ES2966727T3 - Uso de cannabinoides en el tratamiento de la epilepsia - Google Patents

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Abstract

La presente invención se refiere al uso de cannabidiol (CBD) en el tratamiento de pacientes con epilepsia de inicio en la infancia que toman simultáneamente uno o más fármacos antiepilépticos que actúan mediante el agonismo del receptor GABA. Preferiblemente el FAE es estiripentol. Preferiblemente, el CBD utilizado está en forma de un extracto de cannabis altamente purificado de modo que el CBD esté presente en más del 98 % del extracto total (p/p) y los demás componentes del extracto estén caracterizados. En particular, el cannabinoide tetrahidrocannabinol (THC) se ha eliminado sustancialmente, a un nivel de no más del 0,15 % (p/p) y el análogo propílico del CBD, la cannabidivarina (CBDV), está presente en cantidades de hasta el 1 %. Alternativamente, el CBD puede ser un CBD producido sintéticamente. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Uso de cannabinoides en el tratamiento de la epilepsia
Campo de la invención
La presente invención se refiere al cannabidiol (CBD) para su uso en el tratamiento de pacientes con epilepsia de inicio en la infancia que toman simultáneamente estiripentol.
Preferiblemente, el CBD usado está en forma de un extracto de cannabis altamente purificado de modo que el CBD esté presente en más del 98 % del extracto total (p/p) y los otros componentes del extracto estén caracterizados. En particular, el cannabinoide tetrahidrocannabinol (THC) se ha eliminado sustancialmente, aun nivel de no más del 0.15 % (p/p) y el análogo propílico del CBD, la cannabidivarina (CBDV), está presente en cantidades de hasta el 1 %. Alternativamente, el CBD puede ser un CBD producido sintéticamente.
Antecedentes de la invención
La epilepsia ocurre en aproximadamente el 1 % de la población mundial (Thurmanet al.,2011) de los cuales el 70 % son capaces de controlar adecuadamente sus síntomas con los fármacos antiepilépticos (AED) disponibles. Sin embargo, el 30 % de este grupo de pacientes (Eadieet al.,2012), no pueden liberarse de las convulsiones gracias a los AED disponibles y, como tales, se les denomina personas que padecen epilepsia que no se puede tratar o "epilepsia resistente al tratamiento" (TRE).
La epilepsia que no se puede tratar o resistente al tratamiento fue definida en 2009 por International League Against Epilepsy (ILAE) as "failure of adequate trials of two tolerated and appropriately chosen and used AED schedules (whether as monotherapies or in combination) to achieve sustained seizure freedom" (Kwanet al.,2009).
Las personas que desarrollan epilepsia durante los primeros años de vida suelen ser difíciles de tratar y, como tales, a menudo se le denomina resistentes al tratamiento. Los niños que sufren convulsiones frecuentes en la infancia suelen sufrir daños neurológicos que pueden provocar retrasos cognitivos, conductuales y motores.
La epilepsia de inicio en la niñez es un trastorno neurológico relativamente común en niños y adultos jóvenes con una prevalencia de aproximadamente 700 por 100,000. Esto es el doble del número de adultos epilépticos por población. Cuando un niño o un adulto joven presenta una convulsión, normalmente se realizan investigaciones para investigar la causa. La epilepsia infantil puede ser causada por muchos síndromes y mutaciones genéticas diferentes y, como tal, el diagnóstico en estos niños puede llevar algún tiempo.
El síntoma principal de la epilepsia son las convulsiones repetidas. Para determinar el tipo de epilepsia o síndrome epiléptico que padece un paciente, se lleva a cabo una investigación sobre el tipo de convulsiones que experimenta el paciente. Se realizan observaciones clínicas y pruebas de electroencefalograma (EEG) y los tipos de convulsiones se clasifican según la clasificación ILAE que se describe a continuación.
La clasificación internacional de tipos de convulsiones propuesta por la ILAE fue adoptada en 1981 y la ILAE publicó una propuesta revisada en 2010 que aún no ha reemplazado la clasificación de 1981. La propuesta de 2010 para la terminología revisada incluye los cambios propuestos para reemplazar la terminología de parcial por focal. Además, el término "convulsión parcial simple" ha sido reemplazado por el término "convulsión focal donde la conciencia/capacidad de respuesta no está afectada" y el término "convulsión parcial compleja" ha sido reemplazado por el término "convulsión focal en el que la conciencia/la capacidad de respuesta está afectada".
Las convulsiones generalizadas, en las que la convulsión surge dentro de redes distribuidas bilateralmente y se involucra rápidamente, se pueden dividir en seis subtipos: convulsiones tónico-clónicas (gran mal); convulsiones de ausencia (pequeño mal); convulsiones clónicas; convulsiones tónicas; convulsiones atónicas y convulsiones mioclónicas.
Las convulsiones focales (parciales), en las que la convulsión se origina dentro de redes limitadas a un solo hemisferio, también se dividen en subcategorías. Aquí la convulsión se caracteriza según una o más características de la convulsión, incluyendo el aura, la motora, la autonómica y la conciencia/capacidad de respuesta. Cuando una convulsión comienza como una convulsión localizada y evoluciona rápidamente para distribuirse dentro de redes bilaterales, esta convulsión se conoce como convulsión convulsiva bilateral, que es la terminología propuesta para reemplazar las convulsiones generalizadas secundarias (convulsiones generalizadas que han evolucionado a partir de convulsiones focales y ya no permanecen localizadas).
Los síndromes epilépticos a menudo se presentan con muchos tipos diferentes de convulsiones y es importante identificar los tipos de convulsiones que sufre un paciente, ya que muchos de los AED estándar están destinados a tratar o solo son efectivos contra un tipo/subtipo de convulsión determinado.
Uno de tales síndromes de epilepsia infantil es el síndrome de Lennox-Gastaut (LGS). El LGS es una forma intensa de epilepsia, en la que las convulsiones suelen comenzar antes de los 4 años. Los tipos de convulsiones, que varían entre los pacientes, incluyen tónicas (rigidez del cuerpo, desviación de los ojos hacia arriba, dilatación de las pupilas y patrones respiratorios alterados), atónicas (pérdida breve del tono muscular y de la conciencia, que causa caídas abruptas), ausencia atípica (espasmos de mirada fija) y mioclónicos (sacudidas musculares repentinas). Puede haber períodos de convulsiones frecuentes combinados con períodos breves relativamente libres de convulsiones.
Las convulsiones en LGS a menudo se describen como "convulsiones de caída". Tales convulsiones de caída se definen como un ataque o espasmo (atónico, tónico o tónica-clónica) que involucra todo el cuerpo, el tronco o la cabeza y que provocó o pudo haber provocado una caída, una lesión, desplomarse en una silla o golpear la cabeza del paciente con una superficie.
La mayoría de los pacientes con LGS experimentan algún grado de deterioro del funcionamiento intelectual o del procesamiento de la información, junto con retrasos en el desarrollo y alteraciones del comportamiento.
El LGS puede ser causado por malformaciones cerebrales, asfixia perinatal, traumatismo craneoencefálico intenso, infección del sistema nervioso central y enfermedades degenerativas o metabólicas hereditarias. En el 30-35 % de los casos no se puede encontrar ninguna causa.
El tratamiento de primera línea para las convulsiones de caída, incluido el tratamiento de las convulsiones de caída en pacientes con LGS, generalmente comprende un AED de amplio espectro, tal como el valproato de sodio, a menudo en combinación con rufinamida o lamotrigina. Otros AED que se pueden considerar incluyen felbamato, clobazam y topiramato.
Otro síndrome de epilepsia infantil es el síndrome de Dravet. El inicio del síndrome de Dravet casi siempre ocurre durante el primer año de vida con convulsiones clónicas y tónico-clónicas en bebés previamente sanos y con un desarrollo normal (Dravet, 2011). Los síntomas alcanzan su punto máximo alrededor de los cinco meses de edad. Otras convulsiones se desarrollan entre el año y los cuatro años de edad, tales como las convulsiones discognitivas focales prolongadas y las convulsiones de ausencia breves.
Para diagnosticar el síndrome de Dravet, se consideran obligatorias tanto las convulsiones focales como las generalizadas. Los pacientes con Dravet también pueden experimentar convulsiones de ausencia atípicas, convulsiones de ausencia mioclónicas, convulsiones atónicas y estado epiléptico no convulsivo.
Las convulsiones progresan hasta volverse frecuentes y resistentes al tratamiento, lo que significa que no responden bien al tratamiento. También suelen ser prolongadas, durando más de 5 minutos. Las convulsiones prolongadas pueden provocar un estado epiléptico, que es una convulsión que dura más de 30 minutos, o convulsiones que ocurren en grupos, una tras otra.
El pronóstico es malo y aproximadamente el 14 % de los niños mueren durante una convulsión, debido a una infección o repentinamente por causas inciertas, a menudo debido al implacable deterioro neurológico. Los pacientes desarrollan discapacidad intelectual y convulsiones continuas que duran toda la vida. El deterioro intelectual varía desde intenso en el 50 % de los pacientes hasta discapacidad intelectual moderada y leve, cada uno de los cuales representa el 25 % de los casos.
Actualmente no existen tratamientos aprobados por la FDA indicados específicamente para el síndrome de Dravet. El tratamiento estándar suele implicar una combinación de los siguientes anticonvulsivos: clobazam, clonazepam, levetiracetam, topiramato y ácido valproico.
El estiripentol está aprobado en Europa para el tratamiento del síndrome de Dravet junto con clobazam y ácido valproico. En Estados Unidos, al estiripentol se le concedió la designación de huérfano para el tratamiento del síndrome de Dravet en 2008; sin embargo, el medicamento no está aprobado por la FDA.
Los potentes bloqueadores de los canales de sodio usados para tratar la epilepsia en realidad aumentan la frecuencia de las convulsiones en pacientes con síndrome de Dravet. Los más comunes son fenitoína, carbamazepina, lamotrigina y rufinamida.
El tratamiento también puede incluir una dieta cetogénica y estimulación física y del nervio vago. Además de los fármacos anticonvulsivos, muchos pacientes con síndrome de Dravet reciben tratamiento con fármacos antipsicóticos, estimulantes y fármacos para tratar el insomnio.
Orrin Devinskyet al.:The New England Journal of Medicine; Vol.376(11); páginas 2011-2020, divulga un ensayo con cannabidiol para las convulsiones resistentes a los fármacos en el síndrome de Dravet. El cannabidiol resultó en una mayor reducción en la frecuencia de las convulsiones.
Los AED comunes definidos por sus mecanismos de acción se describen en las siguientes tablas:
Tabla 1. Ejemplos de AED de espectro estrecho
Tabla 2. Ejemplos de AED de amplio espectro
Tabla 3. Ejemplos de AED usados específicamente en la epilepsia infantil
La presente invención demuestra que los pacientes con epilepsia de inicio en la infancia resistente al tratamiento tienen una tasa de respuesta deficiente para la reducción de las convulsiones cuando se tratan con el fármaco antiepiléptico estiripentol. Por otra parte, se encontró que la eficacia del tratamiento con estiripentol se reduce aún más cuando se combina con el fármaco antiepiléptico clobazam. Sin embargo, sorprendentemente cuando el cannabinoide cannabidiol (CBD) se proporciona en combinación con estiripentol o estiripentol y clobazam, se produce un aumento significativo y beneficioso en la tasa de respuesta en la capacidad de los fármacos para reducir las convulsiones.
Dicho aumento en la eficacia mediante la adición de CBD es inesperado, particularmente teniendo en cuenta los datos que demuestran una disminución en la eficacia cuando el estiripentol se combina con clobazam.
Breve resumen de la divulgación
De acuerdo con un primer aspecto de la presente invención, se proporciona cannabidiol (CBD) para su uso en la reducción de convulsiones en epilepsia resistente al tratamiento, en el que el CBD se administra en combinación con estiripentol.
En una realización adicional, el CBD se administra en combinación con estiripentol y clobazam.
Preferiblemente, el CBD está en forma de un extracto de cannabis altamente purificado que comprende al menos un 98 % (p/p) de CBD y comprende menos de un 0.15 % de THC y hasta un 1 % de CBDV.
Alternativamente, el CBD está presente como compuesto sintético.
Preferiblemente la dosis de CBD es inferior a 50 mg/kg/día. Más preferiblemente, en el que la dosis de CBD es superior a 10 mg/kg/día, más preferiblemente la dosis de CBD es superior a 20 mg/kg/día.
La epilepsia resistente al tratamiento es el síndrome de Dravet.
De acuerdo con un aspecto no reivindicado de la presente divulgación, se proporciona un método para tratar la epilepsia resistente al tratamiento, en el que el CBD se administra a un individuo que lo necesita en combinación con estiripentol (STP).
Preferiblemente el individuo es un ser humano.
Definiciones
A continuación se detallan las definiciones de algunos de los términos usados para describir la invención:
Los cannabinoides descritos en la presente solicitud se enumeran a continuación junto con sus abreviaturas estándar.
Tabla 4. Cannabinoides y sus abreviaturas
La tabla anterior no es exhaustiva y simplemente detalla los cannabinoides que se identifican en la presente solicitud de referencia. Hasta ahora se han identificado más de 60 cannabinoides diferentes y estos cannabinoides se pueden dividir en diferentes grupos de la siguiente manera: fitocannabinoides; endocannabinoides y cannabinoides sintéticos (que pueden ser cannabinoides novedosos o fitocannabinoides o endocannabinoides producidos sintéticamente).
Los "fitocannabinoides" son cannabinoides que se originan en la naturaleza y se pueden encontrar en la planta de cannabis. Los fitocannabinoides se pueden aislar de plantas para producir un extracto altamente purificado o se pueden reproducir sintéticamente.
Los "extractos de cannabinoides altamente purificados" se definen como cannabinoides que se han extraído de la planta de cannabis y se han purificado hasta el punto de que otros cannabinoides y componentes no cannabinoides que se coextraen con los cannabinoides se han eliminado sustancialmente, de modo que el cannabinoide altamente purificado es mayor o igual al 98 % (p/p) de pureza.
Los "cannabinoides sintéticos" son compuestos que tienen una estructura cannabinoide o similar a un cannabinoide y se fabrican mediante medios químicos en lugar de hacerlo la planta.
Los fitocannabinoides se pueden obtener en forma neutra (forma descarboxilada) o en forma de ácido carboxílico, dependiendo del método usado para extraer los cannabinoides. Por ejemplo, se sabe que calentar la forma de ácido carboxílico hará que la mayor parte de la forma de ácido carboxílico se descarboxile a la forma neutra.
La "epilepsia resistente al tratamiento" (TRE) o "epilepsia que no se puede tratar" se define según la guía de la ILAE de 2009 como la epilepsia que no se controla adecuadamente mediante ensayos de uno o más AED. Las epilepsias resistentes al tratamiento, tal como el síndrome de Dravet o el síndrome de Lennox-Gastaut, son difíciles de tratar en las epilepsias infantiles. A menudo, el tratamiento de las convulsiones en pacientes con estos síndromes involucra el uso de terapia complementaria, por ejemplo, tratamiento con más de un fármaco antiepiléptico al mismo tiempo.
"Epilepsia infantil" se refiere a los diferentes síndromes y mutaciones genéticas que pueden ocurrir para causar epilepsia en la infancia. Ejemplos de algunos de estos son los siguientes: síndrome de Dravet; epilepsia con ausencia mioclónica; síndrome de Lennox-Gastaut; epilepsia Generalizada de origen desconocido; mutación CDKL5; síndrome de Aicardi; complejo de esclerosis tuberosa; polimicrogiria bilateral; Dup15q; SNAP25; y síndrome de epilepsia relacionado con infección febril (FIRES); epilepsia rolándica benigna; epilepsia mioclónica juvenil; espasmo infantil (síndrome de West); y síndrome de Landau-Kleffner. La lista anterior no es exhaustiva ya que existen muchas epilepsias infantiles diferentes.
Descripción detallada
Preparación de extracto de CBD altamente purificado
A continuación se describe la producción del extracto de cannabidiol altamente purificado (>98 % p/p) que tiene una composición conocida y constante y que se utilizó en los ejemplos siguientes.
En resumen, el fármaco usado es un extracto líquido de dióxido de carbono de quimiotipos de alto contenido en CBD deCannabis sativaL. que se había purificado aún más mediante un método de cristalización en disolvente para producir CBD. El procedimiento de cristalización elimina específicamente otros cannabinoides y componentes vegetales para producir más del 98 % de CBD. Aunque el CBD está altamente purificado porque se produce a partir de una planta de cannabis y no de forma sintética, hay una pequeña cantidad de otros cannabinoides que se coproducen y coextraen con el CBD. Los detalles de estos cannabinoides y las cantidades en las que están presentes en el medicamento se describen en la Tabla 5 a continuación.
Tabla 5: Composición del extracto de CBD altamente purificado
Ejemplo 1: interacción medicamentosa entre cannabidiol (CBD) y estiripentol (STP) durante un ensayo clínico
La eficacia del CBD para el tratamiento complementario de las convulsiones asociadas con el síndrome de Dravet se demostró en un único ensayo en pacientes de 2 a 18 años. Tras completar un período inicial de 4 semanas, los pacientes fueron aleatorizados para recibir 20 mg/kg/día de CBD (n=61) o placebo (n=59). Se agregó CBD o placebo a su tratamiento antiepiléptico actual, que se mantuvo estable durante el período de tratamiento del estudio.
Todos los pacientes tenían un diagnóstico de síndrome de Dravet resistente al tratamiento y las convulsiones no se controlaron adecuadamente con uno o más fármacos antiepilépticos (AED) concomitantes con o sin estimulación del nervio vago o dieta cetogénica.
Los recuentos de convulsiones se informaron diariamente a través de un sistema interactivo de respuesta de voz. Las convulsiones convulsivas se definieron como todas las convulsiones atónicas, tónicas, clónicas y tónico-clónicas contables. El criterio de valoración principal de eficacia fue el cambio porcentual desde el inicio en las convulsiones convulsivas.
Al inicio del estudio, las características del estado de la enfermedad fueron comparables entre los grupos: el 72,5 % informó un aumento en la frecuencia de las convulsiones con el tratamiento previo y el 15 % nunca experimentó una reducción en la frecuencia de las convulsiones con medicamentos previos.
Durante un período inicial de 4 semanas, los pacientes debían tener al menos 4 convulsiones (tónico-clónicas, clónicas, tónicas o atónicas) mientras recibían tratamiento estable con AED. Los pacientes habían fracasado previamente en una mediana de 4 AED previos y el 93 % tomaba 2 o más AED concomitantes durante el ensayo. Los AED concomitantes más usados (>25 % de los pacientes) fueron clobazam, valproato, estiripentol, levetiracetam y topiramato.
El cambio porcentual medio desde el inicio en la reducción de las convulsiones en el síndrome de Dravet para el grupo de 20 mg/kg/día de CBD fue estadísticamente superior al placebo (p=0.0123).
Después del ensayo, se realizó un análisis estadístico en los distintos grupos de pacientes para determinar si había una interacción entre cualquiera de los AED concomitantes que estaban tomando los pacientes. Los datos de la interacción entre CBD y estiripentol (STP) se describen a continuación.
Resultados
La tabla 6 a continuación describe el porcentaje de pacientes que registraron una reducción del 50 % en las convulsiones durante el período de tratamiento.
Tabla 6: Interacción entre el CBD y otros AED
Como se muestra, el 14 % de los pacientes que tomaban estiripentol y placebo experimentaron una reducción superior al 50 % en el número de convulsiones con respecto al número registrado durante el período de registro inicial de 4 semanas.
Sorprendentemente, hubo una reducción de la eficacia en los pacientes que tomaban estiripentol y clobazam, en el que solo el 8 % de estos pacientes experimentaron una reducción superior al 50 % en las convulsiones con respecto a la tasa inicial.
En los grupos que tomaron el compuesto de prueba CBD, hubo un aumento en la eficacia en ambos grupos. Se encontró que el 43 % de los pacientes que tomaban estiripentol y CBD obtuvieron una reducción superior al 50 % en las convulsiones, mientras que el 26 % de los pacientes que tomaban estiripentol, clobazam y CBD obtuvieron una reducción superior al 50 % en las convulsiones.
Conclusiones
El aumento de la eficacia provocado por la adición de CBD al AED estiripentol proporciona una combinación útil de terapia. Dicho aumento en la eficacia fue inesperado.
Por otra parte, aquellos pacientes que ya están tomando una combinación de estiripentol y clobazam pueden beneficiarse de la inclusión de CBD como terapia complementaria, ya que se ha descubierto que dicha inclusión reduce el número de convulsiones.
Como se puede observar en la Tabla 3, tanto el estiripentol como el clobazam son AED de uso común en los síndromes de epilepsia infantil; por otra parte, ambos funcionan mediante la mejora del agonismo del receptor A del ácido gammaaminobutírico (GABA).
El estiripentol es un modulador alostérico positivo de los receptores GABA-A en el cerebro que potencia la duración de la apertura del canal al unirse a un sitio diferente al sitio de unión de las benzodiazepinas. La reducción de la captación sinaptosómica de GABA y/o la inhibición de la GABA transaminasa también pueden explicar el papel del estiripentol en la reducción de las convulsiones.
El clobazam se une a distintos sitios de unión en el receptor GABA postsináptico. Estos receptores GABA se encuentran en varios lugares del SNC (formación límbica y reticular) y el clobazam aumenta el tiempo que el receptor está abierto. Como resultado, se produce una hiperpolarización y estabilización de la membrana a medida que se potencia el efecto inhibidor postsináptico del GABA.
Por lo tanto, la combinación de CBD con AED que funcionan como agonistas del receptor GABA puede resultar especialmente beneficiosa en el tratamiento de los síndromes de epilepsia infantil.
Ejemplo 2: interacción medicamentosa entre cannabidiol (CBD) y estiripentol (STP) en voluntarios saludables Como parte de un ensayo abierto, de secuencia fija y con voluntarios sanos, el objetivo principal fue investigar el impacto del CBD (750 mg dos veces al día) sobre la farmacocinética en estado estacionario del estiripentol (STP) (750 mg) y el efecto recíproco sobre CBD, 7-hidroxi-cannabidiol (7-OH-CBD) y 7-carboxi-cannabidiol (7-COOH-CBD). Las concentraciones plasmáticas del analito se determinaron usando métodos bioanalíticos validados. Un objetivo secundario fue evaluar la seguridad y tolerabilidad del CBD cuando se coadministra con STP.
Cuando se combinó CBD con STP (12 sujetos) hubo un aumento de 1.28 a 1.55 veces en la exposición (Cmáx y AUCtau). La coadministración de STP con CBD no tuvo efecto sobre la exposición al CBD; sin embargo, el STP redujo la exposición al 7-OH-CBD y al 7-COOH-CBD en un 29 % y un 13 % respectivamente.
El evento adverso (AE) más común fue la diarrea; ninguno de los efectos observados sobre la exposición al analito fue probable que fuera clínicamente relevante o se correlacionara con la incidencia o gravedad de los AE.
Conclusiones
Los datos anteriores demuestran que la combinación de CBD con STP proporciona una opción de tratamiento combinado segura y eficaz.

Claims (8)

REIVINDICACIONES
1. Cannabidiol (CBD) para su uso en la reducción de convulsiones en el síndrome de Dravet resistente al tratamiento, en el que el CBD se administra en combinación con estiripentol.
2. Cannabidiol (CBD) para su uso según la reivindicación 1, en el que el CBD está en forma de un extracto de cannabis altamente purificado que comprende al menos un 98 % (p/p) de CBD.
3. Cannabidiol (CBD) para su uso según la reivindicación 2, en el que el extracto altamente purificado comprende menos del 0.15 % de tetrahidrocannabinol (THC).
4. Cannabidiol (CBD) para su uso según la reivindicación 2, en el que el extracto comprende además hasta un 1 % de cannabidivarina (CBDV).
5. Cannabidiol (CBD) para su uso según la reivindicación 1, en el que el CBD está presente como un compuesto sintético.
6. Cannabidiol (CBD) para su uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la dosis de CBD es inferior a 50 mg/kg/día.
7. Cannabidiol (CBD) para su uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la dosis de CBD es superior a 10 mg/kg/día.
8. Cannabidiol (CBD) para su uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la dosis de CBD es superior a 20 mg/kg/día.
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