ES2965868T3

ES2965868T3 - Método para predecir o pronosticar el riesgo de muerte o vasoespasmo de un paciente con hemorragia subaracnoidea

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Publication number: ES2965868T3
Application number: ES18840523T
Authority: ES
Inventors: Guerrero Juan José Egea; Marcin Wojciech Balcerzyk
Original assignee: Servicio Andaluz de Salud
Current assignee: Servicio Andaluz de Salud
Priority date: 2017-07-31
Filing date: 2018-07-30
Publication date: 2024-04-17
Anticipated expiration: 2038-07-30
Also published as: US20200352523A1; EP3664027A1; EP3664027A4; WO2019025656A1; EP3664027C0; EP3664027B1; US11344260B2

Abstract

La invención describe un método para predecir o pronosticar el riesgo de muerte o vasoespasmo en un paciente con hemorragia subaracnoidea que comprende los siguientes pasos: realizar una evaluación clínica del paciente según las escalas Hunt- Hess y WFNS; obtener una imagen de tomografía axial computarizada del cráneo del paciente; normalizar la imagen obtenida según una plantilla de cráneo estándar; obtener una región correspondiente a sangre intracraneal mediante segmentación de la imagen normalizada; calcular al menos los siguientes parámetros de la región de sangre craneal obtenida: volumen total, dimensión fractal, y relación superficie/volumen; y determinar la probabilidad de muerte o vasoespasmo del paciente en función de al menos los parámetros calculados.

Description

DESCRIPCIÓN

Método para predecir o pronosticar el riesgo de muerte o vasoespasmo de un paciente con hemorragia subaracnoideaObjeto de la invención

La presente invención pertenece en general al campo de la medicina, y más particularmente a la atención médica en urgencias de pacientes que presentan hemorragia subaracnoidea.

El objeto de la presente invención es un nuevo método que permite predecir la probabilidad de muerte o vasoespasmo en pacientes aquejados de hemorragia subaracnoidea.

Antecedentes de la invención

La hemorragia subaracnoidea (HSA) consiste en el volcado de sangre en el espacio existente entre las estructuras meníngeas que rodean el cerebro. Este fenómeno sucede habitualmente tras la ruptura espontánea de alguna arteria cerebral aneurismática. Su incidencia se estima entre 4-28/100.000 habitantes y es la causa más habitual de muerte súbita por ictus. A pesar de la realización de importantes esfuerzos científicos encaminados a mejorar los resultados de los pacientes que sufren una HSA, la tasa de resultados fatales siguen siendo elevados. En definitiva, se trata de una patología grave, con una mortalidad aproximada del 20 al 40% de los pacientes ingresados en el hospital, más un 8 a 15% de mortalidad en los primeros minutos u horas, en la etapa prehospitalaria.

Los signos y síntomas más habituales suelen aparecer en forma súbita en un individuo que por lo general no presentaba alteraciones neurológicas previas. La cefalea, que es el síntoma más frecuente, se describe como de inicio brusco, intensa e inusual. Puede también ser referida como nucalgia y fotofobia. Frecuentemente se acompaña de náuseas y vómitos. Pero no siempre es característica, dado que puede tener cualquier localización, puede ser localizada o generalizada, puede ser leve y resolver espontáneamente, o puede aliviarse con analgésicos no narcóticos.

Actualmente, el diagnóstico de la hemorragia subaracnoidea se realiza sobre la base de un cuadro clínico compatible más la presencia de sangre en el espacio subaracnoideo. La presencia de sangre en el espacio subaracnoideo se detecta mediante la realización de una tomografía axial computerizada a nivel craneal (TAC). La precisión en la identificación de la HSA es muy dependiente de la calidad de la tomografía computarizada y de la habilidad del profesional médico que la interpreta. Es fácil que médicos poco experimentados pasen por alto anormalidades sutiles. Múltiples estudios han objetivado que el pronóstico del paciente con HSA está directamente relacionado con su estado neurológico al ingreso, estratificado según la escala de Hunt-Hess (Tabla 1) y la escala de la Federación Mundial de Neurocirujanos (WFNS) (Tabla 2), así como con la magnitud del sangrado inicial, estratificada según la escala de Fisher Modificada (Tabla 3).

Tabla 1. Escala de Hunt y Hess

Tabla 2. Escala de la Federación Mundial de Neurocirujanos (WFNS)

Tabla 3. Escala de Fisher Modificada

Grado 4 Gruesa Presente

1

No obstante, la elevada morbi-mortalidad de la HSA es en gran parte debida a las complicaciones que pueden aparecer tras el sangrado inicial. Concretamente, el vasoespasmo cerebral, que suele presentarse de manera diferida del día sangrado (a partir del cuarto día de evolución), es una de las complicaciones evolutivas más temidas y complicadas de prever, siendo responsable del deterioro neurológico del paciente e incluso del fallecimiento en un 15-20% de los pacientes.

El artículo “Volume of intracerebral hemorrhage. A powerful and easy-to-use predictor of 30-day mortality” de Brodericket al.,1993, divulga métodos para predecir el resultado de los pacientes tras una hemorragia intracraneal en los que se obtiene una imagen de TAC, se segmenta la región sanguínea en la imagen y se predice el resultado basándose en el volumen sanguíneo determinado.

Hasta ahora, la detección de la aparición de vasoespasmo cerebral se realiza mediante la exploración clínica continua del paciente, registros sonográficos de las arterias cerebrales o incluso mediante arteriografía cerebral. Desafortunadamente, no siempre el vasoespasmo se presenta de una manera evidente en el paciente y su detección tardía desencadena graves secuelas en los enfermos, al no poder revertirse los efectos de la falta de sangre en un cerebro ya lesionado tras la propia HSA.

Ante dichos inconvenientes, es de gran utilidad encontrar nuevas herramientas que ofrezcan información útil y veraz para poder estimar el riesgo que presenta cada paciente de sufrir estas complicaciones o incluso de fallecer. Disponer de datos objetivos que permitan estratificar a los pacientes según su nivel de gravedad permitiría prevenir la aparición de secuelas invalidantes, así como salvaguardar la vida de los pacientes. Por otro lado, permitiría mejorar la eficiencia de los recursos hospitalarios de una manera proporcionada, tanto desde el punto de vista de ubicación del paciente (UCI, Unidad de Ictus o planta de hospitalización) o inclusive tratar de forma efectiva y precoz las complicaciones vasoespásticas tras la HSA.

Descripción de la invención

El método de la presente invención resuelve los problemas anteriores mediante la obtención de un conjunto de parámetros objetivos a partir de una imagen de tomografía computarizada (TAC) del cráneo del paciente, y a partir de dichos parámetros es posible predecir la probabilidad de muerte del paciente o de que éste sufra vasoespasmo. Este método puede ser llevado a cabo total o parcialmente de manera automática por un medio de procesamiento, disminuyendo así los errores debidos a falta de atención o impericia del profesional médico.

El método de la presente invención se define por la reivindicación 1:

A continuación, se describe cada uno de los pasos del método con mayor detalle.

1. Evaluación clínica con escala Hunt-Hess y WFNS.

El médico de guardia evalúa el paciente según las escalas Hunt-Hess y WFNS. Este paso se suele realizar a la entrada del paciente en la instalación hospitalaria, normalmente en el área de urgencias. En este momento también puede determinarse el sexo del paciente y su edad.

2. Obtención de imagen de tomografía axial computarizada (TAC)

El método sigue con la adquisición de una imagen de TAC del cráneo del paciente, como es habitual en pacientes que llegan a urgencias aquejados de dolor de cabeza intenso.

En esta etapa normalmente se descartan determinadas imágenes cuyas características podrían afectar negativamente a la precisión de los datos obtenidos mediante el método de la invención. Por ejemplo, se eliminan imágenes donde la imagen del cerebro no es completa (por ejemplo, debido a cortes por mal posicionamiento del paciente), movimiento del paciente durante la adquisición, imágenes de cerebros con partes metálicas (como placas o implantes metálicos), etc. En este momento, el radiólogo puede clasificar imagen TAC obtenida de acuerdo con la escala de Fisher modificada.

El resultado final de esta etapa es una imagen TAC del cráneo del paciente.

3. Normalización de la imagen

La normalización de la imagen, es decir, el cráneo y el cerebro, consiste fundamentalmente en modificar su tamaño y/o su forma para adaptarlo a una plantilla de cráneo estándar. Este es extremadamente importante porque permite comparar valores de parámetros obtenidos en pacientes de diferentes tamaños.

En efecto, si bien es generalmente conocido que debe existir una cierta relación entre el volumen de sangre derramada en el interior del cráneo y la evolución futura del paciente, actualmente este conocimiento no se utiliza de una manera objetiva. Cada paciente tiene un tamaño de cabeza diferente en función de su edad, sexo y constitución física, y por ese motivo no es eficaz realizar comparaciones entre pacientes o establecer umbrales por encima de los cuales existe peligro de muerte o de vasoespasmo.

El paso de normalización de las imágenes descrito en este documento soluciona este problema, ya que ajusta el cráneo del paciente a un tamaño y forma estándar, permitiendo así realizar comparaciones entre pacientes, no solo de volumen de sangre intra-craneal derramada sino también de otros parámetros. Como se describirá con mayor detalle en este documento, los inventores de esta solicitud han estudiado el potencial de predicción de la evolución futura del paciente de una pluralidad de parámetros obtenidos a partir de las imágenes normalizadas de un grupo de pacientes, encontrando algunos parámetros concretos que permiten predecir con gran probabilidad la muerte del paciente y la aparición de vasoespasmos.

En principio, la normalización podría realizarse de acuerdo con cualquier plantilla de cráneo estándar conocida en la técnica, aunque en este documento se utiliza preferentemente la plantilla descrita por el Montreal Neurological Institute (MNI). Esta plantilla se describe, por ejemplo, en el documento de Rorden C, Bonilha L, Fridriksson J, Bender B, y Karnath HO titulado “Age-specific CT and MRI templates for spatial normalization”, 2012, Neuroimage 62: 911-922. La normalización se realiza fundamentalmente a través de rotaciones y deformaciones plásticas de la imagen original del cráneo para adaptarlo a esta plantilla de cráneo.

Más concretamente, en primer lugar la imagen se recorta a las dimensiones de pixel de 1x1x1 mm. A continuación, se realiza un cálculo proporcionar de valores de la imagen TAC de manera que valores de HU:-1000... -100 se traducen a 0...900, valores -100... 100 HU a 900...3100 y valores de más de 100... 1000 HU a 3100...4000 (según el documento de Rordenet al.).Las Unidades Hounsfield (HU) constituyen una escala cuantitativa utilizada en los estudios de tomografía axial computarizada para describir los diferentes niveles de radiodensidad de los tejidos humanos. Después, se aplica movimiento y rotación para ajustar el centro de masa y la orientación de los ejes principales del cráneo de la imagen con los de la plantilla. Por último, a la imagen resultante se le aplica una deformación no lineal con número de funciones básicas determinadas desde un valor de corte de frecuencia espacial.

El resultado de esta etapa es una imagen normalizada del cráneo del paciente de acuerdo con una plantilla estándar, por ejemplo, la descrita en el dicho documento de Rordenet al.

4. Obtención de la región de sangre intracraneal

La región de sangre intracraneal se obtiene mediante segmentación de la imagen resultante del paso anterior, que únicamente contiene el cerebro del paciente normalizado de acuerdo con el patrón de Rorden mencionado anteriormente. La localización espacial se realiza mediante una plantilla del cerebro del Montreal Neurological Institute.

El proceso de segmentación puede realizarse de diversos modos, aunque en una realización preferida de la invención se lleva a cabo una segmentación basada en umbralización simple entre 60 HU y 80 HU. Es decir, se seleccionan únicamente pixeles con una radiodensidad de entre 60-80 HU dentro del cerebro normalizado. La sangre fuera del cerebro no se incluye en la segmentación.

El resultado de este paso del presente método es una región correspondiente a sangre intracraneal que incluye tanto clústeres inconexos como pixeles aislados. La umbralización simple utilizada en este método contrasta con los métodos extremadamente complejos y que frecuentemente requieren la cooperación de un profesional médico utilizados para propósitos similares a este en documentos de la técnica anterior. Se puede hacer referencia al documento Prakash KNB, Zhou S, Morgan TC, Hanley DF, Nowinski WL. titulado “Segmentation and quantification of intra-ventricular/cerebral hemorrhage in CT scans by modified distance regularized level set evolution technique”. International Journal of Computer Assisted Radiology and Surgery 2012; 7(5): 785-98, donde se describe un complejo algoritmo denominado MDRLSE (Modified Distance Regularized Level Set Evolution).

Sorprendentemente, a pesar de la sencillez del método de segmentación y de la existencia de pixeles y clústeres inconexos en el resultado obtenido, éste se demuestra suficiente para la predicción de la evolución futura del paciente de acuerdo con el método de la invención. En efecto, se sospecha que la probabilidad de muerte o vasoespasmo está relacionada de algún modo con la relación entre la superficie y el volumen de la región de sangre subaracnoidea. El motivo es que, en general, la sangre derramada en el espacio subaracnoideo debe ser reabsorbida en el cerebro del paciente, de modo que es razonable pensar que un mismo volumen de sangre será reabsorbido más rápidamente, y por tanto producirá efectos menos graves, cuanto mayor sea su superficie exterior. Los métodos de segmentación utilizados en métodos que tienen un propósito similar al de la presente invención, además de ser mucho más complejos, suelen estar pensados para agrupar la región correspondiente a sangre subaracnoidea en clústeres conexos, eliminando pixeles y regiones inconexas de pequeño tamaño. Esto provoca que la relación entre el volumen y la superficie de la región de sangre intracraneal que se puede calcular a partir de la región obtenida por estos métodos pueda diferir significativamente de la relación real existente en el cerebro del paciente. Por el contrario, el método basado en umbralización simple que se emplea en este método permite obtener una región de sangre intracraneal más parecida a la realidad, por lo que la correspondiente relación entre volumen y superficie de la región de sangre intracraneal probablemente es más parecida a la relación real. Ello permitiría que los parámetros que se obtienen en este procedimiento reflejen más fielmente la situación en el cerebro del paciente, y de ese modo sean más precisos a la hora de predecir su evolución futura.

El resultado final de esta etapa es la obtención de una región tridimensional formada por clústeres inconexos y pixeles aislados correspondiente a la región de sangre intracraneal.

5. Cálculo de parámetros

Como se describió con anterioridad en este documento, los inventores de la presente solicitud han identificado una serie de parámetros que resultan útiles para la predicción de la evolución futura de la hemorragia subaracnoidea. Se trata de una serie de parámetros geométricos que se obtienen realizando diversos cálculos partiendo de la región de sangre intracraneal determinada en el paso anterior. Estos parámetros son:

a) Volumen total (VOL): Se trata del volumen total de la región de sangre intracraneal determinada en el paso anterior. Es decir, si existen varios clústeres o pixeles inconexos, el volumen total incluye la suma de los volúmenes de cada uno de ellos.

b) Dimensión fractal (FDR): La dimensión fractal es un número real que generaliza el concepto de dimensión ordinaria para objetos geométricos que no admiten espacio tangente. Por ejemplo, la dimensión del copo de nieve de Koch tiene una dimensión topológica de uno, pero no puede ser tratada como una curva; la longitud entre cualesquiera dos puntos en el fractal (dada por la medida de Lebesgue) es infinita. Ningún segmento del fractal tiene parecido a una línea, pero tampoco tiene parecido a una parte de un plano. En cierta forma se podría decir que es demasiado grande para poder ser considerada como un objeto unidimensional, pero es demasiado fina para ser considerada un objeto bidimensional. Esto conduce a pensar que es posible describirlo mejor con un número entre uno y dos, su dimensión fractal.

La dimensión fractal se calcula mediante el método conocido de cuenta de caja (box counting). Para ello, se imagina el fractal en una cuadrícula uniformemente espaciada y se cuenta el número de cajas necesarias para cubrir el conjunto. La dimensión de cuenta de caja se calcula viendo cómo este número cambia a medida que la cuadrícula se hace más fina mediante la aplicación de este algoritmo. A modo de ejemplo, se puede hacer referencia al artículo de Nirupam Sarkaret al.“An efficient differential box-counting approach to compute fractal dimensión of an image”, IEEE Transactions on systems, man and cybernetics, Volume 24, Issue 1, enero de 1994.

c) Relación superficie/volumen (SRAVOL): Se trata de la relación entre el volumen (VOL) definido anteriormente y el área total de la superficie exterior de la región de sangre intracraneal determinada en el paso anterior. Es decir, la superficie total incluirá la suma de las superficies exteriores de cada uno de los diversos clústeres o píxeles inconexos que constituyen la región determinada en el paso anterior. Como se ha mencionado, la relación superficie/volumen es importante en este contexto debido a que la capacidad del tejido cerebral para reabsorber la sangre intracraneal puede ser dependiente de la superficie de la región correspondiente a sangre intracraneal. Concretamente, una relación superficie/volumen alta puede ser indicativa de una mayor capacidad de reabsorción y por tanto de una menor gravedad del estado del paciente.

El resultado final de esta etapa es la obtención de una pluralidad de parámetros que reflejan de algún modo las características de la región de sangre intracraneal subaracnoidea obtenida en el paso anterior.

6. Determinación de riesgos de muerte y vasoespasmo

Una vez obtenidos los parámetros anteriores, se realiza un análisis de los mismos para determinar la probabilidad de que se produzca la muerte del paciente o de que éste sufra vasoespasmos.

Para determinar las expresiones que permiten predecir la evolución futura del paciente, los inventores de la presente solicitud han dispuesto de todos los datos de un grupo de pacientes cuya visita a un hospital se debió a una hemorragia subaracnoidea. Estos datos incluyen tanto datos personales (edad, sexo, etc.) como datos obtenidos a su llegada al centro hospitalario (TAC cerebral, las diferentes clasificaciones según Fisher, Hunt y WFNS, etc.) y datos acerca del resultado final de su visita al centro hospitalario (aparición de vasoespasmo, muerte, alta, etc.).

Se trataron las imágenes de TAC de estos pacientes de acuerdo con lo descrito en este documento para obtener las respectivas regiones de sangre intracraneal a partir de la imagen cerebral normalizada. A continuación, se calcularon múltiples parámetros a partir de las respectivas regiones de sangre intracraneal normalizada. Estos parámetros incluyeron, aunque sin limitarse a los mismos, los parámetros descritos en el paso anterior. A continuación, se realizó un análisis estadístico de todos los parámetros (incluyendo tanto los parámetros calculados a partir de las imágenes cerebrales como parámetros adicionales tales como las clasificaciones de Fisher, Hunt y WFNS y datos personales como el sexo y la edad) para determinar cuáles de ellos son relevantes para predecir la muerte o la aparición de vasoespasmo. Como resultado, se obtuvieron las expresiones que se describen a continuación, y en las que únicamente están presentes los parámetros que mostraron ser relevantes.

6a. Muerte

Preferentemente esta probabilidad se determina en función de, al menos, los siguientes parámetros: relación superficie/volumen (SRAVOL), grado de clasificación del paciente en una escala WFNS (WFNS), edad (EDAD) y sexo (SEXO) del paciente.

Más preferentemente, esta probabilidad se calcula mediante la siguiente formula:

dondeA = C A i * SRAVOL A2 * EDAD A3 * SEXO A4 * WFNS

C, A1, A2, A3, A4 son constantes,

SRAVOL es cociente superficie/volumen de la región calculada,

SEXO se codifica como 0->hombre, 1->mujer,

WFNS es el grado de clasificación del paciente en la escala WFNS de la Tabla 2.

Los coeficientes C, A1, A2, A3, A4 se obtienen a partir de una regresión logística bivariada partiendo de los datos de pacientes reales.

6b. Vasoespasmo

Preferentemente esta probabilidad se determina en función de, al menos, los siguientes parámetros: volumen (VOL), dimensión fractal (FDR), y grado de clasificación del paciente en una escala Hunt-Hess (HUNT_HESS).

Más preferentemente, esta probabilidad p se calcula mediante siguiente formula:

e*>

Pvasoespasmo i+ eA'

donde A' = C' A'<1>* VOL A'<2>* FDR A'<3>* HuntJHess

C', A'1, A'2, A'3 son constantes,

VOL es volumen de la región calculada,

FDR es su dimensión fractal,

Hunt-Hess es el grado de clasificación del paciente en la escala Hunt-Hess de la Tabla 1.

Los coeficientes C', A'1, A'2, A'3 se obtienen a partir de una regresión logística bivariada partiendo de los datos de pacientes reales.

Así pues, la presente invención permite establecer un determinado valor de corte para la probabilidad de muerte (p<muerte>) o vasoespasmo (p<vasoespasmo>) que permita una clasificación inicial de los pacientes a su llegada a un servicio de urgencias en función de su gravedad. Esto permitiría priorizar el tratamiento a aquellos pacientes que están más graves, dejando en la sala de espera a aquellos pacientes que revisten menor gravedad.

Por ejemplo, podría utilizarse el valor de corte pvasoespasmo = 0,5 (o bien pmuerte = 0,5) para separar los pacientes en aquellos que tienen más probabilidad de sufrir vasoespasmo (o bien muerte) y aquellos que tienen menos probabilidad de sufrir vasoespasmo (o bien muerte). Es decir, los pacientes cuya probabilidad de vasoespasmo fuera pvasoespasmo > 0,5 (mayor del 50%) serían atendidos en primer lugar y se podría hacer esperar a los pacientes cuya probabilidad de vasoespasmo fuera Pvasoespasmo < 0,5 (menor del 50%). Similarmente, los pacientes cuya probabilidad de muerte fuera pmuerte > 0,5 (mayor del 50%) serían atendidos en primer lugar y se podría hacer esperar a los pacientes cuya probabilidad de muerte fuera pmuerte < 0,5 (menor del 50%).

Nótese que el uso de un valor de corte de 0,5 valor de corte es únicamente un ejemplo particular, pero que sería posible utilizar otros valores de corte diferentes en función de la cantidad de falsos negativos admisibles. Por ejemplo, el valor de corte tanto para muerte como para vasoespasmo podría establecerse en Pvasoespasmo = 0,4 (o bien pmuerte = 0,4), o incluso en Pvasoespasmo = 0,3 (o bien pmuerte = 0,3), si se desea evitar al máximo la probabilidad de falsos negativos (es decir, la probabilidad de que se haga esperar a un paciente debido a una baja probabilidad de vasoespasmo o muerte y que finalmente sufra uno de los dos). Es decir, los pacientes cuya probabilidad de vasoespasmo fuera Pvasoespasmo > 0,4 (mayor del 40%) serían atendidos en primer lugar y se podría hacer esperar a los pacientes cuya probabilidad de vasoespasmo fuera Pvasoespasmo < 0,4 (menor del 40%). Similarmente, los pacientes cuya probabilidad de muerte fuera pmuerte > 0,4 (mayor del 40%) serían atendidos en primer lugar y se podría hacer esperar a los pacientes cuya probabilidad de muerte fuera pmuerte < 0,4 (menor del 40%).

Por otra parte, nótese que si son conocidos el grado de clasificación Hunt-Hess, el grado de clasificación WFNS, así como de la edad y sexo del paciente, y se dispone de la tomografía del cráneo del paciente, sería posible realizar este procedimiento sin tener un contacto directo con el paciente. El método de la invención podría llevarse a cabo de manera remota partiendo de esos datos y calculándose los parámetros correspondientes a partir de los mismos para predecir la muerte o vasoespasmo.

Este método puede ser llevado a cabo de manera total o parcialmente automatizada por un medio de procesamiento. Si bien este medio de procesamiento puede estar integrado en el propio aparato de adquisición de tomografías computarizadas (TAC), se entiende ello no es limitante en la presente invención. En general, el método podría ser llevado a cabo con cualquier otro medio de procesamiento al que se proporcionasen las imágenes TAC del cráneo del paciente. Por tanto, la invención se extiende también a programas de ordenador adaptados para que cualquiera de tales medios de procesamiento pueda llevar a la práctica dichos procesos. Tales programas pueden tener la forma de código fuente, código objeto, una fuente intermedia de código y código objeto, por ejemplo, como en forma parcialmente compilada, o en cualquier otra forma adecuada para uso en la puesta en práctica de los procesos según la invención. Los programas de ordenador también abarcan aplicaciones en la nube basadas en dicho método.

En particular, la invención abarca programas de ordenador dispuestos sobre o dentro de una portadora. La portadora puede ser cualquier entidad o dispositivo capaz de soportar el programa de ordenador. Cuando el programa va incorporado en una señal que puede ser transportada directamente por un cable u otro dispositivo o medio, la portadora puede estar constituida por dicho cable u otro dispositivo o medio. Como variante, la portadora podría ser un circuito integrado en el que va incluido el programa de ordenador, estando el circuito integrado adaptado para ejecutar, o para ser utilizado en la ejecución de, los procesos correspondientes.

Por ejemplo, los programas podrían estar incorporados en un medio de almacenamiento, como una memoria ROM, una memoria CD ROM o una memoria ROM de semiconductor, una memoria USB, o un soporte de grabación magnética, por ejemplo, un disco flexible o un disco duro. Alternativamente, los programas podrían estar soportados en una señal portadora transmisible. Por ejemplo, podría tratarse de una señal eléctrica u óptica que podría transportarse a través de cable eléctrico u óptico, por radio o por cualesquiera otros medios.

En definitiva, el método de la presente invención proporciona una herramienta a los profesionales médicos para predecir la probabilidad de muerte y vasoespasmo en pacientes aquejados de hemorragia subaracnoidea. Esta información puede utilizarse para realizar una clasificación inicial de los pacientes a su entrada en el centro hospitalario, dedicando más tiempo y recursos a aquellos pacientes cuya probable evolución futura incluya la aparición de vasoespasmos o la muerte. De ese modo, se optimizaría el uso de los recursos disponibles y se mejoraría la asistencia a aquellos pacientes con mayores riesgos.

Breve descripción de las figuras

La Fig. 1 muestra unas imágenes de TAC originales correspondientes al cráneo de un primer paciente.

La Fig. 2 muestra unas imágenes TAC normalizadas del cráneo del primer paciente donde se han resaltado las zonas correspondientes a sangre intracraneal.

La Fig. 3 muestra unas imágenes tridimensionales del cerebro normalizado y la región de sangre intracraneal del primer paciente.

Las Figs. 4a y 4b muestran respectivamente una imagen tridimensional del cerebro normalizado y de la región de sangre intracraneal del primer paciente.

La Fig. 5 muestra unas imágenes TAC normalizadas del cráneo de un segundo paciente donde se ha resaltado las zonas correspondientes a sangre intracraneal.

La Fig. 6 muestra unas imágenes TAC normalizadas del cráneo de un tercer paciente donde se ha resaltado las zonas correspondientes a sangre intracraneal.

Realización preferente de la invención

Obtención de los modelos de predicción

Se utilizaron los datos de 85 pacientes con hemorragia subaracnoidea detectada obtenidos de diferentes hospitales. Para el desarrollo del modelo de predicción se seleccionó la regresión logística binaria. En la prueba hacia atrás condicional se seleccionaron inicialmente un gran número de variables de imagen, clínicas y demográficas (once variables: grados de clasificación WFNS, Hunt-Hess y Fisher, edad, sexo, relación superficie/volumen, esfericidad, dimensión fractal, volumen, superficie, diámetro). Todas estas variables han sido definidas previamente en este documento a excepción de la esfericidad y el diámetro, que se describen a continuación.

Esfericidad (SPH): es un parámetro sin unidades que adopta un valor entre 0 y 1 que indica hasta qué punto la región correspondiente a sangre intracraneal obtenida se parece a una esfera. Se calcula de acuerdo con la expresión:

7T1/3 (6)2/ 3/^

donde V es el volumen de objeto,

A es su superficie.

Diámetro: Es la máxima distancia entre los pixeles de la región correspondiente a sangre intracraneal obtenida. La modelización se ha hecho en escalas. En cada escala se ha excluido aquella variable que, al ser eliminada, provoca el menor cambio en logaritmo de verosimilitud de modelo, que además tenía una significación de más de 0,1.

En el modelo relativo a muerte del paciente se llegó al mismo grupo de parámetros en modelización hacia atrás y hacia adelante. Concretamente, los parámetros fueron: relación superficie/volumen, edad, sexo y grado de clasificación WFNS. En el modelo de predicción de muerte se ha incluido una constante C.

La expresión concreta fue:

eA

Pm uerte ~j+6a

donde

A = C A i * SRAVOL A2 * EDAD A3 * SEXO A4 * WFNS

C, A1, A2, A3, A4 son constantes,

SRAVOL es cociente superficie/volumen de la región calculada,

SEXO se codifica como 0->hombre, 1->mujer,

WFNS es el grado de clasificación del paciente en la escala WFNS.

Utilizando esta expresión, se pronosticó la muerte del paciente si la probabilidad calculada mediante la expresión anterior era mayor de 0,5. Utilizando este criterio, la predicción de supervivencia para el grupo de 85 pacientes mencionado anteriormente fue correcta en 91 % de los pacientes y la predicción de muerte fue correcta en el 71 % de los pacientes (ver la Tabla 4).

T l 4 E í i r i i n m r

Por otra parte, en el modelo de ocurrencia de vasoespasmo el mejor resultado se ha obtenido en la prueba hacia atrás condicional. Los parámetros que finalmente formaron el modelo fueron: volumen, dimensión fractal, y Hunt-Hess. Este modelo también incluye una constante C.

Pvasoespastno<=>1<+ e /u>

donde A' = C' A'1 * VOL A'2 * FDR A'3 * HuntJHess

C', A'1, A'2, A'3, A'4 son constantes,

VOL es volumen de la región calculada,

FDR es su dimensión fractal,

Utilizando esta expresión y usando como valor de corte 0,5, la predicción de ocurrencia de vasoespasmo fue correcta en 54% de los pacientes y la predicción de no ocurrencia de vasoespasmo fue correcta en el 64% de los pacientes (ver la Tabla 5).

Tabla 5. Estadística de predicción de vasoespasmo

Por otra parte, se realizaron también estudios relativos a parámetros individuales como predictores de la evolución futura del paciente con relación a la muerte y la aparición de vasoespasmo. La Tabla 6 muestra los valores de corte obtenidos con parámetros individuales (SRAVOL, VOL, SPH, FDR, WFNS y Hunt-Hess) y con el modelo (valor de A y A' en el apartado 6a y 6b) con relación a la predicción de muerte hospitalaria o de vasoespasmo.

Tabla 6.Sensibilidad y umbral para parámetros individuales y modelo del panel de muerte intra hospitalaria y vasoespasmo. Sólo se enumeran los biomarcadores estadísticamente significativos.___________________________________________

Muerte intra-hospitalaria

sensibilidad Valor de corte sensibilidad Valor de corte @90% para 90% @80% para 80%

variable especificidad especificidad especificidad especificidad SRAVOL (cm'1)* 53% 25,9 75% 31,5

VOL (mL) 46% 34,0 75% 22,5

SPH 33% 5,93 67% 5,62

FDR 42% 2,05 58% 1,97

WFNS 31%a 4 54%b 3

Hunt-Hess 25%£ 4 49%ú 3

modelo 75% 0,416 33% 0,293

Vasoespasmo

WFNS 13% 26% 4

Hunt-Hess 13% 29% 4

modelo hacia adelante 20% 0,629 34% 0.561

Modelo hacia atrás 13% 29%

* cuanto menor sea el valor de la SRAVOL, más probable es la muerte, a. para WFNS> 4, sensibilidad es 45,8%. b. para WFNS >3 sensibilidad es 50,8%. c. para Hunt-Hess > 4, sensibilidad 45,8% d. para

Hunt-Hess >3 sensibilidad es 54,1%. Estas discrepancias son debido al carácter categórico de ambas variables, que aqui es un tipo de escala asumida.

Los valores de esta tabla se interpretan como sigue. Por ejemplo, con relación a la predicción de muerte hospitalaria, si cien pacientes tienen una relación superficie/volumen menor de 25,9 cm<-1>(SRAVOl<25,9 cm<-1>), 58 de ellos morirán (sensibilidad * 100). Similarmente, si cien pacientes tienen una relación superficie/volumen menor de 25,9 cm<-1>(SRAVOL>25,9 cm<-1>), e 90 sobrevivirán (100 * especificidad). En otro ejemplo, si cien pacientes tienen una dimensión fractal superior a 1,97 (FDR>1,97), 58 de ellos morirán (sensibilidad * 100). Similarmente, si cien pacientes tienen una dimensión fractal inferior de 1,97 (FDR<1,97), 80 sobrevivirán (especificidad * 100) van a sobrevivir. Esta interpretación es válida para cada variable en la Tabla 6 salvo las correspondientes al modelo, ya que su valor representa combinación lineal de los parámetros individuales.

Como se puede apreciar, utilizando parámetros individuales se obtienen resultados estadísticamente significativos, aunque por debajo de los resultados obtenidos por los modelos finalmente seleccionados. La potencia de los dos modelos desarrollados se aprecia en aquellos casos en que, partiendo únicamente de requisitos individuales, se predice un resultado que realmente no se produce. Por ejemplo, en el grupo de pacientes 85 pacientes con hemorragia subaracnoidea sobre los que se realizó el estudio había 6 pacientes que cumplían los seis requisitos individuales de 80% de especificidad de muerte según Tabla 6, pero que finalmente no murieron. De estos 6 pacientes, el modelo de predicción de muerte predijo correctamente la supervivencia de tres de ellos. Similarmente, en el grupo de pacientes había 11 pacientes que no cumplían los requisitos individuales para vasoespasmo con una especificidad del 80% (WFNS<4, Hunt-Hess<4), pero que finalmente si lo tuvieron. El modelo de predicción de vasoespasmo predijo correctamente la aparición de vasoespasmo de los 11 pacientes.

En definitiva, si bien los porcentajes de acierto de las Tablas 4 y 5 usando la probabilidad 0,5 como valor de corte pueden no parecer muy elevados, especialmente los de la Tabla 5, suponen una enorme mejora sobre la ausencia total de información objetiva en la actualidad. Es necesario tener en cuenta que estos pacientes llegan normalmente al área de urgencias de un centro hospitalario donde muchas veces los profesionales médicos están desbordados, de modo que el tiempo y recursos que se dedican a atender a cada paciente son variables fundamentales que pueden afectar gravemente a la calidad de la atención médica prestada. Además nótese que, como se mencionó con anterioridad en este documento, sería posible utilizar valores de corte diferentes para minimizar aún más la posibilidad de falsos negativos.

El método de la presente invención permite priorizar inicialmente a los pacientes aquejados de hemorragia subaracnoidea, por ejemplo de manera que aquellos para los que no se predice muerte o vasoespasmo sean atendidos más tarde que otros pacientes cuya atención es más urgente, ya sea a causa de hemorragia subaracnoidea o por otra causa. Nótese que, utilizando el valor de corte de 0,5, el porcentaje de acierto del modelo de muerte cuando predice la supervivencia del paciente (p<muerte><0,5) es del 91,8%, y el porcentaje de acierto del modelo de vasoespasmo cuando predice la no ocurrencia de vasoespasmo (pvasoespasmo<0,5) es del 63,8%. Por tanto, en determinados casos el profesional médico puede tomar la decisión de hacer esperar a estos pacientes para atender a otros cuya gravedad es mayor con unas garantías razonables.

Ejemplos de pacientes

Se describen a continuación los datos obtenidos para algunos de los pacientes, la predicción obtenida usando los modelos descritos, y el resultado final de su evolución.

Paciente 1

La Fig. 1 muestra la imagen de TAC del cráneo inicialmente obtenida para un primer paciente varón de 39 años con hemorragia subaracnoidea. De acuerdo con este método, la imagen de TAC inicial fue normalizada y se realizó una segmentación entre 60-80 HU para detectar la región correspondiente a sangre intracraneal. La Fig. 2 muestra la imagen de TAC del cráneo del paciente ya normalizada y con la región de sangre intracraneal resaltada en color gris claro. Como se puede apreciar, la región de sangre intracraneal derramada está muy fragmentada y se encuentra principalmente en el espacio entre los dos hemisferios cerebrales. Este paciente sufrió vasoespasmo y murió en el hospital.

La región de sangre intracraneal obtenida de la imagen TAC normalizada tenía un volumen 23 ml, una superficie de 777 cm2, una baja esfericidad de 5,03%, un diámetro cercano al del cerebro (17,58 cm), una relación superficie/volumen de 33,75 cm-1 y una dimensión fractal de 1,9. El modelo de predicción de muerte dio como resultado pmuerte = 0.550 > 0,5, por lo que predijo correctamente la muerte del paciente (verdadero positivo). El modelo de predicción de vasoespasmo dio como resultado pvasoespasmo = 0,614 > 0,5, por lo que predijo correctamente la ocurrencia de vasoespasmo (verdadero positivo). El grado Hunt-Hess del paciente fue de 5 y el grado WFNS de 5. El paciente cumplió además un predictor individual derivado de la imagen de las características de la muerte en el hospital (volumen > 22.5 ml para 80% especificidad), además de los predictores Hunt-Hess y WFNS.

La Fig. 3 muestra el cerebro del paciente con la región correspondiente a sangre intracraneal resaltada. Las Figs. 4a y 4b muestran de manera aislada respectivamente el cerebro (Fig. 4a) y la región de sangre intracraneal (Fig. 4b).

Paciente 2

Este segundo paciente fue un hombre de 54 años con hemorragia subaracnoidea que murió en el hospital sin vasoespasmo. La Fig. 5 muestra una imagen TAC normalizada del cráneo del paciente con la región correspondiente a sangre intracraneal resaltada en color gris claro. La región de sangre intracraneal obtenida de esta imagen tenía un volumen de 95 ml, una superficie de 1654 cm2, una esfericidad del 6,1 %, un diámetro cercano al del cerebro (17,7 cm), una relación superficie/volumen de 17,4 cm-1, y una dimensión fractal de 2,1. El modelo de predicción de muerte dio como resultado pmuerte = 0,762 > 0,5, por lo que predijo correctamente la muerte del paciente (verdadero positivo). El modelo de predicción de ocurrencia de vasoespasmo dio como resultado Pvasoespasmo = 0,04 < 0,5, por tanto predijo correctamente la no ocurrencia de vasoespasmo (verdadero negativo). El paciente tenía una puntuación de Hunt-Hess de 1 y de la WFNS 2. El paciente cumplió predictores individuales derivados de la imagen de las características de la muerte en el hospital (volumen >22,5 ml, cociente superficie a volumen <31,5 cm'1, esfericidad >5,62%, dimensión fractal >1,97 en 80% de especificidad,).

Paciente 3

Este tercer paciente fue un hombre de 69 años con hemorragia subaracnoidea que no murió y no tuvo vasoespasmo. La Fig. 6 muestra una imagen de TAC normalizada del cráneo del paciente con la región correspondiente a sangre intracraneal resaltada en color gris claro. La región de sangre intracraneal obtenida de esta imagen TAC normalizada tenía un volumen de 18 ml, una superficie de 851 cm2, una baja esfericidad de 3,9%, un diámetro cercano al del cerebro cm (17,4 cm), una relación superficie/volumen 46.4 cm-1 y una dimensión fractal de 1,6. El modelo de predicción de muerte dio como resultado pmuerte = 0,234 < 0,5, por lo que predijo correctamente la supervivencia del paciente (verdadero negativo). El modelo de predicción de vasoespasmo dio como resultado pvasoespasmo = 0,197 < 0,5, por lo que predijo correctamente la no ocurrencia de vasoespasmo (verdadero negativo). El paciente tenía puntuación de Hunt-Hess de 2 y de la WFNS 2. El paciente no cumplió ningún predictor individual derivado de la imagen de las características de la muerte en 80% de especificidad.

Claims

REIVINDICACIONES i.Método implementado por ordenador para predecir o pronosticar la probabilidad de muerte o vasoespasmo de un paciente con hemorragia subaracnoidea, caracterizado por que comprende los siguientes pasos: - obtener una imagen de tomografía axial computarizada del cráneo del paciente; - normalizar la imagen obtenida del cráneo del paciente según una plantilla de cráneo estándar; - obtener una región correspondiente a sangre intracraneal mediante segmentación de la imagen normalizada del cráneo del paciente; - calcular los siguientes parámetros de la región de sangre intracraneal obtenida: volumen total, VOL, y dimensión fractal, FDR, cuando se determina el vasoespasmo, o relación superficie/volumen, SRAVOL, cuando se determina la probabilidad de muerte; y - determinar la probabilidad de muerte en función de al menos los siguientes parámetros: relación superficie/volumen, SRAVOL, grado de clasificación del paciente en la escala de la Federación Mundial de Neurocirujanos, WFNS, y la edad, EDAD, y el sexo, SEXO, del paciente; o de vasoespasmo en función de al menos los siguientes parámetros: volumen, VOL, dimensión fractal, FDR, y grado de clasificación del paciente en una escala Hunt-Hess, HUNT_HESS, en el paciente.
2. Método de acuerdo con la reivindicación 1, donde el método es para predecir o pronosticar la probabilidad de muerte y donde la probabilidad de muerte del paciente se determina en función de al menos los siguientes parámetros: relación superficie/volumen, SRAVOL, grado de clasificación del paciente en una escala WFNS, WFNS, la edad, EDAD y el sexo, SEXO, del paciente.
3. Método de acuerdo con la reivindicación 2, donde la probabilidad de muerte del paciente se determina de acuerdo con la siguiente expresión:

donde A = C+A i* SRAVOL A2 * EDAD A3 * SEXO A4 * WFNS C, A i, A2, A3, A4 son constantes, SRAVOL es el cociente superficie/volumen de la región calculada, SEXO se codifica como 0->hombre, 1->mujer, WFNS es el grado de clasificación del paciente en la escala WFNS.
4. Método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde el método es para predecir o pronosticar la probabilidad de vasoespasmo y donde la probabilidad de que el paciente sufra vasoespasmo se determina en función de al menos los siguientes parámetros: volumen, dimensión fractal y grado de clasificación del paciente en una escala Hunt-Hess.
5. Método de acuerdo con la reivindicación 4, donde la probabilidad de que el paciente sufra vasoespasmo se determina de acuerdo con la siguiente expresión: .eA< Vvasoespasmo<—>i e A' donde A' = C' A'1 * VOL A'2 * FDR A'3 * HuntJHess C', A'1, A'2, A'3, A'4 son constantes, VOL es volumen de la región calculada, FDR es su dimensión fractal, HUNT-HESS es el grado de clasificación del paciente en la escala Hunt-Hess.
6. Método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde el paso de normalizar la imagen del cráneo del paciente comprende realizar rotaciones y deformaciones plásticas de dicha imagen para adaptarlo a la plantilla de cráneo estándar.
7. Método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde el paso de obtener la región correspondiente a sangre intracraneal comprende realizar una segmentación basada en umbralización simple entre 60 HU y 80 HU.
8. Programa de ordenador que comprende instrucciones de programa para hacer que un ordenador lleve a la práctica el método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores.
9. Programa de ordenador según la reivindicación 8, incorporado en medios de almacenamiento.
10. Programa de ordenador según la reivindicación 8, soportado en una señal portadora.