ES2956937A1 - Nanoparticulas para su uso en el tratamiento de infecciones causadas por biofilms - Google Patents
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Abstract
Nanopartículas para su uso en el tratamiento de infecciones causadas por biofilms. La presente invención se basa en un nanodispositivo que comprende una nanopartícula que comprende un agente terapéutico, un taladro molecular que comprende un compuesto con actividad catalítica, y un sistema de autopropulsión. El taladro molecular en combinación con el sistema de autopropulsión permite romper la matriz de biofilms formados por microorganismos infecciosos con alta eficiencia y el taladro molecular, por su parte, permite que se libere el agente terapéutico de la nanopartícula en condiciones concretas, preferiblemente en el entorno ácido de una infección. La invención está dirigida al nanodispositivo, al nanodispositivo utilizado en el tratamiento de una infección causada por biofilms, y al uso del nanodispositivo para desinfectar muestras in vitro o materiales inertes ex vivo.
Description
DESCRIPCIÓN
NANOPARTÍCULAS PARA SU USO EN EL TRATAMIENTO DE INFECCIONES
CAUSADAS POR BIOFILMS
CAMPO TÉCNICO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se basa en un nanodispositivo que comprende una nanopartícula que comprende un agente terapéutico, un taladro molecular que comprende un compuesto con actividad catalítica, y un sistema de autopropulsión. El taladro molecular en combinación con el sistema de autopropulsión permite romper la matriz de biofilms formados por microorganismos infecciosos con alta eficiencia y el taladro molecular, por su parte, permite que se libere el agente terapéutico de la nanopartícula en condiciones concretas, preferiblemente en el entorno ácido de una infección. La invención está dirigida al nanodispositivo, al nanodispositivo utilizado en el tratamiento de una infección causada por biofilms, y al uso del nanodispositivo para desinfectar muestrasin vitroo materiales inertesex vivo.
ESTADO DE LA TÉCNICA
Según datos de la Organización Mundial de la Salud (OMS), las enfermedades infecciosas son la segunda causa de mortalidad sólo precedida por las cardiovasculares. En la actualidad, aunque la mayoría de las enfermedades infecciosas de tipo agudo como la peste y el cólera han sido prácticamente erradicadas gracias al desarrollo de vacunas y tratamiento antibiótico, no ocurre lo mismo con las de tipo crónico en las que el agente infeccioso es recalcitrante y no responde eficazmente al tratamiento antimicrobiano. En la mayoría de estas infecciones el patógeno crece adherido a la superficie del tejido como en infecciones urinarias crónicas. Del mismo modo, estos microorganismos patógenos también son capaces de crecer sobre superficies inertes como materiales plásticos y metálicos de catéteres o prótesis, cuya infección provoca un elevado índice de mortalidad y morbilidad en los enfermos, además del coste sobreañadido que esto supone para el sistema sanitario.
Es conocido que los antibióticos no actúan con eficacia sobre estos agentes causantes de infecciones crónicas debido a que dichos microorganismos no se encuentran en su forma planctónica, sino que están adheridos a superficies formando biopelículas o biofilms. Los biofilms son estructuras complejas de agregación de microorganismos para su adaptación a la colonización de superficies, mediante la secreción de sustancias poliméricas extracelulares (EPS), pudiendo comprender hasta cientos de especies diferentes. La habilidad de formar biofilms es un factor de virulencia clave ya que el EPS de la matriz facilita la evasión del sistema inmune además de aumentar la resistencia antibiótica del microorganismo hasta 1000 veces. Por ello, aunque el desarrollo de fármacos para tratar biofilms es de crítica importancia, los antibióticos tradicionales no son efectivos.
Existe por tanto una necesidad en el campo de desarrollar técnicas que permitan tratar infecciones en las que los agentes patógenos han formado biopelículas o biofilms.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
En un primer aspecto, la invención está dirigida a un nanodispositivo que comprende una nanopartícula, un taladro molecular unido a la superficie de la nanopartícula y un sistema de autopropulsión unido a la superficie de la nanopartícula.
En un segundo aspecto, la invención está dirigida a una composición farmacéutica que comprende el nanodispositivo según el primer aspecto de la invención.
En un tercer aspecto, la invención está dirigida al nanodispositivo del primer aspecto o composición farmacéutica según el segundo aspecto de la invención, para su uso como medicamento.
En un cuarto aspecto, la invención está dirigida al nanodispositivo según el primer aspecto o composición farmacéutica según el segundo aspecto de la invención, para su uso en el tratamiento de una infección en un sujeto caracterizada por que la zona infectada en el sujeto comprende un biofilm producido por los microorganismos que han invadido dicha zona infectada.
En un quinto aspecto, la invención está dirigida al uso del nanodispositivo según el primer aspecto de la invención, o de la composición farmacéutica según el segundo aspecto de la invención para reducir el número de microorganismos vivos en una muestrain vitroo sobre la superficie de un material inerteex vivoen donde dichos microorganismos han formado un biofilm, o adicionalmente sobre la superficie de un material implantadoin vivo.
En un sexto aspecto, la invención está dirigida a un kit que comprende la nanopartícula de la invención, el taladro molecular de la invención, el agente terapéutico de la invención y el sistema de autopropulsión de la invención.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS
La figura 1 muestra el análisis del movimiento de los nanomotores, expresado como a) el desplazamiento cuadrático medio (MSD) obtenido de las posiciones x e y de los nanomotores frente al intervalo de tiempo (Dt = 0,4 s) en presencia de un rango de concentraciones de H202 (0, 0,035, 0,1 y 0,2%) b) valores del coeficiente de difusión obtenidos a partir de los gráficos MSD-Dt para cada concentración de combustible, expresada como coeficiente efectivo (Deff, Dm2 s-1) y c) trayectorias espaciales representativas de los nanomotores a 0 y 0,2% de H202. (n=15, ANOVA de una vía y prueba de comparación múltiple de Dunnett, *p < 0,05, ***p < 0,0001, ns no significativo).
La Figura 2 muestra la liberación de la carga (%) encapsulada en el nanomotor en función del PH.
La Figura 3 a) muestra la monitorización del crecimiento del biofilm de S. aureus Sa240 por xCELLigence RTCA SP, expresado como índice celular (IC) en presencia de los componentes (por separado y en conjunto) del nanodispositivo de la invención. La flecha negra indica el momento en el que se adicionaron los distintos elementos. Por orden en escala ascendente de grises comienza la composición que contiene un control Sa240 (la cepa 240 de Staphylococcus aureus sin tratar), seguida por la composición que comprende únicamente el componente vancomicina del nanodispositivo; la composición que comprende únicamente los componentes vancomicina y ficina del nanodispositivo aportados por separado; la composición que comprende el nanodispositivo completo (nanopartícula con sistema de autopropulsión, ficina, y vancomicina) (1mg) sin combustible y línea negra punteada la composición que comprende el nanodispositivo completo (nanopartícula con sistema de autopropulsión, ficina, y vancomicina) (1mg), además de 0.2% de H202. La figura 3 b) muestra la viabilidad celular expresada como logaritmo de las unidades formadoras de colonias por mililitro, log (CFU ml-1) en el biofilm formado en presencia de cada componente (n=3, valores de la prueba T *p<0,05, **p<0,01, ***p<0,001, ns no significativo).
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
Los autores de la invención han desarrollado una nanopartícula porosa que comprende agentes antimicrobianos (en particular antibacterianos, antifúngicos o antisépticos) retenidos en sus poros por un taladro molecular que, por su tamaño, estructura tridimensional y disposición, impide la liberación de los agentes antibacterianos o antisépticos.
El taladro molecular comprende un compuesto con actividad catalítica unido a un complejo molecular que permite la rotura de estructuras orgánicas concretas, en particular de la composición de la matriz de un biofilm bacteriano. Dicho complejo molecular del taladro es sensible a variaciones de pH de manera que, al entrar en contacto con un medio ácido, el taladro molecular pierde su estructura tridimensional, cambia su disposición con respecto a la superficie de la nanopartícula y permite la liberación de los agentes retenidos en los poros de la nanopartícula.
Además, la nanopartícula comprende un sistema de autopropulsión que comprende un metal o un enzima que, al reaccionar con una composición específica, denominada combustible en la presente invención, genera cambios físicos y/o químicos en el medio (como burbujas de O2en el caso de un sistema de autopropulsión que comprende Pt al reaccionar con H2O2) que dotan a la nanopartícula de autopropulsión direccionada.
En el caso de infecciones generadas por patógenos, o agentes infecciosos, que forman biofilms, el medio en el interior del biofilm es generalmente ácido, y el compuesto con actividad catalítica del taladro molecular permite realizar la rotura de la estructura o la matriz de dichos biofilms. Por tanto, los nanodispositivos de la invención son especialmente útiles para liberar de manera controlada agentes antimicrobianos en el interior de un biofilm generado por agentes infecciosos. Además, al combinar la acción mecánica del sistema de autopropulsión con la catalítica del taladro molecular, se obtiene un efecto sinérgico en la capacidad de la nanopartícula de penetrar en el interior de biofilms formados por agentes infecciosos, y, por tanto, de liberar una cantidad de agente terapéutico determinado en el lugar de la infección y de tratar así infecciones formadas por biofilms.
En consecuencia, la invención presenta al menos las siguientes ventajas:
- Efecto sinérgico entre el efecto del sistema de autopropulsión y de la actividad catalítica del taladro molecular que se traduce en una liberación de una mayor cantidad de agente terapéutico en el centro de una infección, y por tanto de la eficacia terapéutica de una cantidad de terminada de agente terapéutico administrado.
- Reducción drástica de la matriz extracelular de la biopelícula formada por el agente infecciosos, superior a la observada con otros sistemas conocidos.
- Reducción drástica de la viabilidad celular (por ejemplo, en torno a 90%) a bajas concentraciones de agente terapéutico (por ejemplo, 13.2 mg/ml de vancomicina), no lograda con otros sistemas antimicrobianos conocidos.
- Versatilidad del nanodispositivo para estar funcionalizado con diferentes biomoléculas de forma sencilla, y por tanto, para tratar diferentes tipos de infecciones causadas por biofilms generadas por un amplio abanico de agentes infecciosos, así como para desinfectar superficies inertes, materiales quirúrgicos, o materiales médicos en general. El nanodispositivo de la invención
En un primer aspecto, la invención está dirigida a un nanodispositivo que comprende una nanopartícula, un taladro molecular unido a la superficie de la nanopartícula y un sistema de autopropulsión unido a la superficie de la nanopartícula.
El término “nanodispositivo”, tal y como se usa en la presente invención, hace referencia a un dispositivo de tamaño nanométrico, y generalmente con una forma de tipo esférico. En una realización particular, el nanodispositivo de la invención tiene un tamaño inferior a 1000, 900, 800, 700, 600, 500, 400, 300, 200, 100, 50 nm en la mayor de sus 3 dimensiones, preferiblemente inferior a 200 nm. En otra realización particular, el nanodispositivo de la invención tiene un tamaño de 100-1000nm, 100-900, 100-800, 100-700, 100-600, 100-500, 100-400, 100-300, 100-200 nm en la mayor de sus 3 dimensiones, preferiblemente de 100 200 nm. En otra realización particular, el tamaño del nanodispositivo es superior a 50, 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900 nm en la mayor de sus 3 dimensiones, preferiblemente superior a 100 nm. En otra realización particular, el nanodispositivo de la invención tiene un tamaño de 50, 75, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145, 150, 155, 160, 165, 170, 175, 180, 185, 190, 195, 200, 210, 2220, 250, 275, 300, 325, 350, 375, 400, 450, 500, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950, 1000 nm en la mayor de sus 3 dimensiones, preferiblemente de 145 nm.
El término “la mayor de sus 3 dimensiones”, tal como se usa en el contexto del nanodispositivo o nanopartícula de la invención, hace referencia al largo máximo que presenta el nanodispositivo o nanopartícula de un extremo al otro del contorno de su superficie, en donde cada extremo está definido por el punto más alejado de cualquier componente que forme parte del nanodispositivo (incluyendo el taladro molecular, el sistema de autopropulsión, o la superficie de la nanopartícula), o de la superficie de la nanopartícula, con respecto al centro del nanodispositivo o de la nanopartícula, respectivamente. En el caso del nanodispositivo el centro del mismo generalmente coincide con el centro de la nanopartícula.
En una realización particular, el nanodispositivo tiene una forma de tipo cuasi esférico, y el término “la mayor de sus 3 dimensiones” hace referencia a su diámetro.
En una realización particular, el término “nanopartícula”, tal y como se usa en la presente invención, hace referencia al término comúnmente utilizado por un experto en la materia. En una realización particular, hace referencia a una partícula en donde al menos una y preferiblemente la mayor de sus 3 dimensiones es/son aproximadamente igual/es o inferior/es a100 nm. Generalmente presenta una forma de tipo esférica, semiesférica, o hexagonal, por lo que la mayor de sus 3 dimensiones suele ser considerada su diámetro que es por tanto aproximadamente igual o inferior a 100 nm. Por tanto, en una realización preferida, la mayor de las 3 dimensiones de una nanopartícula consiste en su diámetro. Las partículas finas son como las nanopartículas en donde la mayor de las 3 dimensiones tiene entre los 100y 2,500 nm. Las partículas gruesas son como las nanopartículas en donde la mayor de las 3 dimensiones tiene entre 2,500 y 10,000 nm.
En una realización particular, el tamaño de la nanopartícula del nanodispositivo de la invención (de ahora en adelante, la nanopartícula de la invención) presenta un tamaño inferior a 1000, 900, 800, 700, 600, 500, 400, 300, 250, 200, 190, 180, 170, 160, 150, 140, 130, 120, 110, 100, 90, 80, 70, 60, 50, 40, 30, 20, 10 nm en la mayor de sus 3 dimensiones, preferiblemente inferior a 140 nm. En otra realización particular de la invención, la nanopartícula de la invención presenta un tamaño de en torno a 1000, 900, 800, 700, 600, 500, 400, 300, 250, 200, 190, 180, 170, 160, 150, 140, 130, 120, 110, 100, 90, 80, 70, 60, 50, 40, 30, 20, 10 nm en la mayor de sus 3 dimensiones, preferiblemente de en torno a 140 nm en la mayor de sus 3 dimensiones. En otra realización particular, la nanopartícula de la invención presenta un tamaño de 10-1000, 50-900, 50-800, 50-700, 50-600, 50-500, 50-4450, 50-400, 50-350, 50 300, 50-250, 50-200, 75-200, 100-200, 100-150 nm en la mayor de sus 3 dimensiones, preferiblemente de 100-250 nm.
El término “taladro molecular”, tal y como se usa en la presente invención, hace referencia a un complejo molecular que comprende al menos un compuesto capaz de romper enlaces moleculares de interés que, en una realización particular es un compuesto con actividad catalítica, y opcionalmente, un subsiguiente complejo molecular. Tal y como entenderá un experto en la materia, el compuesto capaz de romper enlaces moleculares de interés está unido al complejo molecular, y conjuntamente, ambos forman el complejo molecular denominado taladro molecular. El término “complejo molecular”, tal y como se usa en la presente invención, hace referencia a una estructura molecular que comprende al menos dos unidades moleculares unidas por un enlace químico, generalmente un enlace deVan der Waalso enlaces de puente de hidrógeno.
El término “unión” o “unido”, tal y como se usa en la invención en relación con los componentes que forman el nanodispositivo de la invención, hace referencia a una relación entre dos componentes que anula en al menos una dirección, la libertad de movimiento de un componente con respecto al otro. Dicha unión puede ser de tipo químico, o bien de tipo físico. En el caso de uniones químicas, se trata de enlaces covalentes, enlaces iónicos, enlaces metálicos, enlaces deVan der Waalso enlaces de hidrógeno. Tal y como entenderá el experto en la materia, dichos tipos se han enumerado del más fuerte al más débil. En el caso de enlaces físicos, se trataría de una modificación física de uno de los componentes implicados en la unión que anula la libertad de movimiento de un componente con respecto al otro en al menos una dirección. Dicha deformación puede resultar de la aplicación de presión sobre, o de la deposición de, uno, o los dos componentes al mismo tiempo, de manera que un componente queda atrapado en la estructura física del otro (y por tanto, con libertad de movimiento de un componente con respecto al otro anulada en al menos una dirección).
En una realización de la invención, el taladro molecular comprendido en el nanodispositivo de la invención (de ahora en adelante taladro molecular de la invención) está unido a la superficie de la nanopartícula de la invención por medio de un enlace químico o un enlace físico; tal como un enlace de coordinación; así como interacciones electrostáticas debidas a las cargas eléctricas que comprenden cada una de ellas. En una realización preferida, el taladro molecular de la invención está unido a la superficie de la nanopartícula de la invención por medio de un enlace químico, preferiblemente por medio de un enlace covalente. En una realización particular, el enlace químico se produce entre un componente de una molécula del taladro molecular y otro de una molécula de la superficie de la nanopartícula. En una realización preferida, el enlace químico se encuentra entre la molécula de un derivado del imidazol, preferiblemente benzimidazol del taladro molecular, y una molécula de silano de la superficie de la nanopartícula, preferiblemente de una nanopartícula de sílice.
El término “sistema de autopropulsión”, tal y como se usa en la presente invención, hace referencia a un sistema que genera una energía que permite el movimiento del componente que lo comprende. En el contexto del sistema de autopropulsión del nanodispositivo de la invención, el sistema de autopropulsión comprende un metal, un mineral o un enzima que, al entrar en contacto con una composición específica, denominada “combustible” en el contexto de la invención, genera un cambio físico y/o químico en el entorno del nanodispositivo que promueve el movimiento del nanodispositivo de la invención. De manera preferida, el cambio sería químico, debido a que se produce una reacción química entre los componentes, generando de este modo la propulsión del nanodispositivo deseada. Dicha composición o combustible se puede aportar de manera controlada al entorno en el que se encuentra el nanodispositivo de la invención, en el momento y zona de interés, de manera que se puede activar el movimiento del nanodispositivo de la invención en un momento y en una dirección de interés. Tal y como entenderá un experto en la materia, el combustible utilizado es específico para cada tipo de metal o enzima que comprende el sistema de autopropulsión.
En una realización, el sistema de autopropulsión se une a la superficie de la nanopartícula de la invención por medio de un enlace químico o físico. En caso de tratarse de un enlace químico, es preferiblemente una unión química como las descritas en la definición de “unión” más arriba, entre un elemento de la superficie de la nanopartícula y el metal o un componente del enzima del sistema de autopropulsión. En una realización preferida, dicha unión química es un enlace covalente. En caso de tratarse de un enlace físico, se trataría preferiblemente de una unión resultado de la deposición de al menos un metal o mineral del sistema de propulsión sobre la superficie de la nanopartícula, preferiblemente sobre una porción de la nanopartícula. Métodos para unir un metal o mineral comprendido en el sistema de autopropulsión a la superficie de la nanopartícula por medio de la deposición de estos se describen en el apartado “sistema de autopropulsión de la invención”.
En una realización preferida, el sistema de propulsión comprende un metal, preferiblemente el platino (Pt), que se deposita mediante la vaporización de sus átomos (en estado gaseoso), tras su bombardeo con iones energéticos (plasma), sobre una región de la superficie de la nanopartícula, preferiblemente en un punto concreto de la superficie de la nanopartícula.
En otra realización, el sistema de propulsión comprende el platino (Pt), mediante la síntesis de la nanopartícula de platino (por enlace metálico de multitud de semillas de dicho elemento), y su posterior unión a la nanopartícula mediante un enlace fuerte, covalente.
En una realización particular, la región de la superficie de la nanopartícula ocupada por el sistema de autopropulsión es inferior al 75%, 70%, 65%, 60%, 55%, 50%, 45%, 40%, 35%, 30%, 25%, 20%, 15%, 12%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, preferiblemente inferior al 25%.
En una realización particular, el nanodispositivo de la invención comprende además al menos un agente terapéutico en contacto con la superficie de la nanopartícula.
El término “agente terapéutico”, tal y como se usa en la presente invención, hace referencia a cualquier compuesto o componente que tiene actividad terapéutica. En particular, hace referencia a agentes comúnmente utilizados para tratar infecciones de manera localizada, tales como agentes antimicrobianos o antisépticos. Tal y como entenderá un experto en la materia, agentes antimicrobianos incluyen agentes antibacterianos, antifúngicos, antivirales, antisépticos, etc.
El término “agente antimicrobiano”, “agente antiséptico”, “agente antibacteriano”, “agente antifúngico”, “agente antiviral” hacen referencia a los compuestos o componentes antimicrobianos, antisépticos, antibacterianos, antifúngicos o antivirales correspondientes comúnmente conocidos para un experto en la materia.
La expresión “en contacto con”, en relación con el agente terapéutico en la superficie de la nanopartícula de la invención, hace referencia a que dicho agente se encuentra retenido en la superficie de la nanopartícula. Dicha retención puede ser el resultado de una unión (física o química) o simplemente de la retención por parte de una barrera física que impide que el agente se libere de la superficie de la nanopartícula. En caso de que la retención sea el resultado de una unión, se trataría preferiblemente de una unión débil, preferiblemente un enlace químico débil, entre el agente terapéutico y la superficie de la nanopartícula. En una realización particular, los enlaces químicos débiles referidos en la invención hacen referencia a enlaces iónicos, enlaces deVan der Waalso enlaces de hidrógeno, comúnmente conocidos para un experto en la materia. En caso de que se trate de una barreara física, se trataría por ejemplo de un elemento comprendido en el nanodispositivo que por su estructura tridimensional y disposición impide que el agente se libere de, o pierda contacto con la superficie de la nanopartícula. En una realización particular, la retención del agente terapéutico en la superficie de la nanopartícula (ya sea el resultado de una unión o simplemente de una barrera física para liberarse de la superficie de la nanopartícula), es reversible en un entorno concreto, bien porque el enlace débil se rompe en determinadas condiciones de dicho entorno, bien porque el elemento comprendido en el nanodispositivo que hace de barrera física pierde su estructura tridimensional y/o disposición con respecto a dicho agente terapéutico y permite su liberación en determinadas condiciones de dicho nanodispositivo.
En una realización particular, el agente terapéutico en contacto con la superficie de la nanopartícula está unido a la superficie de la nanopartícula, o comprendido y retenido en los poros de la nanopartícula, preferiblemente en un poro de la nanopartícula. Tal y como entenderá un experto en la materia, en caso de que el agente terapéutico se encuentre unido a la superficie de la nanopartícula, esta unión es preferiblemente débil. En una realización preferida, dicha unión es una unión química de tipo iónico, enlaces deWan der Waalso enlaces de hidrógeno, preferiblemente una unión química de tipo iónico. En caso de encontrarse comprendido en los poros de la nanopartícula, preferiblemente en un poro de la nanopartícula, se encuentra retenido por una barrera física, preferiblemente por otro componente comprendido en la nanopartícula de la invención cuya estructura tridimensional y/o disposición con respecto al agente terapéutico impide que el agente terapéutico se libere, o salga, del poro de la nanopartícula. En una realización particular, dicho componente es el taladro molecular de la invención. En una realización preferida, el componente que retiene el agente comprendido en los poros/el poro de la nanopartícula, obstruye total o parcialmente la apertura del poro en el cual está comprendido el agente terapéutico. En una realización preferida, el componente que retiene el agente terapéutico en los poros/el poro de la nanopartícula es el taladro molecular de la invención, preferiblemente, el complejo molecular del taladro molecular de la invención.
El término “poro” , tal y como se usa en la presente invención, hace referencia a una cavidad, hueco o agujero en la nanopartícula de la invención, preferiblemente en su superficie, que está en contacto con el entorno exterior de la nanopartícula por medio de una pequeña apertura (diámetro del poro) en la superficie de la nanopartícula. Los poros se pueden clasificar en microporos cuando el diámetro del orificio de apertura del poro es inferior de 2nm, macroporos cuando el diámetro del orificio de apertura del poro es de más de 50 nm, o mesoporos, cuando el diámetro del orificio de apertura del poro es de 2-50nm.
Nanopartícula de la invención
La nanopartícula de la invención hace referencia a la nanopartícula comprendida en el nanodispositivo de la invención.
En una realización particular, la nanopartícula de la invención es de tipo orgánica o inorgánica.
El término “nanopartícula orgánica” , tal y como se usa en la presente invención, hace referencia a una nanopartícula, tal y como se define más arriba, en donde los componentes que la conforman son obtenibles de o generados por un organismo vivo. Dichos compuestos orgánicos son generalmente polímeros, estructuras repetitivas, bicapas lipídicas o derivados de cualquiera de estos. En una realización particular, las nanopartículas orgánicas forman estructuras de tipo polimérico, liposomal, micela, dendrímero o una protocélula. De manera preferida, dichas partículas orgánicas son del tipo PGLA, PANAM o quitosano, entre otras.
El término “nanopartícula inorgánica”, tal y como se usa en la presente invención, hace referencia a una nanopartícula formada por metales y materiales inertes como el dióxido de titanio, la hidroxiapatita o la sílice. Las nanopartículas inorgánicas pueden ser porosas o no porosas, en donde el término “porosa” hace referencia a que la nanopartícula comprende poros tal y como se han definido más arriba. Tal y como entenderá un experto en la materia, las nanopartículas inorgánicas pueden ser microporosas si comprenden microporos, mesoporosas si comprenden mesoporos, o macroporosas si comprenden macroporos, en donde microporo, mesoporo y macroporo hace referencia a los términos indicados en la definición de poro más arriba. Ejemplos no limitantes de nanopartículas inorgánicas porosas incluyen nanopartículas mesoporosas de sílice, de la familia MCM (Mobil Composition Matter) o M41S de diferente tipo: MCM-41 (bidimensional hexagonal), MCM-48 (tridimensional cúbica), MCM-50 (fase laminar), de la familia SBA (Santa Barbara Amorphous) de diferentes tipos SBA-1, SBA-2, SBA-3, SBA-6, SBA-8, SBA-11, SBA-12, SBA-14 SBA-15, SBA-16; de la familia FSM, como FSM-16, HMS, MSU como MSU-1, MSU-2, MSU-3, MSU-V, o KIT-1. Tal y como entenderá un experto en la materia, la forma de las nanopartículas inorgánicas es generalmente esférica, hexagonal o alargada, preferiblemente esférica.
En una realización particular, la nanopartícula de la invención es inorgánica porosa y se selecciona de la lista que consiste en MCM-41, MCM-48, MCM-50 y SBA, en donde la nanopartícula SBA es preferiblemente SBA-15.
En otra realización particular, la nanopartícula de la invención es orgánica y se selecciona de la lista que consiste en una nanopartícula polimérica, un liposoma, una micela, un dendrímero, o una protocélula.
Taladro molecular de la invención
El taladro molecular de la invención hace referencia al taladro molecular comprendido en el nanodispositivo de la invención.
En una realización de la invención, el taladro molecular comprende al menos un compuesto con actividad catalítica unido a un complejo molecular que está unido a la superficie de la nanopartícula.
El término “compuesto con actividad catalítica”, tal y como se usa en la presente invención, hace referencia a un compuesto capaz de acelerar o de promover la rotura de una estructura orgánica concreta, en particular, una estructura orgánica con la composición de un biofilm o biopelícula generada por al menos un microbio, preferiblemente por bacterias y hongos. Ejemplos no limitantes de compuestos con actividad catalítica incluyen enzimas, agentes mucolíticos, lipopéptidos, quitosano, ácido Cis-2-decanoico(C2DA), óxido nítrico, rhamnolipidos o cerio IV (ver por ejemplo compuestos que promueven la rotura de biofilms en Pinto R.M. et al., Frontiers in Microbiology, 2020, 11: 952, doi: 10.3389/fmicb.2020.00952).
El término “complejo molecular” ha sido definido más arriba. En el contexto del complejo molecular que forma parte del taladro molecular de la invención, el complejo molecular comprende una primera unidad molecular que retiene los agentes terapéuticos comprendidos en la superficie de la nanopartícula de la invención (debido por ejemplo a su estructura tridimensional de gran volumen y a que su disposición en la superficie de la nanopartícula obstruye total o parcialmente el/los poros de la nanopartícula que comprende/n el agente terapéutico), y una segunda unidad molecular cuya carga eléctrica, y/o unión con la primera unidad molecular se ve alterada por modificaciones del pH del medio, preferiblemente por reducciones en el pH del medio. Ambas unidades moleculares se encuentran unidas por enlaces químicos débiles, mediante fuerzas intermoleculares, preferiblemente del tipoVan der Waalsy/o interacciones hidrofóbicas. Tal y como entenderá un experto en la materia, dichos enlaces pueden romperse en respuesta a cambios en las condiciones del medio, como, por ejemplo, los cambios de pH mencionados más arriba, y/o en respuesta a cambios en la carga eléctrica de alguno de sus componentes. Al alterarse o romperse el enlace entre la primera y la segunda unidad molecular del complejo molecular, la disposición de la primera unidad molecular cambia con respecto al agente terapéutico y/o el poro de la nanopartícula en el que se encuentra. En una realización particular, dicha disposición que cambia, consiste en la obstrucción del/de los poro/s de la nanopartícula en que se encuentra/n el/los agente/s terapéutico/s de la invención. De esta manera, la primera unidad molecular y el taladro molecular en conjunto, puede dejar de retener el agente terapéutico en la superficie de la nanopartícula.
En una realización particular, la disposición de la primera unidad molecular del complejo molecular que forma parte del taladro molecular, y por tanto del taladro molecular, que retiene al agente terapéutico de la invención en la superficie de la nanopartícula es una disposición que consiste en la obstrucción del/de los poro/s de la nanopartícula en que se encuentra/n el/los agente/s terapéutico/s de la invención. En una realización preferida, consiste en la obstrucción del al menos un poro de la nanopartícula en que se encuentra el al menos un agente terapéutico de la invención, preferiblemente en parte por el alto volumen de su estructura cuaternaria. Por tanto, tal y como entenderá el experto en la materia, el cambio en la disposición de la primera unidad molecular referida arriba, y por tanto del taladro molecular de la invención, que permite la liberación del agente terapéutico de la invención, consiste preferiblemente en que dicha unidad molecular y taladro molecular ya no obstruye el al menos un poro de la nanopartícula que comprende el al menos un agente terapéutico de la invención.
Por tanto, en una realización particular, el complejo molecular que forma parte del taladro molecular se caracteriza porque, en respuesta a cambios en el pH del medio, preferiblemente, en respuesta a reducciones del pH del medio, permite la liberación del agente terapéutico en contacto con la superficie de la nanopartícula.
En una realización particular, el pH al cual el complejo molecular del taladro molecular de la invención permite la liberación del agente terapéutico de la superficie de la nanopartícula de la invención es inferiora 7; 6,5; 6; 5,5; 5; 4,5; 4, 3,5; 3; 2,5; 2; 1,5; 1 preferiblemente inferiora 5. En otra realización particular, el pH al cual el complejo molecular del taladro molecular de la invención permite la liberación del agente terapéutico de la superficie de la nanopartícula de la invención es de en torno a 5,5; 5; 4,5; 4; 3,5; 3; 2,5; 2; 1,5; 1 preferiblemente de en torno a 5.
En otra realización particular, la segunda unidad molecular del complejo molecular que forma parte del taladro molecular, se desprotona a pH igual o inferior a 7; 6,5; 6; 5,5; 5; 4,5; 4, 3,5; 3; 2,5; 2; 1,5; preferiblemente inferior a 5. En otra realización particular la segunda unidad molecular del complejo molecular que forma parte del taladro molecular, se desprotona a un pH de en torno a 7; 6,5; 6; 5,5; 5; 4,5; 4, 3,5; 3; 2,5; 2; 1,5; preferiblemente de en torno a 5.
El término “desprotonar” o “desprotonación” hace referencia a la cesión de un catión hidrógeno (H+) por parte de una molécula, formando la respectiva base conjugada. La facilidad relativa con la que una molécula puede donar un catión H+ se mide por su valor de pKa. Un valor bajo de pKa indica que el compuesto es ácido, y fácilmente cederá un catión H+ a una base. Tal y como entenderá un experto en la materia, en el contexto de la invención, la desprotonación de la segunda unidad molecular del complejo molecular del taladro molecular de la invención (y por tanto su cambio de carga eléctrica) da lugar a una alteración en la unión entre las unidades moleculares del complejo molecular que forman parte del taladro molecular, y por tanto, en que la primera unidad molecular del complejo y el taladro molecular en su conjunto, cambian su disposición con respecto al agente terapéutico de la nanopartícula, y/o el poro en que se encuentra, y no retienen el agente terapéutico en la superficie de la nanopartícula.
En una realización particular, la unión entre el taladro molecular y la superficie de la nanopartícula es mediante un enlace químico, tal y como se define en la definición de unión más arriba, preferiblemente un enlace covalente. En otra realización particular la unión entre el taladro molecular y la superficie de la nanopartícula es mediante un enlace químico entre la segunda unidad molecular del complejo molecular que forma parte del taladro molecular de la invención, tal y como se ha definido más arriba, y la superficie de la nanopartícula. Por tanto, en una realización preferida, la unión entre el taladro molecular y la superficie de la nanopartícula es mediante un enlace covalente entre la segunda unidad molecular del complejo molecular que forma parte del taladro molecular de la invención, tal y como se ha definido más arriba, y la superficie de la nanopartícula.
En una realización particular, la nanopartícula es de sílice, o la superficie exterior de la nanopartícula es de sílice, y el enlace entre el taladro molecular y la superficie de la nanopartícula, tal y como se he descrito en las realizaciones justo arriba, se realiza entre una molécula de silano en la superficie de ésta, y la molécula correspondiente del complejo molecular que forma parte del taladro molecular de la invención, preferiblemente la segunda unidad molecular de dicho complejo molecular. En una realización preferida, el enlace entre la molécula de silano y la molécula de complejo molecular que se acaba de mencionar es un enlace covalente.
En una realización particular, la nanopartícula de la invención comprende varios taladros moleculares unidos a su superficie. En una realización particular, los taladros unidos a la superficie de la nanopartícula están unidos en diferentes puntos de la nanopartícula, preferiblemente en diferentes puntos distribuidos de manera homogénea sobre la superficie de la nanopartícula. En una realización preferida, la superficie de la nanopartícula se encuentra rodeada de taladros moleculares. En una realización particular, la nanopartícula comprende varios taladros moleculares unidos a su superficie, que cubren el 80%, 75%, 70%, 65%, 50%, 45%, 40%, 30%, 20%, 10% de la superficie de la nanopartícula. En otra realización preferida, la nanopartícula comprende varios taladros moleculares unidos a su superficie, que cubren el 80%, 75%, 70%, 65%, 50%, 45%, 40%, 30%, 20%, 10% de la superficie de la nanopartícula que no comprende el sistema de autopropulsión de la invención. En otra realización particular, el 100%, 90%, 80%, 75%, 70%, 65%, 50%, 45%, 40%, 30%, 20%, 10% de los poros de la nanopartícula están tapados por los taladros moleculares de la invención, preferiblemente por la primera unidad molecular de los taladros moleculares de la invención.
En otra realización preferida, el taladro molecular de la invención está unido al sistema de autopropulsión de la invención, mediante un enlace covalente a través de un grupo tiol (SH).
Realizaciones particulares del complejo molecular del taladro molecular de la invención
En una realización particular, la primera unidad molecular del complejo molecular que forma parte del taladro molecular tal y como se define más arriba es una ciclodextrina. En otra realización particular, la segunda unidad molecular del complejo molecular que forma parte del taladro molecular tal y como se define más arriba es una molécula hidrofóbica preferiblemente un derivado del imidazol, o una anilina.
Por tanto, en una realización preferida, la primera unidad molecular del complejo molecular que forma parte del taladro molecular tal y como se define más arriba es una ciclodextrina y la segunda unidad molecular de dicho complejo molecular es una molécula hidrofóbica preferiblemente un derivado del imidazol, o una anilina.
El término “ciclodextrina”, tal y como se usa en la presente invención, es una familia de compuestos formados por moléculas de monosacáridos unidas en forma de anillo (oligosacáridos cíclicos), producidas a partir de almidón por conversión enzimática. Típicamente las ciclodextrinas contienen un número de monómeros de glucosa que van de seis a ocho unidades en un anillo, creando una forma de cono. Más concretamente, las ciclodextrinas están constituidas por unidades 6-8 glucopiranósidos, y pueden ser topológicamente representadas como toroides, con las aberturas más grandes y pequeñas expuestas al grupo hidroxilo secundario y primario respectivamente. Debido a esta disposición, el interior de los toroides no es hidrofóbica, pero es considerablemente menos hidrofílica que el medio acuoso y por lo tanto capaz de albergar otras moléculas hidrofóbicas. En contraste, el exterior es suficientemente hidrofílico para impartir a las ciclodextrinas su solubilidad en agua.
La formación de los compuestos de inclusión modifica en gran medida las propiedades físicas y químicas de la molécula huésped, principalmente en términos de su solubilidad en agua. Bajo condiciones específicas, los compuestos de inclusión pueden liberar la molécula huésped. Dichas condiciones pueden consistir en cambios de pH del medio, lo que lleva a la pérdida de enlaces de hidrógeno o iónicos entre el hospedero y las moléculas huésped. Medios alternativos para la interrupción de los complejos pueden también tomar ventaja de las acciones de enzimas capaces de escindir enlaces a-1,4 entre los monómeros de glucosa.
Según el número de unidades de glucosa que forman la ciclodextrina, ésta se nombra con una letra griega diferente:
- a-Ciclodextrina: n = 6 moléculas de glucosa (Diámetro/Altura de la cavidad: 4.7.. 5.3/7,9A),
- p-Ciclodextrina: n = 7 moléculas de glucosa (Diámetro/Altura de la cavidad: 6.0. .6.5/7,9A),
- y-Ciclodextrina: n = 8 moléculas de glucosa (Diámetro/Altura de la cavidad: 7.5.. 8.3/7,9A),
- 5-Ciclodextrina: n = 9 moléculas de glucosa.
En una realización particular, la ciclodextrina del complejo molecular que forma parte del taladro molecular de la invención es una a-ciclodextrina, p-ciclodextrina o Y-ciclodextrina, preferiblemente una p-ciclodextrina.
En una realización preferida, la primera unidad molecular del complejo molecular que forma parte del taladro molecular tal y como se define más arriba es una ciclodextrina, caracterizado por que una molécula hidrofóbica está albergada en el interior no hidrofílico del toroide de la ciclodextrina. Por tanto, en una realización particular, el complejo molecular del taladro molecular comprende un complejo de inclusión de ciclodextrina caracterizado por que una molécula hidrofóbica está albergada en el interior no hidrofílico del toroide de la ciclodextrina. En una realización particular, la molécula hidrofóbica es el imidazol, un derivado del imidazol o una anilina. En una realización preferida, la molécula hidrofóbica es el imidazol, un derivado del imidazol o una anilina que se desprotona a pH igual o inferior a 5.5, preferiblemente igual o inferior a 5. En una realización particular, la molécula hidrofóbica es la segunda unidad molecular del complejo molecular que forma parte del taladro molecular tal y como se ha definido más arriba.
El término “imidazol”, tal y como se usa en la presente invención hace referencia a un intermediario de la biosíntesis de la histidina que se forma desde el imidazol glicerol fosfato con la pérdida de agua. Su nombre IUPAC es 1H-imidazol. En una realización particular, el imidazol se considera una base fuerte y un ácido débil que se desprotona a un pH igual o inferior a 5. El término “derivado del imidazol”, tal y como se usa en la presente invención, hace referencia a compuestos que comprenden un grupo imidazol. Ejemplos no limitantes de derivados del imidazol incluyen benzimidazol, bifonazol, ketoconazol, tioconazol, miconazol, itraconazol.
En una realización particular, el derivado del imidazol es el benzimidazol, bifonazol, ketoconazol, tioconazol, miconazol, itraconazol, o combinaciones de los mismos.
El término “anilina”, tal y como se usa en la presente invención hace referencia al compuesto con nombre IUPAC fenilamina. En una realización particular se desprotona a un pH igual o inferior a 5.
En una realización particular, la primera unidad molecular del complejo que forma parte del taladro molecular de la invención es una a-ciclodextrina, Y-ciclodextrina o un curcubiturilo y la segunda unidad molecular del complejo el imidazol, un derivado del imidazol, una anilina, un polímero lineal tipo polietilenimina (PEI) o p-anisidina. En una realización particular, la primera unidad molecular el complejo es un curcubiturilo y la segunda unidad molecular una anilina o una p-anisidina. De manera similar al caso en que el complejo comprende una ciclodextrina y una molécula hidrofóbica en su interior, a pH neutro el complejo formado por curcubiturilo y anilina o p-anisidina es estable y se desacopla a pH ácido, en particular a pH en torno a 5.
En otra realización particular, la primera unidad molecular del complejo molecular que forma el taladro molecular de la invención es un curcubiturilo y la segunda unidad molecular del complejo un polímero con grupos amino. En este caso, el complejo es estable a pH neutro y se desestabiliza a pH básico, en particular a un pH en torno a 10. Preferiblemente, los grupos amino de la cadena alifática o el polímero deben estar protonados, y al aumentar el pH, dicha carga desaparece desplazando el curcubiturilo.
El término “curcubiturilo” tal y como se usa en la presente invención hace referencia a moléculas macrocíclicas formadas por monómeros de glicolurilo (=C<4>H2N4<0>2=) unidos por puentes de metileno (-CH2-). La localización de los átomos de oxígeno y su disposición espacial, resulta en que estas moléculas tienen una cavidad parcialmente cerrada.
En otra realización de la invención, la segunda unidad molecular del complejo molecular que forma parte del taladro molecular de la invención es una subunidad quelante, como un iminodiacetato, fenantrolina o N-(3-trimetoxisilpropil) etilendiamina. Tal y como entenderá un experto en la materia, dicha unidad molecular es capaz de coordinarse con una primera unidad molecular tal y como se ha definido más arriba que comprende cationes (por ejemplo, Cu2+, Co2+, Ni2+ y Ca2+) a pH neutro, formando complejos que bloquean la superficie de las nanopartículas de la invención, evitando la liberación de los agentes terapéuticos. En una realización particular, los complejos moleculares que comprenden una subunidad quelante y un grupo que comprende cationes se denominan complejos moleculares del tipo “M2+-Ligando”.
En condiciones de pH bajo, por ejemplo, inferior a 5, se produce la protonación de la subunidad quelante y, por tanto, el desensamblaje del complejo M2+-ligando. Dicha modificación permite la liberación del agente terapéutico comprendido en la superficie de las nanopartículas de la invención.
En una realización particular, el complejo molecular que forma parte del taladro molecular de la invención es un ensamblaje de unidades moleculares de un mismo tipo. En una realización particular, es un ensamblaje de unidades de quitosano. En otra realización particular, el complejo molecular que forma parte del taladro molecular de la invención es un ensamblaje de poliaminas.
El término “quitosano”, tal y como se usa en la presente invención, hace referencia a un biopolímero de aminopolisacáridos, compuesto por unidades distribuidas aleatoriamente de P-(1-4) D-glucosamina (unidades desacetiladas) y N-acetil-D-glucosamina (unidad acetilada). El quitosano se produce comercialmente mediante la desacetilación parcial de la quitina, que es un elemento estructural en el exoesqueleto de los crustáceos (cangrejos, gambas, langostas, etc), así como en insectos. Debido a la presencia de grupos amino en su composición, el quitosano es sensible a cambios de pH. A pH neutro, el quitosano permanece en su forma no protonada y cambia de conformación a pH ácido (alrededor d e 6 o 4).
El término “poliamina”, tal y como se usa en la presente invención, hace referencia a moléculas de naturaleza policatiónica presentes en plantas, animales y microorganismos. Las poliaminas más eminentes en plantas son la diamina putrescina, la triamina espermidina y la tetraamina espermina. A pH ácido (en torno a 2-3.7) los grupos amino de las poliaminas se encuentran generalmente protonados y a pH más elevado (5.5-7), se desprotona generalmente, perdiendo su conformación estable o rígida.
Tal y como entenderá un experto en la materia, en caso de que el complejo molecular que forma parte del taladro molecular esté formado por un ensamblaje de unidades moleculares de un mismo tipo, la unión entre el taladro molecular y la superficie de la nanopartícula se produce entre al menos una de las unidades moleculares que forman dicho ensamblaje y la superficie de la nanopartícula. Dicha unión es preferiblemente un enlace químico tal y como se ha definido en la definición de “unión” más arriba, preferiblemente un enlace covalente.
El quitosano se puede unir a la superficie de las nanopartículas por diferentes vías, como, por ejemplo, modificándose con silanos (por ejemplo (3-gliciloloxipropil) trimetoxisilano), lo que facilita su anclaje a la superficie externa de nanopartículas, en particular a las nanopartículas con superficie externa de sílice. En una realización particular, la unión entre el quitosano, o al menos un quitosano del complejo molecular y la superficie de las nanopartículas, en particular la unión generada por la reacción con grupos silano, es un enlace covalente. Una vez unido a la superficie de las nanopartículas de la invención, en su forma no protonada, el ensamblaje de moléculas de quitosano retiene los agentes terapéuticos en la superficie de las nanopartículas de la invención por su estructura terciaria de gran volumen y/o disposición en la superficie de las nanopartículas, pero cuando el pH disminuye se protona, cambia de conformación y permite la liberación de los agentes terapéuticos comprendidos en la superficie de la nanopartícula.
La unión de las poliaminas a la superficie de las nanopartículas de la invención, en particular a las nanopartículas con superficie externa de sílice, se genera reaccionando con distintos tipos de silanos (por ejemplo [2-(2-aminoetilamino) etilamino] propilmetoxisilano). En una realización particular, la unión entre las poliaminas y la superficie de las nanopartículas, en particular la unión generada por la reacción con grupos silano, es un enlace covalente. A pH ácido (en torno a 2-3.7) tienen una conformación estable o rígida que, por su estructura tridimensional y disposición en la superficie de las nanopartículas, retienen los agentes terapéuticos en la superficie de la nanopartícula, y a pH más elevado (5.5-7) se desprotona, pierde su configuración estable y permite la liberación de los agentes terapéuticos de las nanopartículas de la invención.
En una realización particular, los complejos moleculares que no comprenden una primera y segunda unidad molecular, si no un ensamblaje de moléculas, como los formados por quitosano y poliamidas, la estructura terciara y/o disposición del complejo molecular, y por tanto del taladro molecular, que retiene los agentes terapéuticos en la superficie de la nanopartícula, consiste preferiblemente en que obstruyen el al menos un poro de la nanopartícula que comprende el al menos un agente terapéutico de la invención. Tal y como entenderá un experto en la materia, el cambio en la estructura terciaria y/o en la disposición del complejo molecular, y por tanto del taladro molecular, que permite la liberación del agente terapéutico de la invención, comprende preferiblemente que la estructura terciaria de dicho ensamblaje de quitosano o poliamina y/o su disposición, ya no obstruye el al menos un poro de la nanopartícula que comprende el al menos un agente terapéutico de la invención.
Realizaciones particulares del compuesto con actividad catalítica del taladro molecular de la invención
Tal y como se ha indicado más arriba, el taladro molecular además del complejo molecular comprende un compuesto con actividad catalítica, tal y como se ha definido más arriba. En una realización particular, la unión entre el compuesto con actividad catalítica y el complejo molecular que forma parte del taladro molecular de la invención es un enlace químico tal y como se ha descrito en la definición de “unión” más arriba, preferiblemente un enlace covalente.
El término “biofilm” o “biopelícula”, tal y como se usa en la presente invención, y en particular en la definición de compuesto con actividad catalítica más arriba, hace referencia a una matriz de sustancias extracelulares polimérica (EPS) que rodea a una o varias colonias de agentes infecciosos, i.e agentes microbianos, especialmente bacterias, pero también hongos. La matriz o biofilm es responsable de interacciones intercelulares y de proteger las células microbianas de entornos hostiles. Por tanto, dichas matrices o biofilms aumentan la tolerancia y resistencia de las bacterias a antibióticos en comparación con células en estado planctónico. Los biofilms están principalmente compuestos por polisacáridos, lípidos, proteínas y ADN extracelular. La cantidad relativa de cada uno de estos compuestos puede variar de un biofilm a otro. Por ejemplo, los biofilms generados porPseudomonas aeruginosa(P. aeruginosa)comprenden una cantidad elevada de ADN extracelular, mientras que los generados porStaphylococcus epidermidis(S. epidermidis)comprenden una baja cantidad de ADN extracelular.
La formación de biofilms se puede dividir en 3 etapas principales: adhesión, maduración y dispersión. Los biofilms se forman una vez las células microbianas, especialmente células bacterianas y fúngicas, se adhieren a un sustrato o a otras células embebidas en un matriz polimérica extracelular. Por ejemplo, al introducirse un dispositivo médico en un cuerpo animal, se forman matrices proteicas que se adhieren a la superficie del dispositivo. Las células microbianas, como las células bacterianas, pueden reconocer las proteínas de dicha matriz, adherirse a ellas y promover la colonización. En ese momento, el biofilm crece debido a la formación de la matriz EPS alrededor de las células microbianas hasta alcanzar una fase de maduración adoptando una estructura tridimensional. En respuesta a un estímulo del medio, algunas células o grupos de células se pueden desprender del biofilm y promover la diseminación y colonización en otras zonas del huésped. Para más detalles ver Pinto R.M. et al., Frontiers in Microbiology, 2020, 11: 952, doi: 10.3389/fmicb.2020.00952).
Métodos para determinar la presencia de un biofilm formado por determinados organismos son comúnmente conocidos por un experto en la materia, así como la identificación de los microorganismos que los generan. Ejemplos no limitativos de dichos métodos incluyen los descritos en Metcalf et al., J Wound Care, 2014, 23(3): 137-42, Torregrosa Jere L. y Verdú Soriano J., “Métodos de diagnóstico para la identificación de biofilm en heridas crónicas. Revisión sistémica”, Univ. Alicante, 2015. Métodos para determinar los microorganismos que generan un biofilm se describen en detalle en Verdú Soriano J., “Métodos de diagnóstico para la identificación de biofilm en heridas crónicas. Revisión sistémica”, Univ. Alicante, 2015. Tal y como entenderá un experto en la materia, para identificar dichos microorganismos se puede combinar el método para identificar la presencia de un biofilm descrito más arriba con la identificación de microorganismos encontrados en una muestra que comprende dicho biofilm, en donde la identificación de dichos microorganismos se pueden hacer por métodos comúnmente conocidos por un experto en la materia como los también descritos en Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clínica, 2011, Vol. 29. Núm. 8., DOI: 10.1016/j.eimc.2011.03.012), por medio de análisis fenotípico y/o genético utilizando diferentes marcadores como el ARNr 16S, hibridación in situ fluorescente (FISH), pirosecuenciación o PCR cuantitativa (Q-PCR).
En una realización preferida, los microorganismos, bacterias y/o hongos referidos en la presente invención forman biofilms tal y como se acaban de definir. Los microorganismos, bacterias y/o hongos referidos en la presente invención se definen y describen en más detalle en el tercer aspecto de la invención, y aplican al primer y segundo aspecto de la invención.
En una realización particular, en al menos un compuesto con actividad catalítica unido al complejo molecular del taladro molecular de la invención se selecciona de la lista que consiste en un enzima, un agente mucolítico, un lipopéptido, quitosano, ácido Cis-2-decanoico(C2DA), óxido nítrico, rhamnolípidos, cerio IV, y combinaciones de los mismos.
El término “enzima” hace referencia a los compuestos comúnmente conocidos por el término “enzima”, de origen generalmente proteico, o de ARN (ribozimas), que modifican la velocidad de una reacción concreta, sin afectar el equilibrio de la misma, actuando sobre sustratos específicos de cada enzima que se convierten en productos. Ejemplos no limitantes de enzimas en el contexto de la invención incluyen proteasas, DNAsas, glicosidasas, amilasas, celulasas, dispersina B, pancreatina o alginato liasa.
En una realización particular, el al menos un compuesto con actividad catalítica es un enzima que se selecciona de la lista que consiste en una proteasa, DNAsa, glicosidasa, amilasa, celulasa, dispersina B, pancreatina, alginato liasa y combinaciones de las mismas. En una realización particular, el al menos un compuesto con actividad catalítica comprende un enzima que se selecciona de la lista que consiste en una proteasa, DNAsa, glicosidasa, amilasa, celulasa, dispersina B, pancreatina, alginato liasa y combinaciones de las mismas
Tal y como entiende un experto en la materia, las proteasas son enzimas que rompen enlaces peptídicos de las proteínas. Ejemplos no limitantes de proteasas en el contexto de la invención incluyen la ficina, proteinasa K, tripsina, lisostafina, bromelaina, lisostafina, papaína, o la peptidasa M16. Por tanto, en una realización particular, la proteasa se selecciona de la lista que consiste en ficina, proteinasa K, tripsina, lisostafina, bromelaina, lisostafina, papaína, la peptidasa M16y combinaciones de las mismas. En otra realización particular, el al menos un compuesto con actividad catalítica comprende una proteasa que se selecciona de la lista que consiste en ficina, proteinasa K, tripsina, lisostafina, bromelaina, lisostafina, papaína, la peptidasa M16 y combinaciones de las mismas. En una realización preferida, la proteasa es la ficina. En una realización particular, el al menos un compuesto con actividad catalítica comprende la ficina.
Por otro lado, las DNAsas son enzimas que catalizan la rotura hidrolítica de los enlaces fosfodiéster en el ADN. Ejemplos no limitantes de DNAsas en el contexto de la invención incluyen la DNAsa I o NucB. Por tanto, en una realización particular, la DNAsa se selecciona de la lista que consiste en DNAsa I, NucB y combinaciones de las mismas. En otra realización particular, el al menos un compuesto con actividad catalítica comprende una DNAsa que se selecciona de la lista que consiste en DNAsa I, NucB y combinaciones de las mismas
Las glicosidasas son enzimas que catalizan la rotura de enlaces glucosídicos. Ejemplos no limitantes de glicosidasas en el contexto de la invención incluyen las glicósido hidrolasas PelAh y PsIGh (Baker et al. 2016, Sci. Adv. 2:e1501632; doi: 10.1126/sciadv.1501632). Por tanto, en una realización particular, la enzima glicosidasa se selecciona de la lista que consiste en la glicósido hidrolasa PelAh, PsIGh y combinaciones de las mismas. En otra realización particular, el al menos un compuesto con actividad catalítica comprende un enzima glicosidasa que se selecciona de la lista que consiste en la glicósido hidrolasa PelAh, PsIGh y combinaciones de las mismas
Las amilasas son enzimas que catalizan la hidrólisis de los enlaces 1-4 entre las unidades de glucosa. Ejemplos no limitantes de amilasas en el contexto de la invención incluyen la aamilasa. En una realización particular, la amilasa es la a-amilasa. En otra realización particular, el al menos un compuesto con actividad catalítica comprende la a-amilasa.
Las celulasas son enzimas especializadas en catalizar la celulólisis, es decir, descomponer celulosa y otros polisacáridos relacionados, en múltiples monómeros de glucosa. Ejemplos no limitantes de celulasas incluyen endocelulasas (EC 3.2.1.4), exocelulasas (EC 3.2.1.91, también llamadas celobiohidrolasas), celobiasas (EC3.2.1.21, también llamadas pglucosidasas), celulasas oxidativas que despolimerizan la celulosa mediante reacciones de radicales libres (por ejemplo, la celobiosa deshidrogenasa), o las celulosa fosforilasas que despolimerizan la celulosa utilizando grupos fosfato en vez de agua. Por tanto, en una realización particular, la celulasa se selecciona de la lista que consiste en endocelulasa, exocelulasa, celobiasa, celulasa oxidativa, celulosa fosforilasa y combinaciones de las mismas. En otra realización particular, el al menos un compuesto con actividad catalítica comprende una celulasa que se selecciona de la lista que consiste en endocelulasa, exocelulasa, celobiasa, celulasa oxidativa, celulosa fosforilasa y combinaciones de las mismas.
El término “agente mucolítico” hace referencia a sustancias que tienen la capacidad de destruir las distintas estructuras químico-físicas de la secreción bronquial anormal, o flema, consiguiendo una disminución de la viscosidad. Ejemplos no limitantes de agentes mucolíticos incluyen el agentes tensioactivos como el Propilenglicol (nombre IUPAC propane-1,2-diol) o el Tyloxapol (nombre IUPAC formaldehyde; oxirane;4-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl) phenol), derivados de los aminoácidos como la carboximetilcisteina (nombre IUPAC 2-amino-3-(carboximetilsulfanil) ácido propanoico), N-acetilcisteina (NAC, nombre IUPAC Ácido (R)-2-acetamido-3-sulfanilpropanoico) o MESNA (nombre IUPAC sodium; 2-sulfanylethanesulfonate), enzimas como la tripsina o la quimiotripsina, derivados sintéticos como la bromhexina o el ambroxol (con nombre IUPAC Trans-4-(2-amino-3,5-dibromobencilamino)-ciclohexanol). Por tanto, en una realización particular, el agente mucolítico se selecciona de la lista que consiste en ambroxol, N-acetil cisteína (NAC), Propilenglicol, Tyloxapol, carboximetilcisteina, MESNA, bromhexina y combinaciones de los mismos. En otra realización particular, el al menos un compuesto con actividad catalítica comprende un agente mucolítico que se selecciona de la lista que consiste en ambroxol, N-acetil cisteína (NAC), Propilenglicol, Tyloxapol, carboximetilcisteina, MESNA, bromhexina y combinaciones de los mismos.
El término “lipopéptido”, tal y como se usa en la presente invención, hace referencia a moléculas que constan de un lípido conectado a un péptido. Algunos lipopéptidos son conocidos por su actividad antibacteriana o antifúngica. Ejemplos no limitantes de lipopéptidos en el contexto de la invención incluyen el acetato de caspofungina. Por tanto, en una realización particular, el lipopéptido es el acetato de caspofungina. En otra realización particular, el al menos un compuesto con actividad catalítica comprende el acetato de caspofungina.
Sistema de autopropulsión de la invención
El sistema de autopropulsión de la invención hace referencia al comprendido en el nanodispositivo de la invención.
Tal y como se ha indicado más arriba, el nanodispositivo además comprende un sistema de autopropulsión definido más arriba.
En una realización el sistema de autopropulsión del nanodispositivo de la invención comprende un metal que se selecciona de la lista que consiste en platino (Pt), plata (Ag), iridio (Ir), Níquel (Ni), Zinc (Zn), y combinaciones de los mismos. En una realización preferida, el metal es platino (Pt). En otra realización, el sistema de autopropulsión del nanodispositivo de la invención comprende el mineral Mg02. En otra realización, el sistema de autopropulsión del nanodispositivo de la invención comprende un enzima que se selecciona de la lista que consiste en ureasa, glucosa oxidasa y combinaciones de los mismos. En otra realización el sistema de autopropulsión del nanodispositivo de la invención comprende un metal que se selecciona de la lista que consiste en platino (Pt), plata (Ag), iridio (Ir), Níquel (Ni), Zinc (Zn), Magnesio (Mg), y combinaciones de los mismos, preferiblemente Pt, el mineral MnÜ2y/o un enzima seleccionado de la lista que consiste en ureasa, glucosa oxidasa y combinaciones de los mismos. En una realización preferida, el sistema de autopropulsión del nanodispositivo de la invención comprende el metal Pt.
Tal y como se ha indicado más arriba, el sistema de autopropulsión se une a la superficie de la nanopartícula de la invención por medio de un enlace químico o una unión física. En caso de tratarse un enzima, la unión es preferiblemente un enlace químico tal y como se describe en la definición de unión más arriba. En una realización preferida, en caso de que el sistema de autopropulsión comprenda un enzima, éste se une a la superficie de la nanopartícula mediante un enlace químico, preferiblemente un enlace covalente.
En dicha realización preferida, sería un enlace covalente de tipo amida. Dicho enlace se establece entre un silano y la enzima.
En otra realización particular, en caso de que comprenda un metal o un mineral, la unión es preferiblemente física. En una realización preferida, dicha unión física es el resultado de la deposición de todo o parte del metal o mineral del sistema de autopropulsión. Métodos para unir el material fundido a la nanopartícula son comúnmente conocidos para un experto en la materia.
Por ejemplo, una vez fundido el metal o mineral, se deposita mediante la vaporización de sus átomos (en estado gaseoso), tras su bombardeo con iones energéticos (plasma), sobre una región de la superficie de la nanopartícula, preferiblemente en un punto concreto de la superficie de la nanopartícula.
En una realización particular, el sistema de autopropulsión comprende un metal o mineral en donde el metal o mineral se encuentra en forma de nanopartícula o de capa que rodea parte de la superficie de la nanopartícula. En una realización particular, la parte de la superficie de la nanopartícula ocupada por el sistema de autopropulsión es inferior al 75%, 70%, 65%, 60%, 55%, 50%, 45%, 40%, 35%, 30%, 25%, 20%, 15%, 12%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, preferiblemente inferior al 25%
En una realización particular, el sistema de autopropulsión comprende un metal o mineral en forma de nanopartícula tal y como se define más arriba. En una realización particular, el sistema de autopropulsión comprende un metal o mineral en forma de nanopartícula y la unión física a la superficie de la nanopartícula es el resultado de la deposición del 50%, 40%, 30%, 25%, 20%, 18%, 15%, 12% 10%, 7%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1% del material que forma la nanopartícula del sistema de autopropulsión. En otra realización particular, la unión física es el resultado de la deposición del 50%, 40%, 30%, 25%, 20%, 18%, 15%, 12% 10%, 7%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1% del metal que forma la nanopartícula del sistema de autopropulsión. En otra realización particular, la unión física es el resultado de la deposición del 50%, 40%, 30%, 25%, 20%, 18%, 15%, 12% 10%, 7%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1% del mineral que forma la nanopartícula del sistema de autopropulsión. En otra realización particular, la unión física es el resultado de la deposición del 50%, 40%, 30%, 25%, 20%, 18%, 15%, 12% 10%, 7%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1% del volumen de la nanopartícula del sistema de autopropulsión. En otra realización particular, la unión física es el resultado de la deposición del 50%, 40%, 30%, 25%, 20%, 18%, 15%, 12% 10%, 7%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1% del volumen de la nanopartícula de metal del sistema de autopropulsión. En otra realización particular, la unión física es el resultado de la deposición del 50%, 40%, 30%, 25%, 20%, 18%, 15%, 12% 10%, 7%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1% del volumen de la nanopartícula de mineral del sistema de autopropulsión.
En otra realización particular, el sistema de autopropulsión comprende una capa de metal o mineral que rodea parte de la superficie de la nanopartícula de la invención. En una realización particular, la capa de metal o mineral del sistema de autopropulsión rodea la superficie de la nanopartícula ocupada por dicho sistema de autopropulsión. En otra realización particular, la capa de metal del sistema de autopropulsión rodea la superficie de la nanopartícula ocupada por dicho sistema de autopropulsión. En otra realización particular, la capa de mineral del sistema de autopropulsión rodea la superficie de la nanopartícula ocupada por dicho sistema de autopropulsión. En una realización preferida, la superficie de la nanopartícula que se encuentra rodeada por la capa de metal del sistema de autopropulsión se selecciona de los porcentajes de superficie de nanopartícula ocupados por el sistema de autopropulsión indicados en la realización más arriba. En otra realización preferida, la superficie de la nanopartícula que se encuentra rodeada por la capa de mineral del sistema de autopropulsión se selecciona de los porcentajes de superficie de nanopartícula ocupados por el sistema de autopropulsión indicados en la realización más arriba.
En una realización particular, el sistema de autopropulsión comprende un metal en forma de capa y la unión física a la superficie de la nanopartícula es el resultado de la deposición del 100%, 90%, 85%, 80%, 75%, 70%, 65%, 60%, 65%, 50%, 45%, 40%, 35%, 30%, 25%, 20%, 15%, 12%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%,4%, 3%, 2%, 1%, preferiblemente del 100%, del volumen de la capa de metal del sistema de autopropulsión. En otra realización particular, el sistema de autopropulsión comprende un mineral en forma de capa y la unión física a la superficie de la nanopartícula es el resultado de la deposición del 100%, 90%, 85%, 80%, 75%, 70%, 65%, 60%, 65%, 50%, 45%, 40%, 35%, 30%, 25%, 20%, 15%, 12%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%,4%, 3%, 2%, 1%, preferiblemente del 100%, del volumen de la capa de mineral del sistema de autopropulsión.
En una realización particular, el sistema de autopropulsión comprende un enzima y un metal o mineral, en donde el enzima está unido al metal o mineral tal y como se ha definido más arriba y descrito en las realizaciones particulares anteriores.
En una realización particular, el sistema de autopropulsión comprende un enzima y una nanopartícula de metal, en donde el enzima está unido a la nanopartícula de metal tal y como se ha definido más arriba y descrito en las realizaciones particulares anteriores. En otra realización particular, el sistema de autopropulsión comprende un enzima y una nanopartícula de mineral, en donde el enzima está unido a la nanopartícula de mineral tal y como se ha definido más arriba y descrito en las realizaciones particulares anteriores. En otra realización particular, el sistema de autopropulsión comprende un enzima unido a la capa de metal tal y como se ha definido más arriba y descrito en las realizaciones particulares anteriores. En otra realización particular, el sistema de autopropulsión comprende un enzima unido a la capa de mineral tal y como se ha definido más arriba y descrito en las realizaciones particulares anteriores.
En una realización particular, el taladro molecular y el sistema de autopropulsión se unen a puntos diferentes de la superficie de la nanopartícula. En otra realización particular, el taladro molecular y el sistema de autopropulsión se une a la superficie de la nanopartícula en zonas diametralmente opuestas. En una realización preferida, el sistema de autopropulsión comprende el taladro molecular de la invención unido a su superficie, por medio de un enlace covalente.
Agente terapéutico de la invención
Tal y como entenderá el experto en la materia, el/los agente/s terapéutico/s de la invención es/son el/los agente/s terapéutico/s comprendido/s en el nanodispositivo de la invención.
En una realización particular, el al menos un agente terapéutico comprende, preferiblemente consiste en, un compuesto antimicrobiano y/o un compuesto antiséptico.
En una realización particular, el compuesto antimicrobiano referido en la presente invención comprende, preferiblemente consiste en, un antibiótico y/o un antifúngico.
El término “antibiótico”, tal y como se usa en la presente invención, hace referencia a compuestos que combaten infecciones causadas por bacterias en los seres humanos y los animales ya sea matando las bacterias o dificultando su crecimiento y multiplicación.
En una realización particular, el antibiótico referido en la presente invención se selecciona de la lista que consiste en vancomicina, cloxacilina, levofloxacino, gentamicina, rifampicina, claritromicina, cefotaxima, imipenem, moxifloxacino, linezolid, ciprofloxacin, tobramycin, ceftazidime, colistina, piperacillin-tazobactam, imipenem, meropenem, amoxicilina, amoxicilina-ácido clavulánico, metronidazol, clindamicina, azitromicina, dalbavancina y combinaciones de los mismos.
Por tanto, en una realización particular, el al menos un agente terapéutico comprendido en la superficie de la nanopartícula de la invención, comprende, preferiblemente consiste en, al menos un antibiótico seleccionado de la lista de antibióticos indicada justo arriba.
El término “antifúngico”, tal y como se usa en la presente invención, hace referencia a compuestos con capacidad de evitar el crecimiento de determinados hongos o de provocar su muerte.
En una realización particular, el antifúngico referido en la presente invención se selecciona de la lista que consiste en fluconazol, voriconazol, micafungina, caspofungina, posaconazol, anidulafungina, clotrimazol y combinaciones de los mismos.
Por tanto, en una realización particular, el al menos un agente terapéutico comprendido en la superficie de la nanopartícula de la invención, comprende, preferiblemente consiste en, al menos un antifúngico seleccionado de la lista de antifúngicos indicada justo arriba.
El término “antiséptico”, tal y como se usa en la presente invención, hace referencia a compuestos que inhiben el crecimiento o destruyen microorganismos y que se pueden aplicar sobre tejidos vivos sin efectos nocivos para el organismo, en donde los microorganismos incluyen bacterias, hongos, virus y protozoos.
En una realización particular, el compuesto antiséptico referido en la presente invención se selecciona de la lista que consiste en clorhexidina, cloruro de cetilpiridinio, povidona iodada, hipoclorito de sodio, y combinaciones de los mismos.
Por tanto, en una realización particular, el al menos un agente terapéutico comprendido en la superficie de la nanopartícula de la invención, comprende, preferiblemente consiste en, al menos un antiséptico seleccionado de la lista de antisépticos indicada justo arriba.
En una realización particular, el al menos un agente terapéutico comprendido en la nanopartícula de la invención comprende, preferiblemente consiste en, combinaciones de diferentes agentes terapéuticos. En una realización particular, el al menos un agente terapéutico comprendido en la nanopartícula de la invención comprende, preferiblemente consiste en, al menos un antibiótico seleccionado de la lista de antibióticos indicada arriba, y al menos un antifúngico de la lista indicada arriba. En otra realización particular, el al menos un agente terapéutico comprendido en la nanopartícula de la invención comprende, preferiblemente consiste en, al menos un antibiótico seleccionado de la lista de antibióticos indicada arriba, y al menos un antiséptico de la lista indicada arriba. En otra realización particular, el al menos un agente terapéutico comprendido en la nanopartícula de la invención comprende, preferiblemente consiste en, al menos un antifúngico seleccionado de la lista de antifúngicos indicada arriba, y al menos un antiséptico de la lista indicada arriba. En otra realización particular, el al menos un agente terapéutico comprendido en la nanopartícula de la invención comprende, preferiblemente consiste en, al menos un antibiótico de la lista indicada arriba, al menos un antifúngico de la lista indicada arriba y al menos un antiséptico de la lista indicada arriba.
En una realización particular, varios agentes terapéuticos se encuentran en un poro de la nanopartícula de la invención. En una realización particular, al menos 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 50, 100 agentes terapéuticos, tal y como se han definido en cualquiera de las realizaciones particulares más arriba, se encuentran en un poro de la nanopartícula de la invención.
En una realización particular, la cantidad de agente terapéutico se encuentra en la cantidad terapéuticamente efectiva correspondiente, en donde “cantidad terapéuticamente efectiva” hace referencia a la cantidad de agente suficiente para aportar el efecto antiséptico, antibacteriano y/o antifúngico deseado y en general se determina, entre otros, por las características del componente en sí y el efecto terapéutico que se quiere conseguir. También depende del sujeto a tratar, la severidad de la infección a tratar, el formato, la vía de administración etc.
Aunque las necesidades de los individuos varían, determinar los rangos óptimos de cantidades terapéuticamente eficaces para compuestos en el contexto de la invención pertenece a la experiencia general común de los expertos en la técnica. En general, la dosis necesaria para aportar el efecto terapéutico deseado, depende de la edad, estado de salud, sexo, dieta, peso grado de infección, frecuencia del tratamiento, naturaleza y condición de la infección, naturaleza y gravedad de la infección, condición médica del sujeto, vía de administración, consideraciones farmacológicas como la actividad, eficacia, farmacocinética y perfil toxicológico del agente en cuestión y si el agente se administra en combinación con otros medicamentos.
En una realización preferida, la cantidad de agente terapéutico comprendida en una nanopartícula es de entre 1 y 100μg/mg de nanopartícula; más preferentemente entre 10 y 60μg/mg de nanopartícula. Composición farmacéutica de la invención
El segundo aspecto de la invención está dirigido a una composición farmacéutica que comprende el nanodispositivo de acuerdo con el primer aspecto de la invención.
En una realización particular, la composición farmacéutica comprende el nanodispositivo de acuerdo con el primer aspecto de la invención, y un adyuvante farmacéuticamente aceptable.
El término “adyuvante farmacéuticamente aceptable”, o “excipiente farmacéuticamente aceptable”, tal y como se usa en la presente invención hace referencia a un compuesto o combinaciones de compuestos que es esencialmente no tóxica para un sujeto en la dosis y concentración utilizada, y es compatible con los otros componentes del médicamente o composición farmacéutica. Por tanto, se trata de una sustancia inactiva formulada junto con el ingrediente activo (el nanodispositivo de la invención), del medicamento o composición farmacéutica para la síntesis de las composiciones que comprenden dicho ingrediente activo. La síntesis de las composiciones permite la dispensación adecuada y precisa del ingrediente activo al producir un formado de administración. Los excipientes también pueden servir como potenciadores, es decir, para, por ejemplo, facilitar la absorción del ingrediente activo o su solubilidad, u otra consideración farmacocinética. Los excipientes también pueden ser útiles en el proceso de producción, para facilitar el manejo de la sustancia activa en cuestión como, por ejemplo, para facilitar la fluidez y las propiedades no apelmazantes además de ayudar en la estabilidadin vitrocomo prevenir la desnaturalización a lo largo del tiempo de almacenamiento. La selección de excipientes apropiados depende de la ruta de administración y del formato del médicamente o composición farmacéutica, así como del ingrediente activo u otros factores. Un excipiente puede ser un sólido, semisólido, líquido, diluente, material de encapsulación, o formulación auxiliar, no tóxico. Ejemplos no limitantes de excipiente farmacéuticamente aceptable incluyen agua, solución salina, alcohol, dextrosa, aceite vegetal, polietilen glicol, gelatina, lactosa, amilosa, estearato de magnesio, surfactantes, acido silícico, parafina viscosa, talco, aceite perfumado, monoglicéridos y diglicéridos de ácidos grasos, esteres de ácidos grasos, hidroximetil celulosa, polivinilpirrolidona o similares.
En una realización particular, las definiciones y realizaciones particulares del primer aspecto de la invención aplican al segundo aspecto de la invención. Usos médicos de la invención
En un tercer aspecto, la invención está dirigida al nanodispositivo según primer aspecto o composición farmacéutica según el segundo aspecto de la invención, para su uso como medicamento.
En un cuarto aspecto, la invención está dirigida al nanodispositivo según el primer aspecto o composición farmacéutica según el segundo aspecto de la invención, para su uso en el tratamiento de una infección en un sujeto caracterizada por que la zona infectada en el sujeto comprende un biofilm producido por los microorganismos o agentes infecciosos que han invadido dicha zona infectada.
El término “medicamento”, tal y como se usa en la presente invención, hace referencia a una composición que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente, preferente el nanodispositivo del primer aspecto de la invención. El medicamento además puede comprender un excipiente farmacéuticamente aceptable. El término “excipiente farmacéuticamente aceptable” se ha definido en el segundo aspecto de la invención y aplica al tercer aspecto de la invención en donde el ingrediente activo es el nanodispositivo del primer aspecto de la invención.
El término “cantidad terapéuticamente eficaz” se ha definido en el primer aspecto de la invención en relación con el agente terapéutico comprendido en la nanopartícula de la invención y aplica al medicamento del tercer aspecto de la invención en donde el agente es el nanodispositivo del primer aspecto de la invención.
El término “infección” tal y como se usa en la presente invención hace referencia a la penetración, desarrollo o multiplicación de un agente infecciosos en un organismo. Como resultado, al menos una zona de un organismo queda invadida por un agente infeccioso. El término “agente infeccioso” hace referencia a los organismos vivos o entidades biológicas capaces de generar una infección, es decir, que al invadir un tejido en un organismo provocan una reacción a su presencia en dicho organismo y que pueden liberar toxinas en dicho organismo. Los agentes infecciosos pueden ser bacterias, hongos, protozoos, virus yviroides. Las infecciones pueden ser además locales (afectar a un tejido o parte de un organismo) o sistémicas (afectar a varios tejidos, o partes de un organismo). En una realización particular, los agentes infecciosos referidos en la presente invención son microorganismos que han invadido la zona infectada. El término “microorganismo”, tal y como se usa en la presente invención, hace referencia a organismos que solo pueden verse bajo microscopio e incluyen bacterias, los protozoos, las algas y los hongos. Las infecciones pueden ocurrir de manera aisladas, o dar lugar a complicaciones que desembocan en patologías o enfermedades más complejas. También pueden ser parte del desarrollo o complicación de una patología médica o enfermedad concreta. Por ejemplo, algunas infecciones pueden ser la causa de enfermedades de las encías (periodontitis), inflamación de la vagina (vaginosis), enfermedades de las uñas (onicomicosis), o halitosis (mal aliento).
El término “sujeto” o “paciente” tal y como se usa en la presente invención, hace referencia a un animal de cualquier sexo y edad, e incluye, pero no se restringe a, animales domésticos y de granja, primates y humanos. Por ejemplo, incluye humanos, primates no humanos, vacas, caballos, cerdos, ovejas, cabras, perros, gatos o roedores. En una realización preferida, el sujeto es un humano hembra o macho de cualquier edad y etnia.
En una realización particular, la infección referida en la presente invención se caracteriza por que la zona infectada, i.e. invadida por los agentes infecciosos, comprende un biofilm generado por los agentes infecciosos que han dado lugar a la infección. En una realización particular, el pH del medio comprendido en el interior del biofilm, i.e. entre el biofilm y la pared del tejido infectado, es inferior al pH del medio en el exterior del biofilm. En una realización particular, el pH en el medio comprendido en el interior del biofilm es inferior a 7, 6.5, 6, 5.5, 5, 4.5, 4, 3.5, 3, 2.5, 2, 1.5, 1, preferiblemente inferior a 5. En otra realización particular, el pH en el medio comprendido en el interior del biofilm es de en torno a 7, 6.5, 6, 5.5, 5, 4.5, 4, 3.5, 3, 2.5, 2, 1.5, 1 preferiblemente de en torno a 5.
En una realización particular, los microorganismos que han invadido la zona infectada son al menos una bacteria, un hongo o una combinación de ambos.
En una realización particular, los microorganismos, bacterias y/o hongos referidos en la presente invención, preferiblemente los microorganismos de la infección referida en la presente invención, forman biofilms. El término “biofilm” ha sido definido en el primer aspecto de la invención y aplica al presente aspecto inventivo. La formación de biofilms por parte de los microorganismos se ha descrito en dicha definición de biofilm, así como métodos para detectar la presencia de un biofilm, y los microorganismos que los generan.
En una realización particular, la al menos una bacteria referida en la presente invención es de un género que se selecciona de la lista que consiste enStaphylococcusspp.,Pseudomonasspp. y combinaciones de los mismos.
En otra realización particular, las bacterias del géneroStaphylococcus spp.referidas en la presente invención son de una especie que se seleccionan de la lista que consiste enStaphylococcus aureus(S. auereus), Staphylococcus epidermidis(S. epidermidis), Staphylococcus lugdunensis(S. lugdunensis), Staphylococcus saprophyticus(S. saprophyticus), Staphylococcus hominis(S. hominis), Staphylococcus haemolyticus(S. haemolyticus), Staphylococcus capitis(S. capitis), Staphylococcus capitis(S. capitis capitis), Staphylococcus warneri(S. warnen)y combinaciones de las mismas. En una realización preferida, la bacteria referida en la presente invención es de la especie S.aureus.
En otra realización particular, las bacterias del géneroPseudomonas spp.referidas en la presente invención son de una especie que se seleccionan de la lista que consiste enPseudomonas aeruginosa(P. aeruginosa), Pseudomonas pseudomallei(P. pseudomallei), Pseudomona mirabilis(P. mirabilis), Pseudomonas oryzihabitans(P. oryzihabitans), Pseudomonas fluorecens(P. fluorecens), Pseudomonas putida(P. putida), Pseudomonas stutzeri(P. stutzeri), Pseudomonas pickettii(P. pickettii)y combinaciones de las mismas. En una realización preferida, la bacteria referida en la presente invención es de la especieP. aeruginosa.
En otra realización particular, el al menos un hongo referido en la presente invención es de un género que se selecciona de la lista que consiste enCandidaspp.,Aspergillus spp., Criptococcus spp.y combinaciones de los mismos.
En una realización particular, los hongos del géneroCandidaspp., se seleccionan de la lista que consiste enCandida albicans(C. albicans), Candida Auris(C. Auris), Candida glabrata(C. galabrata), Candida parapsilosis(C. parapsilosis), Candida tropicalis(C. tropicalis)y combinaciones de las mismas. En una realización preferida, el hongo referido en la presente invención es de la especieCandida albicans(C. albicans).
En otra realización particular, los hongos del géneroAspergillus spp.,se seleccionan de la lista que consiste enAspergillus caesiellus, Aspergillus candidus, Aspergillus carneus, Aspergillus clavatus, Aspergillus deflectus, Aspergillus flavus, Aspergillus fumigatus, Aspergillus glaucus, Aspergillus nidulans, Aspergillus niger, Aspergillus ochraceus, Aspergillus oryzae, Aspergillus parasiticus, Aspergillus penicilloides, Aspergillus restrictus, Aspergillus sojae, Aspergillus sydowi, Aspergillus terreus, Aspergillus tubingensis, Aspergillus ustus, Aspergillus versicolor ycombinaciones de las mismas.
En otra realización particular, los hongos del géneroCriptococcus spp.,se seleccionan de la lista que consiste enCryptococcus diffluens, Cryptococcus dimennae, Cryptococcus flavus, Cryptococcus gastricus, Cryptococcus gattii, Cryptococcus laurentii, Cryptococcus luteolus, Cryptococcus macerans, Cryptococcus magnus, Cryptococcus neoformans, Cryptococcus oeirensis, Cryptococcus podzolicus, Cryptococcus skinneri, Cryptococcus terreus, Cryptococcus victoriaey combinaciones de las mismas.
En una realización particular del uso médico de la invención, el al menos un agente terapéutico comprendido en el nanodispositivo de la invención comprende, preferiblemente consiste en, al menos un antibiótico seleccionado de la lista de antibióticos indicados en el aspecto inventivo 1. En otra realización particular del uso médico de la invención, el al menos un agente terapéutico comprendido en el nanodispositivo de la invención comprende, preferiblemente consiste en, al menos un antifúngico seleccionado de la lista de antifúngicos indicados en el aspecto inventivo 1. En otra realización particular del uso médico de la invención, el al menos un agente terapéutico comprendido en el nanodispositivo de la invención comprende, preferiblemente consiste en, al menos un antiséptico seleccionado de la lista de antisépticos indicados en el aspecto inventivo 1. En otra realización particular, el al menos un agente terapéutico comprendido en el nanodispositivo de la invención comprende, preferiblemente consiste en, al menos un antibiótico seleccionado de la lista de antibióticos indicados en el aspecto inventivo 1, y al menos un antifúngico seleccionado de la lista de antifúngicos indicados en el aspecto inventivo 1. En otra realización particular, el al menos un agente terapéutico comprendido en el nanodispositivo de la invención comprende, preferiblemente consiste en, al menos un antibiótico seleccionado de la lista de antibióticos indicados en el aspecto inventivo 1, y al menos un antiséptico seleccionado de la lista de antisépticos indicados en el aspecto inventivo 1. En otra realización particular, el al menos un agente terapéutico comprendido en el nanodispositivo de la invención comprende, preferiblemente consiste en, al menos un antifúngico seleccionado de la lista de antifúngicos indicados en el aspecto inventivo 1, y al menos un antiséptico seleccionado de la lista de antisépticos indicados en el aspecto inventivo 1. En otra realización particular, el al menos un agente terapéutico comprendido en el nanodispositivo de la invención comprende, preferiblemente consiste en, al menos un antifúngico seleccionado de la lista de antifúngicos indicados en el aspecto inventivo 1, al menos un antiséptico seleccionado de la lista de antisépticos indicados en el aspecto inventivo 1, ya l menos un antibiótico seleccionado de la lista de antibióticos indicados en el aspecto inventivo 1.
Tal y como entenderá el experto en la materia, el agente terapéutico a utilizar en el tratamiento de una infección depende del agente infecciosos o microorganismos causantes de la infección.
En una realización particular del uso médico de la invención, los microorganismos comprenden una bacteria, preferiblemente del géneroStaphylococcusspp. y/oPseudomonasspp., y el al menos un agente terapéutico comprendido en el nanodispositivo de la invención comprende, preferiblemente consiste en, un antibiótico seleccionado de la lista que consiste en vancomicina, cloxacilina, levofloxacino, gentamicina, rifampicina, claritromicina, cefotaxima, imipenem, moxifloxacino, linezolid, dalbavancina, ciprofloxacin, tobramycin, ceftazidime, colistin, ciperacillin-tazobactam, imipenem, meropenem, amoxicilina, amoxicilinaácido clavulánico, metronidazol, clindamicina, azitromicina, y combinaciones de los mismos.
En una realización particular del uso médico de la invención, los microorganismos comprenden una bacteria del géneroStaphylococcusspp. y el al menos un agente terapéutico comprendido en el nanodispositivo de la invención comprende, preferiblemente consiste en, un antibiótico seleccionado de la lista que consiste en vancomicina, cloxacilina, levofloxacino, gentamicina, rifampicina, claritromicina, cefotaxima, imipenem, moxifloxacino, linezolid, dalbavancina y combinaciones de los mismos.
En otra realización particular del uso médico de la invención, los microorganismos comprenden una bacteria de la especie S.aureusy el al menos un agente terapéutico comprendido en el nanodispositivo de la invención comprende el antibiótico vancomicina, preferiblemente es el antibiótico vancomicina.
En una realización particular del uso médico de la invención, los microorganismos comprenden una bacteria del géneroPseudomonasspp. y el al menos un agente terapéutico comprendido en el nanodispositivo de la invención comprende, preferiblemente consiste en, un antibiótico seleccionado de la lista que consiste en ciprofloxacin, tobramycin, ceftazidime, colistin, ciperacillin-tazobactam, imipenem, meropenem, amoxicilina, amoxicilina-ácido clavulánico, metronidazol, clindamicina, azitromicina, y combinaciones de los mismos.
En una realización particular del uso médico de la invención, los microorganismos comprenden hongos, preferiblemente del géneroCandidaspp.,Aspergillus spp.,y/oCríptococcus,y el al menos agente terapéutico comprendido en el nanodispositivo comprende, preferiblemente consiste en, un antifúngico seleccionado de la lista que consiste en fluconazol, voriconazol, micafungina, caspofungina, posaconazol, anidulafungina, clotrimazol y combinaciones de los mismos.
En una realización particular del uso médico de la invención, los microorganismos comprenden un hongo del géneroCandidaspp., y el menos un agente terapéutico comprendido en el nanodispositivo comprende, preferiblemente consiste en, un antifúngico seleccionado de la lista que consiste en fluconazol, voriconazol, micafungina, caspofungina, posaconazol, anidulafungina, clotrimazol y combinaciones de los mismos. De manera preferida, el antifúngico empleado es la micafungina.
En otra realización particular del uso médico de la invención, los microorganismos comprenden un hongo del géneroAspergillus spp.y el menos un agente terapéutico comprendido en el nanodispositivo comprende, preferiblemente consiste en, un antifúngico que se selecciona de la lista que consiste en voriconazol y/o posaconazol.
En otra realización particular del uso médico de la invención, los microorganismos comprenden un hongo del géneroCriptococcusspp. y el menos un agente terapéutico comprendido en el nanodispositivo comprende, preferiblemente consiste en, el antifúngico fluconazol.
En una realización particular del uso médico de la invención, la infección es una infección local en una región o tejido en contacto con el entorno exterior, o próxima al entorno exterior. Por ejemplo, se puede encontrar en cualquiera de las capas de la piel (epidermis, la dermis o la grasa que forma parte de la piel) de un sujeto, de una mucosa (epitelio plano o lámina propia) o incluso en una submucosa. También se puede encontrar en capas inferiores, pero expuestas al medio exterior debido a una incisión o herida que afecta a dichas capas inferiores. Adicionalmente, también se podrían tratar infecciones en las uñas; así como en regiones internas, como abscesos, mamitis o mastitis. En una realización particular la infección es una infección endodóntica, infección supragingival, infección subgingival, infección en un tejido que rodea a un implante dental, a una prótesis, preferiblemente en su contacto con una capa de la piel o de una mucosa, preferiblemente mucosa bucal, a un catéter o dispositivo médico, preferiblemente en su contacto con una capa de la piel o de una mucosa, preferiblemente mucosa bucal, una infección de la estructura ungueal, incluyendo la uña, la cutícula, el predoniquio o borde periungueal hipoconiquio, epinoquio, lecho ungleal, o raíz de la uña, o una infección de la mucosa vaginal. En una realización particular, la infección forma parte o consiste en una patología, en donde dicha patología resulta de, consiste en o ha empeorado debido a, una infección causada por biofilms. En una realización preferida, la patología se selecciona de la lista que consiste en infección endodóntica, caries, gingivitis, periodontitis, halitosis, periimplantitis, vaginosis, onicomicosis y combinaciones de las mismas.
En una realización particular, las mucosas referidas en la presente invención comprenden mucosas seleccionadas de la lista que consiste en mucosa bucal, mucosa de la garganta, mucosa estomacal, mucosa intestinal, mucosa nasal, mucosa del tracto respiratorio, mucosa vaginal, y combinaciones de las mismas.
El término “patología”, tal y como se usa en la presente invención, hace referencia a una alteración o trastorno anatómico y/o fisiológico de un tejido y/o órgano de un sujeto, así como a los síntomas y signos a través de los cuales se manifiestan dichos trastornos y las causas que las producen.
El término “infección endodóntica”, tal y como se usa en la presente invención, hace referencia a una infección que afecta al sistema de conductos radiculares. Es el principal agente etiológico de las periodontitis apicales.
El término “caries”, tal y como se usa en la presente invención, hace referencia a zonas dañadas de forma permanente en la superficie de los dientes que se convierten en pequeñas aberturas u orificios. Generalmente están causadas por la acción de determinadas bacterias en la cavidad bucal.
El término “periodontitis”, tal y como se usa en la presente invención, hace referencia a una infección de las encías que daña el tejido blando y que, sin tratamiento, puede destruir el hueso que sostiene los dientes. La periodontitis puede hacer que los dientes se aflojen o que se pierdan.
El término “halitosis” , tal y como se usa en la presente invención, hace referencia al mal aliento fruto de la acumulación bacteriana en la boca o entre los dientes, o de restos de comida alrededor de las encías y la lengua, que a su vez desencadenan la floración de bacterias en la boca que provocan caries.
El término “vaginosis”, tal y como se usa en la presente invención, hace referencia a un tipo de inflamación vaginal causada por el crecimiento excesivo de microorganismos, generalmente bacterias u hongos, que se encuentran naturalmente en la vagina, lo que altera el equilibrio natural.
El término “onicomicosis”, tal y como se usa en la presente invención, hace referencia a una alteración en las uñas producida por la invasión de hongos patógenos o saprofitos en la estructura ungueal de manos y/o pies. Es la principal causa de enfermedad de la uña en los países desarrollados, en los que representa alrededor del 30-50% de los trastornos ungueales.
Para el funcionamiento del sistema de autopropulsión del nanodispositivo de la invención, es necesario aportar un combustible, tal y como se define en el primer aspecto de la invención, para gran parte de los sistemas de autopropulsión.
En una realización particular del uso médico de la invención, el sistema de autopropulsión del nanodispositivo comprende un metal seleccionado de la lista que consiste en Pt, Ag, Ir, Ni, Mg y combinaciones de los mismos y/o el mineral Mn<0>2, y el combustible es peróxido de hidrógeno.
En otra realización particular del uso médico de la invención, el sistema de autopropulsión del nanodispositivo comprende el enzima ureasa y el combustible es urea.
En otra realización particular del uso médico de la invención, el sistema de autopropulsión del nanodispositivo comprende el enzima glucosa oxidasa y el combustible es glucosa.
En otra realización particular, el sistema de autopropulsión del nanodispositivo comprende el enzima glucosa oxidasa y no se administra combustible, en particular, no se administra glucosa.
En otra realización particular, el sistema de autopropulsión del nanodispositivo comprende Zn y no se administra combustible.
Por tanto, en una realización particular del uso médico de la invención, se administra el nanodispositivo de la invención o la composición farmacéutica de la invención, y un combustible en la zona infectada del sujeto, en donde el sistema de autopropulsión y el combustible es una combinación indicada en cualquiera de las realizaciones particulares indicadas justo arriba. En otra realización particular, se administra el nanodispositivo de la invención o la composición farmacéutica de la invención, al mismo tiempo que un combustible, en donde el sistema de autopropulsión y el combustible es una combinación indicada en cualquiera de las realizaciones particulares indicadas justo arriba. En otra realización particular, se administra el nanodispositivo de la invención o la composición farmacéutica de la invención en la zona infectada del sujeto, y a continuación se administra el combustible en dicha zona, en donde el sistema de autopropulsión y el combustible es una combinación indicada en cualquiera de las realizaciones particulares indicadas justo arriba. En una realización particular, se administra el combustible en la zona infectada 5 s, 10 s, 30 s, 1 min, 2 min, 3 min, 5 min, 10 min, 15 min, 30 min, 45 min, 60 min, 90 min, 120 min, 3 h, 4 h, 5 h, 6 h, 7 h, 8 h, 12 h, 24 h, 36 h, 48 h, 72 h, después de administrar el nanodispositivo de la invención o la composición farmacéutica en la zona infectada del sujeto, en donde el sistema de autopropulsión y el combustible es una combinación indicada en cualquiera de las realizaciones particulares indicadasjusto arriba.
En una realización particular del uso médico de la invención, se administra el nanodispositivo de la invención o la composición farmacéutica de la invención en la zona infectada del sujeto, en donde el sistema de autopropulsión comprende el enzima glucosa oxidasa y/o Zn, y no se administra combustible en la zona infectada. En una realización particular, en una realización particular del uso médico de la invención, se administra el nanodispositivo de la invención o la composición farmacéutica de la invención en la zona infectada del sujeto, en donde el sistema de autopropulsión comprende el enzima glucosa oxidasa y no se administra combustible en la zona infectada, preferiblemente no se administra el combustible glucosa. En otra realización particular, en una realización particular del uso médico de la invención, se administra el nanodispositivo de la invención o la composición farmacéutica de la invención en la zona infectada del sujeto, en donde el sistema de autopropulsión comprende Zn y no se administra combustible en la zona infectada.
En una realización preferida del uso médico de la invención, la cantidad de nanodispositivo administrada es de 0,1-10mg/ml, 0,2-7mg/ml, 0,25-5 mg/ml, 0,3-4mg/ml, 0,4-3mg/ml, 0,5-2mg/ml, 0,5-1.5mg/ml, preferiblemente 0,5-15 mg/ml, con respecto al volumen total de una solución en la que se administra. En una realización preferida, la solución en que se administra comprende un adyuvante farmacéuticamente aceptable tal y como se define en el aspecto inventivo 2. En otra realización preferida, la solución en que se administra comprende agua, preferiblemente agua destilada. En una realización aún más preferida, la solución en que se administra el nanodispositivo de la invención comprende agua destilada estéril. Preferentemente, la cantidad de nanodispositivo de la invención que se considere necesaria, dependiendo de la concentración de agente terapéutico que disponga ésta, así como del tipo de biofilms a tratar, podrá ser aplicada repetidas veces.
En otra realización preferida del uso médico de la invención, la cantidad de combustible administrada es de entre 0,2-10 μl/ml, 0,3-7 μl/ml, 0,5-5 μl /ml, 0,5-4 μl /ml, 0,5-3 μl /ml, 0,5 2,5 μl /ml, preferiblemente 0,5-2,5 μl /ml, con respecto al volumen de una solución en la que se administra, en donde el combustible administrado comprende cualquiera de los indicados en las realizaciones particulares indicadas arriba. En una realización preferida, la solución en que se administra el combustible comprende cualquiera de las indicadas en la definición de adyuvante farmacéuticamente aceptable en el segundo aspecto de la invención, preferiblemente agua destilada. En una realización aún más preferida, la solución en que se encuentra el combustible que se administra comprende agua destilada estéril.
En una realización particular, tercer aspecto de la invención comprende el kit de la invención para su uso en medicina. En una realización preferida, las realizaciones particulares del tercer aspecto de la invención aplican al kit de la invención para su uso en medicina.
En otra realización particular, el cuarto aspecto de la invención comprende el kit de la invención para su uso en el tratamiento de una infección en un sujeto caracterizada por que la zona infectada en el sujeto comprende un biofilm producido por los microorganismos o agentes infecciosos que han invadido dicha zona infectada. En una realización preferida, las realizaciones particulares del cuarto aspecto de la invención aplican a dicho uso médico del kit de la invención.
Las realizaciones particulares y definiciones del primer y segundo aspecto de la invención aplican al tercer y cuarto aspecto de la invención. Uso del nanodispositivo o de la composición farmacéutica
En un quinto aspecto, la invención está dirigida al uso del nanodispositivo según el primer aspecto de la invención, o de la composición farmacéutica según el segundo aspecto de la invención para reducir el número de microorganismos vivos en una muestrain vitroo sobre la superficie de un material inerteex vivoen donde dichos microorganismos han formado un biofilm.
El término “biofilm”, y los microorganismos que pueden formar biofilms han sido definidos en los aspectos inventivos anteriores y aplican al presente aspecto inventivo. En una realización particular, los microorganismos referidos en el quinto aspecto de la invención son los definidos y descritos en las realizaciones particulares de cualquiera de los aspectos anteriores de la invención.
El término “reducir el número de microorganismos vivos”, tal y como se usa en la presente invención, hace referencia a que el número de microorganismos capaces de multiplicarse, o de formar un entorno adecuado para la multiplicación de microorganismos, en particular para la multiplicación de microrganismos de su especie, en un determinado espacio se reduce en al menos un 10%, 20%, 30%. 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100%. Métodos para determinar la variación en la cantidad de microorganismos vivos en un determinado espacio son comúnmente conocidos para un experto en la materia. Ejemplos no limitativos de dichos métodos incluyen determinar la cantidad de microorganismos presentes en una muestra tomada de una superficie en donde se encuentran, o pueden encontrar, los microorganismos, antes y después de que se produzca la variación esperada (i.e. antes y después de aplicar el nanodispositivo de la invención o la composición farmacéutica de la invención). Tras tomar cada una de las muestras, se determina la cantidad de microorganismos presentes en la muestra por métodos comúnmente conocidos por un experto en la materia para determinar la cantidad de microorganismos en una muestra determinada. Dichos métodos incluyen de manera no limitativa, transferir a un medio apto para el crecimiento de microorganismos la muestra en cuestión, incubar la muestra en dicho medio durante un tiempo determinado y a una temperatura determinada y determinar por turbidimetría, dilución en placa, goteo en placa por sellado o recuento en cámara de contaje Neubauer la cantidad de microorganismos presentes en la muestra. La diferencia entre la cantidad de microorganismos en la muestra tomada antes y después de que se produzca la variación esperada permite determinar la variación en el número de microorganismos en cuestión en la zona de la que se han obtenido las muestras. Medios de cultivo, tiempos y temperaturas para determinados microorganismos con comúnmente conocidos para un experto en la materia. Ejemplos no limitativos de dichos métodos incluyen Caldo de Lisogenia (abreviado LB) o Agar Eosina y Azul de Metileno (abreviado EMB), especialmente útil para el crecimiento de bacterias, o AgarVogel-Johnson, Agar manitol sal, Agar BHI, Agar Sabouraud, o Agar Baird-Parker, especialmente útiles para el crecimiento de bacterias, preferiblemente de S.aureus.
En una realización particular, la reducción en el número de microorganismos vivos en una muestrain vitroo sobre la superficie de un material inerteex vivocomprende reducir en al menos un 10%, 20%, 30%. 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100%, preferiblemente en al menos un 90%, el número de dichos microorganismos en dicha muestrain vitroo superficie de material inerte. Métodos para determinar dicha reducción se ha proporcionado en la definición de la expresión “reducir el número de microorganismos vivos” más arriba.
Tal y como entenderá un experto en la materia, al reducir la cantidad de microorganismos vivos en una muestrain vitroo sobre la superficie de un material inerteex vivo,tal y como se ha descrito, se desinfecta dicha muestra o superficie.
El término “muestrain vitro”,tal y como se usa en la presente invención, hace referencia a una muestra de cualquier tipo, tal y como una muestra ya extraída de un sujeto, de un medio de interés, de un medio de cultivo de interés, y conservada en un recipiente aislado y estéril.
El término “material inerteex vivo” hace referencia a cualquier material comprendido en el exterior del cuerpo de un sujeto. Dicho material puede formar parte de una prótesis, una prótesis dental, implante, implante dental, catéter, marcapasos, un utensilio de laboratorio, utensilio médico, superficie de trabajo, material de trabajo, superficie en instalaciones alimentarias, cocinas, utensilios de cocina, etc.
En una realización particular, el quinto aspecto de la invención comprende el uso del kit de la invención para reducir el número de microorganismos vivos en una muestrain vitroo sobre la superficie de un material inerteex vivoen donde dichos microorganismos han formado un biofilm. En una realización preferida, las realizaciones particulares del quinto aspecto de la invención aplican a dicho uso del kit de la invención.
Las definiciones y realizaciones particulares del primer, segundo, tercer y cuarto aspecto de la invención aplican al quinto aspecto de la invención. Kit de la invención
En un sexto aspecto, la invención está dirigida a un kit que comprende la nanopartícula de la invención, el taladro molecular de la invención, el agente terapéutico de la invención y el sistema de autopropulsión de la invención.
El término “kit” , tal y como se usa en la presente invención, hace referencia a un producto que contiene diferentes componentes necesarios para obtener el nanodispositivo de la invención, empaquetados para permitir su transporte y almacenamiento. Además, los kits de la invención pueden contener instrucciones para el uso simultáneo, secuencial o por separado de los diferentes componentes que se encuentran en el kit. Dichas instrucciones pueden estar en la forma de material impreso o en la forma de un soporte electrónico para almacenar instrucciones susceptibles de ser leídas o comprendidas, como, por ejemplo, medios de almacenaje electrónico (discos magnéticos, pen-drives o chips), o medos ópticos (por ejemplo, CD-ROM, DVD), o material audio. Además, o alternativamente, los medios pueden contener direcciones de internet que proporcionan dichas instrucciones.
En otra realización particular, el kit de la invención comprende al menos un combustible tal y como se define en la presente invención. En una realización preferida, comprende el al menos un combustible adecuado para el sistema de autopropulsión comprendido en el kit.
En otra realización particular, el kit comprende las combinaciones de sistema de autopropulsión y combustible indicadas en las realizaciones particulares del uso médico de la invención. Por tanto, las realizaciones particulares del tercer aspecto de la invención en que se especifican combinaciones de sistemas de autopropulsión y combustible concretas aplican al sexto aspecto de la invención, sustituyendo la expresión “uso médico de la invención” por “kit de la invención” y “sistema de autopropulsión del nanodispositivo” por “sistema de autopropulsión de la invención”.
En otra realización particular, el kit de la invención además comprende un adyuvante farmacéuticamente aceptable, tal y como se define en el segundo aspecto de la invención.
En una realización particular, los componentes comprendidos en el kit de la invención descritos en esta sección 5 de la invención forman cada uno al menos el 10%, 20%, 30%, 40% 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, o el 100% del total de componentes del kit de la invención.
La definición y realizaciones particulares del primer, segundo, tercer, cuarto y quinto aspecto de la invención, aplican al sexto aspecto de la invención.
En una realización particular, el término “comprende” se sustituye por “consiste en” en cualquier aspecto de la invención. En otra realización particular, el término “consiste en” se sustituye por “comprende” en cualquier aspecto de la invención.
Los siguientes ejemplos y dibujos son ilustrativos y en ningún caso están dirigidos a limitar la invención.
Métodos y materiales
Reactivos
Bromuro de n-cetiltrimetilamonio (CTABr), tetraetil ortosilicato (TEOS), hexacloroplatinato (IV) de dihidrógeno (H2PtCÍ<6>), polivinilpirrolidona (PVP), ácido ascórbico, parafina, (3-mercaptopropil)trimetoxisilano, (3-yodopropil)trimetoxisilano, benzimidazol (BENZ), trietilamina (TEA), vancomicina (C<66>H<75>CI2N<9>O2<4>), ficina, hidrocloruro de N-(3-dimetilaminopropil)-N’-etilcarbodiimida (EDC), N-hidroxisuccinimida (NHS), D-ciclodextrina (□CD), rodamina B (Rh), ácido 2,2'-azino-bis(3-etilbenzotiazolin)-6-sulfónico (ABTS), ácido trifluoroacético (TFA) y caseína de leche bovina fueron obtenidos de Sigma Aldrich. Conjugado Alexa Flúor 680-dextrano, kit de ensayo de ácido bicinconínico (BCA), peróxido de hidrógeno (30%), y SYT09 se obtuvieron de Thermo Fisher. Hidrogenofosfato de sodio monohidrato, hidrogenofosfato de disodio heptahidrato, acetato de sodio, hidróxido de sodio (NaOH), etanol, tolueno, cloroformo, dimetil sulfóxido (DMSO), acetonitrilo, fenol, ácido sulfúrico, y ácido acético fueron obtenidos de Scharlau. Placas de agar con soja tripticaseína (TSA), medio soja tripticaseína líquido (TSB).
Métodos generales e instrumentos
Los análisis de difracción de rayos X en polvo (PXRD) se llevaron a cabo usando un difractómetro D8 Advance Seifert 3000TT usando radiación CuKa a ángulos bajos (1.5 < 20 > 7, con saltos de 0.04 grados y 3s por cada salto) y ángulos altos (35 < 20 > 80 con saltos de 0.04 grados y 1s por cada salto). Las isotermas de adsorción-desorción de N2se obtuvieron usando un analizador automatizado Micromeritics TriStar II Plus. Los nanomotores fueron desgasificados a vacío a 90 o 120 °C durante una noche. El área de superficie específica fue calculada a partir de los datos de adsorción en el rango de baja presión utilizando el modelo de Brunauer-Emmett-Teller (BET) mientras que el tamaño de poro fue determinado siguiendo el método de Barrett-Joyner-Halenda (BJH). Los análisis termogravimétricos (TGA) se realizaron con el aparato TA Instruments SDTQ600 en una atmósfera oxidante (aire, 80 mL min-1) y un programa de calentamiento entre 393-1273 °C a 10 °C min-1 seguido por un salto de calentamiento isotérmico a 1273 °C de 30 min. Las medidas de espectroscopia infrarroja por transformada de Fourier (FTIR) fueron llevadas a cabo con Tensor 27 (Bruker). Las medidas de dispersión dinámica de la luz (DLS) y potencial zeta se realizaron usando ZetaSizer Nano ZS (Malvern). Los experimentos de seguimiento de las nanopartículas se realizaron con Nanosight NS300 (Malvern). Las medidas de UV-visible fueron llevadas a cabo en un espectrofotómetro JASCO V-650. Las medidas de fluorescencia se realizaron con un espectrofotómetro JASCO FP-8500. El mapeo de los elementos se llevó a cabo mediante microscopía electrónica de barrido acoplada con espectroscopia electrónica de energía dispersiva de rayos x (STEM-EDX) empleando para ello un instrumento JEM 2100F. Las imágenes de microscopía de transmisión electrónica de los nanomotores se obtuvieron usando un microscopio electrónico JEOL TEM-2100F. Las medidas de dispersión óptica (OD) se realizaron con un espectrofotómetro Tecan (Durham, NC, Estados Unidos).
Los experimentos sobre el índice de células bacterianas se realizaron con un analizador a tiempo real xCELLigence (Agilent). Las imágenes de microscopía confocal se obtuvieron con un microscopio confocal con láser invertido Leica TCS SP8 AOBS. Las imágenes de microscopía confocal de los biofilms de S.aureusse realizaron con Hitachi S-4800 (Servicio de microscopía electrónica de la Universidad de Valencia, España)
Síntesis de las nanopartículas
Nanopartículas de sílice mesoporosa (MSNs)
Se disuelve 1 g de CTABr en 480 mL de agua desionizada. A continuación, se añade a la mezcla 3.5 mL de una disolución 2 M de NaOH y se ajusta la temperatura a 80 °C. Una vez alcanzada esta temperatura, se añaden gota a gota 5 mL de TEOS a la disolución, que se deja en agitación durante 2 h, obteniéndose como resultado un precipitado blanco. Después, el sólido obtenido se aísla mediante centrifugación, se lava con agua desionizada, y se deja secar a 70 °C. Finalmente, el sólido se calcina durante 5 h a 550 °C bajo una atmósfera oxidante para obtener las nanopartículas finales,MSNs.
Nanodendritas de platino (PtNDs)
Se mezclan 164 mg de H2PtCl<6>y 20 mg de PVP en 20 mL de agua desionizada. Al mismo tiempo, se disuelven 350 mg de ácido ascórbico en 10 mL de agua destilada. Esta mezcla se vierte gota a gota sobre la disolución de H2PtCl<6>. Tras esto, se aumenta la temperatura hasta los 45 °C y se deja la reacción en agitación magnética durante 3 h. El color de la disolución cambia, desde un amarillo pálido a negro revelando la exitosa síntesis de las nanodendritas de platino,PtNDs.47
Nanomotores Janus Pt-MSN (NMs)
La síntesis de los nanomotores Janus Pt-MSN se llevó a cabo siguiendo el método previamente descrito por nosotros.2728 Se dispersan 180 mg de MSN es una disolución acuosa de etanol al 6.7%. Se añaden 208 μL de una disolución de CTAB (1 μM) y se ajusta la temperatura a 75 °C. Después, se añade 1 g de parafina. Una vez esta se ha derretido, se utiliza un Ultra-TurraxT-8 (IKA) durante 10 min para homogeneizar la muestra. A continuación, la reacción se deja en agitación magnética a 75 °C durante 1 h para que se cree una emulsión de Pickering. Pasado este tiempo, se retira la mezcla del calor y se deja enfriar, añadiendo en ese momento 200 μL de (3-mercaptopropil) trimetoxisilano y 10 mL de etanol. Se deja la mezcla de reacción en agitación magnética durante 3 h. Después, el sólido obtenido se aísla por centrifugación y se lavan dos veces con metanol. Finalmente, la cara funcionalizada con el mercapto silano de las MSNs reacciona con las PtNDs sintetizadas previamente, bajo agitación magnética a temperatura ambiente durante una noche, para obtener los nanomotores Janus Pt-MSN,NMs,que serán filtrados, lavados con cloroformo y secados.
Funcionalización con grupos benzimidazol de la superficie de NMs/MSNs (N M benz/M S N benz)
La cara mesoporosa de las MSNs y NMs fueron funcionalizadas con grupos benzimidazol para reaccionar más adelante con p-ciclodextrinas enlazadas a ficina para formar complejos de inclusión que actúan como nanoválvulas activadas por pH. Para ello, se suspenden 60 mg de MSMs ó NMs en 4 mL de ACN anhidro y se hacen reaccionar con 60 μL de (3-yodopropil) trimetoxisilano durante 5.5 h. Los sólidos se aíslan mediante centrifugación y se lavan con tolueno. Para preparar una disolución saturada de benzimidazol, se mezclan 0.25 g con 330 μL de TEA y 20 mL de tolueno y se calienta a 80 °C hasta una completa disolución. Después, 10 mL de esta disolución de benzimidazol se añade sobre las MSNs ó NMs y la mezcla se deja a reflujo a 80 °C bajo agitación magnética durante 3 días. Finalmente, los sólidos obtenidosN M benzyM SN benzse centrifugan, se lavan con tolueno y se secan a 37 °C.
Síntesis de ficina modificada con □-ciclodextrina (F-DCD)
25 mg de ficina se disuelven en 4 mL de tampón fosfato 100 mM pH 6 a 4 °C y se mezclan con 21 mg de EDC y 21 mg de NHS durante 30 min para activar los grupos ácido de la proteína. Después, 13 mg de PCD-NH2(sintetizada como se ha descrito anteriormente)48 se añaden a la mezcla, que se agita magnéticamente durante 12 h para generar enlaces amida entre los grupos amino de PCD-NH2y los grupos ácido activados de la proteasa ficina. Finalmente, el conjugado ficina-p-ciclodextrina obtenido (F-pCD) se dializa con tampón fosfato 100 mM frío, pH 7.5, usando filtros de centrífuga Amicon Ultra-05 (3kDa).49 F-<d>CD se conserva a 4 ° C hasta su uso.
Nanomotores Janus Pt-MSN cargados con vancomicina y tapados con ficina (N M vf)
Los poros de NMs fueron cargados con el antibiótico vancomicina. En una síntesis típica, 50 mg de<N M benz>se mezclan con 7.5 mg de vancomicina en 4 mL de PBS 100 mM pH 7.5<y>se agita magnéticamente durante toda la noche. Después, el sólido se aísla por centrifugación y se resuspenden nuevamente en PBS. Para enlazar la puerta molecular (F-<d>CD), las<N M benz>cargadas con vancomicina se hicieron reaccionar con 12.5 mg de F-pCD a 4°C durante toda la noche. Finalmente, NMVFfue centrifugada y lavada varias veces con PBS 100 mM pH 7.5.
Nanomotores Janus Pt-MSN control cargadas con vancomicina y tapados con ciclodextrinas(NMv)
Para sintetizar el nanomotor control sin ficina, NMV, 15 mg de NM<benz>cargadas con vancomicina se hacen reaccionar con 5 mg de p-CD en 3 mL de PBS 100 mM pH 7.5 toda la noche.
Nanomotores Janus Pt-MSN control tapados con ficina (NMF)
Para sintetizar el nanomotor control sin vancomicina, NMF, 15 mg de<N M benz>se hacen reaccionar con 3.75 mg de F-pCD en 3 mL de PBS 100 mM pH 7.5 a 4 ° C durante toda la noche.
MSN control cargadas con vancomicina y tapadas con ficina<(N M msn)>
El nanodispositivo control sin PtNDs,<N M msn,>se prepara siguiendo el mismo procedimiento seguido para<N M>vf<,>empleando MSNBENzen lugar de<N M benz.>
Síntesis del conjugado vancomicina-rodamina B (V-Rh)
Para propósitos de visualización por UV-visible y CLM, la vancomicina fue modificada con el colorante rodamina B (V-Rh).505 mg de rodamina B (10 Dmol, 1.4 eq) fueron activados con un exceso de EDC (15 mg, 115 Dmol) y NHS (22 mg, 190 Dmol) en 2 mL de PBS 100 mM pH 6 durante 30 min. A continuación, se añaden a la mezcla 10mgde vancomicina (7 Dmol, 1.0 eq) y se deja reaccionar a 4 ° C durante toda la noche.
Nanomotores Janus Pt-MSN cargados con vancomicina-rodamina y tapados con ficina(NMv-RhF)
El sólido NMv-RhF se preparó siguiendo el mismo procedimiento empleado para la síntesis de
<N M>vf<.>Sin embargo, los poros se han cargado con V-Rh. Todos los nanodispositivos se guardaron a 4 °C hasta su uso. Sl-Tabla 1 resume todo los nanodispositivos empleados en el estudio.
Adquisición de vídeos ópticos y análisis del movimiento mediante análisis MSD
Para la evaluación de la capacidad de movimiento de los nanomotores, se aplicó el análisis de seguimiento individual de nanopartículas (NTA). Se dispersan<N M>vfen PBS 100 mM a pH 7.5 en una concentración de 0.002 mg mL'1, ultrasonicada, y se introducen mediante una jeringa de 1 mL en la cámara del dispositivo Nanosight NS300 (volumen total 800 μL) a una temperatura de 25 °C, en presencia de diferentes concentraciones del combustible, H2O2(0%, 0.035%, 0.105%, y 0.2%). Las disoluciones de fuel ya estaban presentes en la cámara cuando se añadieron los nanodispositivos, para evitar cualquier interferencia de deriva. A continuación, 5 vídeos de 30 s a una velocidad de 30 frames s_1 se graban con una cámara sCMOS acoplada al microscopio óptico. El software NTA 3.0 se empleó para analizar las coordenadas x e y de 15 nanomotores (entre 100 y 400 nm de tamaño) a lo largo del tiempo (At = 0.4s), para calcular aplicando laecuación 1,el desplazamiento cuadrático medio (MSD) de cada una de ellas. El Deff de los nanomotores en presencia de H2O2y D0 para los nanomotores en ausencia de H2O2se obtuvieron representando MSDvsAt, a través de la componente lineal de la ecuación de Stokes-Einstein,ecuación 2,mediante un códigoRde desarrollo propio.
Además, el movimiento de NMv-RhF en presencia de células S.aureusfue comprobado. 1 mg mL '1 de NMv-RhF y 0.15% de H2Ü2fue incubado con un biofilm preformado de 6 h de madurez de S.aureusen un dispositivo de microfluídica IBIDI p-Slide I Luer, y se registró a los 10 min con CLSM (Sl-vídeo 1, verde: rodamina de NMv-RhF, rojo: matriz polisacarídica marcado con el conjugadoAlexa Flúor680-dextrano).
Ecuación 1:
(donde N es el número de nanopartículas promedio, x ‘ yxzson vectores de posición de las nanopartículas a diferentes tiempos).
Ecuación 2:
MSD = (4D0) At / MSD = (4Deff) At
(donde Do es el coeficiente de difusión de los nanomotores sin combustible; y Deff es el coeficiente de difusión efectivo de los nanomotores en presencia de combustible).
Ecuación 3:
D = - ^
<6 t c t>|R h
(donde q es la viscosidad, 10'3 Pa s, kB es la constante de Boltzmann, T es la temperatura, 25 °C, y Rh el radio hidrodinámico, 185.65 nm)
Ensayos de liberación controlada del cargo
Para estudiar la capacidad de los nanomotores de transportar vancomicina, 1 mg de NMv-RhF se suspende en 1 mL de PBS 100 mM pH 7.5 (blanco) y 1 mg de NMv-RhF se suspende en 1 mL de PBS 100 mM pH 4.5. Las mezclas se agitan en un shaker a 37 °C. A diferentes tiempos (0, 30, 60, 90, and 120 min), se centrifugan las muestras (5 min, 12.500 rpm, 4 °C) para eliminar el NMV -RhF- Finalmente, se mide la fluorescencia de emisión del conjugado V-Rh liberado al sobrenadante (AeXc = 546 nm, Aem = 568 nm). Además, las propiedades de liberación de NMV también fueron evaluadas. El procedimiento seguido fue igual al explicado previamente. Sin embargo, el sobrenadante fue dializado (2 ciclos de 10 min de centrifugación utilizando filtros de centrífuga Amicon Ultra-05, 3 kDa) para eliminar la puerta molecular (PCD). Además, la vancomicina liberada se detectó mediante espectroscopia de UV-vis (A = 264 nm) a 0 y 24 h. Los experimentos, representados en la Figura Suplementaria 9, se realizaron por triplicado.
Cepas y condiciones de crecimiento bacteriano
Los experimentos se realizaron utilizando la cepa Sa240 deStaphylococcus aureus(S. aureus ssp. aureusRosenbach 1884). La cepa se sembró en medio TSA y TSB y se cultivó durante la noche a 37 °C con agitación vigorosa a120 rpm.
Efecto del H2O2 sobre el crecimiento planctónico y de biopelículas
Para evaluar el efecto del H2O2sobre el crecimiento planctónico de Sa240, se añadieron 100 μL (OD<600>= 0,175) de suspensiones bacterianas a placas de 96 pocilios por triplicado para cada condición. Posteriormente se añadieron 100 μL de H2O2diluido en TSB suplementado con 0,25% de D-glucosa esterilizada por filtración (TSB-glu) alcanzando concentraciones finales de H2O2de 0,35%, 0,30%, 0,25%, 0,20%, 0,15% y 0,1%. A continuación, se monitorizó el crecimiento continuo de Sa240 por medio de la absorbancia a 610 nm durante 24 horas a 37 °C.
Erradicación de biopelículas en tiempo real
Para evaluar el efecto de diferentes nanopartículas en biopelículas de S.aureusSa240 preformadas durante 6 horas, se utilizó el xCELLigence Real-Time Analyzer de acuerdo con las instrucciones del fabricante. Los experimentos de erradicación de biopelículas preformadas se realizaron tal como se describió anteriormente (Referencia 51), expresando el crecimiento de las biopelículas como índice celular (IC), que se correlaciona con la masatotal de biopelículas. Brevemente, S.aureus240 se cultivó durante la noche en medio TSB. Se usaron cien microlitros de TSB-glu para mediciones de fondo o “background” (por triplicado para cada condición).
Microscopía de láser confocal
Para mostrar cómo las nanopartículas interactúan con el exopolisacárido de la biopelícula, se empleó el conjugado fluorescente Alexa Fluor 488 que se une al ácido N-acetilneurámico y a la adhesina de polisacárido involucrada en la formación de la biopelícula. Brevemente, se cultivaron biopelículas de S.aureus240 mediante la adición de 175 μl de suspensión bacteriana en los pocilios correspondientes de placas de 8 pocilios IBIDI 80827 p-Slide y se cultivaron biopelículas a 37 °C durante 6 h como se describe anteriormente, en presencia de 50 μL de conjugado fluorescente Alexa Fluor 488 (0.13 mg mL-1). Posteriormente, se eliminó el sobrenadante y el biofilm se lavó varias veces con TBS. Después de eso, se agregó 1 mg mL-1 deNMvf, NMvfcon H2O2al 0,15 % y H2O2al 0,15 % en los pocilios correspondientes y se cultivaron las biopelículas de Sa240 durante 24 h adicionales.
Para cuantificar las células vivas dentro de las biopelículas bacterianas después del tratamiento con 1 mg mL'1NMvf, NMvfcon 0,15 % H2O2y 0,15 % H2O2, se empleó el colorante fluorescente SYT09 que se une al ADN microbiano. Las biopelículas se crecieron como se describe anteriormente. A partir de entonces, los tratamientos se agregaron a los pocilios correspondientes y las biopelículas de Sa240 se cultivaron durante 24 horas adicionales. Posteriormente, se descartó el sobrenadante, los biofilms se enjuagaron cuidadosamente con PBS para eliminar las células sueltas y se tiñeron con 200 μL de solución SYT09 (solución de trabajo 3 μL de SYT09 en 2 mL de agua estéril) durante 20 min en oscuridad. Después de la tinción de la biopelícula, el exceso de mareaje se eliminó lavando suavemente con agua. Posteriormente se realizó la adquisición de imágenes de microscopía confocal. Para adquirir las señales, se usaron láser de excitación de 679 nm y filtros de emisión de 702 nm para el conjugado Alexa Fluor 680-dextrano, y láser de 488 nm y filtro de emisión de 505-550 para SYT09.
Micromorfología de biopelículas 24h después del tratamiento
Para evaluar la estructura espacial del biofilm después de los tratamientos se utilizó microscopía electrónica de barrido (SEM). El cultivo overnight de S.aureus240 se ajustó a una<O D 6oo>= 0,0875 y las biopelículas se cultivaron en placas-E de xCELLigence durante 24 h. Después de eso, las biopelículas se trataron con NMV<f>en presencia y ausencia de H2O2, VF y V durante 6 horas. Luego se descartaron los sobrenadantes y las biopelículas se lavaron suavemente con tampón PBS para eliminar las células no adheridas. Antes de las observaciones, las muestras de biopelículas se fijaron con fijador de Karnovsky durante 4 horas, se enjuagaron con PBS tres veces y se deshidrataron utilizando series graduales de etanol (30 %-50 %-70 %) dos veces. Luego, las muestras se secaron usando secado de punto crítico con C02. Posteriormente, las muestras se observaron en SEM aplicando un rango de voltaje de aceleración de 0.5 kV a x2.500 aumentos.
Análisis estadístico
Para estudiar las diferencias entre los IC, se realizó un análisis de regresión mediante modelo lineal a las 24 h de crecimiento del biofilm, utilizando la biblioteca lm en R Statistical Package versión 1.0.7.1 (referencias 52 y 53). Las diferencias estadísticas en el número de células viables se evaluaron utilizando el test t de Student. Los datos fueron presentados como media ± DE de triplicados de tres experimentos independientes para cada condición (n=9). Para las comparaciones entre las medias en el análisis de microscopía confocal, se emplearon ANOVA unidireccional ordinario y la prueba de comparación múltiple de Dunnett (n = 3). Los valores d e p < 0,05 se consideraron significativos.
EJEMPLOS DE REALIZACIÓN DE LA INVENCIÓN
Ejemplo 1. Capacidad de autopropulsión
El estudio de la capacidad del nanomotor (nanopartícula mesoporosa de sílice con sistema de autopropulsión de platino) para auto propulsarse en tiempo real, proporcionó un movimiento difusivo de 7,22μm/s a la concentración seleccionada de combustible (0,2% de H2O2) para los estudios antimicrobianos También, se comprobó como al incrementar la concentración del combustible las trayectorias registradas aumentaron, lo cual supone una gran ventaja para la penetrabilidad de los dispositivos en la matriz proteica de las biopelículas bacterianas (ver Fig. 1).
Ejemplo 2. Liberación de la carga encapsulada en el nanodispositivo en condiciones concretas
Se confirmó que la reducción del pH del medio (hasta 4,5) provoca una liberación casi total de la carga encapsulada en el nanomotor en solo 60 minutos, debido a la ruptura del complejo de inclusión formado por la ficina modificada con b-ciclodextrinas, y los grupos benzimidazol que funcionalizan la MSN. Sin embargo, a pH fisiológico la liberación es poco representativa. Esto demuestra el buen funcionamiento del nanomotor para promover una liberación del fármaco controlada y localizada en el interior del biofilm, debido al pH ácido que éste presenta, permaneciendo encapsulado cuando el medio es básico (ver Fig. 2).
Ejemplo 3. Liberación de la carga encapsulada en el nanodispositivo en condiciones concretas
El funcionamiento del nanodispositivo desarrollado se validó en un modeloin vitrode biofilm de S.aureus.En este estudio, se evaluó el efecto antimicrobiano de los diferentes componentes que forman parte del nanosistema (por separado y en conjunto) adicionándolos sobre la biopelícula preformada de S.aureusSa240 y monitorizando su crecimiento en tiempo real mediante medidas de impedancia celular con el dispositivo xCELLigence. Como puede observarse en la figura 3, la adicción del nanodispositivo completo que comprende el nanomotor Janus Pt-MSN y el combustible (curva marcada con línea de puntos f) sobre el biofilm preformado, se observa una eliminación superior al 75%. Este resultado demuestra que el dispositivo actúa como un taladro molecular desintegrando la parte proteica de la matriz del biofilm, gracias a su tamaño nanométrico y una mejorada actividad proteolítica de la ficina debido al movimiento autónomo del nanomotor. Además, el efecto sinérgico entre el movimiento y la liberación específica del fármaco en el interior del biofilm produce un gran aumento en la eficacia terapéutica, obteniéndose una reducción mayor del 90% en el número de células viables (cuantificado por colony counting), en comparación con el control.
EJEMPLO 4. Efecto de las nanopartículas sobre biofilms endodónticos
Figura 4.1. Disrupción de los biofilms endodónticos utilizando nanopartículas de platino y sílice cargadas con metronidazol. Los biofilms endodónticos se cultivaron en el sistema xCELLigence y a las 6 horas de crecimiento se trataron con 1 mg/mL de nanopartículas que contenían 2,25 μg de metronidazol, o con metronidazol en suspensión a una concentración de 16 μg/mL, y se compararon con el control sin tratar (curva negra). La flecha negra indica el momento en el que se trató el biofilm. El biofilm proviene de muestras del conducto radicular extraídas durante una endodoncia y contiene una comunidad microbiana compleja formada por decenas de bacterias causantes de esta infección.
Los biofilms endodónticos de los conductos radiculares se recogieron con limas estériles y se colocaron en 1 ml de medio de transporte VMG (III) (Dahlen et al.,1993). Posteriormente, las muestras se transportaron al laboratorio donde se sometieron a agitación durante 3 minutos. Luego, se extrajeron las limas, se centrifugaron las muestras durante 5 min a 10.000 rpm y se descartó el sobrenadante. El pellet obtenido se resuspendió con 1 ml de medio de cultivo BHI (infusión de cerebro-corazón) y las muestras se cultivaron en placas de micro dilución del sistema de medición de impedancia xCELLigence durante 6 h, siguiendo el protocolo descrito por Mira et al. 2019 (J Oral Microbiol). A las 6 horas de crecimiento, las biopelículas endodónticas se trataron con 16 ug/mL de metronidazol libre (la concentración de antibiótico que corresponde a la concentración sérica máxima después de una administración oral de 500 mg de metronidazol), o con 1 mg de nanopartículas de platino (Pt) cargadas con metronidazol (concentración final de metronidazol de 2,25 ug/mL). La Figura 1 muestra que el metronidazol añadido en suspensión (curva gris) indujo la formación de hasta un 15% más biofilm en comparación con el control sin tratar (curva negra). Por el contrario, el tratamiento con nanopartículas resultó en la erradicación del biofilm maduro hasta en un 60 % comparado con el control, tanto a las 7 como a las 10 h de crecimiento del biofilm. Estos resultados indican que el tratamiento de biopelículas endodónticas con nanopartículas cargadas con una concentración casi 8 veces menor de metronidazol podría generar mejores resultados clínicos en comparación con el efecto del antibiótico administrado en suspensión a la manera tradicional.
EJEMPLO 5. Efecto de las nanopartículas sobre biofilms orales
Figura 5.1. Efecto de nanopartículas de platino y sílice mesoporosa cargadas con metronidazol sobre biofilms orales preformados derivados de muestras de saliva de dos donantes independientes (A y B). Las biopelículas se cultivaron en el sistema xCELLigence durante 6 horas, y posteriormente se trataron con metronidazol en suspensión (concentración de 16 μg/mL) o con nanopartículas cargadas con metronidazol (1 mg/mL de nanopartículas que contenían 2,25 μg de metronidazol). Las flechas negras indican el momento en el que se añadió el tratamiento, mientras que las curvas negras representan el control sin tratar. El biofilm proviene de muestras de saliva y contiene una comunidad microbiana compleja integrada por decenas de bacterias formadoras de la placa dental.
Para investigar el efecto de las nanopartículas de platino (Pt) y sílice mesoporosa sobre los biofilms orales polimicrobianos (placa dental), biofilms derivados de saliva de dos donantes independientes se cultivaron en el sistema xCELLigence durante 6 horas, siguiendo el protocolo descrito por Mira et al. 2019 (J Oral Microbiol). Posteriormente, se añadió metronidazol libre (a la concentración de 16 ug/mL), o bien nanopartículas con metronidazol (1 mg/mL de nanopartículas que contenían 2,25 μg de metronidazol) para evaluar el efecto sobre dichos biofilms. Como se muestra en la figura 2, la exposición de biopelículas salivales a metronidazol libre resultó en la inducción del crecimiento de biopelículas en ambos casos (A, B). Por el contrario, cuando el metronidazol se administró en forma de nanopartículas con nanomotores de platino activos, se observó una reducción de la biomasa del biofilm de entre el 70 y el 73 % a l a s 7 h de crecimiento.
EJEMPLO 6. Efecto de las nanopartículas sobre biofilms de Candida albicans
Las biopelículas fúngicas son un gran problema en la práctica clínica, ya que están asociadas con infecciones del torrente sanguíneo, con infecciones de dispositivos médicos e implantares y con determinados brotes clínicos. Por ejemplo, Candida albicans forma biopelículas gruesas y espaciosas en solo 24 horas que están compuestas por células de levadura redondas, pseudohifas e hifas que contribuyen al desarrollo de la matriz exopolimérica de la biopelícula. Dado que las biopelículas fúngicas maduras son extremadamente difíciles de tratar y solo existe un número limitado de antifúngicos convencionales capaces de inhibir la formación de estas biopelículas, pero ninguno de erradicarlas, existe la necesidad de buscar nuevos enfoques para tratar las infecciones mediadas por las biopelículas de Candida spp y otras especies fúngicas como Aspergillus o Cryptococcus.
Figura 6.1. Efecto de las nanopartículas de platino y sílice mesoporosa en la erradicación de biofilms maduros de Candida albicans. Los biofilms de C. albicans se cultivaron en las placas de micro dilución del sistema xCELLigence durante 24 h. y seguidamente, se trataron con una combinación de micafungina libre junto con zimoliasa (un enzima con capacidad dispersante de las células que forman la biopelícula), indicado en la leyenda como MZ, o con nanopartículas cargadas con el antifúngico micafungina y ancladas con el enzima zimoliasa.
El movimiento de las nanopartículas se activó con peróxido de hidrógeno al 0,15%, que también se incluyó como control del experimento. La curva negra representa el crecimiento de la biopelícula sin tratar y la flecha negra indica el momento en el cual se añadió el tratamiento.
Como se muestra en la figura 3.1, el tratamiento de biopelículas maduras de Candida albicans a las 24h con la combinación del antifúngico micafungina (1,5 μg/ml) más el enzima zimoliasa (171 μg/ml), así como la adición de 0.15% de peróxido de hidrógeno, indujeron la formación de los biofilms en ambos casos. Por el contrario, las nanopartículas activadas con 0,15 % de peróxido de hidrógeno con las mismas concentraciones de micafungina y zimoliasa, resulto en una reducción de la biomasa de la biopelícula de hasta un 20 % respecto al control sin tratar. Además, los recuentos de colonias viables de cada una de las condiciones de los biofilms crecidos a las 24 horas (figura 3.2) mostraron una reducción de 10 veces en el número de células viables cuando las biopelículas se trataron con nanopartículas activadas cargadas con micafungina y ancladas con zimoliasa. Por el contrario, cuando se añadió micafungina más zimoliasa en suspensión, esta combinación no fue capaz de reducir el número de células viables, lo que sugiere que las nanopartículas podrían usarse como un nuevo enfoque para tratar infecciones mediadas por biopelículas de Candida albicans.
Figura 6.2. Viabilidad de las células de la biopelícula de Candida albicans después del tratamiento con nanopartículas de Pt y sílice mesoporosa activadas, micafungina más zimoliasa en suspensión (MZ) o peróxido de hidrógeno al 0,15%, y del control sin tratar. Las biopelículas se trataron a las 24 h de crecimiento del biofilm y el recuento de colonias viables se realizó 24 h después. La actividad del tratamiento antifúngico fue mayor cuando se aplicó en forma de nanopartículas activadas.
Referencias bibliográficas
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Conclusiones
En conclusión, la utilización de nanomotores Janus Pt-MSNs autopropulsados (nanopartícula que comprenden el sistema de autopropulsión de Pt, funcionalizados con la ficina y la CD y con un agente terapéutico encapsulado en la nanopartícula, como los nanodispositivos de la invención) como estrategia terapéutica facilitará la eficacia de los antibióticos y antifúngicos para el tratamiento de las infecciones asociadas con biofilms bacterianos y fúngicos, respectivamente. Además, por el efecto dirigido de los nanomotores, se necesitaría una menor dosis antibiótica para mantener las concentraciones terapéuticas en el lugar de la infección y sería una opción de tratamiento más inmediata, más económica y con escasos efectos secundarios y molestias para los pacientes, generando al mismo tiempo una herramienta para la lucha contra el gran problema de salud mundial de las multirresistencias bacterianas. Asimismo, reduciría las estancias hospitalarias prolongadas mejorando la calidad de vida del paciente, con el consiguiente ahorro de costes sanitarios directos e indirectos.
Claims (1)
- REIVINDICACIONES1- Un nanodispositivo que comprende una nanopartícula, un taladro molecular unido a la superficie de la nanopartícula y un sistema de autopropulsión unido a la superficie de la nanopartícula.2- El nanodispositivo de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el nanodispositivo comprende además al menos un agente terapéutico en contacto con la superficie de la nanopartícula.3- El nanodispositivo de acuerdo con la reivindicación 2 en donde el agente terapéutico está unido a la superficie de la nanopartícula, o comprendido en los poros de la nanopartícula.4- El nanodispositivo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-3 en donde la nanopartícula es de tipo inorgánica u orgánica.5- El nanodispositivo de acuerdo con la reivindicación 4, en donde la nanopartícula inorgánica es porosa y se selecciona de la lista que consiste en MCM-41, MCM-48, MCM-50 y SBA, en donde la nanopartícula SBA es preferiblemente SBA-15.6- El nanodispositivo según la reivindicación 5 en donde la nanopartícula porosa es la MCM-41.7- El nanodispositivo de acuerdo con la reivindicación 4, en donde la nanopartícula orgánica es una nanopartícula polimérica, un liposoma, una micela, un dendrímero, o una protocélula.8- El nanodispositivo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-7 en donde el taladro molecular comprende al menos un compuesto con actividad catalítica unido a un complejo molecular que está unido a la superficie de la nanopartícula.9- El nanodispositivo de acuerdo con la reivindicación 8 en donde el al menos un compuesto con actividad catalítica se selecciona de la lista que consiste en un enzima, un agente mucolítico, un lipopéptido, quitosano, ácido Cis-2-decanoico (C2DA), óxido nítrico, rhamnolipidos, cerio IV y combinaciones de los mismos.10- El nanodispositivo de acuerdo con la reivindicación 9 en donde el al menos un compuesto con actividad catalítica es un enzima que se selecciona de la lista que consiste en una proteasa, DNAsa, glicosidasa, amilasa, celulasa, dispersina B, pancreatina y combinaciones de los mismos.11- El nanodispositivo de acuerdo con la reivindicación 10 en donde la proteasa se selecciona de la lista que consiste en ficina, proteinasa K, tripsina, lisostafina, peptidasa M16 y combinaciones de las mismas.12- El nanodispositivo de acuerdo con la reivindicación 11 en donde la proteasa es la ficina.13- El nanodispositivo de acuerdo con la reivindicación 8 en donde el al menos un compuesto con actividad catalítica es un agente mucolítico seleccionado de la lista que consiste en ambroxol, N-acetil cisteína (NAC), y combinaciones de los mismos.14- El nanodispositivo según cualquiera de las reivindicaciones 8-13 en donde el complejo molecular del taladro molecular comprende un complejo de inclusión de ciclodextrina caracterizado por que una molécula hidrofóbica está albergada en el interior no hidrofílico del toroide de la ciclodextrina.15- El nanodispositivo de acuerdo con la reivindicación 14 en donde la ciclodextrina es aciclodextrina, p-ciclodextrina o Y-ciclodextrina.16- El nanodispositivo de acuerdo con la reivindicación 15 en donde la molécula hidrofóbica es un derivado del imidazol o una anilina que se desprotona a pH igual o inferior a 6.5, preferiblemente igual o inferior a 5.17- El nanodispositivo de acuerdo con la reivindicación 16 en donde el derivado del imidazol es el benzimidazol, bifonazol, ketoconazol, tioconazol, miconazol, itraconazol.18- El nanodispositivo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el sistema de autopropulsión comprende un metal seleccionado de la lista que consiste en Pt, Ag, Ir, Ni, Mg, y combinaciones de los mismos, el mineral Mn02 y/o un enzima seleccionado de la lista que consiste en ureasa, glucosa oxidasa y combinaciones de los mismos.19- El nanodispositivo de acuerdo con la reivindicación 18, en donde el metal es el Pt.20- El nanodispositivo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 18-19, en donde el metal o mineral se encuentra en forma de nanopartícula o rodea parte de la superficie de la nanopartícula del nanodispositivo.21- El nanodispositivo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2-20, en donde el agente terapéutico es un compuesto antimicrobiano y/o un compuesto antiséptico.22- El nanodispositivo de acuerdo con la reivindicación 21 en donde el compuesto antimicrobiano es un antibiótico o un antifúngico.23- El nanodispositivo de acuerdo con la reivindicación 22 en donde el antibiótico se selecciona de la lista que consiste en vancomicina, cloxacilina, levofloxacino, gentamicina, rifampicina, claritromicina, cefotaxima, imipenem, moxifloxacino, linezolid, ciprofloxacin, tobramycin, ceftazidime, colistin, piperacillin-tazobactam, imipenem, meropenem, amoxicilina, amoxicilina-ácido clavulánico, metronidazol, clindamicina, azitromicina, dalbavancina y combinaciones de los mismos.24- El nanodispositivo de acuerdo con la reivindicación 22 en donde el antifúngico se selecciona de la lista que consiste en fluconazol, voriconazol, micafungina, caspofungina, posaconazol, anidulafungina, clotrimazol y combinaciones de los mismos.25- El nanodispositivo de acuerdo con la reivindicación 22 en donde el antiséptico se selecciona de la lista que consiste en clorhexidina, cloruro de cetilpiridinio, povidona iodada, hipoclorito de sodio, y combinaciones de los mismos.26- Una composición farmacéutica que comprende el nanodispositivo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-25.27- El nanodispositivo o composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1-26 para su uso como medicamento.28- El nanodispositivo o composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1-26 para su uso en el tratamiento de una infección en un sujeto caracterizada por que la zona infectada en el sujeto comprende un biofilm producido por los microorganismos que han invadido dicha zona infectada.29- El nanodispositivo o composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 28 en donde los microorganismos son al menos una bacteria, y/o un hongo.30- El nanodispositivo o composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 29 en donde al menos una bacteria es del géneroStaphylococcusspp., y/oPseudomonasspp.31- El nanodispositivo o composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 30 en donde la bacteriaStaphylococcusspp. es de la especieStaphylococcus aureus(S. aureus), Staphylococcus epidermidis(S. epidermidis), Staphylococcus lugdunensis(S. lugdunensis), Staphylococcus saprophyticus(S. saprophyticus, Staphylococcus hominis(S. hominis), Staphylococcus haemolyticus(S. haemolyticus), Staphylococcus capitis(S. capitis), Staphylococcus capitis(S. capitis capitis) y/o Staphylococcus warneri(S. warneri).32- El nanodispositivo o composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 30 en donde la bacteria es de la especie S.aureus.33- El nanodispositivo o composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 30 en donde la bacteriaPseudomonasspp. es de la especiePseudomonas aeruginosa(P. aeruginosa), Pseudomonas pseudomallei(P. pseudomallei), Pseudomona mirabilis(P. mirabilis), Pseudomonas oryzihabitans(P. oryzihabitans), Pseudomonas fluorecens(P. fluorecens), Pseudomonas putida(P. putida), Pseudomonas stutzeri(P. stutzeri) y/o Pseudomonas pickettii(P. pickettii).34- El nanodispositivo o composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 29 en donde el al menos un hongo es del géneroCandidaspp., preferiblemente de la especieCandida albicans(C. albicans),CandidaAuris(C. Auris),Candidaglabrata(C. galabatra), Candida parapsilosis(C. parapsilosis) y/o Candida tropicalis(C. tropicalis),o del géneroAspergillus spp.,y/oCriptococcus spp.35- El nanodispositivo o composición farmacéutica para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 29-30 en donde la al menos una bacteria es del géneroStaphylococcusspp. o el nanodispositivo o composición farmacéutica para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 31-33, en donde el agente terapéutico comprendido en el nanodispositivo es un antibiótico seleccionado de la lista que consiste en vancomicina, cloxacilina, levofloxacino, gentamicina, rifampicina, claritromicina, cefotaxima, imipenem, moxifloxacino, linezolid, dalbavancina y combinaciones de los mismos.36- El nanodispositivo o composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 35 en donde la al menos una bacteria es de la especie S.aureusy el antibiótico vancomicina.37- El nanodispositivo o composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 29 30 en donde la al menos una bacteria es del géneroPseudomonasspp. o el nanodispositivo o composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 33, en donde el agente terapéutico comprendido en el nanodispositivo es un antibiótico seleccionado de la lista que consiste en ciprofloxacin, tobramycin, ceftazidime, colistin, ciperacillin-tazobactam, imipenem, meropenem, amoxicilina, amoxicilina-ácido clavulánico, metronidazol, clindamicina, azitromicina, y combinaciones de los mismos.38- El nanodispositivo o composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 29 o 34 en donde el agente terapéutico comprendido en el nanodispositivo es un antifúngico seleccionado de la lista que consiste en fluconazol, voriconazol, micafungina, caspofungina, posaconazol, anidulafungina, clotrimazol y combinaciones de los mismos.39- El nanodispositivo o composición farmacéutica para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 29-38, en donde la infección forma parte de una patología seleccionada de la lista que consiste en infección endodóntica, caries, periodontitis, halitosis, vaginosis, onicomicosis, mastitis, abscesos, y combinaciones de las mismas.40- El nanodispositivo o composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 39 en donde la condición es una infección endodóntica.41- El nanodispositivo o composición farmacéutica para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 28-40 en donde se administra el nanodispositivo o la composición farmacéutica y un combustible en la zona infectada del sujeto.42- El nanodispositivo o composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 40 en donde el sistema de autopropulsión del nanodispositivo comprende un metal seleccionado de la lista que consiste en Pt, Ag, Ir, Ni, Mg y combinaciones de los mismos y/o el mineral Mn<0>2, y en donde el combustible es peróxido de hidrógeno.43- El nanodispositivo o composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 41 en donde el sistema de autopropulsión del nanodispositivo comprende el enzima ureasa y el combustible es urea.44- El nanodispositivo o composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 41 en donde el sistema de autopropulsión del nanodispositivo comprende el enzima glucosa oxidasa y el combustible es glucosa.45- El nanodispositivo o composición farmacéutica para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 41-44 en donde el nanodispositivo o composición farmacéutica y el combustible se administran de manera conjunta.46- El nanodispositivo o composición farmacéutica para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 41-45 en donde la cantidad de nanodispositivo administrada es de 0.25-5 mg/ml, preferiblemente 0.5-1.5 mg/ml, con respecto al volumen de una solución en el que se administra, en donde la solución es preferiblemente agua destilada.47- El nanodispositivo o composición farmacéutica para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 41-46 en donde la cantidad de combustible administrado es de 0.5-5 μl /ml, preferiblemente 0.5-2.5 μl /mi con respecto al volumen de una solución en el que se administra, en donde la solución es preferiblemente agua destilada.48- El nanodispositivo o composición farmacéutica para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 28-40 en donde el sistema de autopropulsión del nanodispositivo comprende el enzima glucosa oxidasa y en donde se administra el nanodispositivo o la composición farmacéutica en la zona infectada del sujeto y en donde no se administra combustible, en donde dicho combustible es preferiblemente glucosa.49- El nanodispositivo o composición farmacéutica para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 28-40 en donde el sistema de autopropulsión del nanodispositivo comprende Zn y en donde se administra el nanodispositivo o la composición farmacéutica en la zona infectada del sujeto y en donde no se administra combustible.50- Uso del nanodispositivo o de la composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-26 para reducir el número de microorganismos vivos en una muestrain vitroo sobre la superficie de un material inerteex vivoen donde dichos microorganismos han formado un biofilm.51- Un kit que comprende la nanopartícula, el taladro molecular, el agente terapéutico y el sistema de autopropulsión comprendidos en el nanodispositivo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-25.52- El kit de acuerdo con la reivindicación 51 que además comprende un combustible.53- El kit de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 51-52 que además comprende un adyuvante farmacéuticamente aceptable.
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