ES2958414T3 - Composiciones tópicas de ciprofloxacina - Google Patents

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ES2958414T3 ES16824841T ES16824841T ES2958414T3 ES 2958414 T3 ES2958414 T3 ES 2958414T3 ES 16824841 T ES16824841 T ES 16824841T ES 16824841 T ES16824841 T ES 16824841T ES 2958414 T3 ES2958414 T3 ES 2958414T3
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Nilesh Parikh
William Hite
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Abstract

Las realizaciones de la invención proporcionan composiciones farmacéuticas de ciprofloxacina formuladas para aplicación tópica a una superficie corporal y para tener al menos actividad antibacteriana localizada. En algunas realizaciones, las composiciones se formulan además para actividad antiinflamatoria localizada, actividad antifúngica, actividad antiviral o combinaciones de las mismas. Tales composiciones poseen una cantidad terapéuticamente eficaz de una forma no betaína de ciprofloxacina (por ejemplo, clorhidrato de ciprofloxacina monohidrato); uno de un agente de ajuste del pH y un conservante; agua; y un pH de aproximadamente 5,5 a aproximadamente 10. En algunas realizaciones, dichas composiciones pueden estar libres o libres de un potenciador de permeación de la piel añadido y/o contener una forma betaína de ciprofloxacina. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Composiciones tópicas de ciprofloxacina
La presente solicitud reivindica el beneficio de la solicitud de patente estadounidense número de serie 14/799,270, presentada el 14 de julio de 2015.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas de ciprofloxacina para aplicación tópica y actividad antibacteriana localizada en sitios del cuerpo que comprenden, por ejemplo, un canal auditivo, una cavidad oral, una cavidad faríngea, una cavidad nasal, una cavidad pulmonar, una cavidad vaginal, una cavidad rectal, una superficie mucosa, una superficie dérmica, una superficie oftálmica y una superficie de uña.
Antecedentes de la invención
La ciprofloxacina pertenece al grupo de antibióticos de las fluoroquinolonas y se conoce químicamente como ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-7-(1-piperazinil)-3-quinolinacarboxílico. Posee la estructura química representada en la fórmula 1.
Los antibióticos de fluoroquinolonas como la ciprofloxacina brindan ventajas sobre otras clases de antibióticos, como poseer una concentración inhibitoria mínima comparativamente más baja requerida para inhibir el noventa por ciento de una variedad de patógenos bacterianos (MIC<90>) y engendrando en menor grado la formación de cepas bacterianas resistentes. Por ejemplo, la ciprofloxacina típicamente exhibe una MIC<90>de alrededor de 0,5 μg/g y el antibiótico aminoglucósido, gentamicina, típicamente exhibe una MIC<90>de alrededor de 10 μg/g. (Véase, por ejemplo, T. L. Keet al., Journal of Ocular Pharmacology and Therapeutics,Vol. 17, N.° 6, p555-562, 2001.) Adicionalmente, la ciprofloxacina es un antibiótico de amplio espectro que demuestra actividad antibacteriana contra una amplia gama de especies bacterianas tanto gramnegativas como grampositivas. Mientras que otros antibióticos, como la neomicina, polimixina B, gentamicina y tobramicina o bacitracina, gramicidina y eritromicina, son principalmente activos contra bacterias gramnegativas o grampositivas, respectivamente.
La ciprofloxacina está disponible comercialmente en todo el mundo, en formulaciones farmacéuticas tanto tópicas como sistémicas indicadas para el tratamiento de infecciones bacterianas. Los ejemplos de productos de ciprofloxacina tópica disponibles comercialmente incluyen CILOXAN (solución oftálmica de ciprofloxacina HCl al 0,3 %), CIPRODEX (suspensión ótica de ciprofloxacina al 0,3% y dexametasona al 0,1 %) y CIPRO HC OTIC (suspensión ótica de clorhidrato de ciprofloxacina e hidrocortisona).
CILOXAN está indicado para el tratamiento de: i. Úlceras corneales causadas por infecciones dePseudomonas aeruginosa, Serratia marcescens, Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Streptococcus pneumoniae y Streptococcus(grupo viridans) y ii. Conjuntivitis causada por infecciones deHaemophilus influenzae, Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidisyStreptococcus pneumoniae.
CIPRODEX está indicado para el tratamiento de: i. Otitis media aguda en pacientes pediátricos (a partir de los 6 meses de edad) con tubos de timpanostomía debida aStaphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalisyPseudomonas aeruginosa,y ii. Otitis externa aguda en pediatría (a partir de los 6 meses de edad), pacientes adultos y ancianos debida aStaphylococcus aureusyPseudomonas aeruginosa.El documento WO03/026671 A1 divulga un procedimiento de tratamiento tópico de la OM en pacientes humanos que tienen membranas timpánicas abiertas. El procedimiento comprende la aplicación tópica de una combinación fija de ciprofloxacina y dexametasona como un producto de suspensión acuosa.
CIPRO HC OTIC está indicado para el tratamiento de la otitis externa aguda en pacientes adultos y pediátricos, de un año y más, debida aPseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus,yProteus mirabilis.
Sumario de la invención
Ciertas realizaciones de la presente invención proporcionan composiciones farmacéuticas de ciprofloxacina formuladas para aplicación tópica en un sitio del cuerpo y para tener al menos actividad antibacteriana localizada. En algunas realizaciones, las composiciones se formulan además con uno o más fármacos adicionales que proporcionan actividad antiinflamatoria localizada, actividad antifúngica y/o actividad antiviral. Dichas composiciones poseen una cantidad terapéuticamente eficaz de una forma de ciprofloxacina que no es betaína (por ejemplo, monohidrato de clorhidrato de ciprofloxacina); al menos uno de un agente de ajuste de pH y un conservante; agua; y un pH de más de 5,5 a menos de 10. En algunas realizaciones, el pH es superior a o de alrededor de 5,5, 5,6, 5,7, 5,75, 5,8, 5,9 o 6; de alrededor de 6,5, 7, 8, 8,5 o 9; de menos de o alrededor de 10; o un rango entre ellos.
El sitio de aplicación tópica puede ser una o más de una superficie dérmica, una superficie oftálmica, una superficie mucosa y una superficie de la uña, un canal auditivo, una cavidad oral, una cavidad faríngea, una cavidad nasal, una cavidad pulmonar, una cavidad vaginal y una cavidad rectal. En algunas realizaciones, dichas composiciones están libres o sustancialmente libres, de potenciador de permeación de la piel añadido. En algunas realizaciones, dichas composiciones poseen además betaína añadida en forma de ciprofloxacina.
En algunas realizaciones, la forma de ciprofloxacina que no es betaína está presente en dichas composiciones en una cantidad que oscila entre aproximadamente el 0,05 % p/p y aproximadamente el 20 % p/p de la composición; el agente de ajuste de pH, cuando esté presente en la composición, es uno o más de un ácido clorhídrico, un ácido sulfúrico, un ácido fosfórico, un hidróxido de sodio, un hidróxido de potasio, un hidróxido de calcio, un hidróxido de magnesio y una etanolamina; y el conservante, cuando esté presente en la composición, es uno o más de un cloruro de benzalconio, un cloruro de lauralconio, un cetrimonio, un clorobutanol, un metilparabeno, un propilparabeno, un alcohol feniletílico, un borato, un sorbato, en una cantidad que oscila entre aproximadamente el 0,01 % p/p y aproximadamente el 2,5 % p/p de la composición.
En algunas realizaciones, las composiciones pueden contener además uno o más de un agente de ajuste de la osmolalidad, un agente de construcción de viscosidad, un tampón, un agente quelante, y un tensioactivo. En dichas realizaciones, el agente de ajuste de la osmolalidad puede ser uno o más de entre un glicerol, un manitol, un xilitol, un sorbitol, una dextrosa, una glucosa, una maltosa, una trehalosa, una sacarosa, una ciclodextrina, un propilenglicol a, cloruro de sodio, un cloruro de potasio, un cloruro de calcio, un cloruro de magnesio, un bisulfito de sodio, un sulfito de sodio, un sulfato de sodio, un bicarbonato de sodio, un carbonato de sodio, un tiosulfato de sodio, un acetato de potasio, un acetato de sodio, un sulfato de magnesio, un hidrogenofosfato de disodio, un dihidrogenofosfato de sodio y un dihidrogenofosfato de potasio.
El agente de construcción de viscosidad puede ser uno o más de un polietilenglicol, un poli(alcohol vinílico), una polivinilpirrolidona, un poli(alcohol vinílico), una metilcelulosa, una hidroxietilcelulosa, una hidroxipropilcelulosa, una goma guar, una goma guar de hidroxipropilo, una goma arábiga, una goma karaya, una goma xantana, un agar, un ácido algínico, un dextrano, una heparina, un ácido hialurónico, un sulfato de condroitina, un almidón, una quitina, una carragenina, un poliacrilato, una caseína, una gelatina, un colágeno, una pectina y una elastina.
El tampón puede ser uno o más de un tampón de fosfato, un tampón citrato, un tampón acetato, un tampón carbonato, un tampón de succinato, un tampón de bicina, un tampón TRIS, un tampón de tricina, un tampón TAPS<o>, un tampón HEPES, un tampón TES, un tampón MOPS, un tampón PIPES, un tampón de cacodilato y un tampón de MES.
El agente quelante puede ser uno o más de una adeferoxamina, un ácido etilendiaminotetraacético (EDTA), un ácido etilenglicoltetraacético (EGTA).
Y el tensioactivo puede ser uno o más de un sorbitano, un polisorbato, un poloxámero, un lauril sulfato de sodio y un tiloxapol.
En algunas realizaciones, se describen composiciones de ciprofloxacina para uso en procedimientos para tratar una infección bacteriana en un sujeto que lo necesita. Dichos procedimientos implican el paso de aplicación tópica, al menos una vez al día, de al menos alrededor de 10 microlitros de las composiciones. En dichos procedimientos, el sitio de aplicación está infectado con una bacteria sensible a la ciprofloxacina; y el sitio de aplicación es uno o más de una superficie dérmica, una superficie oftálmica, una superficie mucosa, la superficie de una uña, un canal auditivo, una cavidad oral, una cavidad faríngea, una cavidad nasal, una cavidad pulmonar, una cavidad vaginal y una cavidad rectal.
Ciertas realizaciones de la invención ponen a disposición una primera composición farmacéutica de ciprofloxacina formulada para aplicación tópica en un sitio del cuerpo y para tener actividad antibacteriana al menos localizada. En algunas realizaciones, la primera composición se formula además con uno o más fármacos adicionales que proporcionan actividad antiinflamatoria localizada, actividad antifúngica y/o actividad antiviral. En dichas realizaciones, la primera composición posee una cantidad terapéuticamente eficaz de una forma de ciprofloxacina que no es betaína (por ejemplo, monohidrato de clorhidrato de ciprofloxacina), más del 5 % del cual está en forma suspendida; uno o más de un agente de ajuste de pH y un conservante; agua; y un pH de más de 5,5 a menos de 10. En algunas realizaciones, el pH es superior a o de alrededor de 5,5, 5,6, 5,7, 5,75, 5,8, 5,9 o 6; de alrededor de 6,5, 7, 8, 8,5 o 9; de menos de o alrededor de 10; o un rango entre ellos.
En dichas realizaciones, el sitio de aplicación tópica es al menos uno de una superficie dérmica, una superficie oftálmica, una superficie mucosa, la superficie de una uña, un canal auditivo, una cavidad oral, una cavidad faríngea, una cavidad nasal, una cavidad pulmonar, una cavidad vaginal y una cavidad rectal. En dichas realizaciones, la primera composición puede estar libre, o sustancialmente libre, de potenciador de permeación de la piel añadido. En dichas realizaciones, la primera composición puede contener además betaína añadida en forma de ciprofloxacina. Y en tales realizaciones, la primera composición posee un inicio de actividad antibacteriana más rápido que una segunda composición farmacéutica que difiere de la primera composición por tener: un pH de aproximadamente 4,5 y un 5 % o menos de la forma de ciprofloxacina que no es betaína en forma suspendida.
En dichas realizaciones, el pH de la primera composición puede ser superior a o aproximadamente de 5,5, 5,6, 5,7, 5,75, 5,8, 5,9 o 6; de alrededor de 6,5, 7, 8, 8,5 o 9; de menos de o alrededor de 10; o un rango entre ellos. En dichas realizaciones, la cantidad de ciprofloxacina en forma de no betaína en forma suspendida puede ser de más de un 5 %, aproximadamente un 10%, aproximadamente un 15%, aproximadamente un 20 %, aproximadamente un 25 %, aproximadamente un 30 %, aproximadamente un 35 %, aproximadamente un 40 %, aproximadamente un 45 %, aproximadamente un 50 %, aproximadamente un 55 %, aproximadamente un 60 %, aproximadamente un 65 %, aproximadamente un 70 %, aproximadamente un 75 %, aproximadamente un 80 %, aproximadamente un 85 %, aproximadamente un 90 %, aproximadamente un 95 %, de la cantidad total de ciprofloxacina sin betaína en la composición, o un intervalo entre ellos. En determinadas de estas realizaciones, el inicio más rápido de la actividad antibacteriana comprende la exhibición de la primera composición, en un momento en un intervalo de aproximadamente 6 horas, preferentemente 3 horas, del inicio de un ensayo de tasa de muerte bacteriana, una reducción logarítmica del porcentaje bacteriano en el ensayo de tasa de muerte que es al menos 1,5 veces mayor, 1,75 veces mayor o aproximadamente 2 veces mayor que la segunda composición.
En dichas realizaciones, la ciprofloxacina puede estar presente en las primeras composiciones en una cantidad que oscila entre aproximadamente el 0,05 % p/p y aproximadamente el 20 % p/p de la composición; el agente de ajuste del pH puede ser uno o más de un ácido clorhídrico, un ácido sulfúrico, un ácido fosfórico, un hidróxido de sodio, un hidróxido de potasio, un hidróxido de calcio, un hidróxido de magnesio y una etanolamina; y el conservante puede ser uno o más de un cloruro de benzalconio, un cloruro de lauralconio, un cetrimonio, un clorobutanol, un metilparabeno, un propilparabeno, un alcohol feniletílico, un borato y un sorbato.
En determinadas de estas realizaciones, la primera composición puede contener además un agente de ajuste de la osmolalidad, un agente de construcción de viscosidad, un tampón, un agente quelante, un tensioactivo o una combinación de estos. En dichas realizaciones, el agente de ajuste de la osmolalidad puede ser uno o más de entre un glicerol, un manitol, un xilitol, un sorbitol, una dextrosa, una glucosa, una maltosa, una trehalosa, una sacarosa, una ciclodextrina, un propilenglicol a, cloruro de sodio, un cloruro de potasio, un cloruro de calcio, un cloruro de magnesio, un bisulfito de sodio, un sulfito de sodio, un sulfato de sodio, un bicarbonato de sodio, un carbonato de sodio, un tiosulfato de sodio, un acetato de potasio, un acetato de sodio, un sulfato de magnesio, un hidrogenofosfato de disodio, un dihidrogenofosfato de sodio y un dihidrogenofosfato de potasio.
El agente de construcción de viscosidad puede ser uno o más de un polietilenglicol, un poli(alcohol vinílico), una polivinilpirrolidona, un poli(alcohol vinílico), una metilcelulosa, una hidroxietilcelulosa, una hidroxipropilcelulosa, una goma guar, una goma guar de hidroxipropilo, una goma arábiga, una goma karaya, una goma xantana, un agar, un ácido algínico, un dextrano, una heparina, un ácido hialurónico, un sulfato de condroitina, un almidón, una quitina, una carragenina, un poliacrilato, una caseína, una gelatina, un colágeno, una pectina y una elastina.
El tampón puede ser uno o más de un tampón de fosfato, un tampón citrato, un tampón acetato, un tampón carbonato, un tampón de succinato, un tampón de bicina, un tampón TRIS, un tampón de tricina, un tampón TAPS<o>, un tampón HEPES, un tampón TES, un tampón MOPS, un tampón PIPES, un tampón de cacodilato y un tampón de MES.
El agente quelante puede ser uno o más de una adeferoxamina, un ácido etilendiaminotetraacético (EDTA) y un EGTA.
Y el tensioactivo puede ser uno o más de un sorbitano, un polisorbato, un poloxámero, un lauril sulfato de sodio y un tiloxapol.
En algunas realizaciones, la primera composición de ciprofloxacina puede ser para uso en procedimientos de tratamiento de infección bacteriana en un sujeto que lo necesite. Dichos procedimientos implican el paso de aplicación tópica, al menos una vez al día y en un sitio del cuerpo del sujeto, de aproximadamente 10 microlitros o más de la primera composición. En dichos procedimientos, el sitio de aplicación está infectado con una bacteria sensible a la ciprofloxacina; y el sitio de aplicación puede ser uno o más de una superficie dérmica, una superficie oftálmica, una superficie mucosa, la superficie de una uña, un canal auditivo, una cavidad oral, una cavidad faríngea, una cavidad nasal, una cavidad pulmonar, una cavidad vaginal y una cavidad rectal.
En determinadas de estas realizaciones, la primera composición posee un inicio más rápido de la actividad antibacteriana contraHaemophilus influenza, Streptococcus pneumoniae, Escherichia coli, Staphylococcus aureus, Serrata marcescensy/oKlebisiella pneumoniaesensible a la ciprofloxacina que la segunda composición farmacéutica.
Y en algunas de tales realizaciones, el inicio más rápido de la actividad antibacteriana comprende la exhibición de la primera composición, en un momento en un intervalo de aproximadamente 6 horas, preferentemente 3 horas, del inicio de un ensayo de tasa de muerte bacteriana, una reducción logarítmica del porcentaje bacteriano en el ensayo de tasa de muerte que es al menos 1,5 veces mayor, 1,75 veces mayor o aproximadamente 2 veces mayor que la segunda composición.
Breve descripción de los dibujos
Fig. 1Aes una gráfica de tiempo de muerte deHaemophilus influenzaepara formulaciones de ciprofloxacina pH 4,5, 5.5, 6,5 y 7,5.Fig. 1Bes una gráfica de porcentaje de reducción logarítmica deHaemophilus influenzaepara formulaciones de ciprofloxacina pH 4,5, 5,5, 6,5 y 7,5.
Fig. 2Aes una gráfica de tiempo de muerte deMoraxella catarrhalisspara formulaciones de ciprofloxacina pH 4,5, 5.5, 6,5 y 7,5.Fig. 2Bes una gráfica de porcentaje de reducción logarítmica deMoraxella catarrhalisspara formulaciones de ciprofloxacina pH 4,5, 5,5, 6,5 y 7,5.
Fig. 3Aes una gráfica de tiempo de muerte deStreptococcus pneumoniaepara formulaciones de ciprofloxacina pH 4.5, 5,5, 6,5 y 7,5.Fig. 3Bes una gráfica de porcentaje de reducción logarítmica deStreptococcus pneumoniaepara formulaciones de ciprofloxacina pH 4,5, 5,5, 6,5 y 7,5.
Fig. 4Aes una gráfica de tiempo de muerte deEscherichia colipara formulaciones de ciprofloxacina pH 4,5, 5,5, 6,5 y 7,5.Fig. 4Bes una gráfica de porcentaje de reducción logarítmica deEscherichia colipara formulaciones de ciprofloxacina pH 4,5, 5,5, 6,5 y 7,5.
Fig. 5Aes una gráfica de tiempo de muerte deStaphylococcus aureuspara formulaciones de ciprofloxacina pH 4,5, 5.5, 6,5 y 7,5.Fig. 5Bes una gráfica de porcentaje de reducción logarítmica deStaphylococcus aureuspara formulaciones de ciprofloxacina pH 4,5, 5,5, 6,5 y 7,5.
Fig. 6Aes una gráfica de tiempo de muerte deSerratia marcescenspara formulaciones de ciprofloxacina pH 4,5, 5,5, 6,5 y 7,5.Fig. 6Bes una gráfica de porcentaje de reducción logarítmica deSerratia marcescenspara formulaciones de ciprofloxacina pH 4,5, 5,5, 6,5 y 7,5.
Fig. 7Aes una gráfica de tiempo de muerte deKlebisiella pneumoniaepara formulaciones de ciprofloxacina pH 4,5, 5.5, 6,5 y 7,5.Fig. 7Bes una gráfica de porcentaje de reducción logarítmica deKlebisiella pneumoniaepara formulaciones de ciprofloxacina pH 4,5, 5,5, 6,5 y 7,5.
Descripción detallada de la invención
Las quinolonas son un grupo de agentes antibacterianos basados en o semejantes a esqueleto 4-oxo-l, 4-dihidroquinolina. El primer miembro de este grupo que se sintetizó fue el ácido nalidíxico. Posteriormente, se sintetizó un gran número de quinolonas, algunas de las cuales tienen potencias antibacterianas 1000 veces mayores que las del ácido nalidíxico y son activas contra organismos gramnegativos y grampositivos. Muchas de estas quinolonas tienen un átomo de flúor en la posición 6 de la estructura de la quinolona (por ejemplo, norfloxacina, ciprofloxacina, esparfioxacina), que mejora significativamente la actividad antibacteriana.
El principal objetivo intracelular de las quinolonas es la ADN girasa, una enzima bacteriana esencial que cataliza el superenrollamiento negativo del ADN en las bacterias. Adicionalmente, la girasa puede catalizar la relajación del ADN superenrollado tanto negativa como positivamente, el desanudamiento del ADN y la catenación o decatenación de los círculos de ADN de doble cadena. Todas estas reacciones catalizadas por girasa implican procesos de ruptura y paso de cadena del ADN y son sensibles a la inhibición por interrupción de quinolonas de los pasos de ruptura y ligadura del ADN.
La girasa consta de dos subunidades, A y B, de pesos moleculares 97 y 90 kDa respectivamente y codificadas por los genes gyrA y gyrB enEscherichia coli.La enzima girasa activa es un complejo A<2>B<2>. Las subunidades A de la girasa están involucradas en los aspectos de rotura y ligadura del ADN del superenrollamiento, mientras que las subunidades B son responsables de la hidrólisis de ATP. (Véase, por ejemplo, Maxwell, A.The molecular basis of quinolone action.Journal of Antimicrobial Chemotherapy. (1992)30:, 409-416.)
Sin quedar ligados a teoría particular alguna, se cree ampliamente que el mecanismo de acción antibacteriana de las quinolonas implica la formación de un complejo ternario compuesto por quinolonas, girasa y ADN. Este complejo ternario se forma en una bolsa de gyrA, denominada región determinante de resistencia a las quinolonas (QRDR), en la que grupos/fracciones moleculares particulares de la quinolona interactúan con grupos/fracciones moleculares específicos tanto del ADN como de la girasa para formar el complejo ternario. La estructura cristalina de girasa y el modelado estructural respaldan este mecanismo. Adicionalmente, la mayoría de las mutaciones que confieren resistencia a las quinolonas desestabilizan/interrumpen el complejo ternario y surgen dentro de la región GyrA que determina la resistencia a las quinolonas, cerca del sitio activo donde el a Dn se une y escinde por Tyr122. Tales mutaciones incluyen GyrA (Ser83^ T rp o Leu), lo que otorga una resistencia 20 veces mayor a una amplia gama de quinolonas. (Véase, por ejemplo, Heddle, J y Maxwell, A.Quinolone-Binding Pocket of DNA Gyrase: Role of GyrBAntimicrobial Agents and Chemotherapy. (2002) 46:6, 1805-1815 y Barnard, F. y Maxwell, A.Interaction between DNA Gyrase and Quinolones: Effects of Alanine Mutations at GyrA Subunit Residues Ser and Asp87.Antimicrobial Agents and Chemotherapy. (2001) 45:7, 1994-2000.)
La publicación de solicitud de patente estadounidense n.° 2009/0082337 (la publicación '337) divulga que las quinolonas suelen tener una baja solubilidad y, por lo tanto, se han utilizado medidas adicionales para aumentar su disponibilidad en los sitios objetivo. Y se sabe que la ciprofloxacina exhibe una solubilidad en agua significativamente reducida a pH neutro, en comparación con un pH más ácido o más básico. (Véase, por ejemplo, J. Bedard y L. E. Bryan,Interaction of the Fluoroquinolone Antimicrobial Agents Ciprofloxacin and Enoxacin with Liposomes.Antimicrobial Agents and Chemotherapy. (1989) 33:8, 1349-1382.) La publicación '337 divulga composiciones de quinolonas que tienen un rango de pH dividido que evita el rango de pH de solubilidad reducida de las quinolonas: es decir, pH 3,5 a 5,5 o pH 10,5 a 12.
La patente estadounidense n.° 5,965,549 (la patente '549) describe formulaciones acuosas de ciprofloxacina en solución. La patente '549 revela que el agua fue la base seleccionada para sus formulaciones porque no es tóxica, irritante o sensibilizante para el αdo. La patente '549 divulga que sus formulaciones de ciprofloxacina contienen deseablemente un conservante para evitar la contaminación por microorganismos y proporcionar una vida útil razonable. Se requería que el conservante fuera soluble juntamente con ciprofloxacina en agua en un rango de pH común. Un requisito cumplido con dificultad, al menos en parte en la medida en que se determinó que la solubilidad de la ciprofloxacina estaba limitada a un estrecho rango de pH. La patente '549 divulga que, en soluciones acuosas que contienen de aproximadamente 0,2 a aproximadamente 1 por ciento en peso de ciprofloxacina HCl, se observó precipitación a pH superior a 5,5 a temperatura ambiente y pH superior a 5 a 5 °C.
La patente '549 divulga que el benzoato de sodio, el sorbato de potasio y el alcohol bencílico eran conservantes candidatos para sus formulaciones de ciprofloxacina. La patente '549 divulga que el benzoato de sodio precipita en soluciones acuosas del mismo de 0,2 a 0,3 por ciento en peso, a 5 °C y un pH inferior a aproximadamente 4,5 a 5. El sorbato de potasio precipita en 0,1 a 0,15 por ciento en peso de soluciones acuosas del mismo, a 5 °C y pH inferior a 4,5. Y que el alcohol bencílico tiene una solubilidad en soluciones acuosas independiente del pH.
La patente '549 divulga que, en vista de los rangos de pH determinados experimentalmente para la solubilidad acuosa de ciprofloxacina HCl y sorbato de potasio, las soluciones acuosas que los contienen tienen lo más preferentemente posible un pH de aproximadamente 4,75. Además de ello, dado que las solubilidades acuosas de clorhidrato de ciprofloxacina y sorbato de potasio están limitadas a un rango de pH mutuo estrecho, es deseable un agente amortiguador cuando se usa sorbato de potasio como conservante en soluciones de ciprofloxacina HCl.
En cuanto a los tampones, la patente '549 divulga que el tampón de citrato provocaba precipitación de ciprofloxacina y no era adecuado. Pero el tampón de acetato resultó eficaz a una concentración de 0,05 molar.
La solicitud de patente estadounidense n.° 2007/0049552 (la publicación '552) divulga que la ciprofloxacina es soluble en ácido clorhídrico diluido (0,1 N) y es prácticamente insoluble en agua y etanol. La patente '552 divulga que, para alcanzar la concentración de ciprofloxacina al 0,3 % necesaria para el uso terapéutico en CILOXAN, se emplea un tampón ácido a pH 4,5. Y que, tras la administración de CILOXAN en el ojo, se ha informado clínicamente de una sensación frecuente de ardor y escozor debido en parte a la formulación ácida.
La publicación '552 divulga que "[t]o avoid the development of resistance to topical antibiotics, high concentrations of a bactericidal drug with good solubility should be used at a dosing frequency that ensures that the drug concentrations are maintained above the MIC<90>of the suspected pathogens" (para evitar el desarrollo de resistencia a los antibióticos tópicos, se deben usar altas concentraciones de un fármaco bactericida con buena solubilidad a una frecuencia de dosificación que asegure que las concentraciones del fármaco se mantengan por encima de la MIC<90>de los patógenos sospechosos) (Steven J. Lichenstein, Contemporary Pediatrics, 2002, p16-19). Y que, por lo tanto, es deseable tener formulaciones de ciprofloxacina de mayor potencia (superior al 0,3 %) que mantengan concentraciones del fármaco superiores a la MIC<90>. Tal formulación debería aumentar la eficacia terapéutica, disminuir la probabilidad de formación de cepas resistentes de bacterias, disminuir la duración de la terapia y disminuir el régimen de dosificación.
La publicación '552, sin embargo, divulga que las técnicas actuales no proporcionan una forma factible de producir tales formulaciones de mayor potencia porque las reducciones adicionales en el pH conducirían a efectos secundarios aún más graves. Y que las soluciones de fluoroquinolonas, como soluciones de ciprofloxacina, son estables a pH ácido (<5), pero se produce una degradación considerable a pH más alto.
La publicación '552 divulga composiciones farmacéuticas de alta potencia acuosas de antibiótico de fluoroquinolona (por ejemplo, ciprofloxacina). La ciprofloxacina forma un complejo con una ciclodextrina (por ejemplo, sulfobutiléter7-p-ciclodextrina) en presencia de un hidroxiácido (por ejemplo, ácido cítrico) en agua. Y las composiciones contienen ciprofloxacina en una cantidad de 1 mg/ml a 100 mg/ml.
La patente estadounidense n.° 5,023,257 (la patente '257) describe formas de inyección intramuscular que contienen, como compuesto activo, inhibidores de girasa del grupo que comprende ácidos quinolona y 1,8-naftiridona-3-carboxílicos. La patente '257 divulga que las soluciones de ciprofloxacina de hasta un 5 % de concentración para administración intramuscular se toleran muy mal debido a su pH no fisiológico en el rango ácido o alcalino. Después de la inyección intramuscular de soluciones acuosas ácidas o alcalinas, se han encontrado intolerancias considerables y daños hasta necrosis en el tejido muscular.
La patente '257 divulga que descubrió que la ciprofloxacina se tolera bien después de la administración intramuscular si se administra en forma de una suspensión acuosa en la forma de betaína con un valor de pH aproximadamente neutro. Y, además, las suspensiones acuosas de ciprofloxacina que contienen el compuesto activo en la forma de betaína aseguran una liberación prolongada del compuesto activo.
Las realizaciones de la presente invención proporcionan composiciones acuosas de ciprofloxacina que tienen un pH mayor que o de alrededor de 5,5, 5,6, 5,7, 5,75, 5,8, 5,9 o 6; de alrededor de 6,5, 7, 8, 8,5 o 9; de menos de o alrededor de 10; o un rango entre ellos. Tales composiciones de ciprofloxacina poseen un porcentaje significativo de su contenido total de ciprofloxacina en forma suspendida. Tales formulaciones de ciprofloxacina poseen un inicio rápido inesperadamente ventajoso de la actividad antibacteriana en comparación con composiciones de ciprofloxacina convencionales que tienen un pH relativamente más bajo, como pH 4,5. Y tales composiciones de ciprofloxacina son adecuadas para la aplicación tópica en una variedad de sitios del cuerpo objetivo de un sujeto que lo necesite, proporcionando ventajosamente una irritación reducida y/o un mayor potencial de comodidad.
Los ejemplos de afecciones oftálmicas que pueden tratarse con las composiciones de ciprofloxacina de la presente invención incluyen conjuntivitis, queratitis, blefaritis, dacirocistitis, orzuelo y úlceras corneales. Adicionalmente, las composiciones de ciprofloxacina de la invención se pueden usar profilácticamente en relación con varios procedimientos quirúrgicos oftálmicos que crean un riesgo de infección bacteriana.
Los ejemplos de afecciones óticas que pueden tratarse con las composiciones de ciprofloxacina de la presente invención incluyen otitis externa y otitis media resultantes de bacterias grampositivas y/o gramnegativas sensibles a la ciprofloxacina. Con respecto al tratamiento de la otitis media, las composiciones de ciprofloxacina de la presente invención son útiles en los casos en los que se ha roto la membrana timpánica o se han implantado tubos de timpanostomía. Adicionalmente, las composiciones de ciprofloxacina se pueden usar profilácticamente en conexión con varios procedimientos quirúrgicos óticos que crean un riesgo de infección bacteriana.
Los ejemplos de afecciones nasales que pueden tratarse con las composiciones de ciprofloxacina de la presente invención incluyen la sinusitis resultante de bacterias grampositivas y/o gramnegativas sensibles a la ciprofloxacina. Adicionalmente, las composiciones de ciprofloxacina se pueden usar profilácticamente en conexión con varios procedimientos quirúrgicos nasales que crean un riesgo de infección bacteriana.
Los ejemplos de afecciones pulmonares que pueden tratarse con las composiciones de ciprofloxacina de la presente invención incluyen infecciones del tracto respiratorio resultantes de bacterias grampositivas y/o gramnegativas sensibles a la ciprofloxacina. Adicionalmente, las composiciones de ciprofloxacina se pueden usar profilácticamente en conexión con varios procedimientos quirúrgicos pulmonares que crean un riesgo de infección bacteriana.
Los ejemplos de afecciones dérmicas que pueden tratarse con las composiciones de ciprofloxacina de la presente invención incluyen impétigo, celulitis, pústulas, forúnculos, chancros, erisipela, granuloma del acuario y úlcera bacteriana resultante de bacterias grampositivas y/o gramnegativas sensibles a la ciprofloxacina. Adicionalmente, las composiciones de ciprofloxacina se pueden usar profilácticamente en relación con raspaduras, cortes, picaduras y similares que crean un riesgo de infección bacteriana.
Los ejemplos de afecciones vaginales que pueden tratarse con las composiciones de ciprofloxacina de la presente invención incluyen la vaginosis bacteriana resultante de bacterias grampositivas y/o gramnegativas sensibles a la ciprofloxacina.
Los ejemplos de afecciones rectales que pueden tratarse con las composiciones de ciprofloxacina de la presente invención incluyen la proctitis resultante de bacterias grampositivas y/o gramnegativas sensibles a la ciprofloxacina.
En ciertas realizaciones, las composiciones de ciprofloxacina de la presente invención son isotónicas, levemente hipotónicas o levemente hipertónicas a los tejidos sobre los que se aplican tópicamente. La tonicidad de las composiciones de ciprofloxacina según dichas realizaciones puede ser de aproximadamente 100 mOsm, alrededor de 150 mOsm, alrededor de 200 mOsm, alrededor de 250 mOsm, alrededor de 300 mOsm, alrededor de 350 mOsm, alrededor de 400 mOsm, alrededor de 450 mOsm, alrededor de 500 mOsm, alrededor de 550 mOsm, alrededor de 600 mOsm, o un rango entre ellos. Los agentes de ajuste de la osmolalidad (a veces denominados agentes de tonicidad) pueden incluirse en las composiciones de ciprofloxacina en cualquier cantidad necesaria para lograr dichas tonicidades, incluyendo, sin limitación, glicerol, manitol, xilitol, sorbitol, dextrosa, glucosa, maltosa, trehalosa, sacarosa, ciclodextrina, propilenglicol, cloruro de sodio, cloruro de potasio, cloruro de calcio, cloruro de magnesio, bisulfito de sodio, sulfito de sodio, sulfato de sodio, bicarbonato de sodio, carbonato de sodio, tiosulfato de sodio, acetato de potasio, acetato de sodio, sulfato de magnesio, hidrogenofosfato disódico, dihidrogenofosfato de sodio, dihidrogenofosfato de potasio, o combinaciones de estos. Las composiciones de ciprofloxacina de la invención pueden contener, en peso de la formulación terminada, agentes de ajuste de osmolalidad en cantidades de aproximadamente un 0,001%, aproximadamente un 0,005 %, aproximadamente un 0,01%, aproximadamente un 0,05%, aproximadamente un 0,1 %, aproximadamente un 0,5%, aproximadamente un 1 %, aproximadamente un 1,25%, aproximadamente un 1,5%, aproximadamente un 1,75%, aproximadamente un 2%, aproximadamente un 2,5%, aproximadamente un 3 %, aproximadamente un 3,5 %, aproximadamente un 4 %, aproximadamente un 4,5 %, aproximadamente un 5 %, aproximadamente un 6 %, aproximadamente un 7 %, aproximadamente un 8 %, aproximadamente un 9 %, aproximadamente un 10 % o un rango intermedio.
En ciertas realizaciones, la viscosidad de las composiciones de ciprofloxacina de la invención aumenta por encima de aquellas de las formulaciones acuosas simples para lograr, sin limitación, mayor adherencia tisular de la formulación, disminución de la variabilidad en la dispensación de la formulación, disminución de la separación física de los componentes suspendidos de la formulación o combinaciones de estos. La viscosidad de tales composiciones de ciprofloxacina se puede ajustar con agentes de construcción de viscosidad que incluyen, sin limitación, polietilenglicol, alcohol polivinílico, polivinilpirrolidona, alcohol polivinílico, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, goma guar, goma guar de hidroxipropilo, goma arábiga; goma karaya, goma xantana, agar, ácido algínico, ciclodextrina, dextrano, heparina, ácido hialurónico, sulfato de condroitina, almidón, quitina, carragenina, poliacrilatos, poliacrilatos de metilo, poliacrilatos de amina, poliacrilatos de amonio, caseína, gelatina, colágeno, pectina, elastina y combinaciones de estos. Las composiciones de ciprofloxacina de la invención pueden contener, en peso de la formulación terminada, agentes de construcción de viscosidad en cantidades de aproximadamente un 0,001 %, aproximadamente un 0,005 %, aproximadamente un 0,01 %, aproximadamente un 0,05%, aproximadamente un 0,1 %, aproximadamente un 0,5%, aproximadamente un 1 %, aproximadamente un 1,25%, aproximadamente un 1,5%, aproximadamente un 1,75%, aproximadamente un 2%, aproximadamente un 2.5 %, aproximadamente un 3 %, aproximadamente un 3,5 %, aproximadamente un 4 %, aproximadamente un 4,5 %, aproximadamente un 5 %, aproximadamente un 6 %, aproximadamente un 7 %, aproximadamente un 8 %, aproximadamente un 9 %, aproximadamente un 10 % o un rango intermedio.
Las composiciones de ciprofloxacina según la presente invención tienen un pH en un rango de alrededor de 6 a alrededor de 8 y en algunas realizaciones en un rango de alrededor de 6,5 a alrededor de 7,5. Se puede ajustar el pH de las composiciones de ciprofloxacina según sea necesario agregando cantidades apropiadas de agente(s) de ajuste de pH, incluyendo, sin limitación, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de calcio, hidróxido de magnesio, trietanolamina, monoetanolamina y/o diisopropanolamina. Se puede mantener el pH de las composiciones de ciprofloxacina según sea necesario agregando cantidades apropiadas de una variedad de tampones que incluyen, sin limitación, tampón fosfato, tampón citrato, tampón acetato, tampón carbonato, tampón succinato, tampón de bicina, tampón de TRIS, tampón de tricina, tampón de TAPSO, HEPES, tampón de TES, tampón de MOPS, tampón de PIPES, tampón de cacodilato, tampón MES o combinaciones de estos. Las composiciones de ciprofloxacina de la invención pueden contener, en peso de la formulación terminada, agentes de ajuste de pH y/o tampones en cantidades de aproximadamente un 0,001 %, aproximadamente un 0,005 %, aproximadamente un 0,01 %, aproximadamente un 0,05 %, aproximadamente un 0,1 %, aproximadamente un 0,5 %, aproximadamente un 1 %, aproximadamente un 1,25%, aproximadamente un 1,5%, aproximadamente un 1,75%, aproximadamente un 2%, aproximadamente un 2,5%, aproximadamente un 3%, aproximadamente un 3,5%, aproximadamente un 4% , aproximadamente un 4,5%, aproximadamente un 5%, aproximadamente un 6%, aproximadamente un 7 %, aproximadamente un 8 %, aproximadamente un 9 %, aproximadamente un 10 % o un rango intermedio.
En algunas realizaciones, las composiciones de ciprofloxacina según la presente invención contienen agente(s) quelante(s) y/o conservante(s). Los ejemplos de agente(s) quelante(s) adecuados para usar en tales composiciones de ciprofloxacina incluyen, sin limitación, deferoxamina (DEF), EDTA EGTA, y combinaciones de estos. Conservante(s) adecuado(s) para su uso en tales composiciones de ciprofloxacina incluyen, sin limitación, cloruro de benzalconio, timerosal, clorobutanol, metilparabeno, propilparabeno, alcohol feniletílico, boratos, sorbatos y combinaciones de estos. Las composiciones de ciprofloxacina de la invención pueden contener, en peso de la formulación terminada, agentes quelantes en cantidades de aproximadamente un 0,001 %, aproximadamente un 0,005 %, aproximadamente un 0,01 %, aproximadamente un 0,05 %, aproximadamente un 0,1 %, aproximadamente un 0,5 %, aproximadamente un 1 %, aproximadamente un 1,25 %, aproximadamente un 1,5 %, aproximadamente un 1,75%, aproximadamente un 2%, aproximadamente un 2,5%, aproximadamente un 3%, aproximadamente un 3.5 %, aproximadamente un 4 %, aproximadamente un 4,5 %, aproximadamente un 5 % o un rango intermedio.
En algunas realizaciones, las composiciones de ciprofloxacina según la presente invención contienen tensioactivos para estabilizar suspensiones, aumentar la uniformidad en la dispensación de la formulación y/o promover la adherencia a los tejidos de la formulación. Los tensioactivos a modo de ejemplo adecuados para su uso en tales composiciones de ciprofloxacina incluyen, sin limitación, monooleato de sorbitano (Span 80) y monoestearato de sorbitano (Span 60); polisorbato 20, 60 y 80; pluronic F-68, F-84, F-127 y P-103; laurilsulfato de sodio; tiloxopol; y combinaciones de estos. Las composiciones de ciprofloxacina de la invención pueden contener, en peso de la formulación terminada, tensioactivos en cantidades de aproximadamente un 0,001 %, aproximadamente un 0,005 %, aproximadamente un 0,01 %, aproximadamente un 0,05 %, aproximadamente un 0,1 %, aproximadamente un 0,5 %, aproximadamente un 1 %, aproximadamente un 1,25%, aproximadamente un 1,5%, aproximadamente un 1,75%, aproximadamente un 2 %, aproximadamente un 2,5 %, aproximadamente un 3 %, aproximadamente un 3,5 %, aproximadamente un 4 %, aproximadamente un 4,5 %, aproximadamente un 5 % o un rango intermedio.
Las infecciones bacterianas suelen ir acompañadas de inflamación, dolor, congestión o combinaciones de estos. Síntomas concomitantes similares a menudo se asocian con, procedimientos oftálmicos, óticos y nasales que crean un riesgo de infecciones bacterianas. Adicionalmente, la sinusitis puede involucrar pólipos nasales asociados con patógenos fúngicos. En consecuencia, ciertas realizaciones de la presente invención proporcionan composiciones de ciprofloxacina que además incluyen al menos un fármaco adicional. A modo de ejemplo, no limitantes, las clases de tal(es) fármaco(s) adicional(es) son antiinflamatorios, descongestionantes, anestésicos tópicos y antifúngicos.
Los fármacos antiinflamatorios adecuados para su uso en composiciones de ciprofloxacina según la presente invención incluyen, sin limitación, cortisona, desoxicorticosona, hidrocortisona, metilprednisolona, prednisona, prednisolona, triamcinolona, dexametasona, betametasona, beclometasona, beclometasona-17,21-dipropionato, budesonida, flunisolida, fludrocortisona, mometasona, fluticasona, alclometasona, clocortolona, flurandrenolida, fluocinonida, acetato de hidrocortisona, fluorometolona, acetónido de fluocinolona, valerato de diflucortolona, acetato de parametasona, halcinonida, fosfato de hidrocortisona, butirato de clobetasona, amcinonida, succinato de prednisolona y combinaciones de estos. Las composiciones de ciprofloxacina de la invención pueden contener, en peso de la formulación terminada, corticosteroides en cantidades de aproximadamente un 0,001 %, aproximadamente un 0,005 %, aproximadamente un 0,01%, aproximadamente un 0,05%, aproximadamente un 0,1%, aproximadamente un 0,5%, aproximadamente un 1 %, aproximadamente un 1,25%, aproximadamente un 1,5%, aproximadamente un 1,75%, aproximadamente un 2%, aproximadamente un 2,5%, aproximadamente un 3%, aproximadamente un 3,5 %, aproximadamente un 4 %, aproximadamente un 4,5 %, aproximadamente un 5 % o un rango intermedio.
Los fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) que pueden usarse para llevar a cabo la presente invención incluyen, sin limitación, aspirina, diclofenaco, indometacina, sulindaco, cetoprofeno, flurbiprofeno, ibuprofeno, naproxeno, piroxicam, tenoxicam, tolmetina, cetorolaco, oxaprosina, ácido mefenámico, fenoprofeno, nambumetona, acetaminofeno, así como inhibidores de COX-2 como nimesulida, NS-398, flosulida, L-745337, celecoxib, rofecoxib, SC-57666, DuP-697, parecoxib sódico, JTE-522, valdecoxib, SC-58125, etoricoxib, RS-57067, L-748780, L-761066, APHS, etodolaco, meloxicam, S-2474 y combinaciones de estos. Las composiciones de ciprofloxacina de la invención pueden contener, en peso de la formulación terminada, AINE en cantidades de aproximadamente un 0,001 %, aproximadamente un 0,005 %, aproximadamente un 0,01 %, aproximadamente un 0,05 %, aproximadamente un 0,1 %, aproximadamente un 0,5%, aproximadamente un 1 %, aproximadamente un 1,25%, aproximadamente un 1,5%, aproximadamente un 1,75%, aproximadamente un 2% , aproximadamente un 2,5%, aproximadamente un 3 %, aproximadamente un 3,5 %, aproximadamente un 4 %, aproximadamente un 4,5 %, aproximadamente un 5 % o un rango intermedio.
Los fármacos descongestionantes que se pueden usar para llevar a cabo la presente invención incluyen, sin limitación, agonistas a-adrenérgicos tales como epinefrina, efedrina, oximatazolina, tetrahidrozolina, nafazolina, fenilefrina, metilefedrina y combinaciones de estos. Las composiciones de ciprofloxacina de la invención pueden contener, en peso de la formulación terminada, descongestionantes en cantidades de aproximadamente un 0,001 %, aproximadamente un 0,005 %, aproximadamente un 0,01 %, aproximadamente un 0,05 %, aproximadamente un 0,1 %, aproximadamente un 0,5%, aproximadamente un 1 %, aproximadamente un 1,25%, aproximadamente un 1,5%, aproximadamente un 1,75%, aproximadamente un 2% , aproximadamente un 2,5%, aproximadamente un 3 %, aproximadamente un 3,5 %, aproximadamente un 4 %, aproximadamente un 4,5 %, aproximadamente un 5 % o un rango intermedio.
Los fármacos anestésicos tópicos adecuados para su uso en composiciones de ciprofloxacina según la presente invención incluyen, sin limitación, lidocaína, tetracaína, benzocaína, procaína, mepivacaína, bupivacaína, etidocaína, cocaína y combinaciones de estos. Las formulaciones de ciprofloxacina de la invención pueden contener, en peso de la formulación terminada, anestésicos tópicos en cantidades de aproximadamente un 0,001 %, aproximadamente un 0,005 %, aproximadamente un 0,01 %, aproximadamente un 0,05 %, aproximadamente un 0,1 %, aproximadamente un 0,5 %, aproximadamente un 1 %, aproximadamente un 1,25 %, aproximadamente un 1,5 %, aproximadamente un 1,75%, aproximadamente un 2%, aproximadamente un 2,5%, aproximadamente un 3%, aproximadamente un 3,5 %, aproximadamente un 4 %, aproximadamente un 4,5 %, aproximadamente un 5 % o un rango intermedio.
Los fármacos antifúngicos adecuados para su uso en composiciones de ciprofloxacina según la presente invención incluyen, sin limitación, bifonazol, butoconazol, clotrimazol, econazol, fenticonazol, fluconazol, flutrimazol, isoconazol, itraconazol, ketoconazol, miconazol, omoconazol, oxiconazol, parconazol, sertaconazol, sulconazol, tioconazol, voriconazol, anfotericina B, flucitosina, griseofulvina, nikomicina, nistatina, yoduro de potasio, sordarina, ácido undecilénico y combinaciones de estos. Las formulaciones de ciprofloxacina de la invención pueden contener, en peso de la formulación terminada, agentes de ajuste de pH y/o tampones en cantidades de aproximadamente un 0,001 %, aproximadamente un 0,005 %, aproximadamente un 0,01 %, aproximadamente un 0,05 %, aproximadamente un 0,1 %, aproximadamente un 0,5%, aproximadamente un 1 %, aproximadamente un 1,25%, aproximadamente un 1,5%, aproximadamente un 1,75%, aproximadamente un 2% , aproximadamente un 2,5%, aproximadamente un 3 %, aproximadamente un 3,5 %, aproximadamente un 4 %, aproximadamente un 4,5 %, aproximadamente un 5%o un rango intermedio.
Las composiciones de ciprofloxacina de la invención se pueden aplicar tópicamente a tejidos oftálmicos, óticos, nasales y pulmonares infectados por bacterias como dosis única o como una pluralidad de dosis. Por ejemplo, las composiciones de ciprofloxacina se pueden administrar en algunas realizaciones una vez al día o dos veces al día, tres veces al día, cuatro veces al día, cinco veces al día, seis veces al día, siete veces al día u ocho veces al día, ya sea en aplicaciones espaciadas temporalmente de manera uniforme o en aplicaciones agrupadas, por ejemplo, agrupados en una, dos, tres o cuatro dosis de aplicaciones matutinas y vespertinas, o matutinas, vespertinas y por la noche. Como se entenderá, una cantidad efectiva de formulación acuosa de ciprofloxacina variará dependiendo del uso particular, del paciente particular, tejido e infección bacteriana para la cual se aplica la formulación.
EJEMPLO 1
Ensayos de tasa de muerte bacteriana.Se realizaron ensayos de tasa de muerte bacteriana en especies grampositivas y gramnegativas para formulaciones de ciprofloxacina pH 4,5, 5,5, 6,5 y 7,5. Las bacterias grampositivas fueronStaphylococcus aureus(ATCC 29213) yStreptococcus pneumonía(ATCC 700902). Las bacterias gramnegativas fueronMoraxella catarrhalís(ATCC 25238), Escheríchía colí(ATCC 25922),Klebísíella pneumonía(ATCC 700603),Serratía marcescens(ATCC 14041) yHaemophílus influenza(ATCC 49247). Las formulaciones de ciprofloxacina se muestran en la tabla 1.
Tabla 1
cina pH Ciprofloxacina pH Ciprofloxacina Ingredientes Ciprofloxacina pH Ciprofloxa
4,5* 5,5 6,5 pH 7,5 Ciprofloxacina HCl
monohidrato 0,35 % p/p 0,35 % p/p 0,35 % p/p 0,35 % p/p Alcohol de dexametasona 0,1 % p/p 0,1 % p/p 0,1 % p/p 0,1 % p/p Hidroxietilcelulosa 0,2 % p/p 0,2 % p/p 0,2 % p/p 0,2 % p/p Cloruro de benzalconio 0,01 % p/p 0,01 % p/p 0,01 % p/p 0,01 % p/p Acetato de sodio 0,03 % p/p 0,03 % p/p 0,03 % p/p 0,03 % p/p Ácido acético 0,04 % p/p 0,04 % p/p 0,04 % p/p 0,04 % p/p Cloruro de sodio 0,53 % p/p 0,53 % p/p 0,53 % p/p 0,53 % p/p Edetato disódico 0,01 % p/p 0,01 % p/p 0,01 % p/p 0,01 % p/p Tiloxapol 0,05 % p/p 0,05 % p/p 0,05 % p/p 0,05 % p/p Ácido bórico 0,06 % p/p 0,06 % p/p 0,06 % p/p 0,06 % p/p Hidróxido de sodio c.s. a pH 4,5 c.s. a pH 5,5 c.s. a pH 6,5 c.s. a pH 7,5 Agua c.s. 100 % p/p c.s. 100 % p/p* c.s. 100 % p/p* c.s. 100 % p/p**Nótese que la formulación de ciprofloxacina pH 4,5 estaba disponible comercialmente y se compró y las formulaciones de ciprofloxacina pH 5,5, 6,5 y 7,5 se prepararon a partir de ella añadiendo pequeñas cantidades de NaOH para ajustar el pH. La composición mencionada anteriormente de ciprofloxacina pH 4.5 se derivó de estudios experimentales e información publicada.
Preparación de bacterias.Se sembró una existencia de cada bacteria estudiada en una placa de agar de soja tríptico de pH 7,2-7,3 que contenía por litro: 17 g de digerido pancreático de caseína, 3 g de digerido papaico de harina de soja, 5 g de cloruro de sodio, 2,5 g de fosfato dibásico de potasio, 2,5 g de monohidrato de glucosa y 15 g de agar; y se incubó a 37 °C. Se recogieron dos o tres colonias bacterianas de las placas después de 20+ horas de crecimiento a 37 °C y se inocularon en recipientes calentados previamente (37 °C), caldo de Mueller-Hinton con ajuste de cationes ("CAMHB") de pH 7,2-7,45 que contiene por litro: 3 g de extracto de carne de vacuno, 17,5 g de lisado ácido de caseína y 1,5 g de almidón. Este inóculo se incubó durante la noche a 37 °C con agitación, se diluyó 1/2500 en CAMHB calentado previamente y entonces se cultivó a 37 °C con agitación. Se tomaron muestras de este cultivo bacteriano hasta obtener una medida de absorbancia de 0,1 con un espectrofotómetro usando una longitud de onda de 450 nm y un tubo de espectrofotómetro de 19 mm de diámetro. A partir de este cultivo se preparó un inóculo bacteriano que poseía 1x108 ufc/ml CAMHB. Se tomaron alícuotas de 200 μl de este inóculo bacteriano en recipientes que contenían 20 ml de caldo de Mueller-Hinton ajustado en cationes.
Experimentos de muerte por tiempo.Se añadieron 100 μl de las formulaciones de ciprofloxacina pH 4,5, 5,5, 6,5 o 7.5 a alícuotas de inóculo bacteriano independientes. Se ajustó el pH de una de las alícuotas del inóculo bacteriano a 5.5 para formar el control de pH 5,5. Y se ajustó el pH de una de las alícuotas del inóculo bacteriano a 7,5 para formar el control de pH 7,5. El control de crecimiento se formó directamente a partir de una de las alícuotas del inóculo bacteriano. Cada una de estas preparaciones bacterianas de prueba y de control se incubaron a 37 °C, durante 48 horas y con agitación.
En el transcurso de las 48 horas de incubación, se tomaron muestras de 500 μl en puntos temporales al inicio (menos de 5 minutos), 0,5 horas, 1 hora, 2 horas, 3 horas, 6 horas, 8 horas, 24 horas y 48 horas. Cada una de esas muestras se sedimentó por centrifugación y se resuspendió en 500 μl de solución salina. Se sembraron 20 μl de las muestras resuspendidas en placas de agar con digerido de caseína de soja y se incubaron durante 24 horas a 37 °C. Lascolonias bacterianas en las placas se contaron y registraron como ufc/placa sin procesar. Los números de ufc/placa sin procesar se multiplicaron por los factores de dilución apropiados para determinar los números de bacterias sobrevivientes sin procesar para cada punto temporal. Los números de bacterias supervivientes sin procesar se convirtieron a valores logm Y se registraron valores de reducción de porcentaje log-10con la siguiente fórmula.
Reducción de porcentaje logio =(valor logio inicial - valor logio de intervalo de tiempo) /valor logio inicial) x 100.EJEMPLO 2
Haemophilus influenzae. Un estudio de muerte por tiempo paraHaemophilus influenzaese llevó a cabo de acuerdo con el protocolo descrito en el ejemplo 1. Los valores log-10y los valores de reducción logarítmica porcentuales para este estudio de muerte por tiempo se establecen en las tablas 2 y 3, respectivamente.
Tabla 2
Tabla 3
Los valores logi0de muerte por tiempo y los valores de reducción porcentual deHaemophilus influenzaese trazan como una función del tiempo en la Fig. 1A y la Fig. 1B, respectivamente.
EJEMPLO 3
Moraxella catarrhaliss. Un estudio de muerte por tiempo paraMoraxella catarrhalissse llevó a cabo de acuerdo con el protocolo descrito en el ejemplo 1. Los valores logi0y los valores de reducción logarítmica porcentuales para este estudio de muerte por tiempo se establecen en las tablas 4 y 5, respectivamente.
Tabla 4
Tabla 5
Los valores logio de muerte por tiempo y los valores de reducción porcentual deMoraxella catarrhaliss setrazan como función del tiempo en laFig. 2Ay laFig.2B,respectivamente.
EJEMPLO 4
Streptococcus pneumoniae.Un estudio de muerte por tiempo paraStreptococcus pneumoniaese llevó a cabo de acuerdo con el protocolo descrito en el ejemplo 1. Los valores log<10>y los valores de reducción logarítmica porcentuales para este estudio de muerte por tiempo se establecen en las tablas 6 y 7, respectivamente.
Tabla 6
Tabla 7
Los valores log<10>de muerte por tiempo y los valores de reducción porcentual deStreptococcus pneumoniaese trazan como función del tiempo en laFig. 3Ay laFig. 3B,respectivamente.
EJEMPLO 5
Escherichia coli.Un estudio de muerte por tiempo paraEscherichia colise llevó a cabo de acuerdo con el protocolo descrito en el ejemplo 1. Los valores log<10>y los valores de reducción logarítmica porcentuales para este estudio de muerte por tiempo se establecen en las tablas 8 y 9, respectivamente.
Tabla 8
___________________________________________Tabla 9___________________________________________
Los valores log-io de muerte por tiempo y los valores de reducción porcentual deEscherichia coli setrazan como función del tiempo en laFig. 4Ay laFig.4B,respectivamente.
EJEMPLO 6
Staphylococcus aureus.Un estudio de muerte por tiempo paraStaphylococcus aureusse llevó a cabo de acuerdo con el protocolo descrito en el ejemplo 1. Los valores log<-10>y los valores de reducción logarítmica porcentuales para este estudio de muerte por tiempo se establecen en las tablas 10 y 11, respectivamente.
Tabla 10
Tabla 11
Los valores log-i<0>de muerte por tiempo y los valores de reducción porcentual deStaphylococcus aureusse trazan como función del tiempo en laFig. 5Ay laFig. 5B,respectivamente.
EJEMPLO 7
Serratia marcescens.Un estudio de muerte por tiempo paraSerratia marcescens sellevó a cabo de acuerdo con el protocolo descrito en el ejemplo 1. Los valores log<10>y los valores de reducción logarítmica porcentuales para este estudio de muerte por tiempo se establecen en las tablas 12 y 13, respectivamente.
Tabla 12
Tabla 13
Los valores log<10>de muerte por tiempo y los valores de reducción porcentual deSerratia marcescensse trazan como función del tiempo en laFig. 6Ay laFig.6B,respectivamente.
EJEMPLO 8
Klebisiella pneumoniae.Un estudio de muerte por tiempo paraKlebisiella pneumoniaese llevó a cabo de acuerdo con el protocolo descrito en el ejemplo 1. Los valores log<10>y los valores de reducción logarítmica porcentuales para este estudio de muerte por tiempo se establecen en las tablas 14 y 15, respectivamente.
Tabla 14
_____________ Valores logio para estudio de muerte por tiempo de KlebisieUa pneumoniae_____________ T
Tabla 15
Valores de reducción logarítmica porcentuales para estudio de muerte por tiempo de KlebisieUa pneumoniae
Los valores logio de muerte por tiempo y los valores de reducción porcentual deKlebisiella pneumoniaese trazan como función del tiempo en laFig. 7Ay laFig. 7B,respectivamente.

Claims (13)

REIVINDICACIONES
1. Composición farmacéutica formulada para: a. aplicación tópica sobre una superficie del cuerpo y b. actividad antibacteriana localizada en la superficie del cuerpo, comprendiendo la composición:
- una cantidad terapéuticamente eficaz de una forma no betaína de ciprofloxacina, más del 10 % de la forma no betaína de ciprofloxacina en forma suspendida;
- un pH de más de 5,5 a aproximadamente 10;
- al menos un miembro seleccionado del grupo consistente en un agente de ajuste de pH y un conservante; y - agua;
donde la superficie del cuerpo es: al menos un miembro del grupo consistente en una superficie dérmica, una superficie oftálmica, una superficie mucosa y una superficie de la uña, y/o en al menos un miembro seleccionado del grupo consistente en un canal auditivo, una cavidad oral, una cavidad faríngea, una cavidad nasal, una cavidad pulmonar, una cavidad vaginal y una cavidad rectal; y
exhibiendo la composición un inicio más rápido de la actividad antibacteriana que una formulación farmacéutica que difiere de la composición por tener: un pH de aproximadamente 4,5 y un 5 % o menos de la forma de ciprofloxacina que no es betaína en forma suspendida.
2. La composición de la reivindicación 1, en donde:
- el pH de la composición es de más de 6 a aproximadamente 9;
- el 20 % o más de la forma no betaína de ciprofloxacina está en suspensión, y
- la composición exhibe el inicio más rápido de la actividad antibacteriana contra uno o másHaemophilus influenza, Streptococcus pneumoniae, Escherichia coli, Staphylococcus aureus, Serrata marcescensyKlebisiella pneumoniaesensibles a ciprofloxacina.
3. La composición de la reivindicación 2, en donde:
- a forma que no es betaína de ciprofloxacina está en una cantidad que oscila entre aproximadamente el 0,05 % p/p y aproximadamente el 20 % p/p de la composición;
- el agente de ajuste del pH, cuando esté presente en la composición, se selecciona del grupo consistente en un ácido clorhídrico, un ácido sulfúrico, un ácido fosfórico, un hidróxido de sodio, un hidróxido de potasio, un hidróxido de calcio, un hidróxido de magnesio, una etanolamina y una combinación de estos; y
- el conservante, cuando esté presente en la composición, es: en una cantidad que oscila entre aproximadamente el 0,01 % p/p y aproximadamente el 2,5% p/p de la composición y se selecciona del grupo consistente en un cloruro de benzalconio, un cloruro de lauralconio, un cetrimonio, un clorobutanol, un metilparabeno, un propilparabeno, un alcohol feniletílico, un borato, un sorbato y una combinación de estos.
4. La composición de la reivindicación 3, comprendiendo además uno o más de un agente de ajuste de la osmolalidad, un agente de construcción de viscosidad, un tampón, un agente quelante y un tensioactivo, en donde:
- el agente de ajuste de la osmolalidad, cuando esté presente en la composición, es: en una cantidad suficiente para proporcionar a la composición una presión osmótica de aproximadamente 100 mOsM a aproximadamente 600 mOsM y seleccionado del grupo consistente en un glicerol, un manitol, un xilitol, un sorbitol, una dextrosa, una glucosa, una maltosa, una trehalosa, una sacarosa, una ciclodextrina, un propilenglicol a, cloruro de sodio, un cloruro de potasio, un cloruro de calcio, un cloruro de magnesio, un bisulfito de sodio, un sulfito de sodio, un sulfato de sodio, un bicarbonato de sodio, un carbonato de sodio, un tiosulfato de sodio, un acetato de potasio, un acetato de sodio, un sulfato de magnesio, un hidrogenofosfato de disodio, un dihidrogenofosfato de sodio, un dihidrogenofosfato de potasio y una combinación de los mismos;
- el agente de construcción de viscosidad, cuando esté presente en la composición, es: en una cantidad que oscila entre aproximadamente el 0,01 % p/p y aproximadamente el 5 % p/p de la composición y se selecciona del grupo consistente en un polietilenglicol, un poli(alcohol vinílico), una polivinilpirrolidona, un poli(alcohol vinílico), una metilcelulosa, una hidroxietilcelulosa, una hidroxipropilcelulosa, una goma guar, una goma guar de hidroxipropilo, una goma arábiga, una goma karaya, una goma xantana, un agar, un ácido algínico, un dextrano, una heparina, un ácido hialurónico, un sulfato de condroitina, un almidón, una quitina, una carragenina, un poliacrilato, una caseína, una gelatina, un colágeno, una pectina, una elastina y una combinación de estos;
- el tampón, cuando esté presente en la composición, es: en una cantidad que oscila entre aproximadamente el 0,01 % p/p y aproximadamente el 5 % p/p de la composición y se selecciona del grupo consistente en un tampón de fosfato, un tampón citrato, un tampón acetato, un tampón carbonato, un tampón de succinato, un tampón de bicina, un tampón TRIS, un tampón de tricina, un tampón TAPSO, un tampón HEpES, un tampón TES, un tampón MOPS, un tampón PIPES, un tampón de cacodilato, un tampón MES y combinaciones de estos;
- el agente quelante, cuando esté presente en la composición, es: en una cantidad que oscila entre aproximadamente el 0,01 % p/p y aproximadamente el 5% p/p de la composición y se selecciona del grupo consistente en una adeferoxamina, un ácido etilendiaminotetraacético, un ácido tetraacético de etilenglicol y una combinación de estos; y
- el tensioactivo, cuando esté presente en la composición, es: en una cantidad que oscila entre aproximadamente el 0,01 % p/p y aproximadamente el 5 % p/p de la composición y se selecciona del grupo consistente en un sorbitano, un polisorbato, un poloxámero, un laurilsulfato de sodio, un tiloxapol y una combinación de estos.
5. La composición de la reivindicación 4, donde la combinación conservante, el agente de ajuste de la osmolalidad, el agente de construcción de viscosidad, el tampón, el agente quelante y el tensioactivo están presentes en la composición, y donde:
- la forma no betaína de ciprofloxacina es hidrocloruro de ciprofloxacina monohidrato, en una cantidad que oscila entre aproximadamente el 0,25 % p/p y aproximadamente el 5 % p/p de la composición;
- la combinación de conservantes es: el cloruro de benzalconio, en una cantidad que oscila entre aproximadamente el 0,005 % p/p y aproximadamente el 0,1 % p/p de la composición y el borato, en una cantidad que oscila entre aproximadamente el 0,005 % p/p y aproximadamente el 0,1 % p/p de la composición;
- el agente de ajuste de la osmolalidad es el cloruro de sodio, en una cantidad que oscila entre aproximadamente el 0,25 % p/p y aproximadamente el 0,75 % p/p de la composición;
- el agente de construcción de viscosidad es la hidroxietilcelulosa, en una cantidad que oscila entre aproximadamente el 0,1 % p/p y aproximadamente el 0,5 % p/p de la composición;
- el tampón es el tampón de acetato compuesto por: un acetato de sodio, en una cantidad que oscila entre aproximadamente el 0,01 % p/p y aproximadamente el 0,1 % p/p de la composición, y un ácido acético, en una cantidad que oscila entre aproximadamente el 0,01 % p/p y aproximadamente el 0,1 % p/p de la composición; - el agente quelante es el ácido etilendiaminotetraacético, en una cantidad que oscila entre aproximadamente el 0,005 % p/p y aproximadamente el 0,05 % p/p de la composición;
- el tensioactivo es el tiloxapol, en una cantidad que oscila entre aproximadamente el 0,01 % p/p y aproximadamente el 0,1 % p/p de la composición, y
donde el pH de la composición es de más de aproximadamente 6 a aproximadamente 8,5.
6. La composición de la reivindicación 4, comprendiendo además uno o más de un fármaco corticosteroide, un fármaco antiinflamatorio no esteroideo, un fármaco descongestionante, un fármaco antifúngico, un anestésico tópico y una betaína de ciprofloxacina.
7. La composición de la reivindicación 4, en donde:
(i) más del 30 % de la ciprofloxacina en forma distinta de la betaína está en forma suspendida; o
(ii) más del 40 % de la ciprofloxacina en forma distinta de la betaína está en forma suspendida; o
(iii) más del 50 % de la ciprofloxacina en forma distinta de la betaína está en forma suspendida; o
(iv) más del 60 % de la ciprofloxacina en forma distinta de la betaína está en forma suspendida; o
(v) más del 70 % de la ciprofloxacina en forma distinta de la betaína está en forma suspendida; o
(vi) más del 80 % de la ciprofloxacina en forma distinta de la betaína está en forma suspendida; o
(vii) más del 90 % de la ciprofloxacina en forma distinta de la betaína está en forma suspendida.
8. La composición de la reivindicación 4, donde más del 50 % de la ciprofloxacina en forma distinta de la betaína está en forma suspendida y donde la composición comprende además uno o más de un fármaco corticosteroide, un fármaco antiinflamatorio no esteroideo, un fármaco descongestionante, un fármaco antifúngico, un anestésico tópico y una betaína de ciprofloxacina.
9. La composición de la reivindicación 8, donde el fármaco antiinflamatorio no esteroideo está presente en la composición en una cantidad de aproximadamente 0,01 % p/p a aproximadamente 1,5% p/p y donde el fármaco antiinflamatorio no esteroideo es al menos un miembro seleccionado del grupo consistente en una aspirina, un diclofenaco, una indometacina, un sulindaco, un cetoprofeno, un flurbiprofeno, un ibuprofeno, un naproxeno, un piroxicam, un tenoxicam, un tolmetin, un cetorolaco, una oxaprosina, un mefenámico, un fenoprofeno, una nambumetona, un acetaminofeno, una nimesulida, un flosulido, un celecoxib, un rofecoxib, un parecoxib, un valdecoxib, un etoricoxib, un etodolaco y un meloxicam.
10. La composición de la reivindicación 8, donde el fármaco descongestionante está presente en la composición en una cantidad de aproximadamente 0,01 % p/p a aproximadamente 1,5 % p/p y donde el fármaco descongestionante es al menos un miembro seleccionado del grupo consistente en una epinefrina, una efedrina, una oximetazolina, una tetrahidrozolina, una nafazolina, una fenilefrina y una metilefedrina.
11. La composición de la reivindicación 8, donde el fármaco antifúngico está presente en la composición en una cantidad de aproximadamente 0,01 % p/p a aproximadamente 1,5 % p/p y donde el fármaco antifúngico es al menos un miembro seleccionado del grupo consistente en un bifonazol, un butoconazol, un clotrimazol, un econazol, un fenticonazol, un fluconazol, un flutrimazol, un isoconazol, un itraconazol, un ketoconazol, un miconazol, un omoconazol, un oxiconazol, un parconazol, un sertaconazol, un sulconazol, un tioconazol, un voriconazol, una anfotericina B, una flucitosina, una griseofulvina, una nikomicina, una nistatina, un yoduro de potasio, una sordarina y un ácido undecilénico.
12. La composición de la reivindicación 8, donde el fármaco anestésico tópico está presente en la composición en una cantidad de aproximadamente 0,01 % p/p a aproximadamente 1,5 % p/p y donde el fármaco anestésico tópico es al menos un miembro seleccionado del grupo consistente en una lidocaína, una tetracaína, una benzocaína, una procaína, una mepivacaína, una bupivacaína, una etidocaína y una cocaína.
13. La composición de las reivindicaciones 4 u 8 para usar en el tratamiento de una infección bacteriana en un sujeto, donde han de aplicarse al menos alrededor de 10 microlitros de dicha composición tópicamente, al menos una vez al día y sobre una superficie del cuerpo del sujeto, en donde:
- la superficie del cuerpo del sujeto está infectada con una bacteria sensible a la ciprofloxacina; y
- la superficie del cuerpo es: al menos un miembro del grupo consistente en una superficie dérmica, una superficie oftálmica, una superficie mucosa y una superficie de la uña, y/o en al menos un miembro seleccionado del grupo consistente en un canal auditivo, una cavidad oral, una cavidad faríngea, una cavidad nasal, una cavidad pulmonar, una cavidad vaginal y una cavidad rectal; y donde la composición está libre de potenciador de la penetración en la piel añadido.
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