ES3056812T3 - Compositions for use in the treatment of major depressive disorder (mdd) - Google Patents

Abstract

Aunque se sabe que ciertas bencilpiperazina-aminopiridinas o formas de cadena abierta de las mismas son eficaces para estimular el crecimiento neuronal en pruebas in vitro, ahora se ha descubierto sorprendentemente que administrar estos compuestos en un rango de dosis de 10 mg/día - 130 mg/día durante 25-35 días es eficaz para tratar el trastorno depresivo mayor (TDM), de modo que se pueden obtener resultados estadísticamente significativos con muestras de sólo seis sujetos. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

[0001] DESCRIPCIÓN

[0002] Composiciones para uso en el tratamiento del trastorno depresivo mayor (MDD)

[0003] Campo técnico

[0004] La invención se relaciona con el tratamiento del trastorno depresivo mayor (MDD). El tratamiento implica el uso de 40 miligramos-130 miligramos por día (mg/día) de compuestos de bencilpiperazina-aminopiridina de fórmula (1) o fórmula (2) durante al menos 25 días.

[0005] Antecedentes de la técnica

[0006] La Patente de Estados Unidos No 8,362,262 es representativa de una familia de patentes de Estados Unidos concedidas que describen compuestos de bajo peso molecular que son capaces de estimular el crecimiento neuronal. La descripción contenida en estas patentes indica que una de las indicaciones para las que estos compuestos pueden ser útiles es el tratamiento de la depresión. Esta divulgación es con base en la teoría de que la depresión puede ser, de hecho, un síntoma de un crecimiento neuronal inadecuado. Sin embargo, no se proporciona información respecto a la dosificación apropiada o el diseño del protocolo en humanos, ni hay recomendaciones específicas respecto al modo de administración.

[0007] Ahora se ha descubierto que dos compuestos en particular son eficaces en un intervalo de dosis definido cuando se administran por vía oral para tratar el MDD y el efecto es tan dramático y duradero que incluso cohortes tan pequeñas como seis sujetos proporcionan resultados estadísticamente altamente significativos que muestran una mejora dramática en la condición de MDD de los sujetos, medida mediante pruebas reconocidas.

[0008] Divulgación de la invención

[0009] La presente invención está definida por las reivindicaciones adjuntas. La divulgación técnica que se expone a continuación puede, en algunos aspectos, ir más allá del alcance de las reivindicaciones. Los elementos de la divulgación que no entran dentro del alcance de las reivindicaciones se proporcionan a título informativo. Cualquier referencia en la descripción a métodos de tratamiento y/o prevención se refiere a los compuestos, composiciones y medicamentos de la presente invención para uso en un método para el tratamiento y/o prevención del cuerpo humano y/o animal mediante terapia.

[0010] Por tanto, la invención se dirige a un método para tratar el trastorno depresivo mayor (MDD) en un sujeto humano, método que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad de un compuesto de fórmula (1) o fórmula (2).

[0013]

[0016] en la cantidad de 40 miligramos-130 miligramos por día (mg/día). Los compuestos se pueden administrar por vía oral en cápsulas de gelatina. La administración durará al menos 25 días.

[0017] En otro aspecto, la invención se dirige a formulaciones orales diseñadas para proporcionar dosificaciones específicas.

[0018] Breve descripción de los dibujos

[0019] Las figuras 1A, B y C muestran lecturas de comparación para la cohorte 1 (40 mg/día), cohorte 2 (80 mg/día) y cohorte 3 (120 mg/día) en la medición de la Escala de Mejora de la Impresión Global del Clínico (CGI-I). Las figuras 2A, B y C muestran una comparación de los resultados de la Escala de Calificación de Depresión de Montgomery-Asberg (MADRS) para las cohortes 1, 2 y 3.

[0020] Las figuras 3A, B y C muestran una comparación de los resultados del Cuestionario de Síntomas de Depresión (SDQ) para las cohortes 1, 2 y 3.

[0021] Las figuras 4A, B y C muestran los resultados para las cohortes 1, 2 y 3 en la medida de depresión del Cuestionario de Funcionamiento Cognitivo y Físico (CPFQ).

[0022] Las figuras 5A, 5B, 5C y 5D muestran un análisis de covarianza de las cohortes colectivamente con respecto al placebo en las medidas CGI-I y MADRS, SDQ y CPFQ, respectivamente.

[0023] Modos de llevar a cabo la invención

[0024] La invención proporciona un protocolo altamente exitoso para tratar el MDD en humanos administrando, por vía oral, por ejemplo, una o dos o tres veces al día, una dosificación en un intervalo de entre 40 mg/día y 130 mg/día. Preferiblemente el intervalo es de 40 mg/día-80 mg/día. Si bien se prefiere la administración una o dos veces al día, al disminuir la cantidad de compuesto en la formulación, se puede usar una dosificación más frecuente; por lo tanto, si se administra un total de 87 mg/día, se usarían dosificaciones individuales de 29 mg para la administración tres veces al día; si la dosificación total es de 48 mg al día, entonces cada dosificación para la administración tres veces al día sería de 16 mg. Generalmente, se prefiere una administración menos frecuente, pero a veces también es útil un régimen de tres veces al día, en vista de la capacidad de correlacionar la administración con las comidas.

[0025] Se pueden aplicar diversos protocolos específicos dentro de los parámetros establecidos. Básicamente, se utiliza la administración de una a tres veces al día de una formulación oral con una cantidad total administrada por día en el intervalo de 40 mg-130 mg, o preferiblemente 40 mg-90 mg. Debería ser evidente que, si se deben administrar cantidades mayores, entonces sería preferible una dosificación más frecuente por día con una cantidad menor por dosis. Por lo tanto, si se administran 90 mg al día, puede ser preferible administrarlos tres veces al día en 30 mg por dosis o dos veces al día en 45 mg/dosis, en lugar de emplear una sola dosis en bolo de 90 mg. En general, es preferible limitar la cantidad por dosis a 50 mg o 40 mg.

[0026] Si bien se pueden emplear diversas vías de administración, incluida la inyección intramuscular o intravenosa, claramente se prefiere la dosificación oral siempre que sea posible. En este caso, la dosificación oral es efectivamente posible, y si la dosificación oral es posible es claramente preferible. Se pueden utilizar diversas formulaciones para administración oral, incluidas formulaciones de liberación retardada, en diversas formas como comprimidos, cápsulas, polvos, líquidos y similares. La formulación se presenta convenientemente en cápsulas de gelatina, aunque aquellos que tienen dificultad para tragar pueden preferir una formulación líquida, que también es adecuada para administrar los compuestos de la invención. Si bien los ejemplos a continuación ilustran un estudio clínico que involucra a pacientes hospitalizados, en la práctica general, los compuestos de la invención pueden ser autoadministrados por sujetos humanos en sus propios entornos, como en casa o en el trabajo.

[0027] Las formulaciones pueden incluir cualquier formulación adecuada para la administración oral, como cápsulas, comprimidos, jarabes y similares. Se pueden utilizar agentes de relleno estándar o emplear formulaciones que proporcionen disponibilidad instantánea del compuesto activo.

[0028] Si bien es conveniente dividir las dosificaciones de manera uniforme si se va a administrar más de una dosis por día, esto no es un prerrequisito y se pueden administrar diferentes cantidades en cada dosis, siempre que se utilice el intervalo diario del compuesto administrado. De igual manera, no es necesario administrar una dosis idéntica cada día.

[0029] Normalmente, la duración del protocolo es de al menos 25 días, preferiblemente de 25-35 días o cualquier número intermedio de días. También están dentro del alcance de la invención períodos de administración más largos, por ejemplo, 12 semanas o 3 meses. En un protocolo se utiliza un régimen de 3 meses de uso y 3 meses de descanso. Es posible formular protocolos en los que se omiten uno o dos días durante el período total siempre que se mantengan los parámetros generales del régimen de dosificación.

[0030] El éxito del tratamiento se puede medir de varias maneras, incluyendo, por ejemplo, un electroencefalograma cuantitativo (qEEG) donde los individuos tratados con los compuestos de la invención muestran mejoras por un aumento de las ondas α de alta frecuencia (HFα) en el qEEG.

[0031] Otras medidas incluyen la Escala de Calificación de Depresión de Montgomery-Asberg (MADRS) y/o la Escala de Impresión Global Clínica-Mejora (CGI-I), y/o el Cuestionario de Síntomas de Depresión (SDQ) y/o el Cuestionario de Funcionamiento Cognitivo y Físico (CPFQ).

[0032] Los resultados obtenidos muestran mejoras durante el período de administración, en el punto final, que es el último día de dosificación o el día siguiente, en una o más o todas estas medidas cuando a los sujetos se les administran dosificaciones dentro del intervalo requerido. La mejora se mantiene como lo demuestra la evaluación realizada un mes, por ejemplo, después de finalizar el protocolo o más tiempo. La evaluación debe realizarse al menos un mes después de finalizar la dosificación. También se contempla una evaluación en momentos posteriores.

[0033] En los ejemplos siguientes, el compuesto de fórmula (1) se utilizó en un estudio de fase 1B, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y de dosis múltiples escalonadas. Los pacientes deprimidos en las distintas dosificaciones ilustradas mostraron reducciones clínicamente significativas en los sistemas depresivo y cognitivo en todas las medidas en comparación con el placebo. Estas mejoras persistieron durante un período de seguimiento que se extendió por un mes y medio adicional después de finalizada la administración.

[0034] Los siguientes ejemplos se ofrecen para ilustrar la invención.

[0035] Ejemplo 1

[0036] Respuestas medidas por qEEG

[0037] Se realizó un estudio doble ciego, controlado con placebo, de dosis múltiples ascendentes empleando el compuesto de fórmula (1) en pacientes con MDD sintomático. Se reclutaron veinticuatro sujetos, y el diagnóstico y la gravedad de su enfermedad se confirmaron mediante una entrevista SAFER remota e independiente (Targum, S. D., et al., CNS Neurosci. Ther. (2008) 14:2-9) de los evaluadores del Massachusetts General Hospital (MGH) Clinical Trials Network and Institute (CTNI). Cada paciente se sometió a una evaluación de elegibilidad (del día -37 al día -6 o -3) y los pacientes elegibles fueron admitidos en la unidad el día -5 para completar su periodo de reposo farmacológico y ser reconfirmados para la elegibilidad y para las evaluaciones iniciales. Los pacientes recibieron una dosis diaria de fórmula (1) o placebo durante 28 días a partir del día 1 y se les hizo seguimiento en cuanto a seguridad, farmacocinética (PK) y farmacodinamia (PD) hasta el alta. Al finalizar la dosificación interna (día 28), los pacientes permanecieron en la unidad hasta 3 días más, a criterio del psiquiatra. El día 35 (± 3), día 42 (± 3), día 49 (± 3) y día 70 (± 3) se realizaron visitas de seguimiento ambulatorio. Los pacientes regresaron a la unidad para un seguimiento extenso el día 56 (± 3) y el día 84 (± 3) (fin del estudio).

[0038] Los sujetos fueron distribuidos aleatoriamente en cuatro grupos de 6 pacientes cada uno para recibir 40 mg de fórmula (1) por dosis administrada por vía oral en cápsulas de gelatina una vez al día, dos veces al día o tres veces al día para proporcionar 40, 80 o 120 mg diarios de fórmula (1) o placebo durante 28 días. Cada cohorte incluyó al menos 3 sujetos femeninos. En este ejemplo, se utilizó qEEG para caracterizar los efectos farmacodinámicos.

[0039] Además de las escalas de calificación de seguridad, farmacocinética y conductual descritas en el Ejemplo 2, se obtuvieron mediciones de qEEG 6 horas posdosis en los días 14 y 28 durante 20 minutos en reposo. Los EEG se registraron utilizando 19 ubicaciones del cuero cabelludo del sistema internacional 10/20 estándar, además de electromiografía (EMG) y monitorización del movimiento ocular. Se revisaron los EEG digitales registrados utilizando instrumentación de Cadwell Laboratories para identificar la presencia de señales fisiológicas e instrumentación antes de los análisis. Los artefactos fueron eliminados de los archivos EEG manualmente por un tecnólogo experimentado. Las épocas de datos de EEG se envían a análisis espectrales de potencia utilizando el software Brain Vision Analyzer.

[0040] Los registros de EEG de seguridad pre y posdosis no mostraron hallazgos nuevos mediante inspección visual. Los resultados de los análisis qEEG utilizando medidas de amplitud y coherencia predosis frente a 6 horas posdosis en el día 14 y el día 28, muestran un aumento de HFα con el tratamiento activo y un menor HFα con placebo. Este efecto es particularmente prominente en las regiones parietal y temporal posterior izquierda en pacientes que reciben el fármaco y es similar cuando se compara el valor inicial con el día 14 o 28. Se observan efectos univariados significativos que comparan la amplitud desde el inicio hasta la seguridad solo para los cambios dentro del grupo de tratamiento activo. Los cambios dentro del grupo placebo para estas medidas no fueron significativos.

[0041] Estos hallazgos demuestran un impacto medible del fármaco en el qEEG de pacientes con MDD. El mayor efecto observado en el grupo de tratamiento activo fue HFα en la región temporal posterior izquierda. Este hallazgo es consistente con una mejora en la función del lóbulo temporal izquierdo y también puede reflejar cambios en la actividad del lóbulo temporal mesial izquierdo y el hipocampo. Los correlatos neuropsicológicos de estos cambios podrían incluir la modulación de la regulación del contexto del afecto y la respuesta clínica, es decir, fluoxetina, aumento de la actividad alfa en las regiones posteriores de la cabeza se asociaron con una respuesta clínica.

[0042] Ejemplo 2

[0043] Evaluación mediante pruebas estándar

[0044] En este ejemplo, los resultados del estudio del Ejemplo 1 se evaluaron mediante evaluaciones de eficacia que incluyeron la Escala de Calificación de Depresión de Montgomery-Asberg (MADRS), la Impresión Global Clínica-Mejora (CGI-I), el Cuestionario de Síntomas de Depresión (SDQ) y el Cuestionario de Funcionamiento Cognitivo y Físico (CPFQ). A pesar de la mejora mínima observada entre los pacientes tratados con placebo, en el día 28, las mediciones de eficacia parecieron mostrar una reducción clínicamente significativa de los síntomas depresivos y cognitivos en todas las medidas para las dos dosis más bajas (40 mg/día y 80 mg/día) pero no para la dosis más alta (120 mg/día). Sin embargo, análisis posteriores mostraron que la dosis más alta (120 mg/día) también fue eficaz para mejorar la condición de estos pacientes. Estas mejoras persistieron a lo largo del tiempo durante el seguimiento de MADRS, SDQ y CPFQ.

[0045] Específicamente, como se muestra en las Figuras 1A, B y C, el día 28, los pacientes a los que se les administró 40 mg/día de fórmula (1) mostraron un valor CGI-I de aproximadamente 2.5 en comparación con 3.5 para el grupo que contenía placebo. Los que recibieron 80 mg/día (40 mg dos veces al día) tuvieron un valor de 3 en el CGI-I, mientras que los que recibieron 120 mg/día no mostraron diferencia de los controles. En esta representación de datos, cada grupo de texto (n = 6) se comparó con un subconjunto del grupo placebo (n = 2).

[0046] En la medición MADRS mostrada en las Figuras 2A, B y C, aquellos que recibieron 40 mg/día mostraron un valor de 12.5 en esta prueba en comparación con 23.5 de los controles. En el grupo que recibió 80 mg/día, se observó un valor de 15 en esta prueba en comparación con 18 para los controles. Para aquellos que recibieron 120 mg/día, el valor MADRS fue 16 en comparación con 18 para los controles. También en esta representación de datos, cada grupo de texto (n = 6) se comparó con un subconjunto del grupo placebo (n = 2).

[0047] En el SDQ que se muestra en las figuras 3A, B y C, los pacientes que recibieron 40 mg/día obtuvieron una calificación de 2.5 en comparación con los que tomaron placebo de 3.1; los que tomaron 80 mg/día mostraron un valor de 2.7 en comparación con 3.5 de los controles; y en los que recibieron 120 mg/día, a los 28 días su puntuación fue en realidad ligeramente superior a la de los controles. Además, en esta representación de datos, cada grupo de texto (n = 6) se comparó con un subconjunto del grupo placebo (n = 2).

[0048] En el CPFQ que se muestra en las figuras 4A, B y C, el grupo de 40 mg/día dio un valor de 2.8 en comparación con el grupo de control de 3.75; los que recibieron 80 mg/día mostraron un valor de 2.6 en comparación con los controles de 4.6, pero los que recibieron 120 mg/día obtuvieron un valor de 2.6 en comparación con 3.3 de los controles. Además, en esta representación de datos, cada grupo de texto (n = 6) se comparó con un subconjunto del grupo placebo (n = 2).

[0049] Estos resultados se analizaron más a fondo mediante análisis de covarianza (ANCOVA). Los valores iniciales se ajustaron según las diferencias iniciales y se fusionaron los resultados para el grupo placebo (n = 6) y los grupos de prueba (n = 18). Los tamaños de los efectos se estimaron como diferencias de medias del grupo d de Cohen, donde d = 0.20 indica solo una pequeña diferencia, d = 0.50 indica una diferencia mediana y d = .80 indica una gran diferencia. Los valores d de Cohen se describen en Cohen, J. (1988) Statistical Power Analysis for the Behavioral Sciences (2nd ed.), Lawrence Erlbaum Associates. Los valores d se utilizan cuando la escala de una variable dependiente no es inherentemente significativa y la diferencia entre medias se considera en unidades estandarizadas. Es decir, el tamaño del efecto se mide en términos del número de desviaciones estándar en las que difieren las medias. Dos medidas comúnmente utilizadas son la g de Hedges y la d de Cohen. Ambas medidas consisten en la diferencia entre las medias dividida por la desviación estándar. Se diferencian únicamente en que la g de Hedges utiliza la versión de la fórmula de desviación estándar en la que la división es por N-1, mientras que la d de Cohen utiliza la versión en la que la división es por N.

[0050] La covarianza es una medida de cuánto cambian dos variables juntas y qué tan fuerte es la relación entre ellas (Lenth, R.V., The American Statistician (2001) 55:187-193). El análisis de covarianza (ANCOVA) es un modelo lineal general que combina el análisis de varianza (ANOVA) y regresión. ANCOVA evalúa si las medias poblacionales de una variable dependiente (DV) son iguales en todos los niveles de una variable independiente (IV) categórica, mientras controla estadísticamente los efectos de otras variables continuas que no son de interés principal, conocidas como covariables (CV). Por lo tanto, al realizar ANCOVA, las medias de DV se ajustan a lo que serían si todos los grupos fueran iguales en el CV. En el ensayo CGI-I, se utilizó el día 7 como valor inicial; en los ensayos restantes, se utilizó el día 0 como valor inicial.

[0051] Los resultados del análisis ANOVA se muestran en las Figuras 5A-5D. En estas representaciones, se compararon todos los miembros del grupo placebo con la compilación de resultados de los 18 miembros de los tres grupos de seis a los que se les administraron las diferentes dosificaciones.

[0052] Como se muestra en la Figura 5A, el análisis ANCOVA mostró que, colectivamente para los grupos de prueba en la prueba CGI-I, se obtuvo un valor d de 0.57 el día 30 y un valor d de 1.13 incluso a los 70 días. La Tabla 1 muestra los valores numéricos de las medias y los errores estándar en el ensayo CGI-I.

[0053] Tabla 1 Medias CGI-I

[0054]

[0057] En la medida MADRS, que se muestra en la Figura 5B, en el día 30, el valor d fue 0.95 y en el día 85, el valor d fue 0.84. La Tabla 2 muestra los valores numéricos de las medias y los errores estándar en el ensayo MADRS. Tabla 2 Medias de MADRS

[0059]

[0062] La Figura 5C muestra los resultados de la medida SDQ que arroja un valor d de 0.90 en el día 30 y un valor d de 1.10 en el día 85. La Tabla 3 muestra los valores numéricos de las medias y los errores estándar en el ensayo SDQ.

[0063] Tabla 3 Medias de SDQ

[0066]

[0069] En la medida CPFQ, que se muestra en la Figura 5D, el valor d a los 30 días fue 0.94 y al día 85 fue 1.20. La Tabla 4 muestra los valores numéricos de las medias y los errores estándar en el ensayo CPFQ.

[0070] Tabla 4 Medias de CPFQ

[0071]

[0074] Los valores d altamente significativos indican el éxito del compuesto. Si bien en este estudio clínico en particular solo se probó el compuesto de fórmula (1), en vista de las claras similitudes de las estructuras entre el compuesto de fórmula (1) y el de fórmula (2), es fácil predecir resultados similares para un estudio comparable que utilice la fórmula (2) como compuesto activo.

[0075] No se produjeron efectos adversos graves y el fármaco fue bien tolerado. Las principales limitaciones de este estudio son el tamaño relativamente pequeño de la muestra de cada cohorte y el hecho de que los análisis de eficacia no eran el objetivo principal y estaban destinados a ser solo de naturaleza descriptiva. Los resultados dramáticos y estadísticamente significativos observados en una muestra tan pequeña son sorprendentes y superan con creces las expectativas.

[0076] En resumen, un compuesto neurogénico de fórmula (1) tuvo éxito como tratamiento para el MDD en un estudio de fase 1B, doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo, de dosis múltiples con tres cohortes ascendentes. Además de evaluar las mejoras en las pruebas cognitivas y otras pruebas relacionadas con la función cerebral, el volumen del hipocampo se puede medir, por ejemplo, mediante MRI, y puede ser más alto en los sujetos de prueba en comparación con el placebo, de acuerdo con la opinión de que una plataforma con base en la neurogénesis puede identificar nuevos tratamientos prometedores para el MDD (Fava, M. et al., J. Psychiatr. Res. (2012) 46:1553-1563).

Claims (7)

1. REIVINDICACIONES

1. Una composición que comprende un compuesto de fórmula (1) o fórmula (2)

para uso en un método para tratar el trastorno depresivo mayor (MDD) en un sujeto humano, cuyo método comprende administrar a dicho sujeto una cantidad de dicha composición para proporcionar el compuesto de fórmula (1) o fórmula (2) en la cantidad de 40 miligramos-130 miligramos por día (mg/día) durante al menos 25 días y en donde dicho sujeto muestra una mejora al final de la administración, que se mantiene al menos un mes después.

2. La composición para uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la

composición comprende el compuesto de fórmula (1)

3. La composición para uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la mejora se determina mediante una evaluación de eficacia seleccionada del grupo que consiste en la Escala de Calificación de Depresión de Montgomery-Asberg (MADRS) y/o la Escala de la Impresión Global Clínica-Mejora (CGI-I), y/o el Cuestionario de Síntomas de Depresión (SDQ), y/o el Cuestionario de Funcionamiento Cognitivo y Físico (CPFQ).

4. La composición para uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicha evaluación comprende realizar y evaluar los resultados de un electroencefalograma cuantitativo (qEEG) para detectar un aumento en las ondas alfa de alta frecuencia (HFα).

5. La composición para uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicha evaluación comprende análisis de covarianza.

6. La composición para uso de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en donde dicha composición se administra una vez al día, dos veces al día o tres veces al día.

7. La composición para uso de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en donde la composición está en una forma de dosificación oral.