ES2995466T3 - Methods for dose initiation of aripiprazole treatments - Google Patents
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Abstract
La presente divulgación se refiere a un método de iniciación de dosis para un tratamiento con aripiprazol a un paciente que lo necesita; al paciente se le administran dos inyecciones separadas de 100 a 500 mg de una formulación de depósito intramuscular (IM) de aripiprazol en sitios de inyección separados en los glúteos y/o deltoides, y una dosis única de aripiprazol oral. La administración se realiza el primer día del tratamiento. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Métodos para inicio de dosis de tratamientos con aripiprazol
Antecedentes de la técnica
El aripiprazol, un agonista parcial en los receptores de dopamina (D2) y serotonina 5-HT1A, y un antagonista en los receptores de serotonina 5-HT2A, es un antipsicótico atípico que ha demostrado eficacia en ensayos clínicos para el tratamiento de esquizofrenia y trastorno bipolar tipo I en adultos. Abilify Maintena(R), la formulación de depósito intramuscular (i.m.) de aripiprazol, es una suspensión de liberación prolongada para inyección. Está aprobada en muchos países para el tratamiento de mantenimiento de la esquizofrenia en pacientes adultos estabilizados con aripiprazol oral.
El documento US2019099494 se refiere a una preparación inyectable estable en almacenamiento que comprende una composición que comprende aripiprazol como principio activo y un medio de dispersión.
Hardet al.CNS Drugs 31(7), 617, 2017, se refieren a una pauta posológica de dos meses para aripiprazol lauroxil, que es un derivado de profármaco inyectable de aripiprazol.
L. Citrome, Expert Review of Clinical Pharmacology 9(2), 169, 2015, proporciona una comparación de dos formulaciones inyectables de aripiprazol de acción prolongada diferentes, basadas en aripiprazol monohidratado y aripiprazol lauroxil, respectivamente.
Hardet al.,J. Clin. Psychopharm. 38(5), 2018, se refieren a la evaluación de un régimen de inicio de tratamiento de 1 día para aripiprazol lauroxil.
Sumario de la invención
Problema técnico
El aripiprazol una vez al mes es una formulación inyectable i.m. de acción prolongada de aripiprazol indicada para el tratamiento de mantenimiento de la esquizofrenia y el trastorno bipolar tipo I en pacientes adultos estabilizados con aripiprazol oral. En la etiqueta aprobada actualmente para Abilify Maintena(R), se administra una primera dosis con aripiprazol oral concomitante (de 10 mg a 20 mg) durante catorce días consecutivos a pacientes adultos estabilizados con aripiprazol oral. En poblaciones de pacientes que se considera que tienen riesgo potencial de recaída relacionada con el cumplimiento terapéutico o resultados de tratamiento subóptimos (por ejemplo, población de pacientes de inyectables de acción prolongada (LAI)), alcanzar concentraciones en plasma terapéuticas puede ofrecer una ventaja de tratamiento.
Solución al problema
Para proporcionar una opción adicional para esta etapa de inicio, se proporciona un régimen de inicio inicial de dos inyecciones que comprende dos administraciones independientes de aripiprazol una vez al mes en sitios de inyección en el glúteo y/o deltoides independientes con una dosis oral única de aripiprazol el primer día del tratamiento basándose en el modelado y la simulación farmacocinéticos de la población (popPK). Por ejemplo, la presente divulgación se refiere a un régimen de inicio alternativo de dos administraciones independientes de una formulación de depósito intramuscular (i.m.) de aripiprazol, tal como Abilify Maintena(R), junto con un solapamiento oral más corto. Se muestra que son suficientes simulaciones del régimen de inicio alternativo de dos inyecciones de una formulación de depósito intramuscular (i.m.) de aripiprazol en sitios de inyección en el glúteo y/o deltoides independientes junto con una dosis única de aripiprazol oral el primer día del tratamiento y el régimen de inicio alternativo puede ser una opción adicional para el inicio de Abilify Maintena(R).
Por tanto, la presente invención se refiere a una formulación de depósito intramuscular (i.m.) de aripiprazol que comprende 300 mg o 400 mg de aripiprazol, para su uso en un método de inicio de dosis para un tratamiento con aripiprazol en un paciente que lo necesita, en la que el paciente tiene esquizofrenia o trastorno bipolar tipo I, comprendiendo el método:
administrar dos inyecciones independientes de la formulación de depósito intramuscular (i.m.) de aripiprazol, en la que cada inyección comprende 300 mg o 400 mg de aripiprazol, al paciente en sitios de inyección independientes elegidos de sitios de inyección en el glúteo, sitios de inyección en el deltoides, y un sitio de inyección en el glúteo y un sitio de inyección en el deltoides, y una dosis única de aripiprazol oral,
en la que la etapa de administrar las dos inyecciones independientes y la dosis oral única se produce el primer día del tratamiento.
En aspectos adicionales, cada una de las dos inyecciones independientes comprende aproximadamente 400 mg de aripiprazol. Adicionalmente, los métodos de la presente divulgación comprenden además, después del primer día del tratamiento, administrar una inyección de mantenimiento mensual única de la formulación de depósito i.m. de aripiprazol. Por ejemplo, en otros aspectos, la inyección de mantenimiento mensual única se elige de aproximadamente 300 mg y aproximadamente 400 mg de aripiprazol en la formulación de depósito i.m. de aripiprazol. En aspectos adicionales, cuando el paciente es un metabolizador lento de CYP2D6 o está tomando inhibidores de CYP3A4 o inhibidores de CYP2D6 concomitantes durante más de 14 días, la inyección de mantenimiento mensual única se elige de 160 mg y 200 mg de aripiprazol en la formulación de depósito i.m. de aripiprazol.
En aspectos adicionales, las dos inyecciones independientes de la formulación de depósito i.m. de aripiprazol se administran en sitios de inyección en el glúteo independientes del paciente. Adicionalmente, las dos inyecciones independientes de la formulación de depósito i.m. de aripiprazol se administran en un sitio de inyección en el glúteo y un sitio de inyección en el deltoides del paciente. Además, por ejemplo, las dos inyecciones independientes de la formulación de depósito i.m. de aripiprazol se administran en sitios de inyección en el deltoides independientes del paciente.
En aspectos de la presente divulgación, el paciente tiene esquizofrenia. En otros aspectos, el paciente tiene trastorno bipolar tipo I.
En algunos aspectos adicionales, la dosis única de aripiprazol oral oscila desde aproximadamente 2 mg hasta aproximadamente 30 mg de aripiprazol. Por ejemplo, la dosis única de aripiprazol oral oscila desde aproximadamente 10 mg hasta aproximadamente 30 mg. Adicionalmente, por ejemplo, la dosis única de aripiprazol oral es de 20 mg. Y, en algunos aspectos adicionales, la dosis única de aripiprazol oral es de 10 mg.
En algunos aspectos adicionales, cuando el paciente es un metabolizador lento de CY2D6, cada una de las dos inyecciones independientes comprende aproximadamente 300 mg de aripiprazol y la dosis única de aripiprazol oral es de aproximadamente 20 mg.
Breve descripción de los dibujos
[Figura 1]
La figura 1 es un diagrama del modelo estructural que describe la PK de aripiprazol tras la administración oral y la inyección i.m. en los músculos glúteo y deltoides.
[Figura 2]
Las figuras 2A - 2D son diagramas de comprobación predictiva visual corregida por predicción del modelo farmacocinético de población (popPK) combinado final.
[Figura 3]
Las figuras 3A - 3C son una tabla del propósito y la descripción de las simulaciones.
[Figura 4]
Las figuras 4A - 4D son diagramas de mediana (percentil 5 - 95) del perfil de concentración de aripiprazol-tiempo simulado tras el régimen de inicio actual o alternativo, seguido de dosis de depósito intramuscular de 400 mg cada 28 días. Las sombras representan los percentiles 5 - 95.
[Figura 5]
Las figuras 5A y 5B son diagramas de mediana, percentiles 5, 25 a 75, y 95 de los perfiles farmacocinéticos simulados tras la administración del régimen de inicio actual o alternativo a sujetos ya estabilizados con 20 mg de aripiprazol oral. Las sombras y las líneas discontinuas representan los percentiles 5, 25 - 75, y 95, respectivamente.
[Figura 6]
Las figuras 6A y 6B son diagramas de mediana de diagramas de cajas de los perfiles de concentración de aripiprazol-tiempo simulados de Cmáx. tras los regímenes de inicio con Abilify Maintena(R) en metabolizadores rápidos y lentos de CYP2D6. El diagrama de cajas muestra los percentiles 5, 25, mediana, 75, y 95 de Cmáx.
[Figura 7]
Las figuras 7A y 7B son diagramas de mediana de diagramas de cajas y perfiles de concentración de aripiprazoltiempo simulados de Cmáx. tras los regímenes de inicio con Abilify Maintena(R) en metabolizadores rápidos y lentos ya estabilizados con aripiprazol oral. El diagrama de cajas muestra los percentiles 5, 25, mediana, 75, y 95 de Cmáx.
[Figura 8]
Las figuras 8A - 8D son diagramas de mediana de los perfiles farmacocinéticos simulados tras el inicio y reinicio con un régimen de inicio actual o alternativo 5 semanas después de la dosis de depósito intramuscular anterior.
[Figura 9]
Las figuras 9A - 9D son diagramas de mediana de los perfiles farmacocinéticos simulados tras el inicio y reinicio con el régimen de inicio actual o alternativo 6 semanas después de la dosis de depósito intramuscular anterior.
[Figura 10]
La figura 10 ilustra concentraciones de aripiprazol simuladas y observadas tras la administración oral y de depósito intramuscular en el glúteo de aripiprazol en apoyo de la definición de la ventana terapéutica.
[Figura 11]
La figura 11 es un diagrama de composición de los perfiles de concentración en plasma de aripiprazol-tiempo tras la administración de una dosis única de 780 mg (N = 18) o 1200 mg (N = 13) de aripiprazol inyectable de acción prolongada y la concentración media en plasma tras la administración de una dosis única de 400 mg de Abilify Maintena(R) al músculo glúteo de sujetos con esquizofrenia. La región sombreada representa el modelo predicho de percentil 5 - 95 del perfil PK tras un régimen de inicio de 20 mg oral 2 x 400 mg i.m. de Maintena(R) en el sitio del glúteo.
[Figura 12]
La figura 12 son diagramas de perfiles medios (DE) de concentración en plasma de aripiprazol-tiempo tras la administración de una dosis única de 780 mg (N = 18) o 1200 mg (N = 13) de aripiprazol 2M inyectable de acción prolongada listo para su uso en el músculo glúteo de sujetos con esquizofrenia.
[Figura 13]
La figura 13 ilustra las concentraciones en plasma de aripiprazol observadas por semana después de la primera inyección de depósito intramuscular. El recuadro representa concentraciones en plasma que superan 534 ng/ml durante 2 semanas de solapamiento oral de 10 - 20 después de la primera inyección i.m.
Descripción de las realizaciones
Tal como se usa en el presente documento, “una” entidad se refiere a una o más de esa entidad, por ejemplo, “un compuesto” se refiere a uno o más compuestos o al menos un compuesto a menos que se indique lo contrario. Como tal, los términos “un/uno” (o “una”), “uno o más” y “al menos uno” se usan de manera intercambiable en el presente documento.
Tal como se usa en el presente documento, el término “aproximadamente” significa en torno a, en la región de, más o menos, o alrededor de. Cuando el término “aproximadamente” se usa junto con un intervalo numérico, modifica ese intervalo extendiendo los límites por encima y por debajo de los valores numéricos expuestos. En general, el término “aproximadamente” se usa en el presente documento para modificar un valor numérico por encima y por debajo del valor mencionado en una varianza del 5 %.
Tal como se usa en el presente documento, el término “tratar”, “que trata” o “tratamiento”, cuando se usa en relación con un trastorno o afección, incluye cualquier efecto, por ejemplo, disminuir, reducir, modular, mejorar o eliminar, que da como resultado la mejora del trastorno o afección. Las mejoras en o la disminución de la gravedad de cualquier síntoma del trastorno o afección pueden evaluarse fácilmente según métodos y técnicas convencionales conocidos en la técnica. En algunas realizaciones, los métodos o las formulaciones de depósito divulgados en el presente documento pueden usarse para tratar esquizofrenia y trastorno bipolar tipo I, como monoterapia de mantenimiento. En realizaciones adicionales, los métodos o las formulaciones de depósito divulgados en el presente documento pueden usarse para tratar esquizofrenia, y tratamiento de corta duración de episodios maníacos y mixtos asociados con trastorno bipolar tipo I.
Tal como se usa en el presente documento, un “mamífero” se refiere a animales domesticados (por ejemplo, perros, gatos y caballos) y humanos. En algunas realizaciones, el mamífero es un humano.
El aripiprazol es 7-[4-[4-(2,3-diclorofenil)-1-piperazinil]butoxi]-3,4-dihidrocarboestirilo. La fórmula empírica es C23H27ChN3O2 y su peso molecular es de 448,38. La estructura química es:
[Fórm. quím. 1]
Tal como se usa en el presente documento, la referencia a aripiprazol es a aripiprazol o una sal del mismo, la forma cristalina de aripiprazol o una sal de la misma. El aripiprazol o una sal del mismo puede estar en forma monohidratada (hidrato de aripiprazol A) o en diversas formas anhidras, que se sabe que existen en forma de cristal anhidro B, cristal anhidro C, cristal anhidro D, cristal anhidro E, cristal anhidro F y cristal anhidro G. Todas de estas formas cristalinas pueden usarse como aripiprazol o una sal del mismo en la preparación inyectable de la presente divulgación y, además, por ejemplo, el aripiprazol es una forma monohidratada.
Una composición farmacéutica que comprende aripiprazol se conoce como antipsicótico útil para el tratamiento de esquizofrenia y trastorno bipolar tipo I.
Pauta posológica tradicional de aripiprazol
La pauta posológica tradicional de aripiprazol incluye una dosis de partida y de mantenimiento recomendada de Abilify Maintena(R) que es de 300 mg o 400 mg mensualmente (no antes de 26 días después de la inyección anterior). Para pacientes que nunca han tomado aripiprazol, el paciente establece la tolerabilidad con aripiprazol oral antes de iniciar el tratamiento con Abilify Maintena(R). Debido a la semivida del aripiprazol oral, puede llevar hasta 2 semanas evaluar completamente la tolerabilidad.
Después de la primera inyección de Abilify Maintena(R), administrar aripiprazol oral (de 10 mg a 20 mg) durante 14 días consecutivos para alcanzar concentraciones terapéuticas de aripiprazol durante el inicio de la terapia. Para pacientes ya estables con otro antipsicótico oral (y que se sabe que toleran el aripiprazol), después de la primera inyección de Abilify Maintena(R), continuar el tratamiento con el antipsicótico durante 14 días consecutivos para mantener concentraciones terapéuticas de antipsicótico durante el inicio de la terapia.
Si hay reacciones adversas con la dosificación de 400 mg, puede considerarse reducir la dosificación hasta 300 mg una vez al mes.
Como tal, el régimen de inicio aprobado actualmente consiste en una única inyección i.m. de formulación de depósito intramuscular de aripiprazol junto con administración oral diaria en comprimidos de aripiprazol (de 10 a 20 mg) durante 14 días consecutivos.
La referencia en el presente documento a una formulación de depósito intramuscular de aripiprazol se refiere a Abilify Maintena(R) (aripiprazol), ficha técnica para suspensión inyectable de liberación prolongada, para uso intramuscular, autorización inicial en EE. UU.: 2002, revisada: 6/2020.
Pauta posológica alternativa de aripiprazol
La presente divulgación se refiere a un inicio de dosis o régimen de inicio alternativo que comprende administrar dos inyecciones independientes de aproximadamente 300 mg o 400 mg de formulación de depósito intramuscular de aripiprazol (Abilify Maintena(R)) en sitios de inyección en el glúteo y/o deltoides independientes junto con una dosis oral única de aripiprazol el primer día del tratamiento. La dosis oral única de aripiprazol oscila desde aproximadamente 2 mg hasta aproximadamente 30 mg; por ejemplo, la dosis oral única de aripiprazol oscila desde aproximadamente 10 mg hasta aproximadamente 30 mg. Este régimen de inicio alternativo proporciona una opción para la primera dosis, o de inicio, de formulación de depósito intramuscular de aripiprazol. La administración de dosis de mantenimiento permanece sin cambios; por ejemplo, a la dosis de mantenimiento le siguen después inyecciones únicas mensuales de 400 mg o 300 mg de formulación de depósito i.m. de aripiprazol. Al igual que el régimen de inicio de dosis tradicional, el régimen de inicio alternativo puede aplicarse a sitios de administración tanto en el deltoides como en el glúteo.
La presente divulgación utiliza dos inyecciones de formulación de depósito intramuscular de aripiprazol independientes con una dosis de 300 mg o 400 mg de aripiprazol. Por ejemplo, los métodos de la presente divulgación administran dos inyecciones independientes de 400 mg de una formulación de depósito intramuscular (i.m.) de aripiprazol al paciente en sitios de inyección en el glúteo y/o deltoides independientes, produciéndose la administración el primer día del tratamiento. En algunas realizaciones, las dos inyecciones independientes de la formulación de depósito i.m. de aripiprazol se administran en sitios de inyección en el glúteo independientes o en sitios de inyección en el deltoides independientes del paciente. En una realización adicional, las dos inyecciones independientes de la formulación de depósito i.m. de aripiprazol se administran en un sitio de inyección en el glúteo y un sitio de inyección en el deltoides del paciente. Además, el paciente tiene esquizofrenia y, por ejemplo, el paciente tiene trastorno bipolar tipo I.
El fundamento para la selección de la dosis de régimen de inicio alternativo se basa en simulaciones de un modelo farmacocinético de población (popPK). Se consideró que un intervalo de regímenes de inicio de dosis acortaba la duración del solapamiento de administración de dosis oral con la primera inyección de depósito i.m. mientras se mantenía la mediana de las concentraciones dentro de la ventana terapéutica definida anteriormente y similares a las del régimen de inicio de dosis aprobado actualmente (es decir, mediana, percentil 25 a 75, y 5 a 95 de la concentración). Basándose en los resultados de las simulaciones, la dosis recomendada para el régimen de inicio alternativo es de 300 mg o 400 mg y, en algunas realizaciones, son, por ejemplo, dos inyecciones de 400 mg de la formulación de depósito intramuscular de aripiprazol en sitios de inyección en el glúteo y/o deltoides independientes junto con una dosis única de aripiprazol oral el primer día del tratamiento, por ejemplo, la dosis única de aripiprazol oral oscila desde aproximadamente 2 mg hasta 30 mg de aripiprazol y, por ejemplo, es una dosis única de 20 mg de aripiprazol oral.
Estudios clínicos de farmacología
El objetivo de los estudios clínicos de farmacología fue establecer un régimen inicial de dos inyecciones para el aripiprazol inyectable de acción prolongada una vez al mes para obviar la necesidad de complementación con aripiprazol oral de 14 días durante el tratamiento inicial usando un enfoque de modelado y simulación PK.
Métodos
Un modelo popPK desarrollado previamente (Food and Drug Administration: Center for Drug Evaluation and Research, Aripiprazol IM Depot Formulation: Clinical Pharmacology and Biopharmaceutics Review (n.° de solicitud 202971s000) 2012) que podría caracterizar adecuadamente la PK de aripiprazol tras la administración oral y las inyecciones de depósito i.m. en el glúteo se expandió para incluir el sitio de inyección en el deltoides. El modelo final se desarrolló usando datos PK de 7 ensayos clínicos tras la administración oral y las inyecciones de depósito i.m. (músculos tanto glúteo como deltoides). Se incluyeron un total de 8.214 concentraciones de aripiprazol (el 16 % de administración oral, el 65 % de administración en el glúteo, el 16 % de administración en el deltoides y el 3 % de administración en el tríceps o en el muslo) de 817 sujetos en el conjunto de datos de análisis final. El rendimiento predictivo del modelo final se evaluó mediante comprobaciones predictivas visuales corregidas por predicción (pcVPC).
El modelo popPK final se usó para simular y evaluar un intervalo de regímenes de inicio de dosis con solapamiento oral más corto tras la primera inyección de depósito i.m. para identificar un régimen que: (1) permanece dentro de una ventana terapéutica establecida previamente correspondiente al límite inferior de la mediana de las concentraciones mínimas de aripiprazol simuladas en estado estacionario (Cmáx,ss) tras la administración diaria de 10 mg de aripiprazol oral (94,0 ng/ml) y el percentil 95 de las concentraciones máximas de aripiprazol en estado estacionario (Cmáx,ss) tras la administración diaria de la dosis más alta aprobada de aripiprazol oral de 30 mg (741 ng/ml); y (2) da como resultado concentraciones en plasma similares (es decir, mediana, percentil 25 a 75, y 5 a 95 de la concentración) con respecto al régimen de inicio inicial de una inyección aprobado actualmente (una inyección de 400 mg de aripiprazol una vez al mes junto con 14 días de aripiprazol oral [de 10 a 20 mg]).
Se proporciona un resumen de modelado y simulación popPK para respaldar el régimen de inicio alternativo, bajo el encabezamiento de sección “Modelado popPK” a continuación. Las simulaciones de perfiles de concentración en plasma de aripiprazol-tiempo tras la administración del régimen de inicio alternativo a sujetos sin y con estabilización previa con aripiprazol oral (bajo los encabezamientos de sección “Régimen de inicio alternativo sin estabilización previa con aripiprazol oral” y “Régimen de inicio alternativo con estabilización previa con aripiprazol oral” a continuación), a metabolizadores rápidos o lentos de citocromo P450 2D6 (CYP2D6) (bajo el encabezamiento de sección “Sujetos que son metabolizadores lentos de CYP2D6” a continuación), y en escenarios tras dosis de mantenimiento perdidas también se presentan en este módulo (bajo el encabezamiento de sección “Dosis de depósito i.m. de mantenimiento perdida” a continuación).
Formulación oral de aripiprazol
El aripiprazol es un fármaco psicotrópico que está disponible como comprimido oral (aripiprazol). En algunas realizaciones, los comprimidos orales de aripiprazol están disponibles en, por ejemplo, concentraciones de 2 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg y 30 mg. Los principios inactivos en comprimidos orales incluyen, por ejemplo, almidón de maíz, hidroxipropilcelulosa, lactosa monohidratada, estearato de magnesio y celulosa microcristalina. Los colorantes pueden incluir, por ejemplo, óxido férrico (amarillo o rojo) y FD&C Blue n.° 2 Aluminum Lake.
El aripiprazol se absorbe bien después de la administración de un comprimido, produciéndose concentraciones en plasma máximas, por ejemplo, en el plazo de 3 horas a 5 horas; la biodisponibilidad oral absoluta de la formulación en comprimido es de aproximadamente el 87 %. Los comprimidos orales de aripiprazol pueden administrarse con o sin alimento. Por ejemplo, la administración de un comprimido oral de 15 mg de aripiprazol con una comida alta en grasa convencional no afectó significativamente a la Cmáx ni al AUC del aripiprazol o su metabolito activo, deshidroaripiprazol, pero retrasó el Tmáx en 3 horas para aripiprazol y en 12 horas para deshidro-aripiprazol.
El aripiprazol se metaboliza principalmente por tres rutas de biotransformación: deshidrogenación, hidroxilación y N-desalquilación. Basándose en estudiosin vitro,las enzimas CYP3A4 y CYP2D6 son responsables de la deshidrogenación e hidroxilación de aripiprazol, y la N-desalquilación es catalizada por CYP3A4. El aripiprazol es el resto de fármaco predominante en la circulación general. En estado estacionario, el deshidro-aripiprazol, el metabolito activo, representa aproximadamente el 40 % del AUC de aripiprazol en plasma.
Tras una dosis oral única de aripiprazol marcado con [14C], se recuperó aproximadamente el 25 % y el 55 % de la radiactividad administrada en la orina y las heces, respectivamente. Menos del 1 % del aripiprazol inalterado se excretó en la orina y aproximadamente el 18 % de la dosis oral se recuperó inalterada en las heces.
La presente divulgación utiliza un comprimido oral de aripiprazol a una dosis oral única elegida de desde 2 mg hasta 30 mg, tal como dosis orales únicas de 2 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg y 30 mg de aripiprazol. En algunas realizaciones, la dosis oral única oscila desde aproximadamente 10 mg hasta aproximadamente 30 mg de aripiprazol, tal como aproximadamente 20 mg de aripiprazol. En algunas realizaciones, la dosis oral única se elige de 10 mg y 20 mg de aripiprazol. En realizaciones adicionales, la dosis oral única es de 20 mg de aripiprazol.
Formulación de depósito intramuscular de aripiprazol
En algunas realizaciones, la formulación de depósito intramuscular de aripiprazol comprende aripiprazol monohidratado; el aripiprazol monohidratado es 7-[4-[4-(2,3-diclorofenil)-1-piperazinil]butoxi]-3,4-dihidrocarboestirilo monohidratado. La fórmula empírica es C23H27Cl2N3O2 H2O y su peso molecular es de 466,40. La estructura química es:
[Fórm. quím. 2]
Por ejemplo, en algunas realizaciones, la formulación de depósito intramuscular (i.m.) de aripiprazol se presenta como una suspensión inyectable de liberación prolongada de 400 mg o 300 mg en jeringas de doble cámara precargadas y viales de dosis de 400 mg o 300 mg. Las concentraciones etiquetadas se calculan basándose en la forma anhidra (aripiprazol). En algunas realizaciones, los principios inactivos (por dosis administrada) para presentaciones de productos de 400 mg y 300 mg, respectivamente, incluyen carboximetilcelulosa de sodio (16,64 mg y 12,48 mg), manitol (83,2 mg y 62,4 mg), fosfato de sodio monobásico monohidratado (1,48 mg y 1,11 mg) e hidróxido de sodio (agente de ajuste del pH). En realizaciones adicionales, la presentación de suspensión inyectable de liberación prolongada de 400 mg o 300 mg en jeringas de doble cámara precargadas y viales de dosis de 400 mg o 300 mg puede usarse para realizar ajustes de dosificación; es decir, en pacientes que son metabolizadores lentos de CYP2D6 y en pacientes que toman inhibidores de CYP3A4 o inhibidores de CYP2D6 concomitantes. Los ajustes de dosificación para 200 mg y 160 mg pueden obtenerse usando los viales de dosis de 300 mg o 400 mg para inyección intramuscular en el deltoides o en el glúteo para pacientes que toman inhibidores de CYP2D6, inhibidores de CYP3A4, o CYP3A4 durante más de 14 días. La formulación de depósito i.m. de aripiprazol divulgada en el presente documento, Abilify Maintena(R), para suspensión en una forma de liberación prolongada se describe en las patentes estadounidenses n.os 7.807.680, 8.030.313, 8.338.427, 8.338.428, 8.399.469, 8.722.679, 8.759.351, 8.993.761, 9.089.567, y 10.525.057.
Supuestamente, en algunas realizaciones, la actividad de la formulación de depósito intramuscular de aripiprazol se debe principalmente al fármaco original, aripiprazol, y en menor medida, a su metabolito principal, deshidroaripiprazol, que se ha demostrado que tiene afinidades por receptores D2 similares al fármaco original y representa aproximadamente el 29 % de la exposición al fármaco original en plasma.
La absorción de aripiprazol en la circulación general es lenta y prolongada tras la inyección intramuscular debido a la baja solubilidad de las partículas de aripiprazol. Tras una administración de dosis única de la formulación de depósito intramuscular de aripiprazol en el músculo deltoides y glúteo, el grado de absorción (AUCt, AUC«) de aripiprazol fue similar para ambos sitios de inyección, pero la velocidad de absorción (Cmáx) fue un 31 % mayor tras la administración en el deltoides en comparación con el sitio del glúteo. Sin embargo, en estado estacionario, el AUC y la Cmáx fueron similares para ambos sitios de inyección. Tras múltiples dosis intramusculares, las concentraciones en plasma de aripiprazol aumentan gradualmente hasta concentraciones en plasma máximas a una mediana del Tmáx de aproximadamente 5-7 días para el músculo glúteo y de aproximadamente 4 días para el músculo deltoides. Después de la administración en el glúteo, la semivida de eliminación terminal aparente media de aripiprazol fue de aproximadamente 29,9 días y de aproximadamente 46,5 días después de múltiples inyecciones para una inyección cada 4 semanas de la formulación de depósito intramuscular de aripiprazol de 300 mg y 400 mg, respectivamente. Las concentraciones en estado estacionario para el sujeto típico se alcanzaron a la cuarta dosis para ambos sitios de administración. Se observaron aumentos proporcionales a la dosis aproximados en la exposición a aripiprazol y deshidro-aripiprazol después de inyecciones de formulación de depósito intramuscular de aripiprazol de 300 mg y 400 mg cada cuatro semanas.
La eliminación de aripiprazol es principalmente a través del metabolismo hepático que implica dos isozimas P450, CYP2D6 y CYP3A4. El aripiprazol no es un sustrato de las enzimas CYP1A1, CYp 1a 2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 o CYP2E1. El aripiprazol tampoco experimenta glucuronidación directa.
La presente divulgación utiliza dos inyecciones de formulación de depósito intramuscular de aripiprazol independientes, en las que cada una de las dos inyecciones de formulación de depósito intramuscular de aripiprazol comprende una dosis de 300 mg o 400 mg de aripiprazol. Por ejemplo, los métodos de la presente divulgación administran dos inyecciones independientes de 300 mg o 400 mg de una formulación de depósito intramuscular (i.m.) de aripiprazol al paciente en sitios de inyección en el glúteo y/o deltoides independientes, produciéndose la administración el primer día del tratamiento. En algunas realizaciones, las dos inyecciones independientes de la formulación de depósito i.m. de aripiprazol se administran en sitios de inyección en el glúteo independientes o en sitios de inyección en el deltoides independientes del paciente. En una realización adicional, las dos inyecciones independientes de la formulación de depósito i.m. de aripiprazol se administran en un sitio de inyección en el glúteo y un sitio de inyección en el deltoides del paciente. Además, el paciente tiene esquizofrenia y, por ejemplo, el paciente tiene trastorno bipolar tipo I.
Ejemplos
Ventana terapéutica y concentraciones en plasma de aripiprazol durante el inicio de dosis con régimen de inicio alternativo
La ventana terapéutica propuesta previamente correspondiente al límite inferior de la mediana de las concentraciones mínimas de aripiprazol simuladas en estado estacionario (Cmín,ss) tras la administración diaria de 10 mg de aripiprazol oral (94,0 ng/ml) y un límite superior conservador del percentil 75 simulado de las concentraciones máximas de aripiprazol en estado estacionario (Cmáx,ss) tras la administración diaria de la dosis más alta aprobada de aripiprazol oral de 30 mg (534 ng/ml) se proporciona en la figura 10. Las estadísticas relacionadas con las simulaciones en esta divulgación se presentan con la mediana, el percentil 25 a 75 y 5 a 95 de la concentración. Por tanto, para la comparación directa de estas simulaciones con la ventana terapéutica propuesta previamente (figura 10), a las simulaciones proporcionadas en esta divulgación se les añade una línea de referencia horizontal que indica el percentil 95 de las concentraciones Cmáx,ss simuladas anteriormente tras la administración diaria de 30 mg de aripiprazol oral (741 ng/ml).
Basándose en las simulaciones proporcionadas bajo el encabezamiento “Resultados de simulación” encontrado a continuación, las concentraciones de aripiprazol durante el inicio de dosis podrían alcanzar el percentil 95 de las concentraciones Cmáx,ss simuladas anteriormente tras la administración diaria de 30 mg de aripiprazol oral (741 ng/ml), por lo que se proporciona la siguiente información de respaldo en lugar de datos clínicos:
- Se evaluaron los datos de PK y seguridad observados de un subconjunto de sujetos en este ensayo con concentraciones en plasma de aripiprazol que estaban dentro del percentil 5 a 95 de las concentraciones simuladas tras la administración del régimen de inicio alternativo propuesto y se proporcionan bajo el encabezamiento “Comparación y análisis de resultados a lo largo de los ensayos” a continuación. En general, el perfil de seguridad de estos sujetos concordaba con el perfil de seguridad conocido de Abilify Maintena(R).
- Se observaron concentraciones de aripiprazol que superaban tanto el percentil 75 como el 95 de Cmáx,ss oral de 30 mg simulada y se toleraban bien en un ensayo de seguridad y eficacia de fase 3 presentado previamente (identificador de clinicaltrials.gov: NCT00705783, titulado “Intramuscular Depot Formulation of Aripiprazole as Maintenance Treatment in Patients with Schizophrenia (ASPIRE)”). Las concentraciones en plasma que superan estos niveles durante el inicio de dosis se resaltan en la figura 13. En la figura 13, DE equivale a la desviación estándar.
Resumen de resultados de estudios individuales
Se realizó un análisis PK de población para expandir el modelo popPK presentado previamente para incorporar el sitio de inyección en el deltoides y realizar simulaciones para examinar las concentraciones en plasma predichas tras la administración del régimen de inicio alternativo en los sitios tanto del deltoides como del glúteo. Se proporciona un resumen del modelo popPK combinado final bajo el encabezamiento “popPK” a continuación. Se proporciona un resumen de los resultados de un ensayo de fase 1 de dosis ascendente única para determinar la PK, seguridad y tolerabilidad tras la administración en el glúteo de una formulación de dosis alta única de aripiprazol LAI bajo el encabezamiento “popPK” a continuación.
Modelado popPK: Análisis farmacocinético de población de aripiprazol tras administración oral e inyección intramuscular en el músculo glúteo o deltoides en sujetos adultos
Se incluyeron un total de 8214 concentraciones de aripiprazol (el 16 % de administración oral, el 65 % de administración en el glúteo, el 16 % de administración en el deltoides y el 3 % de administración en el tríceps o en el muslo) de 817 sujetos en un conjunto de datos de análisis combinado final. Los datos farmacocinéticos incluidos en este análisis consistían en datos incluidos de un informe de popPK anterior, así como concentraciones de aripiprazol tras inyecciones en el deltoides o en el glúteo de 2 ensayos adicionales realizados para respaldar la adición del músculo deltoides como sitio de administración.
El modelo fue un modelo de 3 compartimentos con absorción sigmoidea para la administración oral (Ka) y absorción de 1er orden para la administración i.m. (principalmente en el glúteo) (IMKa).
El modelo combinado final incluía el sitio de inyección en el deltoides en el modelo desarrollado previamente mediante la adición de un compartimento de depósito en el deltoides con una constante de velocidad de absorción (DKa) independiente al modelo original. No se realizó ningún cambio estructural o análisis de covariables adicional. En la figura 1 se presenta un diagrama de la estructura del modelo combinado final, con actualizaciones del modelo original para incorporar el sitio de inyección en el deltoides mostrado en líneas discontinuas. En la figura 1, se usan las siguientes abreviaturas: CMT = compartimento; DKa = constante de velocidad de absorción i.m. en el deltoides de 1er orden; F relativa = biodisponibilidad relativa; IMKa = constante de velocidad de absorción i.m. en el glúteo de 1er orden; Ka = constante de velocidad de absorción oral de 1er orden; R1 = tasa de dosis en el compartimento de absorción oral; Vc = volumen central aparente de distribución; Vp1 = volumen de distribución en el compartimento periférico 1; Vp2 = volumen de distribución en el compartimento periférico 2; Q1 = aclaramiento intercompartimental 1; Q2 = aclaramiento intercompartimental 2. El modelo popPK final fue un modelo PK lineal de 3 compartimentos, que utiliza la absorción sigmoidea para la administración oral y la absorción de 1er orden independiente para las inyecciones i.m. en el glúteo y en el deltoides de aripiprazol una vez al mes.
Todos los parámetros PK de la población se fijaron a los valores estimados en el modelo original para la administración oral y en el glúteo excepto para DKa, que se estimó usando datos tras la administración en el deltoides. La variabilidad interindividual (IIV) para la constante de velocidad de absorción oral (Ka) se fijó al valor estimado en el modelo original, mientras que la IIV para el aclaramiento (CL), el volumen central de distribución (Vc) y las constantes de velocidad de absorción de primer orden tras las inyecciones i.m. (IMKa y DKa) se estimaron o volvieron a estimarse usando el conjunto de datos de análisis combinado final.
Se supuso que el efecto de covariables permaneció igual que el modelo original, y que el efecto del sexo y del índice de masa corporal (IMC) sobre IMKa, estimado a partir de los datos tras la inyección i.m. en el glúteo mayor principalmente, también está presente para la inyección en el deltoides. No se realizó ningún análisis de covariables adicional. La definición de parámetros y los valores del modelo combinado final se presentan en la tabla 1 a continuación:
[Tabla 1]
A partir de la tabla 1, se observa que%de CV es el porcentaje de coeficiente de variación y EER es el error estándar relativo con respecto a la media.
El rendimiento predictivo del modelo combinado final se evaluó mediante comprobaciones predictivas visuales corregidas por predicción (pcVPC). Las pcVPC del modelo PK de población combinado final para sitios de administración en el deltoides y en el glúteo tras la primera y quinta administraciones mensuales se presentan en las figuras 2A - 2D. En las figuras 2A - 2D, se usan las siguientes abreviaturas: IC = intervalo de confianza; y la comprobación predictiva visual después de la 1a inyección en el glúteo incluye datos PK de sujetos a los que se les administró conjuntamente aripiprazol oral. En general, las pcVPC mostraron un buen rendimiento predictivo del modelo combinado final para los sitios de administración en el deltoides y en el glúteo, ya que las distribuciones de los datos observados son comparables con el percentil 5 a 95 de las concentraciones de la simulación basada en el modelo. En general, las pcVPC confirmaron que la variabilidad observada en los datos PK observados pudo describirse adecuadamente mediante el modelo popPK final, ya que las distribuciones de los datos observados son comparables con los intervalos de predicción del 90 % de la simulación basada en el modelo tras administraciones únicas y múltiples en los sitios del deltoides y del glúteo.
Resultados de simulación
El modelo combinado final se utilizó para simular los perfiles de concentración en plasma de aripiprazol-tiempo tras la administración oral, en el glúteo y/o en el deltoides de aripiprazol. Para comparar los perfiles PK simulados, se usó una población virtual que consistía en 817 sujetos con características demográficas similares a las de los sujetos inscritos en los ensayos clínicos en el conjunto de datos de análisis final (proporcionado bajo “modelo popPK”) para garantizar que sólo cambiaba la pauta posológica a lo largo de las simulaciones. Se generaron parámetros PK individuales para sujetos en el conjunto de datos de análisis final (todos asignados como metabolizadores rápidos (EM) de CYP2D6, excepto para la simulación de sujetos metabolizadores lentos [PM] de CYP2D6) a partir del modelo PK combinado final y sus estimaciones de parámetros finales. Los perfiles PK individuales tras la administración oral, en el glúteo y en el deltoides de aripiprazol se simularon usando un intervalo de muestreo de 2 horas durante 24 horas después de la dosis oral anterior y cada muestreo de 24 horas después de la dosis de depósito i.m. anterior. En las figuras 3A - 3C se proporciona un listado completo de todas las simulaciones realizadas.
Régimen de inicio alternativo sin estabilización previa con aripiprazol oral
Se simularon varios escenarios para el inicio de dosis para evaluar el tiempo hasta alcanzar concentraciones dentro de la ventana terapéutica tal como se proporcionó anteriormente bajo el encabezamiento titulado “Ventana terapéutica y concentraciones en plasma de aripiprazol durante el inicio de dosis con régimen de inicio alternativo”. La mediana y el percentil 5 a 95 de la concentración de los perfiles PK en plasma de aripiprazol simulados para el régimen de inicio aprobado actualmente (400 mg con 14 días de administración de dosis oral de 10 a 20 mg) y el régimen de inicio alternativo (2 x 400 mg con 1 día de administración de dosis oral de 20 mg) administrado como dos inyecciones independientes en los sitios del glúteo y/o del deltoides se muestran en las figuras 4A - 4D. En las figuras 4A - 4D, el régimen de inicio aprobado fue de 10 a 20 mg oral (14 días) y 400 mg de depósito i.m. (día 1). Basándose en las simulaciones, en las figuras 4A - 4D, la mediana y el percentil 5 a 95 de la concentración del perfil PK de aripiprazol tras la administración del régimen de inicio alternativo propuesto es comparable al régimen de inicio aprobado de 400 mg de aripiprazol i.m. el día 1 de 10 mg a 20 mg de aripiprazol oral durante 14 días, por ejemplo:
- La mediana de los perfiles PK de aripiprazol tras el régimen de inicio alternativo alcanzan niveles terapéuticos (Cmín,ss para 10 mg diarios de aripiprazol de 94,0 ng/ml) el primer día, y después permanecen por encima del umbral inferior de la ventana terapéutica.
- El percentil 95 de las concentraciones simuladas tras el régimen de inicio alternativo propuesto son comparables, o inferiores, al percentil 95 del régimen aprobado actualmente y están dentro del límite superior de la ventana terapéutica, tal como se comentó anteriormente.
- Las concentraciones en plasma para todos los regímenes superan el límite superior conservador usado anteriormente del percentil 75 de Cmáx,ss simulada tras la administración diaria de 541 ng/ml, pero permanecen por debajo del percentil 95 de Cmáx,ss oral de 30 mg simulada (741 ng/ml).
- El régimen de inicio alternativo no tiene ningún impacto sobre la concentración de mantenimiento en estado estacionario.
Régimen de inicio alternativo con estabilización previa con aripiprazol oral
En la ficha técnica aprobada para Abilify Maintena(R), la primera dosis se administra con aripiprazol oral (de 10 a 20 mg) concomitante durante 14 días consecutivos a pacientes adultos estabilizados con aripiprazol oral. Por tanto, se realizaron simulaciones para predecir y comparar las concentraciones en plasma durante los 28 días tras la administración del régimen de inicio aprobado actualmente y alternativo a pacientes estabilizados con 20 mg de aripiprazol, que es la dosis oral típica más alta que recibiría un paciente antes de iniciar el tratamiento con depósito i.m. de aripirazol. La mediana, el percentil 5, 25 a 75, y 95 de los perfiles PK en plasma de aripiprazol simulados para el régimen de inicio aprobado actualmente y el régimen de inicio alternativo administrado como dos inyecciones independientes en los sitios del glúteo o del deltoides de sujetos con estabilización previa con una dosis de aripiprazol oral de 20 mg se presentan en las figuras 5A y 5B. En las figuras 5A y 5B, el régimen de inicio aprobado fue de 10 a 20 mg oral (14 días) y 400 mg de depósito i.m. (día 1). La concentración de partida a tiempo cero es la concentración promedio en estado estacionario para sujetos estabilizados con 20 mg de aripiprazol oral.
Basándose en las simulaciones, la mediana y el percentil 5 a 95 de la concentración del perfil PK de aripiprazol tras la administración del régimen de inicio alternativo es comparable al régimen de inicio aprobado cuando se administra a sujetos ya estabilizados con 20 mg de aripiprazol oral:
- El percentil 95 de las concentraciones simuladas tras el régimen de inicio alternativo son comparables, o inferiores, al percentil 95 del régimen aprobado.
- El régimen de inicio alternativo no tiene ningún impacto sobre la concentración de mantenimiento en estado estacionario.
Sujetos que son metabolizadores lentos de CYP2D6
En sujetos que se sabe que son metabolizadores lentos de citocromo P4502D6 (PM de CYP2D6), la dosis de inicio de depósito i.m. aprobada actualmente debe reducirse desde 400 hasta 300 mg debido a un aclaramiento aparente de aripiprazol aproximadamente un 50 % menor. Por tanto, se realizaron simulaciones para predecir las concentraciones de aripiprazol tras la administración del régimen de inicio alternativo a sujetos metabolizadores rápidos (EM) y PM de CYP2D6. En las figuras 6A y 6B se presenta una comparación de la mediana de diagramas de cajas y perfiles de concentración-tiempo simulados de las concentraciones máximas en plasma de aripiprazol (Cmáx) tras una dosis única de 20 mg de aripiprazol oral junto con dos administraciones de 400 mg (sujetos EM y PM de CYP2D6) o 300 mg (sólo sujetos PM de CYP2D6) de Abilify Maintena(R) en los sitios del glúteo o del deltoides. En las figuras 6A y 6B, el régimen de inicio aprobado fue de 10 a 20 mg oral (14 días) y 400 mg de depósito i.m. (día 1).
Se realizaron simulaciones de concentraciones en plasma para permitir también la comparación de la mediana de diagramas de cajas y perfiles de concentración-tiempo simulados de Cmáx de aripiprazol tras una dosis única de 20 mg de aripiprazol oral junto con dos administraciones de 400 mg (sujetos EM y PM de CYP2D6) o 300 mg (sólo sujetos PM de CYP2D6) de formulación de depósito i.m. de aripiprazol en los sitios del glúteo o del deltoides de sujetos o pacientes con estabilización previa con 20 mg (EM) o 10 mg (PM) de aripiprazol oral. Estas simulaciones se presentan en las figuras 7A y 7B. En las figuras 7A y 7B, el régimen de inicio aprobado es de 10 a 20 mg oral (14 días) 400 mg de depósito i.m. (día 1). La concentración de partida a tiempo cero es la concentración promedio en estado estacionario para sujetos EM de CYP2D6 estabilizados con 20 mg de aripiprazol oral y sujetos PM estabilizados con 10 mg de aripiprazol oral. Para PM, la dosis oral anterior se redujo a la mitad (10 mg en lugar de 20 mg).
Como se esperaba, las simulaciones dieron como resultado sujetos PM de CYP2D6 que presentaban mayor Cmáx y exposición de aripiprazol en comparación con sujetos EM de CYP2D6 cuando ambos recibieron dos administraciones de 400 mg de formulación de depósito i.m. de aripiprazol. Por tanto, se recomienda una reducción de la dosis del régimen propuesto desde dos administraciones de 400 mg de formulación de depósito i.m. de aripiprazol hasta dos administraciones de 300 mg de formulación de depósito i.m. de aripiprazol junto con una dosis única de 20 mg de aripiprazol oral para sujetos o pacientes PM de CYP2D6 conocidos para garantizar que las concentraciones tras el régimen de inicio alternativo sean comparables al régimen aprobado actualmente y permanezcan dentro o ligeramente por encima de la ventana terapéutica.
Dosis de depósito i.m. de mantenimiento perdida
Se realizaron simulaciones para evaluar las concentraciones de aripiprazol tras una dosis segunda, tercera, cuarta o en estado estacionario perdida de la formulación de depósito i.m. de aripiprazol para determinar si el régimen de inicio alternativo podría ser aplicable a situaciones en las que el régimen de inicio aprobado actualmente requiere la administración oral concurrente de aripiprazol durante 2 semanas con una única inyección de formulación de depósito i.m. de aripiprazol.
En las figuras 8A - 8D se proporciona una comparación de la mediana de las concentraciones en plasma de aripiprazol simuladas tras la administración del régimen de inicio alternativo o el régimen de inicio aprobado actualmente en el sitio del glúteo o del deltoides cuando la segunda o tercera dosis de formulación de depósito i.m. de aripiprazol se administra 5 semanas después de la inyección anterior. En las figuras 8A - 8D, el régimen de inicio aprobado fue de 10 a 20 mg oral (14 días) y 400 mg de depósito i.m. (día 1).
En las figuras 9A - 9D se proporciona una comparación de la mediana de las concentraciones en plasma de aripiprazol simuladas tras la administración del régimen de inicio alternativo o el régimen de inicio aprobado actualmente en el sitio del glúteo o del deltoides cuando la 4a o 5a dosis (estado estacionario) se administra 6 semanas después de la inyección anterior. En las figuras 9A - 9D, el régimen de inicio aprobado fue de 10 a 20 mg oral (14 días) y 400 mg de depósito i.m. (día 1).
En todas las simulaciones, la administración del régimen de inicio alternativo tras un depósito i.m. de mantenimiento perdido dio como resultado una mediana de las concentraciones de aripiprazol por encima del umbral inferior de la ventana terapéutica y similares a aquellas tras el régimen de inicio aprobado.
Basándose en los resultados de las simulaciones, el régimen de inicio alternativo puede administrarse en lugar de aripiprazol oral concomitante durante 14 días junto con una única inyección de formulación de depósito i.m. de aripiprazol el día 1 cuando se pierde una dosis de depósito i.m. de mantenimiento. Una estrategia de tratamiento de este tipo tras una dosis perdida es sistemática con la de la ficha técnica de Abilify Maintena(R).
Comparación y análisis de resultados a lo largo de los ensayos
Se realizó un análisis para evaluar los resultados de seguridad observados de un subconjunto de 17 sujetos del ensayo clínico de fase I descrito a continuación con perfiles de concentración en plasma-tiempo que están dentro del percentil 5 a 95 de las concentraciones simuladas tras la administración del régimen de inicio alternativo y están sistemáticamente por encima del perfil PK medio tras una única administración en el glúteo de 400 mg de Abilify Maintena(R). En la figura 11 se presenta una comparación gráfica de todos los perfiles de concentración de aripiprazol-tiempo tras una dosis única de 780 mg (N = 18) o 1200 mg (N = 13) de aripiprazol LAI en el músculo glúteo (de un ensayo clínico previo), resaltándose en rojo los perfiles de concentración de aripiprazol-tiempo del subconjunto de 17 sujetos. En la figura 11, N equivale al número de sujetos; el subconjunto de 17 sujetos de un ensayo con perfiles de concentración en plasma-tiempo que están dentro del percentil 5 a 95 de la concentración simulada tras la administración del régimen de inicio alternativo y están sistemáticamente por encima del perfil PK medio tras una única administración en el glúteo de 400 mg de Abilify Maintena(R); y el límite inferior de cuantificación de aripiprazol fue de 0,500 ng/ml.
Como referencia, también se presenta la media del perfil de concentración en plasma de aripiprazol-tiempo (es decir, la línea horizontal oscura inferior) tras la administración de una dosis única de 400 mg de Abilify Maintena(R) al músculo glúteo y el percentil 5 a 95 de las concentraciones simuladas (modelo combinado final) tras la administración del régimen de inicio alternativo (20 mg oral [día 1] 2 x 400 mg de formulación de depósito i.m. de aripiprazol [día 1]) en el sitio del glúteo (área sombreada).
De los 17 sujetos identificados, 7 sujetos se trataron con 1200 mg de aripiprazol LAI y 10 sujetos se trataron con 780 mg de aripiprazol LAI. Una revisión de los datos de seguridad de estos sujetos no identificó ningún EA inesperado y se concluyó que su perfil de seguridad concordaba con el perfil de seguridad conocido de Abilify Maintena(R).
Conclusiones
Las simulaciones indicaron que el régimen inicial de dos inyecciones de dos administraciones de aripiprazol una vez al mes en sitios de inyección en el glúteo y/o deltoides independientes con una dosis única de 20 mg de aripiprazol oral el primer día del régimen de tratamiento: (1) alcanzaría concentraciones en plasma terapéuticas de aripiprazol el primer día del tratamiento; (2) respaldaría una eficacia clínica sistemática durante todo el intervalo de administración de dosis; (3) daría como resultado concentraciones en plasma de aripiprazol, por tanto, un perfil de seguridad, comparables al régimen de inicio aprobado actualmente (tradicional); y (4) proporcionaría una nueva opción de inicio que evita la necesidad de la complementación de comprimidos orales durante 14 días, reduciendo potencialmente el cumplimiento relacionado con el tratamiento insuficiente durante la fase de inicio del tratamiento.
Ensayo de fase 1, abierto, de dosis ascendente única, con grupos paralelos para determinar la farmacocinética, seguridad y tolerabilidad de depósito intramuscular de aripiprazol de 2 meses administrado en el glúteo en sujetos adultos con esquizofrenia.
Este ensayo fue un ensayo abierto, de dosis ascendente única, con grupos paralelos, multicéntrico para determinar la PK, seguridad y tolerabilidad de la administración de dosis única de 780 mg (cohorte 1) y 1200 mg (cohorte 2) de una formulación de dosis alta de aripiprazol LAI que está en el músculo glúteo de sujetos adultos con esquizofrenia. Los datos de este ensayo son información de respaldo, ya que se evaluó para casos en los que las concentraciones en plasma de aripiprazol aumentaron a una tasa similar y alcanzaron niveles predichos en simulaciones para el régimen de inicio alternativo. En general, el aripiprazol LAI se toleró bien cuando se administró por vía i.m. como una dosis única de 780 mg y 1200 mg a sujetos adultos con esquizofrenia. En un subconjunto de 17 sujetos, la administración de aripiprazol LAI dio como resultado concentraciones en plasma de aripiprazol más altas, así como velocidades de absorción más rápidas, dando como resultado perfiles de concentración en plasma de aripiprazoltiempo que estaban dentro del percentil 5 a 95 de las concentraciones simuladas tras la administración del régimen de inicio alternativo propuesto y estaban sistemáticamente por encima del perfil PK medio tras una única administración en el glúteo de 400 mg de Abilify Maintena(R) (figura 1). Los datos de seguridad de este subconjunto de sujetos se evaluaron y compararon con el perfil de seguridad conocido de Abilify Maintena(R). Se proporcionan detalles adicionales de este análisis en la sección titulada “Comparación y análisis de resultados a lo largo de los ensayos”.
El aripiprazol LAI era una presentación de liberación prolongada para administración de dosis cada 2 meses a los niveles de dosis evaluados. La prolongación del intervalo de administración de dosis para el aripiprazol LAI fue principalmente a través de un aumento en la dosis mientras se mantenían concentraciones mínimas de aripiprazol que son comparables a Abilify Maintena(R) después de múltiples dosis. El aripiprazol LAI se diseñó con concentraciones de aripiprazol más altas en el producto terminado (300 mg/ml frente a 200 mg/ml) y cambios menores en el vehículo en comparación con Abilify Maintena(R) comercializado/aprobado actualmente. La distribución del tamaño medio de partícula de aripiprazol y el perfil de disolución para la formulación de aripiprazol LAI fueron comparables con los de la formulación de Abilify Maintena(R) y se esperaba que la formulación tuviera un perfil de liberación prolongada similar en comparación con la formulación de Abilify Maintena(R) aprobada. En la figura 12 se presenta la media (desviación estándar [DE]) de los perfiles de concentración en plasma de aripiprazoltiempo tras la administración de una dosis única de 780 mg o 1200 mg de aripiprazol en el músculo glúteo en sujetos con esquizofrenia.
En la tabla 2 a continuación se presenta un resumen de los parámetros PK de aripiprazol tras una administración de dosis única de una dosis única de 780 mg o 1200 mg aripiprazol en el músculo glúteo en sujetos con esquizofrenia.
[Tabla 2]
A partir de la tabla 2, puede observarse que AUC~ es el área bajo la curva de concentración-tiempo calculada desde tiempo cero hasta infinito; AUCt es el área bajo la curva de concentración-tiempo calculada hasta la última concentración observable a tiempo t; CL/F es el aclaramiento aparente de fármaco a partir del plasma después de la administración extravascular; RTU es listo para su uso; tmáx es el tiempo hasta la concentración en plasma máxima (pico); t1/2 es la semivida de eliminación. Adicionalmente, amediana (mínimo-máximo); bn = 14; y cn = 11.
Las conclusiones de estos datos incluyen, por ejemplo:
- El aripiprazol LAI se toleró bien cuando se administró por vía i.m. como una dosis única de 780 y 1200 mg a sujetos adultos con esquizofrenia.
- La administración de dosis única de 780 ó 1200 mg de aripiprazol LAI en el músculo glúteo dio como resultado, respectivamente, un aumento del 100 % y el 200 % en la Cmáx y exposición de aripiprazol (área bajo la curva de concentración-tiempo [AUC] calculada desde tiempo cero hasta infinito [AUC~] y AUc calculada hasta la última concentración observable a tiempo t [AUCt]) con respecto a la observada previamente tras la administración de dosis única de 400 mg de Abilify Maintena(R) en el músculo glúteo.
- La administración de dosis única de 780 ó 1200 mg de aripiprazol LAI en el músculo glúteo dio como resultado un aumento ligeramente inferior al proporcional en la Cmáx de aripiprazol y un aumento ligeramente superior al proporcional a la dosis en la exposición (AUCt y AUC~) basándose en los valores medios corregidos para la dosis. - La administración de 780 mg de aripiprazol LAI en el músculo glúteo dio como resultado una mediana del tiempo hasta valores de concentración en plasma máxima (pico) (tmáx) más corto para aripiprazol (25,1 días frente a 41,0 días) en comparación con la dosis de 1200 mg.
- Tras la administración de 780 ó 1200 mg de aripiprazol LAI en el músculo glúteo, los valores medios de semivida de eliminación terminal (t1/2) para aripiprazol (22,1 y 20,0 días, respectivamente) fueron comparables, y similares a la mediana de t1/2 tras la administración de dosis única de 400 mg de Abilify Maintena(R) en el músculo glúteo (24,0 días).
- Se observó un aumento sistemático en las concentraciones de aripiprazol seguido de una disminución y un pico secundario en las concentraciones tras la administración de 780 ó 1200 mg de aripiprazol LAI en el músculo glúteo basándose en el examen de la media, la mediana y los perfiles de concentración-tiempo individuales.
- Adicionalmente, este ensayo de fase I respalda el uso de la presente divulgación de un método de inicio de dosis para un tratamiento con aripiprazol en un paciente que lo necesita que comprende: administrar dos inyecciones independientes de una formulación de depósito intramuscular (i.m.) de aripiprazol que oscila desde aproximadamente 10 mg hasta aproximadamente 500 mg de aripiprazol al paciente en sitios de inyección en el glúteo y/o deltoides independientes, y una dosis única de aripiprazol oral, en el que la administración se produce el primer día del tratamiento. Es decir, el uso de dos inyecciones que oscilan desde aproximadamente 10 mg hasta aproximadamente 500 mg de aripiprazol no dio como resultado ningún EA inesperado y el perfil de seguridad concordaba con el perfil de seguridad conocido de Abilify Maintena(R).
Las reivindicaciones o descripciones que incluyen “o” o “y/o” entre al menos un miembro de un grupo se consideran satisfechas si uno, más de uno, o la totalidad de los miembros del grupo, están presentes en, se emplean en, o son relevantes de otro modo para, un producto o procedimiento dado a menos que se indique lo contrario o sea evidente de otro modo a partir del contexto. La divulgación incluye realizaciones en las que exactamente un miembro del grupo está presente en, se emplea en, o es relevante de otro modo para, un producto o procedimiento dado. La divulgación incluye realizaciones en las que más de uno, o la totalidad de los miembros del grupo, están presentes en, se emplean en, o son relevantes de otro modo para, un producto o procedimiento dado.
Además, la divulgación abarca todas las variaciones, combinaciones y permutaciones en las que al menos una limitación, un elemento, una cláusula y un término descriptivo de al menos una de las reivindicaciones enumeradas se introduce en otra reivindicación. Por ejemplo, cualquier reivindicación que dependa de otra reivindicación puede modificarse para incluir al menos una limitación encontrada en cualquier otra reivindicación que dependa de la misma reivindicación base. Cuando los elementos se presentan como listas, por ejemplo, en formato de grupo Markush, también se divulga cada subgrupo de los elementos, y cualquier elemento puede eliminarse del grupo. Debe entenderse que, en general, cuando la divulgación, o los aspectos de la divulgación, hacen referencia a que comprenden elementos y/o características particulares, las realizaciones de la divulgación o los aspectos de la divulgación consisten, o consisten esencialmente, en tales elementos y/o características. Con propósitos de simplicidad, esas realizaciones no se han expuesto específicamente con estas palabras en el presente documento. Cuando se dan intervalos, se incluyen los puntos finales. Además, a menos que se indique lo contrario o sea evidente de otro modo a partir del contexto y la comprensión de un experto en la técnica, los valores que se expresan como intervalos pueden asumir cualquier valor o subintervalo específico dentro de los intervalos mencionados en diferentes realizaciones de la divulgación, hasta la décima parte de la unidad del límite inferior del intervalo, a menos que el contexto indique claramente lo contrario.
Claims (19)
- REIVINDICACIONESi. Formulación de depósito intramuscular (i.m.) de aripiprazol que comprende 300 mg o 400 mg de aripiprazol, para su uso en un método de inicio de dosis para un tratamiento con aripiprazol en un paciente que lo necesita, en la que el paciente tiene esquizofrenia o trastorno bipolar tipo I, comprendiendo el método: administrar dos inyecciones independientes de la formulación de depósito intramuscular (i.m.) de aripiprazol, en la que cada inyección comprende 300 mg o 400 mg de aripiprazol, al paciente en sitios de inyección independientes elegidos de sitios de inyección en el glúteo, sitios de inyección en el deltoides, y un sitio de inyección en el glúteo y un sitio de inyección en el deltoides, y una dosis única de aripiprazol oral,en la que la etapa de administrar las dos inyecciones independientes y la dosis oral única se produce el primer día del tratamiento.
- 2. Formulación de depósito i.m. de aripiprazol para su uso según la reivindicación 1, en la que cada una de las dos inyecciones independientes comprende 400 mg de aripiprazol.
- 3. Formulación de depósito i.m. de aripiprazol para su uso según la reivindicación 1, en la que cada una de las dos inyecciones independientes comprende 300 mg de aripiprazol.
- 4. Formulación de depósito i.m. de aripiprazol para su uso en un método según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que el tratamiento con aripiprazol comprende además, después del primer día del tratamiento, administrar inyecciones de mantenimiento mensuales únicas de la formulación de depósito i.m. de aripiprazol que comprende 400 mg de aripiprazol.
- 5. Formulación de depósito i.m. de aripiprazol para su uso en un método según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que el tratamiento con aripiprazol comprende además, después del primer día del tratamiento, administrar inyecciones de mantenimiento mensuales únicas de la formulación de depósito i.m. de aripiprazol que comprende 300 mg de aripiprazol.
- 6. Formulación de depósito i.m. de aripiprazol para su uso en un método según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que cuando el paciente es un metabolizador lento de CYP2D6 o está tomando inhibidores de CYP3A4 o inhibidores de CYP2D6 concomitantes durante más de 14 días, el tratamiento con aripiprazol comprende administrar inyecciones de mantenimiento mensuales únicas elegidas de 160 mg y 200 mg de aripiprazol en la formulación de depósito i.m. de aripiprazol.
- 7. Formulación de depósito i.m. de aripiprazol para su uso en un método según una cualquiera de las reivindicaciones 4 a 6, en la que cada inyección de mantenimiento se administra no antes de 26 días después de la inyección anterior.
- 8. Formulación de depósito i.m. de aripiprazol para su uso según la reivindicación 1, en la que las dos inyecciones independientes de la formulación de depósito i.m. de aripiprazol se administran en sitios de inyección en el glúteo independientes del paciente.
- 9. Formulación de depósito i.m. de aripiprazol para su uso según la reivindicación 1, en la que las dos inyecciones independientes de la formulación de depósito i.m. de aripiprazol se administran en un sitio de inyección en el glúteo y un sitio de inyección en el deltoides del paciente.
- 10. Formulación de depósito i.m. de aripiprazol para su uso según la reivindicación 1, en la que las dos inyecciones independientes de la formulación de depósito i.m. de aripiprazol se administran en sitios de inyección en el deltoides independientes del paciente.
- 11. Formulación de depósito i.m. de aripiprazol para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en la que el paciente tiene esquizofrenia.
- 12. Formulación de depósito i.m. de aripiprazol para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en la que el paciente tiene trastorno bipolar tipo I.
- 13. Formulación de depósito i.m. de aripiprazol para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en la que la dosis única de aripiprazol oral oscila desde aproximadamente 2 mg hasta aproximadamente 30 mg de aripiprazol.
- 14. Formulación de depósito i.m. de aripiprazol para su uso según la reivindicación 13, en la que la dosis única de aripiprazol oral oscila desde aproximadamente 10 mg hasta aproximadamente 30 mg.
- 15. Formulación de depósito i.m. de aripiprazol para su uso según la reivindicación 13, en la que la dosis única de aripiprazol oral es de 20 mg.
- 16. Formulación de depósito i.m. de aripiprazol para su uso según la reivindicación 13, en la que la dosis única de aripiprazol oral es de 10 mg.
- 17. Formulación de depósito i.m. de aripiprazol para su uso según la reivindicación 1, en la que cuando el paciente es un metabolizador lento de CYP2D6, cada una de las dos inyecciones independientes comprende aproximadamente 300 mg de aripiprazol y la dosis única de aripiprazol oral es de aproximadamente 20 mg.
- 18. Formulación de depósito i.m. de aripiprazol para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, en la que el aripiprazol está en forma de sal.
- 19. Formulación de depósito i.m. de aripiprazol para su uso según la reivindicación 1, en la que el paciente que necesita el tratamiento con aripiprazol es un paciente con o sin estabilización previa con aripiprazol oral, en la que cada una de las dos inyecciones independientes comprende 400 mg de aripiprazol, y en la que la dosis única de aripiprazol oral es de aproximadamente 20 mg.Formulación de depósito i.m. de aripiprazol para su uso según la reivindicación 19, en la que el paciente que necesita el tratamiento con aripiprazol es un paciente con estabilización previa con aripiprazol oral.
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