ES2967510T3 - Dispositivos y métodos para la restricción de flujo en un circuito microfluídico para la administración de fármacos - Google Patents
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Abstract
Se divulga un dispositivo para administrar una formulación líquida de fármaco a un paciente. El dispositivo incluye un depósito configurado para contener una cantidad de una formulación líquida de fármaco y un circuito de microfluidos que incluye al menos una vía de flujo configurada para transportar la formulación líquida de fármaco desde el depósito hasta una salida de liberación de fármaco. El circuito de microfluidos incluye al menos un limitador de flujo en al menos una ruta de flujo. El al menos un limitador de flujo incluye un primer sustrato asegurado a un segundo sustrato con un canal de flujo formado en al menos uno del primer sustrato y el segundo sustrato, y dispuesto entre el primer sustrato y el segundo sustrato. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Dispositivos y métodos para la restricción de flujo en un circuito microfluídico para la administración de fármacosReferencia cruzada a solicitudes relacionadas
La presente solicitud reivindica la prioridad y el beneficio de la solicitud de patente provisional de Estados Unidos con n.° de serie 62/631.522, presentada el 16 de febrero de 2018.
Campo de la divulgación
La divulgación se refiere en general a sistemas y métodos para controlar el flujo en un circuito microfluídico y, más particularmente, a un circuito microfluídico de un dispositivo de administración de fármacos, por ejemplo, una bomba de parche portátil para la administración de insulina.
Antecedentes
Las bombas de administración de fármacos pueden proporcionar a un usuario (un paciente) una administración basal constante y una dosificación en bolo, de un fármaco (por ejemplo, insulina). Un sistema convencional para controlar el caudal en un circuito microfluídico de una bomba de insulina, por ejemplo, puede incluir una fuente de presión combinada con un limitador de flujo. En algunas realizaciones, tales como las divulgadas en la patente de Estados Unidos n.° 7.520.295 de Rasmussenet al.,el limitador de flujo es un tubo capilar con un diámetro interno y una longitud conocidos. Otros dispositivos de la técnica anterior se divulgan en los documentos US 2004/153029 A1 y WO2015114635.
Sin embargo, fabricar tubos capilares adecuados no es un proceso simple. Requiere determinar con precisión el diámetro interno del tubo capilar, cortar el tubo capilar a la longitud apropiada en función del diámetro interno, que puede variar debido a limitaciones de fabricación y grabar químicamente los extremos del tubo capilar. Por ejemplo, el diámetro interno de un tubo capilar debe medirse a través de un revestimiento de poliimida con precisión submicrónica. Es difícil cortar limpiamente el tubo capilar sin producir fracturas o crear posibles contaminantes que puedan quedar atrapados dentro del tubo capilar. Como resultado, los extremos del tubo capilar deben grabarse químicamente y limpiarse. Además, los tubos capilares son notoriamente difíciles de manejar sin romperse. Por lo tanto, el proceso de fabricación requiere equipos y accesorios personalizados y/o el desarrollo de equipos de automatización de alta velocidad capaces de manejar tubos capilares individuales.
Por lo tanto, sería deseable proporcionar una restricción de flujo adecuada sin los desafíos asociados con la inclusión de tubos capilares.
Sumario
Algunas o todas las necesidades y/o problemas anteriores son abordados por la invención, que se define en las reivindicaciones independientes 1 y 11.
En un aspecto, se proporcionan dispositivos para administrar una formulación líquida de fármaco a un paciente. El dispositivo incluye (i) un depósito configurado para contener una cantidad de la formulación líquida de fármaco; y (ii) un circuito microfluídico que comprende al menos una trayectoria de flujo configurada para transportar la formulación líquida de fármaco desde el depósito hasta una salida de liberación de fármaco. El circuito microfluídico incluye al menos un limitador de flujo en la al menos una trayectoria de flujo. El al menos un limitador de flujo incluye un primer sustrato asegurado a un segundo sustrato con un canal de flujo, por ejemplo, un canal de flujo microfabricado, que se forma en al menos uno del primer y segundo sustratos y que se dispone entre el primer y segundo sustratos.
En otro aspecto, se proporcionan métodos para formar un circuito microfluídico de un dispositivo de administración de fármacos, en donde el circuito microfluídico incluye uno o más limitadores de flujo, cada uno de los cuales incluye un primer sustrato asegurado a un segundo sustrato con un canal de flujo, por ejemplo, un canal de flujo microfabricado, que se forma en al menos uno del primer y segundo sustratos y que se dispone entre el primer y segundo sustratos. En otro aspecto más, se proporcionan métodos para administrar un fármaco a un paciente usando un dispositivo de administración de fármacos que tiene un circuito microfluídico que incluye uno o más limitadores de flujo, cada uno de los cuales incluye un primer sustrato asegurado a un segundo sustrato con un canal de flujo, por ejemplo, un canal de flujo microfabricado, que se forma en al menos uno del primer y segundo sustratos y que se dispone entre el primer y segundo sustratos.
Otros aspectos de los limitadores de flujo, sus métodos de fabricación y sus métodos de uso también se describen en el presente documento.
Breve descripción de los dibujos
La descripción detallada se expone con referencia a los dibujos adjuntos. El uso de los mismos números de referencia puede indicar artículos similares o idénticos. Diversas realizaciones pueden utilizar elementos y/o componentes distintos de los ilustrados en los dibujos, y algunos elementos y/o componentes pueden no estar presentes en ciertas realizaciones. Los elementos y/o componentes en las figuras no están necesariamente dibujados a escala. A lo largo de esta divulgación, dependiendo del contexto, la terminología singular y plural se puede usar indistintamente.
La figura 1A representa un circuito microfluídico de un dispositivo de administración de fármacos fluidos de acuerdo con una realización de la presente divulgación.
La figura 1B representa un circuito microfluídico de un dispositivo de administración de fármacos fluidos de acuerdo con otra realización de la presente divulgación.
La figura 2 representa un circuito microfluídico de un dispositivo de administración de fármacos fluidos de acuerdo con otra realización más de la presente divulgación.
La figura 3 representa un circuito microfluídico de un dispositivo de administración de fármacos fluidos de acuerdo con una realización más de la presente divulgación.
La figura 4 es una vista en planta de una porción interna de un limitador de flujo de sistema microelectromecánico (MEMS) de acuerdo con una o más realizaciones de la presente divulgación.
La figura 5 es una vista en sección transversal de una realización del limitador de flujo de MEMS mostrado en la figura 4.
La figura 6 es una vista en planta de una porción de un limitador de flujo de MEMS de acuerdo con una o más realizaciones de la presente divulgación.
La figura 7 es una vista en planta de una porción de un limitador de flujo de MEMS de acuerdo con una o más realizaciones de la presente divulgación.
La figura 8 es una vista en planta de una porción interna de un limitador de flujo MEMS de acuerdo con una o más realizaciones de la divulgación.
La figura 9 es una vista en planta de una realización de una porción superior/externa del limitador de flujo de MEMS mostrado en la figura 8.
Descripción detallada
Se han desarrollado dispositivos y métodos que incluyen (i) un depósito configurado para contener una cantidad de la formulación líquida de fármaco; y (ii) un circuito microfluídico que comprende al menos una trayectoria de flujo configurada para transportar la formulación líquida de fármaco desde el depósito hasta una salida de liberación de fármaco, en donde el circuito microfluídico incluye al menos un limitador de flujo en la al menos una trayectoria de flujo y en donde el al menos un limitador de flujo incluye un primer sustrato asegurado a un segundo sustrato con un canal de flujo formado en al menos uno del primer y segundo sustratos y dispuesto entre el primer y segundo sustratos. De esta forma, el canal de flujo está definido por, es decir, delimitado por, el primer y segundo sustratos. En una realización preferida, el canal de flujo es un canal de flujo microfabricado. Estos limitadores de flujo, incluyendo aquellos con un canal de flujo microfabricado, que puede denominarse en el presente documento como limitadores de flujo de tipo sistema microelectromecánico (MEMS), evitan ventajosamente la necesidad de incluir tubos capilares de vidrio en el circuito microfluídico.
En algunas realizaciones particulares, los dispositivos y métodos que incluyen estos limitadores de flujo de tipo MEMS son parte de un dispositivo de bomba, tal como una bomba de parche portátil. Por ejemplo, el dispositivo de bomba puede ser una bomba de insulina para la administración de insulina en bolo únicamente o para la administración de insulina tanto basal como en bolo.
Como se usa en el presente documento, el término "limitador de flujo" se refiere a un componente estructurado para estrangular, o limitar, un flujo de fluido a través de un circuito microfluídico. No es una válvula ni operable para cerrar el flujo de fluido. En algunas realizaciones, el limitador de flujo incluye uno o más canales que tienen pasos de tamaño reducido en relación con otros pasos en el circuito microfluídico, de modo que las dimensiones (área de sección transversal y longitud) se seleccionan para proporcionar un límite en la tasa de flujo de fluido a través de las mismas para un intervalo dado de presiones de fluido en el lado de suministro del limitador. Para ser claro, un microcapilar, tal como uno producido estirando o extruyendo tubos de vidrio, no es un limitador de flujo como se describe y reivindica en el presente documento. El presente "limitador de flujo" puede producirse usando técnicas y materiales de fabricación de MEMS y, por lo tanto, puede denominarse en el presente documento como un "limitador de flujo de MEMS". El limitador de flujo divulgado en el presente documento también se puede producir usando otras técnicas de fabricación adecuadas conocidas en la técnica, tal como métodos y sistemas de fabricación aditiva (por ejemplo, impresión 3D).
En un aspecto, se proporciona un dispositivo para administrar una formulación líquida de fármaco a un paciente. En algunas realizaciones, el dispositivo incluye (i) un depósito configurado para contener una cantidad de una formulación líquida de fármaco; y (ii) un circuito microfluídico que comprende al menos una trayectoria de flujo configurada para transportar la formulación líquida de fármaco desde el depósito hasta una salida de liberación de fármaco, en donde el circuito microfluídico comprende uno o más limitadores de flujo en la al menos una trayectoria de flujo y en donde los limitadores de flujo incluyen cada uno un primer sustrato asegurado a un segundo sustrato con un canal de flujo que (i) está formado en el primer y/o segundo sustratos y (ii) dispuestos entre el primer y segundo sustratos. El canal de flujo puede formarse mediante un proceso de microfabricación.
En algunas realizaciones, un limitador de flujo MEMS está formado por dos sustratos (por ejemplo, estructuras sustancialmente planas) unidas entre sí. Es decir, el canal de flujo del limitador de flujo puede estar definido/limitado por los dos sustratos. Por ejemplo, un canal de flujo que tiene dimensiones seleccionadas puede microfabricarse en un primer sustrato. Es decir, el canal de flujo puede formarse usando un proceso de microfabricación, por ejemplo, incluyendo las etapas de enmascaramiento y grabado conocidas en la técnica. Las dimensiones del canal de flujo se seleccionan para proporcionar una restricción calculada de (resistencia a) el flujo de un fluido conocido a través del mismo, por ejemplo, una solución de insulina u otra formulación líquida de fármaco seleccionada. El canal de flujo puede ser un canal de microflujo. A continuación, el primer sustrato con el canal de flujo grabado, o formado de otra manera, en el mismo se fija a un segundo sustrato, de modo que la abertura alargada del canal en el primer sustrato esté sellada por el segundo sustrato. En algunas realizaciones, cada uno de los extremos abiertos opuestos del canal de flujo sirve como entrada o salida al canal de flujo y, por lo tanto, como entrada y salida del limitador de flujo. En algunas realizaciones, la entrada y la salida se extienden cada una a través de una abertura en el primer sustrato. En algunas realizaciones, el segundo sustrato incluye una entrada y una salida al canal de flujo. Por ejemplo, la entrada y la salida pueden grabarse o formarse de otra manera para extenderse a través del segundo sustrato. En algunas otras realizaciones, la entrada y la salida al canal de flujo están dispuestas en uno o más lados del primer sustrato.
En algunas realizaciones, el segundo sustrato no incluye aberturas ni porción del canal de flujo. Por ejemplo, puede tener una superficie plana que se acopla contra el primer sustrato, como una tapa, cerrando la abertura lateral alargada del canal de flujo formado en el primer sustrato. En algunas otras realizaciones, el segundo sustrato incluye uno o más canales de flujo o porciones de los mismos. Estos canales de flujo o porciones de los mismos pueden estar abiertos y/o pueden definir parte del canal de flujo en el primer sustrato.
En algunas realizaciones, el canal de flujo en el primer sustrato tiene una pared inferior alargada cerrada, una abertura (lateral) alargada en una superficie plana del primer sustrato opuesta a la pared inferior y un par de paredes laterales alargadas que se extienden entre la pared inferior del canal de flujo y la abertura alargada. La abertura alargada está cerrada por el segundo sustrato.
En algunas realizaciones, el limitador de flujo está formado por más de dos sustratos, por ejemplo, una pila de tres, cuatro o más sustratos. Por ejemplo, en algunos casos, puede ser deseable construir los canales para que se encuentren en dos o más planos paralelos, por ejemplo, con pasos de conexión ortogonales. Por ejemplo, el limitador puede incluir una pila de tres sustratos con una primera porción del canal de flujo definida por/entre un sustrato superior y un sustrato intermedio, y una segunda porción del canal de flujo definida por/entre el sustrato intermedio y un sustrato inferior. Tales realizaciones pueden ser útiles cuando el área lateral del limitador de flujo necesita conservarse sin sacrificar la longitud del canal de flujo, y es aceptable aumentar la altura del limitador de flujo.
En algunas realizaciones, la entrada, la salida o tanto la entrada como la salida, está/están ahusados para ayudar a gestionar el paso de burbujas de aire a través del canal de flujo y, por lo tanto, reducir la posibilidad de que las burbujas interfieran con el flujo deseado del líquido que contiene fármaco a través del canal de flujo. En realizaciones típicas, la conicidad es tal que el área de la sección transversal de la abertura es mayor en el borde exterior/extremos distales del canal de flujo que dentro del cuerpo del canal. Es decir, en el extremo de entrada, el diámetro interior se estrecha al entrar en el canal de flujo y se ensancha al salir del extremo de salida.
Los sustratos pueden construirse de cualquier material adecuado. Los sustratos pueden incluir o consistir en un solo material o pueden comprender dos o más materiales diferentes, por ejemplo, como una estructura multicapa u otra estructura compuesta. En algunas realizaciones, los sustratos incluyen un material de revestimiento sobre las superficies que definen los canales de flujo, es decir, las superficies en contacto con el fluido que fluye a través de las mismas. En algunas realizaciones, los sustratos están formados por uno o más metales biocompatibles, vidrios, materiales cerámicos y/o polímeros. Algunos ejemplos no limitantes de materiales de construcción adecuados incluyen silicio, óxido de aluminio, polidimetilsiloxano (PDMS), policarbonato, polimetilmetacrilato y politetrafluoretileno.
En algunas realizaciones, los sustratos están formados por uno o más materiales adecuados para su uso en procesos de microfabricación de MEMS, tal como silicio, oro, nitruro de silicio, dióxido de silicio.
Por lo general, al menos la porción de los sustratos en contacto con el fluido que fluye a través del canal de flujo, por ejemplo, una solución acuosa que comprende insulina, es compatible con el fluido. Es decir, el contacto entre el fluido y el limitador de flujo no imparte ningún cambio detectable o indeseable en el fluido y no provoca ningún cambio detectable en el rendimiento del limitador de flujo durante la vida útil del limitador de flujo.
En algunas realizaciones, el primer y segundo sustratos son silicio. En algunas realizaciones, el primer y segundo sustratos son un vidrio. El primer sustrato puede estar hecho del mismo material que el del segundo sustrato, o los materiales del primer y segundo sustratos pueden ser diferentes entre sí. Los sustratos pueden ser de cualquier tamaño adecuado, forma o configuración. En algunos casos, los dos sustratos se sellan entre sí usando unión anódica o similar. Puede usarse cualquier proceso o técnica de sellado adecuado conocido en la técnica para asegurar el primer y segundo sustratos juntos.
La geometría del canal de flujo puede adoptar diversas formas. En algunas realizaciones, el canal de flujo está compuesto por una pluralidad de segmentos lineales y segmentos de conexión en ángulo o curvados que unen los segmentos lineales entre sí. En otras realizaciones, el canal de flujo está compuesto por una pluralidad de segmentos curvos, de radios de curvatura variables. En diversos ejemplos, el canal de flujo puede formar un patrón serpenteante, un patrón en espiral decreciente/creciente, un patrón en espiral cuadrado decreciente/creciente, o una combinación de los mismos, a través del sustrato. La profundidad del canal de flujo puede ser constante o variable dentro del limitador de flujo. Las paredes laterales del canal pueden ser rectas, ahusadas o curvas. El canal de flujo puede ser esencialmente de cualquier tamaño, forma o configuración que cumpla con las características de restricción de flujo deseadas. En algunas realizaciones, la geometría del canal de flujo se proporciona en un patrón denso que utiliza el área de sustrato menos lateral, ya que minimizar el área del sustrato puede ayudar a minimizar el coste del sustrato necesario para producir el limitador de flujo deseado. Por ejemplo, una forma de canal de flujo cuadrado decreciente/creciente puede ser ideal para maximizar el número de sustratos por oblea de silicio y, por lo tanto, minimizar el coste del sustrato.
En una realización ilustrativa, los sustratos primero y segundo son sustancialmente cuadrados. Por ejemplo, en un caso, los sustratos son de aproximadamente 2 mm x 2 mm, con un espesor de aproximadamente 0,3 mm y un espesor combinado de aproximadamente 0,75 mm. Al menos una dimensión del circuito microfluídico (por ejemplo, el diámetro o la anchura) puede estar en el intervalo de aproximadamente un micrómetro a decenas de micrómetros. El canal de flujo del limitador de flujo puede tener aproximadamente 20 micrómetros de ancho y puede incluir un patrón serpentino o una espiral cuadrada decreciente/creciente.
En otra realización a modo de ejemplo, se forman múltiples limitadores de flujo MEMS dentro/entre un par de sustratos, por ejemplo, por el primer y segundo sustratos descritos anteriormente. Por ejemplo, se pueden formar dos o más canales de flujo separados en el primer sustrato, y se pueden formar dos entradas y salidas respectivas en el segundo sustrato.
En algunas realizaciones, un canal de flujo del circuito microfluídico está en comunicación operativa con un sensor, tal como un sensor de presión o un sensor de flujo, configurado para medir o detectar una característica de un fluido que fluye a través del canal de flujo. El sensor de presión puede ser un sensor de presión absoluta, un sensor de presión manométrica, un sensor de presión diferencial, un sensor de presión sellado, una galga extensiométrica piezorresistiva o similar. Por ejemplo, el sensor de presión puede medir la tensión (o desviación) de un diafragma, un pistón, un tubo de Bourdon o un fuelle. Puede usarse cualquier sensor de presión adecuado. El sensor puede ser un componente formado por separado o puede estar formado integralmente con un limitador de flujo MEM<s>como se describe en el presente documento. En algunas realizaciones, por ejemplo, una membrana de detección de presión está formada integralmente con el primer sustrato, el segundo sustrato o una combinación de los mismos. La membrana de detección de presión puede disponerse entre dos limitadores de flujo MEMS. Por poner un ejemplo, el primer y segundo sustratos pueden incluir dos circuitos microfluídicos, por ejemplo, dos canales de flujo separados, con un sensor de presión integral, que pueden estar dispuestos operativamente entre los mismos. El beneficio de esta configuración es que el circuito fluídico que controla y monitoriza el flujo está compuesto por un componente integral sin depender de las características de carcasa de plástico, membranas elastoméricas o transductores de presión externos, lo que puede ser costoso y/o poco fiable. Además, esta configuración puede ser considerablemente menos costosa de producir debido a la consolidación de los componentes.
Los limitadores de flujo pueden fabricarse mediante fotolitografía y grabado u otros procesos y técnicas de MEMS, lo que permite la producción en masa a un coste relativamente bajo. Por ejemplo, una oblea de silicio de 200 mm puede producir aproximadamente 3.000 sustratos. Además, una vez que se valida el proceso de fabricación de MEMS, entonces es posible que no se requieran inspecciones durante el proceso, reduciendo así aún más los costes de producción.
En una realización preferida, la configuración del limitador de flujo garantiza que el flujo de fluido a través del limitador sea un flujo laminar. Por ejemplo, las entradas y salidas ahusadas del canal de flujo y las dimensiones del canal facilitan el flujo laminar. Los limitadores de flujo también permiten un flujo laminar a través del resto del circuito microfluídico limitando el caudal a través del mismo.
Los canales de flujo pueden incluir opcionalmente un revestimiento lubricante. Tales materiales de revestimiento adecuados son conocidos en la técnica y pueden añadirse a los canales de flujo para facilitar la purga de aire y/o el cebado del circuito de fluido.
Volviendo ahora a los dibujos, las figuras 1A, 1B, 2 y 3 muestran diagramas esquemáticos de varios posibles circuitos microfluídicos diferentes de un dispositivo de administración de fármacos para la administración de una formulación líquida de fármacos, en donde los circuitos incluyen un limitador de flujo como se describe en el presente documento. En un caso, el dispositivo de administración de fármacos es una bomba de insulina, tal como una bomba de parche portátil para bolos y/o administración basal de insulina. Los circuitos microfluídicos que tienen otras configuraciones o que utilizan (u omiten) cualquier número de otros componentes, pueden incorporar el uno o más limitadores de flujo MEMS divulgados en el presente documento. Por ejemplo, las patentes de Estados Unidos n.° 7.517.335; n.° 8.672.873; y n.° 8.547.239 describen varios circuitos microfluídicos alternativos para una bomba de parche o similares.
Los circuitos microfluídicos ilustrados pueden empaquetarse en una carcasa de dispositivo que está configurada para usarse en la piel de un paciente, por ejemplo, una bomba de parche. En una realización preferida, la bomba de parche es una bomba de insulina. Para hacer que la bomba de parche se pueda usar, la carcasa puede incluir un adhesivo sensible a la presión u otros medios adecuados para asegurar de manera liberable el dispositivo a la piel del paciente.
Las figuras 1A y 1B ilustran un circuito microfluídico 200 que incorpora dos (figura 1A) o tres (figura1B) limitadores de flujo. En las realizaciones ilustradas, el circuito microfluídico 200 incluye un depósito 202 configurado para contener una cantidad de insulina u otra formulación líquida de fármaco adecuada. En algunas realizaciones, el depósito 202 comprende una vejiga elastomérica. Se usa un puerto de llenado 204 para introducir la formulación de fármaco en el circuito microfluídico 200. Introducir la formulación de fármaco a través del puerto de llenado 204 llena el depósito 202, expandiendo elásticamente la vejiga elastomérica.
Durante el uso, la insulina u otra formulación líquida de fármaco adecuada se fuerza desde el depósito 202, debido a las fuerzas impartidas por la contracción de la vejiga elastomérica que vuelve a su estado natural (descargado), en dos trayectorias de flujo paralelas. La primera trayectoria de flujo es una trayectoria de flujo basal 208 y la segunda trayectoria de flujo es una trayectoria de flujo de bolo 210. En determinadas realizaciones, como se representa en la figura 1A, un filtro 206 está dispuesto en la trayectoria de flujo basal 208.
En otros casos, como se representa en la figura 1B, el filtro 206 está configurado para filtrar fluido tanto en la trayectoria de flujo basal 208 como en la trayectoria de flujo de bolo 210. En la realización ilustrada, el filtro 206 está ubicado aguas arriba tanto de la trayectoria de flujo basal 208 como de la trayectoria de flujo de bolo 210.
La trayectoria de flujo basal 208 está configurada para liberar una dosis constante y continua de insulina a un usuario. El usuario normalmente es un paciente humano que necesita el fármaco. La trayectoria de flujo de bolo 210 está configurada para liberar de forma intermitente, por ejemplo, a demanda, una dosis en bolo de insulina al usuario, según sea necesario o deseado por el usuario, tras el accionamiento de un sistema de administración de bolo 212 a través de un botón de bolo o similar. Puede usarse cualquier número de sistemas y métodos para administrar la dosis de bolo a través de la trayectoria de flujo de bolo 210. En algunas realizaciones alternativas, se omite la trayectoria de flujo de bolo 210. En algunas otras realizaciones alternativas, se omite la trayectoria de flujo basal 208.
En las realizaciones ilustradas, la trayectoria de flujo basal 208 incluye un sensor de presión 214 u otro sensor de flujo en comunicación con la trayectoria de flujo basal 208.
Uno o más limitadores de flujo 216 como se describe en el presente documento pueden estar dispuestos en la trayectoria de flujo basal 208 y/o en la trayectoria de flujo de bolo 210. En algunos casos, como se representa en la figura 1A, se omite el limitador de flujo 216 dispuesto en la trayectoria de flujo de bolo 210. En tales casos, el filtro 206 puede estar dispuesto en la trayectoria de flujo basal 208. Los limitadores de flujo 216 están configurados para limitar la tasa de flujo de fluido a través de la trayectoria de flujo basal 208 y/o la trayectoria de flujo de bolo 210. Uno o más de los limitadores de flujo 216 mostrados en las figuras 1A-1B pueden ser o incluir limitadores de flujo MEMS.
En las realizaciones ilustradas, la trayectoria de flujo basal 208 incluye dos limitadores de flujo 216 en serie. Un sensor de presión 214 está dispuesto entre los limitadores de flujo 216 en la trayectoria de flujo basal 208. Pueden disponerse limitadores de flujo adicionales 216 en la trayectoria de flujo basal 208. En algunas realizaciones alternativas, los limitadores de flujo 216 se omiten de la trayectoria de flujo basal 208.
Aunque no necesariamente favorecido por las razones descritas en los antecedentes anteriores, en algunos casos, se pueden combinar uno o más tubos capilares con los limitadores de flujo 216 para controlar el flujo de fluido a través del circuito microfluídico 200.
En la figura 1B, la trayectoria de flujo de bolo 210 incluye un limitador de flujo 216 dispuesto aguas arriba del sistema de administración de bolo 212 en la trayectoria de flujo de bolo 210. En esta realización, el filtro 206 está dispuesto aguas arriba de la trayectoria de flujo de bolo 210 para filtrar el fluido antes de que entre en el limitador de flujo 216. Pueden disponerse limitadores de flujo 216 adicionales en la trayectoria de flujo de bolo 210 aguas arriba y/o aguas abajo del sistema de administración de bolo 212. Tal como se muestra en la figura 1A, el limitador de flujo 216 puede omitirse de la trayectoria de flujo de bolo 210.
Una o más válvulas de retención 215 pueden estar dispuestas en una o ambas de la trayectoria de flujo basal 208 y la trayectoria de flujo de bolo 210. En algunas realizaciones, al menos una válvula de retención 215 está dispuesta en la trayectoria de flujo de bolo 210 en cada una de una posición aguas arriba y aguas abajo del sistema de administración de bolo 212. En la realización ilustrada, una válvula de retención 215 está dispuesta aguas arriba del sistema de administración de bolo 212 en la trayectoria de flujo de bolo 210, y dos válvulas de retención 215 están dispuestas aguas abajo del sistema de administración de bolo 212 en la trayectoria de flujo de bolo 210. La presión requerida para abrir la válvula de retención 215 aguas abajo del sistema de administración de bolo 212 en la trayectoria de flujo de bolo 210 es típicamente mayor que la presión del depósito 202, es decir, la presión de fluido producida por la fuerza de contracción del depósito y el sistema de administración de bolo 212 está configurado para generar una presión efectiva para abrir la válvula de retención 215 aguas abajo del sistema de administración de bolo 212. En algunas realizaciones alternativas, se omiten las válvulas de retención 215. En algunas otras realizaciones alternativas, las válvulas de retención 215 se sustituyen por una o más válvulas de múltiples posiciones.
La trayectoria de flujo basal paralela 208 y la trayectoria de flujo de bolo 210 se unen en un canal común 218, aguas arriba de una cánula 220. La cánula 220 se extiende hacia/a través de la piel 222 del usuario. De esta forma, el circuito microfluídico 200 proporciona una trayectoria de flujo desde el depósito hasta el usuario, para la administración controlada de la insulina u otra formulación fluida de fármaco por vía subcutánea al usuario.
El circuito microfluídico 200 puede incluir componentes adicionales. Por el contrario, se pueden omitir ciertos componentes. En cualquier caso, el circuito microfluídico 200 está configurado para liberar uno o más fármacos en un vehículo líquido, por ejemplo, como una solución o suspensión adecuada de un fármaco disuelto o dispersado en un vehículo excipiente líquido farmacéuticamente aceptable. Los dispositivos y sistemas descritos en el presente documento se pueden usar para administrar esencialmente cualquier agente farmacéutico adecuado con fines terapéuticos, profilácticos, diagnósticos o paliativos.
Las figuras 2 y 3 representan otro circuito microfluídico 300 de un dispositivo de administración de fármacos fluidos que incorpora los limitadores de flujo descritos en el presente documento. Uno o más de los limitadores de flujo 314 mostrados en las figuras 2-3 pueden ser o incluir limitadores de flujo MEMS.
En las realizaciones ilustradas, el circuito microfluídico 300 incluye un depósito 302 configurado para contener una cantidad de insulina u otra formulación líquida de fármaco adecuada. En algunas realizaciones, el depósito 302 comprende una vejiga elastomérica. Se incluye un puerto de llenado 304 para introducir la formulación de fármaco en el circuito microfluídico 300. Introducir la formulación de fármaco a través del puerto de llenado 304 llena el depósito 302, expandiendo elásticamente la vejiga elastomérica.
Durante el uso, la insulina u otra formulación líquida de fármaco adecuada se fuerza desde el depósito 302, debido a las fuerzas impartidas por la contracción de la vejiga elastomérica que vuelve a su estado natural (descargado), en dos trayectorias de flujo paralelas. La primera trayectoria de flujo es una trayectoria de flujo basal 308 y la segunda trayectoria de flujo es una trayectoria de flujo de bolo 310. Como se representa en la figura 2, un filtro 306 está dispuesto en la trayectoria de flujo basal 308.
En otros casos, como se representa en la figura 3, el filtro 306 está configurado para filtrar fluido tanto en la trayectoria de flujo basal 308 como en la trayectoria de flujo de bolo 310. Por ejemplo, el filtro 306 está ubicado aguas arriba tanto de la trayectoria de flujo basal 308 como de la trayectoria de flujo de bolo 310.
La trayectoria de flujo basal 308 está configurada para administrar a un usuario una dosis constante y continua de insulina. El usuario normalmente es un paciente humano que necesita el fármaco. La trayectoria de flujo de bolo 310 está configurada para administrar al usuario de forma intermitente, a demanda, una dosis en bolo de insulina, según sea necesario o deseado por el usuario, tras el accionamiento de un sistema de administración de bolo 312 a través de un botón de bolo o similar. Puede usarse cualquier número de sistemas y métodos para administrar la dosis de bolo a través de la trayectoria de flujo de bolo 310. En algunos casos, se omite la trayectoria de flujo de bolo 310. En algunos otros casos, se omite la trayectoria de flujo basal 308.
Una o más válvulas de retención 317 pueden estar dispuestas en una o ambas de la trayectoria de flujo basal 308 y la trayectoria de flujo de bolo 310. En algunas realizaciones, al menos una válvula de retención 317 está dispuesta en la trayectoria de flujo de bolo 310 en cada una de una posición aguas arriba y aguas abajo del sistema de administración de bolo 312. En las realizaciones ilustradas, una válvula de retención 317 está dispuesta aguas arriba del sistema de administración de bolo 312 en la trayectoria de flujo de bolo 310, y dos válvulas de retención 317 están dispuestas aguas abajo del sistema de administración de bolo 312 en la trayectoria de flujo de bolo 310. La presión requerida para abrir la válvula de retención 317 aguas abajo del sistema de administración de bolo 312 en la trayectoria de flujo de bolo 210 es típicamente mayor que la presión del depósito 302, es decir, la presión de fluido producida por la fuerza de contracción del depósito y el sistema de administración de bolo 312 está configurado para generar una presión efectiva para abrir la válvula de retención 317 aguas abajo del sistema de administración de bolo 312. En algunas realizaciones alternativas, se omiten las válvulas de retención 317. En algunas otras realizaciones alternativas, las válvulas de retención 317 se sustituyen por una o más válvulas de múltiples posiciones.
Los limitadores de flujo 314 están configurados para limitar la tasa de flujo de fluido a través de la trayectoria de flujo basal 308 y/o la trayectoria de flujo de bolo 310. En las realizaciones ilustradas en las figuras 2 y 3, dos limitadores de flujo 314 están dispuestos en la trayectoria de flujo basal 308. En la figura 3, un limitador de flujo 312 está dispuesto en la trayectoria de flujo de bolo 310. En la figura 2, no se dispone ningún limitador de flujo 314 en la trayectoria de flujo de bolo 310. En la figura 2, un filtro 306 está ubicado en la trayectoria de flujo basal 308 aguas arriba de los limitadores de flujo 314. En estas realizaciones ilustradas, la trayectoria de flujo basal 308 incluye dos limitadores de flujo MEMS 314 con un sensor de presión integral 316 combinado en un único dispositivo MEMS 315. Los dos limitadores de flujo MEMS 314 del dispositivo de MEMS 315 están dispuestos en serie en la trayectoria de flujo basal 308 y el sensor de presión 316 está dispuesto entre los limitadores de flujo MEMS 314 en la trayectoria de flujo basal 308.
En otras realizaciones, el dispositivo MEMS 315 puede incluir limitadores de flujo MEMS 314 adicionales integrados en el mismo. Como alternativa o de manera adicional, la trayectoria de flujo basal 308 puede incluir otros limitadores de flujo 314. En algunas realizaciones alternativas, los limitadores de flujo MEMS 314 se omiten de la trayectoria de flujo basal 308.
Aunque no necesariamente favorecido por las razones descritas en los antecedentes anteriores, en algunos casos, se pueden combinar uno o más tubos capilares con los limitadores de flujo 314 para controlar el flujo de fluido a través del circuito microfluídico 300
En determinadas realizaciones, como se representa en la figura 3, la trayectoria de flujo de bolo 310 incluye un limitador de flujo 314 dispuesto aguas arriba del sistema de administración de bolo 312 en la trayectoria de flujo de bolo 310. El limitador de flujo puede ser un limitador de flujo MEMS. Puede disponerse un filtro 306 aguas arriba de la trayectoria de flujo de bolo 310 para filtrar el fluido antes de que entre en el limitador de flujo MEMS 314. Pueden disponerse limitadores de flujo 314 adicionales en la trayectoria de flujo de bolo 310 aguas arriba y/o aguas abajo del sistema de administración de bolo 312. Como se muestra en la figura 2, el limitador de flujo 314 puede omitirse de la trayectoria de flujo de bolo 310.
La trayectoria de flujo basal paralela 308 y la trayectoria de flujo de bolo 310 se unen en un canal común 318, aguas arriba de una cánula 320. La cánula 320 se extiende hacia/a través de la piel 322 del usuario. De esta forma, el circuito microfluídico 300 proporciona una trayectoria de flujo desde el depósito hasta el usuario, para la administración controlada de la insulina u otra formulación fluida de fármaco por vía subcutánea al usuario.
El circuito microfluídico 300 puede incluir componentes adicionales. Por el contrario, se pueden omitir ciertos componentes. En cualquier caso, el circuito microfluídico 300 está configurado para liberar uno o más fármacos en un vehículo líquido, por ejemplo, como una solución o suspensión adecuada de un fármaco disuelto o dispersado en un vehículo excipiente líquido farmacéuticamente aceptable. Los dispositivos y sistemas descritos en el presente documento se pueden usar para administrar esencialmente cualquier agente farmacéutico adecuado con fines terapéuticos, profilácticos, diagnósticos o paliativos.
Las figuras 4-7 ilustran algunos ejemplos no limitantes de un limitador de flujo MEMS 400 (o partes del mismo) que pueden incorporarse en un circuito microfluídico, tal como cualquiera de los descritos anteriormente.
El limitador de flujo MEMS 400 incluye un primer sustrato 402 unido a un segundo sustrato 404. En algunos casos, el primer sustrato 402 y el segundo sustrato 404 están unidos entre sí mediante unión anódica. Puede usarse cualquier proceso o técnica de unión/sellado de MEMS adecuado.
El primer sustrato 402 incluye un canal de flujo 406 configurado para permitir el flujo de fluido a través del mismo. En algunas realizaciones, el canal de flujo 406 está grabado en el primer sustrato 402. El canal de flujo 406 puede ser un microcanal hermético entre el primer sustrato 402 y el segundo sustrato 404 cuando el primer sustrato 402 y el segundo sustrato 404 están unidos/sellados entre sí.
El canal de flujo 406 incluye una entrada 408 y una salida 410 en cada extremo del canal de flujo. En algunas realizaciones, como se muestra en las Figuras 4 y 7, la entrada 408 y la salida 410 están dispuestas en la misma superficie 412 del primer sustrato 402 que el canal de flujo 406. De esta forma, los ejes centrales de las aberturas de entrada y salida pueden extenderse en una dirección normal a la dirección del flujo dentro del canal de flujo. En tales casos, el segundo sustrato 404 puede incluir una abertura de entrada 414 y una abertura de salida 416 que corresponden a la entrada 408 y la salida 410, respectivamente. Es decir, la entrada 408 está en comunicación fluida con la abertura de entrada 414, y la salida 410 está en comunicación fluida con la abertura de salida 416. Tal como se ilustra en la figura 5, la abertura de entrada 414 y la abertura de salida 416 pueden pasar a través del espesor del segundo sustrato 404 y alinearse respectivamente con la entrada 408 y la salida 410. De esta manera, la formulación líquida de fármaco puede fluir (de manera restringida) a través de la abertura de entrada 414, en la entrada 408, a través del canal de flujo 406, fuera de la salida 410 y a través de la abertura de salida 416.
En diversas realizaciones, la abertura de entrada 414 y la abertura de salida 416 pueden estar en comunicación fluida con una trayectoria de flujo basal o una trayectoria de flujo de bolo de un circuito microfluídico.
En determinadas realizaciones, la abertura de entrada 414 y la abertura de salida 416 están ahusadas. Por ejemplo, la abertura de entrada 414 puede estrecharse hacia la entrada 408, y la abertura de salida 416 puede expandirse desde la salida 410.
En algunas otras realizaciones, como se muestra en la figura 6, la entrada 408 y la salida 410 del canal de flujo 406 pueden estar dispuestas en una superficie lateral 418 con respecto a la superficie 412 en la que el canal de flujo 406 está grabado en el primer sustrato 402. De esta forma, los ejes centrales de las aberturas de entrada y salida pueden extenderse en una dirección que coincide con (paralela a) una dirección de flujo dentro del canal de flujo. En dichas realizaciones, la abertura de entrada 414 y la abertura de salida 416 en el segundo sustrato 404 pueden omitirse. En dichas realizaciones, la entrada 408 y la salida 410 pueden estar en comunicación fluida con una trayectoria de flujo basal o una trayectoria de flujo de bolo de un circuito microfluídico.
La entrada 408 y la salida 410 pueden estar ahusadas. La disminución de las entradas y salidas en limitadores de flujo microfluídicos se describe en la publicación de solicitud de patente de Estados Unidos n.° 2018/0177941.
El primer sustrato 402 y el segundo sustrato 404 pueden estar formados por diversos materiales adecuados, varios de los cuales se describen en el presente documento. En algunas realizaciones, los sustratos primero y segundo 402 y 404 son de silicio, un vidrio o una combinación de los mismos. En una realización, el primer y segundo sustratos son de silicio, tal como de una oblea de silicio utilizada en un procesamiento de microfabricación convencional.
El canal de flujo 406 puede adoptar cualquiera de varias geometrías diferentes. Por ejemplo, el canal de flujo 406 puede tener un patrón serpenteante, un patrón en espiral decreciente/creciente, un patrón en espiral cuadrado decreciente/creciente o una combinación de los mismos. El canal de flujo puede formarse en el primer sustrato, en el segundo sustrato o en una combinación del primer y segundo sustratos. El canal de flujo 406 puede ser de cualquier tamaño, forma o configuración adecuada para proporcionar la funcionalidad de limitación de flujo deseada en un circuito microfluídico como se describe en el presente documento. El área o áreas de sección transversal y la longitud de los canales de flujo son variables estructurales típicas que pueden seleccionarse/controlarse para proporcionar la limitación de flujo deseada.
Las figuras 8 y 9 representan una realización de un limitador de flujo MEMS 500 de acuerdo con la invención. El limitador de flujo MEMS 500 está formado por un primer sustrato 502 y un segundo sustrato 504. El primer sustrato 502 y el segundo sustrato 504 pueden unirse entre sí mediante unión anódica o cualquier otro proceso o técnica de unión/sellado de MEMS adecuado conocido en la técnica.
El limitador de flujo MEMS 500 incluye un primer canal de flujo 506 y un segundo canal de flujo 508 formado en el primer sustrato 502. De esta manera, el limitador de flujo MEMS 500 es un único componente que tiene dos limitadores de flujo. El primer canal de flujo 506 y el segundo canal de flujo 508 están configurados para permitir el flujo limitado de un líquido a través de los mismos. En algunas realizaciones, el primer canal de flujo 506 y el segundo canal de flujo 508 están grabados en el primer sustrato 502. El primer canal de flujo 506 y el segundo canal de flujo 508 pueden formar microcanales herméticos entre el primer sustrato 502 y el segundo sustrato 504 cuando el primer sustrato 502 y el segundo sustrato 504 están unidos/sellados entre sí. El primer canal de flujo 506 y el segundo canal de flujo 508 están en serie entre sí.
Un sensor de presión 510 está dispuesto entre el primer canal de flujo 506 y el segundo canal de flujo 508. El sensor de presión 510 puede estar integrado en el limitador de flujo 500. Puede formarse integralmente con el primer sustrato 502, el segundo sustrato 504 o una combinación de los mismos.
Como se muestra en la figura 8, el sensor de presión 510 incluye una cámara de presión 512 dispuesta en el primer sustrato 502. Por ejemplo, la cámara de presión 512 puede grabarse en el primer sustrato 502. En algunos casos, la cámara de presión 512 puede ser esférica, semiesférica o similar. La cámara de presión 512 puede ser de cualquier tamaño adecuado, forma o configuración. La cámara de presión 512 está dispuesta entre y en comunicación fluida con el primer canal de flujo 506 y el segundo canal de flujo 508. La porción del primer canal de flujo 506 que conduce a la cámara de presión 512 puede ser ahusada, expandiéndose en la cámara de presión 512. De forma similar, la porción del segundo canal de flujo 508 que sale de la cámara de presión 512 puede ser ahusada, estrechándose hacia el segundo canal de flujo 508.
El sensor de presión 510 también incluye una cúpula de presión 514 (o membrana) dispuesta en o alrededor del segundo sustrato 504. En algunos casos, la cúpula de presión 514 comprende una región del segundo sustrato 504 que es más delgada que el resto del segundo sustrato 504. La cúpula de presión 514 está dispuesta alrededor, por ejemplo, es adyacente a, la cámara de presión 512 cuando el primer sustrato 502 está unido al segundo sustrato 504.
La región más delgada (es decir, la cúpula de presión 514) está configurada para desviarse debido a un cambio en la presión dentro de la cámara de presión 512. Una galga extensiométrica asociada operativamente, o similar, se proporciona para detectar o medir, tal desviación. Por ejemplo, aquí dos cables sensores 516 están en comunicación con una galga extensiométrica 518 dispuesta en la cúpula de presión 514. De esta manera, la galga extensiométrica 518 detectará un cambio en la presión del fluido dentro de la cámara de presión 512 eficaz para desplazar la cúpula de presión 514. En algunas realizaciones alternativas, se omite la cámara de presión 512 y el cambio de presión entre el primer canal de flujo 506 y el segundo canal de flujo 508 desvía la cúpula de presión 514.
El primer canal de flujo 506 incluye una entrada 520 y el segundo canal de flujo 508 incluye una salida 522. En la realización ilustrada, la entrada 520 y la salida 522 están dispuestas en la misma superficie 524 del primer sustrato 502 que el primer canal de flujo 506 y el segundo canal de flujo 508. El segundo sustrato 504 incluye una abertura de entrada 526 y una abertura de salida 528 que corresponden a la entrada 520 y la salida 522, respectivamente. Por ejemplo, la abertura de entrada 526 y la abertura de salida 528 pueden pasar a través del espesor del segundo sustrato 504 y alinearse, respectivamente, con la entrada 520 y la salida 522. De esta manera, una formulación líquida de fármaco puede fluir a través de la abertura de entrada 526, en la entrada 520, a través del primer canal de flujo 506, a través de la cámara de presión 512, a través del segundo canal de flujo 508, fuera de la salida 522 y a través de la abertura de salida 528. En diversas realizaciones, la abertura de entrada 526 y la abertura de salida 528 pueden estar en comunicación fluida con una trayectoria de flujo basal o una trayectoria de flujo de bolo de un circuito microfluídico, como se describe en el presente documento.
La abertura de entrada 526 y la abertura de salida 528 pueden estar ahusadas. Por ejemplo, la abertura de entrada 526 puede estrecharse hacia la entrada 520, y la abertura de salida 528 puede expandirse desde la salida 522. La disminución de las entradas y salidas en limitadores de flujo microfluídicos se describe en la publicación de solicitud de patente de Estados Unidos n.° 2018/0177941.
En algunas realizaciones alternativas, a diferencia de lo mostrado en la figura 8, la entrada 520 y la salida 522 están dispuestas en diferentes superficies laterales con respecto a la superficie 524 en la que se forman el primer canal de flujo 506 y el segundo canal de flujo 508 en el primer sustrato 502. En dichas realizaciones, la abertura de entrada 526 y la abertura de salida 528 en el segundo sustrato 504 pueden omitirse. En dichas realizaciones, la entrada 520 y la salida 522 pueden estar en comunicación fluida con una trayectoria de flujo basal o una trayectoria de flujo de bolo de un circuito microfluídico. En determinadas realizaciones, la entrada 520 y la salida 522 pueden estar ahusadas.
El primer sustrato 502 y el segundo sustrato 504 pueden estar formados por diversos materiales adecuados, varios de los cuales se describen en el presente documento. En algunas realizaciones, los sustratos primero y segundo 502 y 504 son de silicio, un vidrio o una combinación de los mismos. En una realización, el primer y segundo sustratos son de silicio, tal como de una oblea de silicio utilizada en un procesamiento de microfabricación convencional.
El primer canal de flujo 506 y el segundo canal de flujo 508 pueden adoptar cualquiera de varias geometrías diferentes. Por ejemplo, el primer canal de flujo 506 y el segundo canal de flujo 508 pueden tener cada uno un patrón serpenteante, un patrón en espiral decreciente/creciente, un patrón en espiral cuadrado decreciente/creciente o una combinación de los mismos. En algunas realizaciones, el primer canal de flujo 506 y el segundo canal de flujo 508 tienen patrones diferentes entre sí.
El primer canal de flujo 506 y el segundo canal de flujo 508 pueden formarse en el primer sustrato 502, en el segundo sustrato 504 o en una combinación del primer y segundo sustratos. El primer canal de flujo 506 y el segundo canal de flujo 508 pueden ser de cualquier tamaño, forma o configuración adecuada para proporcionar la funcionalidad de limitación de flujo deseada en un circuito microfluídico como se describe en el presente documento. El área o áreas de sección transversal y la longitud de los canales de flujo son variables estructurales típicas que pueden seleccionarse/controlarse para proporcionar la limitación de flujo deseada
Las modificaciones y variaciones de los métodos y dispositivos descritos en el presente documento serán obvias para los expertos en la materia a partir de la descripción detallada anterior. Dichas modificaciones y variaciones están destinadas a estar dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas.
Claims (15)
1. Un dispositivo para administrar una formulación líquida de fármaco a un paciente, comprendiendo el dispositivo: un depósito (202, 302) configurado para contener una cantidad de la formulación líquida de fármaco; y un circuito microfluídico (200, 300) que comprende al menos una trayectoria de flujo (208, 210, 308, 310) configurada para transportar la formulación líquida de fármaco desde el depósito hasta una salida de liberación de fármaco,
en donde el circuito microfluídico comprende un sensor de presión (510) dispuesto entre dos limitadores de flujo (506, 508) en la al menos una trayectoria de flujo (208, 210, 308, 310),
caracterizado por que
el sensor de presión (510) y los dos limitadores de flujo (506, 508) comprenden un primer sustrato (502) asegurado a un segundo sustrato (504) con un canal de flujo formado en al menos uno del primer sustrato y el segundo sustrato, y dispuesto entre el primer sustrato y el segundo sustrato, y
en donde el sensor de presión (510) comprende (i) una cámara de presión (512) formada en al menos uno del primer sustrato (502) y el segundo sustrato (504), (ii) una cúpula de presión (514) dispuesta alrededor de la cámara de presión (512) y que comprende una región de al menos uno del primer sustrato (502) y el segundo sustrato (504) que es más delgada que el resto del primer sustrato ( 502) y el segundo sustrato (504), y (iii) una galga extensiométrica (518) dispuesta alrededor de la cúpula de presión (514).
2. El dispositivo de la reivindicación 1, en donde el dispositivo tiene la forma de una bomba de parche configurada para usarse en la piel del paciente.
3. El dispositivo de la reivindicación 1, en donde la formulación líquida de fármaco comprende insulina.
4. El dispositivo de la reivindicación 3, en donde la al menos una trayectoria de flujo es una trayectoria de flujo basal (208, 308) y el circuito microfluídico (200, 300) comprende además una trayectoria de flujo de bolo (210, 310) en paralelo a la trayectoria de flujo basal (208, 308) y en donde los dos limitadores de flujo (506, 508) están dispuestos en serie a lo largo de la trayectoria de flujo basal (208, 308) y el sensor de presión (510) está configurado para detectar la presión del fluido en la trayectoria de flujo basal (208, 308).
5. El dispositivo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde cada uno de los dos limitadores de flujo (506, 508) comprende un canal de flujo microfabricado formado en al menos uno del primer sustrato y el segundo sustrato, y dispuesto entre el primer sustrato y el segundo sustrato.
6. El dispositivo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde el primer sustrato (502) y el segundo sustrato (504) comprenden silicio.
7. El dispositivo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde el canal de flujo tiene un patrón serpenteante, un patrón en espiral o un patrón cuadrado, a través del primer sustrato.
8. El dispositivo de la reivindicación 1, en donde el canal de flujo comprende una entrada (520) y una salida (522), estando conectada la entrada a una porción aguas arriba del circuito microfluídico que se conecta al depósito y estando conectada la salida a una porción aguas abajo del circuito microfluídico que se conecta a la salida de liberación de fármaco, y en donde la entrada y la salida están cada una ahusadas.
9. El dispositivo de la reivindicación 8, que comprende, además:
un puerto de llenado (204, 304) conectado a la porción aguas arriba del circuito microfluídico y configurado para permitir llenar el depósito con la cantidad de la formulación líquida de fármaco; y
un filtro (206, 306) conectado a la porción aguas arriba del circuito microfluídico y configurado para filtrar la formulación líquida de fármaco que fluye desde el depósito antes de que entre en la entrada.
10. El dispositivo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde la salida de liberación de fármaco está conectada a una cánula (220, 320) configurable para la administración subcutánea de la formulación líquida de fármaco al paciente.
11. Un método para fabricar un limitador de flujo, para un dispositivo como se define en las reivindicaciones 1-10, que comprende:
formar al menos un canal en una superficie de un primer sustrato;
fijar un segundo sustrato a la superficie del primer sustrato, para formar de ese modo un canal de flujo formado dispuesto entre el primer sustrato y el segundo sustrato; y
formar un sensor de presión en el primer o segundo sustrato, en donde el sensor de presión está en comunicación fluida con el canal de flujo,
en donde el sensor de presión comprende (i) una cámara de presión formada en el primer sustrato o el segundo sustrato, (ii) una cúpula de presión dispuesta alrededor de la cámara de presión y que comprende una región del primer sustrato o el segundo sustrato que es más delgada que el resto del primer sustrato y el segundo sustrato y (iii) una galga extensiométrica dispuesta alrededor de la cúpula de presión,
en donde el canal de flujo comprende una entrada y una salida fuera del primer y segundo sustratos unidos, estando configuradas la entrada y la salida para una conexión operable en la trayectoria de flujo de un circuito microfluídico y
en donde el canal de flujo está dimensionado para estrangular un flujo de fluido a través de la trayectoria de flujo del circuito microfluídico.
12. El método de la reivindicación 11, en donde la formación de (i) el al menos un canal y/o (ii) la cúpula de presión comprende grabar la superficie del primer sustrato.
13. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 11 o 12, en donde al menos uno del primer sustrato y el segundo sustrato comprende silicio y en donde la unión del primer sustrato y el segundo sustrato comprende la unión anódica del primer y segundo sustratos entre sí.
14. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 11 a 13, en donde el canal de flujo tiene un patrón serpenteante, un patrón en espiral o un patrón cuadrado, a través del primer sustrato.
15. Un limitador de flujo fabricado mediante un proceso que comprende el método de una cualquiera de las reivindicaciones 11 a 14.
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