ES3038166T3

ES3038166T3 - Crystalline forms of 3-cyano-1-[4-[6-(1-methyl-1h-pyrazol-4-yl)pyrazolo[1,5-a]pyrazin-4-yl]-1h-pyrazol-1-yl]cyclobutaneacetonitrile, and use thereof

Info

Publication number: ES3038166T3
Application number: ES21718219T
Authority: ES
Inventors: Andrew James Jensen
Original assignee: Pfizer Corp Belgium; Pfizer Corp SRL
Current assignee: Pfizer Corp Belgium; Pfizer Corp SRL
Priority date: 2020-04-08
Filing date: 2021-04-05
Publication date: 2025-10-09
Anticipated expiration: 2041-04-05
Also published as: AU2021252213A1; TW202202503A; EP4132931B1; JP2021167302A; EP4132931C0; US12410172B2; EP4132931A1; US20230159539A1; TWI873326B; WO2021205322A1; CA3179566A1

Abstract

La presente invención divulga nuevas formas cristalinas de (1R,3R)-3-(cianometil)-3-(4-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-4-il)-1H-pirazol-1-il)ciclobutano-1-carbonitrilo, base libre anhidra Forma 1 y monohidrato Forma 2, composición farmacéutica que las contiene, preparaciones de las mismas y usos de las mismas. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Formas cristalinas de 3-ciano-1-[4-[6-(1 -metil-1h-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-4-il]-1h-pirazol-1 -N]ciclobutanoacetonitrNo, y uso de las mismas

Campo de la invención

La presente invención se refiere a un procedimiento para hacer una forma cristalina de (1R,3R)-3-(cianometN)-3-(4-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-4-il)-1H-pirazol-1-il)ciclobut-ano-1-carbonitrilo, Forma 1 base libre anhidra. La presente invención también se refiere a procedimientos de fabricación de una forma cristalina de (1R,3R-3-(cianometil)-3-(4-(6-( 1 -metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-4-il)-1H-pirazol-1-il)ciclobutano-1 -carbonitrilo, Forma 2 monohidrato. También se divulgan en la presente memoria composiciones farmacéuticas que comprenden cualquiera de dichas formas cristalinas, y procedimientos para prepararlas. Además, se divulga en la presente memoria el uso de cualquiera de dichas formas cristalinas en el tratamiento de diversas enfermedades.

Antecedentes de la invención

(1R,3R)-3-(Cianometil)-3-(4-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pira-zin-4-il)-1H-pirazol-1-yl)ciclobutano-1-carbonitrilo tiene la fórmula química C20H17N9 y la siguiente fórmula estructural:

La síntesis de (1R,3R)-3-(cianometN)-3-(4-(6-(1-metiMH-pirazol-4-N)pirazolo[1,5-a]pirazin-4-N)-1H-pirazol-1-il)ciclobutano-1 -carbonitrilo se describe en la comúnmente asignada Patente de U.S. No. 10.144.738. Las formas cristalinas de (1R,3R)-3-(cianometil)-3-(4-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-4-il)-1H-pirazol-1-il)ciclobutano-1-carbonitrilo, Forma 1 base libre anhidra, y Forma 2 monohidrato, son útiles como inhibidores de proteínas quinasas, tales como la enzima Janus Quinasa (JAK) y tal como son útiles terapéuticamente como un agente inmunosupresor para trasplantes de órganos, xenotrasplantes, lupus, esclerosis múltiple, artritis reumatoide, artritis psoriásica, enfermedad inflamatoria intestinal (IBD), psoriasis, diabetes de Tipo I y complicaciones de la diabetes, cáncer, asma, dermatitis atópica, trastornos tiroideos autoinmunes, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, enfermedad de Alzheimer, Leucemia y otras indicaciones en las que sería deseable una inmunosupresión. La presente invención se refiere a procedimientos de fabricación de la base libre anhidra y el monohidrato de (1R,3R)-3-(cianometil)-3-(4-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-4-il)-1H-pirazol-1 -il)ciclobutano-1-carbonitrilo que poseen propiedades materiales mejoradas para su uso en la fabricación de una forma de dosificación farmacéutica.

En base a una estructura química, no se puede predecir con ningún grado de certeza si un compuesto cristalizará, en qué condiciones lo hará, cuántas formas sólidas cristalinas del compuesto podrían existir, o la estructura en estado sólido de cualquiera de esas formas. Una característica clave de cualquier fármaco cristalino es el comportamiento polimórfico de dicho material. En general, se prefieren las formas cristalinas de los fármacos a las formas no cristalinas de los fármacos y productos intermedios, en parte debido a su mayor estabilidad. Por ejemplo, en muchas situaciones, se observa que un fármaco no cristalino se convierte en una forma cristalina del fármaco tras su almacenamiento. Dado que las formas no cristalina y cristalina de un fármaco suelen tener propiedades físicas y químicas diferentes, dicha interconversión puede ser indeseable por razones de seguridad en el uso farmacéutico. Las diferentes propiedades físicas que presentan las distintas formas sólidas de un compuesto farmacéutico pueden afectar a importantes parámetros farmacéuticos tales como el almacenamiento, la estabilidad, la compresibilidad, la densidad (importantes en la formulación y la fabricación del producto) y las tasas de disolución (importantes para determinar la biodisponibilidad). Las diferencias de estabilidad pueden deberse a cambios en la reactividad química (por ejemplo, hidrólisis u oxidación diferencial, de modo que una forma farmacéutica que comprende un determinado polimorfo puede decolorarse más rápidamente que una forma farmacéutica que comprende un polimorfo diferente), a cambios mecánicos (por ejemplo, los comprimidos pueden desmoronarse durante el almacenamiento a medida que una forma cristalina favorecida cinéticamente se convierte en una forma cristalina termodinámicamente más estable), o a ambos (por ejemplo, los comprimidos de un polimorfo pueden ser más susceptibles a la descomposición en condiciones de alta humedad).

Las diferencias de solubilidad entre polimorfos pueden, en situaciones extremas, dar lugar a transiciones a formas cristalinas que carecen de potencia o dan lugar a una sobreexposición. Además, las propiedades físicas de una forma cristalina también pueden ser importantes en el procesamiento farmacéutico. Por ejemplo, una forma cristalina particular puede formar solvatos más fácilmente o puede ser más difícil de filtrar y lavar libre de impurezas que otras formas cristalinas (es decir, la forma de la partícula y la distribución del tamaño pueden ser diferentes entre una forma cristalina en relación con otras formas).

No existe una forma física ideal de un fármaco porque las diferentes formas físicas proporcionan diferentes ventajas. La búsqueda de la forma más estable es ardua y el resultado impredecible. Por lo tanto, es importante buscar una variedad de formas únicas de fármacos, por ejemplo, sales, polimorfos, formas no cristalinas, que puedan utilizarse en diversas formulaciones. La selección de una forma farmacéutica para una formulación específica o aplicación terapéutica requiere la consideración de una variedad de propiedades, y la mejor forma para una aplicación particular puede ser aquella que tiene una buena propiedad específica importante, mientras que otras propiedades pueden ser aceptables o marginalmente aceptables.

El desarrollo exitoso de un fármaco requiere que cumpla ciertos requisitos generales para ser un tratamiento terapéuticamente eficaz para los pacientes. Estos requisitos se dividen en dos categorías: (1) requisitos para la fabricación satisfactoria de las formas farmacéuticas, y (2) requisitos para la administración y disposición satisfactorias del fármaco una vez que la formulación del fármaco se ha administrado al paciente.

Diferentes formas sólidas cristalinas del mismo compuesto a menudo poseen diferentes propiedades de estado sólido tales como punto de fusión, solubilidad, tasa de disolución, higroscopicidad, fluidez del polvo, propiedades mecánicas, estabilidad química y estabilidad física. Estas propiedades en estado sólido pueden ofrecer ventajas en las operaciones de filtración, secado y unidades de fabricación de formas farmacéuticas. Así, una vez identificadas las diferentes formas sólidas cristalinas de un mismo compuesto, se puede determinar la forma sólida cristalina óptima bajo cualquier conjunto de condiciones de procesamiento y fabricación, así como las diferentes propiedades en estado sólido de cada forma sólida cristalina.

Los polimorfos de una molécula pueden obtenerse por diversos procedimientos conocidos en la técnica. Tales procedimientos incluyen, pero no se limitan a, recristalización de masa fundida, enfriamiento de masa fundida, recristalización disolvente, desolvatación, evaporación rápida, enfriamiento rápido, enfriamiento lento, difusión de vapor y sublimación. Los polimorfos pueden detectarse, identificarse, clasificarse y caracterizarse utilizando técnicas bien conocidas tales como, aunque no se limitan a, calorimetría diferencial de barrido (DSC), termogravimetría (TGA), difractometría de rayos X en polvo (XRPD), difractometría de rayos X de cristal único, resonancia magnética nuclear (NMR) de estado sólido, espectroscopia infrarroja (IR), espectroscopia Raman y microscopia óptica de fase caliente.

La presente invención se dirige a un procedimiento para hacer una forma cristalina de (1R,3R)-3-(cianometil)-3-(4-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-4-il)-1H-pirazol-1-il)ciclobutano-1-carbonitrilo, Forma 1 base libre anhidra. La presente invención también se refiere a procedimientos de fabricación de una forma cristalina de (1R,3R)-3-(cianometil)-3-(4-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-4-il)-1H-pirazol-1 -il)ciclobutano-1 -carbonitrilo, Forma 2 monohidrato. También se divulgan en la presente memoria composiciones, incluidas composiciones farmacéuticas, que contienen (1R,3R)-3-(cianometil)-3-(4-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-4-il)-1H-pirazol-1-il)ciclobutano-1-carbonitrilo cristalino, ya sea la Forma 1 anhidra base libre, o la Forma 2 monohidrato.

Debido a que se buscan constantemente formulaciones de fármacos que muestren, por ejemplo, una biodisponibilidad o estabilidad mejoradas, existe una necesidad continua de formas polimórficas nuevas o más puras de moléculas de fármacos. Las formas cristalinas de (1R,3R)-3-(cianometil)-3-(4-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-4-il)-1H-pirazol-1-il)ciclobutano-1-carbonitrilo, Forma 1 base libre anhidra, y Forma 2 monohidrato, descritas en la presente memoria ayudan a satisfacer estas y otras necesidades.

Sumario de la invención

La presente invención proporciona un procedimiento para hacer (1R,3R)-3-(cianometil)-3-(4-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-4-il)-1H-pirazol-1-il)ciclobutano-1-carbonitrilo, Forma 1 base libre anhidra (Forma 1 base libre anhidra), que comprende:

suspensión de (1R,3R)-3-(cianometil)-3-(4-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-4-il)-1H-pirazol-1-il)ciclobutano-1-carbonitrilo, Forma 2 monohidrato, en una mezcla que comprende tetrahidrofurano (THF), metanol y agua a 20 °C a 30 °C;

calentar la mezcla a reflujo;

filtrar la mezcla en un recipiente precalentado a 65 °C;

lavar la mezcla con una solución precalentada que comprenda THF, metanol y agua;

enfriar la mezcla a 50 °C;

destilar la mezcla a una temperatura comprendida entre 50 °C y 70 °C para obtener un volumen destilado de muestra de aproximadamente 15 ml/g;

adición de acetato de etilo al volumen destilado de la muestra y destilación de la muestra de nuevo, en el que la adición de acetato de etilo y la destilación se repiten hasta que no haya más de 2 % en peso de THF y metanol y no más de 0,5 % en peso de agua;

enfriamiento de la muestra;

aislar la base libre anhidra de Forma 1 de la muestra mediante filtración y, opcionalmente, lavar la base libre anhidra de Forma 1 con acetato de etilo; y

secar la base libre anhidra de la Forma 1 hasta que comprenda un residuo de acetato de etilo de <0,02 %, en el que la base libre anhidra de la Forma 1 se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos característicos, en términos de 20, a 20,6 °, 22,8 ° y 27,0 ° 20 ± 0,2 ° 20.

En otro aspecto, la presente invención proporciona un procedimiento para hacer (1R,3R)-3-(cianometil)-3-(4-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-4-il)-1H-pirazol-1 -il)ciclobutano-1 -carbonitrilo, Forma 2 monohidrato (Forma 2 monohidrato), que comprende:

combinando 4-Cloro-6-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazina y (1R,3R)-3-(cianometil)-3-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il)ciclobutano-1-carbonitrilo con bicarbonato sódico, tetrahidrofurano (THF) y agua para producir una mezcla de reacción;

calentar la mezcla de reacción a 35 °C;

desgasificación de cloro(2-diclohexilfosfino-2',4',6'-trisopropil-1,1'-bifenil)[2-(2'-amino-1,1'-bifenil)]paladio(II) en nitrógeno en un recipiente aparte;

cargando el cloro(2-diclohexilfosfino-2',4',6-triisopropiM,1-bifenil)[2-(2-amino-1,1-bifenil)]paladio(N) en THF para producir una solución catalizadora;

añadir la solución catalizadora a la mezcla de reacción;

añadiendo 1,2-bis(Difenilfosfino)etano en THF a la mezcla de reacción y calentando a 65 °C;

enfriar la mezcla de reacción a 20 °C;

aislar el monohidrato de Forma 2 mediante filtración; y

secado del monohidrato de Forma 2 hasta que comprenda un residuo de THF de <0,02 %,

en el que el monohidrato de Forma 2 se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos característicos, en términos de 20, a 7,4 °, 26,2 °, 28,5 ° 20 ± 0,2 ° 20.

suspendiendo (1R,3R)-3-(cianometil)-3-(4-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-4-il)-1H-pirazol-1-il)ciclobutano-1-carbonitrilo, Forma 1 base libre anhidra, en una mezcla que comprende tetrahidrofurano (THF), metanol y agua;

calentar la mezcla a reflujo;

Filtrar la mezcla en un recipiente precalentado a 65 °C;

enfriar la mezcla a 5 °C;

aislar el monohidrato de Forma 2 mediante filtración y lavado con una mezcla de THF y agua; y

secar el monohidrato de Forma 2 hasta que comprenda un residuo de THF de <0,02 %,

En una realización, la presente invención comprende el procedimiento para hacer una forma cristalina de (1R,3R)-3-(cianometil)-3-(4-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-4-il)-1H-pirazol-1-il)cidobutano-1-carbonitrilo Forma 1 base libre anhidra, en el que la Forma 1 base libre anhidra tiene una o más características seleccionadas del grupo que consiste en:

I) un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprenda: (a) uno, dos, tres, cuatro, cinco o más de cinco picos seleccionados del grupo que consiste en los picos de la Tabla 1 en °20 ± 0,2 °20; o, b) picos en valores 20 esencialmente iguales a los mostrados en la Figura 1;

II) un espectro Raman que comprenda: (a) uno, dos, tres, cuatro, cinco o más de cinco valores del número de onda (cm-1) seleccionados del grupo que consiste en los valores de la Tabla 5 en cm-1 ± 2 cm-1; (b) uno, dos, tres, cuatro, cinco o más de cinco valores del número de onda (cm-1) seleccionados del grupo que consiste en los valores característicos de la Tabla 5 en cm-1 ± 2 cm-1; o c) valores del número de onda (cm-1) esencialmente iguales a los mostrados en la Figura 4;

III) un espectro de NMR en estado sólido 13C (ppm) que comprenda: (a) uno, dos, tres, cuatro, cinco o más de cinco valores de resonancia (ppm) seleccionados del grupo que consiste en los valores de la Tabla 3 en ppm ± 0,2 ppm; (b) uno, dos, tres, cuatro, cinco o más de cinco valores de resonancia (ppm) seleccionados del grupo que consiste en los valores característicos de la Tabla 3 en ppm ± 0,2 ppm; o (c) valores de resonancia (ppm) esencialmente iguales a los mostrados en la Figura 3; y,

IV) una combinación de dos o tres de las realizaciones anteriores (I)(a)-(b), (II)(a)-c), o (III)(a)-(c), con la condición de que no sean incompatibles entre sí.

En otra realización, la presente invención comprende un procedimiento para hacer una forma cristalina de (1R,3R)-3-(cianometil)-3-(4-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-4-il)-1H-pirazol-1-il)ciclobutano-1-carbonitrilo Forma 2 monohidrato, en el que la Forma 2 monohidrato tiene una o más características seleccionadas del grupo que consiste en:

I) un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprenda: (a) uno, dos, tres, cuatro, cinco o más de cinco picos seleccionados del grupo que consiste en los picos de la Tabla 2 en °20 ± 0,2 °20; o, (b) picos en valores 20 esencialmente iguales a los mostrados en la Figura 2;

II) un espectro Raman que comprenda: (a) uno, dos, tres, cuatro, cinco o más de cinco valores del número de onda (cm-1) seleccionados del grupo que consiste en los valores de la Tabla 6 en cirr1 ± 2 cm-1; (b) uno, dos, tres, cuatro, cinco o más de cinco valores del número de onda (cm-1) seleccionados del grupo que consiste en los valores característicos de la Tabla 6 en cm-1 ± 2 cm-1; o c) valores del número de onda (cm-1) esencialmente iguales a los mostrados en la Figura 6;

III) un espectro de NMR en estado sólido 13C (ppm) que comprenda: (a) uno, dos, tres, cuatro, cinco o más de cinco valores de resonancia (ppm) seleccionados del grupo que consiste en los valores de la Tabla 4 en ppm ± 0,2 ppm; (b) uno, dos, tres, cuatro, cinco o más de cinco valores de resonancia (ppm) seleccionados del grupo que consiste en los valores característicos de la Tabla 4 en ppm ± 0,2 ppm; o (c) valores de resonancia (ppm) esencialmente iguales a los mostrados en la Figura 5; y,

IV) una combinación de dos o tres de las realizaciones anteriores (I)(a)-(b), (II)(a)-(c), o (III)(a)-(c), con la condición de que no sean incompatibles entre sí.

También se divulga en la presente memoria una composición farmacéutica que comprende (1R,3R)-3-(cianometil)-3-(4-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-4-il)-1H-pirazol-1-il)ciclobutano-1-carbonitrilo Forma 1 cristalino, base libre anhidra y un portador farmacéuticamente aceptable.

También se divulga en la presente memoria la forma cristalina (1R,3R)-3-(cianometil)-3-(4-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-4-il)-1H-pirazol-1-il)ciclobutano-1-carbonitrilo 1, base libre anhidra, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o una composición farmacéutica según cualquiera de las realizaciones descritas en la presente memoria, para su uso en el tratamiento de una enfermedad seleccionada de artritis reumatoide, lupus, psoriasis, artritis psoriásica, dermatitis atópica y enfermedad inflamatoria intestinal.

También se divulga en la presente memoria una composición farmacéutica que comprende (1R,3R)-3-(cianometil)-3-(4-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-4-il)-1H-pirazol-1-il)ciclobutano-1-carbonitrilo Forma 2 monohidrato cristalino y un portador farmacéuticamente aceptable.

También se divulga en la presente memoria (1R,3R)-3-(cianometil)-3-(4-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-4-il)-1H-pirazol-1-il)ciclobutano-1-carbonitrilo cristalino Forma 2 monohidrato, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o una composición farmacéutica según cualquiera de las realizaciones descritas en la presente memoria, para su uso en el tratamiento de una enfermedad seleccionada de artritis reumatoide, lupus, psoriasis, artritis psoriásica, dermatitis atópica y enfermedad inflamatoria intestinal.

Breve descripción de los dibujos

La Figura 1 representa un patrón de difracción de rayos X en polvo de la forma cristalina de (1R,3R)-3-(cianometil)-3-(4-(6-(1-metiMH-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-4-il)-1H-pirazoM-il)ciclobutano-1-carbonitrilo Forma 1 base libre anhidra.

La Figura 2 muestra un patrón de difracción de rayos X en polvo de la forma cristalina de (1R,3R)-3-(cianometil)-3-(4-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-4-il)-1H-pirazol-1-il)ciclobutano-1-carbonitrilo Forma 2 monohidrato.

La Figura 3 representa un espectro de resonancia magnética nuclear 13C en estado sólido de la forma cristalina de (1R,3R)-3-(cianometil)-3-(4-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-4-il)-1H-pirazol-1-il)ciclobutano-1-carbonitrilo de la Forma 1 de base libre anhidra.

La Figura 4 representa un espectro Raman de la forma cristalina de (1 R,3R)-3-(cianometil)-3-(4-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-4-il)-1 H-pirazol-1-il)ciclobutano-1-carbonitrilo Forma 1 base libre anhidra.

La Figura 5 representa un espectro de resonancia magnética nuclear 13C en estado sólido de la forma cristalina de (1R,3R)-3-(cianometil)-3-(4-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-4-il)-1H-pirazol-1-il)ciclobutano-1-carbonitrilo Forma 2 monohidrato.

La Figura 6 representa un espectro Raman de la forma cristalina de (1 R,3R)-3-(cianometil)-3-(4-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-4-il)-1 H-pirazol-1-il)ciclobutano-1-carbonitrilo Forma 2 monohidrato.

Descripción detallada de la invención

La presente invención está dirigida a métodos para hacer formas cristalinas de (1R,3R)-3-(cianometil)-3-(4-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-4-il)-1H-pirazol-1-il)ciclobutano-1-carbonitrilo incluyendo la Forma 1 anhidra base libre y la Forma 2 monohidrato. También se divulgan en la presente memoria las composiciones farmacéuticas que comprenden cada forma cristalina, y a los procedimientos para preparar tales formas. Además, en la presente memoria se divulga el uso de las formas cristalinas en el tratamiento de diversas enfermedades.

Hay una serie de procedimientos analíticos que uno de habilidad ordinaria en la técnica en química del estado sólido puede usar para analizar formas sólidas. El término "analizar", tal como se utiliza en la presente memoria, significa obtener información sobre la estructura en estado sólido de las formas sólidas. Por ejemplo, la difracción de rayos X en polvo es una técnica adecuada para diferenciar las formas sólidas amorfas de las formas sólidas cristalinas y para caracterizar e identificar las formas sólidas cristalinas de un compuesto. La difracción de rayos X en polvo (PXRD) también es adecuada para cuantificar la cantidad de una forma (o formas) sólida cristalina en una mezcla. En la difracción de rayos X en polvo, se dirigen rayos X sobre un polvo cristalino y se mide la intensidad de los rayos X difractados en función del ángulo entre la fuente de rayos X y el haz difractado por la muestra. La intensidad de estos rayos X difractados puede representarse en un gráfico en forma de picos, siendo el eje x el ángulo (denominado ángulo "20") entre la fuente de rayos X y los rayos X difractados, y el eje y la intensidad de los rayos X difractados. Este gráfico se denomina patrón de difracción de rayos X de polvo o patrón de polvo. Las distintas formas sólidas cristalinas presentan patrones de polvo diferentes porque la localización de los picos en el eje x es una propiedad de la estructura en estado sólido del cristal.

Tales patrones de polvo, o porciones de los mismos, pueden usarse como una huella dactilar de identificación para una forma sólida cristalina. Así, se podría tomar un patrón de polvo de una muestra desconocida y comparar ese patrón de polvo con un patrón de polvo de referencia. Una coincidencia positiva significaría que la muestra desconocida tiene la misma forma sólida cristalina que la de la referencia. También se podría analizar una muestra desconocida que contenga una mezcla de formas sólidas añadiendo y restando patrones de polvo de compuestos conocidos.

Cuando se seleccionan picos en un patrón de polvo para caracterizar una forma sólida cristalina o cuando se usa un patrón de polvo de referencia para identificar una forma, se identifica un pico o colección de picos en una forma que no están presentes en las otras formas sólidas.

El término "caracterizar" tal como se utiliza en la presente memoria significa seleccionar un conjunto apropiado de datos capaces de distinguir una forma sólida de otra. Ese conjunto de datos en la difracción de rayos X en polvo es la posición de uno o más picos. Se dice que la selección de los picos de difracción de rayos X en polvo que definen una forma particular caracteriza dicha forma.

El término "identificar" como se usa en la presente memoria significa tomar una selección de datos característicos para una forma sólida y usar esos datos para determinar si esa forma está presente en una muestra. En la difracción de rayos X en polvo, esos datos son las posiciones en el eje x de uno o más picos que caracterizan la forma en cuestión, como se ha comentado anteriormente. Por ejemplo, una vez que se determina que un número selecto de picos de difracción de rayos X caracterizan una forma sólida particular, se pueden utilizar esos picos para determinar si esa forma está presente en una muestra.

Cuando se caracterizan y/o identifican formas sólidas cristalinas del mismo compuesto químico con difracción de rayos X de polvo, a menudo no es necesario utilizar el patrón de polvo completo. A menudo puede utilizarse un subconjunto más pequeño de todo el patrón de polvo para realizar la caracterización y/o identificación. Al seleccionar un conjunto de picos que diferencian la forma sólida cristalina de otras formas sólidas cristalinas del compuesto, se puede confiar en esos picos tanto para caracterizar la forma como para identificarla en, por ejemplo, una mezcla desconocida. Pueden añadirse datos adicionales, tales como los procedentes de otra técnica analítica o picos adicionales del patrón de polvo, para caracterizar y/o identificar la forma en caso de que, por ejemplo, se identifiquen polimorfos adicionales más adelante.

Debido a diferencias en instrumentos, muestras y preparación de muestras, los valores de pico se notifican a veces con el modificador "aproximadamente" delante de los valores de pico. Se trata de una práctica habitual en las técnicas químicas de estado sólido debido a la variación inherente a los valores de pico. Una precisión típica del valor 20 del eje x de un pico en un patrón de polvo es del orden de más o menos 0,2° 20. Así, un pico de difracción que aparece a "aproximadamente 9,2° 20", significa que el pico podría estar entre 9,0° 20 y 9,4° 20 cuando se mide en la mayoría de los difractómetros de rayos X en la mayoría de las condiciones. La variabilidad en la intensidad de los picos es el resultado de cómo se orientan los cristales individuales en el recipiente de la muestra con respecto a la fuente externa de rayos X (lo que se conoce como "orientación preferente"). Este efecto de orientación no proporciona información estructural sobre el cristal.

La difracción de rayos X en polvo es sólo una de varias técnicas analíticas que uno puede usar para caracterizar y/o identificar formas sólidas cristalinas. Pueden utilizarse técnicas espectroscópicas tales como Raman (incluido Raman microscópico), infrarrojos y espectroscopias NMR de estado sólido para caracterizar y/o identificar formas sólidas cristalinas. Estas técnicas también pueden utilizarse para cuantificar la cantidad de una o más formas sólidas cristalinas en una mezcla y los valores de pico también pueden indicarse con el modificador "aproximadamente" delante de los valores de pico. Una variabilidad típica para un valor de pico asociado con una medición FT-Raman y FT-Infrarrojo es del orden de más o menos 2 c irr1. Una variabilidad típica para un valor de pico asociado con un desplazamiento químico 13C o 19F es del orden de más o menos 0,2 ppm para material cristalino. Una variabilidad típica para un valor asociado a una temperatura de inicio de calorimetría diferencial de barrido es del orden de más o menos 5° C.

El término "temperatura ambiente" tal como se utiliza en la presente memoria se refiere al intervalo de temperatura de 20 °C a 23 °C.

En una realización, la presente invención comprende un procedimiento para hacer una forma cristalina de (1 R,3R)-3-(cianometil)-3-(4-(6-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-4-il)-1 H-pirazol-1-il)ciclobutano-1-carbonitrilo Forma 1 base libre anhidra que consiste en una o más características seleccionadas del grupo que consiste en:

I) un patrón de difracción de rayos X en polvo que contenga los siguientes valores 20 medidos utilizando radiación de longitud de onda Cu : 20,6 °, 22,8 ° y 27,0 ° 20 ± 0,2 ° 20;

II) un patrón de difracción de rayos X en polvo que contenga los siguientes valores 20 medidos utilizando radiación de longitud de onda Cu : 18,0 °, 20,6 °, 22,8 ° y 27,0 ° 20 ± 0,2 ° 20; y,

III) un patrón de difracción de rayos X en polvo que contenga los siguientes valores 20 medidos utilizando radiación de longitud de onda Cu : 8,1 °, 18,0 °, 20,6 °, 22,8 ° y 27,0 ° 20 ± 0,2 ° 20.

Por consiguiente, la invención proporciona un procedimiento para hacer una forma cristalina de (1R,3R)-3-(cianometil)-3-(4-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-4-il)-1H-pirazol-1-il)ciclobutano-1 -carbonitrilo, que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos, en términos de 20, a 20,6 °, 22,8 ° y 27,0 ° 20 ± 0,2 ° 20. La invención también proporciona un procedimiento de fabricación de una forma cristalina de (1R,3R)-3-(cianometil)-3-(4-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-4-il)-1H-pirazol-1 -il)ciclobutano-1 -carbonitrilo, que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos, en 180 °, 20,6 °, 22,8 ° y 27,0 ° 20 ± 0,2 ° 20. La invención proporciona además un procedimiento de fabricación de una forma cristalina de (1R,3R)-3-(cianometil)-3-(4-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-4-il)-1H-pirazol-1-il)ciclobutano-1-carbonitrilo, que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos a 8,1 °, 18,0 °, 20,6 °, 22,8 ° y 27,0 ° 20 ± 0,2 ° 20.

También se divulga en la presente memoria una composición farmacéutica que comprende una forma cristalina de (1R,3R)-3-(cianometil)-3-(4-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-4-il)-1H-pirazol-1-il)ciclobutano-1-carbonitrilo Forma 1 base libre anhidra; y, un portador farmacéuticamente aceptable.

Se divulga además en la presente memoria dicha composición farmacéutica, en el que dicha forma cristalina tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos a 20,6 °, 22,8 ° y 27,0 ° 20 ± 0.2 ° 20; o en el que dicha forma cristalina tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos a 18,0 °, 20,6 °, 22,8 ° y 27,0 ° 20 ± 0,2 ° 20; o en el que dicha forma cristalina tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos a 8,1 °, 18,0 °, 20,6 °, 22,8 ° y 27,0 ° 20 ± 0,2 ° 20.

En otra realización, la presente invención comprende un procedimiento para hacer una forma cristalina de (1R,3R)-3-(cianometil)-3-(4-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-4-il)-1H-pirazol-1-il)ciclobutano-1-carbonitrilo monohidrato (Forma 2) que consiste en una o más características seleccionadas del grupo que consiste en:

I) un patrón de difracción de rayos X en polvo que contenga los siguientes valores 20 medidos utilizando radiación de longitud de onda Cu : 7,4 °, 26,2 °, 28,5 ° 20 ± 0,2 ° 20;

II) un patrón de difracción de rayos X en polvo que contenga los siguientes valores 20 medidos utilizando radiación de longitud de onda Cu : 7,4 °, 15,7 °, 26,2 °, 28,5 ° 20 ± 0,2 ° 20; y,

III) un patrón de difracción de rayos X en polvo que contenga los siguientes valores 20 medidos utilizando radiación de longitud de onda Cu : 7,4 °, 10,4 °, 15,7 °, 26,2 °, 28,5 ° 20 ± 0,2 ° 20.

En consecuencia, la invención proporciona un procedimiento para hacer una forma cristalina de (1R,3R)-3-(cianometil)-3-(4-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-4-il)-1H-pirazol-1-il)ciclobutano-1-carbonitrilo monohidrato, que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos, en términos de 20, a 7,4 °, 26,2 °, 28,5 ° 20 ± 0,2 ° 20. La invención también proporciona un procedimiento para fabricar una forma cristalina de (1R,3R)-3-(cianometil)-3-(4-(6-(1 -metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-4-il)-1H-pirazol-1-il)ciclobutano-1 -carbonitrilo monohidrato, que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos, a 7,4 °, 15,7 °, 26,2 °, 28,5 ° 20 ± 0,2 ° 20. La invención proporciona además un procedimiento para fabricar una forma cristalina de (1R,3R)-3-(cianometil)-3-(4-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-4-il)-1H-pirazol-1-il)ciclobutano-1-carbonitrilo monohidratado, que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos a 7,4 °, 10,4 °, 15,7 °, 26,2 °, 28,5 ° 20 ± 0,2 ° 20.

También se divulga en la presente memoria una composición farmacéutica que comprende una forma cristalina de (1R,3R)-3-(cianometil)-3-(4-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-4-il)-1H-pirazol-1-il)ciclobutano-1-carbonitrilo monohidrato; y, un portador farmacéuticamente aceptable. Se divulga además en la presente memoria dicha composición farmacéutica, en el que dicha forma cristalina tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos a 7,4 °, 26,2 °, 28,5 ° 20 ± 0,2 ° 20; o en el que dicha forma cristalina tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos a 7,4 °, 15,7 °, 26,2 °, 28,5 ° 20 ± 0,2 ° 20; o en el que dicha forma cristalina tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos a 7,4 °, 10,4 °, 15,7 °, 26,2 °, 28,5 ° 20 ± 0,2 ° 20.

También se divulga en la presente memoria una composición farmacéutica de dicha forma cristalina, según la descripción anterior, que comprende una formulación tópica seleccionada de una crema, parche transdérmico, ungüento, gotas oftálmicas, loción y gel. Se divulga además en la presente memoria dicha composición farmacéutica en el que la formulación tópica contiene aproximadamente de 0,1 % a aproximadamente 5,0 % (p/v) de (1R,3R)-3-(cianometil)-3-(4-(6-(1-metiMH-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-4-il)-1H-pirazoM-il)ciclobutano-1-carbonitrilo cristalino, Forma 1 base libre anhidra o Forma 2 monohidrato.

También se divulga en la presente memoria una forma cristalina de (1R,3R)-3-(cianometil)-3-(4-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-4-il)-1H-pirazol-1-il)ciclobutano-1-carbonitrilo, Forma 1 base libre anhidra, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador farmacéuticamente aceptable, para su uso en el tratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en lupus, artritis reumatoide, IBD, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, vitÍligo, alopecia, psoriasis y dermatitis atópica. Se divulga además en la presente memoria dicho uso, en el que dicha forma cristalina tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos a 20,6 °, 22,8 ° y 27,0 ° 20 ± 0,2 ° 20; o en el que dicha forma cristalina tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos a 18,0 °, 20,6 °, 22,8 ° y 27,0 ° 20 ± 0,2 ° 20; o en el que dicha forma cristalina tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos, en términos de 8,1 °, 18,0 °, 20,6 °, 22,8 ° y 27,0 ° 20 ± 0,2 ° 20.

También se divulga en la presente memoria una forma cristalina de (1R,3R)-3-(cianometil)-3-(4-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-4-il)-1H-pirazol-1-il)ciclobutano-1-carbonitrilo, forma 2 monohidrato, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador farmacéuticamente aceptable, para su uso en el tratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en lupus, artritis reumatoide, iBd , colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, vitÍligo, alopecia, psoriasis y dermatitis atópica. Se divulga además en la presente memoria dicho uso, en el que dicha forma cristalina tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos a 7,4 °, 26,2 °, 28,5 ° 20 ± 0,2 ° 20; o en el que dicha forma cristalina tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos a 7,4 °, 15,7 °, 26,2 °, 28,5 ° 20 ± 0,2 ° 20; o en el que dicha forma cristalina tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos, en términos de 7,4 °, 10,4 °, 15,7 °, 26,2 °, 28,5 ° 20 ± 0,2 ° 20.

También se divulga en la presente memoria una forma cristalina de (1R,3R)-3-(cianometil)-3-(4-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-4-il)-1H-pirazol-1-il)ciclobutano-1-carbonitrilo, Forma 1 anhidra base libre, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador farmacéuticamente aceptable, para su uso en el tratamiento tópico de una enfermedad en un mamífero seleccionado del grupo que consiste en vitÍligo, alopecia, psoriasis y dermatitis atópica mediante un modo de administración tópico. Se divulga además en la presente memoria dicho uso, en el que dicha forma cristalina tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos a 20,6 °, 22,8 ° y 27,0 ° 20 ± 0,2 ° 20; o dicho uso en el que la forma cristalina tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos a 18,0 °, 20,6 °, 22,8 ° y 27,0 ° 20 ± 0,2 ° 20; o dicho uso en el que la forma cristalina tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos, en términos de 8,1 °, 18,0 °, 20,6 °, 22,8 ° y 27,0 ° 20 ± 0,2 ° 20.

También se divulga en la presente memoria una forma cristalina de (1R,3R)-3-(cianometil)-3-(4-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-4-il)-1H-pirazol-1-il)ciclobutano-1-carbonitrilo, forma 2 monohidrato, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador farmacéuticamente aceptable, para su uso en el tratamiento tópico de una enfermedad en un mamífero seleccionado del grupo que consiste en vitÍligo, alopecia, psoriasis y dermatitis atópica mediante un modo de administración tópica. Se divulga además en la presente memoria dicho uso, en el que dicha forma cristalina tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos a 7,4 °, 26,2 °, 28,5 ° 20 ± 0,2 ° 20; o dicho uso en el que la forma cristalina tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos a 7,4 °, 15,7 °, 26,2 °, 28,5 ° 20 ± 0,2 ° 20; o dicho uso en el que la forma cristalina tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos, en términos de 7,4 °, 10,4 °, 15,7 °, 26,2 °, 28,5 ° 20 ± 0,2 ° 20.

También se divulgan en la presente memoria composiciones farmacéuticas que comprenden una forma cristalina divulgada en la presente memoria, y métodos para preparar tales formas, así como composiciones farmacéuticas para su uso en la medicina y para su uso en el tratamiento de enfermedades tales como lupus, artritis reumatoide, IBD, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, vitÍligo, alopecia, psoriasis, artritis psoriásica y dermatitis atópica. Se divulga además en la presente memoria el uso de tales composiciones farmacéuticas en la fabricación de un medicamento para tratar enfermedades tales como lupus, artritis reumatoide, IBD, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, vitÍligo, alopecia, psoriasis y dermatitis atópica.

También se divulga en la presente memoria una forma cristalina de (1R,3R)-3-(cianometil)-3-(4-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-4-il)-1H-pirazol-1-il)ciclobutano-1-carbonitrilo, preparado por recristalización de (1R,3R)-3-(cianometil)-3-(4-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-4-il)-1H-pirazol-1-il)ciclobutano-1-carbonitrilo, Forma 1 base libre anhidra, a partir de un disolvente adecuado. Además, se divulga en la presente memoria una forma cristalina de (1R,3R)-3-(cianometil)-3-(4-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-4-il)-1H-pirazol-1-il)ciclobutano-1-carbonitrilo, preparado por recristalización de (1R,3R)-3-(cianometil)-3-(4-(6-(1-metiMH-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-4-il)-1H-pirazol-1-il)ciclobutano-1-carbonitrilo, forma 2 monohidrato, a partir de un disolvente adecuado.

También se divulga en la presente memoria una formulación tópica de (1R,3R)-3-(cianometil)-3-(4-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-4-il)-1H-pirazol-1-il)ciclobutano-1 -carbonitrilo, Forma 1 anhidra base libre, o Forma 2 monohidrato, preparada combinando una forma cristalina de la misma con excipientes adecuados para la administración transdérmica.

Se entiende que los procedimientos para tratar las enfermedades y síndromes enumerados en la presente memoria comprenden administrar a un individuo que necesita dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz del polimorfo de la invención, o una composición que contiene el mismo. Tal como se utiliza en la presente memoria, el término "tratar" en referencia a una enfermedad se refiere a evitar, inhibir y/o mejorar la enfermedad.

Como se usa en la presente memoria, el término "individuo" o "paciente", usado indistintamente, se refiere a cualquier animal, incluyendo mamíferos, preferentemente ratones, ratas, otros roedores, conejos, perros, gatos, cerdos, ganado vacuno, ovejas, cabras, caballos o primates, y más preferentemente humanos. Tal como se utiliza en la presente memoria, la expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a la cantidad de compuesto activo o agente farmacéutico que suscita la respuesta biológica o medicinal en un tejido, sistema, animal, individuo o ser humano que busca un investigador, veterinario, médico u otro clínico, que incluye uno o más de los siguientes:

(1) evitar la enfermedad; por ejemplo, evitar una enfermedad, afección o trastorno en un individuo que puede estar predispuesto a la enfermedad, afección o trastorno pero que aún no experimenta o muestra la patología o sintomatología de la enfermedad;

(2) inhibir la enfermedad; por ejemplo, inhibir una enfermedad, afección o trastorno en un individuo que experimenta o muestra la patología o sintomatología de la enfermedad, afección o trastorno (es decir, detener o ralentizar el desarrollo ulterior de la patología y/o sintomatología); y

(3) mejorar la enfermedad; por ejemplo, mejorar una enfermedad, afección o trastorno en un individuo que experimenta o muestra la patología o sintomatología de la enfermedad, afección o trastorno (es decir, revertir la patología y/o sintomatología).

Posología y Formulación

También se divulgan en la presente memoria composiciones farmacéuticas que utilizan una o más de las presentes formas cristalinas junto con uno o más portadores, excipientes, vehículos,etc.

La forma cristalina se administra en una cantidad eficaz para tratar una afección como se describe en la presente memoria, y puede administrarse como compuesto cristalinoper se,o alternativamente, como una sal farmacéuticamente aceptable. A efectos de administración y dosificación, el compuesto cristalino fabricado por los procedimientos reivindicadosperse o sal farmacéuticamente aceptable del mismo se referirá simplemente como los compuestos de la invención.

Los compuestos de la invención se administran por cualquier vía adecuada en forma de una composición farmacéutica adaptada a dicha vía, y en una dosis eficaz para el tratamiento previsto. Los compuestos de la invención pueden administrarse por vía oral, rectal, vaginal, parenteral o tópica.

Los compuestos de la invención pueden administrarse por vía oral. La administración oral puede implicar la deglución, de modo que el compuesto entra en el tracto gastrointestinal, o puede emplearse la administración bucal o sublingual, por la que el compuesto entra en el torrente sanguíneo directamente desde la boca.

Los compuestos de la invención también pueden administrarse directamente en el torrente sanguíneo, en el músculo o en un órgano interno. Los medios adecuados para la administración parenteral incluyen intravenosa, intraarterial, intraperitoneal, intratecal, intraventricular, intrauretral, intraesternal, intracraneal, intramuscular y subcutánea. Los dispositivos adecuados para la administración parenteral incluyen inyectores con aguja (incluidas las microagujas), inyectores sin aguja y técnicas de infusión.

Los compuestos de la invención también pueden administrarse tópicamente a la piel o mucosa, es decir, por vía dérmica o transdérmica. Los compuestos de la invención también pueden administrarse por vía intranasal o por inhalación. Los compuestos de la invención pueden administrarse por vía rectal o vaginal. Los compuestos de la invención también pueden administrarse directamente en el ojo o el oído.

El régimen de dosificación para los compuestos de la invención y/o composiciones que contienen dichos compuestos se basa en una variedad de factores, incluyendo el tipo, edad, peso, sexo y condición médica del paciente; la gravedad de la condición; la vía de administración; y la actividad del compuesto particular empleado. Por lo tanto, el régimen de dosificación puede variar ampliamente. La dosis diaria total de un compuesto de la invención es típicamente de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 100 mg/kg (es decir, mg de compuesto de la invención por kg de peso corporal) para el tratamiento de las condiciones indicadas discutidas en la presente memoria, tal como de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 50 mg/kg, tal como de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 30 mg/kg.

Para administración oral, las composiciones pueden proporcionarse en forma de comprimidos que contengan 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1,0, 2,5, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 50,0, 75,0, 100, 125, 150, 175, 200, 250 y 500 miligramos del principio activo para el ajuste sintomático de la dosis al paciente. Un medicamento suele contener aproximadamente entre 0,01 mg y 500 mg de principio activo, o entre 1 mg y 100 mg de principio activo. Por vía intravenosa, las dosis pueden oscilar aproximadamente entre 0,01 y 10 mg/kg/minuto durante una infusión a tasa constante.

Los sujetos adecuados según la invención incluyen sujetos mamíferos. Los mamíferos según la invención incluyen caninos, felinos, bovinos, caprinos, equinos, ovinos, porcinos, roedores, lagomorfos, primates y similares, y abarcan mamíferos in utero. Los humanos son sujetos adecuados. Los sujetos humanos pueden ser de ambos sexos y encontrarse en cualquier fase de desarrollo.

También se divulgan en la presente memoria composiciones farmacéuticas. Tales composiciones farmacéuticas comprenden un compuesto de la invención presentado con un portador farmacéuticamente aceptable. También pueden estar presentes otras sustancias farmacológicamente activas. Tal como se utiliza en la presente memoria, "portador farmacéuticamente aceptable" incluye todos y cada uno de los disolventes, medios de dispersión, revestimientos, agentes antibacterianos y antifúngicos, agentes isotónicos y retardadores de la absorción y similares que sean fisiológicamente compatibles. Ejemplos de portadores farmacéuticamente aceptables incluyen uno o más de agua, solución salina, solución salina tamponada con fosfato, dextrosa, glicerol, etanol y similares, así como combinaciones de los mismos, y pueden incluir agentes isotónicos, por ejemplo, azúcares, cloruro de sodio, o polialcoholes tales como manitol, o sorbitol en la composición. Sustancias farmacéuticamente aceptables, tales como agentes humectantes o pequeñas cantidades de sustancias auxiliares, como agentes humectantes o emulsionantes, conservantes o tampones, que mejoran la vida útil o la eficacia del anticuerpo o de la porción de anticuerpo.

Las composiciones según lo descrito anteriormente pueden estar en una variedad de formas. Entre ellas se incluyen, por ejemplo, formas de dosificación líquidas, semisólidas y sólidas, tales como soluciones líquidas(por ejemplo,soluciones inyectables e infusibles), dispersiones o suspensiones, comprimidos, píldoras, polvos, liposomas y supositorios. La forma depende del modo de administración previsto y de la aplicación terapéutica.

Las composiciones típicas se presentan en forma de soluciones inyectables o infusibles, tales como composiciones similares a las utilizadas para la inmunización pasiva de seres humanos con anticuerpos en general. Un modo de administración es parenteral (por ejemplo, intravenosa, subcutánea, intraperitoneal, intramuscular), tal como la administración por infusión o inyección intravenosa, o la administración por inyección intramuscular o subcutánea.

La administración oral de una forma de dosis sólida puede ser, por ejemplo, presentada en unidades discretas, tales como cápsulas duras o blandas, píldoras, cachetes, pastillas para chupar o comprimidos, conteniendo cada uno de ellos una cantidad predeterminada de al menos un compuesto de la invención. La administración oral puede ser en forma de polvo o gránulos. La forma de administración oral puede ser sublingual, tal como, por ejemplo, una pastilla. En tales formas farmacéuticas sólidas, el compuesto cristalino suele combinarse con uno o más adyuvantes. Tales cápsulas o comprimidos pueden contener una formulación de liberación controlada. En el caso de cápsulas, comprimidos y píldoras, las formas farmacéuticas también pueden incluir agentes tampón o prepararse con revestimientos entéricos.

La administración oral puede ser en forma de dosis líquida. Las formas farmacéuticas líquidas para administración oral incluyen, por ejemplo, emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables que contienen diluyentes inertes de uso común en la técnica (por ejemplo, agua). Dichas composiciones también pueden incluir adyuvantes, tales como agentes humectantes, emulsionantes, suspensores, aromatizantes (por ejemplo, edulcorantes) y/o perfumantes.

También se divulga en la presente memoria una forma de dosis parenteral. "Administración parenteral" incluye, por ejemplo, inyecciones subcutáneas, inyecciones intravenosas, intraperitoneales, inyecciones intramusculares, inyecciones intraesternales e infusión. Las preparaciones inyectables (es decir, suspensiones acuosas u oleaginosas inyectables estériles) pueden formularse según la técnica conocida utilizando dispersantes, humectantes y/o agentes de suspensión adecuados.

También se divulga en la presente memoria una forma de dosis tópica. "Administración tópica" incluye, por ejemplo, la administración transdérmica, tal como a través de parches transdérmicos o dispositivos de iontoforesis, la administración intraocular o la administración intranasal o por inhalación. Las composiciones para administración tópica también incluyen, por ejemplo, geles tópicos, sprays, pomadas y cremas. Una formulación tópica puede incluir un compuesto cristalino que mejore la absorción o penetración del principio activo a través de la piel o de otras áreas afectadas. Cuando el compuesto cristalino de esta invención se administra mediante un dispositivo transdérmico, la administración se llevará a cabo utilizando un parche del tipo de depósito y membrana porosa o de una variedad de matriz sólida. Las formulaciones típicas para este fin incluyen geles, hidrogeles, lociones, soluciones, cremas, pomadas, polvos, apósitos, espumas, películas, parches cutáneos, obleas, implantes, esponjas, fibras, vendas y microemulsiones. También pueden utilizarse liposomas. Los portadores típicos incluyen alcohol, agua, aceite mineral, vaselina líquida, vaselina blanca, glicerina, polietilenglicol y propilenglicol. Pueden incorporarse potenciadores de la penetración; véase, por ejemplo, B. C. Finnin y T M. Morgan, J. Pharm. Sci., vol. 88, pp. 955-958, 1999.

Por consiguiente, las formulaciones tópicas de la forma cristalina divulgada actualmente de (1R,3R)-3-(cianometil)-3-(4-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-4-il)-1H-pirazol-1-il)ciclobutano-1-carbonitrilo puede administrarse utilizando tales preparaciones que abarcan todos los métodos convencionales de administración a través de la superficie del cuerpo y los revestimientos interiores de los conductos corporales, incluidos los tejidos epiteliales y mucosos, incluidos los modos de administración transdérmica, epidérmica, bucal, pulmonar, oftálmica, intranasal, vaginal y rectal. Los portadores típicos incluyen alcohol, agua, aceite mineral, vaselina líquida, vaselina blanca, glicerina, polietilenglicol y propilenglicol. Estas formulaciones tópicas pueden prepararse en combinación con otros excipientes farmacéuticamente aceptables. Un excipiente que puede ser esencial para la eficacia clínica es uno o más potenciadores de la penetración, tal como uno o más alcoholes grasos C10-C18 saturados o cis-insaturados. Tales alcoholes grasos incluyen alcoholes grasos C16-C18, y más preferentemente, son un alcohol graso C18. Algunos ejemplos de alcoholes grasos cisinsaturados C16-C18 son el alcohol oleílico, el alcohol linoleílico, el alcohol Y-linolénico y el alcohol linolénico. Los alcoholes grasos saturados C10-C18 útiles como potenciadores de la penetración incluyen el alcohol de decilo, el alcohol laurílico, el alcohol miristílico, el alcohol cetílico y el alcohol estearílico. Alternativamente, otros potenciadores de la penetración que pueden utilizarse para preparar las formulaciones tópicas incluyen los ácidos grasos C10-C18, que cuando están saturados pueden incluir el ácido cáprico, el ácido láurico, el ácido mirístico, el ácido palmítico, el ácido esteárico y el ácido araquídico. Como alternativa, el potenciador de la penetración puede ser un ácido graso cisinsaturado, tal como el ácido palmitoleico (ácido cis-9-hexadecenoico), el ácido oleico (ácido cis-9-octadecenoico), el ácido cis-vaccénico (ácido cis-11-octadecenoico), ácido linoleico (ácido cis-9,12-octadecadienoico), ácido Y-linolénico (ácido cis-6,9,12-octadecatrienoico), ácido linolénico (ácido cis-9,12,15-octadecatrienoico) y ácido araquidónico (ácido cis-5,8,11,14-eicosatetraenoico). Los potenciadores de la penetración, por ejemplo, uno seleccionado de alcoholes grasos C10-C18, se utilizan en cantidades que van aproximadamente de 0,1 a aproximadamente 5 % (p/v), más preferentemente, de 1 a aproximadamente 4 %, más preferentemente aún, de 1 a aproximadamente 3 % (p/v).

Las formulaciones tópicas contienen (1R,3R)-3-(cianometil)-3-(4-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-4-il)-1H-pirazol-1-il)ciclobutano-1 -carbonitrilo en cantidades terapéuticamente eficaces que pueden administrarse en dosis diarias o dos veces al día a los pacientes que lo necesiten. Estas cantidades van aproximadamente del 0,1 % al 5,0 % (p/v), más preferentemente, del 0,1 % al 3,0 % (p/v). Entre otros excipientes que mejoran la estabilidad de estas formulaciones se encuentran los eliminadores de aldehídos, como la glicerina y el propilenglicol, y los antioxidantes, como el butilhidroxianisol (BHA), el butilhidroxitolueno (BHT), el galato de propilo, el ácido ascórbico (Vitamina C), los polifenoles, los tocoferoles (Vitamina E) y sus derivados.

Las formulaciones adecuadas para la administración tópica al ojo incluyen, por ejemplo, colirios en el que el compuesto de la presente invención está disuelto o suspendido en un portador adecuado. Una formulación típica adecuada para la administración ocular o auditiva puede presentarse en forma de gotas de una suspensión o solución micronizada en solución salina estéril isotónica con pH ajustado. Otras formulaciones adecuadas para la administración ocular y auditiva incluyen pomadas, implantes biodegradables (es decir, esponjas de gel absorbibles, colágeno) y no biodegradables (es decir, silicona), obleas, lentes y sistemas particulados o vesiculares, tales como niosomas o liposomas. Un polímero tal como el ácido poliacrílico reticulado, el alcohol polivinílico, el ácido hialurónico, un polímero celulósico, por ejemplo, la hidroxipropilmetilcelulosa, la hidroxietilcelulosa o la metilcelulosa, o un polímero heteropolisacárido, por ejemplo, la goma gelana, puede incorporarse junto con un conservante, tal como el cloruro de benzalconio. Estas formulaciones también pueden administrarse por iontoforesis.

Para la administración intranasal o la administración por inhalación, el compuesto cristalino de la invención se suministra convenientemente en forma de solución o suspensión desde un recipiente pulverizador de bomba que es exprimido o bombeado por el paciente o como una presentación en aerosol desde un recipiente presurizado o un nebulizador, con el uso de un propelente adecuado. Las formulaciones adecuadas para la administración intranasal se administran típicamente en forma de polvo seco (ya sea solo, como una mezcla, por ejemplo, en una mezcla seca con lactosa, o como una partícula de componente mixto, por ejemplo, mezclado con fosfolípidos, como la fosfatidilcolina) a partir de un inhalador de polvo seco o como aerosol pulverizado a partir de un recipiente presurizado, bomba, pulverizador, atomizador (preferentemente un atomizador que utilice electrohidrodinámica para producir una fina niebla) o nebulizador, con o sin el uso de un propelente adecuado, tal como 1,1,1,2-tetrafluoroetano o 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano. Para uso intranasal, el polvo puede comprender un agente bioadhesivo, por ejemplo, quitosano o ciclodextrina.

También se divulga en la presente memoria una forma de dosis rectal. Dicha forma de dosificación rectal puede ser, por ejemplo, un supositorio. La manteca de cacao es una base tradicional para supositorios, pero pueden utilizarse diversas alternativas según convenga.

También pueden utilizarse otros materiales portadores y modos de administración conocidos en la técnica farmacéutica. Las composiciones farmacéuticas descritas anteriormente pueden prepararse mediante cualquiera de las técnicas farmacéuticas conocidas, tales como procedimientos eficaces de formulación y administración. Las consideraciones anteriores respecto a formulaciones eficaces y procedimientos de administración son bien conocidas en la técnica y se describen en libros de texto estándar. La formulación de fármacos se trata, por ejemplo, Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania, 1975; Liberman et al., Eds, Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, Nueva York, N.Y, 1980; y Kibbe et al., Eds., Handbook of Pharmaceutical Excipients (3ra Ed.), American Pharmaceutical Association, Washington, 1999.

El compuesto cristalino de la invención puede usarse solo, o en combinación con otros agentes terapéuticos. También se divulga en la presente memoria cualquiera de los usos, métodos o composiciones definidos en la presente memoria en el que el compuesto cristalino de la presente memoria, o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, se utiliza en combinación con uno o más de los otros agentes terapéuticos tratados en la presente memoria.

La administración de dos o más compuestos "en combinación" significa que todos los compuestos se administran lo suficientemente cerca en el tiempo como para que la presencia de uno altere los efectos biológicos de cualquier otro(s) compuesto(s). Los dos o más compuestos pueden administrarse de forma simultánea, concurrente o secuencial. Además, la administración simultánea puede llevarse a cabo mezclando los compuestos antes de la administración o administrando los compuestos en el mismo momento, pero como formas de dosificación separadas en el mismo o diferente lugar de administración.

Las frases "administración concurrente", "coadministración", "administración simultánea" y "administrado simultáneamente" significan que los compuestos se administran en combinación.

También se divulga en la presente memoria el compuesto cristalino de la invención para su uso en métodos de tratamiento en combinación con uno o más de otros agentes farmacéuticos, en el que el uno o más de otros agentes farmacéuticos pueden seleccionarse de entre los agentes discutidos en la presente memoria.

Estos agentes y el compuesto cristalino de la invención pueden combinarse con vehículos farmacéuticamente aceptables tales como solución salina, solución de Ringer, solución de dextrosa y similares. La pauta posológica concreta, es decir, la dosis, el momento de administración y la repetición, dependerá de cada individuo en particular y de su historial médico.

Los portadores, excipientes o estabilizantes aceptables no son tóxicos para los receptores en las dosis y concentraciones empleadas, y pueden comprender tampones tales como fosfato, citrato y otros ácidos orgánicos; sales tales como cloruro de sodio; antioxidantes, como ácido ascórbico y metionina; conservantes (como cloruro de octadecildimetilbencilamonio; cloruro de hexametonio; cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio; fenol, alcohol butílico o bencílico; alquilparabenos, como metil o propilparabeno; catecol; resorcinol; ciclohexanol; 3-pentanol; y m-cresol); polipéptidos de bajo peso molecular (menos de aproximadamente 10 residuos); proteínas, tales como albúmina sérica, gelatina o Igs; polímeros hidrófilos tales como polivinilpirrolidona; aminoácidos tales como glicina, glutamina, asparagina, histidina, arginina o lisina; monosacáridos, disacáridos y otros hidratos de carbono, como glucosa, manosa o dextrinas; agentes quelantes, como EDTA; azúcares, como sacarosa, manitol, trehalosa o sorbitol; contraiones formadores de sal, como sodio; complejos metálicos (por ejemplo, complejos Zn-proteína); o tensioactivos no iónicos tales como TWEEN™, PLURONIC<s>™ o polietilenglicol (PEG).

Los liposomas que contienen estos agentes y/o compuestos de la invención se preparan mediante procedimientos conocidos en la técnica, tales como los descritos en U.S. Pat. Nos. 4.485.045 y 4.544.545. Los liposomas con tiempo de circulación mejorado se describen en la Patente U.S. No. 5.013.556. Pueden generarse liposomas particularmente útiles por el procedimiento de evaporación en fase inversa con una composición lipídica que comprenda fosfatidilcolina, colesterol y fosfatidiletanolamina derivatizada con PEG (PEG-PE). Los liposomas se extruyen a través de filtros de tamaño de poro definido para producir liposomas con el diámetro deseado.

Estos agentes y/o los compuestos de la invención también pueden quedar atrapados en microcápsulas preparadas, por ejemplo, mediante técnicas de coacervación o mediante polimerización interfacial, por ejemplo, microcápsulas de hidroximetilcelulosa o gelatina y microcápsulas de poli(metilmetacrilato), respectivamente, en sistemas coloidales de administración de fármacos (por ejemplo, liposomas, microesferas de albúmina, microemulsiones, nanopartículas y nanocápsulas) o en macroemulsiones. Tales técnicas se divulgan en Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 20va Ed., Mack Publishing (2000).

Pueden utilizarse preparaciones de liberación sostenida. Ejemplos adecuados de preparaciones de liberación sostenida incluyen matrices semipermeables de polímeros hidrófobos sólidos que contienen el anticuerpo/compuesto de la invención, matrices que se presentan en forma de artículos moldeados, por ejemplo, películas o microcápsulas. Entre los ejemplos de matrices de liberación sostenida se incluyen poliésteres, hidrogeles (por ejemplo, poli(2-hidroxietilmetacrilato), o 'poli(vinilalcohol)), polilactidas (U.S. Pat. No. 3.773.919), copolímeros de ácido L-glutámico y 7 etil-L-glutamato, etilvinilacetato no degradable, copolímeros degradables de ácido láctico y ácido glicólico, tales como los utilizados en LUPRON DEPOT™ (microesferas inyectables compuestas de copolímero de ácido láctico y ácido glicólico y acetato de leuprolida), isobutirato de acetato de sacarosa y ácido poli-D-(-)-3-hidroxibutírico.

Las formulaciones que se utilicen para la administración intravenosa deben ser estériles. Esto se consigue fácilmente, por ejemplo, por filtración a través de membranas de filtración estériles. El compuesto cristalino de la invención se coloca generalmente en un recipiente que tiene un puerto de acceso estéril, por ejemplo, una bolsa de solución intravenosa o un vial que tiene un tapón perforable por una aguja de inyección hipodérmica.

Pueden prepararse emulsiones adecuadas utilizando emulsiones grasas disponibles comercialmente, tales como Intralipid™, Liposyn™, Infonutrol™, Lipofundin™ y Lipiphysan™. El principio activo puede disolverse en una composición de emulsión premezclada o, alternativamente, puede disolverse en un aceite (por ejemplo, aceite de soja, aceite de cártamo, aceite de semilla de algodón, aceite de sésamo, aceite de maíz o aceite de almendras) y formarse una emulsión al mezclarse con un fosfolípido (por ejemplo, fosfolípidos de huevo, fosfolípidos de soja o lecitina de soja) y agua. Se apreciará que pueden añadirse otros ingredientes, por ejemplo, glicerol o glucosa, para ajustar la tonicidad de la emulsión. Las emulsiones adecuadas suelen contener hasta un 20 % de aceite, por ejemplo, entre un 5 y un 20 %. La emulsión grasa puede comprender gotitas de grasa de entre 0,1 y 1,0 pm, en particular de entre 0,1 y 0,5 pm, y tener un pH en el intervalo de 5,5 a 8,0.

Los compuestos de estas enseñanzas pueden prepararse por procedimientos conocidos en la técnica. Los reactivos utilizados en la preparación de los compuestos de estas enseñanzas pueden obtenerse comercialmente o pueden prepararse mediante procedimientos estándar descritos en la bibliografía. Por ejemplo, los compuestos de la presente invención pueden prepararse según los procedimientos ilustrados en los siguientes ejemplos.

La descripción de esta invención utiliza una variedad de abreviaturas bien conocidas por los expertos en la técnica, incluyendo las siguientes:

aq.: acuoso

CH3CN: Acetonitrilo

DCM: Diclorometano

DMF: N,N-Dimetilformamida

DMSO: Dimetilsulfóxido

EtOAc: Acetato de etilo

EtOH: Etanol

FT-IR: Infrarrojo con Transformada de Fourier

HOAc: Ácido acético

MeOH: Metanol

PXRD: difracción de rayos X en polvo

ss 13C NMR: resonancia magnética nuclear de estado sólido 13C

THF: Tetrahidrofurano

TLC: Cromatografía en Capa Delgada

Ejemplos

El siguiente ejemplo no limitativo se presenta meramente para ilustrar la presente invención. El experto comprenderá que existen numerosos equivalentes y variaciones no ejemplificados pero que siguen formando parte de las presentes enseñanzas.

Ejemplo 1

Preparación de (1R,3R)-3-(cianometil)-3-(4-(6-(1 -metiMH-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazm-4-M)-1H-pirazoM-il)ciclobutano-1-carbonitrilo Forma 2- monohidrato

La recristalización se efectuó suspendiendo el (1R,3R)-3-(cianometil)-3-(4-(6-(1-metiMH-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-4-il)-1H-pirazol-1 -il)ciclobutano-1 -carbonitrilo Forma 1 (20 g) en THF (595 ml), metanol (70 ml) y agua (35 ml) a 20-30 °C. La mezcla se calentó a reflujo. La mezcla se calentó a reflujo durante 30 min. La disolución resultante se transfirió a un recipiente precalentado (65 °C) a través de un filtro HALAR® seguido de un lavado con mezcla precalentada de THF-metanol-agua (85-10-05 % v/v/v) (operación libre de especificaciones). La muestra se agitó durante 30 min antes de enfriar la mezcla a 5 °C durante 4,5 h antes de transferirla a un filtro deshidratador y lavarla con una mezcla fría (5 °C) de THF-agua al 95-05%v/v. El precipitado se secó a temperatura ambiente (en condiciones humidificadas) hasta que el residuo de THF fue < 0,02 %, obteniéndose el monohidrato de Forma 2 como un polvo blanco que fluye libremente.

Ejemplo 2

Preparación de base libre anhidra (1R.3R)-3-(cianometM)-3-(4-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1.5-alpirazin-4-il)-1H-pirazol-1-il)ciclobutano-1-carbonitrilo, Forma 1

La recristalización se efectuó suspendiendo el (1R,3R)-3-(cianometil)-3-(4-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-4-il)-1H-pirazol-1-il)ciclobut-ano-1-carbonitrilo forma 2 monohidrato (20 g) en THF (595 ml), metanol (70 ml) y agua (35 ml) a 20-30 °C. La mezcla se calentó a reflujo y se disolvió en agua. La mezcla se calentó a reflujo durante 30 min. La solución resultante se transfirió a un recipiente precalentado (65 °C) a través de un filtro HALAR® y se lavó con una mezcla precalentada de THF-metanol-agua (85-10-05 % v/v/v) (operación libre de especificaciones). La muestra se agitó durante 30 minutos antes de volver a enfriarse a 50 °C. A continuación, la muestra se destiló a vacío parcial controlando la temperatura de la camisa entre 50 °C y 70 °C). El volumen final de ~15 ml/g se alcanzó por destilación. A la muestra se añadieron 15 ml/g de acetato de etilo (300 ml). La muestra se destiló de nuevo para igualar el volumen final a 15 ml/g después de la destilación. La misma operación se repitió 2 veces para eliminar THF, metanol y agua (Límite: NMT 2 % en peso de THF y metanol y NMT 0,5 % en peso de agua). La muestra se agitó durante 30 min antes de enfriar la mezcla a 20 °C durante 4,5 h antes de transferirla a un filtro deshidratador y lavarla con acetato de etilo 3 ml/g. El precipitado se secó a 50 °C de temperatura hasta que el residuo de acetato de etilo fue < 0,02 % para proporcionar la Forma 1 base libre anhidra como un polvo blanco que fluye libremente.

Ejemplo 3

Preparación de (1R,3R)-3-(c¡anometM)-3-(4-(6-(1 -met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡raz¡n-4-¡l)-1H-p¡razol-1-¡l)c¡clobutano-1-carbon¡tr¡lo, Forma 2- monohidrato

4-Cloro-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazina (2,0 g, 8.6 mmol, 100 % en masa) y (1r,3r)-3-(cianometil)-3-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il)ciclobutano-1-carbonitrilo (2.8 g, 9,0 mmol, 100 % en masa) se combinaron en presencia de bicarbonato sódico (1,40 g, 16,7 mmol, 100 % en masa) en THF (22ml) y agua (24 ml). La mezcla se calentó a 35 °C durante 5 minutos. En un recipiente aparte se cargó cloro(2-diclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropil-1,1'-bifenil)[2-(2'-amino-1,1'-bifenil)]paladio(II) (14 mg, 0,01744 mmol, 98 % en masa) y se desgasificó utilizando nitrógeno seguido de la carga de catalizador en THF. A continuación, se añadió la solución catalizadora a la mezcla de reacción a 35 °C, que se calentó a 65 °C durante 2 horas. Se añadió 1,2-bis(Difenilfosfino)etano (20 mg, 0,05020 mmol, 100 % en masa) en 1 ml de tetrahidrofurano, y la mezcla de reacción se agitó durante 60 minutos a 65 °C. A continuación, se enfrió a 20 °C y se agitó durante 90 minutos. Los sólidos se filtraron y la torta filtrada se colocó de nuevo en el reactor y se volvió a sumergir en agua. La suspensión se transfirió a un filtro secador y se lavó con agua. Los sólidos se secaron a temperatura ambiente (en condiciones humidificadas) hasta que el residuo de THF fue < 0,02 % para obtener el monohidrato de Forma 2 como un polvo blanco que fluye libremente.

Instrumentos y Procedimientos de Análisis:

Difracción de Rayos X en Polvo (PXRD)

Los patrones de PXRD del API se recogieron en un difractómetro de rayos X de polvo Bruker D8 Endeavour equipado con un cambiador automático de muestras, un goniómetro theta-2theta y un detector Lynxeye XE-T con un tamaño de ventana PSD de 4,00 °. Ranuras motorizadas primarias ajustadas a una iluminación constante de 11,0 mm, ranuras antidispersión ajustadas a una distancia constante de 2,20 mm. El voltaje y el amperaje del tubo de rayos X se ajustaron a 40 kV y 40 mA, respectivamente. Los datos se recogieron en la longitud de onda de Cu utilizando un tamaño de etapa de 0,019 grados y un tiempo de exploración de 10 minutos, explorando de 2,0 a 55,0 grados 20. La muestra se preparó colocando el polvo en un soporte de cavidad de Si de bajo fondo. El polvo de la muestra se presionó con un portaobjetos de vidrio para garantizar que se alcanzaba una altura adecuada de la muestra. Los datos se recogieron utilizando el software DlFFRAC de Bruker y el análisis se realizó con el software DIFFRAC EVA. Los patrones de PXRD recogidos se importaron al software Bruker DIFFRAC EVA. La selección de picos se llevó a cabo utilizando la "función de búsqueda de picos" del software y, a continuación, se comprobó y corrigió cuidadosamente para garantizar que todas las posiciones de los picos se habían asignado con precisión. Los picos se catalogaron entre 2 y 32 ° 20. Se aplica a estos datos un error típico de ± 0,2 ° 20 en las posiciones de los picos. El pequeño error asociado a esta medición puede deberse a diversos factores, entre ellos: (a) preparación de la muestra (por ejemplo, altura de la muestra), b) instrumento, c) calibración, d) operador (incluidos los errores presentes al determinar la localización de los picos) y e) naturaleza del material (por ejemplo, orientación preferente y errores de transparencia). Por lo tanto, se considera que los picos tienen un error típico asociado de ± 0,2 ° 20. Cuando se considera que dos picos de la lista se solapan, el pico menos intenso se ha eliminado de la lista. También se han eliminado de la lista de picos los existentes como arcenes, sobre un pico adyacente de mayor intensidad. Aunque los hombros pueden estar a > 0,2 ° 20 de la posición del pico adyacente, no se consideran discernibles del pico adyacente. Para obtener las posiciones absolutas de los picos, el patrón de polvo debe alinearse con una referencia. Puede tratarse del patrón de polvo simulado a partir de la estructura cristalina de la misma forma resuelta a temperatura ambiente, o de un patrón interno, por ejemplo, sílice o corindón. Se obtuvieron patrones de polvo simulado de (1R,3R)-3-(cianometil)-3-(4-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-ilpirazolo[1,5-a]pirazin-4-il)-1H-pirazol-1-il)ciclobutano-1-carbonitrilo Forma 1 y Forma 2 a partir de estructuras de cristal único. Se obtuvo un patrón de polvo simulado a partir de la estructura monocristalina mediante un cálculo con Mercury 4,1,0, que forma parte del paquete de programas informáticos CCDC 5,40.

Asignaciones de Reflexión PXRD:Los valores pico se asignaron a la intensidad máxima de un reflejo determinado.

El perfil de PXRD para (1R,3R)-(cianometil)-3-(4-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-4-il)-1H-pirazol-1-il)ciclobut-ano-1-carbonitrilo Forma 1 anhidra base libre se proporciona en la Figura 1. En la Tabla 1 se incluye una lista de picos. Se seleccionaron varios picos como picos característicos del (1R,3R)-3-(cianometil)-3-(4-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-4-il)-1H-pirazol-1-il)ciclobutano-1-carb-onitrilo Forma 1 base libre anhidra. El perfil de PXRd para el (1R,3R)-3-(cianometil)-3-(4-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-4-il)-1H-pirazol-1-il)ciclobutano-1-carbonitrilo Forma 2 monohidrato se proporciona en la Figura 2. En la Tabla 2 se incluye una lista de picos. Se seleccionaron varios picos como característicos del (1R,3R)-3-(cianometil)-3-(4-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-4-il)-1H-pirazol-1-il)ciclobutano-1-carb-onitrilo Forma 2 monohidrato.

Tabla 1:Lista de picos PXRD para (1R,3R)-3-(cianometil)-3-(4-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-4-il)-1H-pirazol-1-il)ciclobutano-1 -carbonitrilo, Forma 1 anhidra base libre. Los picos con asterisco son característicos de la Forma 1, base libre anhidra.

(continuación)

Cinco picos característicos recomendados como picos de diagnóstico para (1R,3R)-3-(cianometil)-3-(4-(6-(1-iTietiMH-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-4-il)-1H-pirazol-1-il)ciclobutano-1 -carbonitrilo Forma 1 anhidra, a 8.1 °, 18,0 °, 20,6 °, 22,8 ° y 27,0 ° 20.

Tabla 2:Lista de picos PXRD para (1R,3R)-3-(cianometil)-3-(4-(6-(1-iTietiMH-pirazol-4-N)pirazolo[1,5-a]pirazin-4-N)-1H-pirazol-1-il)ciclobutano-1 -carbonitrilo, Forma 2 Monohidrato.

continuación

Se recomiendan cinco picos característicos como picos de diagnóstico para la Forma 2 monohidrato a 7,4 °, 10,4 °, 15,7 °, 26,2 °, 28,5 ° 20.

NMR en Estado Sólido:El análisis de NMR de estado sólido (ssNMR) se realizó en una sonda CPMAS colocada en un espectrómetro de NMR Bruker-BioSpin Avance III™ 500 MHz (frecuencia1H). El material se envasó en un rotor de 4 mm sellado con una tapa de transmisión estándar. Se utilizó una tasa de rotación de ángulo mágico de 15,0 kHz. Durante la adquisición espectral se aplicó un campo de desacoplamiento de protones de fase modulada de 80-90 kHz. El espectro de13C ssNMR se recogió utilizando un experimento de spinning de ángulo mágico con polarización cruzada desacoplada de protones (CPMAS). El tiempo de contacto de polarización cruzada se fijó en 3 ms y el retardo de reciclado en 60 segundos. El número de exploraciones se ajustó para obtener una relación señal-ruido adecuada, recogiéndose 768 exploraciones para el API y más exploraciones, normalmente >4096, para un fármaco. La escala de desplazamiento químico 13C se refirió a un experimento CPMAS 13C en un patrón externo de adamantano cristalino, fijando su resonancia de campo ascendente en 29,5 ppm.

La recogida automática de picos se realizó utilizando el software Bruker-BioSpin TopSpin™ versión 3.5. En general, se utilizó un valor umbral del 5 % de intensidad relativa para la selección preliminar de picos. El resultado de la recogida automática de picos se comprobó visualmente para garantizar su validez y, en caso necesario, se realizaron ajustes manuales. Aunque en la presente memoria se indican valores de pico específicos de NMR de estado sólido, existe un intervalo para estos valores de pico debido a diferencias en los instrumentos, las muestras y la preparación de las muestras. Las alturas de los picos de NMR en estado sólido de las que se informa en la presente memoria son intensidades relativas. Las intensidades de NMR de estado sólido pueden variar en función de la configuración real de los parámetros experimentales del CPMAS y de la historia térmica de la muestra. Las intensidades pueden variar en función de la configuración real de los parámetros experimentales del CPMAS y del historial térmico de la muestra. Las intensidades CPMAS no son necesariamente cuantitativas.

Listas de picos de NMR de estado sólido de 13C para las formas cristalinas (1R,3R)-3-(cianometil)-3-(4-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-4-il)-1H-pirazol-1-il)ciclobutano-1 -carbonitrilo, Forma 1 anhidra y Forma 2 monohidrato se muestran respectivamente en las Tablas 3 y 4.

Tabla3: 13C lista de picos de NMR en estado sólido para (1R,3R)-3-(cianometil)-3-(4-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-ilpirazolo[1,5-a]pirazin-4-il)-1H-pirazol-1-il)ciclobutano-1-carbonitrilo, Forma 1 anhidra.

(continuación)

Tabla 4 :13C lista de picos de NMR en estado sólido para (1R,3R)-3-(cianometN)-3-(4-(6-(1-metiMH-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-4-il)-1H-pirazol-1-il)ciclobutano-1-carbonitrilo, Forma 2 monohidrato.

Espectroscopia FT-Raman

Los espectros Raman se recogieron usando un módulo RAM II FT-Raman acoplado a un espectrómetro Vertex 70 FTIR (Bruker Optik GmbH). El instrumento está equipado con un láser de estado sólido (Nd:YAG) de 1064 nm y un detector de germanio refrigerado por nitrógeno líquido. Antes de la adquisición de datos, se realizaron verificaciones del funcionamiento y la calibración del instrumento utilizando una fuente de luz blanca y referencias de poliestireno y naftaleno. Los picos espectrales Raman para la forma cristalina se muestran en la Tabla 2. Las muestras se prepararon y analizaron en tubos de NMR truncados. Durante la medición se utilizó un rotador de muestras (Ventacon, UK) para maximizar el volumen de material expuesto al láser durante la recogida de datos. Se optimizó la señal Raman retrodispersada de la muestra y se recogieron datos con una resolución espectral de 2 cm-1 utilizando una potencia láser de 500 mW Se aplicó una función de apodización Blackmann-Harris de 4 términos para minimizar las aberraciones espectrales. Los espectros se generaron entre 3500 y 50 cm-1 y el número de barridos se ajustó en consecuencia para garantizar una relación señal/ruido adecuada. Los espectros se normalizaron ajustando la intensidad del pico más intenso a 2,00. A continuación, se identificaron los picos utilizando la función de selección automática de picos del software OPUS v8.2 (Bruker Optik GmbH) con la sensibilidad ajustada al 2 %. Se extrajeron y tabularon las posiciones de los picos y sus intensidades relativas. La variabilidad en las posiciones de los picos con esta configuración experimental es de ±2 cirr1. Se espera que, dado que el FT-Raman y el Raman dispersivo son técnicas similares, las posiciones de los picos indicadas en este documento para los espectros FT-Raman sean coherentes con las que se observarían utilizando una medición Raman dispersiva, suponiendo una calibración adecuada del instrumento.

Tabla 5:Lista completa de picos Raman para (1R,3R)-3-(cianometil)-3-(4-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-4-il)-1H-pirazol-1 -il)ciclobutano-1-carbonitrilo, Forma 1.

(continuación)

Tabla 6: Lista completa de picos Raman para (1R,3R)-3-(cianometM)-3-(4-(6-(1-metiMH-pirazol-4-N)pirazolo[1,5-a]pirazin-4-il)-1H-pirazol-1-il)ciclobutano-1-carbonitrilo, Forma 2.

continuación

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un procedimiento para hacer (1R,3R)-3-(cianometil)-3-(4-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-4-il)-1H-pirazol-1-il)ciclobutano-1-carbonitrilo, Forma 1 base libre anhidra (Forma 1 base libre anhidra), que comprende:

suspensión de (1R,3R)-3-(cianometil)-3-(4-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-4-il)-1H-pirazoM-il)ciclobutano-1-carbonitrilo, forma 2 monohidrato, en una mezcla que comprende tetrahidrofurano (THF), metanol y agua a 20 °C a 30 °C;

calentar la mezcla a reflujo;

Filtrar la mezcla en un recipiente precalentado a 65 °C;

enfriar la mezcla a 50 °C;

enfriamiento de la muestra;

secar la base libre anhidra de la Forma 1 hasta que comprenda un residuo de acetato de etilo de <0,02 %, en el que la base libre anhidra de la Forma 1 está caracterizada por un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos característicos, en términos de 20, a 20,6 °, 22,8 ° y 27,0 ° 20 ± 0,2 ° 20.

2. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que la base libre anhidra de la Forma 1, está caracterizada por un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos característicos, en términos de 20, a 8,1 °, 18,0 °, 20,6 °, 22,8 ° y 27,0 ° 2© ± 0,2 ° 20.

3. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, en el que la base libre anhidra de Forma 1 no es higroscópica.

4. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que la base libre anhidra de Forma 1 está caracterizada por un desplazamiento químico de resonancia magnética nuclear de 13C en estado sólido seleccionado de entre el grupo que consiste en 60,2, 131,4 y 143,5 ppm ± 0,2 ppm.

5. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que la base libre anhidra de Forma 1 está caracterizada por un conjunto de bandas Raman a 1246, 1498 y 2923 cm-1± 2 cm-1.

6. Un procedimiento para hacer (1R,3R)-3-(cianometil)-3-(4-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-4-il)-1H-pirazol-1-il)ciclobutano-1 -carbonitrilo, Forma 2 monohidrato (Forma 2 monohidrato), que comprende:

combinando 4-Cloro-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazina y (1R,3R)-3-(cianometil)-3-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il)ciclobutano-1-carbonitrilo con bicarbonato sódico, tetrahidrofurano (THF) y agua para producir una mezcla de reacción;

calentando la mezcla de reacción a 35 °C;

añadir la solución catalizadora a la mezcla de reacción;

enfriar la mezcla de reacción a 20 °C;

aislar el monohidrato de Forma 2 mediante filtración; y

en el que el monohidrato de Forma 2 está caracterizado por un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos característicos, en términos de 20, a 7,4 °, 26,2 °, 28,5 ° 20 ± 0,2 ° 20.

7. El procedimiento de la reivindicación 6, en el que la Forma 2 monohidratada, se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos característicos, en términos de 20, a 7,4 °, 10,4 °, 15,7 °, 26,2 °, 28,5 ° 20 ± 0,2 ° 20.

8. El procedimiento de las reivindicaciones 6 o 7, en el que el monohidrato de Forma 2 está caracterizado por un desplazamiento químico de resonancia magnética nuclear 13C en estado sólido seleccionado de entre el grupo que consiste en 40,0, 61,8, 120,8, 130,9, 142,8 ppm ± 0,2 ppm.

9. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 6 a 8, en el que el monohidrato de Forma 2 está caracterizado por un conjunto de bandas Raman a 1255, 1330, 1507, 2934, 3122 cm-1± 2 cm-1.

10. Un procedimiento para hacer (1R,3R)-3-(cianometil)-3-(4-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-4-il)-1H-pirazol-1-il)ciclobutano-1 -carbonitrilo, Forma 2 monohidrato (Forma 2 monohidrato), que comprende:

calentar la mezcla a reflujo;

Filtrar la mezcla en un recipiente precalentado a 65 °C;

enfriar la mezcla a 5 °C;

11. El procedimiento de la reivindicación 10, en el que el monohidrato de Forma 2 está caracterizado por un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos característicos, en términos de 20, a 7,4 °, 10,4 °, 15,7 °, 26,2 °, 28,5 ° 20 ± 0,2 ° 20.

12. El procedimiento de las reivindicaciones 10 u 11, en el que el monohidrato de Forma 2 está caracterizado por un desplazamiento químico de resonancia magnética nuclear 13C en estado sólido seleccionado del grupo que consiste en 40,0, 61,8, 120,8, 130,9, 142,8 ppm ± 0,2 ppm.

13. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 10 a 12, en el que el monohidrato de Forma 2 se caracteriza por un conjunto de bandas Raman a 1255, 1330, 1507, 2934, 3122 cm_1± 2 cm'1.