ES2969088T3 - Derivados de 1,4-dihidrobenzo[d]pirazolo[3,4-f][1,3]diazepina y compuestos relacionados como moduladores de quinasa LRRK2, NUAK1 y/o TYK2 para el tratamiento de e.g. enfermedades autoinmunes - Google Patents

Derivados de 1,4-dihidrobenzo[d]pirazolo[3,4-f][1,3]diazepina y compuestos relacionados como moduladores de quinasa LRRK2, NUAK1 y/o TYK2 para el tratamiento de e.g. enfermedades autoinmunes Download PDF

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Michael Thormann
Jean Tassel
Nasser Yehia
Andreas Treml
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Abstract

La presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) que son capaces de modular, por ejemplo, inhibir o activar, una o más quinasas, especialmente LRRK2 y/o NUAK1 y/o TYK2 o mutantes de las mismas. Los compuestos son útiles para tratar enfermedades, tales como enfermedades autoinmunitarias, enfermedades inflamatorias, enfermedades óseas, enfermedades metabólicas, enfermedades neurológicas y neurodegenerativas, cáncer, enfermedades cardiovasculares, alergias, asma, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, trastornos de la piel, enfermedades oculares, enfermedades infecciosas. y enfermedades relacionadas con las hormonas. La presente descripción divulga la síntesis y caracterización de compuestos ejemplares así como datos farmacológicos de los mismos (por ejemplo, páginas 40 a 146; ejemplos 1 a 63; compuestos 1 a 248; tablas 1 a 3). Los compuestos preferidos son, por ejemplo, derivados de 1,4-dihidrobenzo[d]pirazolo[3,4-f][1,3]diazepina y compuestos relacionados. Un compuesto ejemplar es, por ejemplo, 5-(2,6-difluorofenil)-8-metoxi-1,4-dihidrobenzo[d]pirazolo[3,4-f][1,3]diazepina (ejemplo 49). (Fórmula (II)). (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Derivados de 1,4-dihidrobenzo[d]pirazolo[3,4-f][1,3]diazepina y compuestos relacionados como moduladores de quinasa LRRK2, NUAK1 y/o TYK2 para el tratamiento de e.g. enfermedades autoinmunes
Campo de la invención
La invención se refiere en general a compuestos y su uso en composiciones farmacológicas para el tratamiento de afecciones, así como a trazadores radiomarcados en tomografía por emisión de positrones (PET) para usos de diagnóstico.
Antecedentes
Una variedad de afecciones médicas que afectan a millones de personas son causadas o exacerbadas por la actividad no regulada de las proteínas quinasas. Por ejemplo, la actividad quinasa aberrante está asociada con enfermedades autoinmunitarias, enfermedades inflamatorias, enfermedades óseas, enfermedades metabólicas, enfermedades neurológicas y neurodegenerativas, cáncer, enfermedades cardiovasculares, alergias, asma, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, trastornos de la piel, enfermedades oculares, enfermedades infecciosas y enfermedades relacionadas con las hormonas. Sin embargo, para muchos de estos trastornos no existe ningún inhibidor o activador eficaz para la quinasa particular que causa el trastorno o sus síntomas. En consecuencia, los pacientes continúan sufriendo una variedad de trastornos debido a la falta de un fármaco adecuado para sus condiciones.
El documento WO 2012/143143 A1 divulga, por ejemplo, derivados de 2H-pirazolo[3,4-c]quinolina como, por ejemplo, moduladores de quinasa LRRK2 para el tratamiento de, por ejemplo, enfermedades autoinmunes, trastornos alérgicos, asma, enfermedades relacionadas con la piel y los ojos, enfermedad de Parkinson, trastornos cardiovasculares, etc. Resumen
La invención proporciona compuestos que son útiles en composiciones farmacológicas para el tratamiento de afecciones, así como trazadores radiomarcados en tomografía por emisión de positrones (PET) para usos de diagnóstico. En determinadas realizaciones, los compuestos de la invención modulan, por ejemplo, inhiben o activan, inhiben la actividad de la proteína quinasa, tal como la actividad de la quinasa repetida rica en leucina 2 (LRRK2), la quinasa 1 similar a SNF 1, también conocida como proteína quinasa 5 relacionada con AMPK (NUAK1), también conocida como (ARK5), y tirosina-proteína quinasa 2 no receptora (TYK2), que están asociadas con enfermedades, trastornos y afecciones humanas. Los compuestos muestran propiedades farmacológicas mejoradas, tales como la administración a los tejidos, la especificidad, la eficacia y la estabilidad. Por ejemplo, la invención incluye compuestos que son capaces de atravesar la barrera hematoencefálica y unirse a objetivos de quinasa con alta afinidad. Además, las formas radiomarcadas de los compuestos de la invención son útiles como trazadores de PET para identificar ubicaciones anatómicas de actividad quinasa aberrante. Por tanto, los compuestos de la invención son útiles como agentes terapéuticos y de diagnóstico para una amplia variedad de afecciones, tales como la enfermedad de Parkinson y las enfermedades autoinmunitarias.
Por consiguiente, la invención proporciona composiciones que contienen compuestos descritos en el presente documento, incluidas composiciones farmacológicas y composiciones para aplicaciones de diagnóstico. La invención proporciona además métodos para uso de dichas composiciones para diagnosticar y/o tratar un trastorno en un sujeto. En un aspecto, la invención proporciona compuestos de fórmula (I):
o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en donde:
R1 es arilo o heteroarilo;
R2 es H, halo, OH, CN, CF3, alquilo C i-6, alcoxi C i-6, haloalquilo C i-6, tioalquilo C i-6, cicloalquilo C3-8, heterocicloalquilo C2-8, arilo o heteroarilo; y
A es arilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros;
en donde cada uno de los alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, tioalquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, heterocicloalquilo C2-8, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con una o más fracciones seleccionadas del grupo que consiste en halo, Oh , CN, CF3, NH2, NO2, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, tioalquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, heterocicloalquilo C2-8, heterocicloalquenilo C2-8, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, alquilamino C1-6, dialquilamino C2-6, aralquilo C7-12, heteroaralquilo C1-12, arilo, heteroarilo, -c (o )R, -C(O)OR, -C(O)NRR', -C(O)NrS(O)2R', -C(O)NRS(O)<2>NR'R", -OR, -OC(O)NRR', -NRR', -NRC(O)R', -NRC(O)NR'R", - NRS(O)<2>R', -NRS(O)<2>NR'R", -S(O)<2>R y -S(O)2NRR',
en el que cada uno de R, R' y R", independientemente, es H, halo, OH, alquilo C<1-6>, haloalquilo C<1-6>, alcoxi C<1-6>, cicloalquilo C3-8, heterocicloalquilo C2-8, arilo o heteroarilo, o R y R', o R' y R", junto con el nitrógeno al que están unidos, forman heterocicloalquilo C2-8.
El compuesto de fórmula (I) puede estar representado por la fórmula (II):
en donde
R1 es arilo o heteroarilo;
R2 es H, halo, OH, CN, CF3, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, tioalquilo C1-6 o cicloalquilo C3-8;
U es N o CR3;
V es N o CR4;
W es N o CR5;
X es N o CR6; y
cada uno de R3-R6, independientemente, es H, halo, OH, CN, CF<3>, CHF<2>, CH<2>F, NH<2>, NO<2>, alquilo C<1-6>, haloalquilo C<1>-6, alquenilo C<2-6>, cicloalquilo C<3-8>, heterocicloalquilo C<2-8>, heterocicloalquenilo C<2-8>, arilo, heteroarilo, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR', -C(O)NRS(O)2R', -C(O)NRS(O)2NR'R", -OR, - OC(O)NRR', -NRR', -NRC(O)R', -NRC(O)NR'R", -NRS(O)<2>R', -NRS(O)<2>NR'R", -S(O)<2>R, o -S(O)<2>NRR',
en donde
cada uno de R, R' y R", independientemente, es H, halo, OH, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, cicloalquilo C3-8, heterocicloalquilo C2-8, arilo o heteroarilo, o
R y R', o R' y R", junto con el nitrógeno al que están unidos, forman heterocicloalquilo C2-8; y
como máximo se asigna una N a U, V, W y X.
Uno de U, V, W y X puede ser N.
U puede ser N. V puede ser CR4, W puede ser CR5, y X puede ser CR6, en el que cada uno de R4, R5y R6 es H. V puede ser CR4, W puede ser CR5, y X puede ser CR6, R6 siendo H y cada uno de R4 y R5, independientemente, siendo F, Cl, CF3, alquilo C1-6, heterocicloalquilo C2-8, heterocicloalquenilo C2-8, -OR, -C(O)O<r>, o -C(O)NRR’, en el que cada uno de R y R', independientemente, es H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, o heterocicloalquilo C2-8, o R y R', junto con el nitrógeno al que están unidos, forman heterocicloalquilo C<2-8>. V puede ser CR4, W puede ser CR5, y X puede ser CR6, cada uno de R4 y R6 siendo H y R5 siendo F, Cl, CF<3>, alquilo C<1-6>, heterocicloalquilo C<2-8>, heterocicloalquenilo C<2-8>, -OR, -C(O)OR, o -C(O)NRR’, en el que cada uno de R y R', independientemente, es H, alquilo C i-6, haloalquilo C i-6, cicloalquilo C3-8, o heterocicloalquilo C2-8, o R y R', junto con el nitrógeno al que están unidos, forman heterocicloalquilo C2-8.
V puede ser N. U puede ser CR3, W puede ser CR5, y X puede ser CR6, en el que cada uno de R3, R5y R6 es H. U puede ser CR3, W puede ser CR5, y X puede ser CR6, R6 siendo H y cada uno de R3 y R5, independientemente, siendo F, Cl, CF<3>, alquilo C<1-6>, heterocicloalquilo C<2-8>, heterocicloalquenilo C<2-8>, -OR, -C(O)O<r>, o -C(O)NRR’, en el que cada uno de R y R', independientemente, es H, alquilo C<1-6>, haloalquilo C<1-6>, cicloalquilo C<3-8>, o heterocicloalquilo C<2-8>, o R y R', junto con el nitrógeno al que están unidos, forman heterocicloalquilo C<2-8>. U puede ser CR3, W puede ser CR5, y X puede ser CR6, cada uno de R3 y R6 siendo H y R5 siendo F, Cl, CF<3>, alquilo C<1-6>, heterocicloalquilo C<2-8>, heterocicloalquenilo C2-8, -OR, -C(O)OR, o -C(O)NRR’, en el que cada uno de R y R', independientemente, es H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, o heterocicloalquilo C2-8, o R y R', junto con el nitrógeno al que están unidos, forman heterocicloalquilo C2-8.
U puede ser N, V puede ser CR4, W puede ser CR5, y X puede ser CR6, R6 siendo H y cada uno de R4 y R5, independientemente, siendo F, Cl, CF<3>, alquilo C<1-6>, heterocicloalquilo C<2-8>, heterocicloalquenilo C<2-8>, -OR, -C(O)OR, o -C(O)NRR’, en el que cada uno de R y R', independientemente, es H, alquilo C<1-6>, haloalquilo C<1-6>, cicloalquilo C<3-8>, o heterocicloalquilo C<2-8>, o R y R', junto con el nitrógeno al que están unidos, forman heterocicloalquilo C<2-8>.
U puede ser CR3, V puede ser N, W puede ser CR5, y X puede ser CR6, R6 siendo H y cada uno de R3 y R5, independientemente, siendo F, Cl, CF<3>, alquilo C<1-6>, heterocicloalquilo C<2-8>, heterocicloalquenilo C<2-8>, -OR, -C(O)OR, o -C(O)NRR’, en el que cada uno de R y R', independientemente, es H, alquilo C<1-6>, haloalquilo C<1-6>, cicloalquilo C<3-8>, o heterocicloalquilo C<2-8>, o R y R', junto con el nitrógeno al que están unidos, forman heterocicloalquilo C<2-8>.
U puede ser N, V puede ser CR4, W puede ser CR5, y X puede ser CR6, cada uno de R4 y R6 siendo H y R5 siendo F, Cl, CF<3>, alquilo C<1-6>, heterocicloalquilo C<2-8>, heterocicloalquenilo C<2-8>, -OR, -C(O)OR, o -C(O)NRR’; en donde cada uno de R y R', independientemente, es H, alquilo C<1-6>, haloalquilo C<1-6>, cicloalquilo C<3-8>, o heterocicloalquilo C<2-8>, o R y R', junto con el nitrógeno al que están unidos, forman heterocicloalquilo C<2-8>.
U puede ser CR3, V puede ser N, W puede ser CR5, y X puede ser CR6, cada uno de R3 y R6 siendo H y R5 siendo F, Cl, CF3, alquilo C1-6, heterocicloalquilo C2-8, heterocicloalquenilo C2-8, -OR, -C(O)OR, o -C(O)NRR’, en el que cada uno de R y R', independientemente, es H, alquilo C<1-6>, haloalquilo C<1-6>, cicloalquilo C<3-8>, o heterocicloalquilo C<2-8>, o R y R', junto con el nitrógeno al que están unidos, forman heterocicloalquilo C<2-8>.
R1 puede ser arilo. R1 puede ser
en donde cada uno de Ra-Re, independientemente, es H, halo, OH, CN, CF3, CHF2, CH2F, NH2, NO2, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-8, heterocicloalquilo C2-8, heterocicloalquenilo C2-8, arilo, heteroarilo, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR', -C(O)NRS(O)2R', - C(O)NRS(O)2NR'R", -OR, -OC(O)NRR', -NRR', -NRC(O)R', -NRC(O)NR'R", - NRS(O)<2>R', -NRS(O)<2>NR'R", -S(O)<2>R, o -S(O)<2>NRR',
en donde
cada uno de R, R' y R", independientemente, es H, halo, OH, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, cicloalquilo C3-8, heterocicloalquilo C2-8, arilo o heteroarilo, o
R y R', o R' y R", junto con el nitrógeno al que están unidos, forman heterocicloalquilo C<2-8>.
Al menos dos de Rb, Rc y Rd cada uno puede ser H. Cada uno de Rb, Rey Rd puede ser H. Cada uno de Ra y Re, puede ser independientemente halo o alquilo C1-6. Cada uno de Ra y Re puede ser halo. Cada uno de Ra y Re puede ser F o Cl. Cada uno de Ra y Re puede ser F, y cada uno de Rb, Rc y Rd puede ser H. Cada uno de Ra y Re puede ser Cl, y cada uno de Rb, Rc y Rd puede ser H.
R1 puede ser un heteroarilo de 5 o 6 miembros. R1 puede ser un heteroarilo de 5 miembros. R1 puede ser un heteroarilo de 5 miembros que contiene al menos un N. R1 puede ser un heteroarilo de 5 miembros seleccionado del grupo que consiste en pirrolilo, pirazolilo, indolilo, indazolilo y azaindazolilo. R1 puede ser un heteroarilo de 5 miembros que contiene O o S. R1 puede ser un heteroarilo de 5 miembros seleccionado del grupo que consiste en furanilo, tienilo, benzofuranilo y benzotienilo. R1 puede ser un heteroarilo de 6 miembros que contiene al menos un N. R1 puede ser una piridina opcionalmente sustituida.
R2 puede ser H, halo, alquilo C<1-6>, alcoxi C<1-6>, tioalquilo C<1-6>o cicloalquilo C<3-8>. R2 puede ser H, halo, -CH<3>, -SCH<3>, o ciclopropilo. R2 puede ser H, Cl, -CH<3>, o -SCH<3>.
El compuesto de fórmula (I) puede estar representado por la fórmula (III):
en donde
R1 es arilo o heteroarilo;
R2 es H, halo, OH, CN, CF3, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, tioalquilo C1-6 o cicloalquilo C3-8; y
cada uno de R3-R6, independientemente, es H, halo, OH, CN, CF3, CHF2, CH2F, NH2, NO2, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-8, heterocicloalquilo C2-8, heterocicloalquenilo C2-8, arilo, heteroarilo, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR', -C(O)NRS(O)2R', - C(O)NRS(O)2NR'R", -OR, -OC(O)NRR', -NRR', -NRC(O)R', -NRC(O)NR'R", -NRs (o )2R', -NRS(O)2n R'R", -S(O)2R, o -S(O)2NRR', o R4y R5, junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo que tiene entre 5 y 10 miembros,
en donde
cada uno de R, R' y R", independientemente, es H, halo, OH, alquilo C<1-6>, haloalquilo C<1-6>, alcoxi C<1-6>, cicloalquilo C<3>-8, heterocicloalquilo C<2-8>, arilo o heteroarilo, o R y R', o R' y R", junto con el nitrógeno al que están unidos, forman heterocicloalquilo C<2-8>.
Cada uno de R3-R6 puede ser independientemente H, halo, OH, CN, CF<3>, NH<2>, NO<2>, alquilo C<1-6>, cicloalquilo C<3-8>, heterocicloalquilo C<2-8>, heterocicloalquenilo C<2-8>, arilo, heteroarilo, -C(O)OR, - C(O)NRR', O<r>, -O<c>(<o>)NRR', NRR', o NRC(O)R'. Al menos tres de R3-R6 puede ser H. Cada uno de R3, R4y R6 puede ser H. Todo R3-R6 puede ser H. Cada R3 y R6 es H, y cada uno de R4 y R5 puede ser independientemente halo, OH, CN, CF<3>, NH<2>, NO<2>, alquilo C<1-6>, cicloalquilo C<3-8>, heterocicloalquilo C<2-8>, heterocicloalquenilo C<2-8>, arilo, heteroarilo, -C(O)OR, -C(O)NRR', -OR, -OC(O)NRR', -NRR' o -NRC(O)R'. Cada uno de R3, R4y R6 puede ser H y R5 puede ser halo, OH, CN, CF<3>, NH<2>, NO<2>, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, heterocicloalquilo C2-8, heterocicloalquenilo C2-8, arilo, heteroarilo, -C(O)OR, -C(O)NRR', -OR, -OC(O)NRR', -NRR' o -NRC(O)R'. Cada uno de R3-R6 puede ser independientemente H, halo, CF3, alquilo C1-6, heterocicloalquilo C2-8, heterocicloalquenilo C2-8, -OR, -C(O)OR, o -C(O)n Rr ’. Cada uno de R3 y R6 puede ser H, y cada uno de R4y R5 puede ser independientemente halo, CF3, alquilo C1-6, heterocicloalquilo C2-8, heterocicloalquenilo C2-8, -OR, -C(O)OR, o -C(O)NRR’. Cada uno de R4 y R5 puede ser independientemente F, Cl, CF3, alquilo C1-6, heterocicloalquilo C2-8, heterocicloalquenilo C2-8, -OR, -C(O)OR, o -C(O)NRR’, en el que cada uno de R y R', independientemente, es H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, o heterocicloalquilo C2-8, o R y R', junto con el nitrógeno al que están unidos, forman heterocicloalquilo C2-8. Cada uno de R3, R4y R6 puede ser H y R5 puede ser halo, CF3, alquilo C1-6, heterocicloalquilo C2-8, heterocicloalquenilo C2-8, -OR, -C(O)OR, o -C(O)NRR’. R5 puede ser F, Cl, CF3, alquilo C1-6, heterocicloalquilo C2-8, heterocicloalquenilo C2-8, -OR, -C(O)OR, o -C(O)NR<r>’, en el que cada uno de R y R', independientemente, es H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, o heterocicloalquilo C2-8, o R y R', junto con el nitrógeno al que están unidos, forman heterocicloalquilo C2-8.
El compuesto de fórmula (I) puede estar representado por la fórmula (III):
en donde:
R1 representa
en donde:
cada uno de Ra Rb, Rc, Rd, y Re es H, Br, F, o Cl;
R2 es H, Cl, -CH<3>, o -SCH<3>; y
cada uno de R3 y R6 es H, y cada uno de R4 y R5, independientemente, es halo, OH, CN, CF3, CHF2, CH2F, NH2, NO2, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, heterocicloalquilo C2-8, heterocicloalquenilo C2-8, arilo, heteroarilo, -C(O)OR, -C(O)NRR', -OR, -OC(O)NRR', -NRR', o - NRC(O)R', o R4 y R5, junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo que tiene entre 5 y 10 miembros, en el que cada uno de R, R' y R", independientemente, es H, halo, OH, alquilo C<1-6>, haloalquilo C<1-6>, alcoxi C<1-6>, cicloalquilo C<3-8>, heterocicloalquilo C<2-8>, arilo o heteroarilo, o R y R', o R' y R", junto con el nitrógeno al que están unidos, forman heterocicloalquilo C<2-8>.
El compuesto de fórmula (I) puede estar representado por la fórmula (II):
en donde:
R1 representa
en donde:
cada uno de Ra Rb, Re, Rd, y Re es H, Br, F, o Cl;
R2 es H, Cl, -CH<3>, o -SCH<3>; y
U es N, V es CR4, W es CR5y X es CR6, cada uno de R4 y R6 siendo H y R5 siendo F, Cl, CF3, CHF2, CH2F, alquilo Ci_ 6, heterocicloalquilo C2-8, heterocicloalquenilo C2-8, -OR, -C(O)OR, o -C(O)NRR’, en el que cada uno de R, R' y R'', independientemente, es H, halo, OH, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, cicloalquilo C3-8, heterocicloalquilo C2-8, arilo o heteroarilo, o R y R', o R' y R", junto con el nitrógeno al que están unidos, forman heterocicloalquilo C2-8.
A puede ser un heteroarilo de 5 miembros que contiene al menos un N. A puede ser un heteroarilo de 5 miembros seleccionado del grupo que consiste en pirazolilo, indazolilo y azaindazolilo.
En otro aspecto, la invención proporciona composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto, tal como cualquiera de los descritos anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
En otro aspecto, la invención proporciona un compuesto, tal como cualquiera de los descritos anteriormente, para uso en la fabricación de un medicamento para tratar una afección médica caracterizada por actividad o expresión aberrante de una quinasa. La quinasa puede estar sobreexpresada o subexpresada. La quinasa puede tener actividad aumentada o disminuida. La quinasa puede ser LRRK2, NUAK1 o TYK2.
En otro aspecto, la invención proporciona métodos para modular una quinasa poniendo en contacto células que contienen la quinasa con un compuesto, tal como cualquiera de los descritos anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto. El método puede incluir la inhibición de una quinasa. El método puede incluir la activación de una quinasa. La quinasa puede ser LRRK2, NUAK1 o TYK2.
En otro aspecto, la invención proporciona métodos para tratar una afección médica caracterizada por la sobreexpresión de una quinasa mediante la administración a un sujeto que lo necesita de una cantidad eficaz de un compuesto, tal como cualquiera de los descritos anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable de tal compuesto. La quinasa puede ser LRRK2, NUAK1 o TYK2. La afección puede ser una enfermedad autoinmune, una enfermedad inflamatoria, una enfermedad ósea, una enfermedad metabólica, una enfermedad neurológica o neurodegenerativa, un cáncer, una enfermedad cardiovascular, alergias, asma, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, un trastorno de la piel, una enfermedad ocular, una enfermedad infecciosa o una enfermedad relacionada con las hormonas.
En otro aspecto, la invención proporciona métodos para preparar compuestos, tales como cualquiera de los descritos anteriormente, haciendo reaccionar un compuesto bis-amino con un aldehido para formar el compuesto.
Descripción detallada
Definiciones químicas
La expresión cicloalquilo se refiere a un grupo cíclico saturado o parcialmente insaturado (por ejemplo, un grupo cicloalquenilo) que contiene uno o más anillos y contiene de 3 a 14 átomos de carbono en el anillo, tal como de 3 a 10 (por ejemplo, 3, 4, 5 ,6 o 7) átomos de carbono del anillo. El término cicloalquilo se refiere además a grupos en los que uno o varios átomos de hidrógeno han sido sustituidos por átomos de flúor, cloro, bromo o yodo o por OH, =O, S<h>, =S, NH2, =NH, N3 o grupos NO2, así por ejemplo cetonas cíclicas como por ejemplo ciclohexanona, 2-ciclohexenona o ciclopentanona. Otros ejemplos específicos de grupos cicloalquilo son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, espiro[4,5]decanilo, norbornilo, ciclohexilo, ciclopentenilo, ciclohexadienilo, decalinilo, biciclo[4.3.0]nonilo, tetralina, ciclopentilciclohexilo, fluorociclohexilo o grupo ciclohex-2-enilo.
La expresión heterocicloalquilo se refiere a un grupo cicloalquilo como se define anteriormente en el que uno o más (por ejemplo, 1,2 o 3) átomos de carbono del anillo han sido reemplazados por un átomo de oxígeno, nitrógeno, silicio, selenio, fósforo o azufre o un grupo SO o un grupo SO2. Un grupo heterocicloalquilo tiene preferiblemente 1 o 2 anillos que contienen de 3 a 10 (por ejemplo, 3, 4, 5, 6 o 7) átomos en el anillo (por ejemplo, C, O, N o S). La expresión heterocicloalquilo se refiere además a grupos que están sustituidos con átomos de flúor, cloro, bromo o yodo o con grupos OH, =O, SH, =S, NH<2>, =NH, N<3>o NO<2>. Son ejemplos un grupo piperidilo, prolinilo, imidazolidinilo, piperazinilo, morfolinilo, urotropinilo, pirrolidinilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofurilo o 2-pirazolinilo, así como lactamas, lactonas, imidas cíclicas y anhídridos cíclicos.
La expresión alquilcicloalquilo se refiere a grupos que contienen tanto gruos cicloalquilo como grupos alquilo, alquenilo o alquinilo, de acuerdo con las definiciones anteriores. Un grupo alquilcicloalquilo contiene preferiblemente un grupo cicloalquilo que contiene uno o dos anillos que tienen de 3 a 10 (por ejemplo, 3, 4, 5, 6 o 7) átomos de carbono en el anillo, y uno o dos grupos alquilo, alquenilo o alquinilo que tienen 1 o 2 a 6 átomos de carbono.
La expresión heteroalquilcicloalquilo se refiere a grupos alquilcicloalquilo como se define anteriormente en los que uno o más (por ejemplo, 1, 2 o 3) átomos de carbono han sido reemplazados por un átomo de oxígeno, nitrógeno, silicio, selenio, fósforo o azufre o un grupo SO o un grupo SO<2>. Un grupo heteroalquilcicloalquilo contiene preferiblemente 1 o 2 anillos que tienen de 3 a 10 (por ejemplo, 3, 4, 5, 6 o 7) átomos en el anillo, y uno o dos grupos alquilo, alquenilo, alquinilo o heteroalquilo que tienen de 1 o 2 a 6 carbonos. átomos. Ejemplos de tales grupos son alquilheterocicloalquilo, alquilheterocicloalquenilo, alquenilheterocicloalquilo, alquinilheterocicloalquilo, heteroalquilcicloalquilo, heteroalquilheterocicloalquilo y heteroalquilheterocicloalquenilo, estando los grupos cíclicos saturados o mono, di o triinsaturados.
La expresión arilo se refiere a un grupo aromático que contiene uno o más anillos que contienen de 6 a 14 átomos de carbono en el anillo, tal como de 6 a 10 átomos de carbono en el anillo. El término arilo se refiere además a grupos que están sustituidos con átomos de flúor, cloro, bromo o yodo o con grupos OH, SH, NH<2>, N<3>o NO<2>. Ejemplos son el grupo fenilo, naftilo, bifenilo, 2-fluorofenilo, anilinilo, 3-nitrofenilo o 4-hidroxifenilo.
La expresión heteroarilo se refiere a un grupo aromático que contiene uno o más anillos que contienen de 5 a 14 átomos en el anillo, tal como de 5 a 10 átomos en el anillo, y contiene uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3 ó 4) átomos en el anillo de oxígeno, nitrógeno, fósforo o azufre. La expresión heteroarilo se refiere además a grupos que están sustituidos con átomos de flúor, cloro, bromo o yodo o con grupos OH, SH, N<3>, NH<2>o NO<2>. Ejemplos son grupos piridilo (por ejemplo, 4-piridilo), imidazolilo (por ejemplo, 2-imidazolilo), fenilpirrolilo (por ejemplo, 3-fenilpirrolilo), tiazolilo, isotiazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, indolilo, indazolilo, tetrazolilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, oxazolilo, isoxazolilo, triazolilo, tetrazolilo, isoxazolilo, indazolilo, indolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, benzoisoxazolilo, benzotiazolilo, piridazinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, pirrolilo, purinilo, carbazolilo, acridinilo, pirimidilo, 2,3'-bifurilo, pirazolilo (por ejemplo, 3-pirazolilo) e isoquinolinilo.
La expresión aralquilo se refiere a grupos que contienen tanto grupos arilo como también grupos alquilo, alquenilo, alquinilo y/o cicloalquilo de acuerdo con las definiciones anteriores, tales como, por ejemplo, grupos arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, arilcicloalquilo, arilcicloalquenilo, alquilarilcicloalquilo y alquilarilcicloalquenilo. Ejemplos específicos de aralquilos son tolueno, xileno, mesitileno, estireno, cloruro de bencilo, o-fluorotolueno, IH-indeno, tetralina, dihidronaftaleno, indanona, fenilciclopentilo, cumeno, ciclohexilfenilo, fluoreno e indano. Un grupo aralquilo contiene preferiblemente uno o dos sistemas de anillos aromáticos que contienen de 6 a 10 átomos de carbono y uno o dos grupos alquilo, alquenilo y/o alquinilo que contienen de 1 o 2 a 6 átomos de carbono y/o un grupo cicloalquilo que contiene 5 o 6 átomos de carbón en el anillo.
La expresión heteroaralquilo se refiere a un grupo aralquilo como se define anteriormente en el que uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3 o 4) átomos de carbono han sido reemplazados por un átomo de oxígeno, nitrógeno, silicio, selenio, fósforo, boro o azufre, que es decir, grupos que contienen tanto arilo como heteroarilo, así como grupos alquilo, alquenilo, alquinilo y/o heteroalquilo y/o cicloalquilo y/o heterocicloalquilo de acuerdo con las definiciones anteriores. Un grupo heteroaralquilo contiene preferiblemente uno o dos sistemas de anillos aromáticos que contienen de 5 o 6 a 10 átomos de carbono en el anillo y uno o dos grupos alquilo, alquenilo y/o alquinilo que contienen de 1 o 2 a 6 átomos de carbono y/o un grupo cicloalquilo que contiene 5 o 6 átomos de carbono en el anillo, donde 1, 2, 3 o 4 de estos átomos de carbono han sido reemplazados por átomos de oxígeno, azufre o nitrógeno.
Ejemplos son grupos arilheteroalquilo, arilheterocicloalquilo, arilheterocicloalquenilo, arilalquilo heterocicloalquilo, arilalquenilheterocicloalquilo, arilalquinilheterocicloalquilo, arilalquilheterocicloalquenilo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquinilo, heteroarilheteroalquilo, heteroarilcicloalquilo, heteroarilcicloalquenilo, heteroarilheterocicloalquilo, heteroarilheterocicloalquenilo, heteroarilalquilcicloalquilo, heteroarilalquilheterocicloalquenilo, heteroarilheteroalquilcicloalquilo, heteroarilheteroalquilcicloalquenilo y heteroarilheteroalquilheterocicloalquilo, los cíclicos grupos que son saturados o mono, di o triinsaturados. Ejemplos específicos son un grupo tetrahidroisoquinolinilo, benzoílo, 2- o 3-etilindolilo, 4-metilpiridino, 2-, 3- o 4-metoxifenilo, 4-etoxifenilo, 2-, 3- o 4-carboxifenilalquilo.
Como se ha indicado anteriormente, las expresiones cicloalquilo, heterocicloalquilo, alquilcicloalquilo, heteroalquilcicloalquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo y heteroaralquilo se refieren también a grupos que están sustituidos por átomos de flúor, cloro, bromo o yodo o por grupos OH, =O, SH, =S, NH<2>, =NH, N<3>o NO<2>.
La expresión "opcionalmente sustituidos" se refiere especialmente a grupos que están opcionalmente sustituidos por átomos de flúor, cloro, bromo o yodo o por grupos OH, =O, SH, =S, NH<2>, =NH, N<3>o NO<2>. Esta expresión se refiere además a grupos que pueden estar sustituidos por uno, dos, tres o más grupos alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, heteroalquilo C1-C10, cicloalquilo C3-C16, heterocicloalquilo C2-C17, alquilcicloalquilo C4-C20, heteroalquilcicloalquilo C2-C19, arilo C6-C18, heteroarilo C1-17, aralquilo C7-C20 o heteroaralquilo C2-C19 no sustituidos. Esta expresión se refiere además especialmente a grupos que pueden estar sustituidos por uno, dos, tres o más grupos alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, heteroalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C10, heterocicloalquilo C2-C9, alquilcicloalquilo C7-C12, heteroalquilcicloalquilo C2-C11, arilo C6-C10, heteroarilo C1-C9, Aralquilo C7-C12 o heteroaralquilo C2-C11 no sustituidos.
Los sustituyentes de ejemplo son F, Cl, Br, OH, SH, =O, NH2, alquilo C<1-4>, heteroalquilo C<1-4>ciclopropilo, SF<5>, NO y NO<2>.
Otros sustituyentes de ejemplo son F, Cl, Br, OH, SH, =O, NH<2>, alquilo C<1-4>(por ejemplo metilo, etilo, t-butilo), NMe<2>, CONH<2>, CH<2>NMe<2>, NHSO<2>Me, C(CHs)2CN, COMe, OMe, SMe, COOMe, COOEt, CH<2>COOH, OCH<2>COOH, COOH, SOMe, SO<2>Me, ciclopropilo, SO<2>NH<2>, SO<2>NHMe, SO<2>CH<2>CH<2>OH, NHCH<2>CH<2>OH, CH<2>CH<2>OCH<3>, SF<5>, SO<2>NMe<2>, NO, NO<2>, OCF<3>, SO<2>CF<3>, CN o CF<3>.
Otros sustituyentes de ejemplo son F, Cl, Br, Me, OMe, CN o CF<3>.
Por halógeno se entiende preferentemente F, Cl, Br o I.
de acuerdo con determinadas realizaciones, todos los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alquilcicloalquilo, heteroalquilcicloalquilo, aralquilo y heteroaralquilo descritos en el presente documento pueden estar opcionalmente sustituidos.
Cuando un grupo arilo, heteroarilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, heteroalquilcicloalquilo, heterocicloalquilo, aralquilo o heteroaralquilo contiene más de un anillo, estos anillos pueden estar unidos entre sí mediante un enlace simple o doble o estos anillos pueden estar anulados.
Compuestos
En un aspecto, la invención proporciona compuestos de fórmula (I):
o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en donde:
R1 es arilo o heteroarilo;
R2 es H, halo, OH, CN, CF<3>, alquilo C<1-6>, alcoxi C<1-6>, haloalquilo C<1-6>, tioalquilo C<1-6>, cicloalquilo C<3-8>, heterocicloalquilo C2-8, arilo o heteroarilo; y
A es arilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros;
donde cada uno de los alquilo C<1-6>, alcoxi C<1-6>, haloalquilo C<1-6>, tioalquilo C<1-6>, cicloalquilo C<3-8>, heterocicloalquilo C<2-8>, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con una o más fracciones seleccionadas del grupo que consiste en halo, OH, CN, CF<3>, NH<2>, NO<2>, alquilo C<1-6>, haloalquilo C<1-6>, tioalquilo C<1-6>, cicloalquilo C<3-8>, heterocicloalquilo C<2-8>, heterocicloalquenilo C<2-8>, alquenilo C<2-6>, alquinilo C<2-6>, alcoxi C<1-6>, haloalcoxi C<1-6>, alquilamino C<1-6>, dialquilamino C<2-6>, aralquilo C<7-12>, heteroaralquilo C<1-12>, arilo, heteroarilo, -<c>(<o>)R, -C(O)OR, -C(O)NRR', -C(O)N<r>S(O)<2>R', -C(O)NRS(O)<2>NR'R", -OR, -OC(O)NRR', -NRR', -NRC(O)R', -NRC(O)NR'R", - NRS(O)<2>R', -NRS(O)<2>NR'R", -S(O)<2>R y -S(O)2NRR',
en el que cada uno de R, R' y R", independientemente, es H, halo, OH, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, cicloalquilo C<3-8>, heterocicloalquilo C<2-8>, arilo o heteroarilo, o R y R', o R' y R", junto con el nitrógeno al que están unidos, forman heterocicloalquilo C<2-8>.
R1 puede ser un grupo de fórmula X1-L1-Y1 o un grupo de fórmula X1-L1-Y1-LA-Z1 en donde
X1 es un grupo fenilo opcionalmente sustituido o un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido que contiene 5 o 6 átomos en el anillo y 1,2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados entre O, S y N; L1 es un enlace o un grupo de fórmula --CH<2>-, -C(=O)-, -SO-, -SO<2>-, -NH-C(=O)-, -C(=O)-NH-; - C(=O)-O-, -O-C(=O)-, -NH-C(=O)-O-, -O-C(=O)-NH-, -NH-SO<2>-NH-, -CH<2>-NH-CH<2>-, -NH SO<2>-, -SO<2>-NH- o -NH-C(=O)-NH-Y1 es un grupo fenilo opcionalmente sustituido, un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido que contiene 5 o 6 átomos en el anillo y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados de O, S y N, un grupo cicloalquilo C<3>-C<7>o un grupo heterocicloalquilo opcionalmente sustituido que contiene 3, 4, 5, 6 o 7 átomos en el anillo y 1,2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados entre O, S y N;
L2 es un enlace o un grupo de fórmula -CH<2>-, -C(=O)-, -SO-, -SO<2>-, -NH-C(=O)-, -C(=O)-NH-; - C(=O)-O-, -O-C(=O)-, -NH-C(=O)-O-, -O-C(=O)-NH-, -NH-SO<2>-NH-, -CH<2>-NH-CH<2>-, - NH SO<2>-, -SO<2>-NH- or -NH-C(=O)-NH-; y
Z1 es un grupo fenilo opcionalmente sustituido, un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido que contiene 5 o 6 átomos en el anillo y 1,2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados de O, S y N, un grupo cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido o un grupo heterocicloalquilo opcionalmente sustituido que contiene 3, 4, 5, 6 o 7 átomos en el anillo y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados de O, S y N.
R1 podrán ser seleccionados de los siguientes grupos:
El compuesto de fórmula (I) puede estar representado por la fórmula (II):
en donde
R1 es arilo o heteroarilo;
R2 es H, halo, OH, CN, CF<3>, alquilo C<1-6>, alcoxi C<1-6>, haloalquilo C<1-6>, tioalquilo C<1-6>o cicloalquilo C<3-8>;
U es N o CR3;
V es N o CR4;
W es N o CR5;
X es N o CR6; y
cada uno de R3-R6, independientemente, es OH, CN, CF3, CHF2, CH2F, NH2, NO2, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-8, heterocicloalquilo C2-8, heterocicloalquenilo C2-8, arilo, heteroarilo, -C(O)R, C(O)OR, -C(O)NRR', C(O)NRS(O)2R', C(O)NRS(O)2NR'R", OR, - OC(O)NRR', -NRR', -NRC(O)R', -NRC(O)NR'R", -NRS(O)2R', -NRS(O)<2>NR'R", -S(O)<2>R, or -S(O)<2>NRR',
en donde
cada uno de R, R' y R", independientemente, es H, halo, OH, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, cicloalquilo C3-8, heterocicloalquilo C2-8, arilo o heteroarilo, o
R y R', o R' y R", junto con el nitrógeno al que están unidos, forman heterocicloalquilo C2-8; y
como máximo se asigna una N a U, V, W y X.
Uno de U, V, W y X puede ser N.
U puede ser N. V puede ser CR4, W puede ser CR5, y X puede ser CR6, en el que cada uno de R4, R5y R6 es H. V puede ser CR4, W puede ser CR5, y X puede ser CR6, R6 siendo H y cada uno de R4 y R5, independientemente, siendo F, Cl, CF<3>, alquilo C<1-6>, heterocicloalquilo C<2-8>, heterocicloalquenilo C<2-8>, -OR, -C(O)O<r>, o -C(O)NRR’, en el que cada uno de R y R', independientemente, es H, alquilo C<1-6>, haloalquilo C<1-6>, cicloalquilo C<3-8>, o heterocicloalquilo C<2-8>, o R y R', junto con el nitrógeno al que están unidos, forman heterocicloalquilo C<2-8>. V puede ser CR4, W puede ser CR5, y X puede ser CR6, cada uno de R4 y R6 siendo H y R5 siendo F, Cl, CF<3>, alquilo C<1-6>, heterocicloalquilo C<2-8>, heterocicloalquenilo C<2-8>, -OR, -C(O)OR, o -C(O)NRR’, en el que cada uno de R y R', independientemente, es H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, o heterocicloalquilo C2-8, o R y R', junto con el nitrógeno al que están unidos, forman heterocicloalquilo C2-8.
V puede ser N. U puede ser CR3, W puede ser CR5, y X puede ser CR6, en el que cada uno de R3, R5y R6 es H. U puede ser CR3, W puede ser CR5, y X puede ser CR6, R6 siendo H y cada uno de R3 y R5, independientemente, siendo F, Cl, CF<3>, alquilo C<1-6>, heterocicloalquilo C<2-8>, heterocicloalquenilo C<2-8>, -OR, -C(O)Or , o -C(O)NRR’, en el que cada uno de R y R', independientemente, es H, alquilo C<1-6>, haloalquilo C<1-6>, cicloalquilo C<3-8>, o heterocicloalquilo C<2-8>, o R y R', junto con el nitrógeno al que están unidos, forman heterocicloalquilo C<2-8>. U puede ser CR3, W puede ser CR5, y X puede ser CR6, cada uno de R3 y R6 siendo H y R5 siendo F, Cl, CF<3>, alquilo C<1-6>, heterocicloalquilo C<2-8>, heterocicloalquenilo C2-8, -OR, -C(O)OR, o -C(O)NRR’, en el que cada uno de R y R', independientemente, es H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, o heterocicloalquilo C2-8, o R y R', junto con el nitrógeno al que están unidos, forman heterocicloalquilo C2-8.
U puede ser N, V puede ser CR4, W puede ser CR5, y X puede ser CR6, R6 siendo H y cada uno de R4 y R5, independientemente, siendo F, Cl, CF<3>, alquilo C<1-6>, heterocicloalquilo C<2-8>, heterocicloalquenilo C<2-8>, -OR, -C(O)OR, o -C(O)NRR’, en el que cada uno de R y R', independientemente, es H, alquilo C<1-6>, haloalquilo C<1-6>, cicloalquilo C<3-8>, o heterocicloalquilo C<2-8>, o R y R', junto con el nitrógeno al que están unidos, forman heterocicloalquilo C<2-8>.
U puede ser CR3, V puede ser N, W puede ser CR5, y X puede ser CR6, R6 siendo H y cada uno de R3 y R5, independientemente, siendo F, Cl, CF<3>, alquilo C<1-6>, heterocicloalquilo C<2-8>, heterocicloalquenilo C<2-8>, -OR, -C(O)OR, o -C(O)NRR’, en el que cada uno de R y R', independientemente, es H, alquilo C<1-6>, haloalquilo C<1-6>, cicloalquilo C<3-8>, o heterocicloalquilo C<2-8>, o R y R', junto con el nitrógeno al que están unidos, forman heterocicloalquilo C<2-8>.
U puede ser N, V puede ser CR4, W puede ser CR5, y X puede ser CR6, cada uno de R4 y R6 siendo H y R5 siendo F, Cl, CF<3>, alquilo C<1-6>, heterocicloalquilo C<2-8>, heterocicloalquenilo C<2-8>, -OR, -C(O)OR, o -C(O)NRR’; en donde cada uno de R y R', independientemente, es H, alquilo C<1-6>, haloalquilo C<1-6>, cicloalquilo C<3-8>, o heterocicloalquilo C<2-8>, o R y R', junto con el nitrógeno al que están unidos, forman heterocicloalquilo C<2-8>.
U puede ser CR3, V puede ser N, W puede ser CR5, y X puede ser CR6, cada uno de R3 y R6 siendo H y R5 siendo F, Cl, CF<3>, alquilo C<1-6>, heterocicloalquilo C<2-8>, heterocicloalquenilo C<2-8>, -OR, -C(O)OR, o -C(O)NRR’, en el que cada uno de R y R', independientemente, es H, alquilo C<1-6>, haloalquilo C<1-6>, cicloalquilo C<3-8>, o heterocicloalquilo C<2-8>, o R y R', junto con el nitrógeno al que están unidos, forman heterocicloalquilo C<2-8>.
R1 puede ser arilo. R1 puede ser
en donde cada uno de Ra-Re, independientemente, es H, halo, OH, CN, CF3, CHF2, CH2F, NH2, NO2, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-8, heterocicloalquilo C2-8, heterocicloalquenilo C2-8, arilo, heteroarilo, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR', -C(O)NRS(O)2R', - C(O)NRS(O)2NR'R", -OR, -OC(O)NRR', -NRR', -NRC(O)R', -NRC(O)NR'R", - NRS(O)2R', -NRS(O)2NR'R", -S(O)2R, o-S(O)2NRR',
en donde
cada uno de R, R' y R", independientemente, es H, halo, OH, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, cicloalquilo C3-8, heterocicloalquilo C2-8, arilo o heteroarilo, o
R y R', o R' y R", junto con el nitrógeno al que están unidos, forman heterocicloalquilo C2-8.
Al menos dos de Rb, Rc y Rd cada uno puede ser H. Cada uno de Rb, Rc y Rd puede ser H. Cada uno de Ra y Re, puede ser independientemente halo o alquilo C1-6. Cada uno de Ra y Re puede ser halo. Cada uno de Ra y Re puede ser F o Cl. Cada uno de Ra y Re puede ser F, y cada uno de Rb, Rc y Rd puede ser H. Cada uno de Ra y Re puede ser Cl, y cada uno de Rb, Rc y Rd puede ser H.
R1 puede ser un heteroarilo de 5 o 6 miembros. R1 puede ser un heteroarilo de 5 miembros. R1 puede ser un heteroarilo de 5 miembros que contiene al menos un N. R1 puede ser un heteroarilo de 5 miembros seleccionado del grupo que consiste en pirrolilo, pirazolilo, indolilo, indazolilo y azaindazolilo. R1 puede ser un heteroarilo de 5 miembros que contiene O o S. R1 puede ser un heteroarilo de 5 miembros seleccionado del grupo que consiste en furanilo, tienilo, benzofuranilo y benzotienilo. R1 puede ser un heteroarilo de 6 miembros que contiene al menos un N. R1 puede ser una piridina opcionalmente sustituida.
R2 puede ser H, halo, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, tioalquilo C1-6 o cicloalquilo C3-8. R2 puede ser H, halo, -CH3, -SCH3, o ciclopropilo. R2 puede ser H, Cl, -CH3, o -SCH3.
El compuesto de fórmula (I) puede estar representado por la fórmula (III):
en donde
R1 es arilo o heteroarilo;
R2 es H, halo, OH, CN, CF<3>, alquilo C<1-6>, alcoxi C<1-6>, haloalquilo C<1-6>, tioalquilo C<1-6>o cicloalquilo C<3-8>; y
cada uno de R3-R6, independientemente, es H, halo, OH, CN, CF3, CHF2, CH2F, NH2, NO2, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-8, heterocicloalquilo C2-8, heterocicloalquenilo C2-8, arilo, heteroarilo, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR', -C(O)NRS(O)2R', - C(O)NRS(O)2NR'R", -OR, -OC(O)NRR', -NRR', -NRC(O)R', -NRC(O)NR'R", -NRS(O)<2>R', -NRS(O)<2>NR'R", -S(O)<2>R, o-S(O)<2>NRR',
en donde
cada uno de R, R' y R", independientemente, es H, halo, OH, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, cicloalquilo C3-8, heterocicloalquilo C2-8, arilo o heteroarilo, o R y R', o R' y R", junto con el nitrógeno al que están unidos, forman heterocicloalquilo C2-8.
Cada uno de R3-R6 puede ser independientemente H, halo, OH, CN, CF<3>, NH<2>, NO<2>, alquilo C<1-6>, cicloalquilo C<3-8>, heterocicloalquilo C<2-8>, heterocicloalquenilo C<2-8>, arilo, heteroarilo, -C(O)OR, -C(O)NRR', -OR, -OC(O)NRR', -NRR' o -NRC(O)R'. Al menos tres de R3-R6 puede ser H. Cada uno de R3, R4y R6 puede ser H. Todo R3-R6 puede ser H. Cada R3 y R6 es H, y cada uno de R4 y R5 puede ser independientemente halo, OH, CN, CF3, NH2, NO2, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, heterocicloalquilo C2-8, heterocicloalquenilo C2-8, arilo, heteroarilo, -C(O)OR, -C(O)NRR', -OR, -OC(O)NRR', -NRR' o NRC(O)R'. Cada uno de R3, R4y R6 puede ser H y R5 puede ser halo, OH, CN, CF<3>, NH<2>, NO<2>, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, heterocicloalquilo C2-8, heterocicloalquenilo C2-8, arilo, heteroarilo, -C(O)OR, -C(O)NRR', -OR, -OC(O)NRR', -NRR' o -NRC(O)R'. Cada uno de R3-R6 puede ser independientemente H, halo, CF3, alquilo C1-6, heterocicloalquilo C2-8, heterocicloalquenilo C2-8, -OR, -C(O)OR, o -C(O)NRR’. Cada uno de R3 y R6 puede ser H, y cada uno de R4y R5 puede ser independientemente halo, CF3, alquilo C i-6, heterocicloalquilo C2-8, heterocicloalquenilo C2-8, -OR, -C(O)OR, o -C(O)NRR’. Cada uno de R4 y R5 puede ser independientemente F, Cl, CF3, alquilo C1-6, heterocicloalquilo C2-8, heterocicloalquenilo C2-8, -OR, -C(O)OR, o -C(O)NRR’, en el que cada uno de R y R', independientemente, es H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, o heterocicloalquilo C2-8, o R y R', junto con el nitrógeno al que están unidos, forman heterocicloalquilo C2-8. Cada uno de R3, R4y R6 puede ser H y R5 puede ser halo, CF3, alquilo C1-6, heterocicloalquilo C2-8, heterocicloalquenilo C2-8, -OR, -C(O)OR, o -C(O)NRR’. R5 puede ser F, Cl, CF3, alquilo C1-6, heterocicloalquilo C2-8, heterocicloalquenilo C2-8, -OR, -C(O)OR, o -C(O)NR<r>’, en el que cada uno de R y R', independientemente, es H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, o heterocicloalquilo C2-8, o R y R', junto con el nitrógeno al que están unidos, forman heterocicloalquilo C2-8.
El compuesto de fórmula (I) puede estar representado por la fórmula (III):
en donde:
R1 representa
en donde:
cada uno de Ra Rb, Rc, Rd, y Re es H, Br, F o Cl;
R2 es H, Cl, -CH<3>, o -SCH<3>; y
cada uno de R3 y R6 es H, y cada uno de R4 y R5, independientemente, es halo, OH, CN, CF3, CHF2, CH2F, NH2, NO2, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, heterocicloalquilo C2-8, heterocicloalquenilo C2-8, arilo, heteroarilo, -C(O)OR, -C(O)NRR', -OR, -OC(O)NRR', -NRR', o -NRC(O)R', o R4 y R5, junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo que tiene entre 5 y 10 miembros, en el que cada uno de R, R' y R", independientemente, es H, halo, OH, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, cicloalquilo C3-8, heterocicloalquilo C2-8, arilo o heteroarilo, o R y R', o R' y R", junto con el nitrógeno al que están unidos, forman heterocicloalquilo C2-8.
El compuesto de fórmula (I) puede estar representado por la fórmula (II):
en donde:
R1 representa
en donde:
cada uno de Ra Rb, Rc, Rd, y Re es H, Br, F o Cl;
R2 es H, Cl, -CH<3>, o -SCH<3>; y
U es N, V es CR4, W es CR5y X es CR6, cada uno de R4 y R6 siendo H y R5 siendo F, Cl, CF3, CHF2, CH2F, alquilo C1-6, heterocicloalquilo C2-8, heterocicloalquenilo C2-8, -OR, -C(O)OR, o -C(O)NRR’, en el que cada uno de R, R' y R'', independientemente, es H, halo, OH, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, cicloalquilo C3-8, heterocicloalquilo C2-8, arilo o heteroarilo, o R y R', o R' y R", junto con el nitrógeno al que están unidos, forman heterocicloalquilo C2-8. A puede ser un heteroarilo de 5 miembros que contiene al menos un N. A puede ser un heteroarilo de 5 miembros seleccionado del grupo que consiste en pirazolilo, indazolilo y azaindazolilo.
El compuesto de fórmula (I) puede estar representado por una de las siguientes estructuras:
��
Composiciones farmacéuticas
La presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más compuestos de los descritos anteriormente o un éster, hidrato, solvato o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, opcionalmente en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable. La invención proporciona además dichos compuestos para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una o más enfermedades mencionadas en el presente documento.
Una composición farmacéutica puede contener uno o más compuestos de la invención en una cantidad terapéuticamente eficaz. Una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con esta invención significa una cantidad de compuesto que es eficaz para prevenir, aliviar o mejorar los síntomas de una enfermedad o prolongar la supervivencia del sujeto que está siendo tratado. La determinación de una cantidad terapéuticamente eficaz está dentro del conocimiento de la técnica.
La cantidad o dosis terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con esta invención puede variar dentro de amplios límites y puede determinarse de una manera conocida en la técnica. Dicha dosificación se puede ajustar a los requisitos individuales en cada caso particular, incluido el compuesto específico que se administra, la vía de administración, la afección que se trata y el paciente que se trata.
Las composiciones de la invención pueden incluir un vehículo para la administración de uno o más compuestos de la invención. Por ejemplo, la composición puede contener partículas, tales como nanopartículas, micropartículas, liposomas, micelas y partículas de virus.
Ejemplos de sales farmacológicamente aceptables de compuestos suficientemente básicos de la invención son sales de ácidos minerales fisiológicamente aceptables como ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico y fosfórico; o sales de ácidos orgánicos como el ácido metanosulfónico, p-toluenosulfónico, láctico, acético, trifluoroacético, cítrico, succínico, fumárico, maleico y salicílico. Además, un compuesto suficientemente ácido de la invención puede formar sales de metales alcalinos o alcalinotérreos, por ejemplo sales de sodio, potasio, litio, calcio o magnesio; sales de amonio; o sales de bases orgánicas, por ejemplo sales de metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, etilendiamina, etanolamina, hidróxido de colina, meglumina, piperidina, morfolina, tris-(2-hidroxietil)amina, lisina o arginina; todos los cuales son también ejemplos adicionales de sales de la invención. Los compuestos de la invención pueden estar solvatados, especialmente hidratados. La hidratación/hidratación puede ocurrir durante el proceso de producción o como consecuencia de la naturaleza higroscópica de los compuestos inicialmente exentos de agua de la invención. Los solvatos y/o hidratos pueden, por ejemplo estar presente en forma sólida o líquida.
Debe apreciarse que ciertos compuestos de la invención pueden tener formas tautoméricas de las cuales sólo una podría mencionarse o representarse específicamente en la siguiente descripción, diferentes isómeros geométricos (que generalmente se denominan isómeros cis/trans o más generalmente como isómeros (E) y (Z)) o diferentes isómeros ópticos como resultado de uno o más átomos de carbono quirales (que normalmente se nomenclaturan bajo el sistema Cahn-Ingold-Prelog o R/S). Todas estas formas tautoméricas, isómeros geométricos u ópticos (así como racematos y diastereómeros) y formas polimorfas están incluidas en la invención. Dado que los compuestos de la invención pueden contener átomos de C asimétricos, pueden estar presentes como compuestos aquirales, mezclas de diastereómeros, mezclas de enantiómeros o como compuestos ópticamente puros. La presente invención comprende tanto todos los enantiómeros puros como todos los diastereómeros puros, así como sus mezclas en cualquier relación de mezcla.
de acuerdo con una realización adicional de la presente invención, uno o más átomos de hidrógeno de los compuestos de la presente invención pueden sustituirse por deuterio. La modificación con deuterio mejora las propiedades metabólicas de un fármaco con pocos o ningún cambio en su farmacología intrínseca. La sustitución de deuterio en posiciones moleculares específicas mejora la estabilidad metabólica, reduce la formación de metabolitos tóxicos y/o aumenta la formación de metabolitos activos deseados. Por consiguiente, la presente invención también abarca los compuestos parcial y totalmente deuterados de la invención. El término hidrógeno también abarca el deuterio.
El uso terapéutico de los compuestos de acuerdo con la invención, sus sales, solvatos e hidratos farmacológicamente aceptables, respectivamente, así como formulaciones y composiciones farmacéuticas, también se encuentran dentro del alcance de la presente invención. Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la presente invención pueden comprender al menos un compuesto de la invención como ingrediente activo y, opcionalmente, sustancias portadoras y/o adyuvantes.
Se divulgan profármacos que están compuestos de un compuesto de la invención y al menos un grupo protector farmacológicamente aceptable que se escindirá en condiciones fisiológicas, tal como un grupo alcoxi-, arilalquiloxi-, acil-, aciloximetilo (por ejemplo, pivaloiloximetilo), un grupo 2-alquil-, 2-aril- o 2-arilalquiloxicarbonil-2-alquilidenetilo o un grupo aciloxi como se define en el presente documento, por ejemplo, etoxi, benciloxi, acetilo o acetiloxi o, especialmente para un compuesto de la invención, que lleva un grupo hidroxi (-OH): un sulfato, un fosfato (-OPO<3>o -OCH<2>OPO<3>) o un éster de un aminoácido. Por ejemplo, las composiciones pueden contener profármacos del grupo hidroxi de un compuesto de la invención.
Como se usa en el presente documento, el término éster farmacéuticamente aceptable se refiere especialmente a ésteres que se hidrolizanin vivoe incluyen aquellos que se descomponen fácilmente en el cuerpo humano para dejar el compuesto original o una sal del mismo. Los grupos éster adecuados incluyen, por ejemplo, aquellos derivados de ácidos carboxílicos alifáticos farmacéuticamente aceptables, particularmente ácidos alcanoico, alquenoico, cicloalcanoico y alcanodioico, en los que cada fracción alquilo o alquenilo ventajosamente no tiene más de 6 átomos de carbono. Ejemplos de ésteres particulares incluyen, pero no se limitan a, formiatos, acetatos, propionatos, butiratos, acrilatos y etilsuccinatos.
También se divulga un profármaco, un éster biohidrolizable, una amida biohidrolizable, un polimorfo, tautómero, estereoisómero, metabolito, N-óxido, carbamato biohidrolizable, éter biohidrolizable, derivado fisiológicamente funcional, atropisómero o precursor hidrolizablein vivo,diastereómero o mezcla de diastereómeros, forma químicamente protegida, reactivo de afinidad, complejo, quelato y un estereoisómero de los compuestos de la invención.
Como se mencionó anteriormente, los agentes terapéuticamente útiles que contienen compuestos de la invención, sus solvatos, sales o formulaciones también están comprendidos en el alcance de la presente invención. En general, los compuestos de la invención se administrarán utilizando los modos conocidos y aceptables conocidos en la técnica, ya sea solos o en combinación con cualquier otro agente terapéutico.
Para la administración oral, dichos agentes terapéuticamente útiles pueden administrarse mediante una de las siguientes vías: oral, por ejemplo en forma de comprimidos, grageas, comprimidos recubiertos, píldoras, semisólidos, cápsulas blandas o duras, por ejemplo cápsulas de gelatina blandas y duras, soluciones acuosas u oleosas. emulsiones, suspensiones o jarabes, parenterales incluyendo inyección intravenosa, intramuscular y subcutánea, por ejemplo como una solución o suspensión inyectable, rectales como supositorios, por inhalación o insuflación, por ejemplo como una formulación en polvo, como microcristales o como un aerosol (por ejemplo, aerosol líquido), transdérmico, por ejemplo a través de un sistema de administración transdérmica (TDS) tal como un parche que contiene el ingrediente activo o intranasal. Para la producción de tales tabletas, pastillas, semisólidos, tabletas recubiertas, grageas y cápsulas duras por ejemplo de gelatina, el producto terapéuticamente útil se puede mezclar con excipientes farmacéuticamente inertes, inorgánicos u orgánicos, como por ejemplo lactosa, sacarosa, glucosa, gelatina, malta, gel de sílice, almidón o derivados de los mismos, talco, ácido estearínico o sus sales, leche desnatada en polvo y similares. Para la producción de cápsulas blandas se pueden utilizar excipientes como, por ejemplo, aceites vegetales, derivados del petróleo, animales o sintéticos, ceras, grasas, polioles. Para la producción de soluciones, emulsiones, suspensiones o jarabes líquidos se pueden utilizar como excipientes, por ejemplo agua, alcoholes, solución salina acuosa, dextrosa acuosa, polioles, glicerina, lípidos, fosfolípidos, ciclodextrinas, aceites vegetales, de petróleo, animales o sintéticos. Particularmente útiles son los lípidos, tales como fosfolípidos (por ejemplo, de origen natural y/o con un tamaño de partícula entre 300 y 350 nm) en solución salina tamponada con fosfato (pH = 7 a 8, por ejemplo, 7.4). Para los supositorios se pueden utilizar excipientes como, por ejemplo aceites vegetales, derivados del petróleo, animales o sintéticos, ceras, grasas y polioles. Para formulaciones en aerosol se pueden utilizar gases comprimidos adecuados para este fin, como, por ejemplo, gases comprimidos. oxígeno, nitrógeno y dióxido de carbono. Los agentes farmacéuticamente útiles también pueden contener aditivos para conservación, estabilización, por ejemplo estabilizadores UV, emulsionantes, edulcorantes, aromatizantes, sales para cambiar la presión osmótica, tampones, aditivos de recubrimiento y antioxidantes.
En general, en el caso de la administración oral o parenteral a seres humanos adultos que pesan aproximadamente 80 kg, debería ser apropiada una dosis diaria de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 10.000 mg, o de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 1.000 mg, aunque el límite superior puede excederse cuando esté indicado. La dosis diaria se puede administrar como una dosis única o en dosis divididas, o para administración parenteral, se puede administrar como infusión continua o inyección subcutánea.
Métodos para hacer compuestos
La invención también proporciona métodos para preparar compuestos de la invención, tales como los descritos anteriormente. En los ejemplos siguientes se proporcionan esquemas de síntesis para preparar compuestos específicos de fórmula (I).
Métodos de tratamiento de enfermedades, trastornos y condiciones
Los compuestos y composiciones de la invención se pueden usar para diagnosticar, tratar o prevenir una enfermedad, trastorno o afección. La invención proporciona además métodos para usar los compuestos o composiciones de la invención para diagnosticar o tratar una enfermedad, trastorno o afección.
Las enfermedades, trastornos y afecciones que pueden diagnosticarse y/o tratarse usando composiciones y métodos de la invención incluyen aquellas asociadas con actividad aberrante, por ejemplo, actividad aumentada o actividad disminuida, de una o más quinasas. La quinasa puede ser una serina-treonina quinasa o una tirosina quinasa, por ejemplo, una tirosina quinasa receptora o una tirosina quinasa no receptora. Por ejemplo y sin limitación, la quinasa puede ser quinasa repetida rica en leucina 2 (LRRK2), quinasa 1 similar a SNF1 de la familia NUAK (NUAK1, también conocida como proteína quinasa 5 relacionada con AMPK o ARKS), o proteína tirosina quinasa no receptora TYK2 (TYK2), incluyendo mutantes de cualquiera de las quinasas antes mencionadas.
La enfermedad, trastorno o afección puede estar asociada con una actividad aberrante de LRRK2, tal como la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Crohn, la enfermedad inflamatoria intestinal, una enfermedad inflamatoria, la lepra, enfermedades neurodegenerativas, un cáncer no cutáneo o la enfermedad de Parkinson, incluida la enfermedad de Parkinson familiar, enfermedad de Parkinson esporádica, enfermedad de Parkinson (EP) de aparición tardía y enfermedad de Parkinson tipo 8.
La enfermedad, trastorno o afección puede estar asociada con una actividad aberrante de NUAK1, tal como cáncer, por ejemplo, cáncer colorrectal, cáncer de estómago, cáncer de endometrio o mieloma múltiple, diabetes, fibrosis, una enfermedad neurodegenerativa u onfalocele.
La enfermedad, trastorno o afección puede estar asociada con una actividad aberrante de TYK2, como trastornos autoinmunes, enfermedad de Crohn, síndrome de hiperinmunoglobulina E, enfermedad inflamatoria intestinal, esclerosis múltiple (EM), esclerosis múltiple (EM), psoriasis, artritis reumatoide, lupus sistémico eritematoso (LES), diabetes tipo 1 (DT1) o colitis ulcerosa.
La enfermedad, trastorno o afección puede ser o incluye una enfermedad o trastorno del tracto respiratorio/vías respiratorias obstructivas, tal como rinorrea, constricción traqueal, contracción de las vías respiratorias, rinitis aguda, alérgica, atrófica o rinitis crónica (tal como rinitis caseosa, rinitis hipertrófica, rinitis purulenta, rinitis seca), rinitis medicamentosa, rinitis membranosa (incluidas la rinitis cruposa, fibrinosa y pseudomembranosa), rinitis escrofulosa, rinitis alérgica perenne, rinitis estacional (incluidas la rinitis nerviosa (fiebre del heno) y la rinitis vasomotora), polinosis, asma (como asma bronquial, atópica, alérgica, intrínseca, extrínseca, inducida por el ejercicio, inducida por el aire frío, ocupacional, inducida por infecciones bacterianas y por polvo, particularmente asma crónica o empedernida (por ejemplo, asma tardía e hiperreactividad de las vías respiratorias), bronquitis (incluida la crónica). bronquitis aguda, araquídica, catarral, crupus, ftinoide y eosinofílica), cardiobronquitis, neumoconiosis, enfermedad inflamatoria crónica del pulmón que produce fibrosis intersticial, como la enfermedad pulmonar intersticial (ILD) (por ejemplo, fibrosis pulmonar idiopática o ILD asociada a artritis reumatoide u otras afecciones autoinmunes), lesión pulmonar aguda (ALI), síndrome de dificultad respiratoria del adulto (ARDS), enfermedad pulmonar obstructiva crónica, de las vías respiratorias o de los pulmones (CORD, COAD, COLD o COPD, como la COPD irreversible), sinusitis crónica, conjuntivitis (por ejemplo, conjuntivitis alérgica), fibrosis quística, alveolitis alérgica extrínseca (como el pulmón del granjero y enfermedades relacionadas), fibromas pulmonares, enfermedades pulmonares por hipersensibilidad, neumonitis por hipersensibilidad, neumonía intersticial idiopática, congestión nasal, poliposis nasal, otitis media y tos (tos crónica). asociada con inflamación o inducida iatrogénica), pleuresía, congestión pulmonar, enfisema, bronquiectasias, sarcoidosis, fibrosis pulmonar, incluida la alveolitis fibrosante criptogénica, fibrosis que complica la terapia antineoplásica e infección crónica, incluida la tuberculosis y la aspergilosis y otras infecciones fúngicas, trastornos vasculíticos y trombóticos. de la vasculatura pulmonar e hipertensión pulmonar, infección viral aguda, incluido el resfriado común, e infección por virus respiratorio sincitial, influenza, coronavirus (incluido el SARS) y adenovirus, micosis broncopulmonar alérgica, enfisema, panbronquiolitis difusa, anafilaxia sistémica o respuestas de hipersensibilidad, alergias a medicamentos (por ejemplo, a penicilina, cefalosporinas), alergias a picaduras de insectos y alergias relacionadas con alimentos que pueden tener efectos alejados del intestino (como migraña, rinitis y eczema), choque anafiláctico o espasmos vasculares.
La enfermedad, trastorno o afección puede ser o incluye una enfermedad o trastorno relacionado con huesos y articulaciones, tal como osteoporosis, artritis (incluyendo reumática, infecciosa, autoinmune, crónica, maligna), espondiloartropatías seronegativas (tales como espondilitis anquilosante, espondilitis reumatoide, psoriásica), artritis, entesopatía, enfermedad de Bechet, artritis de Marie-Strumpell, artritis de la enfermedad inflamatoria intestinal y enfermedad de Reiter), esclerosis sistémica, osteoartritis, osteoartrosis, tanto primaria como secundaria, por ejemplo, displasia congénita de cadera, espondilitis cervical y lumbar, y espalda baja y cuello. dolor, enfermedad de Still, artritis reactiva y espondartropatía indiferenciada, artritis séptica y otras artropatías y trastornos óseos relacionados con infecciones como la tuberculosis, incluida la enfermedad de Pott y el síndrome de Poncet, sinovitis aguda y crónica inducida por cristales, incluida la gota de urato, enfermedad por depósito de pirofosfato de calcio y Inflamación del tendón, la bolsa y la sinovial relacionada con la apatita de calcio, síndrome de Sjogren primario y secundario, esclerosis sistémica y esclerodermia limitada, enfermedad mixta del tejido conectivo y enfermedad indiferenciada del tejido conectivo, miopatías inflamatorias que incluyen polimalgia reumática, artritis juvenil que incluye artritis inflamatoria idiopática de cualquier distribución articular. y síndromes asociados, otras enfermedades de las articulaciones (como la degeneración del disco intervertebral o la degeneración de la articulación temporomandibular), fiebre reumática y sus complicaciones sistémicas, vasculitis que incluyen arteritis de células gigantes, arteritis de Takayasu, poliarteritis nodosa, poliarteritis microscópica y vasculitis asociadas con infección viral, hipersensibilidad. reacciones adversas, crioglobulinas, paraproteínas, lumbalgia, fiebre mediterránea familiar, síndrome de Muckle-Wells y fiebre hibeniana familiar, enfermedad de Kikuchi, arthalgias, tendonititides, policondritis y miopatías inducidas por fármacos, osteoporosis, osteomalacia como la osteoporosis, osteopenia, osteogénesis imperfecta, osteopetrosis, osteofibrosis, osteonecrosis, enfermedad ósea de Paget, hipofosfatemia, síndrome de Felty, enfermedad de Still, holgura del implante articular artificial, esguince o distensión de músculo o articulación, tendinitis, fascitis, periartritis humeroscapular, síndrome cérvico-omo-braquial o tenosinovitis.
La enfermedad, trastorno o afección puede ser o incluye una enfermedad o trastorno relacionado con la piel o los ojos, tal como glaucoma, hipertensión ocular, cataratas, desprendimiento de retina, psoriasis (incluyendo psoriasis vulgar, psoriasis pustulosa, psoriasis artrítica, eritrodermia psoriásica), pustulosis palmoplantar, xerodoma, enfermedades eccematosas (como dermatitis atópica, dermatitis por radiación ultravioleta, dermatitis de contacto y dermatitis seborreica), fitodermatitis, fotodermatitis, eosinofilias cutáneas, úlceras cutáneas crónicas, lupus eritematoso cutáneo, hipersensibilidad de contacto/dermatitis alérgica de contacto (incluida la sensibilidad a la hiedra venenosa, zumaque o roble) y foliculitis eosinofílica (enfermedad de Ofuji), prurito, erupciones medicamentosas, urticaria (aguda o crónica, alérgica o no alérgica), acné, eritema, dermatitis herpetiforme, esclerodermia, vitíligo, liquen plano, liquen escleroso y atrófico , piodenna gangrenoso, sarcoide cutáneo, pénfigo, pénfigo ocular, penfigoide, epidermólisis ampollosa, angioedema, vasculitis, eritemas tóxicos, eosinofilias cutáneas, alopecia areata, calvicie de patrón masculino, síndrome de Sweet, síndrome de Stevens-Johnson, síndrome de Weber-Christian, eritema multiforme , celulitis, tanto infecciosa como no infecciosa, paniculitis, linfomas cutáneos, cáncer de piel no melanoma y otras lesiones displásicas, blefaritis, iritis, uveítis anterior y posterior, coroiditis, trastornos autoinmunes, degenerativos o inflamatorios que afectan a la retina, oftalmitis, incluida la oftalmitis simpática, sarcoidosis, infecciones por xerosis, incluidas virales, fúngicas y bacterianas, conjuntivitis alérgica, aumento de la fibrosis, queloides, queloplastia, cicatrices posquirúrgicas, epidermólisis ampollosa, ojo seco, inflamación ocular, conjuntivitis alérgica, conjuntivitis primaveral, queratoconjuntivitis primaveral y conjuntivitis papilar gigante. angiogénesis ocular, daño y cicatriz de la córnea, todas las formas de degeneración macular, edema macular, distrofia macular, cicatrización anormal de heridas, escleritis, epiescleritis, paquidermia, queratitis ulcerosa periférica, queratitis fúngica, queratitis herpética, aspergilosis invasiva; córnea cónica, distrofia epitelial corneal o inflamación intraocular grave.
La enfermedad, trastorno o afección puede ser o incluye una enfermedad o trastorno relacionado con el tracto gastrointestinal y abdominal, tal como enfermedad celíaca/celíaca (por ejemplo, enfermedad celíaca), colecistitis, enteritis (incluyendo infecciosa, isquémica, por radiación, inducida por fármacos y gastroenteritis eosinofílica), esofagitis eosinofílica, inflamación gastrointestinal eosinofílica, diarrea inducida por alérgenos, enteropatía asociada con artropatías seronegativas, gastritis, gastritis atrófica autoinmune, enfermedad intestinal isquémica, enfermedad inflamatoria intestinal (enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa), colitis, úlcera de Mooren, síndrome del intestino irritable, enterocolitis necrotizante, isquemia intestinal, glositis, gingivitis, peryodontitis, esofagitis, incluidas las reflejas, proctitis, fibrosis y cirrosis hepática, pancreatitis, tanto aguda como crónica, fibrosis pancreática, esclerosis pancreática, pancreatolitiasis, cirrosis hepática, hepatitis (congestiva, autoinmune, aguda, fulminante, crónica, inducida por fármacos, alcohólica, lupoide, esteatohepatitis y viral crónica), hígado graso, cirrosis biliar primaria, porfiria hepática y trastornos alérgicos relacionados con el sistema gastrointestinal, colon espástico, diverticulitis, hemorragia gastroentérica, enfermedad de Behcet; resección parcial del hígado, necrosis hepática aguda (por ejemplo, necrosis causada por toxinas, hepatitis viral, choque o anoxia) o síndrome urémico hemolítico.
La enfermedad, trastorno o afección puede ser o incluye una enfermedad o trastorno hematológico, tal como anemias, coagulación, trastornos mieloproliferativos, trastornos hemorrágicos, leucopenia, trastornos eosinofílicos, leucemias (por ejemplo, mielógenas, linfomas, discrasias de células plasmáticas, trastornos del bazo, enfermedad de Band, hemofilia, púrpura (incluida la púrpura trombocitopénica idiopática) o síndrome de Wiskott-Aldrich.
La enfermedad, trastorno o afección puede ser o incluye una enfermedad o trastorno metabólico, tal como obesidad, amiloidosis, alteraciones del metabolismo de aminoácidos y ácidos como enfermedad de cadena ramificada, hiperaminoacidemia, hiperaminoaciduria, alteraciones del metabolismo de la urea, hiperamonemia, mucopolisacaridosis, por ejemplo. Síndrome de Maroteaux-Lamy, enfermedades por almacenamiento como enfermedades por almacenamiento de glucógeno y enfermedades por almacenamiento de lípidos, enfermedades de glucogenosis I como la enfermedad de Cori, enfermedades de malabsorción como la malabsorción intestinal de carbohidratos, deficiencia de oligosacaridasa como insuficiencia de maltasa, lactasa y sacarasa, trastornos del metabolismo de la fructosa, trastornos del metabolismo de la galactosa, galactosemia, alteraciones de la utilización de carbohidratos como diabetes, hipoglucemia, alteraciones del metabolismo del piruvato, hipolipidemia, hipolipoproteinemia, hiperlipidemia, hiperlipoproteinemia, deficiencia de carnitina o carnitina aciltransferasa, alteraciones del metabolismo de las porfirinas, porfirinas, alteraciones del metabolismo de las purinas , enfermedades lisosomales, enfermedades metabólicas de los nervios y del sistema nervioso como gangliosidosis, esfingolipidosis, sulfatidosis, leucodistrofias o síndrome de Lesch Nyhan.
La enfermedad, trastorno o afección puede ser o incluye una disfunción cerebelosa o una alteración del metabolismo cerebral, tal como demencia, enfermedad de Alzheimer, tareas de Huntington, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Pick, encefalopatía tóxica, neuropatías desmielinizantes como neuropatía inflamatoria, síndrome de Guillain-Barré; enfermedad de Meniere y radiculopatía, trastornos metabólicos primarios y secundarios asociados con defectos hormonales como cualquier trastorno que surja de una hiperfunción o hipofunción de alguna glándula endocrina secretora de hormonas y cualquier combinación de las mismas. Síndrome de Sipple, disfunción de la glándula pituitaria y sus efectos sobre otras glándulas endocrinas, como la tiroides, las glándulas suprarrenales, los ovarios y los testículos, acromegalia, hiper e hipotiroidismo, bocio eutiroideo, síndrome de enfermedad eutiroidea, tiroiditis y cáncer de tiroides, producción excesiva o insuficiente de hormonas esteroides suprarrenales, síndrome adrenogenital, síndrome de Cushing, enfermedad de Addison de la corteza suprarrenal, anemia perniciosa de Addison, aldosteronismo primario y secundario, diabetes insípida, diabetes mellitus, síndrome carcinoide, alteraciones causadas por la disfunción de las glándulas paratiroides, disfunción de las células de los islotes pancreáticos , diabetes, alteraciones del sistema endocrino femenino como deficiencia de estrógenos, síndrome de ovario resistente; debilidad muscular, miotonía. Distrofias musculares de Duchenne y otras, distrofia miotónica de Steinert, miopatías mitocondriales como alteraciones del metabolismo catabólico en el músculo, miopatías por almacenamiento de carbohidratos y lípidos, glucogenosis, mioglobinuria, hipertermia maligna, polimialgia reumática, dermatomiositis, miositis múltiple, enfermedad miocárdica primaria, miocardiopatía; trastornos del ectodermo, neurofibromatosis, esclerodermia y poliarteritis, síndrome de Louis-Bar, enfermedad de von Hippel-Lindau, síndrome de Sturge-Weber, esclerosis tuberosa, amiloidosis, porfiria; disfunción sexual masculina y femenina; estados de confusión y convulsiones debido a la secreción inadecuada de hormona antidiurética de la glándula pituitaria, síndrome de Liddle, síndrome de Bartter, síndrome de Fanconi I o pérdida renal de electrolitos.
La enfermedad, trastorno o afección puede ser o incluye una afección relacionada con el rechazo de un trasplante, tal como un rechazo agudo y crónico de un aloinjerto después de un trasplante de órgano sólido, por ejemplo, un trasplante de riñón, corazón, hígado, pulmón y córnea, enfermedad crónica de injerto contra huésped, rechazo de injertos de piel y rechazo de trasplantes de médula ósea o inmunosupresión.
La enfermedad, trastorno o afección puede ser o incluye una afección relacionada con el sistema genitourinario, tal como nefritis (intersticial, intersticial aguda (alérgica) y glomerulonefritis), síndrome nefrótico, cistitis que incluye cistitis (intersticial) aguda y crónica y úlcera de Hunner, uretritis aguda y crónica, prostatitis, epididimitis, ooforitis, salpingitis, vulvo vaginitis, candidiasis vulvovaginal, enfermedad de Peyronie y disfunción eréctil, enfermedad renal, fibrosis renal, nefropielitis, riñón contraído secundario, nefrosis dependiente y resistente a esteroides o síndrome de Goodpasture.
La enfermedad, trastorno o afección puede ser o incluye una enfermedad o trastorno relacionado con el SNC, tal como enfermedades neurodegenerativas, enfermedad de Alzheimer y otros trastornos cementantes que incluyen CJD y nvCJD, amiloidosis y otros síndromes desmielinizantes, aterosclerosis cerebral y vasculitis, arteritis temporal, miastenia. gravis, dolor agudo y crónico (agudo, intermitente o persistente, ya sea de origen central o periférico), incluido el dolor postoperatorio, visceral, dolor de cabeza, migraña, neuralgia (incluido el trigémino), dolor facial atípico, dolor articular y óseo, dolor que surge desde cáncer e invasión tumoral, síndromes de dolor neuropático incluyendo neuropatías diabéticas, postherpéticas y asociadas al VIH, neurosarcoidosis, hasta lesiones cerebrales, enfermedades cerebrovasculares y sus consecuencias, enfermedad de Parkinson, degeneración corticobasal, enfermedad de la neurona motora, demencia, incluyendo ALS (esclerosis lateral amiotrófica), esclerosis múltiple, traumatismo craneoencefálico, ictus, postictus, traumatismo craneoencefálico postraumático y enfermedad cerebrovascular de pequeños vasos, demencias, demencia vascular, demencia con cuerpos de Lewy, demencia frontotemporal y parkinsonismo ligado al cromosoma 1 al 17, las demencias frontotemporales, incluida la enfermedad de Pick, la parálisis supranuclear progresiva, la degeneración corticobasal, la enfermedad de Huntington, la degeneración talámica, la demencia por VIH, la esquizofrenia con demencia y la psicosis de Korsakoff, en el sentido de la definición, también se consideran trastornos del sistema nervioso central y periférico. complicaciones de procesos malignos, infecciosos o autoinmunes, algesia, infarto cerebral, ataque, isquemia cerebral, traumatismo craneoencefálico, lesión de la médula espinal, atrofia muscular mielopática, síndrome de Shy-Drager, síndrome de Reye, leucoencefalopatía multifocal progresiva, hidrocefalia normotensiva, panencefalitis esclerosante, frontal demencia de tipo lóbulo, poliomielitis anterior aguda (poliomielitis), neurosis de poliomielitis, encefalitis viral, encefalomielitis alérgica, encefalopatías epilépticas, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, enfermedad de Kuru, encefalopatía espongiforme bovina (enfermedad de las vacas locas), tembladera, epilepsia, angiopatía amiloide cerebral, depresión, manía, psicosis maníaco-depresiva, ataxia cerebelosa hereditaria, neuropatía periférica, síndrome de Nasu-Hakola o enfermedad de Machado-Joseph.
La enfermedad, trastorno o afección puede ser o incluye una enfermedad o trastorno inflamatorio o inmunológico, tal como inflamación general (de los conductos ocular, nasal, pulmonar y gastrointestinal), mastocitosis/trastornos de mastocitos (cutáneo, sistémico, síndrome de activación de mastocitos y enfermedades pediátricas de mastocitos), mastitis (glándula mamaria), vaginitis, vasculitis (por ejemplo, vasculitis necrotizante, cutánea y por hipersensibilidad), granulamatosis de Wegener, miositis (incluidas polimiositis, dermatomiositis), enfermedades relacionadas con basófilos, incluidas leucemia basófila y leucocitosis basófila. y enfermedades relacionadas con eosinófilos como el síndrome de Churg-Strauss, granuloma eosinofílico, lupus eritematoso (como lupus eritematoso sistémico, lupus eritematoso cutáneo subagudo y lupus eritematoso discoide), tiroiditis crónica, tiroiditis de Hashimoto, enfermedad de Grave, diabetes tipo I, complicaciones derivados de diabetes mellitus, otros trastornos inmunitarios, fascitis con eosinofilia, síndrome de hiperIgE, enfermedad de Addison, síndrome antifosfolípido, enfermedad de inmunodeficiencia, síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), lepra, síndrome de Sezary, síndromes paraneoplásicos y otros trastornos autoinmunes, fervescencia, miositis, enfermedades nerviosas seleccionadas entre miositis múltiple, bursitis, síndrome de Evans, enfermedades mediadas por leucotrienos B4, hipoparatiroidismo idiopático, síndrome nefrótico, lupus o inmunosupresión.
La enfermedad, trastorno o afección puede ser o incluye una enfermedad o trastorno cardiovascular, tal como insuficiencia cardíaca congestiva, infarto de miocardio, enfermedades isquémicas del corazón, todo tipo de arritmias auriculares y ventriculares, hipertensión, trauma cerebral, enfermedad vascular oclusiva, accidente cerebrovascular, trastorno cerebrovascular, aterosclerosis, reestenosis que afectan la circulación coronaria y periférica, pericarditis, miocarditis, miocardiopatías inflamatorias y autoinmunes, incluido el sarcoide miocárdico, endocarditis, valvulitis y aortitis, incluidas enfermedades vasculares infecciosas (por ejemplo, sifilíticas), hipertensivas, enfermedades vasculares periféricas y aterosclerosis, vasculitis, trastornos de las venas proximales y periféricas, incluidas flebitis y trombosis, incluidas trombosis venosa profunda y complicaciones de las venas varicosas, aneurisma aórtico, periarteritis nodosa, fibrosis cardíaca, posinfarto de miocardio, miocardiopatía idiopática o angioplastia.
La enfermedad, trastorno o afección puede ser o incluye una enfermedad o trastorno oncológico, tal como cánceres comunes (de próstata, de mama, de pulmón, de ovario, de páncreas, de intestino y colon, de abdomen, de estómago (y cualquier otro cáncer del sistema digestivo), de hígado, páncreas, peritoneo, glándulas endocrinas (adrenal, paratiroides, hipófisis, testículos, ovario, timo, tiroides), ojos, cabeza, cuello, sistema nervioso (central y periférico), sistema linfático, sangre, pelvis, piel, huesos, tejidos blandos, tumores del bazo, torácicos, urogenitales y cerebrales), cáncer de mama, cáncer genitourinario, cáncer de pulmón, cáncer gastrointestinal, cáncer epidermoide, melanoma, cáncer de ovario, cáncer de páncreas, neuroblastoma, neoplasias malignas que afectan a la médula ósea (incluidas las leucemias) y sistemas linfoproliferativos, tales como linfoma de Hodgkin y no Hodgkin, linfoma de células B, linfoma folicular, enfermedad metastásica y recurrencia de tumores, y síndromes paraneoplásicos, así como hipergammaglobulinemia, enfermedades, trastornos y/o afecciones linfoproliferativas, paraproteinemias, púrpura (incluida la púrpura trombocitopénica idiopática), Macroglobulinemia de Waldenstron, Enfermedad de Gaucher, histiocitosis, retinoblastoma y cualquier otra enfermedad hiperproliferativa, sarcomas, caquexia, crecimiento tumoral, invasión tumoral, metástasis, linfomas relacionados con el SIDA, enfermedades inmunoproliferativas malignas, mieloma múltiple y neoplasias malignas de células plasmáticas, leucemia linfoide, aguda o leucemia mieloide crónica, leucemia linfocítica aguda o crónica, leucemia monocítica, otras leucemias de tipo celular específico, leucemia de tipo celular no especificado, otras neoplasias malignas no especificadas de tejidos linfoides, hematopoyéticos y relacionados, por ejemplo linfoma difuso de células grandes, linfoma de células T linfoma o linfoma cutáneo de células T). El cáncer mieloide incluye, por ejemplo leucemia mieloide aguda o crónica, o queratoleucoma.
La enfermedad, trastorno o afección puede ser o incluye otra enfermedad o trastorno, tal como dolor, migraña, trastornos del sueño, fiebre, sepsis, púrpura trombocitopenia idiopática, adherencias posoperatorias, enrojecimiento, lesión isquémica/reperfusión en el corazón, cerebro, extremidades periféricas, infección bacteriana, infección viral, infección por hongos, trombosis, choque de endotoxinas, choque séptico, regulación térmica incluyendo fiebre, enfermedad de Raynaud, gangrena, enfermedades que requieren terapia anticoagulante, insuficiencia cardíaca congestiva, trastornos de la secreción mucosa, hipotensión pulmonar, contracción del músculo liso inducida por prostanoides asociada con dismenorrea y trabajo de parto prematuro, parto prematuro, lesión por reperfusión, quemadura, lesión térmica, hemorragia o choque traumático, dolor menstrual, calambres menstruales, dismenorrea, peryodontosis, enfermedad infecciosa por rickettsia, enfermedad protozoaria, enfermedad de la reproducción, dolor de muelas, dolor después de la muela extracción, herpes zoster, herpes simple, fibrosis retroperitoneal o diversas lesiones por radiación.
En determinadas realizaciones, la enfermedad se selecciona del grupo que consiste en una enfermedad inflamatoria, una enfermedad autoinmune, un trastorno alérgico y un trastorno ocular. En determinadas realizaciones, la enfermedad se selecciona del grupo que consiste en prurito, eczema, asma, rinitis, ojo seco, inflamación ocular, conjuntivitis alérgica, conjuntivitis primaveral, queratoconjuntivitis primaveral, conjuntivitis papilar gigante, queratitis fúngica y uveítis.
El método puede incluir modular la actividad de una o más quinasas en un sujeto, tal como cualquiera de las quinasas descritas anteriormente. El método puede incluir la inhibición de una quinasa. El método puede incluir activar, por ejemplo, estimular o mejorar la actividad de una quinasa. El método puede incluir modular una única quinasa o modular preferentemente una quinasa específica sobre otras. El método puede incluir modular múltiples quinasas o modular preferentemente dos quinasas más específicas sobre otras.
El método puede incluir proporcionar un compuesto de la invención. El método puede incluir proporcionar múltiples compuestos de la invención.
El método puede incluir poner en contacto células que contienen una quinasa con uno o más compuestos de la invención. Por ejemplo y sin limitación, poner en contacto una célula con un compuesto puede incluir exponer una célula a un compuesto, por ejemplo, en una formulación, tal como cualquiera de las descritas anteriormente; suministrar un compuesto dentro de una célula; proporcionar un compuesto a un sujeto y permitir que una célula del sujeto quede expuesta al compuesto. El contacto puede realizarsein vivooin vitro.El contactoin vitropuede incluir la exposición de células o tejido aislado de un sujeto. El método puede incluir poner en contacto células con un único compuesto de la invención. El método puede incluir células en contacto con múltiples compuestos de la invención.
El método puede incluir la administración de una composición a un sujeto. Las composiciones pueden proporcionarse mediante cualquier vía de administración adecuada. Por ejemplo, y sin limitación, las composiciones se pueden administrar por vía bucal, mediante inyección, dérmica, enteral, intraarterial, intravenosa, intranasal, por ejemplo, por inhalación, intraocular, oral, parenteral, pulmonar, rectal, subcutánea, sistémica, tópica, por ejemplo, para la piel o el ojo, por vía transdérmica o con o sobre un dispositivo médico implantable (por ejemplo, stent o stent liberador de fármaco o equivalentes de balón).
El método puede incluir el uso de una composición de la invención para diagnosticar una enfermedad, trastorno o afección en un sujeto. Por ejemplo, se puede utilizar una forma radiomarcada de un compuesto como trazador en tomografía por emisión de positrones (PET) para identificar ubicaciones anatómicas de actividad quinasa aberrante. El PET es conocido en la técnica y se describe, por ejemplo, en Wadsak Wolfgang, Mitterhauser Markus (2010), "Basics and principles of radiopharmaceuticals for<p>E<t>/C<t>", European Journal of Radiology, 73 (3): 461-469. doi:10.1016/j.ejrad.2009.12.022; Bailey, D.L; D.W. Townsend; P.E. Valk; M.N. Maisey (2005), Positron Emission Tomography: Basic Sciences. Secaucus, NJ: Springer-Verlag, ISBN 1-85233-798-2; and Carlson, Neil (January 22, 2012). Physiology of Behavior. Methods and Strategies of Research, 11th edition, Pearson, p. 151, ISBN 0205239390. La invención puede incluir la administración de una o más composiciones de la invención tanto con fines diagnósticos como terapéuticos.
Ejemplos
Ejemplo 1
Se utilizaron los siguientes métodos en la síntesis de los compuestos descritos en el presente documento.
Cromatografía instantánea: La cromatografía instantánea se realiza en un sistema Biotage Isolera® usando cartuchos de sílice SNAP y gradientes de acetato de etilo/ciclohexano/metanol o diclorometano/metanol como eluyente.
Condiciones de microondas: Las reacciones bajo condiciones de microondas se realizan en un sistema de microondas Biotage initiator(R).
Cromatografía en fase reversa SEMIprep: Se utilizó la siguiente instrumentación para la cromatografía en fase reversa SEMIprep: 2 Varian PrepStar SD-1, 1 bomba Dionex P580 de 1 canal (MakeUP I), 1 Dionex AXP-MS (MakeUP II), 1 Dionex MSQ, 1 Dionex UVD 340 V - Celda de flujo Prep y manipulador de líquidos Gilson 215. Se utilizó una columna SunFire Prep C18 OBD de 5 pm, 19x50 mm.
En un experimento típico, el flujo de la columna fue de 30 ml/min, el Disolvente A era metanol que contenía un 0.3 % de ácido acético y el Disolvente B era agua que contenía un 0.3 % de ácido acético. Los tiempos típicos y los volúmenes relativos de Disolvente y Disolvente B fueron los siguientes:
Para la detección se utilizó un detector de espectrómetro de masas (API-ES, positivo) a UV 254 nm.
Ejemplo 2
Los términos y abreviaturas utilizados en los Ejemplos se proporcionan en la Tabla 1.
Tabla 1.
Ejemplo 3
Los métodos de síntesis de ciertas moléculas que se usaron como reactivos en los esquemas de síntesis descritos en el presente documento se conocen en la técnica y se describen en las referencias proporcionadas en la Tabla 2.
Tabla 2.
Ejemplo 4
Intermedio 1. 1 eq. de 3,5-dibromo-4-nitropirazol se suspendió en diclorometano, se añadió THF hasta solución completa. Luego se añadieron 1.3 eq. de dihidropirano y una cantidad catalítica de monohidrato de ácido toluolsulfónico. La mezcla se agitó o.n., luego se diluyó con DCM, se lavó con NaHCO3, solución ac. saturada, y agua. Los orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporaron a presión reducida para dar el producto deseado en forma de un sólido blanco. El producto se usó sin purificación adicional.VéaseJPH Juffermans y Clarisse L. Habraken, The Journal of Organic Chemistry 1986, 51,24, 4656-4660, 1 de noviembre de 1986 Ejemplo 5
Intermedio 2, 3-cloro-4-nitro-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol. Se disolvió 5-cloro-4-nitro-1H-pirazol en DCM y se enfrió a 0°C. 1.2 eq. de 3,4-dihidro-2H-pirano y 0.1 eq. de ácido toluolsulfónico se añadieron lentamente. La mezcla se agitó a t.a. o.n. La mezcla se extrajo con NaHcO<3>, agua saturada. solución y agua. Las capas acuosas se extrajeron con DCM, la capa orgánica se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea.
Ejemplo 6
Intermedio 3, 3-bromo-5-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)piridin-2-amina. Se disuelve 3-bromo-5-yodopiridin-2-amina en dioxano y agua. Se añadieron 1 eq. de 2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-4,4,5,5-tetrametiM,3,2-dioxaborolano y 3 eq. de Na2CO3. La mezcla se desgasificó con N2 antes de añadir 0.05 eq. de PD(PPh)3)4. La mezcla se desgasificó nuevamente y se agitó a 80°C o.n. Se añadieron 0.02 eq adicionales de PD(PPh)3)4 y la mezcla se agitó durante 4 h a 80°C. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se filtró sobre celite. Los sólidos se lavaron con MeOH y agua. El filtrado se concentró a presión reducida, se diluyó con agua y se extrajo con DCM. La capa orgánica se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se evaporó. El material crudo se purificó mediante cromatografía instantánea.
Ejemplo 7
Intermedio 4, 2-bromo-4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)anilina. Sintetizado como se describe en el Intermedio 3 usando 2-bromo-4-yodoanilina como material de partida.
Ejemplo 8
Intermedio 5, 6-amino-5-bromo-5',6'-dihidro-[3,4'-bipiridin]-1'(2'H)-carboxilato de tert-butilo. Sintetizado como se describe en el Intermedio 3 usando 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de tert-butilo como material de partida.
Ejemplo 9
Intermedio 6, (tetrahidro-piran-4-il)-amida del ácido 6-amino-piridin-2-carboxílico. Se disolvió 1 eq. de ácido 6-aminopiridin-2-carboxílico y tetrahidropiran-4-ilamina en DMF seca. Se añadieron 1.05 eq. de PYBOP y 2.1 eq. de DIPEA. La mezcla se agitó a t.a. durante 3h. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó con NaHCO3, solución ac. saturada, y agua. Los orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y concentraron a presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea.
Ejemplo 10
Intermedio 7. Se disolvió (tetrahidro-piran-4-il)-amida del ácido 6-amino-piridin-2-carboxílico en cloroformo/DCM 3/1. La mezcla se enfrió a 0°C. Se añadieron 1.3 eq. de bromo gota a gota y la mezcla se agitó a t.a. durante 3 días. La mezcla se inactivó con Na2S2O3, 5% p/v solución ac., basificada con NaOH acuoso, extraída con DCM. Los orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. La mezcla cruda se purificó mediante cromatografía instantánea.
Ejemplo 11
Intermedio 8, 2-(3-amino-4-bromofenil)propan-2-ol. Se disolvió 3-amino-4-bromobenzoato de etilo en THF seco y se enfrió a 0°C. Se añadieron 6 eq. de bromuro de metilmagnesio 1.4 M en THF/tolueno (1/3) y la mezcla se agitó durante 30 min a 0°C. La mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de NH<4>Cl sat. ac. y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea.
Ejemplo 12
Intermedio 9, 4-(3-bromo-4-nitrofenoxi)tetrahidro-2H-pirano. Se disolvió tetrahidro-2H-piran-4-ol en DMF seco y se enfrió a 0°C. Se añadieron 1.8 eq. de NaH, dispersión al 60 % en aceite, seguido de la adición gota a gota de 2-bromo-4-fluoro-1-nitrobenceno. La mezcla se calentó a reflujo durante 45 min y luego se enfrió a t.a. y se inactivó añadiendo agua. El precipitado se recogió por filtración. El filtrado se extrajo con acetato de etilo, la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto crudo combinado se purificó mediante cromatografía instantánea.
Ejemplo 13
Procedimiento general para las reducciones de hierro: Se disuelve un compuesto de arilnitro en etanol/agua 4/1, 10 eq. de hierro y 10 eq. de NH4Cl y se añaden unas gotas de HCl 2 M. La mezcla se calienta a 50°C durante 1 h. La mezcla se filtra sobre celite, los sólidos se lavan con MeOH y agua. El filtrado se concentra y luego se basifica con NaOH al 15% p/v. La capa acuosa se extrae con acetato de etilo, las capas orgánicas combinadas se secan sobre Na2SO4, se filtraron y concentraron a presión reducida. El producto se utiliza sin purificación adicional.
Ejemplo 14
Intermedio 10, 4-(3-bromo-4-aminofenoxi)tetrahidro-2H-pirano (ejemplo representativo de reacción de reducción de hierro). Se disolvió 4-(3-bromo-4-nitrofenoxi)tetrahidro-2H-pirano en etanol/agua 4/1, se añadieron 10 eq. de hierro y 10 eq. de NH<4>Cl y se algunas gotas de HCl 2 M. La mezcla se lavó y se calentó a 50°C durante 1 h. La mezcla se filtró sobre celite y los sólidos se lavaron con MeOH y agua. El filtrado se concentró y luego se basificó con NaOH al 15% p/v. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo, las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto se usó sin purificación adicional.
Ejemplo 15
Intermedio 11, 3-bromo-N-(2-fluoroetil)-4-nitroanilina. Se disolvieron 2-bromo-4-fluoro-1-nitrobenceno y 1.5 eq. de clorhidrato de 2-fluoroetano-1-amina en DMF seco seguido de la adición de 2 eq. de K2CO3. La mezcla se agitó a 120°C durante 2 h. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea. Ejemplo 16
Intermedio 12, 4-bromo-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-amina. El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el protocolo general para reducciones de hierro usando 4-bromo-5-nitro-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol como material de partida.
Ejemplo 17
Intermedio 13, 3-bromo-N1-(2-fluoroetil)benceno-1,4-diamina. El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el protocolo general para reducciones de hierro usando 3-bromo-N-(2-fluoroetil)-4-nitroanilina como material de partida. Ejemplo 18
Intermedio 14, 4-bromo-1-(difluorometil)-3-nitro-1H-pirazol y 4-bromo-1-(difluorometil)-5-nitro-1H-pirazol. Se disolvió 4-bromo-3-nitro-1H-pirazol en DMF y agua (4/1 v/v). Se añadieron 6 eq. de K2CO3 y 1.2 eq. de ácido 2-cloro-2,2-difluoroacético. La mezcla se agitó a 120°C o.n.. Se añadieron 1.2 eq adicionales de ácido 2-cloro-2,2-difluoroacético y la mezcla se agitó durante 3 días a 120°C. La mezcla se enfrió hasta t.a., se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas se lavaron con NaOH 1 M acuoso, agua y salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea. Los isómeros se utilizaron como mezcla para el siguiente paso.
Ejemplo 19
Intermedio 15, 4-bromo-1-(difluorometil)-1H-pirazol-3-amina y 4-bromo-1-(difluorometil)-1H-pirazol-5-amina. Los compuestos del título se sintetizaron de acuerdo con el protocolo general para reducciones de hierro usando una mezcla de 4-bromo-1-(difluorometil)-3-nitro-1H-pirazol y 4-bromo-1-(difluorometil)-5-nitro-1H-pirazol como materiales de partida. El material se utilizó como mezcla de isómeros.
Ejemplo 20
Intermedio 16, 4-(4-bromo-3-nitrofenoxi)tetrahidro-2H-pirano. Se disolvieron 1 eq. de retrahidro-2H-piran-4-ol, 4-bromo-3-nitrofenol y 2.6 eq. de PPh3 en THF seco. La mezcla se enfrió a 0°C y se añadieron lentamente 2.3 eq. de DBAD disuelto en THF seco. La mezcla se calentó hasta t.a. y se agitó o.n. Se añadieron 0.3 eq adicionales. tetrahidro-2H-piran-4-ol, 0.3 eq. de PPh3, y DBAD y la mezcla se agitó durante 4 h a ta. Se añadió TFA (20% v/v) y la mezcla se sometió a partición entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea.
Ejemplo 21
Intermedio 17, 2-bromo-5-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)anilina. El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el protocolo general para reducciones de hierro usando 4-(4-bromo-3-nitrofenoxi)tetrahidro-2H-pirano como material de partida.
Ejemplo 22
Protocolo general de reducciones usando H2/Pd/C: El compuesto nitro aromático se disuelve en etanol. Se añadieron 0.05 eq. de Pd, 10% p/p/sobre carbón vegetal y la mezcla se agitó en atmósfera de hidrógeno durante la noche. La mezcla se filtró sobre celite y el filtrado se concentra a presión reducida. El producto se utiliza sin purificación adicional. Ejemplo 23
Intermedio 18, 3-(dimetoximetil)-2,4-difluoroanilina (ejemplo representativo de reacción de reducción de H2/Pd/C). Se disolvió 2-(dimetoximetil)-1,3-difluoro-4-nitrobenceno en etanol, se añadieron 0.05 eq. de Pd/C (10 % p/p) y la mezcla se agitó a t.a. o.n. La mezcla se filtró sobre celite y el filtrado se concentró a presión reducida. La mezcla se usó sin purificación adicional.
Ejemplo 24
Intermedio 19, 3-(dimetoximetil)-2,4-difluoro-N-(2-fluoroetil)anilina. Se disolvieron 3-(dimetoximetil)-2,4-difluoroanilina, 1.2 eq. de 1-bromo-2-fluoroetano, 2 eq. de Cs2CO3, y 1.5 eq. de DIPEA en DMF seco. La mezcla se calentó bajo condiciones de microondas durante 30 min a 140°C, luego durante 30 min a 160°C, luego, después de la adición de 1 eq. de 1-bromo-2-fluoroetano nuevamente durante 30 min a 160°C. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, luego se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea.
Ejemplo 25
Intermedio 20, 2,6-difluoro-3-((2-fluoroetil)amino)benzaldehído. Se disolvió 3-(dimetoximetil)-2,4-difluoro-N-(2-fluoroetil)anilina en THF, se añadió HCl 6 M de 10 % v/v y la mezcla se agitó o.n. La mezcla se basificó con NaOH 6 M acuoso. y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea.
Ejemplo 26
Intermedio 21, 3-bromo-4-nitro-N-(2,4,4-trimetilpentan-2-il)anilina. Se disolvieron 1.5 eq. de 2-bromo-4-fluoro-1-nitrobenceno, 2,4,4-trimetilpentan-2-amina y 2 eq. de K2CO3 en DMF. La mezcla se calentó a 120°C o.n. La mezcla de reacción se diluye con agua y se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. La mezcla de reacción cruda se purifica mediante cromatografía instantánea.
Ejemplo 27
Intermedio 22, 3-bromo-N1-(2,4,4-trimetilpentan-2-il)benceno-1,4-diamina. El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el protocolo general para reducciones de hierro usando 3-bromo-4-nitro-N-(2,4,4-trimetilpentan-2-il)anilina como material de partida.
Ejemplo 28
Intermedio 23, 4-bromo-6-doropiridin-3-amina. El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el protocolo general para reducciones de hierro usando 4-bromo-2-doro-5-nitropiridina como material de partida.
Ejemplo 29
Intermedio 24, 2-bromo-4-etil-6-fluoroanilina 1-bromo-5-etil-3-fluoro-2-nitrobenceno. El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el protocolo general para reducciones de hierro usando 1-bromo-5-etil-3-fluoro-2-nitrobenceno como material de partida.
Ejemplo 30
Intermedio 25, dimetilcarbamato de 3-bromo-4-nitrofenilo. Se disolvió 3-bromo-4-nitrofenol en acetonitrilo seco 1.5 eq. de K<2>CO<3>sólido y 1.2 eq. de cloruro de dimetilcarbámico. La mezcla se agitó a t.a. o.n. y luego durante 2 h a 100°C. La mezcla se diluyó con DCM, se lavó con salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea.
Ejemplo 31
Intermedio 26, dimetilcarbamato de 4-amino-3-bromofenilo. El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el protocolo general para reducciones de hierro usando dimetilcarbamato de 3-bromo-4-nitrofenilo como material de partida.
Ejemplo 32
Intermedio 27, 2,6-difluoro-4-(2-fluoroetoxi)benzaldehído. Se disolvieron 2,6-difluoro-4-hidroxibenzaldehído, 1.1 eq. de 1-bromo-2-fluoroetano y 1.5 eq. de K<2>CO<3>en DMF seco. La reacción se calentó bajo condiciones de microondas durante 5 min a 140°C. El calentamiento se repitió después de añadir 0.5 eq. adicionales de 1-bromo-2-fluoroetano.
La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con HCl 2 M y agua, se secó sobre Na<2>SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El material crudo se purificó mediante cromatografía instantánea.
Ejemplo 33
Intermedio 28, 4-bromo-2-cloro-6-trifluorometil-piridin-3-ilamina. Se disolvió 2-cloro-6-trifluorometil-piridin-3-ilamina en MeCN y se añadió 1 eq. de NBS. La mezcla se calentó a 80°C durante dos horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, después se concentró a presión reducida y se trituró con éter dietílico. La mezcla de reacción cruda se purificó mediante cromatografía instantánea en gradiente.
Ejemplo 34
Intermedio 29, 4-(3-bromo-4-nitro-fenil)-morfolina. Se disolvió 2-bromo-4-fluoro-1-nitrobenceno en DMF y se añadieron 1.3 eq. de morfolina y 2 eq. de K<2>CO<3>. La mezcla se agitó a t.a. durante la noche. La mezcla se diluyó con agua, se extrajo con acetato de etilo y DCM. Los extractos orgánicos combinados se secaron, filtraron y concentraron a presión reducida. El producto crudo se utilizó sin purificación adicional.
Ejemplo 35
Intermedio 30, 4-(3-bromo-4-nitro-fenil)-morfolina. El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el protocolo general para reducciones de hierro usando 4-(3-bromo-4-nitrofenil)-morfolina como material de partida.
Ejemplo 36
Intermedio 31, N-(3'-amino-4'-cloro-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamida. Se disolvieron 2-cloro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina y 1 eq. de N-(3-bromofenil)acetamida en dioxano, se añadieron 0.1 eq. de Pd dppf y 4 eq. de Na<2>CO<3>2M en agua. La mezcla se calentó bajo condiciones de microondas durante 10 min a 135°C. La mezcla se filtró sobre celite, se lavó con MeOH y agua y se concentró a presión reducida. La mezcla se redisolvió en DCM, se lavó con agua y se secó sobre Na<2>SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El material crudo se purificó con cromatografía instantánea en gradiente.
Ejemplo 37
Intermedio 32, 2-cloro-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il)anilina. Se disolvieron en dioxano 1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol y 1 eq. de 5-bromo-2-cloroanilina, se añadieron 0.1 eq. de Pd dppf y 4 eq. de Na<2>CO<3>2M en agua. La mezcla se calentó bajo condiciones de microondas durante 10 min a 135°C. La mezcla se filtró a través de celite, se lavó con MeOH y agua y se concentró a presión reducida. La mezcla se redisolvió en DCM, se lavó con agua y se secó sobre Na<2>SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El material crudo se purificó con cromatografía instantánea en gradiente.
Ejemplo 38
Intermedio 33, 4-(4-bromo-3-nitrofenoxi)tetrahidro-2H-pirano. Se disolvieron metanosulfonato de tetrahidro-2H-piran-4-ilo y 1 eq. de 4-bromo-3-nitrofenol en Dm F seco. Se añadieron 1.5 eq. de K<2>CO<3>. La mezcla se calentó bajo irritación con microondas durante 30 min a 150°C. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con HCl 2 M, solución saturada ac. de NaHCO3, y salmuera. La fase orgánica combinada se secó sobre Na<2>SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. La mezcla cruda se purificó con cromatografía instantánea en gradiente.
Ejemplo 39
Intermedio 34, 2-bromo-5-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)anilina. El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el protocolo general para reducciones de hierro usando 4-(4-bromo-3-nitrofenoxi)tetrahidro-2H-pirano como material de partida.
Ejemplo 40
arilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido
R: H, Hal, Ar, Alk
PG: PMB, 2 THP
"B": B(OH)<2>, Bpin
X+: C<2>CL<6>, C2Cl2Br2, I<2>, ICl
Rutas generales para la clase de compuestos 1H-[1,2]diazepina.
Ejemplo 41
Ruta A: formación del enlace aril-arilo.
2-[4-Nitro-2-(tetrahidro-piran-2-il)-2H-pirazol-3-il]-fenilamina (ejemplo representativo de la Ruta A: Acoplamiento Suzuki de ésteres de boro comerciales o ácidos de pinacolésteres de boro comerciales). Se disolvió 1 eq. 5-cloro-4-nitro-1 -(tetrahidro-piran-2-il)-1H-pirazol en dioxano seguido de 1.2 eq. de 2-(4,4,5,5-Tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenilamina, 0.1 eq. de Pd dppf y 3 eq. de Na2CO32M. La mezcla se desgasificó con N2 y se calentó a 80°C o.n. La mezcla se filtró sobre celite, se lavó con MeOH. El filtrado se extrajo con DCM (3x). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea.
Ejemplo 42
Ruta B: formación del enlace aril-arilo.
2-Metoxi-6-[4-nitro-2-(tetrahidro-piran-2-il)-2H-pirazol-3-il]-fenilamina (ejemplo representativo de la Ruta B: Borilación secuencial/acoplamiento Suzuki usando 4,4,5,5,4',4',5',5'-Octametil-[2,2']bi[[1,3,2]dioxaborolanilo]. Los dos pasos se realizaron en una reacción de "dos pasos en un recipiente". Se disolvieron 1 eq. de 2-Bromo-6-metoxi-fenilamina y 4 eq. de acetato de potasio en dioxano seco, la mezcla se desgasificó con N2 luego 0.1 eq. de Pd dppf, tras desgasificación adicional con N2, se añadieron 2 eq. de diborolano. Esta mezcla se calentó o.n. a 80°C. Se añadieron 0.8 eq. de 5-Cloro-4-nitro-1-(tetrahidro-piran-2-il)-1H-pirazol y 3 eq. de Na2CO32M a esta mezcla. La mezcla se lavó con N2 nuevamente, antes de agregar 0.05 eq. adicionales de Pd dppf. La mezcla se agitó a 80°C durante la noche. La mezcla de reacción se filtró sobre celite y los sólidos se lavaron con MeOH. El filtrado se concentró a presión reducida, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo 3x. Los orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea.
Ejemplo 43
Ruta C: formación del enlace aril-arilo.
3-metoxi-2-[4-nitro-2-(tetrahidro-piran-2-il)-2H-pirazol-3-il]-fenilamina (ejemplo representativo de la Ruta C: Acoplamiento en Stille usando 4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano). Se disolvieron 1 eq. de 2-Bromo-3-metoxifenilamina y 3 eq. de trietilamina en dioxano seco. La mezcla se lavó con N2, luego 0.1 eq. de Pd dppf y después de una desgasificación adicional con N2, se añadieron 3 eq. de pinacolborano. Esta mezcla se calentó durante 2 h bajo condiciones de microondas a 140°C. Se añadieron 0.8 eq. de 5-cloro-4-nitro-1-(tetrahidro-piran-2-il)-1H-pirazol y 3 eq. de solución de Na2CO32M a esta mezcla. La mezcla se lavó con N2 nuevamente, antes de agregar 0.1 eq. adicionales de Pd dppf. La mezcla se agitó a 80°C durante la noche. La mezcla de reacción se filtró sobre celite y los sólidos se lavaron con MeOH. El filtrado se concentró a presión reducida, se diluyó con agua y se extrajo con DCM 3x. Los orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentron a presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea.
Ejemplo 44
Ruta D: formación del enlace aril-arilo.
6-metoxi-2-[2-(4-metoxi-bencil)-4-nitro-2H-pirazol-3-il]-piridin-3-ilamina (ejemplo representativo de la ruta D: Arilación directa). 4-Nitro-1-(4-metoxi-bencil)-1H-pirazol, se disolvieron 1 eq. de 2-vromo-6-metoxi-piridin-3-ilamina, 0.3 eq. de ácido piválico y 3 eq. de K2CO3 en DMF seco. La mezcla se desgasificó con N2, seguido de la adición de 0.15 eq. de catacxiumA y Pd(OAc)2. La mezcla se desgasificó y se agitó a 115°C. La mezcla se filtró sobre celite y los sólidos se lavaron con metanol. Después de concentrar a presión reducida, la mezcla se diluyó con agua y se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea.
Ejemplo 45
Ruta E: hidrogenación.
5-(2-Amino-5-metil-fenil)-1-(tetrahidro-piran-2-il)-1H-pirazol-4-ilamina (ejemplo representativo de la Ruta E: hidrogenación). Se disolvió 4-metil-2-[4-nitro-2-(tetrahidro-piran-2-il)-2H-pirazol-3-il]-fenilamina en metanol, se añadieron 0.07 eq. de Pd/C, 10% p/p. La mezcla se agitó a t.a. Bajo atmósfera de hidrógeno (globo) durante 5h. La mezcla se filtró a través de celite y los sólidos se lavaron con MeOH. El filtrado se concentró a presión reducida para producir el producto del título. Se utilizó sin purificación adicional.
Ejemplo 46
Ruta F: hidrogenación básica.
4- (4-amino-1-(4-metoxibencil)-1H-pirazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridin-3-amina (ejemplo representativo de la Ruta F: hidrogenación básica). Se disolvió 2-cloro-4-(1-(4-metoxibencil)-4-nitro-1H-pirazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridin-3-amina en 32 ml de iPrOH seco. El sistema fue evacuado y rellenado con N23 veces. Luego se añadieron rápidamente 1.2 eq. de trietilamina y 1 eq. de Pd sobre carbón vegetal (10% en peso). La mezcla se agitó en una atmósfera de hidrógeno (globo) a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se filtró sobre celite y se lavó bien con MeOH. Luego se concentró el filtrado a presión reducida. El material se utilizó sin purificación adicional.
Ejemplo 47
Ruta G: reducción con hierro.
5- (2-Amino-6-metoxi-fenil)-1-(tetrahidro-piran-2-il)-1H-pirazol-4-ilamina (ejemplo representativo del Método G: reducción con hierro). Se disolvió 3-metoxi-2-[4-nitro-2-(tetrahidropiran-2-il)-2H-pirazol-3-il]-fenilamina en etanol/agua 10/4 v/v, 10 eq. de hierro y NH4Cl y algunas gotas de HCl 2 M. La mezcla se calentó a 50°C durante 1 h.
La mezcla se filtró a través de celite, los sólidos se lavaron con MeOH y agua. La mezcla se concentró, se basificó con NaOH, solución acuosa al 15% p/v, hasta pH 10 y se extrajo con acetato de etilo 3x. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto crudo se utilizó sin purificación adicional.
Ejemplo 48
Procedimiento de ciclización/desprotección utilizando las aril-arildiaminas descritas y los aldehídos correspondientes.
Ejemplo 49
5-(2,6-difluorofenil)-8-metoxi-1,4-dihidrobenzo[d]pirazolo[3,4-f][1,3]diazepina a partir de 5-(2,6-difluorofenil)-8-metoxi-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1,4-dihidrobenzo[d]pirazolo[3,4-f][1,3]diazepina. Se disolvieron 5-(2-amino-4-metoxifenil)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-4-amina y 1 eq. de 2,6-difluoro-benzaldehído en terc.-butanol. Se añadieron 3 eq. de yodo y 3 eq. de K<2>CO<3>. La mezcla se agitó o.n. a t.a. Se añadió una solución de Na<2>S<2>O<3>al 5% p/v ac. Después de agitar durante 30 minutos, la solución se diluyó con agua y se extrajo con DCM. La capa orgánica se evaporó. El producto se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. El producto del paso anterior se disolvió en TFA. La mezcla se agitó a t.a. durante 3h. La mezcla se concentró a presión reducida y se purificó mediante cromatografía en fase inversa SEMIprep.
Ejemplo 50
Se utilizaron los siguientes métodos de HPLC:
Método: HPLC-MS A
col: 'Waters ACQUITY UPLC HSS T350x2.1 1.8|jm PN:186003538'
grad: '2%-4.0min->95%-1.0min->95%-0.1min->2%-2.9min->2%; ACN/H2O 0.1% HCOOH'
flujo: '0.6 ml/min'
ms: 'ESI positivo y negativo'
Método: HPLC-MS B
col: 'Waters ACQUITY UPLC CSH C1850x2.1 1.7jm PN:186005296'
grad: '5%-4.0min->95%-1.0min->95%-0.1min->5%-2.9min->5%; ACN/H2O 0.1% HCOOH'
flujo: '0.6 ml/min'
ms: 'ESI positivo y negativo'
Método: HPLC-MS C
col: 'Waters ACQUITY UPLC CSH C1850x2.1 1.7jm PN:186005296'
grad: '4%-4.0min->96%-1.0min->96%-0.1min->4%-2.9min->4%; ACN/H2O 1 mM NH<4>Ac-Buffer pH 9.2' Método: HPLC-MS D
col: 'Waters CORTECS UPLC C18+ 50x2.1 1.6jm PN:186007114'
grad: '5%-4.0min->95%-1.0min->95%-0.1min->5%-2.9min->5%; ACN/H2O 0.1% HCOOH'
flujo: '0.6 ml/min'
ms: 'ESI positivo y negativo'
Método: HPLC-MS E
col: 'Waters ACQUITY UPLC CSH C1850x2.1 1.7jm PN:186005296'
grad: '5%-0.75min->95%-0.5min->95%-0.05min->5%-1.2min->5%; ACN/H2O 0.1% HCOOH'
flujo: '1.2 ml/min'
ms: 'ESI positivo'
Los productos enumerados en la Tabla 3 se sintetizaron de acuerdo con el método de ciclización/desprotección.
Tabla 3.
Los siguientes compuestos de la Tabla 3 se sintetizaron con pasos adicionales.
Ejemplo 52
Intermedio 35, 5-(2,6-difluorofenil)-3-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1,4-dihidrobenzo[d]pirazolo[3,4-f][1,3]diazepina.
3-bromo-5-(2,6-difluorofenil)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1,4-dihidrobenzo[d]pirazolo[3,4-f][1,3]diazepina, purificado mediante cromatografía instantánea, se disolvió en dioxano. Se añadieron 1 eq. de 2,4,6-trimetil-1,3,5,2,4,6-trioxatriborinano, 2 eq. de CS<2>CÜ<3>y 0.2 eq. de Pd(PPh<3>)<4>. La mezcla se desgasificó y se calentó bajo condiciones de microondas a 140°C durante 20 min. La mezcla se filtró y los sólidos se lavaron con MeÜH. Después de concentrar a presión reducida, la mezcla se usó sin purificación adicional. El paso siguiente, la desprotección, fue seguir el procedimiento correspondiente descrito anteriormente.
Ejemplo 53
Compuesto 81 ,5-(2,6-difluorofenil)-1,4-dihidrobenzo[d]pirazolo[3,4-f][1,3]diazepin-8-carboxamida. Se disolvió 5-(2,6-difluorofenil)-1,4-dihidrobenzo[d]pirazolo[3,4-f][1,3]diazepin-8-carboxílico, crudo después de la desprotección, en DMF seco. Se añadieron 1.5 eq. de EDCI, 1.8 eq. de HOBT, 2 eq. de NH4Cl y 6 eq. de trietilamina y la mezcla se agitó o.n. a t.a. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía SEMIprep.
Ejemplo 54
Compuesto 93, 5-(2,6-difluorofenil)-1,4-dihidrobenzo[d]pirazolo[3,4-f][1,3]diazepin-9-carboxamida. Se sintetizó 5-(2,6-difluorofenil)-1,4-dihidrobenzo[d]pirazolo[3,4-f][1,3]diazepin-9-carboxamida de acuerdo con este procedimiento usando ácido 5-(2,6-difluorofenil)-1,4-dihidrobenzo[d]pirazolo[3,4-f][1,3]diazepin-9-carboxílico como material de partida.
Ejemplo 55
Compuesto 95, 5-(2,6-difluorofenil)-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,4-dihidrobenzo[d]pirazolo[3,4-f][1,3]diazepin- 8-carboxamida. Se sintentizó 5-(2,6-difluorofenil)-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,4-dihidrobenzo[d]pirazolo[3,4-f][1,3]diazepin-8-carboxamida de acuerdo con este procedimiento usando ácido tetrahidro-2H-piran-4-amina y 5-(2,6-difluorofenil)-1,4-dihidrobenzo[d]pirazolo[3,4-f][1,3]diazepin-8-carboxílico como material de partida.
Ejemplo 56
Compuesto 97, 5-(2-cloro-6-fluorofenil)-N-(2-fluoroetil)-1,4-dihidrobenzo[d]pirazolo[3,4-f][1,3]diazepin-9-carboxamida. Se sintetizó 5-(2-cloro-6-fluorofenil)-N-(2-fluoroetil)-1,4-dihidrobenzo[d]pirazolo[3,4-f][1,3]diazepin-9-carboxamida de acuerdo con este procedimiento utilizando clorhidrato de 2-fluoroetano-1-amina y ácido 5-(2-cloro-6-fluorofenil)-1,4-dihidrobenzo[d]pirazolo[3,4-f][1,3]diazepin-9-carboxílico como material de partida.
Ejemplo 57
Compuesto 110, (5-(2,6-difluorofenil)-1,4-dihidrobenzo[d]pirazolo[3,4-f][1,3]diazepin-9-il)(3-fluoroazetidin-1-il) metanona. Se sintetizó (5-(2,6-difluorofenil)-1,4-dihidrobenzo[d]pirazolo[3,4-f][1,3]diazepin-9-il)(3-fluoroazetidin-1-il)metanona de acuerdo con este procedimiento usando clorhidrato de 3-fluoroazetidina y ácido 5-(2,6-difluorofenil)-1,4-dihidrobenzo[d]pirazolo[3,4-f][1,3]diazepin-9-carboxílico como materiales de partida.
Ejemplo 58
Compuesto 112
Paso 1: Ácido 5-(2,6-difluorofenil)-1,6-dihidropirazolo[4,3-d]pirido[4,3-f][1,3]diazepin-9-carboxílico. Se disolvió 5-(2,6-difluorofenil)-1,6-dihidropirazolo[4,3-d]pirido[4,3-f][1,3]diazepin-9-carboxilato de metilo en THF, sat. ac. Se añadió LiOH y la mezcla se agitó a 60°C durante 3 h. La mezcla se acidificó y se extrajo con acetato de etilo. Los orgánicos combinados se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto se usó sin purificación adicional.
Paso 2: 5-(2,6-difluorofenil)-N-(2-fluoroetil)-1,6-dihidropirazolo[4,3-d]pirido[4,3-f][1,3]diazepin-9-carboxamida. Se sintetizó 5-(2,6-difluorofenil)-N-(2-fluoroetil)-1,6-dihidropirazolo[4,3-d]pirido[4,3-f][1,3]diazepin-9-carboxamida de acuerdo con este procedimiento usando ácido 5-(2,6-difluorofenil)-1,6-dihidropirazolo[4,3-d]pirido[4,3-f][1,3]diazepin-9-carboxílico y 2-fluoroetano -1-amina como material de partida.
Ejemplo 59
Compuesto 113, 5-(2,6-difluorofenil)-N-(2-fluoroetil)-N-metil-1,4-dihidrobenzo[d]pirazolo[3,4-f][1,3]diazepin-9-carboxamida. Se sintetizó 5-(2,6-difluorofenil)-N-(2-fluoroetil)-N-metil-1,4-dihidrobenzo[d]pirazolo[3,4-f][1,3]diazepin9-carboxamida de acuerdo con este procedimiento utilizando clorhidrato de (2-fluoro-etil)-metilamina del ácido 5-(2,6-difluorofenil)-1,4-dihidrobenzo[d]pirazolo[3,4-f][1,3]diazepin-9-carboxílico como material de partida.
Ejemplo 60
Compuesto 128
Paso 1: 5-(2,6-difluorofenil)-1-(4-metoxibencil)-9-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1,6-dihidropirazolo[4,3-d]pirido[ 3,2-f][1,3]diazepina. Se disolvió 4-(5-(2,6-difluorofenil)-1-(4-metoxibencil)-1,6-dihidropirazolo[4,3-d]pirido[3,2-f][1,3]diazepin-9-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de tert-butilo en HCl 4 M en dioxano. La mezcla se agitó o.n. a t.a. Los sólidos se recogieron por filtración y se usaron sin purificación adicional.
Paso 2: 5-(2,6-difluorofenil)-9-(1-(2-fluoroetil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1-(4-metoxibencil)-1,6-dihidropirazolo[ 4,3-d]pirido[3,2-f][1,3]diazepina. Se disolvió 1-bromo-2-fluoroetano y cloruro de hidrógeno y cloruro de hidrógeno y 5-(2,6-difluorofenil)-1-(4-metoxibencil)-9-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1,6-dihidropirazolo[4,3-d]pirido[3,2-f][1,3]diazepina en DMF seca, se añadieron 2 eq. de 1-bromo-2-fluoroetano y 4 eq. de DIPEA. La mezcla se agitó bajo condiciones de microondas durante 15 min a 120°C. El calentamiento se repitió después de la adición de 2 eq. de 1-bromo-2-fluoroetano. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Los orgánicos combinados se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto crudo se usó sin purificación adicional para la desprotección como se describe anteriormente.
Ejemplo 61
Compuesto 132, 2-(4-(5-(2,6-difluorofenil)-1,6-dihidropirazolo[4,3-d]pirido[3,2-f][1,3]diazepin-9-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)etan-1-ol. 5-(2,6-difluorofenil)-9-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1,6-dihidropirazolo[4,3-d]pirido[3,2-f][1 ,3]diazepina se disolvió en DMF seca. Se añadieron 4 eq. de DIPEA y 1 eq. de 2-bromoetan-1-ol. La mezcla se agitó a t.a. o.n. Se añadieron 3 eq adicionales de DIPEA y 2 eq. de 2-bromoetan-1-ol y la mezcla se agitó o.n. a t.a. de nuevo. La mezcla se concentró a presión reducida y se purificó mediante cromatografía instantánea.
Ejemplo 62
Intermedio 36, 2-(5-(2,6-difluorofenil)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1,6-dihidropirazolo[4,3-d]pirido[3,2-f][1,3]diazepin-9-il)-1H-pirrol-1-carboxilato de tert-butilo. 9-cloro-5-(2,6-difluorofenil)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1,6-dihidropirazolo[4,3-d]pirido[3,2-f][1 ,3]diazepina se disolvió en dioxano. Se añadieron 1.5 eq. de ácido (1-(tert-butoxicarbonil)-1H-pirrol-2-il)borónico, 12 eq. de solución de Na2CO32M. La mezcla se desgasificó con N2 antes de agregar 0.2 eq. de Pd dppf. La mezcla se calentó a 140°C durante 30 min bajo condiciones de microondas. Se añadieron 1.5 eq adicionales de ácido (1-(tert-butoxicarbonil)-1H-pirrol-2-il)borónico y 0.2 eq. de Pd dppf o.2 eq. y la mezcla se calentó nuevamente durante 30 minutos a 140°C bajo condiciones de microondas. Esta adición y calentamiento se repitieron dos veces. La mezcla se filtró a través de celite y luego se concentró a presión reducida. El siguiente paso, la desprotección, se llevó a cabo en las condiciones anteriores.
Ejemplo 63
Compuesto 90, N-(5-(2,6-difluorofenil)-1,6-dihidropirazolo[4,3-d]pirido[3,2-f][1,3]diazepin-9-il)acetamida y N -(1-acetil-5-(2,6-difluorofenil)-1,6-dihidropirazolo[4,3-d]pirido[3,2-f][1,3]diazepin-9-il)acetamida. Se disolvió 5-(2,6-difluorofenil)-1,6-dihidropirazolo[4,3-d]pirido[3,2-f][1,3]diazepin-9-amina en Dc M, se añadieron 4 eq. de cloruro de acetilo y 2 eq. de trietilamina. La mezcla se agitó o.n. a t.a. La mezcla se diluyó con metanol y solución de NaHCO3 saturado acuoso, luego se basificó con NaOH sólido y se agitó a 40°C durante 12 h. La mezcla se neutralizó con HCl 2 M y luego se concentró a presión reducida y se purificó mediante cromatografía SEMIprep.
Ejemplo 64
Se probó el efecto inhibidor de los compuestos de la Tabla 3 sobre un conjunto de quinasas de acuerdo con los siguientes procedimientos.
Ensayos bioquímicos:
El protocolo básico para los estudios de inhibidores de Ensayo de Inhibidor de Quinasa del TR-FRET LanthaScreen Eu se realizó de la siguiente manera. Los ensayos de unión de quinasa LanthaScreen (ThermoFisher/EE. UU.) para evaluar inhibidores se realizaron mediante la adición de 5 ^l del compuesto de prueba en las correspondientes diluciones de DMSO/5 ^l de mezcla de quinasa/anticuerpo, 5 ^l de trazador en placas de pequeño volumen de 384 pocillos. Después de una incubación durante 1 hora a temperatura ambiente, se leyeron las placas. El análisis de los datos de las relaciones de emisión se realizó de acuerdo con el protocolo del Ensayo de Unión de Quinasa Eu LanthaScreen.
La quinasa y los componentes del ensayo se ajustaron a las concentraciones finales de acuerdo con el protocolo del kit. Para LRRK2: l Rr K2 humano en peso 5 nM, sitio catalítico, o LRRK2 humano G2019S, sitio catalítico (ThermoFisher/EE. UU.), anticuerpo Eu-Anti-GST 2 nM, trazador 236 de quinasa 10 nM en tampón A de quinasa 1X. Para NUAK1: NUAK1 humano en peso 8 nM, longitud completa (ThermoFisher/EE. UU.), anticuerpo Eu-Anti-His 2 nM, trazador de quinasa 2365 nM en tampón A de quinasa 1X.
El protocolo básico para los estudios de inhibidores del ensayo HTRF KinEASE (Cisbio/FRA) implicó dos pasos:
Paso enzimático: Adición de 4 j l del compuesto de prueba en las correspondientes diluciones de DMSO, 4 j l de mezcla de quinasa/sustrato, 2 j l de ATP en placas de pequeño volumen de 384 pocillos. Incubación durante al menos 30 minutos a temperatura ambiente.
Paso de detección: Adición de 5 j l de anticuerpo y 5 j l de estreptavidina-XL665, lectura de la placa después de 60 minutos. Análisis de datos de relaciones de emisión de acuerdo con protocolo de ensayo KinEASE.
La quinasa y los componentes del ensayo se ajustaron a las concentraciones finales de acuerdo con el protocolo del kit. Para TYK2: TYK2 humano en peso 2 nM, sitio catalítico (SignalChem/CAN), sustrato-biotina HTRF KinEASE-TK 1 jM , ATP 1 jM en tampón quinasa 1x
Los resultados de las pruebas bioquímicas fueron los siguientes:
Actividad inhibidora hacia LRRK2 (peso) y LRRK2 (G2019)
Los siguientes compuestos tenían una IC<50>inferior a 10 nM: Compuesto 93; Compuesto 200; Compuesto 248; Compuesto 143; Compuesto 247; Compuesto 35; Compuesto 183; Compuesto 135; Compuesto 97; Compuesto 101; Compuesto 67; Compuesto 187; Compuesto 36; Compuesto 117; Compuesto 94; Compuesto 202; Compuesto 103; Compuesto 138; Compuesto 171; Compuesto 147; Compuesto 211; Compuesto 95; Compuesto 162; Compuesto 71; Compuesto 207; Compuesto 81; Compuesto 201; Compuesto 197; Compuesto 225; Compuesto 141; Compuesto 69; Compuesto 73; Compuesto 166; Compuesto 64; Compuesto 61; Compuesto 226; Compuesto 88; Compuesto 167; Compuesto 152; Compuesto 50; Compuesto 76; Compuesto 190; Compuesto 25; Compuesto 102; Compuesto 165; Compuesto 72; Compuesto 220; Compuesto 182; Compuesto 128; Compuesto 168; Compuesto 161; Compuesto 184; Compuesto 53; Compuesto 120; Compuesto 209; Compuesto 231; Compuesto 49; Compuesto 188; Compuesto 127; Compuesto 196; Compuesto 178; Compuesto 169; Compuesto 79; Compuesto 149; Compuesto 151; Compuesto 45; Compuesto 133; Compuesto 115; Compuesto 44; Compuesto 157; Compuesto 210; Compuesto 126; Compuesto 156; Compuesto 125; Compuesto 33; Compuesto 51; Compuesto 164; Compuesto 40; Compuesto 140; Compuesto 78; Compuesto 195; Compuesto 242; Compuesto 27; Compuesto 132; Compuesto 47; Compuesto 237; Compuesto 173; Compuesto 218; Compuesto 145; Compuesto 180; Compuesto 46; Compuesto 42; Compuesto 38; Compuesto 158; Compuesto 86; Compuesto 77; Compuesto 216; Compuesto 206; Compuesto 236; Compuesto 68; Compuesto 217; Compuesto 43; Compuesto 139; Compuesto 90; Compuesto 41; Compuesto 239; Compuesto 194; Compuesto 238; Compuesto 34; Compuesto 112; Compuesto 175; Compuesto 63; Compuesto 18; Compuesto 98; Compuesto 136; Compuesto 146; Compuesto 8; Compuesto 172; Compuesto 176; Compuesto 179; Compuesto 205; Compuesto 241; Compuesto 240; Compuesto 222; Compuesto 87; Compuesto 204; Compuesto 123; Compuesto 191; Compuesto 52; Compuesto 192; Compuesto 163; Compuesto 159; Compuesto 212; Compuesto 39; Compuesto 215; Compuesto 223; Compuesto 228; Compuesto 37; Compuesto 186; y Compuesto 198.
Los siguientes compuestos tenían una IC<50>entre 10 nM y 100 nM: Compuesto 234; Compuesto 150; Compuesto 124; Compuesto 32; Compuesto 99; Compuesto 160; Compuesto 219; Compuesto 177; Compuesto 185; Compuesto 221; Compuesto 131; Compuesto 189; Compuesto 105; Compuesto 110; Compuesto 100; Compuesto 130; Compuesto 137; Compuesto 230; Compuesto 232; Compuesto 233; Compuesto 208; Compuesto 235; Compuesto 203; Compuesto 243; Compuesto 245; Compuesto 11; Compuesto 199; Compuesto 30; Compuesto 214; Compuesto 148; Compuesto 13; Compuesto 244; Compuesto 193; Compuesto 229; Compuesto 224; Compuesto 113; Compuesto 107; Compuesto 170; Compuesto 142; Compuesto 213; Compuesto 181; Compuesto 111; Compuesto 122; Compuesto 31; Compuesto 129; Compuesto 82; Compuesto 155; Compuesto 14; Compuesto 84; Compuesto 29; Compuesto 104; Compuesto 83; Compuesto 227; y Compuesto 66.
Los siguientes compuestos tenían una IC<50>entre 100 nM y 1000 nM: Compuesto 56; Compuesto 108; Compuesto 114; Compuesto 75; Compuesto 144; Compuesto 119; Compuesto 59; Compuesto 57; Compuesto 118; Compuesto 48; Compuesto 60; Compuesto 62; Compuesto 1; Compuesto 134; Compuesto 174; Compuesto 106; Compuesto 3; Compuesto 21; Compuesto 89; Compuesto 24; Compuesto 17; Compuesto 91; Compuesto 92; Compuesto 80; Compuesto 116; Compuesto 12; y Compuesto 9.
Actividad inhibidora hacia TYK2
Los siguientes compuestos tenían una IC<50>inferior a 10 nM: Compuesto 73; Compuesto 242; Compuesto 226; Compuesto 229; Compuesto 95; Compuesto 230; Compuesto 162; Compuesto 222; Compuesto 241; Compuesto 157; Compuesto 236; Compuesto 81; Compuesto 228; y Compuesto 221.
Los siguientes compuestos tenían una IC<50>entre 10 nM y 100 nM: Compuesto 225; Compuesto 156; Compuesto 247; Compuesto 231; Compuesto 216; Compuesto 72; Compuesto 237; Compuesto 160; Compuesto 88; Compuesto 239; Compuesto 155; Compuesto 105; Compuesto 220; Compuesto 227; Compuesto 243; Compuesto 159; Compuesto 198; Compuesto 211; Compuesto 235; Compuesto 71; Compuesto 224; Compuesto 49; Compuesto 52; Compuesto 197; Compuesto 248; Compuesto 232; Compuesto 238; Compuesto 245; Compuesto 223; Compuesto 240; Compuesto 98; Compuesto 69; Compuesto 218; Compuesto 127; Compuesto 34; Compuesto 164; Compuesto 135; Compuesto 158; Compuesto 99; Compuesto 200; Compuesto 76; Compuesto 190; Compuesto 27; Compuesto 171; Compuesto 219; Compuesto 68; Compuesto 8; Compuesto 66; Compuesto 30; Compuesto 147; Compuesto 169; Compuesto 33; Compuesto 201; Compuesto 210; Compuesto 53; Compuesto 234; Compuesto 233; Compuesto 202; y Compuesto 89.
Los siguientes compuestos tenían una IC<50>entre 100 nM y 1000 nM: Compuesto 42; Compuesto 11; Compuesto 90; Compuesto 64; Compuesto 43; Compuesto 143; Compuesto 152; Compuesto 111; Compuesto 35; Compuesto 25; Compuesto 39; Compuesto 32; Compuesto 79; Compuesto 61; Compuesto 165; Compuesto 78; Compuesto 37; Compuesto 203; Compuesto 119; Compuesto 18; Compuesto 161; Compuesto 215; Compuesto 36; Compuesto 94; Compuesto 114; Compuesto 50; Compuesto 125; Compuesto 103; Compuesto 107; Compuesto 150; Compuesto 108; Compuesto 146; Compuesto 194; Compuesto 93; Compuesto 199; Compuesto 183; Compuesto 172; Compuesto 163; Compuesto 184; Compuesto 166; Compuesto 244; Compuesto 217; Compuesto 186; Compuesto 38; Compuesto 56; Compuesto 182; Compuesto 45; Compuesto 115; Compuesto 170; Compuesto 138; Compuesto 126; Compuesto 214; Compuesto 106; Compuesto 60; y Compuesto 168.
Actividad inhibidora hacia NUAK1
Los siguientes compuestos tenían una IC<50>inferior a 10 nM: Compuesto 71; Compuesto 165; Compuesto 234; Compuesto 237; y compuesto 226
Los siguientes compuestos tenían una IC<50>entre 10 nM y 100 nM: Compuesto 72; Compuesto 36; Compuesto 143; Compuesto 53; Compuesto 225; Compuesto 171; Compuesto 155; Compuesto 164; Compuesto 233; Compuesto 127; Compuesto 35; Compuesto 135; Compuesto 168; Compuesto 126; Compuesto 175; Compuesto 231; Compuesto 241; Compuesto 211; Compuesto 160; Compuesto 228; Compuesto 68; Compuesto 218; Compuesto 166; Compuesto 69; Compuesto 73; Compuesto 125; Compuesto 202; Compuesto 115; Compuesto 44; Compuesto 76; Compuesto 216; Compuesto 235; Compuesto 99; Compuesto 42; Compuesto 183; Compuesto 27; Compuesto 93; Compuesto 158; Compuesto 215; Compuesto 162; Compuesto 230; Compuesto 194; Compuesto 200; Compuesto 147; Compuesto 88; Compuesto 207; Compuesto 103; Compuesto 238; Compuesto 61; Compuesto 159; Compuesto 180; Compuesto 186; Compuesto 182; Compuesto 34; Compuesto 33; Compuesto 184; Compuesto 25; Compuesto 64; Compuesto 173; Compuesto 138; Compuesto 203; Compuesto 197; Compuesto 95; Compuesto 98; Compuesto 179; Compuesto 240; Compuesto 169; Compuesto 210; Compuesto 247; Compuesto 94; Compuesto 161; Compuesto 209; Compuesto 43; Compuesto 178; Compuesto 46; Compuesto 190; Compuesto 50; Compuesto 11; y Compuesto 242
Los siguientes compuestos tenían una IC<50>entre 100 nM y 1000 nM: Compuesto 150; Compuesto 32; Compuesto 188; Compuesto 201; Compuesto 167; Compuesto 8; Compuesto 105; Compuesto 78; Compuesto 204; Compuesto 157; Compuesto 37; Compuesto 219; Compuesto 146; Compuesto 221; Compuesto 177; Compuesto 217; Compuesto 18; Compuesto 172; Compuesto 220; Compuesto 208; Compuesto 163; Compuesto 214; Compuesto 206; Compuesto 176; Compuesto 45; Compuesto 152; Compuesto 156; Compuesto 100; Compuesto 87; Compuesto 51; Compuesto 151; Compuesto 243; Compuesto 39; Compuesto 40; Compuesto 212; Compuesto 47; Compuesto 59; Compuesto 222; Compuesto 229; Compuesto 198; Compuesto 239; Compuesto 49; Compuesto 38; Compuesto 145; Compuesto 102; Compuesto 236; Compuesto 90; Compuesto 245; Compuesto 185; Compuesto 41; Compuesto 223; Compuesto 136; Compuesto 227; Compuesto 137; Compuesto 114; Compuesto 140; y Compuesto 205.

Claims (15)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de fórmula (I) siguiente:
    o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: R1 es arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido; R2 es H, halo, OH, CN, CF<3>, alquilo C<1-6>, alcoxi C<1-6>, haloalquilo C<1-6>, tioalquilo C<1-6>, cicloalquilo C<3-8>, heterocicloalquilo C<2-8>, arilo o heteroarilo; y A es arilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros; en donde cada uno de los alquilo C<1-6>, alcoxi C<1-6>, haloalquilo C<1-6>, tioalquilo C<1-6>, cicloalquilo C<3-8>, heterocicloalquilo C2-8, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con una o más fracciones seleccionadas del grupo que consiste en halo, O<h>, CN, CF3, NH2, NO2, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, tioalquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, heterocicloalquilo C2-8, heterocicloalquenilo C2-8, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, alquilamino C1-6, dialquilamino C2-6, aralquilo C7-12, heteroaralquilo C1-12, arilo, heteroarilo, -<c>(<o>)R, -C(O)OR, -C(O)NRR', -C(O)N<r>S(O)2R', -C(O)NRS(O)<2>NR'R", -OR, -OC(O)NRR', -NRR', -NRC(O)R', -NRC(O)NR'R", - NRS(O)<2>R', -NRS(O)<2>NR'R", -S(O)<2>R y -S(O)2NRR', en el que cada uno de R, R' y R", independientemente, es H, halo, OH, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, cicloalquilo C3-8, heterocicloalquilo C2-8, arilo o heteroarilo, o R y R', o R' y R", junto con el nitrógeno al que están unidos, forman heterocicloalquilo C2-8, preferiblemente en donde el compuesto tiene la fórmula de fórmula (II) que se muestra a continuación:
    en donde R1 es arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido; R2 es H, halo, OH, CN, CF<3>, alquilo C<1-6>, alcoxi C<1-6>, haloalquilo C<1-6>, tioalquilo C<1-6>o cicloalquilo C<3-8>; U es N o CR3; V es N o CR4; W es N o CR5; X es N o CR6; y cada uno de R3-R6, independientemente, es H, halo, OH, CN, CF3, CHF2, CH2F, NH2, NO2, alquilo C1-6, haloalquilo Ci_ 6, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-8, heterocicloalquilo C2-8, heterocicloalquenilo C2-8, arilo, heteroarilo, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR', -C(O)NRS(O)2R', -C(O)NRS(O)2NR'R", -OR, - OC(O)NRR', -NRR', -NRC(O)R', -NRC(O)NR'R", -NRS(O)<2>R', -NRS(O)<2>NR'R", -S(O)<2>R, o -S(O)<2>NRR', en donde cada uno de R, R' y R", independientemente, es H, halo, OH, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, cicloalquilo C3-8, heterocicloalquilo C2-8, arilo o heteroarilo, o R y R', o R' y R", junto con el nitrógeno al que están unidos, forman heterocicloalquilo C2-8; y a U, V, W y X se les asigna como máximo un N, además preferiblemente en donde el compuesto tiene la fórmula de fórmula (III) que se muestra a continuación:
    en donde R1 es arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido; R<2>es H, halo, OH, CN, CF<3>, CHF<2>, CH<2>F, alquilo C<1>-<6>, alcoxi C<1>-<6>, haloalquilo C<1>-<6>, tioalquilo C<1-6>o cicloalquilo C<3>-<8>; y cada uno de R3-R6, independientemente, es H, halo, OH, CN, CF3, CHF2, CH2F, NH2, NO2, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-8, heterocicloalquilo C2-8, heterocicloalquenilo C2-8, arilo, heteroarilo, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR', -C(O)NRS(O)2R', - C(O)NRS(O)2NR'R", -OR, -OC(O)NRR', -NRR', -NRC(O)R', -NRC(O)NR'R", -NR<s>(<o>)<2>R', -NRS(O)<2 n>R'R", -S(O)<2>R, o -S(O)<2>NRR', o R4y R5, junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo que tiene entre 5 y 10 miembros, en donde cada uno de R, R' y R", independientemente, es H, halo, OH, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, cicloalquilo C3-8, heterocicloalquilo C2-8, arilo o heteroarilo, o R y R', o R' y R", junto con el nitrógeno al que están unidos, forman heterocicloalquilo C2-8.
  2. 2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que uno de U, V, W y X es N, opcionalmente en el que R1 es arilo, preferiblemente R1 es un heteroarilo de 5 o 6 miembros, además opcionalmente en donde R2 es H, halo, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, tioalquilo C1-6 o cicloalquilo C3-8.
  3. 3. El compuesto de la reivindicación 1, en el que cada uno de R3-R6, independientemente, es H, halo, OH, CN, CF3, CHF2, CH2F, NH2, NO2, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, heterocicloalquilo C2-8, heterocicloalquenilo C2-8, arilo, heteroarilo, -C(O)OR, -C(O)NRR', -OR, -OC(O)NRR', -NRR' o -NRC(O)R', preferiblemente, en donde cada uno de R3-R6, independientemente, es H, halo, CF3, alquilo C1-6, heterocicloalquilo C2-8, heterocicloalquenilo C2-8, -OR, -C(O)OR, o -C(O)NRR’, además preferiblemente, en donde al menos tres de R3-R6 son cada uno H, lo más preferiblemente en donde cada uno de R3, R4y R6 es H o cada uno de R3-R6 es H.
  4. 4. El compuesto de la reivindicación 3, en el que cada uno de R3y R6 es H, y cada uno de R4y R5, independientemente, es halo, O<h>, CN, CF3, CHF2, CH2F, NH2, NO2, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, heterocicloalquilo C2-8, heterocicloalquenilo C2-8, arilo, heteroarilo, -C(O)OR, -C(O)NRR', -<o>R, -OC(O)NRR', -NRR' o -NRC(O)R', preferiblemente cada uno de R4 y R5, independientemente, es halo, CF3, CHF2, CH2F, alquilo C1-6, heterocicloalquilo C2-8, heterocicloalquenilo C2-8, -OR, -C(O)OR, o -C(O)NRR’, además preferiblemente cada uno de R4y R5, independientemente, es F, Cl, CF3, CHF2, CH2F, alquilo C1-6, heterocicloalquilo C2-8, heterocicloalquenilo C2-8, -OR, -C(O)0<r>, o -C(O)NRR’, en el que cada uno de R y R', independientemente, es H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, o heterocicloalquilo C2-8, o R y R', junto con el nitrógeno al que están unidos, forman heterocicloalquilo C2-8,
  5. 5. El compuesto de la reivindicación 1, en el que cada uno de R3, R4y R6 es H y R5 es halo, OH, CN, CF3, NH2, NO2, alquilo C i-6, cicloalquilo C3-8, heterocicloalquilo C2-8, heterocicloalquenilo C2-8, arilo, heteroarilo, -C(O)OR, -C(O)NRR', -OR, -OC(O)NRR', -NRR' o -NRC(O)R', preferiblemente R5 es halo, CF3, CHF2, CH2F, alquilo C1-6, heterocicloalquilo C2-8, heterocicloalquenilo C2-8, -OR, -C(O)<o>R, o -C(O)NRR’, además preferiblemente en donde R5 es F, Cl, CF3,<c>H<f>2, CH2F, alquilo C1-6, heterocicloalquilo C2-8, heterocicloalquenilo C2-8, -OR, -C(O)OR, o -C(O)NRR’, en el que cada uno de R y R', independientemente, es H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, o heterocicloalquilo C2-8, o R y R', junto con el nitrógeno al que están unidos, forman heterocicloalquilo C2-8.
  6. 6. El compuesto de la reivindicación 2, en el que U es N, preferiblemente en el que V es CR4, W es CR5y X es CR6, en el que cada uno de R4, R5 y R6 es H, más preferiblemente, en donde V es CR4, W es CR5y X es CR6, R6 siendo H y cada uno de R4 y R5, independientemente, siendo F, Cl, CF3, CHF2, CH2F, alquilo C1-6, heterocicloalquilo C2-8, heterocicloalquenilo C2-8, -OR, -C(O)OR, o -C(O)NRR’, en el que cada uno de R y R', independientemente, es H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, o heterocicloalquilo C2-8, o R y R', junto con el nitrógeno al que están unidos, forman heterocicloalquilo C2-8, lo más preferiblemente en donde V es CR4, W es CR5y X es CR6, cada uno de R4 y R6 siendo H y R5 siendo F, Cl, CF3, CHF2, CH2F, alquilo C1-6, heterocicloalquilo C2-8, heterocicloalquenilo C2-8, -OR, -C(O)OR, o -C(O)NRR’, en el que cada uno de R y R', independientemente, es H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, o heterocicloalquilo C2-8, o R y R', junto con el nitrógeno al que están unidos, forman heterocicloalquilo C<2>-<8>.
  7. 7. El compuesto de la reivindicación 2, en el que V es N, preferiblemente en el que U es CR3, W es CR5 y X es CR6, en el que cada uno de R3, R5y R6 es H, además preferiblemente en donde U es Cr3, W es CR5y X es CR6, R6 siendo H y cada uno de R3 y R5, independientemente, siendo F, Cl, CF3, CHF2, CH2F, alquilo C1-6, heterocicloalquilo C2-8, heterocicloalquenilo C2-8, -OR, -C(O)OR, o -C(O)NRR’, en el que cada uno de R y R', independientemente, es H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, o heterocicloalquilo C2-8, o R y R', junto con el nitrógeno al que están unidos, forman heterocicloalquilo C2-8, lo más preferiblemente donde U es<c>R3, W es CR5 y X es CR6, cada uno de R3 y R6 siendo H y R5 siendo F, Cl, CF3, CHF2, CH2F, alquilo C1.6, heterocicloalquilo C2-8, heterocicloalquenilo C2-8, -OR, -C(O)OR, o -C(O)NRR’, en el que cada uno de R y R', independientemente, es H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, o heterocicloalquilo C2-8, o R y R', junto con el nitrógeno al que están unidos, forman heterocicloalquilo C<2>-<8>.
  8. 8. El compuesto de la reivindicación 2, en el que: U es N, V es CR4, W es CR5y X es CR6, R6 siendo H y cada uno de R4 y R5, independientemente, siendo F, Cl, CF3, CHF2, CH2F, alquilo C1-6, heterocicloalquilo C2-8, heterocicloalquenilo C2-8, -OR, -C(O)OR, o -C(O)NRR’; o U es CR3, V es N, W es CR5y X es CR6, R6 siendo H y cada uno de R3 y R5, independientemente, siendo F, Cl, CF<3>, CHF<2>, CH<2>F, alquilo C<1>-<6>, heterocicloalquilo C<2>-<8>, heterocicloalquenilo C<2>-<8>, -OR, -<c>(<o>)OR, o -C(O)NRR’, en donde cada uno de R y R', independientemente, es H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, o heterocicloalquilo C<2>-<8>, o R y R', junto con el nitrógeno al que están unidos, forman heterocicloalquilo C<2>-<8>.
  9. 9. El compuesto de la reivindicación 2, en el que: U es N, V es CR4, W es CR5y X es CR6, cada uno de R4 y R6 siendo H y R5 siendo F, Cl, CF3, CHF2, CH2F, alquilo C1-6, heterocicloalquilo C2-8, heterocicloalquenilo C2-8, -OR, -C(O)OR, o -C(O)NRR’; o U es CR3, V es N, W es CR5 y X es CR6, cada uno de R3 y R6 siendo H y R5 siendo F, Cl, CF3, alquilo C1-6, heterocicloalquilo C2-8, heterocicloalquenilo C2-8, -OR, -C(O)OR, o -C(O)Nr R’, en el que cada uno de R y R', independientemente, es H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, o heterocicloalquilo C2-8, o R y R', junto con el nitrógeno al que están unidos, forman heterocicloalquilo C2-8.
  10. 10. El compuesto de la reivindicación 2, en el que R1 representa
    en donde cada uno de Ra-Re, independientemente, es H, halo, OH, CN, CF<3>, CHF<2>, CH<2>F, NH<2>, NO<2>, alquilo C<1-6>, haloalquilo C<1-6>, alquenilo C<2-6>, cicloalquilo C<3-8>, heterocicloalquilo C<2-8>, heterocicloalquenilo C<2-8>, arilo, heteroarilo, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR', -C(O)NRS(O)2R', - C(O)NRS(O)2NR'R", -OR, -OC(O)NRR', -NRR', -NRC(O)R', -NRC(0)NR'R", - NRS(O)<2>R', -NRS(O)<2>NR'R", -S(O)<2>R, o -S(O)<2>NRR', en donde cada uno de R, R' y R", independientemente, es H, halo, OH, alquilo Ci-6, haloalquilo Ci-6, alcoxi Ci-6, cicloalquilo C<3>-8, heterocicloalquilo C<2-8>, arilo o heteroarilo, o R y R', o R' y R", junto con el nitrógeno al que están unidos, forman heterocicloalquilo C<2-8>, preferiblemente en el que al menos dos de Rb, Rc y Rd son cada uno H, más preferiblemente en donde cada uno de Rb, Rc y Rd es H.
  11. 11. El compuesto de la reivindicación 10, en el que cada uno de Ra y Re, independientemente, es halo o alquilo C<1-6>, preferiblemente en el que cada uno de Ra y Re es halo, Ra y Re es F o Cl, más preferiblemente en donde cada uno de Ra y Re es F y cada uno de Rb, Rc y Rd es H o cada uno de Ra y Re es Cl y cada uno de Rb, Rc y Rd es H.
  12. 12. El compuesto de la reivindicación 2, en el que R1 es heteroarilo de 5 miembros, opcionalmente R1 es heteroarilo de 5 miembros que contiene al menos un N, preferiblemente seleccionado del grupo que consiste en pirrolilo, pirazolilo, indolilo, indazolilo y azaindazolilo, u opcionalmente R1 es heteroarilo de 5 miembros que contiene O o S, preferiblemente seleccionado del grupo que consiste en furanilo, tienilo, benzofuranilo y benzotienilo.
  13. 13. El compuesto de la reivindicación 2, en el que R1 es heteroarilo de 6 miembros que contiene al menos un N, preferiblemente R1 es piridina opcionalmente sustituida.
  14. 14. El compuesto de la reivindicación 2, en el que R2 es H, halo, -CH<3>, -SCH<3>, o ciclopropilo, preferiblemente R2 es H, Cl, -CH<3>, o -SCH<3>.
  15. 15. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
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