en impedancia y basado en holografía, también se utilizan para el análisis de semen. Sin embargo, estos métodos están lejos de ser baratos o portátiles y no se han adoptado para uso clínico o en el domicilio para el control de la calidad del semen. Algunos de estos métodos solo proporcionan la concentración de espermatozoides y no la movilidad, lo que es un factor importante para el control de la calidad del semen. El método basado en holografía sin lentes implica una compleja reconstrucción y procesamiento de imágenes que se realiza en un ordenador conectado al dispositivo desarrollado. Además, precisa un sensor CMOS o CCD relativamente caro que puede no ser apropiado para el análisis de semen portátil en el domicilio o en la oficina. Los ensayos de fertilidad portátiles y en el domicilio utilizados comúnmente en el mercado son FertilMARQ y SpermCheck, que son análisis colorimétricos que utilizan un método de tinción química para detectar proteínas específicas de los espermatozoides en la cabeza del espermatozoide. Sin embargo, estos ensayos solo pueden medir la concentración de espermatozoides y no la movilidad de los espermatozoides.

[0030] Los sistemas y métodos descritos en el presente documento proporcionan una prueba de infertilidad masculina sencilla, rápida, barata, en el domicilio que puede cambiar el paradigma del diagnóstico y el tratamiento de la infertilidad tanto en los países desarrollados como en los países en desarrollo. Esta prueba privada, rápida y económica realizada en el lugar de atención puede ayudar a los varones a controlar su potencia reproductiva. Específicamente, los clasificadores de redes neuronales profundas se preentrenan con un gran conjunto de imágenes para aprender ejemplos normales y anormales de la morfología espermática. En un ejemplo, se aplica una red neuronal convolucional para identificar las variaciones entre espermatozoides morfológicamente normales y morfológicamente anormales. El sistema es resistente a los cambios de iluminación y calidad de la imagen debidos a la adquisición de datos mediante múltiples instrumentos.

[0032] La FIG. 1 ilustra un sistema 100 de evaluación automatizada de la morfología espermática. El sistema 100 incluye un creador de imágenes 102 que adquiere una imagen de la muestra de semen. Por ejemplo, el creador de imágenes 102 puede incluir una o más cámaras, capaces de producir imágenes en el intervalo visible o infrarrojo, emparejado con la óptica adecuada para proporcionar una imagen mejorada de una muestra de semen. Se apreciará que la muestra de semen pueda teñirse o no teñirse y suministrarse como un frotis fijo o en suspensión. La tinción se realiza clínicamente para mejorar las características de los espermatozoides y facilitar el análisis visual de su morfología. En una implementación, el creador de imágenes 102 incluye un accesorio para un dispositivo móvil que funciona con una cámara del dispositivo móvil para proporcionar las imágenes de las muestras de semen. La carcasa del accesorio puede imprimirse en 3D, por ejemplo, usando ácido poliláctico, y proporcionada para ser colocada sobre un dispositivo móvil. Se pueden incluir una o más lentes en la carcasa para proporcionar un aumento adecuado de las imágenes de la muestra de semen.

[0034] En otra implementación, el creador de imágenes 102 puede implementarse como un sistema autónomo, una carcasa óptica que contenga un circuito electrónico con una fuente de luz, una fuente de alimentación y una óptica adecuada para ampliar la muestra. La muestra de semen puede ser transiluminada o epiiluminada, con un conjunto de una o más lentes para el aumento de la imagen y un sensor de imagen, por ejemplo, un semiconductor de óxido metálico complementario (CMOS, forma siglada de complementary metal-oxide-semiconductor), para la adquisición de datos de imagen. En un ejemplo, las lentes del objetivo incluyen una lente de 4X, una lente de 10X y una lente de 40X intercambiables mediante un servomotor. El sensor de imagen puede conectarse a un ordenador de placa única para procesar las imágenes capturadas. El creador de imágenes 102 puede conectarse a un dispositivo móvil mediante una conexión inalámbrica (p. ej., Wi-Fi, Bluetooth, o una conexión similar) para el procesamiento y la visualización de datos.

[0036] En cualquiera de los dos ejemplos, la lente del objetivo y el sensor de imagen, o ambos, pueden moverse a lo largo del eje óptico para permitir una distancia seleccionable entre la lente del objetivo y el sensor de imagen, que pueden usarse para variar un nivel de aumento. En una implementación, donde tanto el sensor de imagen como la lente del objetivo pueden trasladarse, la lente del objetivo puede moverse a lo largo del eje óptico para lograr el enfoque, mientras que el sensor de imagen puede moverse independientemente para seleccionar un nivel de aumento. Una platina de muestra, que contiene la muestra de semen, puede ser trasladable dentro de un plano normal al eje óptico. Por consiguiente, una parte de la muestra de semen dentro del campo visual del sensor de imagen puede seleccionarse mediante la traslación de la platina de muestra. En un ejemplo, los tornillos patrón, accionados por un motor paso a paso bipolar, se usan para trasladar el sensor de imagen y la lente del objetivo a lo largo del eje óptico. Un mecanismo de transmisión por correa, accionado también por el motor paso a paso, se puede usar para trasladar la platina de muestra. Esta disposición puede usarse para obtener imágenes de la muestra de semen mediante microscopía confocal.

[0037] Las una o más imágenes obtenidas en el creador de imágenes 102 se proporcionan a un preprocesador de imágenes 103 que aplica técnicas de procesamiento de imágenes a las imágenes capturadas para acondicionar las imágenes para su análisis en una red neuronal convolucional (RNC) 104. Por ejemplo, las imágenes pueden reducirse a una imagen binaria, a una imagen binaria invertida o a una imagen en escala de grises, de tal manera que parte de la información de color se excluye deliberadamente de la imagen. Otras técnicas incluyen dilución, segmentación, filtrado de la imagen con filtros de paso bajo o paso alto. En particular, se ha comprobado que el uso de un filtro de paso bajo para reducir el ruido de la imagen es útil para mejorar la calidad de las imágenes destinadas al análisis morfológico. Se observará, sin embargo, que la red neuronal convolucional 104 puede incluir capas convolucionales que replican varias de estas funciones de procesamiento de imágenes, y el preprocesamiento de la imagen no es necesario para un sistema de acuerdo con la invención descrita en el presente documento.

[0039] La red neuronal convolucional 104 calcula, a partir de las imágenes preprocesadas de la muestra de semen, al menos un valor de salida que represente la morfología espermática dentro de la imagen. Por ejemplo, la red neuronal convolucional 104 puede clasificar la imagen en una de una pluralidad de clases que representan la morfología normal, la morfología anormal, o un tipo particular de anomalía (p. ej., defectos en la cabeza, defectos en la parte central, defectos en la cola, ausencia de acrosoma, etc.). En este ejemplo, la red neuronal convolucional 104 puede entrenarse en una pluralidad de imágenes de espermatozoides que han sido clasificadas en las clases seleccionadas por uno o más expertos. Una red neuronal convolucional es una red neuronal artificial de avance que incluye capas convolucionales, que aplican efectivamente una convolución a los valores de la capa anterior de la red para resaltar varios conjuntos de características dentro de una imagen. En una capa convolucional, cada neurona está conectada solamente a un subconjunto adecuado de las neuronas de la capa anterior, denominado campo receptivo de la neurona. En una implementación, al menos un valor cromático (p. ej., un valor para un canal de color RGB, un canal de color YCrCb, o un brillo en escala de grises) asociado a cada píxel se proporciona como entrada inicial a la red neuronal convolucional.

[0041] Se apreciará que la red neuronal pueda implementarse como instrucciones de software almacenadas en un medio legible por ordenador no transitorio y ejecutadas por un procesador asociado. En una implementación, la red neuronal convolucional 104 puede implementarse en un sistema informático en la nube. La red neuronal convolucional 104 puede contener capas totalmente conectadas, así como capas convolucionales y de agrupación, y en una implementación, la red tendrá al menos tres capas convolucionales seguidas de una o más capas totalmente conectadas.

[0043] Los resultados de la red neuronal 104 pueden proporcionarse a un usuario en una interfaz de usuario 106 asociada. Por ejemplo, la interfaz de usuario 106 puede incluir al menos un dispositivo de salida, tal como una pantalla, y el software adecuado, almacenado en un medio no transitorio y ejecutado por un procesador asociado, para recibir la salida de la red neuronal convolucional 104 y presentarla en el dispositivo de salida.

[0045] La FIG. 2 ilustra una implementación de un sistema 200 para la evaluación automatizada de la calidad del espermatozoide que incluye la capacidad de evaluación de la morfología espermática. En la implementación ilustrada, una carcasa 210 desmontable está configurada para conectarse a un dispositivo móvil 250, que proporciona una cámara 252 y un software para analizar las imágenes capturadas. Se apreciará, sin embargo, que el sistema puede implementarse como un conjunto autónomo que no requiere el uso de un dispositivo móvil. La carcasa 210 contiene un conjunto óptico 220 que comprende al menos una lente. En una implementación, el conjunto óptico 220 incluye una fuente de luz 222, tal como una luz LED, una fuente de alimentación 224 para la fuente de luz, y dos lentes asféricas 226 y 228, dispuestas para formar un trayecto óptico a lo largo de un eje óptico del conjunto. Se apreciará, sin embargo, que la carcasa 210 y el conjunto óptico 220 pueden configurarse para permitir que un flash del dispositivo móvil se use como fuente de luz, o para permitir que una fuente de alimentación asociada al dispositivo móvil alimente una fuente de luz externa 222, de tal manera que una fuente de alimentación independiente 224 es innecesaria.

[0046] La carcasa 210 puede estar configurada para recibir un portaobjetos 230 que contenga la muestra de semen, en suspensión o como un frotis. El portaobjetos 230 está configurado para acoplarse con la carcasa 210 de tal manera que el depósito esté alineado con el eje del conjunto óptico 220. Por consiguiente, cuando el chip microfluídico 230 y la carcasa 210 están en su lugar, la fuente de luz proporcionará transiluminación o epiiluminación a la muestra de semen, y la luz resultante será enfocada por la al menos una lente sobre una cámara del dispositivo móvil. El vídeo capturado de la muestra de semen se puede utilizar a continuación para el análisis.

[0048] Una interfaz de cámara 262 está configurada para indicar a la cámara que capture el vídeo. Se apreciará que esto se puede hacer en conjunto con el análisis de la muestra de semen, de modo que el análisis se realice sustancialmente en tiempo real, o se pueda almacenar un registro para un análisis posterior. Un procesador de imágenes 264 está configurado para segmentar la imagen y proporcionar una pluralidad de mosaicos de imagen. En un ejemplo, el procesador de imágenes 264 identifica una pluralidad de espermatozoides individuales dentro de cada una de una pluralidad de fotogramas de vídeo, y cada mosaico contiene uno o más de los espermatozoides individuales. En una implementación, el procesador de imágenes 264 utiliza un algoritmo de detección de bordes en cada fotograma de vídeo para reconocer los espermatozoides individuales, tal como la detección de bordes Canny o un filtro Sobel. Entre el aumento proporcionado por el conjunto óptico 220 y el algoritmo de detección de bordes, el procesador de imágenes 264 puede localizar objetos de hasta tres micrómetros.

[0049] Como alternativa, el procesador de imágenes 264 puede usar otras técnicas de procesamiento de imágenes para seleccionar mosaicos para la segmentación. Por ejemplo, el procesador de imágenes 264 puede aplicar un proceso de dilución y de filtrado (p. ej., filtrado de paso alto o de paso bajo) a la imagen para generar la representación de la imagen. Estas técnicas de procesamiento de imágenes pueden aplicarse a la imagen original o a una representación de la imagen, generada como una de una representación binaria, una representación binaria inversa, y una representación en escala de grises de la imagen. La red neuronal convolucional 261 puede recibir mosaicos que representen espermatozoides individuales o grupos seleccionados de espermatozoides. En otra aplicación más, se puede utilizar un método de comparación de plantillas. En una implementación, la comparación de plantillas puede realizarse mediante una correlación cruzada normalizada o una estrategia de suma de diferencias absolutas. Por ejemplo, puede calcularse una correlación cruzada entre una plantilla que represente al menos una parte de un espermatozoide y cada una de una pluralidad de ubicaciones en la imagen y pueden seleccionarse las ubicaciones que tengan un resultado de correlación cruzada superior a un valor umbral. Como alternativa, la comparación de plantillas puede realizarse usando una red neuronal convolucional entrenada con imágenes de plantillas de espermatozoides.

[0051] La red neuronal convolucional 261 puede evaluar los mosaicos segmentados para asignar los espermatozoides del mosaico a una de una pluralidad de clases de salida que representan la morfología de los espermatozoides dentro de la muestra de semen. En una implementación, cada mosaico se segmenta en el procesador de imágenes 264 para que contenga un único espermatozoide, y la red neuronal convolucional 261 se entrena con imágenes individuales de espermatozoides que han sido clasificadas en la pluralidad de clases por expertos humanos. La pluralidad de clases de salida puede incluir, por ejemplo, una primera clase que comprende espermatozoides morfológicamente normales y una segunda clase que representa espermatozoides morfológicamente anormales. Como alternativa, la pluralidad de clases de salida puede incluir una primera clase que comprende espermatozoides morfológicamente normales y una pluralidad de clases adicionales que representan diferentes tipos de anomalías morfológicas, tales como defectos en la cabeza, defectos en la parte central, defectos en la cola y ausencia de acrosoma. En un ejemplo, la red neuronal convolucional 261 contiene al menos tres capas convolucionales seguidas de al menos una capa totalmente conectada y está implementada en el medio local legible por ordenador 260, aunque se apreciará que la red neuronal convolucional 261 puede implementarse en un servidor remoto o en la nube y accederse a ella a través de una red local o de área extensa desde una interfaz de red (no mostrada).

[0053] Un componente de evaluación de muestras 266 determina diversas métricas indicativas de la calidad de la muestra de semen a partir de los datos proporcionados por la red neuronal convolucional 261. El evaluador de muestras 266 registra la una de la pluralidad de clases de salida asignadas a cada uno del subconjunto de la pluralidad de mosaicos de imágenes y asigna una métrica que representa la calidad morfológica general de la muestra de semen a partir de las clases de salida registradas para la pluralidad de mosaicos de imágenes. Por ejemplo, la métrica puede ser un porcentaje directo de los espermatozoides individuales que se determinan que entran dentro de una clase "normal", o alternativamente, una clase "anormal". Como alternativa, donde están presentes múltiples clases que representan espermatozoides anormales, la métrica puede determinarse como una combinación lineal de números respectivos de la pluralidad de espermatozoides individuales clasificados en cada una de la pluralidad de clases. Por ejemplo, un espermatozoide normal puede tener un gran peso positivo, los espermatozoides con anomalías en la cola pueden tener un peso positivo pequeño, y los espermatozoides con defectos en la cabeza o con ausencia de acrosoma pueden tener un peso nulo o negativo en la métrica.

[0055] Una interfaz gráfica de usuario 268 (GUI, forma siglada de graphical user interface) está configurada para proporcionar los resultados del análisis de semen al usuario a través de una pantalla del dispositivo móvil. Por ejemplo, la interfaz de usuario puede proporcionar la cantidad total de espermatozoides, una concentración de espermatozoides, un porcentaje o número absoluto de espermatozoides móviles, la métrica morfológica generada, una velocidad lineal y/o curvilínea promedio de los espermatozoides móviles y un porcentaje de los espermatozoides unidos por el ensayo. Además de una opción para comenzar el análisis en tiempo real de una muestra, la GUI 269 puede proporcionar una opción en la que se pueden analizar vídeos pregrabados con el acoplamiento del teléfono móvil y una opción en la que el usuario puede acceder al historial de pruebas. La GUI 269 también puede proporcionar un cuestionario donde se obtiene información general sobre el paciente antes de la prueba. El usuario también puede acceder a través de la GUI 269 a información adicional sobre cómo mejorar la salud de su semen y los diferentes parámetros.

[0057] En una implementación, la aplicación puede proporcionar observaciones al usuario basadas en el análisis de los datos masivos relacionados con la fertilidad masculina almacenados en un sistema en la nube. Los datos almacenados pueden incluir la ubicación geográfica, una humedad y temperatura promedio, una humedad y temperatura en el momento de la eyaculación, y hábitos del usuario tales como tabaquismo, consumo de alcohol, etc. El usuario puede utilizar estos comentarios para ajustar factores ambientales o conductuales perjudiciales.

[0059] Además, se pueden combinar pruebas complementarias adicionales con este sistema. Por ejemplo, proporcionando una balanza adicional que puede pesar la muestra de semen y comunicar el peso de la muestra al dispositivo móvil, puede obtenerse el volumen de semen producido por el paciente. Además, la adición de una tira de pH al microchip puede determinar el valor de pH de la muestra. El chip microfluídico 230 también se puede mejorar con la capacidad de comprobar marcadores bioquímicos específicos utilizando una química de superficie adecuada. Un sistema tan simplificado capaz de proporcionar datos de diagnóstico fiables puede ayudar a los usuarios a abordar su propia atención sanitaria de manera proactiva.

[0060] A la vista de las anteriores características estructurales y funcionales descritas anteriormente, un método de acuerdo con varios aspectos de la presente invención se apreciará mejor haciendo referencia a la FIG. 3. Mientras que, para simplificar la explicación, los métodos de la FIG.3 se muestran y describen como ejecutados en serie, debe entenderse y apreciarse que la presente invención no está limitada por el orden ilustrado, ya que algunos aspectos podrían, de acuerdo con la presente invención, producirse en órdenes diferentes y/o al mismo tiempo con otros aspectos distintos de los mostrados y descritos en el presente documento. Es más, no todas las características ilustradas pueden ser necesarias para aplicar un método de acuerdo con un aspecto de la presente invención.

[0061] La FIG. 3 ilustra un método 300 de evaluación automatizada de la morfología espermática. En 302, se obtiene una imagen de una muestra de semen. En una implementación, puede colocarse una cámara u otro sensor de imagen en una unidad independiente junto con la óptica adecuada para permitir la captura de una imagen ampliada de la muestra de semen. En otra implementación, una carcasa con la óptica adecuada puede configurarse para fijarse a un dispositivo móvil, y la cámara del dispositivo móvil puede usarse para capturar una imagen de la muestra de semen. En 304, al menos una parte de la imagen se proporciona a un clasificador de red neuronal convolucional. El clasificador de red neuronal convolucional evalúa la al menos una parte de la imagen para asignar probabilidades de que la al menos una parte de la imagen pertenezca a cada una de una pluralidad de clases de salida que representan la morfología de los espermatozoides dentro de la muestra de semen. En un ejemplo, la imagen completa puede proporcionarse al clasificador de red neuronal convolucional para su evaluación. Como alternativa, la imagen puede segmentarse para proporcionar una pluralidad de imágenes de espermatozoides individuales o mosaicos de uno o más espermatozoides, que pueden clasificarse individualmente en una de la pluralidad de clases de salida en la red neuronal convolucional. Se apreciará que el espermatozoide individual pueda localizarse dentro de la imagen o de una representación de la imagen generada como una representación binaria, una representación binaria inversa, y una representación en escala de grises de la imagen. Las técnicas de procesamiento de imágenes que pueden usarse en la segmentación pueden incluir dilución, filtrado de paso alto y filtrado de paso bajo.

[0062] En 306, una métrica se asigna a la muestra de semen basándose en una de las clases de salida asignadas por la red neuronal convolucional. En un ejemplo, la métrica puede representar una clase general asignada a la imagen por la red neuronal convolucional. Como alternativa, la métrica puede ser un porcentaje de los espermatozoides clasificados como normales, o alternativamente, un porcentaje clasificado como anormal. En otro ejemplo, la métrica se asigna como una combinación lineal de números respectivos de la pluralidad de espermatozoides individuales clasificados en cada una de la pluralidad de clases de salida.

[0063] La FIG.4 es un diagrama de bloques esquemático que ilustra un sistema 400 ilustrativo de componentes de hardware capaz de implementar ejemplos de los sistemas y métodos divulgados en las FIG. 1-3, tales como el sistema automatizado de evaluación de semen ilustrado en la FIG. 1. El sistema 400 puede incluir diversos sistemas y subsistemas. El sistema 400 puede ser cualquier ordenador personal, un ordenador portátil, una estación de trabajo, un sistema informático, un instrumento, un circuito integrado para aplicaciones específicas (ASIC, forma siglada de application-specific integrated circuit), un servidor, un centro de servidores blade o una granja de servidores.

[0064] El sistema 400 puede incluir un bus 402 de sistema, una unidad de procesamiento 404, una memoria del sistema 406, dispositivos de memoria 408 y 410, una interfaz de comunicación 412 (por ejemplo, una interfaz de red), un enlace de comunicación 414, una pantalla 416 (por ejemplo, una pantalla de vídeo) y un dispositivo de entrada 418 (por ejemplo, un teclado y/o un ratón). El bus 402 de sistema puede estar en comunicación con la unidad de procesamiento 404 y la memoria del sistema 406. Los dispositivos de memoria 408 y 410 adicionales, tales como una unidad de disco duro, servidor, base de datos independiente u otra memoria no volátil, también pueden estar en comunicación con el bus 402 de sistema. El bus 402 de sistema interconecta la unidad de procesamiento 404, los dispositivos de memoria 406-410, la interfaz de comunicación 412, la pantalla 416 y el dispositivo de entrada 418. En algunos ejemplos, el bus 402 de sistema también interconecta un puerto adicional (no mostrado), tal como un puerto de bus universal en serie (USB).

[0065] El sistema 400 podría implementarse en una nube informática. En una situación de este tipo, los miembros del sistema 400, tales como la unidad de procesamiento 404, la interfaz de comunicación 412, y los dispositivos de memoria 408 y 410 podrían ser representativos de una única instancia de hardware o de múltiples instancias de hardware con aplicaciones ejecutándose a través de las múltiples instancias (es decir, distribuidas) de hardware (p. ej., ordenadores, enrutadores, memoria, procesadores, o una combinación de los mismos). Como alternativa, el sistema 400 podría implementarse en un único servidor dedicado.

[0066] La unidad de procesamiento 404 puede ser un dispositivo informático y puede incluir un circuito integrado para aplicaciones específicas (ASIC). La unidad de procesamiento 404 ejecuta un conjunto de instrucciones para implementar las operaciones de los ejemplos divulgados en el presente documento. La unidad de procesamiento puede incluir un núcleo de procesamiento.

[0067] Los dispositivos de memoria 406, 408 y 410 adicionales pueden almacenar datos, programas, instrucciones, consultas de bases de datos en forma de texto o compilada, y cualquier otra información que pueda ser necesaria para el funcionamiento de un ordenador. Las memorias 406, 408 y 410 se pueden implementar como medios legibles por ordenador (integrados o extraíbles), tales como una tarjeta de memoria, disco duro, disco compacto (CD) o servidor accesible a través de una red. En determinados ejemplos, las memorias 406, 408 y 410 pueden comprender texto, imágenes, vídeo y/o audio, partes de los cuales pueden estar disponibles en formatos comprensibles para los seres humanos.

[0069] Además, o como alternativa, el sistema 400 puede acceder a una fuente de datos o fuente de consulta externa a través de la interfaz de comunicación 412, que puede comunicarse con el bus 402 de sistema y el enlace de comunicación 414.

[0071] En funcionamiento, el sistema 400 puede usarse para implementar una o más partes de un sistema de evaluación de espermatozoides de acuerdo con la presente invención. La lógica ejecutable por ordenador para implementar el sistema de prueba de aplicaciones combinadas reside en una o más de la memoria 406 del sistema, y los dispositivos de memoria 408, 410 de acuerdo con determinados ejemplos. La unidad de procesamiento 404 ejecuta una o más instrucciones ejecutables por ordenador que se originan en la memoria 406 del sistema y los dispositivos de memoria 408 y 410. Se apreciará que un medio legible por ordenador puede incluir múltiples medios legibles por ordenador cada uno operativamente conectado a la unidad de procesamiento.

[0073] En la descripción anterior se dan detalles específicos para proporcionar una comprensión exhaustiva de las realizaciones. Sin embargo, se entiende que las realizaciones pueden ponerse en práctica sin estos detalles específicos. Por ejemplo, los circuitos pueden mostrarse en diagramas de bloques para no complicar las realizaciones con detalles innecesarios. En otros casos, circuitos, procesos, algoritmos, estructuras y técnicas conocidos pueden mostrarse sin detalles innecesarios para evitar complicar las realizaciones.

[0075] La implementación de las técnicas, bloques, etapas y medios descritos anteriormente pueden realizarse de diversas maneras. Por ejemplo, estas técnicas, bloques, etapas y medios pueden implementarse en hardware, software o una combinación de los mismos. Para una implementación de hardware, las unidades de procesamiento pueden implementarse dentro de uno o más circuitos integrados para aplicaciones específicas (ASIC), procesadores de señales digitales (DSP), dispositivos de procesamiento de señales digitales (DSPD), dispositivos lógicos programables ("programmable logic devices", PLD), matrices de compuertas programables en campo (FPGA), procesadores, controladores, microcontroladores, microprocesadores, otras unidades electrónicas diseñadas para realizar las funciones descritas anteriormente, y/o una combinación de los mismos.

[0077] También, se observa que las realizaciones pueden describirse como un proceso que se representa como un diagrama de flujo, un diagrama de flujo, un diagrama de flujo de datos, un diagrama de estructura o un diagrama de bloques. Aunque un diagrama de flujo puede describir las operaciones como un proceso secuencial, muchas de las operaciones pueden realizarse en paralelo o al mismo tiempo. De manera adicional, el orden de las operaciones puede reorganizarse. Un proceso finaliza cuando se completan sus operaciones, pero podría tener etapas adicionales no incluidas en la figura. Un proceso puede corresponder a un método, una función, un procedimiento, una subrutina, un subprograma, etc. Cuando un proceso corresponde a una función, su terminación corresponde a un retorno de la función a la función de llamada o a la función principal.

[0079] Asimismo, las realizaciones pueden implementarse por hardware, software, lenguajes de programación, firmware, software intermedio, microcódigo, lenguajes de descripción de hardware, y/o cualquier combinación de los mismos. Cuando se implementan en software, firmware, software intermedio, lenguaje de programación y/o microcódigo, el código de programa o los segmentos de código para realizar las tareas necesarias pueden almacenarse en un medio legible por máquina tal como un medio de almacenamiento. Un segmento de código o una instrucción ejecutable por máquina puede representar un procedimiento, una función, un subprograma, un programa, una rutina, una subrutina, un módulo, un paquete de software, un archivo de comandos, una clase, o cualquier combinación de instrucciones, estructuras de datos y/o sentencias de programa. Un segmento de código puede acoplarse a otro segmento de código o a un circuito de hardware mediante el paso y/o la recepción de información, datos, argumentos, parámetros y/o contenido de la memoria. La información, argumentos, parámetros, datos, etc., pueden pasarse, reenviarse o transmitirse a través de cualquier medio adecuado, incluido el uso compartido de memoria, paso de mensajes, paso de tickets, transmisión por red, etc.

[0081] Para una aplicación de firmware y/o software, las metodologías pueden implementarse con módulos (p. ej., procedimientos, funciones, etc.) que realizan las funciones descritas en el presente documento. Cualquier medio legible por máquina que incorpore instrucciones tangibles puede usarse para implementar las metodologías descritas en el presente documento. Por ejemplo, los códigos de software pueden almacenarse en una memoria. La memoria puede estar implementada dentro del procesador o fuera del procesador. Como se utiliza en el presente documento, el término "memoria" se refiere a cualquier tipo de medio de almacenamiento a largo plazo, a corto plazo, volátil, no volátil, o de otro tipo y no debe limitarse a ningún tipo particular de memoria o número de memorias, ni al tipo de medio en el que se almacena la memoria.

[0082] Es más, como se divulga en el presente documento, la expresión "medio de almacenamiento" puede representar una o más memorias para almacenar datos, incluida la memoria de solo lectura (ROM), memoria de acceso aleatorio (RAM), RAM magnética, memoria central, medios de almacenamiento en disco magnético, medios de almacenamiento ópticos, dispositivos de memoria flash y/u otros medios legibles por máquina para almacenar información. Las expresiones "medio legible por ordenador" y "medio legible por máquina" incluyen, aunque no de forma limitativa dispositivos de almacenamiento portátiles o fijos, dispositivos de almacenamiento ópticos, canales inalámbricos y/o varios otros medios de almacenamiento capaces de almacenar que contengan o transmitan instrucciones y/o datos. Se apreciará que un "medio legible por ordenador" o "medio legible por máquina" puede incluir múltiples medios, cada uno conectado operativamente a una unidad de procesamiento.

[0084] Si bien los principios de la divulgación se han descrito anteriormente en relación con aparatos y métodos específicos, debe entenderse claramente que esta descripción se realiza solamente a modo de ejemplo y no como limitación del alcance de la divulgación.

Claims

1. REIVINDICACIONES

1. Un método de evaluación automatizada de la morfología espermática, que comprende:

obtener (302) una imagen de una muestra de semen;

segmentar la imagen para obtener una pluralidad de imágenes de espermatozoides individuales; proporcionar (304) al menos un subconjunto de la pluralidad de imágenes a un clasificador de red neuronal convolucional (104), evaluando el clasificador de red neuronal convolucional (104) la al menos una parte de la imagen para asignar probabilidades respectivas de que la al menos una parte de la imagen pertenezca a cada uno de un conjunto de al menos una de una pluralidad de clases de salida que representan la morfología espermática dentro de la muestra de semen y clasificando cada uno de la pluralidad de espermatozoides individuales en una de la pluralidad de clases de salida en la red neuronal convolucional (104) basándose en las probabilidades asignadas, incluyendo la pluralidad de clases de salida una primera clase que representa espermatozoides normales y al menos dos clases que representan espermatozoides anormales, incluyendo las al menos dos clases una segunda clase que representa espermatozoides con anomalías en la cola, representando una tercera clase espermatozoides con ausencia de acrosoma, y representando una cuarta clase espermatozoides con un defecto en la cabeza; y caracterizado por

asignar (306) una métrica a la muestra de semen basándose en las probabilidades asignadas por la red neuronal convolucional (104) como una combinación lineal de números respectivos de la pluralidad de espermatozoides individuales clasificados en cada una de la pluralidad de clases de salida, en donde un número de la pluralidad de espermatozoides individuales clasificados en la primera clase se pondera con un valor grande, un número de la pluralidad de espermatozoides individuales clasificados en la segunda clase se pondera con un valor pequeño que tiene un mismo signo que el valor grande, y cada uno de un número de espermatozoides clasificados en la tercera clase y un número de espermatozoides clasificados en la cuarta clase se pondera con cero o con un valor que tiene un signo opuesto al del valor grande.

2. El método de la reivindicación 1, que comprende además aplicar uno de los procesos de dilución y filtrado a la imagen antes de segmentar la imagen.

3. El método de la reivindicación 2, en donde, comprender aplicar uno de los procesos de dilución y filtrado a la imagen comprende aplicar un filtro de paso bajo a la imagen.

4. El método de la reivindicación 1, que comprende además generar una de una representación binaria, una representación binaria inversa, y una representación en escala de grises de la imagen antes de segmentar la imagen.

5. El método de la reivindicación 1, en donde segmentar la imagen comprende aplicar un proceso de comparación de plantillas al creador de imágenes para localizar los espermatozoides individuales.

6. El método de la reivindicación 5, en donde el proceso de comparación de plantillas comprende el cálculo de una correlación cruzada entre una plantilla que representa al menos una parte de un espermatozoide y cada una de una pluralidad de ubicaciones en la imagen y seleccionar ubicaciones que tienen un resultado de correlación cruzada superior a un valor umbral.

7. El método de la reivindicación 5, donde la red neuronal convolucional (104) es una primera red neuronal convolucional y el proceso de correspondencia de plantillas comprende proporcionar la imagen a una segunda red neuronal convolucional que se entrena con imágenes de plantillas de espermatozoides.

8. Un sistema (100) que comprende:

una cámara (252) que produce una imagen de una muestra de semen;

un procesador de imágenes (103) que segmenta la imagen para proporcionar una pluralidad de imágenes de espermatozoides individuales;

una red neuronal convolucional (104) que evalúa un subconjunto de la pluralidad de imágenes y asigna a cada una de las imágenes a una de una pluralidad de clases de salida que representan la morfología de los espermatozoides dentro del mosaico de imágenes, incluyendo la pluralidad de clases de salida una primera clase que representa espermatozoides normales y al menos dos clases que representan espermatozoides anormales, incluyendo las al menos dos clases una segunda clase que representa espermatozoides con anomalías en la cola, representando una tercera clase espermatozoides con ausencia de acrosoma, y representando una cuarta clase espermatozoides con un defecto en la cabeza; y caracterizado por

un evaluador de muestras que asigna una métrica a la muestra de semen basándose en las clases asignadas por la red neuronal convolucional como una combinación lineal de números respectivos de la pluralidad de espermatozoides individuales clasificados en cada una de la pluralidad de clases de salida, en donde un número de la pluralidad de espermatozoides individuales clasificados en la primera clase se pondera con un valor grande, un número de la pluralidad de espermatozoides individuales clasificados en la segunda clase se pondera con un valor pequeño que tiene un mismo signo que el valor grande, y cada uno de un número de espermatozoides clasificados en la tercera clase y un número de espermatozoides clasificados en la cuarta clase se pondera con

cero o con un valor que tiene un signo opuesto al del valor grande.

9. El sistema (100) de la reivindicación 8, en donde la red neuronal convolucional (104) contiene al menos tres capas convolucionales seguidas de al menos una capa totalmente conectada.

10. El sistema de la reivindicación 8, que comprende además un sistema óptico (102) que trabaja conjuntamente con la cámara para producir la imagen de la muestra de semen, comprendiendo el sistema óptico:

una fuente de luz (222); y

al menos una lente de objetivo (228) situada entre la muestra de semen y la cámara.

11. El sistema (100) de la reivindicación 10, en donde la cámara (252) forma parte de un dispositivo móvil, y el sistema (100) comprende además una carcasa de plástico que contiene una lente acrílica (226, 228) y está configurada para fijarse al dispositivo móvil, de tal manera que la lente acrílica (226, 228) esté alineada con una cámara del dispositivo móvil.