ES2951933T3 - Métodos y composiciones que implican bucindolol para el tratamiento de la fibrilación auricular - Google Patents

Abstract

Los métodos y composiciones actuales se relacionan con el tratamiento de la fibrilación auricular con bucindolol en pacientes, incluidos pacientes con insuficiencia cardíaca, después de que se haya determinado que Arg389 es homocigótico en el gen del receptor adrenérgico β1. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Métodos y composiciones que implican bucindolol para el tratamiento de la fibrilación auricular

Referencia cruzada a solicitudes relacionadas

La presente solicitud reivindica la prioridad respecto de la Solicitud Provisional de los Estados Unidos N.° 62/676.788, presentada el 25 de mayo de 2018 y la Solicitud Provisional de los Estados Unidos N.° 62/839.531, presentada el 26 de abril de 2019.

Antecedentes de la invención

1. Campo de la invención

La presente divulgación se refiere en general a los campos de la biología molecular y la medicina. Particularmente, se hace referencia a bucindolol para su uso en un método de mantenimiento de un ritmo sinusal normal en un paciente diagnosticado con insuficiencia cardíaca y fibrilación auricular, así como a bucindolol para su uso en un método de tratamiento de la fibrilación auricular en un paciente.

2. Descripción de la técnica relacionada

La fibrilación auricular (FA) es un problema médico común y grave asociado con una morbilidad y mortalidad significativas, especialmente en pacientes con insuficiencia cardíaca (IC) (89). El desarrollo de FA se asocia con un mayor riesgo de resultados cardiovasculares adversos, y cuando la FA se produce en pacientes con IC, estos efectos adversos se acentúan (90,2). La FA y la IC a menudo coexisten y tienen factores de riesgo comunes, así como fisiopatologías superpuestas (2). Por lo tanto, existe una sólida razón fundamental para minimizar la aparición de FA en pacientes con iC. Los fármacos antiarrítmicos pueden reducir la carga de FA, pero tienen muchos efectos secundarios, entre los que se incluyen proarritmia, y muchos agentes están contraindicados en pacientes con IC (89). Aunque la ablación con catéter parece prometedora para prevenir la FA recurrente en pacientes con IC con fracción de eyección reducida (HFrEP) (91,92), puede no ser adecuada o práctica para muchos pacientes. Así pues, existe una necesidad no satisfecha de fármacos seguros y eficaces para reducir la FA en pacientes con IC. Los betabloqueadores son el tratamiento de primera línea para HFrEF debido a sus beneficios en la reducción de la morbilidad y la mortalidad, y se utilizan ampliamente en pacientes con IC con FA para controlar la tasa de respuesta ventricular. Asimismo, los beta-bloqueadores tienen efectos moderados en la prevención de la FA en pacientes con HFrEF (11).

Aunque la FA aumenta el riesgo de accidente cerebrovascular por encima de un riesgo ya aumentado en la HFrEF, debido a que este riesgo puede mitigarse con la administración de anticoagulantes orales y ≤5 % de las muertes en HFrEF son por accidente cerebrovascular (5), el mayor riesgo de morbilidad y mortalidad importantes conferido por la FA de nueva aparición en IC es motivo de gran preocupación, al crear un mayor aumento del riesgo de mortalidad y hospitalización (2,3). La FA, al igual que la IC, pero a diferencia de otros trastornos cardiovasculares, está aumentando en prevalencia y se prevé que llegue a los 12 millones de personas en los Estados Unidos en 2030, a partir de los 6,1 millones actuales (1).

La prevención y el tratamiento de la FA en la insuficiencia cardíaca es una importante necesidad no satisfecha (5). En los Estados Unidos, la terapia medicamentosa se limita a los agentes antiarrítmicos de clase 3 amiodarona y dofetilida, y la amiodarona no está aprobada para esta indicación. Asimismo, la amiodarona tiene múltiples toxicidades, además es proarrítmica y probablemente aumenta la mortalidad en HFrEF (6,7).7 Aunque la proarritmia de dofetilida se puede reducir mediante un seguimiento en el hospital de intervalo QT en institución de la terapia (8), esto es un requisito del uso de dofetilida (9) y no excluye Torsades de Pointes inducida por fármacos (10).

El bucindolol es un beta-bloqueador no selectivo con propiedades vasodilatadoras leves y dos propiedades antiadrenérgicas únicas; un efecto simpaticolítico moderado (22) y un agonismo inverso para el producto del gen del alelo principal ADRB1 Arg389 (17), una propiedad que promueve la inactivación de los receptores beta1-adrenérgicos constitutivamente activos. Los efectos del tratamiento con bucindolol parecen aumentar en pacientes homocigotos para ADRB1 Arg389 (ADRB1 Arg389Arg) (17,19). En pacientes con HFrEF avanzada con este genotipo, se observó una reducción del 74 % en el desarrollo de FA en pacientes con ritmo sinusal al inicio del estudio que recibieron bucindolol en comparación con placebo (13). El metoprolol y el carvedilol no parecen conferir beneficios clínicos similares en pacientes con un genotipo ADRB1 Arg389Arg (26,25).

Existe la necesidad de métodos y composiciones mejorados para el tratamiento de la FA y otras enfermedades cardíacas en pacientes con insuficiencia cardíaca, incluyendo pacientes con HFrEF y en pacientes con insuficiencia cardíaca con fracción de eyección del ventrículo izquierdo de rango medio o superior (es decir, una fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) de 0,40 o superior). No se ha demostrado que los beta-bloqueadores sean efectivos en pacientes con insuficiencia cardíaca con FEVI de rango medio o superior, y no existen terapias aprobadas disponibles para reducir la mortalidad, la morbilidad o las hospitalizaciones de estos pacientes (5, 33, 106, 107, 108, 109, 110). De hecho, Butler et al. afirman que, "La carga de insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada (HFpEP es considerable y se prevé que empeore. Hasta la fecha, no hay terapias aprobadas disponibles para reducir la mortalidad o las hospitalizaciones de estos pacientes". (106). Butler et al. también indican que "[n]o se ha establecido ningún tratamiento específico para HFpEF y la gestión se limita a diuréticos y a un tratamiento de las comorbilidades", y que "los p-bloqueadores no han demostrado beneficios en HFpEF". (106). De manera análoga, Kotecha et al. afirman que "La insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada (HFpERP) y la fibrilación auricular (FA) son afecciones comunes que están aumentando en prevalencia y se asocian con una mayor morbilidad y mortalidad en comparación con los pacientes sin estos diagnósticos. La HFpEF es tan común como la insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida (HfrEF), y los pacientes experimentan síntomas similares, pero carecen de opciones terapéuticas con eficacia probada". (108).

Sumario de la divulgación

Cualquier referencia a un método de tratamiento en esta descripción debe interpretarse como una referencia a una composición para su uso en un método de tratamiento.

Los inventores han descubierto métodos de tratamiento que cumplen con las necesidades descritas anteriormente. En el presente documento se describen formas de proporcionar beneficios terapéuticos a pacientes con insuficiencia cardíaca, fibrilación auricular, otras arritmias cardíacas, y otras afecciones y enfermedades cardiovasculares mediante la identificación de aquellos pacientes cuyo resultado terapéutico se puede lograr con bucindolol, incluyendo regímenes de dosificación particulares de bucindolol.

Asimismo, los métodos descritos en el presente documento se basan en el sorprendente descubrimiento de que el bucindolol es efectivo para el tratamiento y la prevención de enfermedades cardíacas, incluyendo la fibrilación auricular, en pacientes que tienen FEVI de rango medio y alto. Los inventores también descubrieron sorprendentemente que el bucindolol tiene una eficacia mejorada en pacientes que han sido diagnosticados inicialmente con insuficiencia cardíaca y arritmia cardíaca hace relativamente poco tiempo (por ejemplo, dentro de aproximadamente 12 años) y con una proximidad temporal (por ejemplo, en un plazo de 2 años entre sí). Así pues, los métodos divulgados en el presente documento cumplen importantes necesidades no satisfechas en el tratamiento de enfermedades cardíacas.

Las realizaciones se proporcionan como métodos y usos que incluyen bucindolol. Los métodos y usos incluyen aquellos que se pueden implementar para el tratamiento de la fibrilación auricular, insuficiencia cardíaca, insuficiencia cardíaca con fibrilación auricular, insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida, insuficiencia cardíaca con fracción de eyección de rango medio, insuficiencia cardíaca con fracción de eyección conservada, aleteo auricular, taquicardia ventricular, fibrilación ventricular, insuficiencia cardíaca crónica, arritmia cardíaca, miocardiopatía dilatada, cardiopatía isquémica, hipertensión, cardiopatía isquémica, angina y/o infarto de miocardio, para identificar a un paciente a tratar con bucindolol, para determinar la dosis de bucindolol para un paciente, para tratar a un paciente con bucindolol, para maximizar el tratamiento con bucindolol, para identificar a un paciente para el tratamiento con bucindolol, para excluir a un paciente del tratamiento con bucindolol y/o para reducir el riesgo de efectos secundarios de bucindolol.

Los métodos y usos implican una o más de las siguientes etapas: administrar a un paciente una composición que comprende bucindolol, una cantidad eficaz de una composición que comprende bucindolol o una composición con 2­ 20 mg de bucindolol; analizar una muestra de un paciente para determinar si un paciente tiene uno o más polimorfismos de CYP2D6, para determinar si el paciente es un metabolizador lento de bucindolol, para determinar si el paciente es un metabolizador intermedio de bucindolol, para determinar si el paciente es un metabolizador rápido de bucindolol y/o para determinar si el paciente es un metabolizador ultra rápido de bucindolol; medir la FEVI; determinar el momento en que el paciente presentó fibrilación auricular; determinar el momento en que el paciente presentó insuficiencia cardíaca; o determinar el momento en que el paciente presentó fibrilación auricular en relación con la presentación de insuficiencia cardíaca (o viceversa).

Los pacientes en las realizaciones divulgadas en el presente documento incluyen un paciente humano, un paciente con uno o más síntomas de insuficiencia cardíaca, un paciente con uno o más síntomas de fibrilación auricular, un paciente con uno o más síntomas de arritmia cardíaca, un paciente diagnosticado con insuficiencia cardíaca, un paciente diagnosticado con fibrilación auricular, un paciente diagnosticado con arritmia cardíaca, un paciente al que se le ha determinado que tiene insuficiencia cardíaca moderada o leve, un paciente con HFfEF, un paciente medido para FEVI, un paciente genotipado para uno o más polimorfismos en un alelo de CYP2D6, un paciente analizado con respecto a la actividad de CYP2D6, un paciente calificado como metabolizador lento, intermedio, rápido y o ultra rápido de bucindolol, un paciente analizado con respecto a uno o más polimorfismos en CYP2D6, un paciente analizado y determinado como homocigoto para Arg389 en el gen p¹AR y/o un paciente con un perfil particular de fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI). En realizaciones particulares, un paciente puede tener una FEVI (redondeada) de aproximadamente, al menos aproximadamente, o como máximo aproximadamente 0,10, 0,11, 0,12, 0,13, 0,14, 0,15, 0,16, 0,17, 0,18, 0,19, 0,20, 0,21, 0,22, 0,23, 0,24, 0,25, 0,26, 0,27, 0,28, 0,29, 0,30, 0,31, 0,32, 0,33, 0,34, 0,35, 0,36, 0,37. 0,38, 0,39, 0,40. 0,41, 0,42, 0,43, 0,44, 0,45, 0,46, 0,47, 0,48, 0,49, 0,50 o más (o cualquier intervalo derivado de los mismos), en donde la FEVI se mide dentro de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 días, y/o 1, 2, 3, 4 semanas de administración de bucindolol. En realizaciones particulares, el paciente tiene FEVI reducida, en donde la FEVI es de 0,40 o menos o entre 0,41 y 0,49. Se contempla que no se administra bucindolol hasta que se haya medido y/o considerado la FEVI del paciente antes de prescribir y/o administrar el bucindolol. En algunas realizaciones, un paciente presenta fibrilación auricular menos de 60, 59, 58, 57, 56, 55, 54, 53, 52, 51, 50, 49, 48, 47, 46, 45, 44, 43, 42, 41,40, 39, 38, 37, 36, 35, 34, 33, 32, 31, 30, 29, 28, 27, 26, 25, 24, 23, 22, 21, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, o 1 día(s) (o cualquier intervalo derivado de los mismos) antes de presentar insuficiencia cardíaca. En ciertas realizaciones, el paciente no presenta fibrilación auricular antes de presentar insuficiencia cardíaca. En otras realizaciones, el paciente no presenta fibrilación auricular más de 29 días antes de presentar insuficiencia cardíaca. En algunas realizaciones, se mide en un paciente una FEVI (redondeada) que es de aproximadamente, al menos aproximadamente, o como máximo aproximadamente 0,10, 0,11, 0,12, 0,13, 0,14, 0,15, 0,16, 0,17, 0,18, 0,19, 0,20, 0,21, 0,22, 0,23, 0,24, 0,25, 0,26, 0,27, 0,28, 0,29, 0,30, 0,31, 0,32, 0,33, 0,34, 0,35, 0,36, 0,37. 0,38, 0,39, 0,40. 0,41, 0,42, 0,43, 0,44, 0,45, 0,46, 0,47, 0,48, 0,49, 0,50 o más (o cualquier intervalo derivado de los mismos), en donde la FEVI se mide dentro de 1,2, 3, 4, 5, 6, 7 días, y/o 1, 2, 3, 4 semanas de la administración de bucindolol, y el paciente presenta fibrilación auricular menos de 60, 59, 58, 57, 56, 55, 54, 53, 52, 51, 50, 49, 48, 47, 46, 45, 44, 43, 42, 41, 40, 39, 38, 37, 36, 35, 34, 33, 32, 31, 30, 29, 28, 27, 26, 25, 24, 23, 22, 21, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, o 1 día(s) (o cualquier intervalo derivado de los mismos) antes de presentar insuficiencia cardíaca.

En casos particulares, un paciente tiene síntomas de o ha sido diagnosticado con insuficiencia cardíaca. La insuficiencia cardíaca puede considerarse insuficiencia cardíaca avanzada, aunque en determinadas realizaciones, los métodos excluyen a un paciente con insuficiencia cardíaca avanzada. La expresión "insuficiencia cardíaca avanzada" se utiliza de acuerdo con su significado común y corriente en el campo de la cardiología. En algunas realizaciones, un paciente al que se le prescribe bucindolol puede tener o puede excluir insuficiencia cardíaca de clase III o clase IV de acuerdo con el sistema de clasificación de la NYHA. Los pacientes pueden clasificarse mediante otro sistema de este tipo. Se contempla además que los pacientes pueden clasificarse mediante una metodología diferente, pero que las realizaciones se implementarían de manera similar. En otras realizaciones, un paciente puede tener signos o síntomas de insuficiencia cardíaca, pero no insuficiencia cardíaca avanzada. En dicha situación, el paciente puede haber sido o puede ser caracterizado como un paciente con insuficiencia cardíaca de clase I o II de acuerdo con el sistema de clasificación de la NYHA.

En ciertas realizaciones, existen métodos de tratamiento con bucindolol a un paciente que ha sido genotipado o analizado para al menos un polimorfismo en uno o ambos alelos de CYP2D6. En algunas realizaciones, al menos un polimorfismo se genotipa o se analiza en un gen duplicado de CYP2D6 además de genotipar o analizar uno o ambos alelos de CYP2D6. En realizaciones adicionales, un paciente es genotipado o analizado para 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24,25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40 o más polimorfismos (o cualquier intervalo derivado de los mismos) en uno o ambos alelos de CYP2D6 y, opcionalmente, en un gen duplicado de CYP2D6. En realizaciones particulares, un paciente genotipado o analizado para un polimorfismo de CYP2D6 ha sido analizado o genotipado para, al menos, o como máximo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 o 16 de los siguientes genotipos de CYP2D6: *1, *2, *3, *4, *5, *6, *7, *8, *9, *10, *11, *15, *17, *29, *35, o *41. En ciertas realizaciones, un paciente ha sido genotipado para todos los siguientes genotipos de CYP2D6: *1, *2, *3, *4, *5, *6, *7, *8, *9, *10, *11, *15, *17, *29, *35, o *41. En otras realizaciones, los polimorfismos de CYP2D6 adicionales se genotipan o se analizan en el paciente.

En ciertas realizaciones, el genotipado de CYP2D6 identifica a un paciente que se determina como un metabolizador lento, un metabolizador lento/intermedio, un metabolizador intermedio/rápido, un metabolizador rápido, un metabolizador rápido/ultra rápido o un metabolizador ultra rápido de bucindolol. En realizaciones particulares, a dicho paciente o a cualquier paciente se le administra, o se le administra al menos o como máximo aproximadamente 1, 1.5, 2, 2.5, 3,3.5, 4, 4.5, 5, 5.5, 6, 6.5, 7, 7.5, 8, 8.5, 9, 9.5, 10, 10.5, 11, 11.5, 12, 12.5, 13, 13.5, 14, 14.5, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145, 150, 155, 160, 165, 170, 175, 180, 185, 190, 195, 200, 205, 210, 215, 220, 225, 230, 235, 240, 245, 250, 255, 260, 265, 270, 275, 280, 285, 290, 295, o 300 mg de bucindolol (o cualquier intervalo derivado de los mismos) en 2, 4, 6, 8, 10, 12, 24, 36, 48, 60, 72, 84, 96, 108 horas y/o 1, 2, 3, 4, 5, 6, o 7 días (o cualquier intervalo derivado de los mismos). Al paciente se le puede administrar una composición que comprende aproximadamente 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 5,5, 6, 6,5, 7, 7.5, 8, 8,5, 9, 9,5, 10, 10,5, 11, 11,5, 12, 12,5, 13, 13,5, 14, 14,5, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145, 150, 155, 160, 165, 170, 175, 180, 185, 190, 195, 200, 205, 210, 215, 220, 225, 230, 235, 240, 245, 250, 255, 260, 265, 270, 275, 280, 285, 290, 295, o 300 mg de bucindolol (o cualquier intervalo derivado de los mismos). Una composición se puede administrar 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 o más veces; puede administrarse cada 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 horas, y durante 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 días, o 1, 2, 3, 4, 5 semanas, o 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 meses o más (y cualquier intervalo derivado de los mismos). En otras realizaciones, a dicho paciente o a cualquier paciente se le administra, o se le administra al menos o como máximo aproximadamente 0,01, 0,02, 0,03, 0,04, 0,05, 0,06, 0,07, 0,08, 0,09, 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1,0, 1,1, 1,2, 1,3, 1,4, 1,5, 1,6, 1,7, 1,8, 1,9, 2,0, 2,1,2,2, 2,3, 2,4, 2,5, 2,6, 2,7, 2,8, 2,9, 3,0, 3,1, 3,2, 3,3, 3,4, 3,5, 3,6, 3,7, 3,8, 3,9, 4,0, 4,1, 4,2, 4,3, 4,4, 4,5, 4.6, 4,7, 4,8, 4,9, 5,0, 5,1, 5,2, 5,3, 5,4, 5,5, 5,6, 5,7, 5,8, 5,9, 6,0, 6,1,6,2, 6,3, 6,4, 6,5, 6,6, 6,7, 6,8, 6,9, 7,0, 7,1, 7,2, 7,3, 7,4, 7,5, 7,6, 7,7, 7,8, 7,9, 8,0, 8,1, 8,2, 8,3, 8,4, 8,5, 8,6, 8,7, 8,8, 8,9, 9,0, 9,1, 9,2, 9,3, 9,4, 9,5, 9,6, 9,7, 9,8, 9,9, o 10,0 mg/kg/día (o cualquier intervalo derivado de los mismos) de bucindolol.

En ciertas realizaciones, se determina que un paciente es un metabolizador ultra rápido, rápido o intermedio (o una combinación de los mismos) basándose en el genotipado de CYP2DE6. A dicho paciente se le puede administrar cualquier dosis de bucindolol descrita en el presente documento. En algunas realizaciones, a dicho paciente se le administran 12,5 mg-200 mg de bucindolol por día. Como alternativa, a dicho paciente se le administran 0,15-2,5 mg/kg/día.

En algunas realizaciones, se determina que un paciente es un metabolizador intermedio en función del genotipado de CYP2D6; a dicho paciente se le puede dar menos bucindolol del que se le podría haber dado si fuera un metabolizador ultra rápido y/o rápido.

En realizaciones adicionales, se determina que un paciente es un metabolizador lento en función de los polimorfismos o genotipos de CYP2D6. En algunas realizaciones, al paciente se le administra una dosis menor que la dosis administrada a un paciente que se determina que es un metabolizador ultra rápido, rápido y/o intermedio (o una combinación de los mismos) en función del genotipado de CYP2D6. A dicho paciente se le puede dar menos bucindolol del que se le podría haber dado si fuera un metabolizador ultra rápido y/o rápido, o un metabolizador intermedio.

En ciertas realizaciones, se ha genotipado a un paciente que no tiene al menos ninguno de los siguientes genotipos de CYP2D6 en uno o ambos alelos de CYP2D6: *2, *3, *4, *5, *6, *7, *8, *9, *10, *11, *15, *17, *29, *35, y *41.

En realizaciones específicas, un paciente ha sido genotipado para *1 en uno o ambos alelos de CYP2D6. En algunas realizaciones, un paciente ha sido genotipado para un duplicado de CYP2D6 con respecto al genotipo *1. En realizaciones adicionales, el paciente se identifica como un metabolizador rápido y/o ultra rápido en función del genotipo *1 en uno o ambos alelos de CYP2D6 y/o en un gen duplicado de CYP2D6. En realizaciones particulares, al paciente con un genotipo *1 en uno o ambos alelos de CYP2D6 o también en un gen duplicado de CYP2D6 se le administra entre 12,5 mg-200 mg de bucindolol por día y/o entre 0,15-2,5 mg/kg/día o cualquier otra dosis descrita en el presente documento.

En realizaciones específicas, un paciente ha sido genotipado para *2 en uno o ambos alelos de CYP2D6. En algunas realizaciones, un paciente ha sido genotipado para un duplicado de CYP2D6 con respecto al genotipo *2. En realizaciones adicionales, el paciente se identifica como un metabolizador rápido y/o ultra rápido en función del genotipo *2 en uno o ambos alelos de CYP2D6 y/o en un gen duplicado de CYP2D6. En realizaciones particulares, al paciente con un genotipo *2 en uno o ambos alelos de CYP2D6 o también en un gen duplicado de CYP2D6 se le administra entre 12,5 mg-200 mg de bucindolol por día y/o entre 0,15-2,5 mg/kg/día o cualquier otra dosis descrita en el presente documento.

En realizaciones específicas, un paciente ha sido genotipado para *35 en uno o ambos alelos de CYP2D6. En algunas realizaciones, un paciente ha sido genotipado para un duplicado de CYP2D6 con respecto al genotipo *35. En realizaciones adicionales, el paciente se identifica como un metabolizador rápido y/o ultra rápido en función del genotipo *35 en uno o ambos alelos de CYP2D6 y/o en un gen duplicado de CYP2D6. En realizaciones particulares, al paciente con un genotipo *35 en uno o ambos alelos de CYP2D6 o también en un gen duplicado de CYP2D6 se le administra entre 12,5 mg-200 mg de bucindolol por día y/o entre 0,15-2,5 mg/kg/día o cualquier otra dosis descrita en el presente documento.

En realizaciones específicas, un paciente ha sido genotipado para *9 en uno o ambos alelos de CYP2D6. En algunas realizaciones, un paciente ha sido genotipado para un duplicado de CYP2D6 con respecto al genotipo *9. En realizaciones adicionales, el paciente se identifica como un metabolizador intermedio y/o rápido en función del genotipo *9 en uno o ambos alelos de CYP2D6 y/o en un gen duplicado de CYP2D6. En realizaciones particulares, al paciente con un genotipo *9 en uno o ambos alelos de CYP2D6 o también en un gen duplicado de CYP2D6 se le administra entre 12,5 mg-200 mg de bucindolol por día y/o entre 0,15-2,5 mg/kg/día o cualquier otra dosis descrita en el presente documento.

En realizaciones específicas, un paciente ha sido genotipado para *10 en uno o ambos alelos de CYP2D6. En algunas realizaciones, un paciente ha sido genotipado para un duplicado de CYP2D6 con respecto al genotipo *10. En realizaciones adicionales, el paciente se identifica como un metabolizador intermedio y/o rápido en función del genotipo *10 en uno o ambos alelos de CYP2D6 y/o en un gen duplicado de CYP2D6. En realizaciones particulares, al paciente con un genotipo *10 en uno o ambos alelos de CYP2D6 o también en un gen duplicado de CYP2D6 se le administra entre 12,5 mg-200 mg de bucindolol por día y/o entre 0,15-2,5 mg/kg/día o cualquier otra dosis descrita en el presente documento.

En realizaciones específicas, un paciente ha sido genotipado para *17 en uno o ambos alelos de CYP2D6. En algunas realizaciones, un paciente ha sido genotipado para un duplicado de CYP2D6 con respecto al genotipo *17. En realizaciones adicionales, el paciente se identifica como un metabolizador intermedio y/o rápido en función del genotipo *17 en uno o ambos alelos de CYP2D6 y/o en un gen duplicado de CYP2D6. En realizaciones particulares, al paciente con un genotipo *17 en uno o ambos alelos de CYP2D6 o también en un gen duplicado de CYP2D6 se le administra entre 12,5 mg-200 mg de bucindolol por día y/o entre 0,15-2,5 mg/kg/día o cualquier otra dosis descrita en el presente documento.

En realizaciones específicas, un paciente ha sido genotipado para *29 en uno o ambos alelos de CYP2D6. En algunas realizaciones, un paciente ha sido genotipado para un duplicado de CYP2D6 con respecto al genotipo *29. En realizaciones adicionales, el paciente se identifica como un metabolizador intermedio y/o rápido en función del genotipo *29 en uno o ambos alelos de CYP2D6 y/o en un gen duplicado de CYP2D6. En realizaciones particulares, al paciente con un genotipo *29 en uno o ambos alelos de CYP2D6 o también en un gen duplicado de CYP2D6 se le administra entre 12,5 mg-200 mg de bucindolol por día y/o entre 0,15-2,5 mg/kg/día o cualquier otra dosis descrita en el presente documento.

En realizaciones específicas, un paciente ha sido genotipado para *41 en uno o ambos alelos de CYP2D6. En algunas realizaciones, un paciente ha sido genotipado para un duplicado de CYP2D6 con respecto al genotipo *41. En realizaciones adicionales, el paciente se identifica como un metabolizador intermedio y/o rápido en función del genotipo *41 en uno o ambos alelos de CYP2D6 y/o en un gen duplicado de CYP2D6. En realizaciones particulares, al paciente con un genotipo *41 en uno o ambos alelos de CYP2D6 o también en un gen duplicado de CYP2D6 se le administra entre 12,5 mg-200 mg de bucindolol por día y/o entre 0,15-2,5 mg/kg/día o cualquier otra dosis descrita en el presente documento.

En realizaciones específicas, un paciente ha sido genotipado para *3 en uno o ambos alelos de CYP2D6. En algunas realizaciones, un paciente ha sido genotipado para un duplicado de CYP2D6 con respecto al genotipo *3. En realizaciones adicionales, el paciente se identifica como un metabolizador intermedio y/o lento en función del genotipo *3 en uno o ambos alelos de CYP2D6 y/o en un gen duplicado de CYP2D6. En realizaciones particulares, al paciente con un genotipo *3 en uno o ambos alelos de CYP2D6 o también en un gen duplicado de CYP2D6 se le administra entre 12,5 mg-200 mg de bucindolol por día y/o entre 0,15-2,5 mg/kg/día o cualquier otra dosis descrita en el presente documento.

En realizaciones específicas, un paciente ha sido genotipado para *4 en uno o ambos alelos de CYP2D6. En algunas realizaciones, un paciente ha sido genotipado para un duplicado de CYP2D6 con respecto al genotipo *4. En realizaciones adicionales, el paciente se identifica como un metabolizador intermedio y/o lento en función del genotipo *4 en uno o ambos alelos de CYP2D6 y/o en un gen duplicado de CYP2D6. En realizaciones particulares, al paciente con un genotipo *4 en uno o ambos alelos de CYP2D6 o también en un gen duplicado de CYP2D6 se le administra entre 12,5 mg-200 mg de bucindolol por día y/o entre 0,15-2,5 mg/kg/día o cualquier otra dosis descrita en el presente documento.

En realizaciones específicas, un paciente ha sido genotipado para *5 en uno o ambos alelos de CYP2D6. En algunas realizaciones, un paciente ha sido genotipado para un duplicado de CYP2D6 con respecto al genotipo *5. En realizaciones adicionales, el paciente se identifica como un metabolizador intermedio y/o lento en función del genotipo *5 en uno o ambos alelos de CYP2D6 y/o en un gen duplicado de CYP2D6. En realizaciones particulares, al paciente con un genotipo *5 en uno o ambos alelos de CYP2D6 o también en un gen duplicado de CYP2D6 se le administra entre 12,5 mg-200 mg de bucindolol por día y/o entre 0,15-2,5 mg/kg/día o cualquier otra dosis descrita en el presente documento.

En realizaciones específicas, un paciente ha sido genotipado para *6 en uno o ambos alelos de CYP2D6. En algunas realizaciones, un paciente ha sido genotipado para un duplicado de CYP2D6 con respecto al genotipo *6. En realizaciones adicionales, el paciente se identifica como un metabolizador intermedio y/o lento en función del genotipo *6 en uno o ambos alelos de CYP2D6 y/o en un gen duplicado de CYP2D6. En realizaciones particulares, al paciente con un genotipo *6 en uno o ambos alelos de CYP2D6 o también en un gen duplicado de CYP2D6 se le administra entre 12,5 mg-200 mg de bucindolol por día y/o entre 0,15-2,5 mg/kg/día o cualquier otra dosis descrita en el presente documento.

En realizaciones específicas, un paciente ha sido genotipado para *7 en uno o ambos alelos de CYP2D6. En algunas realizaciones, un paciente ha sido genotipado para un duplicado de CYP2D6 con respecto al genotipo *7. En realizaciones adicionales, el paciente se identifica como un metabolizador intermedio y/o lento en función del genotipo *7 en uno o ambos alelos de CYP2D6 y/o en un gen duplicado de CYP2D6. En realizaciones particulares, al paciente con un genotipo *7 en uno o ambos alelos de CYP2D6 o también en un gen duplicado de CYP2D6 se le administra entre 12,5 mg-200 mg de bucindolol por día y/o entre 0,15-2,5 mg/kg/día o cualquier otra dosis descrita en el presente documento.

En realizaciones específicas, un paciente ha sido genotipado para *8 en uno o ambos alelos de CYP2D6. En algunas realizaciones, un paciente ha sido genotipado para un duplicado de CYP2D6 con respecto al genotipo *8. En realizaciones adicionales, el paciente se identifica como un metabolizador intermedio y/o lento en función del genotipo *8 en uno o ambos alelos de CYP2D6 y/o en un gen duplicado de CYP2D6. En realizaciones particulares, al paciente con un genotipo *8 en uno o ambos alelos de CYP2D6 o también en un gen duplicado de CYP2D6 se le administra entre 12,5 mg-200 mg de bucindolol por día y/o entre 0,15-2,5 mg/kg/día o cualquier otra dosis descrita en el presente documento.

En realizaciones específicas, un paciente ha sido genotipado para *11 en uno o ambos alelos de CYP2D6. En algunas realizaciones, un paciente ha sido genotipado para un duplicado de CYP2D6 con respecto al genotipo *11. En realizaciones adicionales, el paciente se identifica como un metabolizador intermedio y/o lento en función del genotipo *11 en uno o ambos alelos de CYP2D6 y/o en un gen duplicado de CYP2D6. En realizaciones particulares, al paciente con un genotipo *11 en uno o ambos alelos de CYP2D6 o también en un gen duplicado de CYP2D6 se le administra entre 12,5 mg-200 mg de bucindolol por día y/o entre 0,15-2,5 mg/kg/día o cualquier otra dosis descrita en el presente documento.

En realizaciones específicas, un paciente ha sido genotipado para *15 en uno o ambos alelos de CYP2D6. En algunas realizaciones, un paciente ha sido genotipado para un duplicado de CYP2D6 con respecto al genotipo *15. En realizaciones adicionales, el paciente se identifica como un metabolizador intermedio y/o lento en función del genotipo *15 en uno o ambos alelos de CYP2D6 y/o en un gen duplicado de CYP2D6. En realizaciones particulares, al paciente con un genotipo *15 en uno o ambos alelos de CYP2D6 o también en un gen duplicado de CYP2D6 se le administra entre 12,5 mg-200 mg de bucindolol por día y/o entre 0,15-2,5 mg/kg/día o cualquier otra dosis descrita en el presente documento.

La tabla proporcionada en el presente documento muestra qué genotipos están asociados con qué niveles de metabolización dependiendo del número de alelos que tienen ese genotipo y si hay un alelo duplicado. Los genotipos de CYP2D6 con actividad normal son: *1, *2, y *35. Los genotipos de CYP2D6 con actividad reducida son: *9, *10, *17, *29, *41. Los genotipos de CYP2D6 con actividad no funcional son: *3, *4, *5, *6, *7, *8, *11, *15. Se observan dos alelos normales en los metabolizadores rápidos. Se observan dos alelos reducidos en los metabolizadores intermedios. Se observan dos alelos no funcionales en los metabolizadores lentos. Dos alelos normales más un alelo normal duplicado es un metabolizador ultra rápido. Un alelo normal y un alelo reducido más un duplicado normal o un duplicado reducido es un metabolizador rápido. Un alelo normal y un alelo no funcional más un alelo normal o no funcional duplicado es un metabolizador rápido. Dos alelos reducidos más un alelo reducido duplicado es un metabolizador intermedio-rápido. Un alelo reducido y un alelo no funcional más un alelo duplicado es un metabolizador intermedio. Dos alelos no funcionales más un alelo no funcional duplicado es un metabolizador lento.

Se contempla específicamente que cualquier polimorfismo único en un genotipo * descrito en el presente documento puede analizarse o genotipificarse por separado del genotipo. Cualquiera de 1, 2, 3 y/o 4 de los polimorfismos en el genotipo *2 (-1584>G, 1661G>C, 2850C>T, 4180G>C) pueden analizarse o genotiparse. El polimorfismo en el genotipo *3 (2549A>del) puede analizarse o genotiparse. Cualquiera de 1, 2, 3, 4, y/o 5 de los polimorfismos en el genotipo *4 (100C>T, 1661G>C, 1846G>A, 4180G>C, 2850C>T) pueden analizarse o genotiparse. El polimorfismo en el genotipo *5 (deleción) puede analizarse o genotiparse. Uno o ambos polimorfismos en el genotipo *6 (1707T>del, 4180G>C) pueden genotiparse o analizarse. El polimorfismo del genotipo *7 (2935A>C) puede analizarse o genotiparse. Cualquiera de 1, 2, 3, y/o 4 de los polimorfismos del genotipo *8 (1661G>C, 1758G>T, 2850C>T, 4180G>C) pueden analizarse o genotiparse. El polimorfismo del genotipo *9 (2613delAGA) puede analizarse o genotiparse. Cualquiera de 1, 2, y/o 3 de los polimorfismos del genotipo *10 (100C>T, 1661G>C, 4180G>C) pueden analizarse o genotiparse. Cualquiera de 1, 2, 3, y/o 4 de los polimorfismos del genotipo *11 (883G>C, 1661G>C, 2850C>T, 4180G>C) pueden genotiparse o analizarse. El polimorfismo del genotipo *15 (138insT) puede genotiparse o analizarse. Cualquiera de 1, 2, 3 y/o 4 polimorfismos del genotipo *17 (1023C>T, 1661G>C, 2850C>T, 4180G>C) pueden analizarse o genotiparse. Cualquiera de 1, 2, 3, 4 y/o 5 polimorfismoss del genotipo *29 (1659G>A, 1661G>C, 2850C>T, 3183G>A, 4180G>C) pueden analizarse o genotiparse. Cualquiera de 1, 2, 3, 4 y/o 5 polimorfismos del genotipo *35 (-1584C>G, 31G>A, 1661G>C, 2850C>T, 4180G>C) pueden genotiparse o analizarse. Cualquiera de 1, 2, 3, y/o 4 de los polimorfismos del genotipo *41 (1661G>C, 2850C>T, 2988G>A, 4180G>C) pueden genotiparse o analizarse.

En ciertas realizaciones, un paciente también se evalúa con respecto a uno o más polimorfismos en el gen P¹AR. En realizaciones particulares, el paciente es homocigoto para Arg389, lo que significa que el paciente es homocigoto para una citosina en la posición 1165 en la secuencia de codificación nucleotídica de ambos alelos P¹AR.

El genotipado es la alteración física y/o química de un ácido nucleico para determinar su secuencia. En ciertas realizaciones, el genotipado comprende secuenciación, amplificación de ácidos nucleicos, hibridación y/o transcripción, o una combinación de las mismas.

En ciertas realizaciones, una composición es una mezcla racémica de S-bucindolol y R-bucindolol. En otras realizaciones, comprende sustancialmente más de un enantiómero que del otro. En realizaciones específicas, una composición comprende una relación de S-bucindolol a R-bucindolol de al menos 99:1 en peso de bucindolol en la composición.

En ciertas realizaciones, existen métodos para tratar la fibrilación auricular en la insuficiencia cardíaca con bucindolol, que comprenden administrar una composición que comprende bucindolol a un paciente que ha sido genotipado para al menos un polimorfismo de CYP2D6 en al menos un alelo antes de administrar la composición que comprende bucindolol, en donde el paciente también ha sido evaluado y se ha determinado que es homocigoto para Arg389 en el gen P¹AR. En realizaciones adicionales, existen métodos para determinar una dosis de bucindolol para tratar la insuficiencia cardíaca con fibrilación auricular en un paciente, que comprenden administrar al paciente una composición que comprende bucindolol después de que el paciente haya sido genotipado para uno o más polimorfismos en uno o ambos alelos del gen CYP2D6, y opcionalmente, en un gen CYP2D6 duplicado, en donde el paciente también ha sido evaluado y se ha determinado que es homocigoto para Arg389 en el gen piAR.

En realizaciones adicionales, existen usos de bucindolol para el tratamiento de insuficiencia cardíaca con fibrilación auricular en un paciente genotipado para uno o más polimorfismos en CYP2D6 y en donde se ha determinado que el paciente es homocigoto para Arg389 en el gen piAR.

La presente divulgación también brinda información sobre la interacción entre la insuficiencia cardíaca y la fibrilación auricular. En algunas realizaciones, existen métodos para tratar a un paciente con fibrilación auricular y/o insuficiencia cardíaca o fibrilación auricular en insuficiencia cardíaca, que comprenden administrar una cantidad eficaz de una composición que comprende bucindolol a un paciente después de la medición de una FEVI de >0,40, pero después de determinar que el paciente presentó fibrilación auricular no más de 29 días antes de presentar insuficiencia cardíaca. Como alternativa, los métodos pueden incluir el tratamiento de un paciente con fibrilación auricular y/o insuficiencia cardíaca o fibrilación auricular en insuficiencia cardíaca, que comprenden administrar una cantidad eficaz de una composición que comprende bucindolol a un paciente después de la medición de una FEVI de >0,40, pero después de diagnosticar al paciente fibrilación auricular no más de 29 días antes del diagnóstico del paciente con insuficiencia cardíaca.

En algunas realizaciones, se mide en un paciente una FEVI (redondeada) que es de aproximadamente, al menos aproximadamente o como máximo aproximadamente 0,40, 0,41, 0,42, 0,43, 0,44, 0,45, 0,46, 0,47, 0,48, 0,49, 0,50 o más (o cualquier intervalo derivado de los mismos), en donde la FEVI se mide dentro de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 días, y/o 1, 2, 3, 4 semanas de la administración de bucindolol, y el paciente presenta o es diagnosticado con fibrilación auricular menos de 60, 59, 58, 57, 56, 55, 54, 53, 52, 51, 50, 49, 48, 47, 46, 45, 44, 43, 42, 41, 40, 39, 38, 37, 36, 35, 34, 33, 32, 31, 30, 29, 28, 27, 26, 25, 24, 23, 22, 21, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, o 1 día(s) (o cualquier intervalo derivado de los mismos) antes de presentar o ser diagnosticado con insuficiencia cardíaca.

La presentación de insuficiencia cardíaca puede incluir o incluir al menos 1, 2, 3, 4, 5 o 6 de los siguientes signos o síntomas: falta de aliento, disnea de esfuerzo, ortopnea, disnea paroxística nocturna, disnea en reposo o edema pulmonar agudo. Puede haber otros síntomas cardíacos de insuficiencia cardíaca, tales como dolor/presión en el pecho y palpitaciones. Los signos y síntomas no cardíacos habituales de insuficiencia cardíaca incluyen anorexia, náuseas, pérdida de peso, distensión abdominal, fatiga, debilidad, oliguria, nocturia y síntomas cerebrales de diversa gravedad, que van desde ansiedad hasta deterioro de la memoria y confusión. Los hallazgos del Estudio Framingham del Corazón apoyaron la idea de que la disfunción cardíaca subclínica y las comorbilidades no cardíacas están asociadas con una mayor incidencia de insuficiencia cardíaca, lo que respalda el concepto de que la insuficiencia cardíaca es un síndrome progresivo y que los factores no cardíacos son muy relevantes. La presentación de arritmias cardíacas puede ser o ser al menos 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, o 10 de los siguientes signos o síntomas: palpitaciones, disnea, fatiga, mareos, angina de pecho, insuficiencia cardíaca descompensada, disfunción hemodinámica, miocardiopatía inducida por taquicardia y tromboembolia sistémica.

Para lograr estos métodos, un doctor, un médico, o su personal puede obtener una muestra biológica para la evaluación. La muestra puede ser analizada por el médico o su personal, o puede ser enviada a un laboratorio externo o independiente. El médico puede ser consciente acerca de si la prueba proporciona información concerniente a los genes CYP2D6 y/o p¹AR del paciente, o el médico puede que tenga conocimiento únicamente de que la prueba indica directa o indirectamente que el genotipo del paciente refleja un genotipo o genotipos particulares.

En cualquiera de estas circunstancias, el médico "conoce" o identifica indirectamente la información relevante que le permitirá determinar si el bucindolol es un tratamiento médico apropiado. Se contempla que, por ejemplo, un laboratorio realice la prueba para determinar el genotipo de ese paciente, de modo que su personal también conoce la información apropiada. Pueden informar al médico con el resultado específico de la prueba realizada o el laboratorio puede simplemente informar que el bucindolol es un fármaco apropiado según los resultados de laboratorio. Por otro lado, a través de estos diferentes canales, se puede conocer el genotipo del paciente en cualquier polimorfismo y/o genotipo particulares.

Ciertas realizaciones hacen referencia a un medio legible por ordenador tangible que comprende un perfil de genotipo de un sujeto, en donde el perfil de genotipo presenta la secuencia en uno o más polimorfismos en uno o ambos alelos del gen CYP2D6 y/o un gen p¹AR. En ciertos aspectos, el medio que comprende el perfil de genotipo del sujeto que presenta el paciente es homocigoto para Arg389 en el gen P¹AR y/o un metabolizador ultra rápido, rápido y/o intermedio de bucindolol.

En el presente documento, también se divulga un método para tratar, prevenir, retrasar la aparición de, o reducir el riesgo de una enfermedad cardíaca, comprendiendo el método administrar una cantidad eficaz de bucindolol a un paciente que: (a) ha sido diagnosticado con insuficiencia cardíaca; (b) ha sido evaluado y resulta tener una fracción de eyección del ventrículo izquierdo de al menos 0,40; y (c) ha sido genotipado y resulta ser homocigoto para Arg389 en el gen P¹AR. En algunas realizaciones, la enfermedad cardíaca que se trata, previene, o cuyo inicio se retrasa o cuyo riesgo se reduce es insuficiencia cardíaca, que incluye en algunas realizaciones insuficiencia cardíaca crónica o fibrilación auricular de nueva aparición, recurrente o en curso, aleteo auricular, fibrilación ventricular, taquicardia ventricular, insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida (HFrEF), insuficiencia cardíaca con fracción de eyección de rango medio (HFmrEF), insuficiencia cardíaca con fracción de eyección conservada (HFpEF), taquicardia o arritmia cardíaca. En algunas realizaciones, la FEVI es de al menos aproximadamente o de aproximadamente 0,40, 0,41, 0,42, 0,43, 0,44, 0,45, 0,46, 0,47, 0,48, 0,49, 0,50, 0,51, 0,52, 0,53, 0,54, 0,55, 0,56, 0,57, 0,58, 0,59, 0,60, 0,61, 0,62, 0,63, 0,64, 0,65, 0,66, 0,67, 0,68, 0,69, o 0,70, o está entre dos cualesquiera de estos valores. Por ejemplo, en algunas realizaciones, la FEVI es mayor que o igual a 0,40 y menor que 0,50, mayor que o igual a 0,45 y menor que 0,50, mayor que o igual a 0,40 y menor que 0,60, es mayor que o igual a 0,40, 0,45, 0,50 o 0,60. En algunas realizaciones, la prueba de FEVI de la etapa (b) se realizó menos de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, o 30 días antes de la administración, o menos de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, o 12 meses antes de la administración.

Un experto en la materia reconocerá que hay varias formas de medir la FEVI, incluyendo ecocardiograma, MRI o una prueba de esfuerzo nuclear (exploración de medicina nuclear (adquisición de sincronización múltiple (MUGA)), siendo la forma más habitual el ecocardiograma.

En algunas realizaciones, al paciente se le diagnosticó inicialmente insuficiencia cardíaca menos de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, o 12 años antes de la administración, o menos de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, o 24 meses antes de la administración, o menos de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 40, 50, 60, 90, 120, 150, o 180 días antes de la administración. En algunas realizaciones, el paciente desarrolló inicialmente insuficiencia cardíaca menos de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, o 12 años antes de la administración, o menos de 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, o 24 meses antes de la administración, o menos de 30, 60, 90, 120, 150 o 180 días antes de la administración.

Como se utiliza en el presente documento, un paciente es "diagnosticado inicialmente" con una enfermedad cuando a ese paciente se le diagnostica la enfermedad por primera vez. Como se utiliza en el presente documento, un diagnóstico se produce en el momento en que un proveedor de asistencia sanitaria, después de concluir que el paciente tiene una enfermedad o afección, (1) documenta dicha conclusión en un historial médico, (2) le comunica al paciente dicha conclusión, o (3) prescribe un medicamento para tratar la enfermedad o afección.

En algunas realizaciones, el paciente ha sido diagnosticado además con fibrilación auricular o aleteo auricular. En algunas realizaciones, el paciente fue diagnosticado inicialmente con fibrilación auricular o aleteo auricular entre o menos de 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, o 20 años antes de la administración (o cualquier intervalo derivado de los mismos), o entre o menos de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, o 24 meses (o cualquier intervalo derivado de los mismos) antes de la administración, o menos de 30, 60, 90, 120, 150 o 180 días antes de la administración. En algunas realizaciones, el paciente desarrolló o se le diagnosticó inicialmente fibrilación auricular o aleteo auricular menos de 12 años antes de la administración de bucindolol. En algunas realizaciones, a un paciente se le ha diagnosticado tanto insuficiencia cardíaca como fibrilación auricular (o aleteo auricular). En algunas realizaciones, el paciente desarrolló inicialmente fibrilación auricular o aleteo auricular menos de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, o 12 años antes de la administración, o menos de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, o 24 meses antes de la administración, o menos de 30, 60, 90, 120, 150 o 180 días antes de la administración. En algunas realizaciones en las que se ha diagnosticado al paciente tanto con insuficiencia cardíaca como con fibrilación auricular, los respectivos diagnósticos se produjeron simultáneamente o dentro de un tiempo relativamente corto entre sí. En algunas realizaciones, el paciente fue diagnosticado en diferentes momentos. En algunas realizaciones, al paciente se le diagnosticó inicialmente fibrilación auricular menos de 2 años antes o después de haber sido diagnosticado inicialmente con insuficiencia cardíaca. En algunas realizaciones, al paciente se le diagnosticó inicialmente una fibrilación auricular menos de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, o 36 meses (o cualquier intervalo derivado de los mismos) antes o después de haber sido diagnosticado inicialmente con insuficiencia cardíaca.

En algunas realizaciones, el paciente está en ritmo sinusal en el momento en que se administra bucindolol. En algunas realizaciones, el paciente ha sido evaluado y resulta tener un ritmo sinusal en un plazo igual o inferior a 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, o 30 días (o cualquier intervalo derivado de los mismos) antes de que se administre el bucindolol.

En algunas realizaciones, al paciente se le administra aproximadamente de 12,5 a 200 mg de bucindolol por día. En algunas realizaciones, al paciente se le administra al menos aproximadamente, como máximo aproximadamente, o aproximadamente 5, 7,5, 10, 12,5, 15, 20, 25, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 210, 220, 230, 240, o 250 mg de bucindolol por día, o entre dos cualesquiera de estos valores. En algunas realizaciones, al paciente se le administra bucindolol en una dosis de aproximadamente 0,15 a 5 mg/kg por día. En algunas realizaciones, al paciente se le administra bucindolol en una dosis de al menos aproximadamente, como máximo aproximadamente, o aproximadamente 0,05, 0,10, 0,15, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1,0, 1,1, 1,2, 1,3, 1,4, 1,5, 1,6, 1,7, 1,8, 1,9, 2,0, 2,1,2,2, 2,3, 2,4, 2,5, 2,6, 2,7, 2,8, 2,9, 3,0, 3,1, 3,2, 3,3, 3,4, 3,5, 3,6, 3,7, 3,8, 3,9, 4,0, 4,1, 4,2, 4,3, 4,4, 4,5, 4,6, 4,7, 4,8, 4,9, 5,0, 5,1, 5,2, 5,3, 5,4, 5,5, 5,6, 5,7, 5,8, 5,9, o 6,0 mg/kg por día, o entre dos cualesquiera de estos valores.

También se divulga un método para tratar, prevenir o retrasar la aparición de la fibrilación auricular, comprendiendo el método administrar una cantidad eficaz de bucindolol a un paciente que: (a) ha sido evaluado y resulta tener una fracción de eyección del ventrículo izquierdo de al menos 0,40; y (b) ha sido genotipado y resulta ser homocigoto para Arg389 en el gen piAR. En algunas realizaciones, la fibrilación auricular es una fibrilación auricular de nueva aparición; es decir, el paciente no ha sido diagnosticado previamente con fibrilación auricular o no ha experimentado previamente síntomas de fibrilación auricular. En algunas realizaciones, la administración de bucindolol previene, retrasa la aparición de y/o reduce el riesgo de desarrollar fibrilación auricular por primera vez. En algunas realizaciones, la fibrilación auricular es una fibrilación auricular recurrente; es decir, el paciente ha sido diagnosticado previamente con fibrilación auricular, que puede incluir fibrilación auricular sintomática y/o paroxística. En algunas realizaciones, la administración de bucindolol previene, retrasa la aparición de y/o reduce el riesgo de desarrollar fibrilación auricular recurrente. En algunas realizaciones, la administración de bucindolol previene, retrasa la aparición de y/o reduce el riesgo de desarrollar otras enfermedades cardíacas, incluyendo, por ejemplo, aleteo auricular, aleteo auricular de nueva aparición, aleteo auricular recurrente, una arritmia cardíaca, arritmia cardíaca de nueva aparición, o arritmia cardíaca recurrente. En algunas realizaciones, al paciente se le ha diagnosticado además insuficiencia cardíaca. En algunas realizaciones, al paciente se le diagnosticó inicialmente insuficiencia cardíaca menos de 12 años antes de la administración. En algunas realizaciones, el paciente ha sido diagnosticado además con fibrilación auricular. En algunas realizaciones, al paciente se le diagnosticó inicialmente fibrilación auricular menos de 12 años antes de la administración. En algunas realizaciones, al paciente se le diagnosticó inicialmente fibrilación auricular menos de 2 años antes, menos de 2 años después, o menos de 2 años antes o después de haber sido diagnosticado inicialmente con insuficiencia cardíaca. En algunas realizaciones, el paciente ha sido evaluado y resulta tener una FEVI de al menos 0,45, 0,50, 0,55 o 0,60. En algunas realizaciones, el paciente ha sido evaluado además y resulta estar en ritmo sinusal en el momento de la administración o menos de 1 día antes de la administración. En algunas realizaciones, al paciente se le administra aproximadamente de 12,5 a 200 mg de bucindolol por día. En algunas realizaciones, al paciente se le administra aproximadamente de 0,15 a 5 mg/kg de bucindolol por día.

También se divulga un método para tratar, prevenir, retrasar la aparición de, o reducir el riesgo de fibrilación auricular en un paciente, comprendiendo el método: (a) obtener los resultados de una prueba que demuestra que el paciente tiene una fracción de eyección del ventrículo izquierdo de al menos 0,40; y (b) administrar una cantidad eficaz de bucindolol al paciente después de la etapa (a). En algunas realizaciones, el paciente ha sido genotipado además y resulta ser homocigoto para Arg389 en el gen p¹AR antes de la administración de la etapa (b).

T ambién se divulga un método para tratar, prevenir, retrasar la aparición de, o reducir el riesgo de fibrilación auricular, comprendiendo el método administrar una cantidad eficaz de bucindolol a un paciente después de determinar que el paciente (a) tiene una fracción de eyección del ventrículo izquierdo de al menos 0,40; y (b) es homocigoto para Arg389 en el gen p¹AR.

También se divulga un método para tratar la Insuficiencia cardíaca, comprendiendo el método administrar una cantidad eficaz de bucindolol a un paciente que: (a) ha sido evaluado y resulta tener una fracción de eyección del ventrículo izquierdo de al menos 0,40; y (b) ha sido genotipado y resulta ser homocigoto para Arg389 en el gen p¹AR. En algunas realizaciones, al paciente se le diagnosticó inicialmente además insuficiencia cardíaca menos de 12 años antes de la administración. En algunas realizaciones, el paciente ha sido diagnosticado inicialmente además con fibrilación auricular menos de 12 años antes de la administración y menos de 2 años antes o después de haber sido diagnosticado inicialmente con insuficiencia cardíaca.

Se entenderá que un diagnóstico inicial de fibrilación auricular menos de 2 años antes o después de haber sido diagnosticado inicialmente con insuficiencia cardíaca significa que el paciente ha sido diagnosticado inicialmente con fibrilación auricular en un plazo de 2 años después de haber sido diagnosticado inicialmente con insuficiencia cardíaca. Las realizaciones se refieren a pacientes 1) diagnosticados inicialmente con fibrilación auricular menos de 2 años antes de ser diagnosticados inicialmente con insuficiencia cardíaca; 2) diagnosticados inicialmente con fibrilación auricular menos de 2 años después de haber sido diagnosticados inicialmente con insuficiencia cardíaca; y/o 3) diagnosticados inicialmente con fibrilación auricular en un plazo de 2 años después de haber sido diagnosticados inicialmente con insuficiencia cardíaca.

También se divulga un método para tratar, prevenir, retrasar la aparición de, o reducir el riesgo de aleteo auricular recurrente o de nueva aparición, comprendiendo el método administrar una cantidad eficaz de bucindolol a un paciente que: (a) ha sido evaluado y resulta tener una fracción de eyección del ventrículo izquierdo de al menos 0,40; y (b) ha sido genotipado y resulta ser homocigoto para Arg389 en el gen p¹AR. En algunas realizaciones, al paciente se le diagnosticó inicialmente además insuficiencia cardíaca menos de 12 años antes de la administración. En algunas realizaciones, el paciente ha sido diagnosticado inicialmente además con fibrilación auricular menos de 12 años antes de la administración y menos de 2 años antes o después de haber sido diagnosticado inicialmente con insuficiencia cardíaca.

T ambién se divulga un método para tratar, prevenir, retrasar la aparición de, o reducir el riesgo de una arritmia cardíaca recurrente o de nueva aparición, comprendiendo el método administrar una cantidad eficaz de bucindolol a un paciente que: (a) ha sido evaluado y resulta tener una fracción de eyección del ventrículo izquierdo de al menos 0,40; y (b) ha sido genotipado y resulta ser homocigoto para Arg389 en el gen p¹AR. En algunas realizaciones, al paciente se le diagnosticó inicialmente además insuficiencia cardíaca menos de 12 años antes de la administración. En algunas realizaciones, el paciente ha sido diagnosticado inicialmente además con fibrilación auricular menos de 12 años antes de la administración y menos de 2 años antes o después de haber sido diagnosticado inicialmente con insuficiencia cardíaca.

También se divulga un método para mantener un ritmo sinusal normal, comprendiendo el método administrar una cantidad eficaz de bucindolol a un paciente que: (a) ha sido evaluado y resulta tener una fracción de eyección del ventrículo izquierdo de al menos 0,40; y (b) ha sido genotipado y resulta ser homocigoto para Arg389 en el gen piAR. En algunas realizaciones, al paciente se le diagnosticó inicialmente además insuficiencia cardíaca menos de 12 años antes de la administración. En algunas realizaciones, el paciente ha sido diagnosticado inicialmente además con fibrilación auricular menos de 12 años antes de la administración y menos de 2 años antes o después de haber sido diagnosticado inicialmente con insuficiencia cardíaca.

También se divulga un método para mantener un ritmo sinusal normal, comprendiendo el método administrar una cantidad eficaz de bucindolol a un paciente que: (a) ha sido diagnosticado con insuficiencia cardíaca; (b) ha sido diagnosticado con fibrilación auricular sintomática o aleteo auricular; (c) ha sido evaluado y resulta tener una fracción de eyección del ventrículo izquierdo superior o igual a 0,40 e inferior a 0,50; (d) está en ritmo sinusal en el momento de la administración; y (e) ha sido genotipado y resulta ser homocigoto para Arg389 en el gen piAR. En algunas realizaciones, mantener un ritmo sinusal normal comprende provocar un retraso en el tiempo hasta la recurrencia de la fibrilación auricular o el aleteo auricular. En algunas realizaciones, mantener un ritmo sinusal normal comprende reducir el riesgo de fibrilación auricular o de aleteo auricular de nueva aparición o recurrente.

También se divulga un método para tratar, prevenir, retrasar la aparición de, o reducir el riesgo de una enfermedad cardíaca, comprendiendo el método administrar una cantidad eficaz de bucindolol a un paciente después de determinar que el paciente: (a) tiene insuficiencia cardíaca; (b) tiene una fracción de eyección del ventrículo izquierdo de al menos 0,40; y (c) ha sido genotipado y resulta ser homocigoto para Arg389 en el gen piAR.

También se divulga un método para tratar, prevenir o retrasar la aparición de una enfermedad cardíaca en un paciente, comprendiendo el método: (a) obtener los resultados de una prueba o pruebas que demuestran que el paciente tiene insuficiencia cardíaca con una fracción de eyección del ventrículo izquierdo de al menos 0,40; y (b) administrar una cantidad eficaz de bucindolol al paciente después de la etapa (a). En algunas realizaciones, el método comprende además obtener los resultados de una prueba que demuestra que el paciente es homocigoto para Arg389 en el gen piAR antes de la administración de la etapa (b).

También se divulga un método para tratar, prevenir, retrasar la aparición de, o reducir el riesgo de una enfermedad cardíaca, comprendiendo el método administrar una cantidad eficaz de bucindolol a un paciente que ha sido evaluado y resulta tener una fracción de eyección del ventrículo izquierdo de al menos 0,40. En algunas realizaciones, la enfermedad cardíaca es insuficiencia cardíaca o fibrilación auricular de nueva aparición, recurrente o en curso, aleteo auricular, taquicardia o arritmia cardíaca. En algunas realizaciones, el paciente ha sido genotipado además y resulta ser homocigoto para Arg389 en el gen piAR. En algunas realizaciones, al paciente se le ha diagnosticado además insuficiencia cardíaca. En algunas realizaciones, el paciente ha sido diagnosticado además con fibrilación auricular. En algunas realizaciones, al paciente se le diagnosticó inicialmente fibrilación auricular menos de 2 años antes o después de haber sido diagnosticado inicialmente con insuficiencia cardíaca. En algunas realizaciones, al paciente se le diagnosticó inicialmente fibrilación auricular menos de i2 años antes de la administración e inicialmente se le diagnosticó insuficiencia cardíaca menos de i2 años antes de la administración.

También se divulga un método para prevenir o retrasar la aparición de la fibrilación auricular en un paciente, comprendiendo el método administrar una cantidad eficaz de bucindolol a un paciente que: (a) ha sido diagnosticado inicialmente con insuficiencia cardíaca menos de i2 años antes de la administración; (b) ha sido diagnosticado inicialmente fibrilación auricular menos de i2 años antes de la administración; (c) ha sido evaluado y resulta tener una fracción de eyección del ventrículo izquierdo inferior a 0,50 en los i2 meses anteriores a la administración; y (d) ha sido genotipado y resulta ser homocigoto para Arg389 en el gen piAR. En algunas realizaciones, la fracción de eyección del ventrículo izquierdo es igual o superior a 0,40, e inferior a 0,50 o es inferior a 0,40. En algunas realizaciones, al paciente se le diagnosticó inicialmente fibrilación auricular en un plazo de 2 años después de haber sido diagnosticado inicialmente con insuficiencia cardíaca. En algunas realizaciones, al paciente se le diagnosticó inicialmente fibrilación auricular menos de 2 años antes de haber sido diagnosticado inicialmente con insuficiencia cardíaca. En algunas realizaciones, al paciente se le diagnosticó fibrilación auricular antes de haber sido diagnosticado con insuficiencia cardíaca. En algunas realizaciones, el paciente está en ritmo sinusal en el momento de la administración. En algunas realizaciones, el paciente ha sido diagnosticado además con o tenía síntomas de fibrilación auricular persistente o paroxística antes de la administración. En algunas realizaciones, la fibrilación auricular se documentó por electrocardiograma, parche de electrocardiograma, monitor transtelefónico o un dispositivo implantado. En algunas realizaciones, la fibrilación auricular provocó síntomas nuevos o un empeoramiento de los mismos. En algunas realizaciones, el diagnóstico de insuficiencia cardíaca se basó en uno o más de los siguientes signos o síntomas: falta de aliento, fatigabilidad, disnea paroxística nocturna, ortopnea y sobrecarga de volumen. En algunas realizaciones, el paciente ha sido evaluado además y resulta tener al menos uno de los siguientes: (a) una concentración en sangre de péptido natriurético de tipo B de al menos aproximadamente i00 μg/ml; (b) una concentración en sangre de pro-péptido natriurético de tipo B N-terminal de al menos aproximadamente i25 μg/ml, en donde el paciente tiene 75 años o menos; o (c) una concentración en sangre de pro-péptido natriurético de tipo B N-terminal de al menos aproximadamente 400 μg/ml, en donde el paciente tiene más de 75 años; o el paciente ha sido hospitalizado por insuficiencia cardíaca. En algunas realizaciones, la concentración en sangre de péptido natriurético de tipo B es de al menos aproximadamente 490 μg/ml o la concentración en sangre de pro-péptido natriurético de tipo B N-terminal es de al menos aproximadamente 3460 μg/ml, y el paciente es de cualquier edad. En algunas realizaciones, el paciente no está tomando actualmente una combinación de sacubitrilo y valsartán, o no ha tomado una combinación de sacubitrilo y valsartán en el plazo de 1 mes desde el momento en que se analizó la concentración en sangre de natriurético de tipo B o pro-natriurético de tipo B N-terminal en el paciente. En algunas realizaciones, en el momento de la administración, el paciente tiene una frecuencia cardíaca en reposo por debajo de 120 lμm. En algunas realizaciones, en el momento de la administración, el paciente tiene una presión sanguínea sistólica de entre 90 y 150 mmHg. En algunas realizaciones, el método comprende además administrar cardioversión eléctrica para hacer que el paciente tenga un ritmo sinusal antes de la administración. En algunas realizaciones, el paciente está tomando un anticoagulante prescrito. En algunas realizaciones, al paciente se le administra aproximadamente de 12,5 a 200 mg de bucindolol por día. En algunas realizaciones, al paciente se le administra aproximadamente de 0,15 a 5 mg/kg de bucindolol por día.

También se divulga un método para tratar, prevenir, retrasar la aparición de, o reducir el riesgo de enfermedad cardíaca en un paciente, comprendiendo el método administrar una cantidad eficaz de bucindolol a un paciente que: (a) ha sido diagnosticado inicialmente con insuficiencia cardíaca menos de 12 años antes de la administración; (b) ha sido diagnosticado inicialmente con fibrilación auricular menos de 12 años antes de la administración y menos de 2 años antes de ser diagnosticado con insuficiencia cardíaca; (c) ha sido evaluado y resulta tener una fracción de eyección del ventrículo izquierdo igual o superior a 0,40 e inferior a 0,50; (d) está en ritmo sinusal; y (e) ha sido genotipado y resulta ser homocigoto para Arg389 en el gen P¹AR. En algunas realizaciones, la enfermedad cardíaca es insuficiencia cardíaca o fibrilación auricular de nueva aparición o recurrente, aleteo auricular, taquicardia o arritmia cardíaca.

También se divulga un método para tratar, prevenir, retrasar la aparición de, o reducir el riesgo de una enfermedad cardíaca en un paciente, comprendiendo el método administrar una cantidad eficaz de bucindolol a un paciente después de determinar que el paciente: (a) fue diagnosticado inicialmente con insuficiencia cardíaca menos de 12 años antes de la administración; (b) fue diagnosticado inicialmente con fibrilación auricular sintomática menos de 12 años antes de la administración y menos de 2 años antes de ser diagnosticado con insuficiencia cardíaca; (c) tenía una fracción de eyección del ventrículo izquierdo igual o superior a 0,40 e inferior a 0,50 en los 12 meses anteriores a la administración; (d) está en ritmo sinusal; y (e) es homocigoto para Arg389 en el gen P¹AR. En algunas realizaciones, la enfermedad cardíaca es insuficiencia cardíaca o fibrilación auricular de nueva aparición o recurrente, aleteo auricular, taquicardia o arritmia cardíaca.

También se divulga un método para tratar, prevenir, retrasar la aparición de, o reducir el riesgo de una enfermedad cardíaca en un paciente, comprendiendo el método administrar una cantidad eficaz de bucindolol a un paciente que: (a) ha sido diagnosticado inicialmente con insuficiencia cardíaca menos de 12 años antes de la administración; (b) ha sido diagnosticado inicialmente con fibrilación auricular menos de 12 años antes de la administración y menos de 2 años antes o dentro del plazo de que fuera diagnosticado con insuficiencia cardíaca; (c) ha sido evaluado y resulta tener una fracción de eyección del ventrículo izquierdo igual o superior a 0,40, 0,45, o 0,50; (d) está en ritmo sinusal; y (e) ha sido genotipado y resulta ser homocigoto para Arg389 en el gen P¹AR. En algunas realizaciones, la enfermedad cardíaca es insuficiencia cardíaca, fibrilación auricular, aleteo auricular, fibrilación auricular recurrente, aleteo auricular recurrente o aleteo auricular de nueva aparición.

También se divulga un método para reducir el riesgo de un paciente de desarrollar fibrilación auricular, comprendiendo el método administrar una cantidad eficaz de bucindolol a un paciente que: (a) ha sido evaluado y resulta tener una fracción de eyección del ventrículo izquierdo de al menos 0,40; y (b) ha sido genotipado y resulta ser homocigoto para Arg389 en el gen P¹AR.

T ambién se divulga un método para tratar, prevenir, retrasar la aparición de, o reducir el riesgo de fibrilación auricular, comprendiendo el método administrar una cantidad eficaz de bucindolol a un paciente que (a) ha sido diagnosticado con fibrilación auricular menos de 10, 20, 30, 40, 50, o 60 días antes de la administración, o menos de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, o 12 meses antes de la administración, o menos de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, o 12 años antes de la administración; y (b) ha sido genotipado y resulta ser homocigoto para Arg389 en el gen P¹AR.

En cualquier método divulgado en el presente documento en el que se describen las características de un paciente, tal como un paciente que tiene una enfermedad o afección (por ejemplo, insuficiencia cardíaca, fibrilación auricular, un valor de FEVI, un genotipo, etc.), se contempla que una realización de tal un método puede incluir administrar una cantidad eficaz de bucindolol a un paciente que tiene la enfermedad o afección o a un paciente que ha sido diagnosticado con la enfermedad o afección. Se contempla además que las realizaciones de tales métodos pueden incluir adicional o alternativamente la administración de bucindolol a un paciente después de determinar o comprobar que el paciente tiene la enfermedad o afección o ha sido diagnosticado con la enfermedad o afección. Se contempla todavía además que las realizaciones también pueden incluir adicional o alternativamente obtener primero los resultados de una prueba o evaluación que muestra o indica que el paciente tiene la enfermedad o afección, y administrar bucindolol al paciente sólo después de obtener dichos resultados.

A lo largo de esta solicitud se exponen múltiples realizaciones de la invención. Cualquier realización analizada con respecto a un aspecto se aplica también a otros aspectos y viceversa. Se entiende que cada realización descrita en el presente documento es aplicable a todos los aspectos. Se contempla que cualquier realización analizada en el presente documento pueda implementarse con respecto a cualquier método o composición, y viceversa. Por ejemplo, al describir determinadas realizaciones en el presente documento, existen valores divulgados como el tiempo desde el diagnóstico de una enfermedad o afección, el tiempo entre los diagnósticos de insuficiencia cardíaca y fibrilación auricular, los valores de FEVI, el momento de las pruebas de FEVI y las pruebas de arritmia, y la dosis de bucindolol, entre otros. Diversas características del paciente, tales como tener o haber sido diagnosticado con una determinada enfermedad o afección, también se divulgan en determinadas realizaciones. Se contempla que los valores, características del paciente y otras características analizadas en el contexto de una realización también pueden incorporarse en cualquier otra realización divulgadas en el presente documento. Por otra parte, las composiciones y los kits se pueden utilizar para conseguir los métodos divulgados en el presente documento.

En las realizaciones de los métodos que implican la administración de bucindolol divulgados en el presente documento, la administración tiene 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 o más (o cualquier intervalo derivado de los mismos) de los siguientes efectos: reducción del riesgo de mortalidad por cualquier causa; reducción del riesgo de muerte causada por insuficiencia cardíaca; reducción del riesgo de hospitalización; reducción del riesgo de hospitalización por insuficiencia cardíaca; reducción de hospitalización por insuficiencia cardíaca; reducción del riesgo de accidente cerebrovascular; reducción del riesgo de fibrilación auricular de nueva aparición o recurrente, aleteo auricular, taquicardia ventricular, fibrilación ventricular, taquicardia o arritmia cardíaca; reducción del riesgo de necesitar terapias, tales como ablación cardíaca o medicación antiarrítmica; mayor retraso en la aparición de fibrilación auricular o aleteo auricular de nueva aparición o recurrente; o mejora de la calidad de vida. En algunas realizaciones en las que se logra una reducción del riesgo de un evento o afección, el riesgo se reduce en al menos 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, o 95 %. En algunas realizaciones en las que se reduce la duración de una estancia hospitalaria, la estancia hospitalaria se reduce en al menos o en 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, o 30 días (o cualquier intervalo derivado de los mismos).

Las expresiones "cantidad eficaz" o "cantidad terapéuticamente eficaz" se refieren a la cantidad de una composición de la divulgación que es suficiente para efectuar el tratamiento, como se define en el presente documento, cuando se administra a un mamífero que necesita de tal tratamiento. Esta cantidad variará dependiendo del sujeto y la afección de la enfermedad que se esté tratando, el peso y la edad del sujeto, la gravedad de la patología, la composición particular de la divulgación elegida, la pauta posológica que ha de seguirse, el momento de la administración, la forma de administración y similares, todo lo cual puede determinarse fácilmente por el experto en la materia.

Los "valores numéricos" y los "intervalos" proporcionados para los diversos sustituyentes pretenden abarcar todos los números enteros dentro del intervalo mencionado.

El término "opcional" u "opcionalmente" significa que el evento o circunstancia descrito posteriormente se puede producir o no, y que la descripción incluye casos en los que dicho evento o circunstancia se produce y casos en los que no.

Como se utiliza en el presente documento, "vehículo farmacéuticamente aceptable" o "excipiente farmacéuticamente aceptable" incluye cualquiera y cada uno de los disolventes, medios de dispersión, recubrimientos, agentes antibacterianos y antifúngicos, agentes isotónicos y retardantes de la absorción, y similares. En varias realizaciones, estos medios y agentes pueden utilizarse en combinación con sustancias farmacéuticamente activas. Excepto en la medida en que cualquier medio o agente convencional sea incompatible con el principio activo, se contempla su uso en las composiciones terapéuticas. Además, en las composiciones pueden incorporarse principios activos complementarios.

El término "tratamiento" o "tratar" significa cualquier tratamiento de una enfermedad o trastorno en un mamífero, incluyendo inhibir la enfermedad o trastorno, detener o suprimir el desarrollo de síntomas clínicos; mejorar uno o más efectos fisiológicos de la enfermedad o trastorno; reducir la gravedad o el riesgo de un evento adverso; reducir la mortalidad por la enfermedad o trastorno; reducir el riesgo de mortalidad por la enfermedad o trastorno; reducir la necesidad de terapias adicionales o alternativas, tales como ablación cardíaca o uso de medicación antiarrítmica debido a la enfermedad o trastorno; reducción del riesgo de fibrilación auricular de nueva aparición o recurrente, aleteo auricular, taquicardia ventricular, fibrilación ventricular o arritmia cardíaca asociada con la enfermedad o trastorno; reducir el riesgo de hospitalización por la enfermedad o trastorno; reducir el tiempo de hospitalización debido a la enfermedad o trastorno; un aumento en el retraso de la aparición de uno o más síntomas o trastornos asociados con o provocados por la enfermedad o trastorno; aliviar la enfermedad o trastorno; y/o provocar la regresión de los síntomas clínicos de la enfermedad o trastorno.

Los métodos pueden implicar múltiples administraciones de uno o más compuestos, composiciones y/o agentes. En ciertas realizaciones, a las células o a un sujeto se les proporciona un agente inductor de tolerancia antes de administrar la composición para la que se induce tolerancia. Se contempla que los compuestos, composiciones y/o agentes se puedan formular en una formulación farmacéuticamente aceptable en determinadas realizaciones de la invención.

El uso de la palabra "un" o "uno/a", cuando se usa junto con la expresión "que comprende" en las reivindicaciones y/o en la memoria descriptiva puede significar "uno/a", pero también está en consonancia con el significado de "uno/a o más", "al menos uno/a", y "uno/a o más de uno/a".

A lo largo de la presente solicitud, el término "aproximadamente" se usa para indicar que un valor incluye la desviación estándar de error para el dispositivo o método que se emplea para determinar el valor.

El uso del término "o" en las reivindicaciones se usa para dar a entender "y/o" a menos que se indique explícitamente para referirse solo a alternativas o las alternativas sean mutuamente excluyentes, aunque la divulgación respalda una definición que se refiere solo a alternativas y a "y/o". También se contempla que cualquier elemento enumerado usando el término "o" también puede excluirse específicamente.

Como se usa en esta memoria descriptiva y en la(s) reivindicación(es), las palabras "comprendiendo" (y cualquier forma de comprender, tal como "comprenden" y "comprende"), "teniendo" (y cualquier forma de tener, tal como "tienen" y "tiene"), "incluyendo" (y cualquier forma de incluir tal como "incluye" e "incluyen") o "conteniendo" (y cualquier forma de contener", tal como "contiene" y "contienen") son inclusivas o abiertas y no excluyen elementos o etapas de métodos adicionales que no se hayan mencionado. Se contempla que las realizaciones descritas en el contexto de la expresión "que comprende" también pueden implementarse en el contexto de la expresión "que consiste en" o "que consiste esencialmente en". Las composiciones y métodos pueden "comprender", "consistir esencialmente en", o "consistir en" elementos, componentes, etapas del método, etc., particulares, divulgados a lo largo de la memoria descriptiva.

Se contempla que cualquier método o composición descritos en el presente documento puedan implementarse con respecto a cualquier otro método o composición descritos en el presente documento y que puedan combinarse diferentes realizaciones.

El uso de una o más composiciones puede emplearse basándose en los métodos descritos en el presente documento. Otras realizaciones se analizan a lo largo de esta solicitud. Cualquier realización analizada con respecto a un aspecto de la divulgación se aplica también a otros aspectos de la divulgación y viceversa. Las realizaciones en la sección de Ejemplos se entienden como realizaciones que son aplicables a todos los aspectos de la tecnología descrita en el presente documento.

Otros objetos, características y ventajas de la presente invención serán evidentes a partir de la siguiente descripción detallada. Debe entenderse, sin embargo, que la descripción detallada y los ejemplos específicos, aunque indican realizaciones preferidas de la invención, se proporcionan únicamente a modo de ilustración, dado que serán evidentes diversos cambios y modificaciones dentro del alcance de la invención para los expertos en la materia a partir de esta descripción detallada.

Breve descripción de los dibujos

Los siguientes dibujos forman parte de la presente memoria descriptiva y se incluyen para demostrar adicionalmente determinados aspectos de la presente invención. La invención puede entenderse mejor haciendo referencia a uno o más de estos dibujos en combinación con la descripción detallada de las realizaciones específicas presentadas en el presente documento.

FIG. 1. Diseño del ensayo GENETIC-AF, un ensayo de superioridad de diseño adaptativo de Fase 2 b ^F 3 "continuo" de bucindolol vs. Toprol-XL, para la prevención de la fibrilación auricular recurrente en pacientes con HFrEF con el genotipo Arg389Arg de ADRB1. Los pacientes tenían un alto riesgo de FA recurrente, definida como después de la CVE realizada el día 0 en el ensayo, o con antecedentes de un episodio de FA en los últimos 180 días. La etapa de Fase 2b se dirigió a 250 pacientes evaluables, y la etapa de Fase 3 habría incorporado a 370 pacientes adicionales (620) con 330 eventos primarios.

FIG. 2. Programa de los principales eventos operativos en GENETIC-AF.

FIG. 3. Límites para umbrales preespecificados, probabilidad de éxito predictiva basada en el modelo bayesiano del criterio de valoración principal de fase 2 de tiempo para cualquier FA/AA recurrente o MCC.

FIG. 4. Criterio de valoración principal de Fase 2 en 4A, Cohorte completa, con índice de riesgo ajustado por covariables (no ajustado = 0,96 (0,69; 1,33), p = 0,80; 4B., Pacientes aleatorizados en EE.UU. e índice de riesgo ajustado por covariables, no ajustado = 0,77 (0,48; 1,22), p = 0,27.

FIG. 5. Heterogeneidad específica del país en los efectos en cada momento de cualquier FA/AA o MCC: 5A.

EE.UU., 5B. Canadá, 5C. Hungría, 5D. Europa excluyendo Hungría. Los índices de riesgo en las cifras se ajustan por covariables; los índices de riesgo no ajustados son: 5A., EE.UU. 0,77 (0,48, 1,22): 5B., Canadá 1,42 (0,72, 2,79); 5C., Hungría 3,57, (0,99, 12,9; 5D., Europa excluida Hungría 0,50 (0,21,1,21).

FIG. 6. 6A., Criterio de valoración principal de Fase 2 (todos los casos de FAAA (asintomáticos y sintomáticos) o MCC, Covariable de cohorte completa ajustado. 6B., Criterio de valoración principal de Fase 3 de FAAA sintomático o MCC en la cohorte completa, ajustado por covariables.

FIG. 7. Tiempo hasta el evento de FAAAMCC basado en la monitorización continua con dispositivos implantados para pacientes en el subestudio de CFA (7A) y para la cohorte de CFA de EE.UU. (7B).

FIG. 8. Criterio de valoración del subestudio de CFA vs. criterio de valoración clínico/ECG detectado en 8A., Cohorte completa de CFA (n = 69) y 8B., Pacientes de EE.UU. (n = 42).

FIG.9.: CFA por intervalos de 6 semanas en GENETIC-AF, 9A., sin censura. 9B., datos censurados en el momento de tratamiento de la FA que consiste en a) cardioversión eléctrica (n = 28), b) ablación con catéter (n = 5), c) FAA de clase III (doftetilida, amiodarona, sotalol) (n = 26) o para la retirada permanente de la medicación del estudio (n = 6).

FIG. 10. Eliminación de pacientes con FEVI >0,39 e IDHA ≤-30 días en 10A. Cohorte completa, y 10B. Pacientes aleatorizados en EE.UU. Los índices de riesgo en las cifras no se ajustan por covariables.

FIG. 11. Tiempo hasta FAAA o MCC en: 11A., Pacientes de GENETIC-AF de EE.UU. con FEVI ≤0,35, media de 0,27 (los componentes del criterio de valoración combinado son (N) FAAA, 64, fallo de la CVE al inicio del seguimiento 9, MCC 3; 11B., Subestudio de ADN del ensayo BEST de pacientes con Arg389Arg de ADRB1 con FEVI ≤0,35, media de 0,23, sin FA o AA en la aleatorización (los componentes del criterio de valoración combinado son FA 36, AA 3, MCC 66). Los índices de riesgo para ambos conjuntos de K-Ms se ajustan para los estratos de aleatorización.

FIG. 12. 12A., Tiempo hasta FAAA o MCC en GENETIC-AF por grupo de tratamiento, pacientes ADRA2C Ins322-325Ins; 12B., Mismo criterio de valoración, GENETIC-AF pacientes portadores de ^a D^rA2C 322-325 Del; 12C., Mismo criterio de valoración, BEST genotipo {ADRB1 Arg389Arg ^a D^rA2C Ins322-325Ins}; 12D., Mismo criterio de valoración, BEST genotipo {ADRB1 Arg389Arg portador de ADRA2C 322-325Del}.

FIG. 13. Efectos de los beta-bloqueadores utilizados para tratar la HFrEF en pacientes con HFrEF y aleatorizados frente a placebo en FA permanente. Los datos de MCC (mortalidad por cualquier causa) son de Kotecha et al.28 Los datos del ensayo BEST en 108 pacientes con Arg389Arg de ADRB1 en FA permanente en el momento de la aleatorización son de Kao et al.24.

FIG. 14. Pacientes de GENETIC-AF con FEVI ≤0,40, o FEVI >0,40, ≤0,50 e IDHA > -30 días, A. cohorte completa. B. Pacientes de EE.UU. Los índices de riesgo en las cifras no se ajustan por covariables.

FIG. 15. Se aplicaron los datos de GENETIC-AF con los criterios de la FIG. 10, más la eliminación de 18 MLs de CYP2D6 en la cohorte completa y 10 MLs en pacientes de EE.UU. 15A. cohorte completa. 15B. Pacientes de EE.UU. Los índices de riesgo en las cifras no se ajustan por covariables.

FIG. 16. Diagrama de flujo del ensayo GENETIC-AF Il.

FIG. 17. Una realización de un índice desde el diagnóstico hasta la aleatorización (IDHA) ilustrado como el tiempo desde la insuficiencia cardíaca (IC) hasta la aleatorización - tiempo desde el diagnóstico de fibrilación auricular hasta la aleatorización.

FIG. 18. Otra ilustración de una realización de IDHA.

FIG. 19 proporciona fenotipos metabólicos de variantes alélicas de CYP2D6 particulares.

FIG. 20 Diagrama de consorte

FIG. 21 Tiempo hasta el primer evento de FAAAMCC. Modelo de riesgos proporcionales de Cox ajustado para los cuatro estratos de aleatorización. Análisis no estratificado: Índice de riesgo = 0,96 (IC del 95 %: 0,69, 1,33). Análisis estratificado que incluye un ajuste por uso previo de fármacos antiarrítmicos de clase III (sí/no): IR = 0,92 (IC del 95 %: 0,63, 1,33).

FIG. 22A y FIG. 22B Tiempo hasta el primer evento de FAAAMCC en el subestudio de dispositivo. A., Detección basada en dispositivos. B., Detección basada en ECG. Para la detección basada en dispositivos, un evento de FAAA se definió como una carga de FA > 6 horas por día. Modelo de riesgos proporcionales de Cox no estratificado.

FIG. 23A y FIG 23B Efecto del tratamiento por duración y aparición relativa de FA e IC antes de la aleatorización A. Gráfico tridimensional de DxT IC (eje x) y DxT FA (eje y) frente al efecto del tratamiento (eje z). B. Gráfico tridimensional de la aparición de la FA antes de la IC (eje x) y la aparición de la IC antes de la ^fA (eje y) frente al efecto del tratamiento (eje z). El índice de riesgo se refiere al tiempo transcurrido hasta el criterio de valoración de FA/AA/MCC. DxT FA = tiempo desde el diagnóstico inicial de FA hasta la aleatorización. DxT IC = tiempo desde el diagnóstico inicial de IC hasta la aleatorización. IDHA (índice desde el diagnóstico hasta la aleatorización) = DxT IC - DxT FA. Aparición de FA antes de IC = valor absoluto del límite inferior de IDHA. Aparición de IC antes de FA = límite superior de IDHA.

FIG. 24A y FIG. 24B Tiempo hasta el primer evento de FA/A/MCC en DxT12/IDHA-2 Cohorte A. Detección basada en ECG en la cohorte completa. B. Detección basada en dispositivos en la cohorte de subestudio. Para la detección basada en dispositivos, un evento de FA/AA = carga de FA >6 horas por día. IR = índice de riesgo. SEG = seguimiento

FIG. 25A-C Tiempo hasta el primer evento de FA/AA/MCC por región A., Cohorte de EE. UU.; B., Cohorte de Canadá; C., Cohorte de Europa. Modelo de riesgos proporcionales de Cox ajustado para los cuatro estratos de aleatorización.

FIG. 26 Efecto del tratamiento y duración de la IC en el ensayo BEST-HF. Cohorte completa (círculos abiertos, n = 2708) y subgrupo Arg389Arg de ADRB1 (círculos cerrados, n = 493). El índice de riesgo se refiere al tiempo transcurrido hasta la primera hospitalización por insuficiencia cardíaca o muerte para bucindolol y placebo. DxT IC = tiempo desde el diagnóstico inicial de IC hasta la aleatorización. Rxy = coeficiente de correlación. Arg389Arg = pacientes homocigotos para Arg389 de ADRB1.

FIG. 27 Efecto del tratamiento según la duración de la FA y la IC. Efecto del tratamiento frente a DxT FA/IC (es decir, tanto DxT IC como DxT FA ≤ X años). El índice de riesgo se refiere al tiempo transcurrido hasta el criterio de valoración de FA/AA/MCC. DxT FA/IC = tiempo desde el diagnóstico inicial de FA e IC hasta la aleatorización.

FIG. 28A y FIG 28B Relación del efecto del tratamiento con la aparición relativa de FA e IC (IDHA). A. Efecto del tratamiento frente al valor absoluto de los límites superior e inferior de IDHA. B. Histograma de la distribución de IDHA para la cohorte DxT12 y la cohorte excluida por los criterios DxT12. El índice de riesgo se refiere al tiempo transcurrido hasta el criterio de valoración de FA/AA/MCC. IDHA = Índice desde el diagnóstico hasta la aleatorización. DxT12 = cohorte con ≤12 años de FA e IC antes de la aleatorización. El eje X está en intervalos de 2 años.

FIG. 29 Efecto del tratamiento y aparición relativa de FA e IC en la cohorte DxT12. Gráfico tridimensional de la aparición de la FA antes de la IC (eje x) y la aparición de la IC antes de la FA (eje y) frente al efecto del tratamiento (eje z) en la cohorte DxT12. El índice de riesgo se refiere al tiempo transcurrido hasta el criterio de valoración de FA/AA/MCC. IDHA (índice desde el diagnóstico hasta la aleatorización) = DxT IC - DxT FA. Aparición de FA antes de IC = valor absoluto del límite inferior de IDHA. Aparición de IC antes de FA = límite superior de IDHA. DxT12 = cohorte con ≤12 años de FA e IC antes de la aleatorización.

FIG. 30 Relación entre la FEVI y los efectos del tratamiento. El eje X muestra la población DxT12/IDHA-2 con restricciones en los límites superior e inferior de la FEVI. Por ejemplo, un límite superior de FEVI del 35 % incluye a todos los pacientes con FEVⁱ entre el valor mínimo (12 %) y 35 %; un límite inferior de FEVI del 35 % incluye a todos los pacientes con FEVI entre el valor máximo (53 %) y 35 %.

FIG. 31 Probabilidad de éxito de la fase 3 según los criterios de ingreso.

Descripción de realizaciones ilustrativas

La presente divulgación generalmente se refiere métodos, composiciones y kits para tratar pacientes con bucindolol. La farmacogenómica y/u otros criterios permiten a un clínico o médico dirigir los tratamientos profilácticos o terapéuticos a los individuos que se beneficiarán más del tratamiento y evitar el tratamiento de los individuos que experimentarán efectos secundarios sintomáticos. Así pues, un médico o clínico puede considerar aplicar el conocimiento obtenido en el análisis farmacogenómico relevante para determinar si se debe administrar bucindolol, así como si se debe modificar la dosis, el régimen y/o las cantidades terapéuticamente eficaces a administrar para lograr el efecto deseado mediante el tratamiento. En algunas realizaciones, un médico o clínico puede alterar el tratamiento del sujeto añadiendo una terapia adicional o utilizando una terapia alternativa al tratamiento con bucindolol.

El bucindolol es un beta-bloqueador/vasodilatador con propiedades farmacológicas únicas que incluyen simpaticólisis (disminución de la norepinefrina) y agonismo inverso para una variante del receptor adrenérgico betai humano, una arginina (Arg) en la posición del aminoácido 389. Esta variante está codificada por el alelo principal del polimorfismo Arg389Gly del gen ADRB1, con frecuencias de alelos y genotipos homocigotos respectivos de 0,70 y 0,49 en la población de EE.UU. La versión Arg de la proteína receptora codificada tiene una función de transducción de señales y una afinidad por la norepinefrina marcadamente mayores en comparación con su contraparte 389Gly. En un subestudio previo de 1040 pacientes de un gran ensayo clínico controlado con placebo (BEST) realizado en insuficiencia cardíaca avanzada a partir de fracción de eyección del ventrículo izquierdo reducida (HFrEF), el tratamiento con bucindolol se asoció con respuestas mejoradas para la prevención de arritmias así como eventos de insuficiencia cardíaca, en pacientes homocigotos para Arg389 de ADRB1 (Arg389Arg).

Se realizó un subestudio de 1040 pacientes de un gran ensayo clínico controlado con placebo (BEST) realizado en insuficiencia cardíaca avanzada a partir de fracción de eyección del ventrículo izquierdo reducida (HFrEF), en el que el tratamiento con bucindolol se asoció con respuestas mejoradas para la prevención de arritmias así como eventos de insuficiencia cardíaca, en pacientes homocigotos para Arg389 de ADRB1 (Arg389Arg). El subestudio farmacogenético de 1040 pacientes de BEST incluyó a 925 pacientes que fueron aleatorizados en ritmo sinusal (RS) y con riesgo de desarrollar FA. Se descubrió que el efecto terapéutico del bucindolol se limitaba a pacientes que eran homocigotos para el alelo principal del polimorfismo Arg389Gly del receptor adrenérgico beta¹ de ADRB1.

Se ha demostrado que los beta-bloqueadores administrados a pacientes con insuficiencia cardíaca (IC) con fracción de eyección reducida (HFrEF) previenen el desarrollo de FA.11 En este meta-análisis,11 el riesgo relativo medio de FA de nuevo desarrollo comparando beta-bloqueadores con placebo fue de 0,73 (0,61, 0,86), con succinato de metoprolol en el ensayo MERIT-H^f 12 y bucindolol HCl en BEST13 proporcionando un 15 % y un 36 % de los datos, respectivamente.

En estudios previos1213, ambos beta-bloqueadores se compararon con placebo. Dado que el succinato de metoprolol no tiene preferencia terapéutica por los receptores Arg389 de ADRB1 vs. Gly, se puede estimar la efectividad relativa de los dos compuestos para la prevención de la FA en pacientes con HFrEF. La fórmula de tamaño del efecto relativo (TER) de TER = Ln IR¹/LnIR²29 en el que IR¹ es el índice de riesgo de bucindolol para pacientes con el genotipo Arg389Arg de ADRB113 y IR² es el índice de riesgo de metoprolol1213, produce un tamaño del efecto relativo previsto de 2,1 veces a favor de bucindolol. Esto se traduce en una relación de riesgo de 0,49 y un tamaño del efecto del 51 % en una comparación directa de bucindolol con metoprolol, en realizaciones específicas.

Determinadas realizaciones se refieren a métodos y composiciones que incluyen bucindolol (2-(3-(1-(1H-indol-3-il)-2-metilpropan-2-ilamino)-2-hidroxipropoxi)benzonitrilo), que se entiende que incluye bucindolol HCl, a menos que se excluya específicamente.

En algunas realizaciones, los métodos y composiciones se refieren al bucindolol, sustancialmente libre de su estereoisómero R. Una composición está "sustancialmente libre" de R-bucindolol si incluye una mezcla de S-bucindolol y (opcionalmente) R-bucindolol en donde el peso de R-bucindolol, si está presente, no supera aproximadamente el 20 % del peso total de S-bucindolol y R-bucindolol en la composición. En algunas realizaciones, la composición puede contener no más de aproximadamente 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4,9, 4,8, 4,7, 4,6, 4,5, 4,4, 4,3, 4,2, 4,1, 4,0, 3,9, 3,8, 3,7, 3,6, 3,5, 3,4, 3,3, 3,2, 3,1, 3,0, 2,9, 2,8, 2,7, 2,6, 2,5, 2,4, 2,3, 2,2, 2,1, 2,0, 1,9, 1,8, 1,7, 1,6, 1,5, 1,4, 1,3, 1,2, 1,1, o 1,0 % o cualquier intervalo derivado de los mismos en peso de R-bucindolol con respecto al peso total de S-bucindolol y R-bucindolol en la composición. En algunas realizaciones particulares, la composición que está sustancialmente libre de R-bucindolol contiene no más de aproximadamente 20 % en peso de R-bucindolol con respecto al peso total de S-bucindolol y R-bucindolol en la composición. En más realizaciones particulares, la composición contiene no más de aproximadamente 10 % en peso de R-bucindolol con respecto al peso total de S-bucindolol y R-bucindolol en la composición. En más realizaciones particulares, la composición de la invención contiene no más de aproximadamente 10 % de R-bucindolol con respecto al peso total de S-bucindolol y R-bucindolol en la composición. En realizaciones incluso más particulares, la composición de la invención contiene no más de aproximadamente 1 % de R-bucindolol con respecto al peso total de S-bucindolol y R-bucindolol en la composición. Se proporcionan composiciones y métodos adicionales que incluyen (S)-bucindolol en las patentes de EE.Uu . N.° 9.446.023 y 9.763.916, que se incorporan en el presente documento por referencia.

La administración del p-bloqueador puede ser por cualquier número de vías que incluyen, pero sin limitación, la oral, intravenosa, intramuscular, intraarterial, intramedular, intratecal, intraventricular, intradérmica, intratraqueal, intravesícula, intraocular, transdérmica, subcutánea, intraperitoneal, intranasal, entérica, tópica, sublingual o rectal. Se pueden encontrar más detalles sobre las técnicas de formulación y administración en la última edición de Remington's Pharmaceutical Sciences (Maack Publishing Co., Easton, Pa.). En determinadas realizaciones, el bucindolol se formula para administración oral.

Cuando se contemplen aplicaciones clínicas, las composiciones farmacéuticas se prepararán en una forma apropiada para la aplicación pretendida. Generalmente, esto implicará preparar composiciones que estén esencialmente exentas de pirógenos, así como de otras impurezas que podrían ser dañinas para los seres humanos o los animales.

La expresión "farmacéuticamente o "farmacológicamente aceptable" se refiere a entidades moleculares y composiciones que no producen una reacción adversa, alérgica o negativa distinta cuando se administran a un animal o a un ser humano. Como se utiliza en el presente documento, "vehículo farmacéuticamente aceptable" incluyen disolventes, tampones, soluciones, medios de dispersión, recubrimientos, agentes antibacterianos y antifúngicos, agentes isotónicos y retardadores de la absorción, y similares aceptables para su uso en la formulación de productos farmacéuticos, tales como productos farmacéuticos adecuados para la administración a seres humanos. En la técnica se conoce bien el uso de dichos medios y agentes para sustancias farmacéuticamente activas. Excepto en el caso de que algún agente o medio convencional sea incompatible con los principios activos de la presente invención, se contempla su uso en composiciones terapéuticas. En las composiciones también pueden incorporarse principios activos complementarios, siempre que no inactiven el bucindolol u otro principio activo.

En algunas realizaciones, se trata a un paciente con una terapia de combinación que incluye bucindolol y otro agente farmacéutico. En ciertas realizaciones, el agente farmacéutico es un bloqueador de receptor p-adrenérgico adicional. Ejemplos no limitantes de bloqueadores de los receptores beta-adrenérgicos incluyen AC 623, acebutolol, alprenolol, amosulalol, arotinolol, atenolol, befunolol, betaxolol, bevantolol, bisoprolol, bopindolol, bucumolol, bufetolol, bufuralol, bunitrolol, bupranolol, clorhidrato de butidrina, butofilolol, carazolol, carteolol, carvedilol, celiprolol, cetamolol, cloranolol, dilevalol, esmolol, indenolol, labetalol, landiolol, levobunolol, mepindolol, metipranolol, metoprolol, moprolol, nadolol, nadoxolol, nebivolol, nifenalol, nipradilol, oxprenolol, penbutolol, pindolol, practolol, pronetalol, propranolol, sotalol, sulfinalol, talinolol, tertatolol, tilisolol, timolol, toliprolol, y xibenolol.

En otras realizaciones, la composición puede incluir un agente potenciador de óxido nítrico (NO). Los expertos en la materia conocen bien ejemplos de agentes potenciadores de NO. Ejemplos de dichos agentes incluyen un inhibidor de RAS, una estatina, un inhibidor de PDE5, un fármaco conjugado con NO o un diolato de diazenio. Ejemplos no limitantes de inhibidores de RAS incluyen captopril, cilazapril, enalapril, fosinopril, lisinopril, quinapril, ramapril, zofenopril, candesartán cilexetilo, eprosartán, irbesartán, losartán, tasosartán, tehnisartán, y valsartán o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Ejemplos no limitantes de estatinas incluyen atorvastatina, fluvastatina, lovastatina, pravastatina, rosuvastatina calcio, y simvastatina. Ejemplos no limitantes de fármacos conjugados con NO incluyen S-NO-glutatión, NO-naproxeno, NO-aspirina, NO-ibuprofeno, NO-diclofenaco, NO-flurbiproteno, NO-ketoprofeno, compuesto 7 liberador de NO, compuesto 5 liberador de NO, compuesto 12 liberador de NO o compuesto 18 liberador de NO. Otros ejemplos de agentes potenciadores de NO incluyen L-arginina, arginina alfa-cetoglutarato, GEA 3175, nitroprusiato de sodio, trinitrato de glicerilo, S-nitroso-N-acetil-penicilamina, nitroglicerina y NONOato de dietilamina. La información relativa a los compuestos que generan NO para el tratamiento de la hipertensión y la aterosclerosis se puede encontrar en las patentes de EE.UU. N.° 7.396.829, 7.348.319, 7.155.284, 7.052.695, 6.358.536 y 5.208.233, cada una de las cuales se incorpora en el presente documento específicamente por referencia. La información sobre nebivolol como agente potenciador de NO se puede encontrar en la patente de EE.UU. N.° 7.138.430, incorporada específicamente en este documento por referencia.

La administración de las composiciones farmacéuticas expuestas en el presente documento puede realizarse mediante cualquier método conocido por los expertos en la materia. Los ejemplos incluyen, pero sin limitación, administración oral, intravenosa, intramuscular, intraarterial, intramedular, intratecal, intraventricular, intradérmica, intratraqueal, intravesicular, intraocular, transdérmica, subcutánea, intraperitoneal, intranasal, entérica, tópica, sublingual o rectal. Se pueden encontrar más detalles sobre las técnicas de formulación y administración en la siguiente memoria descriptiva.

En algunas realizaciones, el método incluye además poner en contacto al paciente con un producto sanitario que incluye bucindolol. Por ejemplo, el producto sanitario puede incluir un recubrimiento que incluye bucindolol, una matriz que incluye bucindolol o un depósito que incluye una composición terapéutica como se ha establecido anteriormente. El dispositivo puede insertarse en el paciente temporalmente o implantarse en el paciente o colocarse en una superficie corporal del paciente. Ejemplos de tales superficies corporales incluyen superficies cutáneas o superficies mucosas.

El producto sanitario puede ser cualquier producto sanitario conocido por los expertos en la materia. Ejemplos no limitantes de tales productos sanitarios incluyen un stent, un injerto, una válvula cardíaca, un filtro, un catéter, una bobina, un material de reparación de malla, una placa, una varilla, un tornillo o una sutura. Las realizaciones también se refieren a productos sanitarios que incluyen un recubrimiento, una matriz o una cámara, en donde el recubrimiento, matriz o la cámara incluye bucindolol. Ejemplos no limitantes de tales productos sanitarios incluyen un stent, un injerto, una válvula cardíaca, un filtro, un catéter, una bobina, un material de reparación de malla, una placa, una varilla, un tornillo y una sutura. Un ejemplo de un tipo de filtro es un filtro de vena cava inferior. Un ejemplo de un tipo de catéter es un catéter de infusión de fármacos. Un ejemplo de un tipo de bobina es una bobina embólica.

Detección de polimorfismos

El polimorfismo de CYP2D6 descrito en el presente documento está presente en varias posiciones en o en todo el gen CYP2D6. Otro polimorfismo es la posición 1165 en el gen p¹AR que puede dar lugar a un residuo de aminoácido arginina o glicina en la posición 389 de la proteína. La presencia del polimorfismo se puede determinar a partir de la secuencia del gen o mediante el uso de características específicas del polimorfismo, p. ej., sitio de reconocimiento de enzimas de restricción, hibridación, etc. Como resultado, se pueden emplear diversas metodologías diferentes con el fin de detectar polimorfismos en genes. Como alternativa, el producto del gen de la proteína puede evaluarse para determinar el genotipo del paciente.

Ácidos nucleicos

Determinadas realizaciones se refieren a diversos ácidos nucleicos, incluyendo cebadores de amplificación, sondas de oligonucleótidos y otros elementos de ácido nucleico implicados en el análisis de ADN genómico. En determinados aspectos, un ácido nucleico comprende un ácido nucleico de tipo silvestre, mutante o polimórfico.

En algunas realizaciones, los ácidos nucleicos utilizados en las realizaciones comprenden o son complementarios a 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 210, 220, 230, 240, 250, 260, 270, 280, 290, 300, 310, 320, 330, 340, 350, 360, 370, 380, 390, 400, 410, 420, 430, 440, 450, 460, 470, 480, 490, 500, 510, 520, 530, 540, 550, 560, 570, 580, 590, 600, 610, 620, 630, 640, 650, 660, 670, 680, 690, 700, 710, 720, 730, 740, 750, 760, 770, 780, 790, 800, 810, 820, 830, 840, 850, 860, 870, 880, 890, 900, 910, 920, 930, 940, 950, 960, 970, 980, 990, 1000, 1100, 1165, 1200, 1300, 1400, 1500, o más nucleótidos contiguos, o cualquier intervalo derivado de los mismos, del gen CYP2D6 humano o el gen P¹AR humano (véase la patente de EE.UU. N.° 7.678.824 que se incorpora en la presente por referencia). Un experto en la técnica sabe cómo diseñar y utilizar cebadores y sondas para la hibridación y amplificación de una secuencia en el gen CYP2D6 humano o P¹AR humano. En algunas realizaciones, la secuencia es la secuencia de codificación de CYP2D6 o P¹AR (o su complemento) o se basa en el transcrito de CYP2D6 o P¹AR, tal como un ADNc de esta secuencia. Varias pruebas de genotipo de CYP2D6 están disponibles comercialmente, tal como Luminex (véase Internet en luminexcorp.com/clinical/genetic-testing/pharmacogenetics/cyp2d6/, que se incorpora por la presente como referencia).

Estas definiciones generalmente se refieren a una molécula monocatenaria, pero en realizaciones específicas también abarcarán una cadena adicional que es parcial, sustancial o totalmente complementaria a la molécula monocatenaria. Así pues, un ácido nucleico puede abarcar una molécula bicatenaria o una molécula tricatenaria que comprende una o más cadenas complementarias o "complemento(s)" de una secuencia particular que comprende una molécula. Como se utiliza en el presente documento, un ácido nucleico monocatenario puede indicarse con el prefijo "mc", un ácido nucleico bicatenario con el prefijo "bc" y un ácido nucleico tricatenario con el prefijo "tc".

Preparación de ácidos nucleicos

Un ácido nucleico puede crearse mediante cualquier técnica conocida por un experto en la materia, tal como, por ejemplo, síntesis química, producción enzimática o producción biológica. Ejemplos no limitantes de un ácido nucleico sintético (por ejemplo, un oligonucleótido sintético), incluyen un ácido nucleico creado mediante síntesis química in vitro utilizando la química de fosfotriéster, fostito o fostoramidita y técnicas de fase sólida, tales como las descritas en la patente europea 266.032, incorporada en el presente documento como referencia, o mediante productos intermedios de H-fostonato desoxinucleósido como se describe en Froehler et al., 1986 y la patente de EE.UU. N.° 5.705.629, cada uno incorporado en el presente documento como referencia. En los métodos de la presente invención, se pueden utilizar uno o más oligonucleótidos. En determinados aspectos, los oligonucleótidos de amplificación pueden diseñarse en cualquier lado o superponerse con los límites del sitio de inserción. En un aspecto adicional, se puede diseñar un oligonucleótido específico para la secuencia en 894, ya sea una G o una T. Estos oligonucleótidos pueden variar en longitud de 5, 10, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21,22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 50, nucleótidos o más, incluyendo todos los valores e intervalos entre ellos. Se han divulgado diversos mecanismos diferentes de síntesis de oligonucleótidos, por ejemplo, en las patentes de EE.UU. N.° 4.659.774, 4.816.571, 5.141.813, 5.264.566, 4.959.463, 5.428.148, 5.554.744, 5.574.146, 5.602.244, cada una de las cuales se incorpora en el presente documento como referencia.

Un ejemplo no limitante de un ácido nucleico producido enzimáticamente incluye uno producido por enzimas en reacciones de amplificación tales como reacción PCR™ (véase, por ejemplo, la patente de EE.UU. N.° 4.683.202 y la patente de EE.UU. N.° 4.682.195, cada una de las cuales se incorpora en el presente documento como referencia), o la síntesis de un oligonucleótido que se describe en la patente de EE.UU N.° 5.645.897, incorporada en el presente documento como referencia. Un ejemplo no limitante de un ácido nucleico producido biológicamente incluye un ácido nucleico recombinante producido (es decir, replicado) en una célula viva, tal como un vector de ADN recombinante replicado en bacterias (véase, por ejemplo, Sambrook et al. 2001, incorporado en el presente documento como referencia).

Purificación de ácidos nucleicos

Se puede purificar un ácido nucleico en geles de poliacrilamida, gradientes de centrifugación de cloruro de cesio, columnas de cromatografía o por cualquier otro medio conocido por un experto en la materia (véase, por ejemplo, Sambrook et al., 2001, incorporado en el presente documento como referencia).

En determinados aspectos, las realizaciones se refieren a un ácido nucleico que es un ácido nucleico aislado. Como se utiliza en el presente documento, la expresión "ácido nucleico aislado" se refiere a una molécula de ácido nucleico (por ejemplo, una molécula de ARN o ADN) que se ha aislado libre de, o de otra manera está libre de, la mayor parte de los ácidos nucleicos genómicos y transcritos totales de una o más células. En ciertas realizaciones, "ácido nucleico aislado" se refiere a un ácido nucleico que se ha aislado libre de, o de otra manera está libre de, la mayor parte de componentes celulares o componentes de reacción in vitro, tales como, por ejemplo, macromoléculas, tales como lípidos o proteínas, moléculas biológicas pequeñas y similares.

Complementos de ácido nucleico

Las realizaciones también abarcan un ácido nucleico que es complementario a un ácido nucleico. Un ácido nucleico es un "complemento(s)" o es "complementario" de otro ácido nucleico cuando es capaz de emparejarse con otro ácido nucleico según las reglas de complementariedad de unión estándar de Watson-Crick, Hoogsteen o Hoogsteen inversa. Como se utiliza en el presente documento, "otro ácido nucleico" puede referirse a una molécula separada o una secuencia espacial separada de la misma molécula. En realizaciones preferidas, un complemento es una sonda de hibridación o cebador de amplificación para la detección de un polimorfismo de ácido nucleico.

Como se utiliza en el presente documento, el término "complementario" o "complemento" también se refiere a un ácido nucleico que comprende una secuencia de nucleobases consecutivas o nucleobases semiconsecutivas (por ejemplo, una o más fracciones de nucleobase no están presentes en la molécula) capaces de hibridarse con otra cadena o dúplex de ácido nucleico, incluso si menos de todas las nucleobases no forman pares de bases con una nucleobase homóloga. Sin embargo, en algunas realizaciones de diagnóstico o detección, se utilizan ácidos nucleicos completamente complementarios.

Detección y evaluación de ácidos nucleicos

El genotipado se puede realizar utilizando los métodos descritos en Small et al. (2002), que se incorpora en el presente documento como referencia. El experto en la materia entenderá que están disponibles otras técnicas estándar para el genotipado y se puede utilizar cualquier técnica con las realizaciones descritas en el presente documento. A continuación, se proporcionan métodos generales de métodos de detección de ácidos nucleicos.

En algunas realizaciones, el genotipado implica aislar del paciente una mezcla de ácido nucleico que comprende ambas copias del gen CYP2D6 o piAR, o un fragmento del mismo, y determinar la secuencia de nucleótidos de uno o más polimorfismos. En algunas realizaciones, esto implica determinar la secuencia en función de los transcritos producidos a partir de ambas copias del gen. Otros polimorfismos, tales como polimorfismos de un único nucleótido, pueden estar unidos a y ser indicativos del polimorfismo en las posiciones descritas en el presente documento. Por consiguiente, en algunas realizaciones se puede utilizar un polimorfismo en desequilibrio de ligamiento (DL) con un polimorfismo para determinar la secuencia en una posición diferente.

Los expertos en la materia reconocerán fácilmente que las moléculas de ácido nucleico pueden ser moléculas bicatenarias y que la referencia a un sitio particular en una cadena también se refiere al sitio correspondiente en una cadena complementaria. Así pues, al definir un sitio polimórfico, la referencia a una secuencia que incluye una adenina, una timina (uridina), una citosina o una guanina en un sitio particular en una cadena de una molécula de ácido nucleico también pretende incluir la timina (uridina), adenina, guanina o citosina (respectivamente) en el sitio correspondiente en una cadena complementaria de una molécula de ácido nucleico. Así pues, se puede hacer referencia a cualquiera de las cadenas y aún comprender el mismo sitio polimórfico y se puede diseñar un oligonucleótido para hibridar con cualquiera de las cadenas.

Típicamente, la mezcla de ácido nucleico se aísla de una muestra biológica tomada del individuo, tal como una muestra de sangre o una muestra de tejido, utilizando técnicas estándar, tales como las divulgadas en Jones (1963) que se incorpora en la presente como referencia. Las muestras de tejido adecuadas incluyen sangre entera, semen, saliva, lágrimas, orina, material fecal, sudor, bucal, piel y cabello. La mezcla de ácidos nucleicos puede estar compuesta por ADN genómico.

En los métodos de genotipado utilizados en las realizaciones, la identidad de un sitio polimórfico puede determinarse amplificando una región diana que contiene el sitio polimórfico directamente de una o ambas copias del gen presente en el individuo y la secuencia de la región o regiones amplificadas determinada mediante métodos convencionales o evaluada directamente.

La región o regiones dianas pueden amplificarse utilizando cualquier método de amplificación dirigido por oligonucleótidos, incluyendo, aunque sin limitación, reacción en cadena de la polimerasa (PCR) (Patente de EE.Uu . N.° 4.965.188), reacción en cadena de la ligasa (LCR) (Barany et al., 1991; WO90/01069) y ensayo de ligación de oligonucleótidos (OLA) (Landegren et al., 1988). Los oligonucleótidos útiles como cebadores o sondas en tales métodos deberían hibridarse específicamente con una región del ácido nucleico que contiene o es adyacente al sitio polimórfico. Típicamente, los oligonucleótidos tienen entre 10 y 35 nucleótidos de longitud y, preferentemente, entre 15 y 30 nucleótidos de longitud. Lo más preferentemente, los oligonucleótidos tienen una longitud de 20 a 25 nucleótidos. La longitud exacta del oligonucleótido dependerá de muchos factores que los expertos en la materia consideran y practican de forma rutinaria.

Se pueden utilizar otros procedimientos de amplificación de ácido nucleico conocidos para amplificar la región diana, incluyendo los sistemas de amplificación basados en la transcripción (Patente de EE.U^u . N.° 5.130.238; EP 329822; Patente de EE. UU. N.° 5.169.766, WO89/06700) y métodos isotérmicos (Walker et al., 1992).

También se puede analizar un polimorfismo en la región diana antes o después de la amplificación utilizando uno de varios métodos basados en hibridación conocidos en la técnica. Típicamente, se utilizan oligonucleótidos específicos de alelo para realizar tales métodos. Los oligonucleótidos específicos de alelo pueden utilizarse como pares de sondas marcadas de manera diferente, con un miembro del par mostrando una coincidencia perfecta con una variante de una secuencia diana y el otro miembro mostrando una coincidencia perfecta con una variante diferente. En algunas realizaciones, puede detectarse más de un sitio polimórfico a la vez utilizando un conjunto de oligonucleótidos o pares de oligonucleótidos específicos de alelo.

La hibridación de un oligonucleótido específico de alelo con un polinucleótido diana se puede realizar con ambas entidades en solución, o tal hibridación se puede realizar cuando el oligonucleótido o el polinucleótido diana se fija covalentemente o no covalentemente a un soporte sólido. La fijación puede estar mediada, por ejemplo, por interacciones anticuerpo-antígeno, poli-L-Lys, estreptavidina o avidina-biotina, puentes salinos, interacciones hidrófobas, enlaces químicos, cocción por reticulación UV, etc. Se pueden sintetizar oligonucleótidos específicos de alelo directamente sobre el soporte sólido o fijar al soporte sólido después de la síntesis. Los soportes sólidos adecuados para su uso en los métodos de detección de la invención incluyen sustratos hechos de silicio, vidrio, plástico, papel y similares, que pueden formarse, por ejemplo, en pocillos (como en placas de 96 pocillos), portaobjetos, láminas, membranas, fibras, virutas, placas y perlas. El soporte sólido puede tratarse, recubrirse o derivatizarse para facilitar la inmovilización del oligonucleótido específico de alelo o del ácido nucleico diana.

La identidad de los polimorfismos también se puede determinar utilizando una técnica de detección de desajustes, incluyendo, aunque sin limitación, el método de protección de RNasa utilizando ribosondas (Winter et al., 1985; Meyers et al., 1985) y proteínas que reconocen desajustes de nucleótidos, tales como la proteína mutS de E. coli (Modrich, 1991). Como alternativa, los alelos variantes pueden identificarse mediante análisis de polimorfismo de conformación monocatenario (SSCP) (Orita et al., 1989; Humphries et al., 1996) o electroforesis en gel de gradiente desnaturalizante (DGGE) (Wartell et al., 1990; Sheffield et al., 1989).

También puede utilizarse un método de extensión de cebadores mediado por polimerasa para identificar el polimorfismo o polimorfismos. Se han descrito varios de estos métodos en la bibliografía científica y de patentes. Los cebadores extendidos que contienen un polimorfismo pueden detectarse mediante espectrometría de masas como se describe en la patente de EE.UU. N.° 5.605.798. Otro método de extensión de cebadores es la PCR específica de alelo (Ruano et al., 1989; Ruano et al., 1991; WO 93/22456; Turki et al., 1995).

La variación polimórfica en los genes también se puede detectar utilizando la digestión diferencial del ADN por ciertas enzimas de restricción (Small et al., 2002) o por cualquier otro método que identifique la secuencia de la posición polimórfica en el gen.

En un ejemplo específico, la amplificación y secuenciación de ácidos nucleicos de muestras biológicas del conjunto de muestras biológicas incluye: PCR en fase sólida que implica la amplificación en puente de fragmentos de ADN de las muestras biológicas sobre un sustrato con oligoadaptadores, en donde la amplificación implica cebadores que tienen una secuencia de índice directo (por ejemplo, correspondiente a un índice directo de lllumina para plataformas MiSeq/NextSeq/HiSeq) o una secuencia de índice inverso (por ejemplo, correspondiente a un índice inverso de lllumina para plataformas MiSeq/NextSeq/HiSeq), una secuencia de código de barras directa o una secuencia de código de barras inversa, una secuencia de transposasa (por ejemplo, correspondiente a un sitio de unión de transposasa para las platatormas MiSeq/NextSeg/HiSeq), un enlazador (por ejemplo, un fragmento de cero, una o dos bases configurado para reducir la homogeneidad y mejorar los resultados de la secuencia), una base aleatoria adicional, y una secuencia para dirigirse a una región diana específica (por ejemplo, región 16S, región 18S, región ITS). La amplificación y secuenciación se pueden realizar además en cualquier amplicón adecuado, como se indica a lo largo de la divulgación. En el ejemplo específico, la secuenciación comprende la secuenciación de lllumina (por ejemplo, con una plataforma HiSeq, con una plataforma MiSeq, con una plataforma NextSeg, etc.) utilizando una técnica de secuenciación por síntesis. De manera adicional o como alternativa, puede utilizarse cualquier otra tecnología de secuenciación de próxima generación adecuada (por ejemplo, plataforma PacBio, plataforma MinlON, platatorma Oxford Nanopore, etc.). De manera adicional o como alternativa, se puede utilizar cualquier otra plataforma o método de secuenciación adecuado (por ejemplo, una plataforma Roche 454 Life Sciences, una platatorma Lite Technologies SOLiD, etc.). En los ejemplos, la secuenciación puede incluir secuenciación profunda para cuantificar el número de copias de una secuencia particular en una muestra y luego también utilizarse para determinar la abundancia relativa de diferentes secuencias en una muestra. La secuenciación profunda se refiere a la secuenciación altamente redundante de una secuencia de ácido nucleico, por ejemplo, de forma que se pueda determinar o estimar el número original de copias de una secuencia en una muestra. La redundancia (es decir, la profundidad) de la secuenciación está determinada por la longitud de la secuencia a determinar (X), el número de lecturas de secuenciación (N) y la longitud de lectura promedio (L). La redundancia es entonces N.veces.L/X. La profundidad de secuenciación puede ser, o ser de al menos aproximadamente 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 150, 200, 300, 500, 500, 700, 1000, 2000, 3000, 4000, 5000 o más.

Secuenciación

Los aspectos de la divulgación pueden incluir la secuenciación de ácidos nucleicos para determinar si un gen tiene uno o más polimorfismos. La tecnología de secuenciación que ha estado disponible durante varios años incluye la secuenciación masiva de firmas en paralelo (MPSS) desarrollada en la década de 1990 en Lynx Therapeutics, el método de secuenciación polonia desarrollado por George M. Church en Harvard en 2005, y la pirosecuenciación 454 desarrollada en 2006 por 454 Life Sciences (adquirido por Roche Diagnostics). En algunas realizaciones, se sustituyen por nuevas tecnologías, tales como las divulgadas a continuación. Las primeras tecnologías de secuenciación de próxima generación incluyeron los métodos de secuenciación de moléculas únicas lllumina (Solexa), SOLiD, semiconductor lon Torrent, nanobolas de ADN y Heliscope. La tercera generación de tecnologías de secuenciación incluye tecnologías de secuenciación de molécula única en tiempo real (SMRT), lectura prolongada en tiempo real de Nanopore y sintética de lectura prolongada lllumina y 10X Genomics.

El término "polimorfismo", como se utiliza en el presente documento, se refiere a una diferencia en la secuencia de nucleótidos o aminoácidos de una región de nucleótidos o aminoácidos dada en comparación con una secuencia de nucleótidos o aminoácidos en la región correspondiente de otro individuo de la misma especie. Preferentemente, la especie es un ser humano. Un polimorfismo se define generalmente en relación con una secuencia de "referencia". En la solicitud objeto, la secuencia de "referencia" y la secuencia de "tipo silvestre" se utilizan indistintamente. Los polimorfismos de nucleótidos incluyen diferencias de un nucleótido único, diferencias en la secuencia de más de un nucleótido e inserciones, inversiones, sustituciones y deleciones de nucleótidos únicos o múltiples. Los polimorfismos de aminoácidos incluyen diferencias de un aminoácido único, diferencias en la secuencia de más de un aminoácido e inserciones, sustituciones y deleciones de uno o múltiples aminoácidos.

Una "muestra biológica" abarca una variedad de tipos de muestras obtenidas a partir de un individuo y puede utilizarse en un ensayo de diagnóstico o de supervisión. La definición abarca sangre y otras muestras líquidas de origen biológico, muestras de tejido sólido, tales como una muestra de biopsia o cultivos de tejido o células obtenidas de los mismos, y la progenie de las mismas. La definición también incluye muestras que se han manipulado de alguna manera después de su obtención, tal como mediante tratamiento con reactivos, solubilización o enriquecimiento respecto de determinados componentes, tales como polinucleótidos. La expresión "muestra biológica" abarca una muestra clínica y asimismo, incluye células en cultivo, sobrenadantes celulares, lisados celulares, suero, plasma, líquido biológico y muestras de tejido. En una realización, la muestra es recogida por el individuo. Por ejemplo, un individuo puede recolectar un intercambio de tejido del interior de la mejilla para su uso como muestra de ácido nucleico. Como se conoce en la técnica, se pueden utilizar muchos tipos de muestras para la extracción de ácidos nucleicos.

Como se usa en el presente documento, el término "que trata" en referencia a una enfermedad o afección significa una reducción en la gravedad o eliminación de uno o más síntomas asociados con una enfermedad o afección particular. Por lo tanto, que trata un trastorno no significa necesariamente una reducción en la gravedad de todos los síntomas asociados a un trastorno y no significa necesariamente una reducción completa de la gravedad de uno o más síntomas asociados con un trastorno. El tratamiento, como se usa en este contexto, cubre cualquier tratamiento de un cuadro sintomático, tal como una reacción adversa en un mamífero, particularmente en un ser humano, e incluye: (a) diagnosticar y luego prevenir que se produzca la reacción adversa en un individuo que puede estar predispuesto a la reacción, pero que aún no se ha diagnosticado que la tenga; (b) inhibir la reacción adversa, es decir, detener su desarrollo; y (c) aliviar la reacción adversa, es decir, provocar la regresión de la reacción.

La expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" significa una cantidad que es eficaz para tratar un trastorno particular; que es una cantidad que es eficaz para reducir la gravedad de uno o más síntomas asociados con la enfermedad o afección particular para la que se busca tratamiento. El término "mejorar", como se utiliza, por poner un ejemplo, en la mejora de una afección particular, significa hacer que uno o más síntomas de la afección sean al menos más tolerables, si no mejores. El término mejorar no significa necesariamente un aumento en la tolerancia de todos los síntomas asociados con un trastorno y no significa necesariamente una reducción completa de la gravedad de uno o más síntomas asociados con un trastorno.

En otra realización, se añade una etapa adicional en donde una porción de un gen se amplifica antes de la etapa de identificación. En otra realización, la identificación se realiza mediante un método seleccionado del grupo que consiste en un ensayo de hibridación, un ensayo de secuenciación, un ensayo de microsecuenciación, un ensayo de MALDI-TOF y un ensayo de amplificación específico de alelo. En una realización adicional, la identificación se realiza mediante un ensayo basado en anticuerpos.

La farmacogenómica permite a un clínico o a un médico dirigir los tratamientos profilácticos o terapéuticos a los individuos que se beneficiarán más del tratamiento y evitar el tratamiento de los individuos que experimentarán efectos secundarios sintomáticos. Las diferencias en el metabolismo de los agentes terapéuticos pueden provocar una toxicidad grave o un fracaso terapéutico al alterar la relación entre la dosis y la concentración en sangre del fármaco farmacológicamente activo. Así pues, un médico o clínico puede considerar aplicar el conocimiento obtenido en estudios de farmacogenómica relevantes para determinar si administrar bucindolol, así como adaptar la dosis, el régimen y/o las cantidades terapéuticamente eficaces a administrar para lograr el efecto deseado mediante el tratamiento con el modulador.

V. Ejemplos

Ejemplo 1 - ENSAYO GENETIC-AF de Fase 2

En el presente documento se proporciona una evaluación de bucindolol vs. un comparador de beta-bloqueador activo (succinato de metoprolol, TOPRO^l XL) para la prevención de la fibrilación auricular (FA), el aleteo auricular (AA) o la mortalidad por cualquier causa (MCC). A diferencia del bucindolol, el succinato de metoprolol no ha mostrado efectos de tratamiento preferencial en pacientes con HFrEF con un genotipo Arg389Arg de ADRB1 vs. variantes de 389Gly. En este ensayo se incluyeron pacientes que tenían el genotipo Arg389Arg de ADRB1 y una fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) reducida, antecedentes de insuficiencia cardíaca (IC) y que tenían un alto riesgo de desarrollar FA recurrente. El criterio de valoración principal del ensayo fue el tiempo hasta FA/AA (sintomático o asintomático) o MCC, que se evaluó mediante cambios en los síntomas y ECGs de vigilancia en pacientes con alto riesgo de desarrollar FA recurrente. Con el fin de evaluar el efecto de la variación genética de CYP2D6 sobre los niveles, la seguridad y la efectividad del fármaco, el ensayo incluyó el genotipado 2D6 y las mediciones de PK poblacional.

El ensayo presentó un diseño de Fase 2B/Fase 3 adaptativo y continuo con un análisis intermedio después de que los datos estuvieran disponibles de al menos 150 pacientes evaluables. En este análisis intermedio, el DSMB se encargó de recomendar 1) una transición a un ensayo de fase 3 de 620 pacientes con un criterio de valoración principal de FA/AA sintomático o MCC, 2) continuar el ensayo pero finalizando en la Fase 2 que cuenta con una participación de aproximadamente 250 pacientes, o 3) interrumpir el ensayo inmediatamente por inutilidad. La recomendación debía basarse principalmente en la probabilidad predictiva de éxito (PPoS) bayesiana del ensayo de Fase 3 y en otros factores, incluyendo los datos de un subestudio de monitorización continua del ritmo de carga de FA (CFA). El análisis intermedio se realizó en 230 pacientes aleatorizados con 103 eventos primarios, y se basó en una PPoS por encima de la inutilidad, pero por debajo del límite de transición de la Fase 3, el DSMB recomendó completar el ensayo en la Fase 2. Esta divulgación incluye un análisis de los 267 pacientes que fueron investigados en el ensayo de Fase 2, incluyendo los datos hasta el final del ensayo.

En pacientes de EE.UU. (48 % de los 267 pacientes aleatorizados, 51 % de los eventos primarios), se cumplieron los supuestos previos al ensayo relativos a la tasa de eventos del grupo de control y la efectividad, con una tasa de eventos de metoprolol del 60 % y un índice de riesgo de 0,70 (IC del 95 %. 0,40, 1,19). Sin embargo, la cohorte completa no cumplió con los supuestos de efectividad previos al ensayo, con un índice de riesgo de 1,01 (IC del 95 %: 0,71, 1,42). En el subestudio de carga de FA, el índice de riesgo fue de 0,75 (0,43; 1,32) para la cohorte completa (N = 69) y 0,49 (0,24; 1,04) para los pacientes de EE.UU. (N = 42). Dos de los cinco países no pertenecientes a EE.UU. (Hungría y Canadá) presentaron una notable heterogeneidad para el criterio de valoración principal con índices de riesgo >1,5 y valores p de interacción en comparación con EE.UU. de 0,13 y 0,008, respectivamente. En estos dos países, los pacientes habían desarrollado su primer episodio de FA un promedio de 11 meses (Canadá) o 6 años (Hungría) antes de desarrollar insuficiencia cardíaca, en comparación con la insuficiencia cardíaca que se desarrolló 13 meses antes de la FA en pacientes de EE.UU. Asimismo, los pacientes aleatorizados en Hungría sólo tenían una disfunción leve del VI, y tanto en Canadá como en Hungría los síntomas de insuficiencia cardíaca de clase NYHA estaban ausentes (Clase l) o eran leves (Clase II) en el momento de la aleatorización. Por el contrario, la mayoría de los pacientes de EE.UU. tenían síntomas de Clase II o III de NYHA.

El análisis de los datos concluye que en los pacientes con HFrEF de EE.UU. y Europa incorporados en países distintos de Hungría, los datos de efectividad de bucindolol vs. succinato de metoprolol son acordes con los datos del ensayo BEST para bucindolol vs. placebo. Por el contrario, los pacientes con disfunción leve del VI que no eran de Clase II o III de NYHA al inicio del estudio y que habían desarrollado IC muchos meses o años después de la aparición de la FA por primera vez, no responden favorablemente al bucindolol. Es probable que esto se deba a diferencias en la fisiopatología de la FA de larga duración que produce una disfunción leve del VI en comparación con la fisiopatología primaria de la HFrEF que produce FA.

El ensayo GENETIC-AF fue un ensayo con varias novedades, incluyendo (i) el primer ensayo aleatorizado que investiga una única intervención farmacológica en pacientes con HFrEF con alto riesgo de desarrollar FA recurrente, (ii) el primer ensayo que compara una definición de FA de carga de FA con la determinación de FA por síntomas/criterios de ECG, (iii) el primer ensayo clínico controlado cardiovascular diseñado prospectivamente y dirigido farmacogenéticamente para informar datos, y (iv) el primer ensayo aleatorizado de efectividad de beta-bloqueadores para medir las variantes del gen CYP2D6 en cada paciente y comparar categorías de genotipos a niveles, seguridad y efectividad del fármaco.

A. Diseño del ENSAYO GENETIC-AF (ensayo de Fase 2)

El ensayo de efectividad comparativa dirigido por genotipo de bucindolol y Toprol-XL para la prevención de la fibrilación auricular ("Genotype-Directed Comparative Effectiveness Trial of Buc indolol and Toprol-XL for Prevention of Symptomatic Atrial Fibrillation)/aleteo auricular sintomático en pacientes con insuficiencia cardíaca (GENETIC-AF)₃0'31 fue un ensayo de efectividad comparativa de Fase 2B/3 de diseño adaptativo y continuo realizado entre el 24 de junio de 2014 (primer paciente aleatorizado) y el 29 de diciembre de 2017 (último día de seguimiento). El criterio de valoración de la Fase 2 del ensayo, el tiempo transcurrido hasta la fibrilación auricular (FA) recurrente, el aleteo auricular (AA) o la mortalidad por cualquier causa (MCC) se evaluó en un análisis intermedio realizado por el DSMB el 7 de agosto de 2017. Aunque el ensayo se detuvo en la Fase 2, también se recopiló el criterio de valoración de la Fase 3, tiempo hasta FA/AA sintomático o MCC, y los resultados se presentan a continuación en la sección D.

El ensayo GENETIC-AF fue diseñado para evaluar la eficacia de bucindolol HCl vs. succinato de metoprolol, específicamente TOPROL-XL. La preparación de los medicamentos del estudio se proporciona a continuación en el Ejemplo 6. El ensayo GENETIC-Af fue un ensayo de efectividad comparativa dirigido por genotipo que comparó bucindolol con Toprol-XL, para la prevención de la fibrilación auricular/aleteo auricular en pacientes con insuficiencia cardíaca. Los pacientes apropiados fueron genotipados en la visita de selección y sólo los pacientes que eran homocigotos para la forma B1389Arg del receptor fueron elegibles para participar en el ensayo.

Además de un genotipo Arg389Arg de ADRB1, los pacientes elegibles debían tener una fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) reducida, antecedentes de insuficiencia cardíaca (IC) y estar en alto riesgo de desarrollar FA recurrente. El alto riesgo de FA recurrente se definió como la presencia de FA persistente elegible para cardioversión eléctrica (CVE) que se realizará después de la aleatorización, o la presencia de ritmo sinusal (RS) o FA paroxística con antecedentes documentados de FA en los últimos 6 meses. Los criterios para una FEVI reducida y antecedentes de síntomas de IC generalmente definieron una población con HFrEF. Por razones de diferenciación de respuesta terapéutica y fisiopatología32 esta categoría se ha subdividido recientemente en HFmrEF33 (IC con FEVI de "rango medio", de 0,41 a 0,49) y HFrEF (IC con FEVI ≤0,40). El tamaño de la muestra para la Fase 3 se basó en un tamaño de efecto proyectado del 25 % y 330 eventos, correspondiente al 98 % de potencia para alfa 0,05 y 90 % de potencia para alfa 0,01.

Después de un período de selección de hasta 8 semanas, los pacientes fueron aleatorizados 1:1 para recibir bucindolol o Toprol XL y entraron en un período inicial del fármaco durante el cual los pacientes se sometieron a un ajuste ascendente de la dosis a niveles de dosis terapéutica. Este período inicial del fármaco podría extenderse hasta 8 semanas, pero en promedio fue de 4,4 semanas y fue similar para ambos grupos. El ensayo también incluyó un subestudio de la carga de FA utilizando Medtronic LINQ y otros dispositivos terapéuticos de Medtronic, que podrían implantarse en cualquier momento durante el período inicial del fármaco.

Después del período inicial del fármaco, los pacientes que tenían FA/AA se sometieron a cardioversión eléctrica para establecer el ritmo sinusal y posteriormente entraron en el período de seguimiento de eficacia de 24 semanas. Los pacientes que estaban en Rs y no requirieron CVE iniciaron el período de seguimiento de eficacia aproximadamente 3 semanas después del inicio del fármaco del estudio. Los pacientes que no lograron establecer el ritmo sinusal o que murieron antes del inicio del seguimiento de eficacia se consideraron un evento en el día 1 para el criterio de valoración principal.

Durante el período de seguimiento de la eficacia, se examinó a los pacientes a intervalos regulares, durante los cuales se evaluó su ritmo cardíaco mediante un ECG de 12 derivaciones y se les preguntó por síntomas potencialmente relacionados con FA e IC. Después del período de criterio de valoración principal de 24 semanas, los pacientes entraron un período de extensión del tratamiento enmascarado, donde se continuó con el seguimiento para obtener resultados clínicos y de seguridad a largo plazo.

El ensayo también incluyó un elemento de diseño adaptativo que permitiría una transición continua de la Fase 2B a la Fase 3 si se cumplieran ciertos criterios preespecificados. Esto se evaluó durante un análisis intermedio realizado en 230 pacientes aleatorizados y se basó en la probabilidad predictiva de éxito bayesiana utilizando los datos provisionales modelados según el objetivo de la Fase 3 de 620 pacientes y 330 eventos.

Una PPoS superior o igual al 40 % desencadenaría una transición continua a la Fase 3 y la participación continua de hasta 620 pacientes. La inutilidad se fijó en una PPoS ≤10 %, lo que daría como resultado la terminación inmediata del ensayo. Y una PPoS entre estos dos criterios daría como resultado la finalización del ensayo con la población actual de Fase 2B.

La PPoS estuvo por encima de la inutilidad, pero no cumplió con los criterios de la Fase 3; por lo tanto, se completó la etapa de Fase 2B y los resultados del ensayo se desenmascararon.

Se asumió que la mayoría de los pacientes que contaban con la participación en el ensayo GENETIC-AF recibirían beta-bloqueadores de IC aprobados antes de su incorporación. Por lo tanto, el protocolo especificó que la terapia con beta-bloqueadores actualmente administrada se suspendería en la visita de aleatorización y los pacientes serían asignados 1:1 para recibir inicialmente bucindolol o succinato de metoprolol en aproximadamente un 50 % de la dosis de bloqueo del receptor beta¹adrenérgico (AR). A continuación, la dosis se duplicó semanalmente hasta alcanzar el objetivo (o la dosis máxima tolerada), con el objetivo de que se administre una dosis terapéutica en aproximadamente 3 semanas, el punto de tiempo recomendado por el protocolo para la CVE en pacientes con FA.

El período principal de seguimiento de la eficacia fue de 24 semanas, comenzando en el momento de la CVE (Semana 0) para pacientes con FA/AA o aproximadamente 3 semanas después de la aleatorización para pacientes en RS que no requirieron CVE. La semana 0 podría tener lugar más tarde para los pacientes que necesiten tratamiento médico adicional antes de la CVE, tal como el ajuste de la anticoagulación oral. Después del período de seguimiento de eficacia de 24 semanas, los pacientes se sometieron a un seguimiento a largo plazo con la continuación del medicamento del estudio enmascarado y la recopilación de datos del criterio de valoración y de seguridad hasta la finalización del ensayo.

El método inicial para detectar eventos de ritmo incluía monitorización transtelefónica (MTT) y ECG basados en la clínica. Debido a la impracticabilidad en la era de los teléfonos inteligentes, así como a otros factores operativos, la MTT se abandonó en la tercera modificación del protocolo, y la frecuencia de los ECG basados en la clínica aumentó en consecuencia. El ensayo contaba con un subestudio de carga de FA (CFA) importante que respaldaba el criterio de valoración principal. En este análisis, la definición de un evento de FA/AA se preespecificó como al menos 6 horas de carga de FA por día según lo registrado por un dispositivo implantado o insertado. Se seleccionaron seis horas de carga de FA como criterio de valoración sustituto para la FA clínica porque se había demostrado anteriormente que esta cantidad de carga de FA estaba asociada con una mayor tasa de hospitalización por IC.34

Para capturar la información del criterio de valoración principal de cada sujeto aleatorizado, los pacientes con FA en la Semana 0 que no lograron cardiovertirse a RS en la CVE se contaron como criterio de valoración el día 1, al igual que los pacientes que murieron en el período de ajuste ascendente de la dosis del medicamento del estudio antes del inicio del seguimiento de la eficacia (es decir, antes de la Semana 0). En la FIG. 1 se proporciona un diagrama del diseño de ensayo y en la FIG. 2 se proporciona un ejemplo de un calendario de los principales eventos operativos de ensayo.

Las siguientes tres modificaciones estaban en la Fase 2 a diferencia de la Fase 1 (el protocolo original). La primera modificación se publicó en torno al momento de la aleatorización del primer paciente y generalmente aportó aclaraciones sobre el procedimiento y cambios modestos en los criterios de elegibilidad del estudio. La segunda modificación se publicó después de que aproximadamente 10 (4 % del total de la captación) pacientes hubieran sido aleatorizados e incluyó cambios más sustanciales en los criterios de elegibilidad del estudio para fomentar la captación. Esto incluyó criterios más amplios de insuficiencia cardíaca y la inclusión de FA paroxística, así como pacientes en RS con un historial reciente de FA. El tiempo para una segunda evaluación del ritmo para confirmar la presencia de FA/AA también se cambió de "al menos 1 hora" a "al menos 10 minutos" después de la primera evaluación del ritmo debido a desafíos operativos en las clínicas de EF. La tercera modificación se publicó después de que aproximadamente 55 (21 % de la captación total) pacientes hubieran sido aleatorizados. Esta modificación incluía algunas modificaciones a los criterios de elegibilidad del estudio, pero se centró principalmente en la simplificación de los procedimientos del estudio y la carga del sitio/paciente. Esto incluyó la eliminación de todas las evaluaciones de MTT y la disminución de la duración posterior a la CVE para la confirmación de un RS estable de 24 horas a 1 hora. Los cambios en el protocolo son los siguientes:

Modificación 1/Protocolo v2.0

Los siguientes cambios formaron parte de la Modificación 1.

El subestudio de la carga de FA que anteriormente se requería para todos los pacientes de Fase 2B ahora sería opcional, pero la no participación se limitó a no más del 25 % de la población de Fase 2B

Se eliminó el requisito de una tercera evaluación del ritmo 7-9 días después del evento de FA inicial para la clasificación de FA paroxística/persistente.

Aclaración de que se permitieron ciertos medicamentos antiarrítmicos (es decir, amiodarona, dofetilida, flecainida y propatenona) durante el estudio después de que un paciente experimentara una recurrencia de FA.

Aclaración de que sólo era necesario recoger una muestra de sangre para el subestudio PK poblacional en la Semana 0 para los pacientes que se convirtieran espontáneamente a SR.

Actualización para enfatizar que el estado vital (es decir, vivo/muerto) debía evaluarse periódicamente durante el estudio, incluso para los pacientes que se retiran del estudio y dan su consentimiento para el contacto telefónico periódico.

El requisito para los síntomas de clase N/III de NYHA ≤90 días de la visita de selección se cambió a insuficiencia cardíaca sintomática ≤90 días de la visita de selección.

El requisito de FA persistente sintomática ≤180 días de la visita de selección cambia al requisito de FA sintomática en las visitas de selección y aleatorización que el investigador determina que requiere CVE.

El diámetro interno del ventrículo izquierdo en los criterios de elegibilidad de la diástole se restringió sólo a aquellos pacientes con una FEVI > 0,40 y ≤0,50.

Se aclaró la definición de euvolemia clínica.

El límite inferior de los criterios de elegibilidad para la presión sanguínea sistólica aumentó de 85 a 90 mmHg. Se añadieron criterios de exclusión para FA permanente, síntomas de clase IV de NYHA en la selección, bloqueo cardíaco de segundo grado Mobitz II o de tercer grado no tratado y frecuencia cardíaca ≤60 lμm o >180 Iμm. Se eliminaron los criterios de exclusión para el uso crónico de agonista p2-adrenérgico selectivo inhalado y evidencia de FA paroxística durante el período de selección.

Se realizaron modificaciones para permitir intervalos de ajuste ascendente de la dosis inferiores a una semana en circunstancias especiales, previa aprobación del patrocinador.

• Se añadió el requisito de contacto telefónico dentro de un plazo de 72 horas para todos los pacientes que suspenden el fármaco del estudio.

• Se proporcionó una aclaración de que la cardioversión o la intervención médica para la FA potencialmente mortal basada en una evaluación de ritmo único puede incluirse como un evento para el criterio de valoración principal.

• El criterio de valoración secundario que examina la mortalidad por cualquier causa o la hospitalización por insuficiencia cardíaca se modificó para incluir eventos de FA/AA.

• Se eliminó un criterio de valoración terciario que exploraba los efectos del control de la TRV sobre el criterio de valoración secundario de hospitalización por cualquier causa y ahora se iba a realizar como un análisis de apoyo para este criterio de valoración secundario.

• Se añadió un análisis de apoyo para el criterio de valoración secundario de control de TRV para evaluar este criterio de valoración en el momento de la interrupción del fármaco del estudio, así como al final del estudio.

• La duración del período de titulación del fármaco se cambió a 6 semanas después de la aleatorización. Anteriormente definido como aleatorización hasta la semana 8 (Semana 11 posterior a la aleatorización).

• Se describió la consolidación de varios criterios de valoración secundarios, terciarios y de seguridad.

Modificación 2/Protocolo v3.0

Los siguientes son los cambios específicos en la Modificación 2

Se proporcionó información adicional sobre el momento de la administración de la dosis del fármaco del estudio el día de la aleatorización y sobre la necesidad de ajustar de forma ascendente la dosis del fármaco del estudio hasta los objetivos especificados en el protocolo

El algoritmo de transición del fármaco del estudio se actualizó para incluir una guía para metoprolol de liberación inmediata, carvedilol de liberación controlada y bisoprolol.

Los criterios de elegibilidad se modificaron para incluir a los pacientes con HFREF actualmente en ritmo sinusal que habían experimentado al menos un episodio de FA paroxística o persistente sintomática ≤120 días de la visita de selección.

El requisito de los criterios de elegibilidad para la insuficiencia cardíaca sintomática ≤90 días de selección se modificó a un antecedente de insuficiencia cardíaca con la evaluación más reciente de la FEVI ≤0,50 evaluada ≤12 meses de la selección.

La exclusión de los síntomas de la clase IV de NYHA en la selección cambió a la exclusión de los síntomas de la clase IV de NYHA en la aleatorización.

La exclusión de pacientes con antecedentes de ablación de FA se cambió de 3 meses a 30 días de la selección. Se modificaron varios criterios de inclusión y exclusión para que fueran efectivos en la visita de aleatorización en lugar de en la visita de selección.

El programa de visitas a la clínica durante el período de seguimiento de 24 semanas se modificó para que tuvieran lugar cada 4 semanas. El programa para las evaluaciones de monitorización transtelefónica (MTT) en el hogar se modificó a cada 4 semanas, alternando con visitas a la clínica para permitir evaluaciones del ritmo cardíaco cada 2 semanas durante el período de seguimiento de 24 semanas.

Se añadió un requisito para recoger dos registros de MTT separados por al menos 10 minutos para cada evaluación de MTT.

El requisito de una segunda evaluación del ritmo para confirmar la presencia de FA/AA se cambió de "al menos 1 hora" a "al menos 10 minutos" después de la primera evaluación del ritmo.

El AFSQ se modificó para evaluar la frecuencia de los síntomas y eliminar/aclarar preguntas potencialmente ambiguas.

La responsabilidad de la administración del AFSQ en el momento de MTT se cambió del técnico de MTT al personal del sitio.

El tiempo para el primer análisis intermedio se modificó para eliminar el requisito de aleatorización de al menos 200 pacientes.

Modificación 3/Protocolo v4.0

Los siguientes son los cambios específicos en la Modificación 3:

• La administración concomitante de flecainida o propafenona con el fármaco del estudio después de que un paciente volviera a la FA ya no estaba permitida debido a la posibilidad de interacciones farmacológicas mediadas por CYP2D6 con el fármaco del estudio

• El tamaño de la muestra para la Fase 2B se cambió de 200 a 250 pacientes. El aumento del tamaño de la muestra permitió tener en cuenta más datos del criterio de valoración de 24 semanas para el análisis intermedio de eficacia de Fase 2B antes de alcanzar el objetivo de inscripción de Fase 2B. Sin embargo, el tamaño de la muestra general para el ensayo no varió (es decir, 620 pacientes).

• Anteriormente, se requería la FEVI más reciente en los últimos 12 meses para calificar al paciente para el ensayo. Ahora, la FEVI calificada podría evaluarse en cualquier momento durante los últimos 12 meses. Este cambio consideró el potencial de mejora funcional después del tratamiento para la insuficiencia cardíaca, sin dejar de definir una población con insuficiencia cardíaca con orígenes HFREF.

• La ventana para los episodios de FA que cumplen los requisitos se amplió de 120 a 180 días de la visita de selección.

La ventana de exclusión para los procedimientos de CVE anteriores se cambió de 12 a 6 meses y ahora se relaciona con la visita de aleatorización en lugar de la visita de selección.

Los criterios de medicación concomitante prohibidos se modificaron para excluir únicamente el uso frecuente de nitroglicerina de acción corta para el tratamiento de la angina aguda; el uso profiláctico de nitroglicerina de liberación sostenida para la prevención de la angina no fue excluyente.

Se añadió un nuevo criterio de exclusión para los dispositivos de asistencia ventricular izquierda. Añadido: "La presencia de un dispositivo de asistencia ventricular izquierda (DAVI) o una afección que probablemente requiera la colocación de un DAVI en los 6 meses siguientes a la visita de aleatorización".

Se añadió un nuevo criterio de exclusión para pacientes con bradicardia sintomática. Añadido: "Antecedentes de bradicardia sintomática no tratada o si es probable que se produzca bradicardia sintomática con la dosis completa del fármaco del estudio en opinión del investigador".

Se añadió un nuevo criterio de exclusión para los antecedentes de hipertensión pulmonar. Añadido: "Antecedentes de hipertensión pulmonar, definida como una presión arterial pulmonar sistólica > 70 mmHg en reposo evaluada mediante ecocardiografía o cateterismo cardíaco derecho".

Se modificaron los criterios de exclusión de varios valores de laboratorio para permitir la repetición de pruebas durante el período de cribado.

El período de tiempo máximo entre la visita de selección y la visita de aleatorización se aumentó de 4 a 8 semanas para permitir un tiempo adicional para el manejo del paciente antes de la aleatorización.

El período de tiempo máximo entre la aleatorización y la CVE se aumentó de 5 a 8 semanas para permitir un tiempo adicional para el manejo del paciente antes de la cardioversión.

Todos los requisitos de monitoreo transtelefónico se eliminaron del protocolo y ahora se requería una visita a la clínica 2 semanas después del inicio del seguimiento de eficacia (visita de la semana 2) para monitorear los eventos tempranos de FA/AA.

Debido a la eliminación de las evaluaciones de MTT, se pidió a los centros que realizaran llamadas telefónicas salientes durante el período de seguimiento de 24 semanas para vigilar la aparición de episodios de FA/FA entre las visitas a la clínica programadas. Durante estas llamadas, el sitio debía administrar el AFSQ para evaluar los posibles cambios en los síntomas de FA/AA, y se pedía a los pacientes que volvieran a la clínica para una visita no programada si el investigador sospechaba que se había producido un nuevo evento de FA/AA entre las visitas a la clínica programadas.

• Los datos de los pacientes inscritos anteriormente indicaron que casi todos los pacientes que estaban en RS en la visita de la Semana 0 también lo estaban en RS en el momento de la confirmación a las 24 horas (sólo una excepción); por lo tanto, el punto de tiempo de 24 horas se consideró innecesario y se eliminó para disminuir la carga del paciente y del sitio. Por lo tanto, se cambió la definición del criterio de valoración principal de ritmo sinusal (RS) estable. El RS estable ahora se definiría como RS en dos evaluaciones de ritmo con al menos 1 hora de diferencia en la visita de la Semana 0, o RS al menos 1 hora después de la cardioversión eléctrica (CVE).

Se eliminó el requisito de sobrelectura del ECG por un laboratorio central de EF durante el período de seguimiento de 24 semanas. El Comité de Eventos Clínicos (CEC) ahora debía realizar la sobrelectura del ECG en el momento de la adjudicación del criterio de valoración para los criterios de valoración principal y secundario del ritmo.

Se eliminó el límite de inscripción de la Fase 2B para los pacientes que no participan en el subestudio de carga de FA opcional, lo que hace que el subestudio de carga de FA sea opcional para todos los pacientes tanto en la Fase 2B como en la Fase 3.

La definición de los estratos de aleatorización se actualizó para aclarar que los pacientes con aleteo auricular (AA) en el momento de la aleatorización debían incluirse en los estratos de fibrilación auricular para la aleatorización. Se eliminó un análisis de apoyo del criterio de valoración principal para el período de seguimiento total ya que los eventos de FA/AA sintomáticos no debían ser adjudicados por el CEC después de la Semana 24.

Se actualizó el criterio de valoración secundario que examinaba el control de la frecuencia ventricular en períodos de FA/AA para que sea coherente con el estatuto del Comité de Eventos Clínicos.

Se añadió un análisis de apoyo para el criterio de valoración secundario de hospitalización que debía examinar el subconjunto de hospitalizaciones relacionadas con insuficiencia cardíaca.

La metodología para el análisis estadístico de los datos sobre la carga de FA se minimizó, ya que en el plan de análisis de datos ya se especificaba una descripción más detallada del análisis.

Los detalles del análisis intermedio de la Fase 2B se eliminaron del protocolo, ya que en el estatuto del DSMB se ofrecía una descripción más detallada.

Se añadió un nuevo análisis intermedio de Fase 3 para evaluar la ausencia de inutilidad y si habría estado justificado una expansión del tamaño total de la muestra. Los detalles del análisis intermedio de la Fase 3 se preespecificaron en el estatuto del DSMB.

El ensayo incluyó a una población con insuficiencia cardíaca definida por genotipo con alto riesgo de recurrencia de FA/AA y, en casos particulares, los criterios de elegibilidad fueron los siguientes:

1. Antecedentes de IC con fracción de eyección del ventrículo izquierdo reducida (HFrEF HEFmrEP)

FEVI ≤0,50 en un plazo de 12 meses de la visita de selección

Excluido: Clase IV de NYHA

Excluido: Sobrecarga de fluido significativa en la aleatorización

2. Episodio de FA paroxística o persistente sintomática ≤180 días de la visita de selección Excluido: FA permanente >1 año

3. Poseer el genotipo (31389Arg/Arg (Arg389Arg de ADRB1)

4. Recibir la terapia anticoagulante adecuada antes de la aleatorización por accidente cerebrovascular

5. Clínicamente apropiado para CVE si está presente FA/AA en la visita de la Semana 0

Excluido: Más de 2 CVE en un plazo de 6 meses de la aleatorización

Excluido: La CVE más reciente no produjo ritmo sinusal

6. PA sistólica > 90 mmHg y ≤ 150 mmHg en la aleatorización

7. Frecuencia cardíaca > 60 lpm (si no ha recibido BB) y ≤180 lpm (todos) en la aleatorización

B. Métricas de inscripción y aleatorización del ENSAYO GENETIC-AF (ensayo de Fase 2)

El ensayo se realizó en los EE.UU., Canadá y Europa, con el objetivo operativo de inscribir aproximadamente al 50 % de los pacientes en los EE.UU. Se reclutaron pacientes aleatorizados (n = 267) en 110 sitios, incluyendo 48 en los EE.UU., 20 en Canadá, 10 en Polonia, 9 en Hungría, 8 en Serbia, 8 en Bulgaria y 7 en los Países Bajos.

C. Análisis intermedio para el ENSAYO GENETIC-AF (ensayo de Fase 2)

El análisis intermedio se llevó a cabo por el DSMB sobre la base de 230 pacientes aleatorizados, de los cuales 103 tenían eventos de FA/AA/MCC y 49 habían completado 24 semanas de seguimiento sin experimentar un evento de criterio de valoración principal. Dado que este número de eventos de criterio de valoración principal no proporcionaría un poder estadístico adecuado mediante el análisis estadístico convencional/frecuentista, los datos del tiempo transcurrido hasta el evento de criterio de valoración principal se sometieron a un modelo bayesiano para generar valores de "probabilidad predictiva de éxito" (PPoS), asumiendo que el ensayo llegaría a su conclusión de Fase 3 con 620 pacientes/330 eventos.

La etapa de Fase 3 del ensayo incluyó un segundo análisis intermedio para determinar si se justificaba un aumento fijo de 200 pacientes en el tamaño de la muestra (N = 820). Este enfoque de la "zona prometedora"37 se basó en criterios de PPoS predefinidos y de potencia condicional aplicados a las tasas de eventos del criterio de valoración principal de Fase 3, que debía evaluarse después tras la aleatorización 400 pacientes.3035

Las estimaciones de PPoS se compararon con los límites de decisión mostrados en la FIG. 3, que creó tres opciones para la recomendación de DSMB de la Fase 2B. Para una PPoS de >0,40 y un perfil de seguridad adecuado, el ensayo se convertiría en la Fase 3, reteniendo a todos los pacientes aleatorizados y anteriores sin una modificación sustancial del diseño del ensayo. En el otro extremo del espectro estaba la recomendación de una parada inmediata por inutilidad, por una PPoS ≤0,10 o un problema de seguridad importante. La tercera opción a considerar era una PPoS intermedia de >0,10 y ≤0.40, lo que llevaría a una recomendación para continuar y completar el ensayo en la Fase 2, con un seguimiento completo de 24 semanas para la mayoría de los pacientes. El tamaño estimado del ensayo de Fase 2 en estas condiciones fue un N de 200, con datos evaluables (es decir, completaron 24 semanas de seguimiento o tuvieron un criterio de valoración) de al menos 150 pacientes.

La PPoS para la cohorte completa estuvo cerca del límite de inutilidad en 0,11, pero la PPoS fue de 0,52 para el criterio de valoración del subestudio de carga de FA con un IR de 0,84 (IC del 95 %: 0,45, 1,57). Además, el DSMB consideró los resultados de EE.UU. para el criterio de valoración de FA/Aa /MCC, que tenía un IR de 0,73 (0,41, 1,28). Si bien estas tendencias no fueron estadísticamente significativas, favorecieron numéricamente al bucindolol. Como tal, la recomendación del DSMB basada en el análisis intermedio fue completar el ensayo en la Fase 2.

Estos resultados intermedios fueron consistentes con los resultados finales (Sección D a continuación), que incluyeron sustancialmente más (en un 39 %) eventos. En función de la recomendación de DSMB, ARCA detuvo la inscripción del ensayo e informó a los sitios para que continuaran el seguimiento de todos los pacientes en el período de seguimiento de 24 semanas. La mayoría de los pacientes completaron el período de seguimiento de 24 semanas (seguimiento medio = 21,4 ± 6,2 semanas); sin embargo, el seguimiento se truncó para 28 (10,5 %) pacientes debido a las limitaciones operativas.

D. Resultados finales del ENSAYO GENETIC-AF (ensayo de Fase 2)

1. Plan de análisis estadístico (PAE)

El PAE original se basó en la finalización del ensayo en la Fase 3, con un criterio de valoración principal de tiempo transcurrido hasta la primera FA/AA sintomático o MCC (Suplemento, Sección 7.3). Cuando el DSMB recomendó que el ensayo se completara en la Fase 2, se desarrolló un apéndice de PAE (Suplemento, Sección 7.4) que adoptó la metodología de DSMB de Fase 2 para el análisis intermedio al igual que el PAE de registro. Este enfoque fue necesario porque el número de pacientes y eventos esperados para la Fase 2b fue menos de la mitad del proyectado para el ensayo de Fase 3 completo, lo que dio como resultado una potencia inadecuada para el criterio de valoración principal para producir una prueba de consideración nula basada en el análisis estadístico convencional descrito en el PAE original. Por lo tanto, la construcción de probabilidad predictiva bayesiana descrita en la FIG. 3 se aplicó a los resultados finales de la cohorte completa, así como a los subgrupos preespecificados. Esta última incluyó las cuatro variables de estratificación de la aleatorización (etiología de la IC: isquémica vs. no isquémica; FEVI: ≤ 0,35 vs. > 0,35); Tipo de dispositivo Medtronic: Revelar vs. No Revelar vs. Sin dispositivo, y; Estado del ritmo en la aleatorización: RS vs. FA/AA), que también eran subgrupos predefinidos en el pAe de Fase 3. Asimismo, los antecedentes de FA persistente vs. FA paroxística y el análisis por región geográfica (EE.UU. vs. Canadá vs. Europa) se predefinieron para el análisis de subgrupos y el modelo bayesiano en la modificación del PAE.

Para los análisis convencionales descritos en el PAE de Fase 3, la estadística de rango logarítmico se ajustó por covariables para los cuatro factores de estratificación. El modelo bayesiano también se ajustó por covariables para estas mismas variables. En el caso de las curvas de tiempo transcurrido hasta el evento construidas de forma convencional, también se presentó análisis no ajustados para los resultados principales y para los análisis de subgrupos con tamaños de muestra pequeños.

2. Características basales

i) Características basales de la cohorte completa: La Tabla 1 presenta las características basales para la cohorte completa y los componentes aleatorizados en EE.UU., Canadá y Europa.

La cohorte completa era relativamente joven (65,6 años), tenía disfunción/remodelación moderada del VI (FEVI 0,36) y tenía predominantemente insuficiencia cardíaca de clase II según la NYHA. La mayoría (93 %) de los pacientes tomaban beta-bloqueadores en el momento de la aleatorización. Se administraron otros medicamentos para la insuficiencia cardíaca según las directrices como era de esperar, excepto quizás un uso diurético relativamente bajo del 59 % para una población con insuficiencia cardíaca (por ejemplo, en comparación con el 94 % en BEST*14 y el 90 % en MERIT-HF15). Casi todos los pacientes (99 %) tomaban anticoagulantes orales. A continuación se describen las diferencias en las características basales por región o país.

ii) Características basales y población de pacientes de EE.UU.: Como se observa en la Tabla 1, se observaron diferencias en las características basales en Canadá y Europa en comparación con los EE.UU. Los pacientes en EE.UU. tenían la FEVI más baja (0,33), la presión sanguínea sistólica más baja (en la disfunción del VI de moderada a grave, un índice de función sistólica), la proporción más alta de pacientes de clase III de NYHA (26 %), el porcentaje más alto de dispositivos TRC/DCI (31 %), la proporción más alta de uso de diuréticos (64 %) y la duración promedio más larga de insuficiencia cardíaca (1627 días). Es importante destacar que, EE.UU. fue la única región/país importante donde la insuficiencia cardíaca se diagnosticó sustancialmente antes que la FA, según se cuantificó mediante un IDHA positivo grande (391 días, véase la definición al pie de página en la Tabla 1). Por el contrario, los diagnósticos de FA precedieron a los de insuficiencia cardíaca en un período de tiempo considerable en la cohorte completa IDHA: -153 días) y en las otras dos regiones principales predefinidas (Canadá: -330 días y Europa: -876 días).

Estas diferencias, permitidas según los criterios de entrada del ensayo, probablemente fueron creadas por los tipos de líneas de derivación de IP en las diversas regiones, con los sitios de EE.UU. enfatizando el reclutamiento de pacientes con IC que posteriormente desarrollaron FA (es decir, la población del ensayo GENETIC-AF deseada, en función de BEST y otras observaciones de ensayos de beta-bloqueadores), a diferencia de los pacientes con FA de larga duración que posteriormente desarrollaron IC. Es importante tener esto en cuenta, ya que la duración del diagnóstico de Fa es un determinante pronóstico importante en el mantenimiento del ritmo sinusal después de la ablación con catéter.3839

i¡¡) Características basales de Canadá, Europa: Canadá tenía la población de pacientes más joven (62,8 años), la proporción más baja de pacientes que habían sido tratados previamente con fármacos antiarrítmicos de clase III, el número más pequeño de pacientes con ablación previa de FA (10 %), muy pocos pacientes de Clase III de NYHA (7 %), y el IDHA negativo mencionado en la Sección 2.5.2.2. Así pues, la cohorte de Canadá puede caracterizarse como pacientes con disfunción moderada del VI, que inicialmente estaban en FA y finalmente desarrollaron síntomas leves de insuficiencia cardíaca.

Las diferencias en las características basales de Europa en comparación con EE.UU. se deben principalmente a Hungría, cuyos datos demográficos de pacientes se proporcionan en la Tabla 2A y se describirán a continuación.

iv) Características basales de Hungría vs. resto de Europa:

Las diferencias entre Europa y las otras dos regiones mostradas en la Tabla 1 se deben principalmente a los pacientes inscritos en Hungría, como se muestra en la Tabla 2A que incluye a los pacientes de EE.UU. y Europa excluyendo Hungría para comparación. Como se muestra en la Tabla 2A, la cohorte húngara fue drásticamente diferente de la cohorte de EE.UU., que tiene una FEVI mucho más alta (0,43 vs 0,33), casi ningún paciente de Clase III (3 % vs.

26 %), menor uso de diuréticos (48 % vs. 64 %), una presión sanguínea sistólica mucho más alta (131 mm Hg vs. 120 mm Hg), una proporción extremadamente alta de pacientes con ablación previa de FA (64 % vs. 17%), un NT-proBNP bajo (895 pg/ml vs. 1380), y una proporción baja con dispositivos TRC/DCI (12 % vs. 31 %). La cohorte húngara también tuvo el IDHA más negativo de todos los países (-2172 días), que fue creado por un gran desequilibrio entre el momento de los diagnósticos de insuficiencia cardíaca (562 días antes de la aleatorización) y los diagnósticos de FA (2734 días antes de la aleatorización). Los pacientes aleatorizados en Hungría eran, por lo tanto, pacientes con FA de larga duración que habían experimentado previamente múltiples procedimientos de EF (por ejemplo, ablación, CVEs) y finalmente desarrollaron una disfunción del VI mínima/leve e insuficiencia cardíaca leve.

Los pacientes aleatorizados en los otros tres países europeos (N = 48) también tenían FEVIs más altas (0,40), falta de insuficiencia cardíaca de clase III (4 %), presión sanguínea sistólica más alta (129 mm Hg) y niveles de NT-proBNP relativamente bajos (888 pg/ml) en comparación con la cohorte de EE.UU. Sin embargo, a diferencia de Hungría, los otros pacientes europeos aleatorizados tuvieron un diagnóstico de FA muy corto para los tiempos de aleatorización (580 días en comparación con 2734 días en Hungría) y un IDHA neutral de 14 días. Como tal, los pacientes europeos no húngaros se caracterizan mejor como disfunción del VI leve e insuficiencia cardíaca leve que desarrollaron FA e IC simultáneamente.

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Las características basales de la población general del estudio estaban bien equilibradas entre los grupos de tratamiento. Sin embargo, hubo cierta variabilidad regional en las características de los pacientes que puede haber contribuido a una mayor heterogeneidad para el criterio de valoración principal.

Características clave a destacar de la Tabla 2B: FEVI, principalmente I/II de NYHA, la mitad tenía FA en la aleatorización, la mitad tenía FA persistente, la mitad tenía Fa paroxística, la mitad había sido cardiovertida previamente, la mitad había recibido FAAs de clase III anteriormente, el 20 % tenía ablaciones previas, la mitad tenía dispositivos implantados, el tratamiento farmacológico era típico para una población con IC en la que más del 90 % recibía previamente tratamiento con BB. NT-proBNP estaba elevado y acorde con la población con IC. Los niveles basales de NE fueron similares entre los grupos, pero sólo disminuyeron en el grupo de bucindolol en la semana 4, lo que es acorde con los efectos simpaticolíticos únicos del bucindolol.

3. Criterio de valoración principal del ensayo de Fase 2

Hubo 2 (1,5 %) pacientes en el grupo de bucindolol y 7 (5,3 %) pacientes en el grupo de metoprolol que se retiraron del estudio antes del inicio del período de seguimiento de eficacia de 24 semanas. Estos pacientes fueron censurados el día 1 para el análisis del criterio de valoración principal, excepto por una muerte en el grupo de metoprolol que se contó como un evento el día 1. Se observaron 143 eventos de criterio de valoración principal durante el ensayo. Setenta y tres de estos eventos se produjeron en el grupo de bucindolol, que consistió en 64 eventos de FA/AA, 9 fallos de CVE y ninguna muerte. En el grupo de metoprolol hubo 70 eventos, que consistieron en 56 eventos de FA/AA, 11 fallos de c Ve y 3 muertes.

i) Probabilidad predictiva bayesiana

El análisis principal para la etapa de Fase 2 del ensayo fue el modelo bayesiano del tiempo transcurrido hasta la MCC o cualquier FA/AA (sintomático o asintomático), para obtener una probabilidad predictiva de éxito (PPoS) para un ensayo de Fase 3 discreto de 620 pacientes y 330 eventos. También se modeló el aumento de la zona prometedora del estatuto de DSMB en el tamaño de la muestra de la Fase 3 a 820 (Tabla 3).

Tabla 3: Probabilidades predictivas (PPoS) bayesianas de lograr una p ≤0,05 en un ensayo de 620 pacientes/330

El plan de análisis estadístico modificado también preveía el modelado bayesiano de subgrupos adicionales, como se describe en el plan de análisis estadístico mencionado anteriormente. El análisis de la región geográfica de EE.UU. vs. Canadá y Europa sólo se realizó para EE.UU. y arrojó una PPoS de 0,606 para un ensayo discreto de 620 pacientes y 0,678 para un ensayo de 820 pacientes

ii) Análisis del tiempo transcurrido hasta el evento para el criterio de valoración principal de Fase 2

La FIG. 4A presenta las curvas de tiempo transcurrido hasta el evento para el criterio de valoración principal de la Fase 2 (cualquier FA/AA o MCC) en la cohorte completa, con los índices de riesgo ajustados y no ajustados por covariables. La caída al final de las curvas de bucindolol es causada por un solo paciente en cada una de las cohortes aleatorizadas de EE.UU., Canadá, Hungría y Polonia que tienen un criterio de valoración principal entre 168 y 180 días (el intervalo máximo del plan de análisis estadístico para completar el seguimiento de 24 semanas), donde los denominadores de pacientes en riesgo eran pequeños. Tanto para el análisis ajustado como para el no ajustado, las curvas de tiempo transcurrido hasta el evento no sugieren una diferencia entre bucindolol y succinato de metoprolol para los efectos sobre el criterio de valoración principal de Fase 2.

A diferencia de los datos de la cohorte completa, se observó una separación entre los grupos de tratamiento en la cohorte de EE.UU. (FIG. 4B), con un índice de riesgo ajustado de 0,70 (IC del 95 %: 0,41, 1,19; p = 0,19) y un índice de riesgo no ajustado de 0,77 (IC del 95 %: 0,48, 1,22; p = 0,27). La etapa de Fase 2 del ensayo GENETIC-AF tuvo una potencia inadecuada para lograr una significación estadística basada en su supuesto tamaño de efecto del 25 %, pero como se indica en la Tabla 3, si el resultado de EE.UU. se hubiera generalizado a toda la población de un ensayo futuro discreto, la probabilidad predictiva de 0,606 habría llevado a una recomendación para realizar un ensayo de Fase 3 posterior con una población diana similar

Se pueden interpretar los datos en la FIG. 4 como: 1) en la cohorte completa (FIG. 4A), no hay evidencia de una diferencia en la efectividad entre bucindolol y un beta-bloqueador de insuficiencia cardíaca aprobado que haya demostrado reducir el riesgo de FA en un 48 % en HFrEF12; y 2) en pacientes estadounidenses (FIG. 4B) que tienen una patofisiología más impulsada por HFrEF (véase la Sección 3 iii) y la Sección F a continuación), evidencia de un efecto de tratamiento favorable de bucindolol vs. succinato de metoprolol.

i¡¡) Heterogeneidad geográfica del efecto del tratamiento

Hubo una clara heterogeneidad por país en los datos del criterio de valoración principal de la Fase 2, como se puede deducir de la cohorte completa vs. los resultados de EE.UU., con Canadá y Hungría presentando resultados que fueron muy diferentes de los de EE.UU. Esto queda patente en el panel de curvas de tiempo transcurrido hasta eventos que se muestran en la FIG. 5. El índice de riesgo en Hungría vs. EE.UU. es muy significativo según la prueba de interacción (p = 0,008), lo que significa que estas diferencias regionales probablemente sean reales (se abordan a continuación). El índice de riesgo de Canadá no fue significativamente diferente del de los EE.UU. según la prueba de interacción (p = 0,13). En Europa, Hungría es un claro valor atípico de los otros 3 países, que tienen un índice de riesgo de 0,50 (0,21, 1,21) (FIG. 5D) en comparación con 2,90 (0,70, 11,8) en Hungría (FIG. 5C) (interacción p = 0,18). Por otra parte, un análisis realizado en la cohorte completa sin Hungría arrojó un índice de riesgo de 0,82 (IC del 95 %: 0,57, 1,19; p = 0,29).

iv) Modelado de Cox del criterio de valoración principal de la Fase 2B

De acuerdo con el PAE, se realizó un modelado de regresión de riesgos proporcionales de Cox para explorar predictores significativos del criterio de valoración principal. Este esfuerzo comenzó con cada predictor siendo examinado individualmente como un preludio a la construcción de un modelo multitérmino. Cada predictor se examinó en modelos de Cox que incluían tratamiento y un término para el tratamiento por interacción del predictor, así como un modelo sin el término de interacción. Si el tratamiento por término de interacción del predictor no es significativo, los resultados del modelo de dos predictores son más pertinentes para la selección de variables a incluir en el modelo multitérmino. Los resultados de estos modelos iniciales se resumen en la Tabla 4.

Los predictores de la aparición del criterio de valoración principal de Fase 2 que se identificaron incluyen:

• Presencia de FA en la aleatorización

• Mayor frecuencia cardíaca en la aleatorización

• Antecedentes de FA persistente

• Presión sanguínea sistólica más alta en la aleatorización

• Mayor tiempo desde el diagnóstico de IC hasta la aleatorización

• Nivel de dosis de fármaco de estudio inicial más alto

• Mayor número de CVE anteriores

• IC de etiología isquémica

• NT-proBNP más alto en la aleatorización

• Clase superior de NYHA en la selección|Cuerpo de texto|ZZMPTAG|

• Mayor tiempo desde el diagnóstico de FA hasta la aleatorización|Cuerpo de texto|ZZMPTAG|

Los únicos predictores por términos de interacción de tratamiento que tienen valores de p ≤0,05 son el país y la duración del diagnóstico de FA. Estos efectos se examinan con más detalle en los análisis de subgrupos presentados en la Sección E.8 y la Sección F. La duración del diagnóstico de FA se combina con otro predictor significativo, la duración del diagnóstico de IC (p = 0,007) para crear el IDHA (Ejemplo 6C). Esta medida resultó difícil de encajar en el modelo debido a la gran variedad de valores (mínimo = -15.252, mediana = -1, máximo = 9.533). Actualmente los valores se traducen en 3 categorías y esto disminuye el poder predictivo. El verdadero impacto de esta medida se cuantifica mejor en los análisis de subgrupos presentados en la Sección F.

Con el fin de definir mejor una población de respondedores para ensayos futuros, la siguiente etapa en el proceso será construir modelos que contengan múltiples términos. Un desafío será el alto grado de correlación entre algunos de estos predictores. Una correlación elevada implica un alto grado de solapamiento de la información, lo que podría dar lugar a una parametrización excesiva del modelo. Concretamente, se descubrió que el siguiente conjunto de indicadores de la gravedad de la IC en la aleatorización estaban altamente correlacionados entre sí: duración del diagnóstico de IC; NT-proBNP; NYHA; PSs y FEVI. Asimismo, se descubrió que la duración del diagnóstico de FA y el número de CVE previo al estudio estaban altamente correlacionados, como cabría esperar. A continuación, el patrocinador seguirá un proceso de construcción de modelos por etapas con los predictores individuales identificados que tengan un poder predictivo significativo.

4. Carga de FA

i) Análisis del tiempo transcurrido hasta el evento para el subestudio de carga de FA

El ensayo GENETIC-AF contenía un subestudio de monitorización continua realizado durante el período de seguimiento del criterio de valoración principal de 24 semanas, utilizando TRC Medtronic, DCI, marcapasos bicameral o un registrador de bucle implantable (RBI) suministrado por el ensayo. El propósito principal del subestudio de carga de FA, realizado en colaboración con Medtronic, fue proporcionar una medida de los eventos de FA/AA mediante monitorización continua, con el fin de proporcionar una medida más precisa de la aparición de FA/AA en comparación con la detección clínica o programada de ECG. Esta información también fue importante como ayuda para el DSMB en su evaluación del análisis intermedio.26 Las características basales de los pacientes del subestudio de carga de FA se proporcionan en la Tabla 6.

Tabla 6: Características basales de la población total del subestudio de la carga de FA vs. cohorte completa del

Las características basales de la cohorte de subestudio de carga de FA son similares a las de la cohorte completa del estudio, pero la cohorte de subestudio de carga de FA tenía FEVI ligeramente inferiores (0,34 vs. 0,36), una proporción ligeramente superior de clase III de NYHA (20 % vs. 15 %), una mayor proporción de pacientes aleatorizados en FA (65 % vs. 51 %), un NT-proBNP más alto (1568 pg/ml vs. 1250 pg/ml) y una proporción algo menor de pacientes con ablación previa de FA (13 % vs. 21 %). La cohorte del subestudio de carga de ^fA también fue muy similar a la cohorte del estudio de EE.UU., excepto por un NT-proBNP ligeramente más alto (1568 pg/ml vs. 1380 pg/ml) y un IDHA negativo (-185 días vs. 391 días). En el subestudio de carga de FA vs. pacientes de EE.UU., en función de la diferencia en NT-proBNP, podría ser que la subpoblación con carga de FA tuviera una disfunción del VI más avanzada o insuficiencia cardíaca no captada por la FEVI o la clase de NHYHA, pero la diferencia también podría deberse al mayor % de pacientes aleatorizados en FA. En general, las poblaciones de pacientes en los EE. UU. y el subestudio de carga de FA son similares, lo que refleja la gran contribución (61 %) de los pacientes de EE.UU. a la subpoblación de carga de FA.

La FIG. 7 presenta los datos del tiempo transcurrido hasta los eventos de FA/AA en función de la monitorización continua con dispositivos implantados para pacientes en el subestudio de CFA (A) y para la cohorte de EE.UU. (B). Un evento de FA/AA en este análisis se basó en al menos 6 horas de CFA por día, que previamente se ha demostrado que está asociado con una mayor tasa de hospitalización por IC.24

En toda la cohorte de CFA (N = 69), se observa una separación por grupo de tratamiento en las curvas de Kaplan-Meier para el tiempo transcurrido hasta el primer evento de FA/AA/MCC detectado por el dispositivo, lo que arroja un índice de riesgo no ajustado de 0,75 (IC del 95 %: 0,43, 1,32) a favor del bucindolol. En la cohorte de EE.U^u . (N = 42), se observó un efecto del tratamiento incluso mayor, con un índice de riesgo de 0,49 (IC del 95 %: 0,24, 1,04). La población del subestudio de CFA tuvo una mayor proporción de pacientes de los EE.UU., lo que puede explicar en parte por qué se observó una mayor tendencia al beneficio en la cohorte del subestudio de CFA (IR = 0,75; IC del 95 %: 0,43, 1,32) en comparación con la población general del estudio (IR = 1,01; IC del 95 %: 0,71, 1,42). Sin embargo, la proporcionalidad regional no explica la mayor respuesta al tratamiento observada en la cohorte de CFA de EE.UU, (IR = 0,49; IC del 95 %: 0,24, 1,04) en comparación con los resultados observados en la cohorte general de EE.UU. que se basaron en la detección de ECG intermitente/clínica (IR = 0,70; IC del 95 %: 0,41, 1,19). Por lo tanto, los dos métodos de evaluación del ritmo se compararon en las mismas poblaciones de CFA para determinar los efectos de la metodología de detección sobre el beneficio del tratamiento.

La FIG. 8 proporciona los datos del tiempo transcurrido hasta los eventos de FA/AA para los pacientes en el subestudio de CFA, tanto para la cohorte completa (A) como para los pacientes de EE.UU. (B). El criterio de valoración definido por CFA (es decir, 6 horas de CFA por día o MCC) y el criterio de valoración de la Fase 2 (es decir, FA/AA/MCC según lo determinado por ECG/MTT) se presentan en el mismo eje para comparación.

Como se muestra en la FIG. 8A, los criterios de valoración determinados por CFA y ECG/MTT realizan un seguimiento muy estrecho para ambos grupos de tratamiento, con las curvas de CFA siendo ligeramente más pronunciadas, probablemente reflejando una detección más temprana. La mediana del tiempo transcurrido hasta el evento en la cohorte completa de CFA fue de 9 días para la detección de CFA y de 16 días para la determinación clínica/ECG (p ≤0,0001) sin diferencia en este intervalo en la cohorte de CFA de metoprolol (9 días) vs. grupo de bucindolol (6,5 días) (p = 0,73). Se observaron resultados similares en la FIG. 8B de EE.UU., con ambas metodologías detectando efectos de tratamiento similares. Como tal, las diferencias en la metodología no explican por qué la población de CFA parece responder mejor al bucindolol que la población general del estudio. El efecto del tratamiento observado en la cohorte de CFA de EE.UU, (IR = 0,49; IC del 95 %: 0,24, 1,04) fue numéricamente bastante diferente al observado en la cohorte de CFA que no forma parte de EE.UU. (IR = 1,32; IC del 95 %: 0,45, 3,87); por lo tanto, se compararon las características basales de estos dos grupos, como se muestra en la Tabla 7.

En comparación con la cohorte de CFA que no forma parte de EE.UU., la cohorte de CFA de EE.UU. más receptiva era ligeramente mayor de edad, tenía evidencia de insuficiencia cardíaca más avanzada (es decir, FEVI más baja, más pacientes de clase III de NYHA, NT-proBNP más alto) y una mayor proporción de pacientes con IC de etiología isquémica. La cohorte de EE.UU. También tuvo un tiempo medio desde el diagnóstico de IC hasta la aleatorización que fue 3 veces mayor que el de la cohorte de CFA que no forma parte de EE.UU., y tuvo un tiempo medio ligeramente más corto desde el diagnóstico de FA hasta la aleatorización. Esto dio lugar a una diferencia sustancial en la puntuación de IDHA, lo que indica que la cohorte de CFA de EE.UU. consistía principalmente en pacientes cuya IC se diagnosticó mucho antes de su FA (IDHA = 393 días); mientras que, la cohorte que no forma parte de EE.UU. estaba compuesta principalmente por pacientes cuya FA se diagnosticó mucho antes de su IC (IDHA = -1084 días). Estas características son similares a las descritas en la Sección E.2 para las cohortes regionales más receptivas en la población general del estudio.

ii) Årea bajo la curva (ABC).

El CFA medido por la monitorización continua del ritmo con dispositivos implantados40 o insertados41 se ha promulgado como un método ideal para medir la FA y se ha correlacionado tanto con el riesgo de accidente cerebrovascular4243 como con el riesgo de hospitalización por insuficiencia cardíaca en pacientes con insuficiencia cardíaca. 34 Para la evaluación de los efectos de los fármacos antiarrítmicos (FAA), la CFA se despliega con mayor eficacia con un período de control previo al tratamiento, seguido de un período de tratamiento donde cada paciente actúa como su propio control en un cambio respecto al análisis inicial.4044

Los datos de carga de FA en la población del ensayo GENETIC-AF tendieron a tener una distribución bimodal,45 es decir, 0 horas de CFA o 24 horas de CFA por día, creando un gran grado de variación que complicó el análisis. Igualmente, un período de pretratamiento no era práctico, ya que a muchos pacientes se les midió la CFA mediante registradores de bucle insertados que se colocaron normalmente en el momento de la aleatorización o durante el período de ajuste ascendente de la dosis previo al inicio del seguimiento de la eficacia (generalmente 3 semanas después de la aleatorización). Por lo tanto, el análisis de CFA comparó dos tratamientos en un diseño paralelo sin el beneficio del cambio de los cálculos basales.

La FIG. 9 presenta la CFA media en intervalos de 6 semanas (es decir, cuartiles) durante el período de seguimiento de 24 semanas con comparaciones de tratamientos realizadas mediante la prueba de suma de rangos de Wilcoxon.

Como se muestra en la FIG. 9A, las mediciones de CFA de diseño paralelo tienen un gran coeficiente de variación, que normalmente excede el 100 %. Aunque existen tendencias para una reducción progresiva de CFA por bucindolol vs. metoprolol durante el curso del tratamiento, los efectos no son estadísticamente significativos para ninguno de los intervalos de 6 semanas o para el período completo de 24 semanas (p = 0,48 para todos los datos y p = 0,65 cuando los datos se censuran después de una intervención). En la FIG. 9B se observa una tendencia similar para una mayor disminución en el grupo de bucindolol, que censuró a los pacientes en el momento en que recibieron el tratamiento que puede terminar con la FA o con la terminación del fármaco del estudio.

La CFA media por semana durante el período de seguimiento de 24 semanas se proporciona en el Ejemplo 5C y la Tabla 26 para los análisis censurados y no censurados. En el análisis censurado, CFA es p ≤0,05) en los grupos de bucindolol vs. metoprolol en las semanas 16, 17, 20, 21 y 22.

En función de estos datos, no se puede concluir que en un diseño paralelo la CFA tenga una ventaja sobre los ECGs de vigilancia rutinarios o activados por el cambio de síntomas como método para detectar los efectos del tratamiento en la FA. Sin embargo, 6 horas de CFA por día parece ser un excelente marcador sustituto para el desarrollo posterior de FA clínica.

5. Criterios de valoración secundarios

Criterios de valoración secundarios del protocolo: La Tabla 8 presenta datos sobre los criterios de valoración secundarios del protocolo.

Los criterios de valoración secundarios que implicaban arritmias distintas de FA/AA y basados en las hospitalizaciones fueron demasiado escasos para ser evaluados.

Criterios de valoración del componente de insuficiencia cardíaca: La Tabla 9 contiene los criterios de valoración de insuficiencia cardíaca recopilados en el período de estudio total, como componentes de los criterios de valoración secundarios o terciarios. De nuevo, hubo relativamente pocos eventos y los datos no son evaluables. Sin embargo, no hay indicios de un menor efecto del bucindolol sobre los resultados principales de la insuficiencia cardíaca.

6. Efectos sobre la norepinefrina, NT-proBNP

i) Norepinefrina

Dado que se cree que la simpaticólisis es uno de los principales mecanismos por los que el bucindolol inhibe favorablemente los receptores Arg389 de ADRB1,19 la norepinefrina (NE) plasmática de muestra venosa periférica se midió en el inicio y en la semana 4, 12 y 24 del seguimiento de eficacia.

La Tabla 10 presenta el cambio en la NE con respecto al inicio hasta la semana 4 del período de seguimiento de eficacia, ya que es aproximadamente 7 semanas después del inicio del fármaco del estudio, cuando los efectos reductores de la NE del bucindolol deberían ser totalmente evidentes y el análisis menos influenciado por factores de confusión (por ejemplo, retiros del estudio, interrupciones de fármacos). Los datos de la semana 12 y la semana 24 se muestran en el Ejemplo 5D. El efecto simpaticolítico del bucindolol se identifica fácilmente en el muestreo de la Semana 4, por reducciones dentro del grupo en la NE en la cohorte completa y en todos los países/regiones excepto Canadá. Estos cambios en la NE en el grupo de bucindolol fueron p ≤0,05 vs. cambios en metoprolol en la cohorte completa y Canadá, con una tendencia (p = 0,066) en Hungría. Por valores de la mediana, el grado de reducción fue de 101 pg/ml tanto en la cohorte completa como en EE.UU., de 213 pg/ml en Hungría y de 121 pg/ml en el resto de Europa. Estas reducciones se comparan con 75 pg/ml en el ensayo BEST a las 12 semanas,22 que tuvo una NE inicial más baja en el grupo de bucindolol de 529 pg/ml. La gran reducción de la NE en los pacientes aleatorizados en Hungría está dentro de un intervalo (≤ -144 pg/ml) asociado con resultados adversos en la cohorte completa del ensayo BEST para todos los genotipos.22 El metoprolol no se asoció con un cambio de NE dentro del grupo en ninguna de las regiones en la medición de la Semana 4.

En la Semana 12 (Tabla 27), las reducciones de NE en el grupo de bucindolol persistieron y fueron aproximadamente del mismo grado en la cohorte completa (p ≤0,0001), EE.UU. (p = 0,011) y Hungría (p = 0,022), pero ahora Canadá demostró una reducción significativa (de 100 pg/ml, p = 0,016). La reducción en Hungría está nuevamente dentro del intervalo asociado con resultados adversos en el ensayo BEST. En la Semana 12, el grupo de metoprolol de la cohorte completa del ensayo GENETIC-AF mostró una reducción significativa de NE (en 57 pg/ml), y el cambio entre los grupos de tratamiento ya no fue significativo (p = 0,18). Ninguna región o país individual presentó reducciones de NE de metoprolol en el grupo en la Semana 12, aunque EE.UU. (p = 0,070) y Canadá (p = 0,061) mostraron tendencias. En la Semana 24 (Tabla 27), una vez más, la cohorte completa mostró una reducción de NE del grupo tratado con bucindolol (p = 0,012) pero de menor magnitud que en las Semanas 4 o 12, en 47 pg/ml. La reducción de EE.UU. también fue menor (en 46 pg/ml) y no significativa (p = 0,058). La disminución del grupo de bucindolol en Hungría siguió siendo sustancial (en 193 μg/ml) y estadísticamente significativa, y la de Canadá dejó de ser significativa y fue mucho más pequeña que en la semana 12 (en 21 μg/ml). No hubo cambios dentro del grupo de metoprolol en NE en la Semana 24.

Por tanto, los datos de NE son: 1) acordes con el mecanismo de acción dual simpaticolítico/beta-bloqueador del bucindolol y su diferenciación del metoprolol y otros beta-bloqueadores;21 2) los patrones de cambio de NE posiblemente estén correlacionados con los efectos terapéuticos del bucindolol, donde en el genotipo Arg389Arg de ADRB1, las reducciones de NE en el intervalo de 120 μg/ml se han asociado con un efecto terapéutico mejorado, 19 pero reducciones sustancialmente mayores, tales como las ocurridas en Hungría, conllevan el riesgo de resultados adversos.22

Con respecto a la falta de un efecto simpaticolítico del bucindolol en Canadá en las Semanas 4 y 24, aunque Canadá presentaba los niveles de mediana de NE basales más bajos de todos los países y regiones (que no era estadísticamente significativo (p = 0,33) vs. todos los demás valores basales), los niveles de NE subestiman la activación adrenérgica cardíaca. Asimismo, en la Semana 4, el bucindolol no produjo un efecto simpaticolítico en pacientes canadienses que tenían valores basales por encima de la mediana de 522 μg/ml. Las posibles explicaciones de la falta de efecto simpaticolítico del bucindolol en Canadá son la insuficiencia cardíaca muy leve (sólo el 7 % de la clase III de NYHA, Tabla 1) y la tendencia a un menor grado de activación adrenérgica. El hecho de que los pacientes canadienses no tuvieran un efecto simpaticolítico del bucindolol se ve contrarrestado por la reducción de NE de la Semana 12 en el grupo de bucindolol, aunque el cambio no fue diferente del grupo de metoprolol. Por tanto, el efecto simpaticolítico del bucindolol en Canadá fue como mínimo menos constante que en otros países o regiones.

ii) NT-proBNP

El NT-proBNP se midió al inicio, Semanas 4, 12 y 24 para evaluar el valor de este biomarcador en la predicción de resultados, incluyendo cualquier efecto del tratamiento. Se proporcionan los valores iniciales y de la Semana 4 de NT-ProBNP. Los datos de las Semanas 12 y 24 están en el Ejemplo 5D y en la Tabla 28)

En comparación con los EE.UU., los valores basales de NT-proBNP del grupo de tratamiento combinado son más bajos en Hungría (p = 0,034) y en Europa excluyendo Hungría (p = 0,029). Asimismo, tanto Hungría como Europa excluyendo Hungría, tienen una tendencia más baja que Canadá (valores p respectivos de 0,12 y 0,13). En la Semana 4, en la cohorte completa se observó una disminución significativa con respecto al valor inicial en el grupo de bucindolol, pero no en el grupo de metoprolol. En la cohorte de EE.UU. se produjo un cambio similar, pero estadísticamente no significativo, en el grupo de bucindolol. En la cohorte canadiense, se observó una disminución significativa con respecto al valor inicial en el grupo de bucindolol, que no se observó en el grupo de metoprolol.

En la Semana 12 (Tabla 28), la cohorte completa y canadiense nuevamente demostraron disminuciones estadísticamente significativas en NT-proBNP en el grupo de bucindolol y no en el grupo de metoprolol, como lo hizo Europa excluyendo Hungría. Para la cohorte completa, la diferencia en el cambio con respecto al valor inicio entre los grupos de bucindolol y metoprolol se acercó a la significación estadística (p = 0,051).

En la Semana 24, tanto en la cohorte completa como en la de EE. UU., ambos grupos de tratamiento mostraron disminuciones estadísticamente significativas en el NT-proBNP, que fueron numéricamente superiores en el grupo de bucindolol. En la cohorte canadiense, se observó una disminución sustancial en el grupo de bucindolol que se acercó a la significación estadística (-39 %; p = 0,057) y fue casi 3 veces mayor que la observada en el grupo de metoprolol.

En HFrEF, los beta-bloqueadores en general y el metoprolol46 o el bucindolol47, específicamente, no se han asociado previamente con reducciones en los niveles de péptido natriurético (PN) sistémico a pesar de la evidencia de que el metoprolol o el carvedilol reducen la expresión del gen de PN del miocardio.4849 La FA puede aumentar los niveles de NT-proBNP o BNP,50-52 pero en la FA que complica la HFrEF, los niveles del PNB parecen estar determinados más por el grado de disfunción ventricular izquierda que por la presencia o ausencia de Fa .53 Los datos de la Tabla 11, el Ejemplo 5D y la Tabla 28 indican que en pacientes con HFrEF con riesgo de FA recurrente, el tratamiento con bucindolol se asocia con una reducción del NT-proBNP circulante, en mayor medida y antes en el curso de tratamiento que con metoprolol. Sin embargo, no parece haber una asociación con la reducción de NT-proBNP y la efectividad para prevenir la FA/AA recurrente, ya que los pacientes de Canadá tuvieron las mayores disminuciones tempranas (a las 4 semanas de seguimiento) en NT-proBNP, lo cual se asoció con un índice de riesgo de 1,52 (0,68, 3,43) (Tabla 8.B). Por otro lado, la población de pacientes de EE.UU., que mostró efectos de tratamiento consistentemente favorables con bucindolol y los valores más altos de la mediana de NT-proBNP basal, fue la única cohorte que mostró una disminución estadísticamente significativa en NT-proBNP al final del período de seguimiento de 24 semanas, en una cantidad sustancial del 33 % en comparación con el 20 % para metoprolol.

Resumiendo, los resultados del ensayo GENETIC-AF no respaldan el uso de NT-proBNP como biomarcador de la efectividad de beta-bloqueador en la prevención de la FA en pacientes con HFrEF. Los valores basales altos vs. los más bajos tuvieron una relación con la respuesta posterior al tratamiento con bucindolol en los EE.UU. y Hungría, pero los valores basales más altos en Canadá y los valores más bajos en Europa excluyendo Hungría, mostraron una relación opuesta a los efectos del tratamiento con bucindolol. El cambio en serie en NT-proBNP tampoco parece prometedor como marcador sustituto de la eficacia para prevenir la FA/AA, ya que en el grupo de tratamiento con bucindolol los pacientes aleatorizados en Canadá presentaron la reducción más consistente de NT-proBNP en todos los puntos de tiempo, pero no hay evidencia de un efecto favorable sobre la FA/AA recurrente.

7. Análisis de la heterogeneidad específica del país del efecto del tratamiento, características de paciente y desequilibrios en la asignación del tratamiento en las covariables.

Basándose en los resultados que se muestran en la FIG. 5, queda claro que los resultados del ensayo GENETIC-AF presentan heterogeneidad específica del país en los efectos del tratamiento con bucindolol, que se ha observado en otros ensayos llevados a cabo en pacientes con insuficiencia cardíaca,54'59 incluyendo los que comparan betabloqueadores con placebo.5859 Para los estudios de beta-bloqueadores, tanto el succinato de metoprolol en MERIT-HF5859 como el carvedilol en COPERNICUS59 han mostrado evidencia de menor efectividad en pacientes aleatorizados en EE.UU. En estos ensayos no se ofreció una consideración específica plausible para la posible atenuación de los efectos del tratamiento en los EE.UU., pero los autores concluyeron que "se deben incorporar análisis de subgrupos preespecificados por región geográfica", y que se deben recopilar datos genéticos y otros biomarcadores para informar sobre cualquier diferencia en los efectos biológicos.59 Además, su comentario de que "los criterios de inscripción deben ser lo suficientemente generales para permitir una participación amplia de tal manera que la demografía refleje una población real, sin embargo, con cierta especificidad para asegurar la inscripción de pacientes con enfermedades verdaderas"59 es generalmente aceptado por la mayoría de los investigadores clínicos. En el ensayo GENETIC-AF, las regiones geográficas predefinidas seleccionadas para el análisis fueron los EE.UU., Canadá y Europa, la población de estudio se seleccionó farmacogenéticamente en función de la diana farmacológica y se recopiló información adicional de biomarcadores en forma de NT-proBNP y genotipos de ADRA2C (Ejemplo 2 F iv). Por otra parte, una hoja de registro de datos previo a la aleatorización estableció la fecha del primer diagnóstico de FA o insuficiencia cardíaca, lo que permitió la determinación de los intervalos de diagnóstico-aleatorización para cada uno. A partir de esta información se desarrolló una medida, Índice desde el diagnóstico hasta la aleatorización, IDHA (Tabla 1 y Ejemplo 6C) que podría identificar si el curso clínico estuvo dominado por FA, HFrEF o ninguno. Es probable que este índice tenga implicaciones para las diferencias en la fisiopatología subyacente (Sección 2.6).

Aunque se suele suponer que las variaciones regionales o nacionales en los efectos del tratamiento en los ensayos multicéntricos se deben al azar,586061 una reciente revisión autorizada sobre el tema de la heterogeneidad regional en ensayos multinacionales concluyó que, "Cuando un ensayo clínico aleatorizado muestra variaciones marcadas en los resultados entre países, hay que buscar pruebas de apoyo para saber si es probable que los resultados observados sean reales, un artefacto del diseño, análisis o implementación del ensayo, o simplemente se deben al azar".60 Por otra parte, cuando una prueba de interacción para la homogeneidad es altamente significativa, como fue el caso para Hungría vs. EE.UU. (p = 0,008, FIG. 8, Sección 3iii), aumenta la probabilidad de que existan diferencias no aleatorias.60 El ensayo GENETIC-AF demuestra claramente la evidencia de "variaciones marcadas en los resultados entre países" y, además de la recopilación y del análisis estándar de las características basales, cuenta con un complemento completo de información adicional que puede utilizarse para analizar esta heterogeneidad

i) Diferencias en las características basales

Las diferencias en las características basales se han implicado como causa probable de heterogeneidad regional para los resultados en ensayos anteriores,54-57 y algunas de las diferencias entre los pacientes aleatorizados en Hungría vs. EE.UU. o el resto de Europa que se muestran en la Tabla 2A sugieren esta posibilidad. La Tabla 12 presenta las covariables basales que tienen el potencial de influir en los resultados en el ensayo GENETIC-AF. Estas covariables basales fueron predefinidas para la estratificación de la aleatorización o el análisis de subgrupos, se ha demostrado que afectan previamente la incidencia de FA, los resultados de insuficiencia cardíaca o se demostró en el ensayo que tienen un efecto sustancial (> 0,20) en el índice de riesgo.

ti ió

Como puede observarse en la Tabla 12, los pacientes en Hungría difieren de los aleatorizados en otros lugares en varios aspectos. Los pacientes aleatorizados en Hungría tienen: 1) un intervalo más largo entre el diagnóstico de FA y la aleatorización; 2) un IDHA negativo grande que indica que la mayoría de los pacientes tenían FA varios años antes de la insuficiencia cardíaca; 3) un mayor porcentaje de pacientes con antecedentes de ablación con catéter y CVE (como podría esperarse de los pacientes con FA de larga duración); 4) FEVI iniciales más altas; 5) ausencia total de pacientes de clase III de NYHA, y; 6) niveles de NT-proBNP basales más bajos. Los pacientes aleatorizados en Canadá también tuvieron IDHA negativos (media de -330 días), pero no tan negativos como Hungría. Por lo demás, los pacientes reclutados en Canadá tenían características iniciales similares a las de los pacientes estadounidenses y europeos, excluyendo Hungría. Resumiendo, los pacientes reclutados en Hungría se caracterizan por diagnósticos de FA de larga duración que se realizaron por primera vez varios años antes de la aleatorización, que sólo recientemente habían desarrollado síntomas de insuficiencia cardíaca (mediana de 99 días antes de la aleatorización) y que tenían sólo una disfunción leve del VI. A pesar de estas diferencias, los pacientes inscritos en Hungría cumplieron con los criterios de ingreso del protocolo.

ii) Posibles desequilibrios del grupo de tratamiento

En los tamaños de muestra pequeños que caracterizan los ensayos de Fase 2, los desequilibrios en las covariables son una causa potencial de variaciones aleatorias en el efecto del tratamiento.62 Dichas diferencias deben equilibrarse en un ensayo grande, pero es posible que no en ensayos de Fase 2 más pequeños, tal como GENETIC-AF. Con el fin de evaluar la distribución de las variables que pueden haber afectado la respuesta del grupo de tratamiento en países o regiones individuales, se realizaron análisis de la cohorte completa en subgrupos predefinidos, previamente demostrados o en otros subgrupos que pueden afectar a la respuesta de beta-bloqueador en la incidencia de HFrEF o FA (Tabla 13).

La Tabla 14 presenta por región algunas de las covariables identificadas en la Tabla 13 que pueden afectar a la recurrencia de la FA o a la respuesta de los beta-bloqueadores, aquellas con potencial para mejorar (índice de riesgo ≤0,85 en la Tabla 12) o empeorar (índice de riesgo >1,15 en la Tabla 12) los efectos del tratamiento con bucindolol.

ti ió

Las covariables enumeradas en la Tabla 14 están distribuidas de manera bastante uniforme entre los grupos de tratamiento, excepto en Canadá y, en menor medida, en Hungría. Por ejemplo, en Canadá, el grupo de bucindolol tiene un IDHA de -694 días en comparación con un IDHA positivo de 102 días en el grupo de metoprolol. Aunque no es estadísticamente significativo (p = 0,41) debido a la gran variación en la medición de IDHA, esto significa que los pacientes con bucindolol en Canadá tenían un diagnóstico de FA, en promedio, de casi 2 años antes del diagnóstico de insuficiencia cardíaca, mientras que el grupo de metoprolol tenía su diagnóstico de insuficiencia cardíaca 102 días antes del diagnóstico de FA. Variantes del metabolizador lento (ML) 2D6, que se asociaron con concentraciones plasmáticas de bucindolol marcadamente superiores (Sección 2.5.9.4) e índices de riesgo de 2,57 (IC del 95 %: 0,49, 13,6; ajustado) y 2,19 (IC del 95 %: 0,58, 8,30; no ajustado), en Canadá distribuidos a 5 ML en el grupo de bucindolol y ninguno en el grupo de metoprolol (p = 0,056). Ningún otro país tuvo tal desequilibrio en ML por grupo de tratamiento.

Canadá también tuvo un mayor porcentaje de consumidores de alcohol (un factor de riesgo conocido de FA) en el grupo de bucindolol (56 % vs. 37 % para metoprolol, p = 0,014). En el grupo de bucindolol de Canadá, 4 pacientes fracasaron en la CVE en el día 0, lo que significa que fueron evaluados para no cardiovertirse al ritmo sinusal, vs. ninguno en el grupo de metoprolol (p = 0,11).

Por el contrario, los pacientes aleatorizados en los EE.UU. no tuvieron grandes desequilibrios frente al bucindolol. Los pacientes aleatorizados en Hungría son claramente diferentes como se describe en el análisis de la T abla 11, pero no tienen desequilibrios sustanciales en el grupo de tratamiento. Europa excluyendo Hungría también está bien equilibrada, con la excepción del doble de pacientes que tienen >66 años en el grupo de bucindolol (p = 0,021).

8. Seguridad

i) Resumen de la exposición al fármaco del estudio Casi todos los pacientes aleatorizados habían recibido terapia con beta-bloqueadores (92,9 %) antes de la inscripción. El (succinato o tartrato de) metoprolol fue el betabloqueador más común (42,7 %) administrado previamente, seguido del bisoprolol (28,5 %) y carvedilol (19,5 %). El grupo de tratamiento con bucindolol, en comparación con el grupo de tratamiento con metoprolol, tenía una menor proporción de pacientes que habían recibido previamente metoprolol (37 % y 48 %, respectivamente), una mayor proporción que había recibido bisoprolol (33 % y 24 %, respectivamente) y una proporción similar que había recibido carvedilol (21 % y 18 %, respectivamente).

La dosis inicial del fármaco del estudio se basó en la dosis del beta-bloqueador comercial que estaba recibiendo el paciente inmediatamente antes de la aleatorización. Casi todos los pacientes (97 %) recibieron uno de los tres niveles de dosis más bajos como dosis inicial del fármaco del estudio. Estos correspondían a M25B625 (es decir, 34 % 25 mg de metoprolol una vez al día y 26 % 6,25 mg de bucindolol dos veces al día), M50B125 (es decir, 29 % 50 mg de metoprolol una vez al día y 34 % 12,5 mg de bucindolol dos veces al día) y M100B25 (es decir, 34 % 100 mg de metoprolol una vez al día y 37 % 25 mg de bucindolol dos veces al día). Otros 8 pacientes recibieron una dosis inicial del fármaco del estudio de M200B50 (es decir, 4 % 200 mg de metoprolol una vez al día y 2 % 50 mg de bucindolol dos veces al día).

El cumplimiento con el fármaco del estudio fue bueno (-92 % para ambos grupos), con un poco más de pacientes que ajustaron de manera ascendente la dosis hasta la dosis diana en el grupo de bucindolol (84 %) en comparación con el grupo de metoprolol (72 %). La mayoría de los pacientes en los grupos de bucindolol y metoprolol alcanzaron la dosis diana del fármaco del estudio el día 42 (77 % y 63 %, respectivamente), y aproximadamente la mitad de todos los pacientes alcanzaron la dosis diana del fármaco del estudio al comienzo del período de seguimiento de eficacia (51 % y 47 %, respectivamente).

El día 42, la dosis diaria media del fármaco del estudio normalizada al peso corporal (es decir, mg/kg) fue ligeramente superior en el grupo de metoprolol en comparación con el grupo de bucindolol (1,8 y 1,6 mg/kg, respectivamente). Los pacientes que fueron genotipados e identificados como metabolizadores lentos de CYP2D6 tuvieron una dosis diaria media ligeramente más baja del fármaco del estudio para los grupos de metoprolol y bucindolol el día 42 (1,1 y 1,4 mg/kg, respectivamente) en comparación con los pacientes identificados como metabolizadores rápidos de CYP2D6 (1,9 y 1,7 mg/kg, respectivamente).

ii) Resumen general de seguridad

En la Tabla 15 se muestra un resumen general de los eventos adversos emergentes del tratamiento durante el período total de uso del fármaco del estudio.

La proporción de pacientes que experimentaron al menos 1 EA durante el estudio fue similar en los grupos de bucindolol y metoprolol. Los EA considerados por el investigador como posiblemente o probablemente relacionados con el fármaco fueron ligeramente inferiores en el grupo de bucindolol en comparación con el grupo de metoprolol, al igual que los EA relacionados con eventos de neoplasias. La proporción de pacientes que experimentaron al menos 1 EAG durante el estudio fue ligeramente mayor en el grupo de bucindolol en comparación con el grupo de metoprolol; sin embargo, los dos grupos de tratamiento tenían proporciones similares de pacientes que tenían EA que condujeron a la interrupción permanente del fármaco del estudio, Ea que condujeron a la retirada del estudio y EA que condujeron a la muerte.

iii) Seguridad durante el ajuste ascendente de la dosis

La Tabla 16 muestra un resumen del criterio de valoración relacionado con la seguridad para el período de ajuste ascendente de la dosis del fármaco.

Los criterios de valoración de seguridad durante el período de titulación del fármaco fueron similares en los dos grupos de tratamiento, aunque la mayoría de los criterios de valoración fueron numéricamente inferiores en el grupo de bucindolol en comparación con el grupo de metoprolol. La mayoría de los pacientes de los grupos de bucindolol y metoprolol alcanzaron la dosis diana del fármaco del estudio al final del período de titulación del fármaco (77 % y 63 %, respectivamente).

iv) Eventos adversos durante el período de seguimiento total

Los EA emergentes del tratamiento con una frecuencia > 3 % en cualquier grupo de tratamiento se muestran en la Tabla 29. La proporción de pacientes que experimentaron al menos 1 EA durante el estudio fue similar en los grupos de bucindolol y metoprolol (74,6 % y 71,4%, respectivamente). Los EA habituales con una frecuencia de > 3 % en el grupo de bucindolol y con una frecuencia > 1 % mayor en el grupo de bucindolol en comparación con el grupo de metoprolol fueron: estreñimiento (6,0 % y 1,5 %), hipomagnesemia (3,0 % y 0,0 %), epistaxis (3,0 % y 0,0 %), hematuria (3,0 % y 0,0 %), neumonía (3,0 % y 0,8 %), enfermedad renal crónica (3,0 % y 0,8 %), hipotensión (9,7 % y 7,5 %), infección de vías respiratorias superiores (6,0 % y 4,5 %), insuficiencia cardíaca (5,2 % y 3,8 %) y artralgia (5,2 % y 3,8 %)

El examen de mayor nivel de los datos de EA para la Clasificación por Órganos y Sistemas (COS) con una frecuencia de >3 % en el grupo de bucindolol y con una frecuencia > 1 % mayor en el grupo de bucindolol en comparación con el grupo de metoprolol fueron: Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo (25,4 % y 15,0 %), Infecciones e infestaciones (28,4 % y 21,8 %), Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos (15,7 % y 10,5 %), Investigadores (12,7 % y 7,5 %), Trastornos oculares (6,0 % y 3,0 %), Trastornos gastrointestinales (20,9 % y 18,0 %), Trastornos del metabolismo y de la nutrición (14,2 % y 12,0 %) y Trastornos hepatobiliares (3,7 % y 2,3 %). Cabe destacar que, una proporción similar de pacientes en los grupos de bucindolol y metoprolol experimentaron COS de trastornos renales y urinarios (10,4 % y 9,8 %) y trastornos cardíacos (25,4 % y 26,3 %); mientras que, una menor proporción de pacientes en el grupo de bucindolol en comparación con el grupo de metoprolol experimentó una COS de neoplasias benignas, malignas y no especificadas (2,2 % y 6,8 %).

La proporción de pacientes que experimentaron al menos 1 evento adverso grave (EAG) durante todo el estudio fue similar en los grupos de bucindolol y metoprolol (25,4 % y 20,3 %, respectivamente) (Suplemento 7.7, Tabla 30). Los únicos EAG con una frecuencia de > 3 % en cualquier grupo de tratamiento fueron la insuficiencia cardíaca congestiva (5,3 % y 2,2 %) y la insuficiencia cardíaca (3,0 % y 2,3 %). El examen de mayor nivel de los datos de EAG de la COS con una frecuencia de > 3 % en el grupo de bucindolol y con una frecuencia > 1 % superior en el grupo de bucindolol en comparación con el grupo de metoprolol fueron: Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos (5,2 % y 1,5 %), Infecciones e infestaciones (4,5 % y 3,0 %) y trastornos renales y urinarios (3,0 % y 1,5 %).

El Ejemplo 5E, Tablas 31, 32, 33 y 34, respectivamente, proporcionan eventos cardiovasculares seleccionados, eventos de bradicardia, eventos potenciales relacionados con el ritmo y datos de presión sanguínea sistólica o frecuencia cardíaca. Las posibles diferencias entre los dos grupos de tratamiento son poco frecuentes e incluyen más eventos de bradicardia en el grupo de metoprolol (Tablas 31, 32), más eventos de enfermedad arterial coronaria y cateterismos en el grupo de bucindolol (Tabla 33) y una mayor reducción de la frecuencia cardíaca con metoprolol a las 4, 12 y 24 semanas (Tabla 34).

De forma notable, durante el seguimiento completo no hubo accidentes cerebrovasculares en el ensayo (Tabla 33), y con el 99 % de los pacientes recibiendo anticoagulantes orales (Tabla 1). Un paciente del grupo de metoprolol experimentó un AIT (Tabla 33). Estos datos hablan de la excelente atención prestada por los investigadores de los ensayos, así como de la calidad del seguimiento clínico.

v) Efectos de la variación genética de CYP2D6 sobre los niveles, la eficacia y la seguridad del fármaco

Basándose en las interacciones y recomendaciones de la FDA,63 el inventor buscó categorizar la variación genética de CYP2D6 en cada paciente en el ensayo GENETIC-AF. De los 267 pacientes aleatorizados, 255 tenían un genotipado 2D6 técnicamente adecuado. La Tabla 17 perfila las cuatro categorías principales de variantes de 2D6 (métodos en el Ejemplo 6D), incluyendo las distribuciones de polimorfismo (N (%), tasas de eventos de criterio de valoración principal e índices de riesgo, EA cardíacos y dosis de fármaco).

Como se muestra en la Tabla 17 y el Ejemplo 5F, Tabla 35, los metabolizadores lentos (ML) de CYP2D6 tienen tasas de EA cardíacos numéricamente, pero no estadísticamente, (p = 0,39) más altas que los metabolizadores intermedios (Ml) o los metabolizadores rápidos (MR) (35 % vs. 16 % y 27 % vs. Ml y MR, respectivamente). Estos EA consisten en eventos de insuficiencia cardíaca o bradicardia, que son más abundantes en el grupo de metoprolol (50 % vs. 25 % con el exceso debido a EA de bradicardia 3 (38 %) vs. ninguno en ML de bucindolol). En los pacientes tratados con bucindolol, no hay diferencia para los EA generales entre los ML (incidencia del 75,0 %) y los Mr (77,1 %, Tabla 36). Para el metoprolol, la tasa general de EA de ML es numéricamente más alta (87,5 % vs. 72,1 %), pero no estadísticamente significativa (p = 0,34). No hay un efecto obvio de las variantes sobre las tasas de eventos del grupo de tratamiento combinado. Como se observa en la Tabla 17, para la tasa de eventos del criterio de valoración principal, los ML contienen la tasa más alta de bucindolol (67 % vs. 56 % en general), mientras que la tasa de eventos de metoprolol es más alta en MI, 70 % vs. 53 % en general. Las tasas de eventos más bajas para el metoprolol se producen en las variantes de ML (38 %), mientras que para el bucindolol se producen en MI (22 %). Para los índices de riesgo, los ML tienen el valor más alto (2,19 (0,58, 8,30) no ajustado) y los MI el más bajo (0,24 (0,05,1,18)) (Tabla 17). Estos se explican por las tasas de eventos bajas y altas respectivas de metoprolol y bucindolol en los ML, y las tasas opuestas en los Ml (Tabla 17). El índice de riesgo de todos los genotipos 2D6 distintos de los ML (MI M^r + MU) es de 0,92 (0,65; 1,38), valor p de interacción vs. ML = 0,18.

Dado que los ML tienen un índice de riesgo >2,0 para el criterio de valoración principal de la Fase 2 y que el bucindolol tiene una alta tasa de eventos en el grupo de ML (67 %, Tabla 17), se estudian las tasas de eventos del criterio de valoración relacionadas con la insuficiencia cardíaca en los grupos de tratamiento con o sin ML incluidos (Tabla 37). De los 8 criterios de valoración evaluados (4 cada uno en las 24 semanas o en los períodos de seguimiento completos), la eliminación de los ML del análisis dio lugar a una reducción trivial (del 1 %) en las tasas de eventos en 6 de las 8 categorías, mientras que para las tasas de eventos de bucindolol no cambió en 5 y aumentó un 1 % para 3 criterios de valoración tras la eliminación de ML. Así pues, no hay evidencia de que en los ML el bucindolol tenga alguna pérdida de eficacia para los efectos de la insuficiencia cardíaca, ni ningún efecto adverso sobre los EA cardíacos.

Sobre la base de mg/kg o mg/día, las dosis de metoprolol y bucindolol son más bajas en los ML, más en el caso del metoprolol (60 % de la dosis general/total en mg/kg, 64 % en mg/día) en comparación con el 82 % de bucindolol de la dosis general/total en mg/kg, 77 % en mg/día. La mayor reducción de la dosis en el grupo de metoprolol puede haber sido en respuesta a la mayor incidencia de bradicardia en los ML de metoprolol.

Los niveles mínimos plasmáticos del fármaco del estudio PK poblacional medidos a las 12 semanas en 198 pacientes del ensayo GENETIC-AF se proporcionan en la Tabla 18, junto con los genotipos 2D6. También se indican las ocupaciones de receptor del receptor p¹-adrenérgico (RA) humano, utilizando valores de Kd (Ka en la fórmula de ocupación) de 3,6 nM para bucindolol y 45 nM para metoprolol.64 Las suposiciones utilizadas en estos cálculos incluyen la concentración en la membrana miocárdica = la de plasma, y los efectos de ligandos competidores, tales como la norepinefrina, no se tienen en cuenta. Aunque las dosis de bucindolol y succinato de metoprolol fueron similares en el ensayo GENETIC-AF (Tabla 17) y en ensayos anteriores de HFrEF, la mayor biodisponibilidad del succinato de metoprolol (aproximadamente 50 %65) vs. aproximadamente 30 % para bucindolol66 conduce a niveles plasmáticos más altos de metoprolol en MR (en 9,2 veces, p ≤0,0001) y en Ml (en 5,5 veces, p = 0,003), pero no en ML (1,3 veces, p = 0,53) (Tabla 18). Las ocupaciones estimadas de pn-AR para bucindolol son similares para las tres variantes de 2D6 (entre 85 % y 99 %), pero son casi idénticas en ^m R (85,2 % para bucindolol, 86,4 % para metoprolol), ligeramente superior para bucindolol en MI (94,6 % vs. 91,2 % para metoprolol, y como resultado de las altas concentraciones plasmáticas de bucindolol en ML, existe una separación aún mayor en esta variante 2D6 (99,0 % para bucindolol, 93,4 % para metoprolol). En ML, la concentración plasmática de bucindolol es 17,4 veces > MR (p ≤0,0001) y 5,7 veces > MI (p = 0,013). Por el contrario, la concentración de metoprolol de ML es sólo 2,4 veces > MR (p = 0,028) y estadísticamente diferente de los Ml (1,3 veces mayor. P = 0,88). Claramente, el aumento de la concentración plasmática de bucindolol de MR o MI a ML es mucho mayor que para los niveles de ML de metoprolol en comparación con los MR o MI. Se obtuvieron resultados similares para bucindolol y su relación con los niveles de metoprolol a las 4 semanas de seguimiento, donde los niveles de metoprolol de ML fueron más altos en Ml que en ML (Ejemplo 5F, Tabla 38). Así pues, parece que el genotipo ML 2D6 se asocia con un mayor aumento relativo de los niveles plasmáticos de bucindolol en comparación con metoprolol.

Los datos contenidos en la Tabla 17, Tabla 18 y S7.8.4 son la primera comparación de niveles plasmáticos de betabloqueadores, genotipo, seguridad y eficacia de CYP2D6 en un ensayo de eficacia cardiovascular comparativo. Respaldan las conclusiones de que 1) el genotipo de ML presenta una mayor pérdida de la función de metabolización de CYP2D6 para el metabolismo del bucindolol en comparación con el metoprolol; 2) el marcado aumento (17 veces) de las concentraciones plasmáticas de bucindolol en ML vs. MR no se acompaña de un aumento de EA, pero se asocia con un cociente de riesgos mayor estadísticamente no significativo, lo que plantea la posibilidad de un efecto de los niveles más altos del fármaco sobre la eficacia del bucindolol. Se cree que el mecanismo de acción del bucindolol para los efectos selectivos/potenciados en los genotipos Arg389Arg de ADPB1 es a través de un antagonismo de alta afinidad (Ki nM baja) de los p¹-AR, así como p²-AR (mecanismo probable de disminución de NE, en un compuesto sin efectos potentes en p¹-AR). Se esperaría que los niveles altos de fármaco en el intervalo de 200-500 nM medidos en ML ocupen receptores, canales y otros sitios de unión biológica "inespecíficos". Sin embargo, la disminución de la norepinefrina del bucindolol no fue diferente en los ML en comparación con los MR, la neutralización de la simpaticólisis mediante la ocupación de a²c o a¹-AR, que inhiben la neurotransmisión simpática cardíaca, no estuvo implicada. Por supuesto, con un N total de 20 pacientes en el grupo de ML, el índice de riesgo de bucindolol bien podría ser un hallazgo casual.

E. Identificación de la población que no responde

Los efectos preventivos de la FA del bucindolol se identificaron por primera vez en el ensayo BEST, 1213 a partir de una población con HFrEF avanzada (92 % de clase III y 8 % de clase IV de NYHA) con disfunción grave del V ⁱ (FEVI media de 0,23 ± 0,07), que en el momento de la aleatorización tenía un mayor riesgo de desarrollar FA debido a la insuficiencia cardíaca avanzada (n = 2392) o en FA permanente (n = 303).

Como se muestra en la Tabla 1, la población del ensayo GENETIC-AF tenía principalmente insuficiencia cardíaca leve (85 % I/II de NYHA) y sólo disfunción del VI moderada (FEVI media 0,36 ± 0,10, mediana de 0,39). Estos pacientes también tenían un riesgo mucho mayor de desarrollar FA en virtud de estar en FA y requerir CVE al inicio del seguimiento, o haber tenido un episodio de FA en los últimos 180 días. Así pues, BEST tuvo una población con insuficiencia cardíaca avanzada, disfunción grave del VI, riesgo de FA moderado, mientras que GENETIC-AF se llevó a cabo en sujetos con insuficiencia cardíaca leve-moderada, remodelado/disfunción moderada del VI y alto riesgo de desarrollar FA recurrente. Además de estas diferencias en la población de estudio, BEST se controló con placebo y GENETIC-AF fue un ensayo de eficacia comparativa frente a un beta-bloqueador con actividad sustancial en la prevención de la FA13. Finalmente, los pacientes de GENETIC-AF eran todos del genotipo Arg389Arg de ADRB1, mientras que para los datos de prevención de FA de la cohorte completa de BEST13 aproximadamente el 48 % de los pacientes tenían este genotipo.

El ensayo GENETIC-AF incluyó una hoja de registro de datos que recopiló las fechas de diagnóstico tanto de insuficiencia cardíaca como de FA. Estos datos, que se utilizan para calcular el "índice desde el diagnóstico hasta la aleatorización" IDHA (FIG. 17) se muestran en la Tabla 19.

La duración media entre el diagnóstico de FA y la aleatorización en Hungría (-7,5 años) destaca claramente en comparación con EE.UU. y Canadá (cada ~3,4 años), Serbia (~0,9 años) y Polonia (1,3 años). Para la duración media entre el diagnóstico de IC y la aleatorización, Hungría, Polonia y Serbia tienen el intervalo más corto, que va de 0,4 años (Serbia) a 1,6 años (Polonia); mientras que EE.UU. fue aproximadamente 3 veces mayor (4,5 años). Estos datos conducen naturalmente a diferencias importantes en el IDHA (ICdías - FAdías), una medida de si el diagnóstico de FA precede a la IC o viceversa, y en qué medida.

Según el IDHA, el mayor valor atípico es Hungría, con un valor medio de -5,95 años. Esto significa que los pacientes en Hungría tenían años de FA y tratamiento de FA, antes de incorporarse en el ensayo, momento en el que sólo presentaban una disfunción del VI mínima (Tabla 2A) con FEVI promedio de 0,43 ± 0,08 y sólo 1 paciente de 18 con insuficiencia cardíaca de Clase III. Aunque todos cumplieron con los criterios de ingreso del protocolo, la población del estudio de Hungría se caracteriza mejor por tener FA de larga duración y sólo una HFmrEF leve o incidental, para la que no se habían investigado datos previos de bucindolol o, de hecho, otros efectos terapéuticos de los betabloqueadores.

La FA de larga duración que eventualmente conduce a disfunción del VI e insuficiencia cardíaca tiene una fisiopatología muy diferente67'69 en comparación con la HFrEF70 con la FA desarrollándose de forma secundaria. En resumen, la fisiopatología de la FA de larga evolución es estimulada por la señalización de MAPK cinasa y TGF □ □677172 de la fibrosis y la hipertrofia en la aurícula y ventrículo.687273 Por el contrario, la fisiopatología de HFrEF es estimulada por la señalización neurohormonal de hipertrofia excéntrica patológica y disfunción contráctil en el ventrículo,3270 y en menor medida en la aurícula,73 con sólo una señalización mínima de fibrosis en la mayoría de los casos.74

Canadá también tuvo un IDHA grande y negativo, cuyo índice de -0,9 años (media) fue significativamente diferente al de EE.UU. (p ≤0,024). Como se demuestra en el Suplemento 7.9, Tabla 39, tanto Hungría como Canadá tenían lP predominantemente especialistas en electrofisiología (EF) que aleatorizaron aproximadamente al 80 % de los pacientes en estas áreas, sin especialistas en insuficiencia cardíaca y sin (Hungría) o pocos (Canadá) IP cardiólogos generales. Los EE.UU., por otro lado, tenían médicos que atendían a pacientes con insuficiencia cardíaca como lP o C_0-l en casi todos los sitios, utilizando el modelo C_0-IP del especialista en insuficiencia cardíaca-EF desarrollado en otros ensayos, tales como MIRACLE75 y COMPANION.76 A pesar del IDHA negativo y el predominio de los IP EF en Canadá, las características basales de los pacientes fueron similares a las de EE.UU. y Europa, excluyendo Hungría (Tabla 1 y Tabla 2A). Una diferencia fue la proporción de pacientes con insuficiencia cardíaca de Clase III, que fue de 4/59 (7 %) en Canadá vs. 33/127 (26 %) en EE.UU. a pesar de FEVI similares (0,35 ± 0,10 y 0,34 ± 0,09, respectivamente). Asimismo, los pacientes aleatorizados en Canadá tendían a tener niveles basales de NE más bajos (Tabla 10) y, a diferencia de todos los demás países, el bucindolol no redujo las concentraciones plasmáticas medias de NE en la Semana 4 en la cohorte canadiense. El Presidente del Comité Directivo del ensayo (Stuart Connolly) y el miembro IP/PE del país de Canadá (Jeff Healey), son EF, pero conocían bien la preferencia fisiopatológica por el fenotipo de insuficiencia cardíaca, por lo que no es de extrañar que el perfil del paciente en Canadá sea muy distinto del de Hungría y mucho más cercano a las características de EE.UU. Resumiendo, los pacientes canadienses aleatorizados en el ensayo GENETIC-AF tenían una FA diagnosticada promedio antes de la insuficiencia cardíaca, pero no tan extrema como en Hungría, y tenían una disfunción del VI moderada, pero sólo síntomas leves de insuficiencia cardíaca que, según los valores medios, pueden haber estado acompañados de una disminución niveles de activación adrenérgica que impiden el efecto simpaticolítico del bucindolol.

En función de estas observaciones, se llega a la conclusión de que los valores de IDHA positivos son un medio sencillo para identificar a los pacientes con FA-HFrEF cuya fisiopatología se caracteriza por mecanismos de HFrEF, incluyendo la activación adrenérgica similar a la de los pacientes investigados en el ensayo BEST, a diferencia de los pacientes que tienen predominantemente una fisiopatología de la FA.

La Tabla 20 contiene los datos utilizados para analizar el impacto de la direccionalidad y la duración del intervalo de IDHA sobre el efecto del tratamiento con bucindolol, en todos los sujetos y en pacientes cuyas FEVI están por debajo o por encima de la mediana basal de 0,39.

Las primeras tres filas de datos de la Tabla 20 contienen datos de IDHA por cuartil para pacientes con FEVI ≤0,39, y el primer cuartil (Q1) indica que la FA se diagnosticó inicialmente al menos 311 días antes del diagnóstico de insuficiencia cardíaca. Para la FEVI ≤0,39, la exploración de los cuatro cuartiles para la cohorte completa (CC) o los datos de EE.UU. No revela ningún patrón de mejora del índice de riesgo a medida que el IDHA es más positivo. Por otro lado, el patrón del índice de riesgo con valores de IDHA cada vez más positivos parece ser diferente en pacientes con FEVI >0,39. los índices de riesgo de Q1 son >1,0 tanto en la cohorte completa como en EE.UU., que luego disminuyen hasta situarse muy por debajo de 1,0 en los Q 2-4 a medida que el IDHa es más positivo.

Estos datos, aunque se basan en un número relativamente pequeño de eventos y pacientes en cada celda del cuartil, encajan con la construcción de patología auricular-ventricular en las FEVI ≤0,39 determinadas por la fisiopatología de la HFrEF, mientras que las FEVI >0,39 están determinadas por la fisiopatología de la FA cuando se diagnostica la FA mucho antes de la ⁱC. Estas observaciones nos llevaron a explorar exactamente con cuánto tiempo de anticipación a la IC puede producirse la FA por primera vez sin comprometer el efecto del tratamiento en el subgrupo de FEVl >0,39. Se evaluaron los intervalos de IDHA con límites inferiores de -730 días a 0, límite superior de 9533 días para el subgrupo de FEVl >0,39, como se muestra en la Tabla 21.

Los datos de la Tabla 21 indican que a partir de un intervalo de IDHA de -29 días a 9533 días, a medida que el límite inferior es más negativo, el efecto del tratamiento con bucindolol disminuye. Los datos de la Tabla 20 indican que la relación de riesgo de intervalo de IDHA Q1 de FEVI >0,39 para la cohorte completa es de 1,52 (0,66, 3,51)), mientras que el intervalo Q2 tiene un índice de riesgo de 0,63 (0,28, 1,42). Estos datos respaldan la conclusión de que en la remodelación/disfunción leve del VI, un diagnóstico de FA antes de la IC en ≤ 310 días (el límite Q1/Q2) se asocia con un efecto de tratamiento más favorable para bucindolol que en IDHA ≤ - 310, y que dentro del intervalo de IDHA de -310 a -1 día, un intervalo de hasta -29 días se acompaña de una mejora gradual de la eficacia.

La FIG. 10 presenta los datos del tiempo del criterio de valoración principal de la Fase 2 hasta el evento en la población de estudio con FEVI > 0,39 y IDHA ≤ -30 días eliminados. Para la cohorte completa, la eliminación de la población de pacientes con FA de larga duración/disfunción leve del VI da como resultado la retención del 77 % de la cohorte completa original y del 85 % de la población de EE.UU. El Ejemplo 5H, la Tabla 40 proporciona el número de pacientes eliminados por este análisis en cada país, que varió de 15 % (EE.UU.) a 61 % (Hungría), y el 23 % en general. En el ensayo de Fase 3 propuesto (Sección 4.1.1.1), uno de los criterios de entrada será la exclusión de la FEVI de 0,40­ 0,49 pacientes con un DIDHA ≤ -30 días

F. Interpretación de los resultados

Los objetivos de un ensayo de desarrollo de fármacos de Fase 2B pueden ser varios, incluyendo 1) establecer una pauta posológica segura y eficaz, 2) determinar si existe evidencia de una señal de eficacia, 3) reunir evidencia de seguridad y 4) buscar evidencia de subgrupos que pueden tener respuestas de eficacia favorables o desfavorables para informar acerca del diseño del ensayo para la Fase 3.

Creemos que todos estos objetivos se alcanzaron en el ensayo GENETIC-AF: (i) Aunque la dosis diana de bucindolol en HFrEF se determinó previamente en un ensayo multicéntrico de Fase 277 y luego se confirmó en BEST,14 en GENETIC-AF, el primer ensayo controlado de eficacia clínica de beta-bloqueadores en insuficiencia cardíaca para medir las variantes genéticas de CYP2D6 y los niveles de fármaco en cada paciente, ha proporcionado evidencia de que se debe considerar una reducción de la dosis de bucindolol (y metoprolol) en metabolizadores lentos de CYP2D6 (ML, Secciones 8 iv) y Secciones 8 iv) y sobre el genotipado de CYP2D6 a continuación); (ii) Los resultados en pacientes de EE.UU., el subestudio de c Fa y pacientes distintos de aquellos con disfunción del VI mínima/leve y FA de larga duración que precede a la insuficiencia cardíaca aportan evidencia de una señal de eficacia vs. comparador activo succinato de metoprolol; (iii) la seguridad fue comparable a la del succinato de metoprolol, cuyo perfil de eventos adversos es aceptable y está bien establecido; (iv) se identificó una clara evidencia de un subgrupo que no responde no expuesto previamente al bucindolol (véase (i)) más una pequeña subpoblación genéticamente definida que es candidata para la reducción de la dosis (ML 2D6, lo que llevará a modificar los criterios de entrada y la dosificación de precisión en la Fase 3.

La conclusión general es que para la prevención de la FA en una población con HFrEF con alto riesgo de FA, se debe seguir investigando el bucindolol farmacogenéticamente dirigido en pacientes con el genotipo Arg389Arg de ADPB1 con FEVI ≤0,39 y en pacientes con FEVI >0,39 y ≤0,50 siempre que la IC se haya desarrollado antes o simultáneamente con la FA (es decir, FA presente ≤30 días antes del diagnóstico de IC). Estos criterios definen a un paciente cuya fisiopatología auricular-ventricular es probablemente el resultado de mecanismos que conducen a la progresión de la HFrEF, frente a una fisiopatología determinada por la FA. El apoyo a esta consideración consiste en el trabajo básico realizado sobre las distintas fisiopatologías de la FA primaria vs. la HFrEF primaria analizadas en el Ejemplo 2E, los índices de riesgo en los cuartiles de IDHA de pacientes con FEVI >0,39 dados en la Tabla 21, los índices de riesgo en pacientes con FEVI ≤0,39 dados en la Tabla 20 y en pacientes de EE.UU. en la Tabla 22 a continuación, y los resultados en pacientes con Arg389Arg de ADRBl en FA permanente en el ensayo BEST (presentado y analizado a continuación en el Ejemplo 2F iv))

1. Relación de los resultados con el ensayo BEST

i) Resultados del ensayo GENETIC-AF de Fase 2 por FEVI y clase de NYHA

La Tabla 22 proporciona datos de FEVI de GENETIC-AF por grado de remodelación/disfunción y clase de NYHA, para la cohorte completa (A) o pacientes aleatorizados de EE.UU. (B.). Para los datos de la Tabla 22, no existe una relación directa entre la categoría de remodelación de FEVI o la Clase de NHYA y las tasas de eventos o los índices de riesgo. Tanto en la cohorte completa como en los pacientes de EE.UU., los índices de riesgo fueron menores en la remodelación/disfunción leve del VI (FEVI 0,40-0,49) y la insuficiencia cardíaca asintomática (clase I), pero en ambas cohortes los índices de riesgo fueron más bajos en la remodelación/disfunción grave del VI (FEVI ≤0,30) o insuficiencia cardíaca de clase III vs. remodelación/disfunción moderada del VI (FEVI 0,30-0,39). Obsérvese que en los pacientes estadounidenses, el subgrupo de FEVI (≤0,30) cuya media es la misma que en el ensayo BEST4 (0.23) tiene un índice de riesgo de 0,74 (0,29, 1,91), mientras que los pacientes de Clase III que se superponen con los criterios de entrada de BEST (Tabla 23) tienen un índice de riesgo de 0,81 (0,30, 2,15).

ii) Características de los pacientes que comparten los criterios de entrada de BEST y GENETIC-AF

Las características basales de los 76 pacientes (28 % de la cohorte completa) de GENETIC-AF que tienen un criterio de inclusión de FEVI del ensayo BEST (≤0,35) se dan en la Tabla 23. Con el fin de crear un comparador de datos de BEST, en la Tabla 23 se muestran los pacientes Arg389Arg de ADRB1 del subestudio genético de BEST que no presentaban FA o AA en el momento de la aleatorización.3.

Aunque existen similitudes generales en las dos poblaciones de ensayo en la Tabla 23, hay algunas diferencias. La población de GENETIC-AF en EE.UU. es ligeramente mayor, las FEVi son ligeramente más altas, el porcentaje de etiología no isquémica es mayor al igual que los niveles de norepinefrina. También hay diferencias sustanciales en el porcentaje de Clase III de NYHA (38 % vs. 95 % en BEST), uso de ARM (41 % en GENETIC-AF y 12 % en BEST), uso de digoxina (28 % en GENETIC-AF y 90 %en BEST), y TRC y DCI se utilizaron en una minoría de pacientes en GENETIC-AF y no estaban disponibles (TRC) o se utilizaban con frecuencia (DCI; 3 %) en BEST. Así pues, con la excepción de los dispositivos TRC, las mismas características basales estaban presentes en ambas cohortes, pero en algunos casos con una prevalencia diferente.

iii) Prevención de FA/AA/MCC

La FIG. 11 compara los resultados de prevención de FA/AA de GENETIC-AF con los del ensayo BEST, utilizando el criterio de valoración principal de Fase 2 del tiempo hasta FA/AA o la mortalidad por cualquier causa para las cohortes descritas en la Tabla 23.

En la FIG. 11, los datos de BEST comparan bucindolol con placebo, mientras que en GENETIC-AF la comparación se realiza con succinato de metoprolol. Los datos de BEST en la FIG. 11A difieren de los comunicados13 al incluir MCC en el criterio de valoración principal y al haber eliminado a 6 pacientes que presentaban aleteo auricular (AA) en el momento de la aleatorización. El criterio de valoración de FA/AA en GENETIC-AF no se adjudicó para los componentes de FA vs. AA, y BEST contenía más MCC que eventos del componente de FA/AA mientras que GENETIC-AF contenía más FA/AA que MCC. Los datos de la FIG. 11 respaldan la consideración de que en pacientes con el genotipo Arg389Arg de ADRBI con HFrEF y remodelación/disfunción grave del VI, el bucindolol tiene un efecto sustancial en la reducción del riesgo de FA/AA/^m C^c que es notablemente superior al placebo, y es altamente sugestivo de ser mayor que el succinato de metoprolol. La media de FEVI para los datos ≤0,35 en la FIG. 10A es 0,27, que es ligeramente superior a la media de FEVI de 0,23 de BEST.14 Sin embargo, los datos de FEVI ≤0,30 de EE.UU. que se muestran en la Tabla 22B tienen una media idéntica (0,23) a la de BEST,14 con un índice de riesgo de 0,74 (0,29, 1,91) en comparación con 0,75 (0,40, 1,44) en la FIG. 10A.

La Tabla 24 demuestra que el efecto del tratamiento de bucindolol en BEST es selectivo para el genotipo Arg389Arg de ADRB1, pero sigue presente cuando se consideran todos los genotipos, ya sea en la cohorte completa de BEST o en el subestudio de BEST, cohorte de todos los genotipos.

En una solicitud anterior de SNF, una proporción sustancial de pacientes (70 %) había entrado en el subestudio después de haber sido aleatorizados en el ensayo principal, debido a la aprobación tardía del comité de ética del Banco de ADN. En estas circunstancias, los pacientes que entraron en el ensayo antes del subestudio de ADN que estaban disponibles tuvieron que sobrevivir al intervalo para poder firmar el consentimiento para el subestudio. Estos pacientes comprendían una "cohorte de supervivientes" que no podía haber tenido el criterio de valoración principal de MCC, pero también tenían tasas de eventos de hospitalización algo más bajas. En la FIG. 11B, la separación de la curva comienza a producirse a los 4-5 meses, en parte debido a este fenómeno (66 de los 150 eventos de FA/AA o MCC fueron MCC). Por el contrario, las curvas de tiempo hasta el evento de FA de la población del subestudio de ADN de BEST notificadas13 se separaron mucho antes, debido a que el criterio de valoración podría haberse producido en cada grupo de tratamiento durante el período entre la aleatorización y la entrada en el subestudio de ADN en pacientes con entrada tardía. Sin embargo, el retraso en la entrada de pacientes aleatorizados anteriormente en el subestudio de ADN de BEST no explica la diferenciación de los pacientes con el genotipo Arg389Arg de ADRB1 de los portadores de 389Gly observada en la Tabla 24, ya a que estos subgrupos de genotipos se investigaron en las mismas circunstancias. Igualmente, considerando el control de placebo en BEST y el control de comparador activo en GENETIC-AF, los efectos en la FIG. 11A y la FIG. 11B son comparables.

Finalmente, en la SNF presentada anteriormente, los revisores de la FDA mantuvieron que había una diferencia en el efecto del tratamiento en estos pacientes de subestudio de ADN de entrada tardía ya que fueron altamente seleccionados y no eran representativos de la población general del ensayo BEST. Los inventores realizaron exhaustivos análisis relevantes para esta cuestión, incluyendo un análisis de puntuación de propensión del momento del consentimiento para el subestudio de ADN vs. aleatorización en BEST, tanto para el criterio de valoración principal de BEST de MCC como para el criterio de valoración de MCV/HCV que estaba previsto para una EPE del ensayo de insuficiencia cardíaca negociado previamente. Estos análisis se presentarán en la nueva SNF, y los hallazgos son que 1) hay una mayor significación del valor p para la interacción del genotipo ADRB1 y el tratamiento debido a la inclusión de puntuaciones de propensión, y 2) no hay cambios en la estimación del efecto del tratamiento (índice de riesgo) para el genotipo Arg389Arg de ADRB1 debido a la adición de las puntuaciones de propensión. La aparición de una disminución en el efecto del tratamiento en pacientes con el genotipo Arg389Arg de ADRB1 estuvo en parte relacionada con el corto tiempo de seguimiento general (1,15 años vs. 2 años en la cohorte completa), más para el criterio de valoración de MCC un menor efecto del tratamiento en todos los pacientes inscritos después de la fecha del 11 de junio de 1997 de la primera extracción de ADN para el subestudio farmacogenético. En cuanto a esto, la aprobación de carvedilol para el tratamiento de HFrEF un mes antes puede provocar un cambio en el tipo de paciente que se inscribe en BEST.

iv) Efectos del polimorfismo Ins322-325Del de ADRA2C en el tiempo hasta el criterio de valoración de FA/AA o MCC en GENETIC-AF y BEST.

El receptor a²oadrenérgico (ADRA2C) es un RA prejuncional situado en las terminales nerviosas simpáticas cardíacas que regula negativamente la liberación de NE.78 ADRA2C tiene un polimorfismo de inserción/deleción (indel) de frecuencia relativamente alta que se distribuye racialmente (frecuencia del alelo Del 0,04 en individuos de ascendencia europea, 0,43 en ascendencia africana).79 El indel está en el tercer bucle intracitoplasmático, una región funcionalmente importante, y la deleción del segmento de 4 aminoácidos hace que el receptor sea casi no funcional.80 La relación del polimorfismo Ins/Del de ADRA2C con los niveles sistémicos de NE y los resultados clínicos se investigó como parte del subestudio del polimorfismo de AR del ensayo BEST. Se descubrió que los genotipos Del no se asociaban con niveles iniciales más elevados de NE en comparación con los controles homocigotos de Ins, pero se asociaban con una mayor disminución de NE por bucindolol.81 De manera adicional, en comparación con los homocigotos de Ins, la desregulación adrenérgica relacionada con Del se asoció con una pérdida de eficacia en la reducción de la mortalidad cardiovascular y carga de hospitalización por insuficiencia cardíaca (días totales de hospitalización por insuficiencia cardíaca, paciente/año).71 Es probable que estos efectos adversos sobre los resultados clínicos estuvieran relacionados con el mayor grado de reducción de la NE en el grupo de bucindolol, ya que la simpaticólisis en los genotipos Del (una disminución de 153 pg/ml en comparación con una disminución de 50 pg/ml en los homocigotos de Ins) se situó en un nivel que demostró estar asociado con un aumento de la mortalidad en la cohorte completa de BEST más grande, 22 así como en el estudio MOXCON en el que se investigó el agente simpaticolítico moxonidina.82

A continuación, se investigó la interacción farmacodinámica de las variantes genéticas Ins/Del de ADRA2C con el polimorfismo Arg389Gly de ADRB1, para determinar los efectos sobre la disminución de NE y los resultados clínicos.19 Para ambos receptores, los alelos menores son dominantes negativos, lo que significa que los homocigotos o heterocigotos producen disminuciones similares en la función.1719 El análisis combinatorio del genotipo mostró que la notable disminución de NE de bucindolol en los genotipos Del sólo produjo efectos clínicos adversos cuando se combinó con los genotipos 389Gly de ADRB1,9 donde la proteína del p¹-receptor codificada tiene una afinidad marcadamente inferior por la NE además de su capacidad de transducción de señal comprometida.1719 La combinación del genotipo de {portador de 389Gly de ADRB1 portador de Del de ADRA2C} da lugar, por lo tanto, a una actividad adrenérgica marcadamente disminuida junto con un p¹-AR hipofuncional de baja afinidad para norepinefrina.

La combinación del genotipo de {portador de Del de ADRA2C (heterocigotos u homocigotos) y Arg389Arg de ADRB1 (homocigotos Arg389)}, presente en el 7 % del subestudio de ADN de 1040 pacientes, no mostró evidencia de ningún efecto adverso sobre la eficacia a pesar de presentar una gran reducción en NE (en 120 pg/ml en comparación con un aumento de 38 pg/ml en el mismo grupo de placebo de genotipo de combinación). Los índices de riesgo para este genotipo de combinación fueron respectivamente 0,50 (0,12, 2,05), 0,40 (0,08, 2,12) y 0,60 (0,11, 1,30) para CCM, MCV y carga de hospitalización por insuficiencia cardíaca. Por otro lado, el genotipo de combinación de {portadores de Del de ADRA2C y portadores de 389Gly de ADRB1} (13 % del total) mostró evidencia de pérdida de eficacia (índices de riesgo respectivos de 1,04 (0,43, 2,54), 1,11 (0,45, 2,78) y 1,19 (-0,17, 2,55) para CCM, MCV y carga de hospitalización por insuficiencia cardíaca.

Las conclusiones del análisis de resultados clínicos del genotipo de combinación junto con la farmacología de los polimorfismos de ADRA2C y ADRB1 fueron que: 1) la pérdida de eficacia del bucindolol relacionada con la disminución marcada de NE en los genotipos Del de ADRA2C (portadores de Del) se limita a los pacientes con HFrEF que también tienen genotipos 389Gly de ADRB1 (portadores de 389Gly), y 2) no hay problema de pérdida de eficacia en portadores de Del de ADRA2C si los pacientes con HFrEF también son homocigotos para Arg389 de ADPB1, que sólo pueden tener pn-AR de Arg389 de alto funcionamiento, alta afinidad para NE y alta actividad constitutiva. En otras palabras, la función más alta y la afinidad para NE de los pn-AR de Arg389 protegen contra la función cardíaca que compromete una disminución marcada de la NE en la disfunción del VI moderada-grave. Es incluso posible que la eficacia del bucindolol aumente en pacientes {portadores de Del de ADRA2C + Arg389Arg de ADRB1}, y por estas razones no se realizó un genotipado prospectivo para Ins322-325Del de ADRA2C en GENETIC-AF, donde todos los sujetos aleatorizados eran homocigotos para Arg389 de ADRB1. Sin embargo, se realizó el genotipo retrospectivamente a partir de muestras de ADN almacenadas, donde se obtuvieron resultados técnicamente adecuados en 260 de los 267 sujetos aleatorizados (Métodos en el Ejemplo 6E).

Las FIG. 12A y 12B proporcionan el tiempo de las curvas de eventos para FA/AA o MCC en GENETIC-AF, para homocigotos de Ins de ADRA2C (16A) o portadores de Del (16B). Las FIG. 12C y 12B proporcionan el mismo criterio de valoración por polimorfismos Ins/Del de ADRA2C en la subpoblación de homocigotos para Arg389 de ADRB1 del subestudio de ADN de BEST. Tanto en GENETIC-AF como en BEST, un genotipo Del 322-325 de ADRA2C se asocia con un índice de riesgo menor que para los homocigotos de Ins de ADRA2C, lo que respalda la idea de que la presencia de un genotipo Arg389Arg de ADRB1 elimina cualquier término medio de eficacia del bucindolol relacionado con la reducción marcada de NE asociada con el genotipo Del de ADRA2C.

v) Criterios de valoración de insuficiencia cardíaca

La Tabla 25 compara los criterios de valoración de insuficiencia cardíaca en pacientes del ensayo GENETIC-AF de EE.UU. durante el período de seguimiento de 24 semanas, vs. los pacientes Arg389Arg de ADRB1 del ensayo BEST que se muestran en la FIG. 12B.

Los datos del criterio de valoración de insuficiencia cardíaca de GENETIC-AF en la Tabla 25 no tienen suficientes eventos para proporcionar una comparación válida con la población de comparación de BEST. El ensayo de Fase 3 propuesto en la Sección 3 tendrá un seguimiento mínimo de 12 meses, lo que producirá más eventos de insuficiencia cardíaca para su evaluación.

vi) FA permanente

Una de las constataciones recientes en la terapéutica de HFrEF es que, en la FA permanente, las terapias con betabloqueadores estándar actuales tienen un efecto terapéutico escaso o nulo.288384 En GENETIC-AF, al final del período de seguimiento de 24 semanas, el 24 % de la población del estudio GENETIC-AF presentaba FA, pero en función del diseño, el tamaño del ensayo y la duración del seguimiento, no fue posible investigar los efectos en la FA sostenida o permanente. Sin embargo, los efectos sobre los eventos de insuficiencia cardíaca se investigaron en BEST,24 y en el subconjunto Arg389Arg de ADRB1 los criterios de valoración de tiempo hasta la mortalidad por cualquier causa o la hospitalización por insuficiencia cardíaca, y la mortalidad cardiovascular o la hospitalización cardiovascular fueron p ≤0,05, con tamaños del efecto superiores al 70 %. La FIG. 13 representa el diagrama de bosque del metaanálisis de pacientes individuales de Kotecha et al,28 con los pacientes con FA permanente Arg389Arg de ADRB1 de BEST (n = 108) mostrándose en la parte inferior para su comparación.

Los datos de la FIG. 13 sugieren que el bucindolol es prometedor para reducir las tasas de eventos de IC en pacientes con HFrEF con FA permanente, y proporciona la base para realizar un ensayo dedicado en esta población de pacientes.

2. Interpretación general

Los datos agregados y la FEVI ≤0.35 de EE.UU. en el ensayo GENETIC-AF coinciden en general con los datos del subestudio de ADN de BEST para pacientes con un genotipo Arg389Arg de ADRB1, teniendo en cuenta que GENETIC-AF se realizó con un comparador activo con actividad demostrada sustancial, y BEST se controló con placebo. Los datos ROW se ven dificultados por la incorporación de pacientes en Hungría que no eran pacientes con HFrEF en riesgo de FA recurrente, sino que eran pacientes con FA de larga duración con remodelación/disfunción del VI mínima a leve. Se esperaría que estos pacientes tuvieran una fisiopatología muy diferente y, de hecho, no había pruebas de un efecto favorable de tratamiento. No obstante, la inclusión de los 267 pacientes en GENETIC-AF produjo pruebas de equivalencia con metoprolol, un beta-bloqueador aprobado para el tratamiento de la TSV en Europa y que en la formulación de succinato tiene una eficacia sustancial en la prevención de la FA en HFrEF1213.

Ejemplo 2 - Fase 3

Basado en la información obtenida de GENETIC-AF, se presenta a continuación un diseño de ensayo similar para la Fase 3 con un criterio de valoración principal de tiempo hasta el primer evento sintomático de FA/AA/m Cc . La población de Fase 3 propuesta incluiría los mismos requisitos para pacientes con HFrEF con genotipo Arg389Arg de ADRB1 con alto riesgo de FA recurrente. Sin embargo, para los pacientes con FEVl >40 y ≤0,50, la elegibilidad se limitaría a los pacientes que históricamente desarrollaron su primer episodio de FA después o simultáneamente con su diagnóstico de insuficiencia cardíaca (es decir, no más de 30 días antes del diagnóstico de IC). El comparador activo será nuevamente succinato de metoprolol, y el período de seguimiento será de 12 meses en lugar de 24 semanas con el fin de capturar mejor un probable efecto favorable de remodelación del bucindolol sobre el riesgo de FA/AA, así como para evaluar más eventos de insuficiencia cardíaca. Las pruebas farmacogenéticas antes de la aleatorización incluirán el genotipado de Arg389Gly de ADRB1 para determinar la elegibilidad, y el genotipado de CYP2D6 para determinar si la dosis de ambos fármacos del estudio debe reducirse en pacientes con variantes genéticas de metabolizadores lentos.

Criterio de valoración principal de Fase 3

Cohorte completa: La FIG. 6 presentan las curvas de tiempo hasta el evento para los criterios de valoración principales de la Fase 2B y Fase 3. Estos criterios de valoración fueron idénticos excepto por el requisito adicional de la Fase 3 para síntomas nuevos o que empeoran en el momento del evento de FA/a A. Un evento de FA/AA se clasificó como sintomático si había síntomas nuevos o que empeoraban dentro de los ±7 días siguientes al evento de FA/AA según la valoración de un Comité de Eventos Clínicos enmascarado.

El Comité de Eventos Clínicos consideró que todos los pacientes que presentaron un episodio de FA/AA, excepto 7, tenían un evento sintomático de FA/AA. Más del 90 % de estos eventos de FA/AA sintomáticos se identificaron en la primera aparición de FA/AA (es decir, ≤10 % de los pacientes que tenían FA/AA sintomáticos inicialmente tuvieron un evento asintomático). Como tal, los resultados de FA/AA/MCC sintomáticos fueron muy similares al criterio de valoración principal de Fase 2.

De forma similar al criterio de valoración principal de Fase 2, las curvas de tiempo hasta el evento en la FIG. 6 no sugieren una diferencia en la eficacia del succinato de metoprolol y el bucindolol para la prevención de la FA en la cohorte completa.

EE.UU. y otras regiones predefinidas: La Tabla 5 presenta los índices de riesgo para el criterio de valoración de Fase 3 de tiempo hasta FA/AA sintomáticos o MCC en las tres regiones designadas para el análisis en el plan de análisis estadístico de Fase 2, con el criterio de valoración de Fase 2 que se muestra para comparación.

La Tabla 5 indica que hay concordancia entre los criterios de valoración de Fase 2 y Fase 3, lo que era de esperar, ya que 136 de 143 (95 %) pacientes que tuvieron eventos de FA/AA/MCC también tuvieron eventos de FA/AA/MCC sintomáticos.

Tabla 5: Comparación de los índices de riesgo (IC del 95 %) para la Fase 2 (tiempo hasta cualquier FA/AA o MCC) hasta la Fase 3 (FA/AA sintomático o MCC) en la cohorte completa o las regiones geográficas predefinidas del plan de análisis estadístico

A. Redefinición de la población de estudio

i) HFrEF con alto riesgo de FA, Definición

Si se realiza un ensayo posterior de prevención de la FA de Fase 3 en una población con HFrEF, se desprende claramente de los datos presentados en la Sección 2.5.2.1 que los pacientes con disfunción leve del VI deberán tener evidencia de que la IC se desarrolló antes o simultáneamente a la FA, con el fin de poder definir una población de pacientes donde la fisiopatología auricular y ventricular está determinada por la IC y no por la FA de larga duración. Como se muestra en la FIG. 10, los pacientes con IC con disfunción del VI leve o mínima parecen responder al bucindolol si la FA se desarrolla después de que se identifique la lC o si la FA y la IC se desarrollan simultáneamente (es decir, el diagnóstico de FA es no más de 30 días antes del diagnóstico de IC). Para la subpoblación de FEVI ≤0,39, un IDHA sustancialmente negativo no tiene el mismo efecto (Tabla 19), pero si lo tiene la aleatorización por sitios que enfatizan y atienden a pacientes con insuficiencia cardíaca. Así pues, los criterios de entrada para cualquier ensayo de Fase 3 posterior incluirán pacientes con una FEVI ≤0,40, así como una FEVI >0,40 (para fines prácticos, el límite inferior se redondea a 0,40) y ≤0,50 (una población cuasi-HFmrEF) y un IDHA > -30 días, lo que significa que el diagnóstico inicial de FA no pudo haberse desarrollado >30 días antes del diagnóstico de IC. El otro ajuste consistirá en que todos los sitios contarán con la participación de IP que atiendan a pacientes con insuficiencia cardíaca (siguiendo el modelo de los ensayos MIRACLE75 y COMPANION76). Estos ajustes deberían significar que la población de estudio será al menos el 80 % de la que se aleatorizó en GENETIC-AF.

La FIG. 14 muestra las curvas de tiempo hasta el evento para la cohorte completa (17.A) y los pacientes de EE.UU. (17.B) utilizando los criterios de FEVI ≤0,40 o FEVI >0,40, ≤0,50 y IDHA > -30 días.

ii) Genotipado de CYP2D6

El otro ajuste importante en los criterios de entrada que creemos que debería aplicarse a cualquier ensayo posterior de Fase 3 es añadir el genotipado de CYP2D6 al análisis genético de Arg389Gly de ADRB1, como se hizo en GENETIC-AF. Esto añadiría una dosificación de precisión al direccionamiento preciso del bucindolol. Se trata de un asunto relativamente sencillo, ya que el ADN ya se está recogiendo y muestreando, y el tiempo de respuesta para ambos será inferior a una semana, no diferente del ADRB1 solo. Aunque no se asocia con un aumento en los EA, los niveles plasmáticos de bucindolol notablemente superiores en los ML que producen una ocupación del receptor pi-AR mucho más allá de lo necesario que se asoció con un índice de riesgo >2,0, plantea la posibilidad de que pueda producirse la ocupación de receptores de baja afinidad o sitios de unión a canales e interferir con la eficacia. Asimismo, los niveles muy altos de bucindolol en los ML significa que podrían producirse interacciones fármaco-fármaco con fármacos metabolizados por CYP3A4; el CYP3A4 es una vía alternativa para el metabolismo del bucindolol que probablemente sea importante cuando el metabolismo del 2D6 no es un factor.85 En los pacientes tratados con succinato de metoprolol, el aumento de los niveles plasmáticos en los ML fue mucho menor, 2,4 veces > ME. La tasa de EA cardíacos no fue significativamente mayor en este grupo en comparación con el grupo de ML de bucindolol o el grupo de ME de metoprolol, debido principalmente a EAs de bradicardia. Asimismo, probablemente respondiendo a síntomas y/o bradicardia, en pacientes con genotipo ML, los investigadores de GENETIC-AF redujeron los niveles de dosis de metoprolol en un 36 % y las dosis de bucindolol en un 25 %, lo que respalda la idea de que las dosis diana de cada uno deben reducirse en este genotipo 2D6. Estas tendencias de resultados clínicos y efectos farmacocinéticos abogan por el genotipado 2D6 prospectivo y la reducción de la dosis en ML, si se puede implementar de manera práctica en la realización de ensayos.

Aquí la idea no es suspender el tratamiento en ML 2D6, sino reducir la dosis a un nivel que sitúe los niveles sanguíneos en el mismo intervalo que los MI. Es posible o incluso probable que el bucindolol y el metoprolol puedan tener la misma disminución proporcional de la dosis, por ejemplo, en un 50 % o 75 %, en el 7-8 % de los pacientes con Arg389Arg de ADRB1 que son ML 2D6. Por lo tanto, esta maniobra no reduciría el número de pacientes elegibles para el ensayo o, en última instancia, para el tratamiento comercial con bucindolol, pero garantizaría que los elevados niveles de bucindolol en sangre medidos en los ML de GENETIC-AF no interfirieran con la eficacia ni se asociaran con eventos adversos. Un estudio farmacocinético independiente en ML de voluntarios sanos realizado antes de la Fase 3 o un diseño adaptativo que comience con una reducción de la dosis de ambos beta-bloqueadores seguido de una supervisión cuidadosa de los niveles del fármaco Cmín por parte del DSMB y una modificación adicional de la dosis si fuera necesario, para determinar con precisión la reducción de dosis necesaria. La FIG. 15 proporciona el tiempo del criterio de valoración principal de Fase 2 de GENETIC-AF hasta el análisis del evento con los ML eliminados.

B. Criterios de valoración

i) Criterio de valoración principal para la prevención de FA/AA/MCC sintomáticos recurrentes

Las curvas de tiempo hasta el evento del criterio de valoración principal (por ejemplo, Figura 18 y otras) tienen un patrón bifásico que consiste en una fase temprana durante las primeras 2 semanas con poca o ninguna separación, seguido de una separación progresiva hasta las 24 semanas. Desde un punto de vista mecanicista, esto sugiere una remodelación dependiente del tiempo de los mecanismos de fibrilación auricular. Esta remodelación dependiente del tiempo de los beta-bloqueadores se ha demostrado en el VI para la estructura y función, 8687 junto con los mecanismos moleculares que pueden explicar tales efectos.4849 La remodelación inversa de los beta-bloqueadores puede tardar al menos un año en desarrollarse, y para el bucindolol hay pruebas de que puede continuar hasta 18 meses.87 Por estas razones, sería deseable ampliar el período de seguimiento del criterio de valoración principal de 24 semanas a 52 semanas para la Fase 3.

Para el criterio de valoración principal, se planea utilizar la definición actual de tiempo hasta FA/AA/MCC debido a que este es un criterio de valoración estricto que no puede verse afectado por medidas subjetivas, como los ingresos hospitalarios. Nuestros datos de captura de síntomas indican que 1) nuestra metodología de captura y adjudicación de síntomas, aunque algo difícil de manejar, era bastante sensible, y 2) la gran mayoría (136 de 143) de los eventos de FA/AA en pacientes con HFrEF son sintomáticos. Aunque existe un argumento de que la aparición de FA/AA es más importante desde el punto de vista clínico que el hecho de que un paciente presente síntomas asociados (por ejemplo, el riesgo de accidente cerebrovascular aumenta con >6 minutos de FA/a A en la monitorización continua),88 y como se demuestra en el estudio GENETIC-AF, si se observa con atención, la mayoría de los pacientes que desarrollan FA/AA clínicos incidentes son sintomáticos. Sin embargo, ARCA propone FA/AA/MCC sintomáticos como el criterio de valoración principal para la Fase 3, pero continuará estudiando todos los eventos de FA/AA (es decir, asintomáticos y sintomáticos) como criterio de valoración secundario clave. Debido a los costos y a las molestias del paciente asociados con la estricta vigilancia requerida para detectar la FA/AA incidente, se limitaría el período de seguimiento del criterio de valoración principal a 12 meses, pero continuará el seguimiento a los pacientes para los criterios de valoración secundarios hasta que se complete el estudio, como se hizo en GENETIC-AF.

La CFA generada a partir de un subestudio en GENETIC-AF resultó bastante útil para demostrar la precisión de la metodología de detección clínica/ECG, así como demostrar que 6 horas de CFA están altamente asociadas con FA/CFA clínicas posteriores. Sin embargo, no se prevé realizar un ensayo que incorpore CFA en el criterio de valoración principal, ya que 1) no todas las personas elegibles para un estudio quieren un dispositivo implantable o insertable, 2) hay un costo no despreciable para proporcionar registradores de bucle, cuando no hay posibilidad de pago de terceros; 3) no queda claro si la FDA aceptaría 6 horas de CFA como una definición de FA/AA, ya que puede ser asintomático, y 4) el uso de ABC de CFA en un diseño paralelo sin un período de control de paciente individual previo al tratamiento genera una alta cantidad de datos de varianza que no son susceptibles de detectar incluso cambios moderados mediante la metodología estadística estándar. Sin embargo, es probable que se vuelva a llevar a cabo un subestudio, por las razones por las que CFA fue útil en GENETIC-AF.

ii) Criterios de valoración secundarios

El criterio de valoración secundario de orden más alto en GENETIC-AF fue cualquier FA/AA (sintomático o asintomático) o MCC, que fue el criterio de valoración principal de la Fase 2 del análisis intermedio y final. Si la FA sintomática sigue siendo la norma reguladora para la aprobación de fármacos en la prevención de FA/AA, entonces cualquier FA/AA o MCC volvería a ser el criterio de valoración secundario de mayor orden. De lo contrario, en un estudio posterior de Fase 3 nos centraríamos en los criterios de valoración secundarios de la insuficiencia cardíaca durante todo el período de seguimiento. En los pacientes de GENETIC-AF que desarrollaron FA recurrente, se intenta proporcionar información sobre el control de la frecuencia ventricular, así como sobre los eventos de insuficiencia cardíaca posteriores, pero, por razones técnicas y del tamaño de la muestra, este ejercicio no fue fructífero. Dicho estudio, que mide el control de la frecuencia y los eventos de insuficiencia cardíaca en una población con HFrEF con FA permanente, para confirmar/ampliar los resultados de BEST14 (FIG. 13), necesitará un estudio separado/dedicado.

iii) Criterio de valoración principal para la prevención de eventos de insuficiencia cardíaca en FA permanente

Los datos de la FIG. 13 ofrecen una promesa considerable de que en la población Arg389Arg de ADRB1 que comprende aproximadamente el 50 % de la población de EE.UU., los pacientes con HFrEF con FA permanente se beneficiarían del bucindolol para reducir la morbilidad y la mortalidad graves. Basándose en los datos que se muestran en la FIG. 13, esto también constituiría abordar una importante necesidad médica insatisfecha. En este caso, el criterio de valoración principal sería el tiempo hasta la mortalidad cardiovascular o la hospitalización por insuficiencia cardíaca, lo que requiere 1500-2000 pacientes con HFrEF y HFmrEF para lograr suficientes eventos. Esto supondría un gran esfuerzo económico y requeriría una asociación con una gran empresa farmacéutica. Sin embargo, ARCA está buscando una asociación de este tipo y llevará a cabo este estudio si el Ejemplo 5 es factible.

Ejemplo 3 - Rutas a un ensayo(s) de Fase 3

A. Vía tradicional

Diseños y cronogramas

i) Prevención de FA/AA o MCC

Algunas de las características de un ensayo de Fase 3 posterior se han descrito anteriormente, incluyendo la población de pacientes redefinida que restringirá la entrada de FA de larga duración que precede a la insuficiencia cardíaca en pacientes con HFmrEF, dosificación de precisión farmacogenética diseñada para eliminar niveles muy altos de fármaco y posibles efectos negativos sobre la eficacia y/o seguridad, y un período de seguimiento de eficacia más prolongado. Los criterios de inclusión de alto riesgo de recurrencia de FA serán similares a los de GENETIC-AF, pero en el próximo estudio se esperaría una mayor proporción de pacientes después de la ablación de FA. Dicho estudio se llevaría a cabo en el modelo MIRACLE/COMPANION6566 utilizado en los EE.UU. para GENETIC-AF, por lo que cada centro tiene un programa clínico dedicado a la insuficiencia cardíaca y tanto los EF como los especialistas en trasplantes/insuficiencia cardíaca son IP o C_0-ls. En cuanto a GENETIC-AF, al menos el 50 % de los pacientes y eventos tendrían que ser de los EE.UU. También se reduciría el tamaño del efecto para calcular el tamaño de la muestra del 25 % al 20 %, lo que, equilibrado con el aumento del período de seguimiento, sería significa un tamaño de muestra en el intervalo n = 500-600 para lograr un p ≤0,05. También se utilizarían probabilidades predictivas bayesianas para este ensayo, con un análisis intermedio en 200 pacientes evaluables y límites de PPoS similares, si no idénticos, a los de la FIG. 3. Este ensayo tardará aproximadamente 3 años en completarse, y ya tenemos centros e investigadores identificados en los EE.UU. Necesitaríamos reclutar algunos IPs y C_0-ls adicionales de insuficiencia cardíaca en Canadá y en Europa, y también podemos expandirnos a Australia donde nuestras relaciones de insuficiencia cardíaca son sólidas. También es probable que necesitemos un socio de codesarrollo, ya que es posible que no se disponga de financiación adicional de capital riesgo. En la FIG. 16 se muestra un diagrama de flujo de dicho estudio.

ii) Prevención de la morbilidad y mortalidad por insuficiencia cardíaca grave en HFrEHHFmrEF

Si se realiza un ensayo de reducción de eventos de insuficiencia cardíaca en HFrEHHFmrEF, el cronograma sería más largo que el del estudio Fase 3 de GENETIC-AF II y probablemente del orden de 4 años. Los inventores ya habían mantenido extensas conversaciones con la FDA acerca de un ensayo de este tipo y, de hecho, negociaron una EPE al respecto.89 La diferencia es que la EPE fue para un ensayo de HFrEF en todos los ritmos, en lugar de estar en HFrEHHFmrEF sólo en FA permanente. Si tiene éxito, este ensayo sería el primero en demostrar el beneficio de un beta-bloqueador en la HFrEF con FA permanente, y la primera terapia de insuficiencia cardíaca de cualquier tipo en demostrar beneficio en la HFmrEF.

B. Vía simplificada

I) Diseño y cronograma

Esta vía consistiría en realizar el ensayo descrito en la sección anterior respecto al diseño y las rutas tradicionales y en la FIG. 16, pero bajo los auspicios de una vía de aprobación simplificada, a saber, aprobación acelerada. La base para la aprobación simplificada serían los datos del ensayo BEST respaldados por GENETIC-AF, principalmente los datos generados en los EE.UU. que corroboran los datos de BEST. Los datos de GENETIC-AF han abordado la mayoría de los problemas de CRC de nuestra última presentación de SNF para una aprobación de insuficiencia cardíaca, y podrían proporcionar más documentación al respecto con bastante rapidez y/o en la presentación de SNF. La lógica para una vía de aprobación simplificada se basa en que el bucindolol cumple con los criterios de orientación de la FDA de mayo de 2014 de que 1) está indicado para un trastorno grave (FA-HFrEP), 2) aborda una necesidad médica insatisfecha en pacientes con HFrEF con un genotipo Arg389Arg de ADRB1 proporcionando una ventaja significativa sobre las terapias disponibles, y 3) demostrar un efecto en un criterio de valoración clínico intermedio (o en nuestro caso dos criterios de valoración intermedios, FA/AA asintomáticos o sintomáticos o MCC, y 6 horas de CFA) que predice razonablemente el beneficio clínico.

Ejemplo 5.

C. Datos de carga de FA.

Véase la Tabla 26 a continuación.

D. Datos de norepinefrina (NE) y NT-proBNP

Véanse las Tablas 27 y 28 en el Apéndice

E. Seguridad durante el seguimiento total.

Véanse las Tablas 29-34 en el Apéndice.

F. Efectos de la variación genética de CYP2D6 en eventos adversos

Véanse las Tablas 35-38 en el Apéndice.

G. Subespecialidades de IP por país.

Véase la Tabla 39 en el Apéndice y S7.9.1 a continuación.

H. Número de pacientes excluidos por {LVEF >0.39. IDHA ≤ -30 días}

Véase la Tabla 40 en el Apéndice.

Ejemplo 5. Descripción de los métodos

A. Adquisición y preparación de los medicamentos del estudio

Toprol XL. la versión de marca del succinato de metoprolol de liberación prolongada. se adquirió de proveedores comerciales por Patheon, socio de OFC de productos farmacéuticos de ARCA. Patheon utilizó Adira Medica. LLC para estas actividades de abastecimiento de comparación. Patheon también fue responsable de enmascarar tanto el fármaco del estudio como el comparador. y del envasado primario en envases alveolares. El enmascaramiento de los comprimidos de bucindolol y Toprol XL se realizó mediante encapsulación adicional. utilizando el mismo color y tamaño de cápsula adicional para todas las dosis del estudio. Se realizaron estudios comparativos de disolución en tres condiciones de pH (pH 1.2-2.0. 4.5 y 6.8) y se demostró que el proceso de encapsulación adicional no alteró la biodisponibilidad de los fármacos activos.

B. Metodología del genotipo Arg389Gly de ADRB1

El genotipado de Arg389Gly de ADRB1 fue realizado por Laboratory Corporation of America's National Genetics Institute en Los Ångeles. CA mediante PCR TaqMan utilizando cebadores flanqueantes para la sustitución de ADRB1 C a G en el nucleótido 1165. El ensayo se realizó bajo la EDI G130274. aprobada el 20 de noviembre de 2013 en apoyo del ensayo GENETIC-AF.

C. Índice desde el diagnóstico hasta la aleatorización (IDHA). Ilustración gráfica

Véanse las FIG. 17 y 18.

D. Metodología del polimorfismo de CYP2D6

Los polimorfismos de CYP2D6 se identificaron utilizando el kit xTAG® CYP2D6 v3 fabricado por Luminex Corporation, con el ensayo realizado por Esoterix, Boulder, CO en ADN extraído de sangre entera por Covance, subsidiaria de LabCorp, de Salt Lake City, UT. Véase la Tabla 41 en el Apéndice para los polimorfismos identificados.

E. Metodología de Ins322-325Del de ADRA2C

Los polimorfismos Ins322-325Del de ADRA2C se identificaron mediante RFLP-PCR y electroforesis en gel como se describió anteriormente,29 utilizando soluciones de digestión de restricción Ddel del producto de PCR amplificado por los cebadores flanqueantes del nucleótido 964 a 975 de ADRA2C. A continuación, las soluciones de digestión se separaron mediante electroforesis en gel y se identificaron por sus fragmentos como homocigotos de Ins, heterocigotos u homocigotos de Del. El ensayo se realizó en el laboratorio académico del Dr. Michael Bristow en el campus médico de la Universidad de Colorado, en muestras de ADN de pacientes de GENETIC-AF proporcionadas por Covance.

Datos de carga de FA

En el Apéndice se proporcionan datos adicionales sobre la carga de FA.

Se generó un perfil de eventos adversos (EA) de bucindolol. El perfil de EA del bucindolol es similar al del metoprolol con la notable excepción de la bradicardia, que fue significativamente menor en el grupo de bucindolol. Las tasas de hospitalización fueron similares en ambos grupos, especialmente para las hospitalizaciones relacionadas con eventos cardiovasculares y de insuficiencia cardíaca. Las tasas de mortalidad también fueron similares, con 3 muertes en cada grupo. Sin embargo, las 3 muertes en el grupo de metoprolol se produjeron durante las primeras 12 semanas del estudio; mientras que, las 3 muertes en el grupo de bucindolol se produjeron después de más de un año de tratamiento.

AE, Hospitalización, Accidente cerebrovascular o Muerte

Conclusiones

El bucindolol guiado por farmacogenética no redujo la recurrencia de FA/AA/MCC en comparación con el comparador activo metoprolol en la población general. Se observaron tendencias para el beneficio del bucindolol en varias subpoblaciones grandes, pero el bucindolol parece tener un perfil de seguridad similar en comparación con el metoprolol. A partir de estos resultados de la Fase 2, se puede seguir investigando en una población redefinida lo siguiente: HFrEF (FEVI ≤0,40); HFmrEF (FEVI >0,40 y ≤0,50) si IDHA >-30 días; FA paroxística/persistente sintomática ≤180 días de aleatorización; y/o genotipo pi389Arg/Arg.

En una realización, se utiliza un algoritmo de prescripción relacionado con la FA y la sincronización de la IC. Un ejemplo de un algoritmo de prescripción es el siguiente:

En FEVI >0,39 (o redondeadas a >0,40), el bucindolol sólo se utiliza en pacientes con FA que se manifiesta no más de 29 días antes de la manifestación de la IC (IDHA >-30 días). Para FeVI ≤0,39 (o redondeada a ≤0,40), no hay restricción de IDHA.

IDHA (índice desde el diagnóstico hasta la aleatorización) = tiempo (días) desde el 1er diagnóstico de IC hasta la aleatorización menos el tiempo desde el 1er diagnóstico de FA hasta la aleatorización

Ejemplo 6 - GENETIC-AF y fenotipado terapéutico de precisión: Bucindolol para el mantenimiento del ritmo sinusal en una población con insuficiencia cardíaca definida por genotipo

Objetivo: Comparar la efectividad del bucindolol y el succinato de metoprolol para el mantenimiento del ritmo sinusal en una población con insuficiencia cardíaca (IC) definida genéticamente con fibrilación auricular (FA).

Antecedentes: El bucindolol es un beta-bloqueador cuyas propiedades farmacológicas únicas proporcionan un mayor beneficio en los pacientes con IC con fracción de eyección reducida (HFrEF) que tienen el genotipo Arg389Arg del receptor beta1-adrenérgico (ADRB1).

Métodos: 267 pacientes con HFrEF con una fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≤0,50, FA sintomática y el genotipo Arg389Arg de ADRB1 fueron aleatorizados 1:1 a bucindolol o metoprolol y se ajustan de forma ascendente a las dosis diana. El criterio de valoración principal de FA/aleteo auricular (AA) o mortalidad por cualquier causa (MCC) se evaluó mediante electrocardiograma (ECG) durante un período de 24 semanas.

Resultados: El índice de riesgo (IR) para el criterio de valoración principal fue de 1,01 (IC del 95 %: 0,71, 1,42), pero se observaron tendencias para el beneficio del bucindolol en varios subgrupos. El fenotipado terapéutico de precisión reveló que una respuesta diferencial al bucindolol se asoció con: 1) el intervalo de tiempo desde el diagnóstico inicial de IC y FA hasta la aleatorización, y; 2) la aparición de FA en relación con el diagnóstico inicial de IC. En una cohorte cuyos primeros diagnósticos de IC y FA fueron ≤12 años antes de la aleatorización, en la que el inicio de la FA no precedería a la IC en más de 2 años (N = 196), el IR fue de 0,54 (IC del 95 %: 0,33, 0,87; p = 0,011). También se observó que, sorprendentemente, la efectividad del bucindolol fue mayor en los grupos de pacientes que tenían una FEVI más alta, con la mayor eficacia en el grupo que tenía una FEVI entre 0,45 y 0,50. La FIG. 30 muestra un gráfico que demuestra la relación entre la FEVI y los efectos del tratamiento y respalda el uso del tratamiento con bucindolol en pacientes con una FEVI relativamente alta.

Conclusión: La terapia con bucindolol guiada por farmacogenética no redujo la recurrencia de FA/AA/MCC en comparación con metoprolol en pacientes con HFrEF, pero se identificaron poblaciones que merecen una mayor investigación en futuros ensayos de Fase 3. Lista de abreviaturas: ADRB1 = gen del receptor beta1-adrenérgico; FA = fibrilación auricular; AA = aleteo auricular; Arg = arginina; IDHA = índice desde el diagnóstico hasta la aleatorización; DxT = tiempo desde el diagnóstico inicial hasta la aleatorización; IC = insuficiencia cardíaca; HFlrEF = IC con fracción de eyección de rango inferior (FEVI ≤0,40); HFmrEF = IC con fracción de eyección de rango medio (0,40 ≤ FEVI ≤ 0. 50); HFrEF = IC con fracción de eyección reducida (FEVI ≤ 0,50); MCI = monitor cardíaco insertable

A. Métodos

1. Diseño del estudio

GENETIC-AF fue un ensayo multicéntrico, aleatorizado, con enmascaramiento doble, de eficacia comparativa en una población definida por genotipo con HFrEF, definida como una tracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≤ 0,50 y FA. El ensayo tuvo un diseño adaptable que permitió una transición sin problemas de la Fase 2B a la Fase 3 en función de la revisión de los datos intermedios. La razón fundamental y el diseño del ensayo se han notificado anteriormente (31).

Los pacientes fueron asignados aleatoriamente con el fin de recibir bucindolol o metoprolol y se les ajustó de manera ascendente la dosis hasta las dosis diana (Tabla 45).

Tras el ajuste ascendente de la dosis, se realizó cardioversión eléctrica (CVE) si era necesario para establecer el ritmo sinusal antes del inicio del seguimiento. Durante el período de seguimiento de 24 semanas, el ritmo cardíaco se controló mediante un electrocardiograma (ECG) de 12 derivaciones cada 4 semanas (Figura 2). Un subestudio del dispositivo definido prospectivamente permitió la monitorización continua del ritmo cardíaco para evaluar la carga de FA. Los participantes del subestudio tenían un marcapasos o desfibrilador de Medtronic preexistente con un cable auricular o se les implantó un monitor cardíaco insertable (MCI) Reveal LINQ de Medtronic antes del inicio del seguimiento. Después de la semana 24, los pacientes siguieron recibiendo el fármaco del estudio enmascarado y tuvieron visitas a la clínica cada 12 semanas para evaluar la eficacia y la seguridad.

Los pacientes tenían HFrEF con una FEVI ≤ 0,50 evaluada en los últimos 12 meses, FA sintomática paroxística o persistente en los últimos 180 días y estaban recibiendo un tratamiento anticoagulante óptimo para la prevención del accidente cerebrovascular. Los pacientes fueron genotipados en la selección y aquellos que eran Arg389Arg de ADRB1 fueron elegibles para la aleatorización.

Los criterios de exclusión incluyeron síntomas de Clase IV de la New York Heart Association (NYHA), sobrecarga de líquidos clínicamente significativa, FA permanente (evento de FA en curso >1 año), terapias antiarrítmicas en los últimos 7 días, ablación previa del nódulo auriculoventricular, bloqueo auriculoventricular de alto grado, ablación con catéter para FA o aleteo auricular (AA) en los últimos 30 días, e intolerancia o contraindicación previa al tratamiento con beta-bloqueadores. Los detalles de los criterios de entrada en el ensayo se han notificado previamente (31).

El comparador activo, succinato de metoprolol (Toprol-XL), es un bloqueador selectivo de los receptores beta1-adrenérgicos indicado para el tratamiento de la IC. El metoprolol fue seleccionado como el comparador activo para asegurar la continuidad con los ensayos de IC anteriores y porque ha demostrado eficacia en la prevención de FA en pacientes con HFrEF (12,93), pero no parece conferir mayores beneficios en pacientes con un genotipo Arg389Arg de ADRB1 (26,25).

Los pacientes fueron aleatorizados (1:1) para recibir un tratamiento con bucindolol o metoprolol, que se encapsuló adicionalmente para mantener el enmascaramiento. Dado que el bucindolol se administra dos veces al día (bid) y el metoprolol una vez al día (qd), se incluyó una dosis de placebo para el grupo de metoprolol y todos los fármacos del estudio se administraron dos veces al día. La aleatorización se centralizó y estratificó por etiología de la IC (isquémica, no isquémica), FEVI (≤ 0,35, > 0,35), tipo de dispositivo (MCI, marcapasos/desfibrilador, sin dispositivo) y ritmo en la aleatorización (ritmo sinusal, FA/AA), utilizando 16.000 números generados aleatoriamente y un tamaño de bloque de cuatro. El fármaco del estudio se tituló semanalmente para obtener una dosis diana de 100 mg BID (50 mg BID si ≤75 kg) para bucindolol (16) y 200 mg QD para metoprolol (15). Para obtener más detalles, véase la Tabla 45. Los pacientes que experimentaron FA/AA durante el seguimiento permanecieron con el fármaco del estudio enmascarado y podrían someterse a CVE, ablación o iniciar la terapia con amiodarona o dofetilida.

El genotipo Arg389Gly de ADRB1 se determinó mediante RT-PCR en ADN extraído de sangre entera. La norepinefrina sistémica en plasma venoso se analizó mediante cromatografía líquida de alta presión con detección electroquímica y el NT-proBNp en plasma venoso se midió mediante inmunoensayo de electroquimioluminiscencia.

Un Comité Directivo de 11 miembros supervisó el desarrollo, la conducta y el rendimiento del ensayo, y un Comité de Monitorización de Datos y Seguridad (DSMB) de 3 miembros realizó el análisis provisional de eficacia. El protocolo fue aprobado por la Junta de Revisión Institucional/Comité de Ética y todos los pacientes dieron su consentimiento informado por escrito.

2. Análisis estadísticos

Para el análisis intermedio, el criterio de valoración de interés fue el tiempo transcurrido hasta el primer evento de FA/AA o mortalidad por cualquier causa (MCC) durante un período de seguimiento de 24 semanas. El criterio de valoración principal para el estudio de Fase 3 planeado fue el tiempo hasta la FA/AA sintomático o MCC, con los síntomas captados por un cuestionario específico del estudio. Un comité de eventos clínicos, enmascarado a la asignación del tratamiento, adjudicó la primera aparición del criterio de valoración de FA/AA, incluyendo la asociación de síntomas nuevos o que empeoran. El tamaño de la muestra para la Fase 3 supuso una tasa de eventos del 60 % en el grupo de metoprolol, una reducción del riesgo relativo del 25 % con bucindolol y una acumulación de 330 eventos primarios en aproximadamente 620 pacientes para una potencia del 90 % en alfa = 0,01.

El análisis de eficacia se llevó a cabo con la intención de tratar con censura a las 24 semanas para los pacientes que no experimentaron un evento. Los valores del índice de riesgo (IR) y el intervalo de confianza (IC) del 95 % se determinaron mediante modelos de riesgos proporcionales de Cox con ajuste para los cuatro estratos de aleatorización y el tratamiento como una covariable. La prueba de superioridad se realizó utilizando un nivel de significancia bilateral de 0,05. A los pacientes que fallecieron antes del inicio del seguimiento y a los pacientes que no lograron establecer el ritmo sinusal después de la CVE se les asignó un evento el día 1. Los pacientes fueron censurados el día 1 si estaban en FA/AA y no se realizó el procedimiento de CVE, o si se retiraron del estudio antes del inicio del seguimiento.

Las variables identificadas en el plan de análisis estadístico (PAE) de GENETIC-AF que eran predictores potenciales del criterio de valoración principal se investigaron mediante fenotipado terapéutico de precisión. Los elementos basados en hipótesis (por ejemplo, duración de FA, tipo de FA, FEVI, Clase de NYHA, NT-proBNP, norepinefrina) y sin hipótesis (por ejemplo, duración de IC, dosis inicial del estudio) se incluyeron en la metodología multivariante, que se aplicó a datos obvios y no obvios para identificar un fenotipo terapéutico apropiado para investigar en la Fase 3. Para examinar la relación entre la duración de la IC y la efectividad del bucindolol para reducir los eventos de IC, se analizan los datos del ensayo BEST (14) y del subestudio farmacogenético (17) para el criterio de valoración del tiempo transcurrido hasta la mortalidad por cualquier causa o la primera hospitalización por IC (MCC/HIC).

El tiempo transcurrido hasta el primer evento de FA/AA o MCC se evaluó en el subestudio del dispositivo siguiendo una metodología similar para el criterio de valoración principal, con un evento de FA/AA definido de forma prospectiva como carga de FA > 6 horas por día según lo registrado por la monitorización continua. Se ha demostrado anteriormente que seis horas de carga de FA se asociaban con una mayor tasa de hospitalización por IC (18). Debido al tamaño de la muestra más pequeño en el subestudio, las estimaciones del efecto del tratamiento se determinaron en función de los modelos de riesgos proporcionales de Cox sin ajuste para los estratos de aleatorización.

Las variables continuas normalmente distribuidas se analizaron mediante pruebas de la t o ANOVA cuando proceda. Los cambios neurohormonales desde el valor inicial y los datos de IDHA se analizaron mediante la prueba de rango con signo de Wilcoxon y las diferencias entre grupos mediante la prueba de suma de rangos de Wilcoxon. Las diferencias de las variables categóricas se evaluaron mediante la prueba de Chi cuadrado o la prueba exacta de Fisher.

Un análisis intermedio examinó los datos de la población inicial de la Fase 2B. Si el DSMB determinó que los datos eran acordes con las hipótesis previas al ensayo, el ensayo debía pasar sin problemas a la Fase 3 (véase PAE). Para ayudar en la detección de señales, se generaron estimaciones bayesianas de probabilidad predictiva de éxito (94,95) y se compararon con umbrales preespecificados para cada resultado potencial (es decir, transición a la Fase 3, finalización de la Fase 2B o inutilidad). Basándose en el análisis intermedio, el DSMB recomendó la finalización de la Fase 2B, y los datos de esta población se presentan a continuación.

B. Resultados

1. Población y características basales

El ensayo se llevó a cabo en 92 centros en 6 países (Canadá, Hungría, Países Bajos, Polonia, Serbia y Estados Unidos) entre abril de 2014 y diciembre de 2017. Se seleccionaron un total de 760 pacientes (Figura 20); 362 (48 %) no fueron seleccionados debido al genotipo, 73 (9,6 %) no cumplieron con otros criterios de elegibilidad y 58 (7,6 %) fallaron por otras razones (por ejemplo, retirada del consentimiento, pérdida en el seguimiento). Los 267 pacientes restantes se les asignó aleatoriamente el fármaco del estudio y se les ajustó de forma ascendente la dosis a las dosis diana. El cumplimiento fue >90 % en ambos grupos, con una mayor proporción de pacientes que alcanzaron la dosis diana de bucindolol en comparación con metoprolol (84 % y 72 %, respectivamente; p = 0,035).

Las características basales estaban bien equilibradas entre los grupos de tratamiento (Tabla 42). La FEVI media fue de 0,36 ± 0,10, el 72 % tenía síntomas II o III de NYHA al inicio del estudio, el 51 % tenía FA persistente y el NT-proBNP plasmático estaba elevado al inicio del estudio (mediana = 801 μg/ml; rango intercuartil (RIC): 384, 1420). Se requirió CVE en el 46 % de los pacientes para establecer el ritmo sinusal antes del inicio del seguimiento. Aproximadamente la mitad (48 %) de todos los pacientes tenían dispositivos de monitorización implantados, que incluían MCI insertados para el ensayo (16 %) y marcapasos o desfibriladores preexistentes (32 %).

2. Resultados de eficacia

Se observaron un total de 143 eventos para el criterio de valoración de eficacia, incluyendo 121 eventos de FA/AA, 19 fallos de CVE y 3 muertes. Casi todos los eventos de FA/AA fueron calificados de sintomáticos por un comité de eventos clínicos enmascarado (114/121; 94 %). Las tasas de eventos fueron similares para los grupos de bucindolol y metoprolol (54 % y 53 %, respectivamente), con un IR de 1,01 (IC del 95 %: 0,71, 1,42) para el modelo de riesgos proporcionales de Cox ajustado por covariables (Figura 21). En un análisis preespecificado (Plan de Análisis Estadístico y Modificación de la Fase 2B) de subgrupos regionales (Tabla 43, Figura 26), se observó una tendencia del beneficio del bucindolol en comparación con el metoprolol en el subgrupo de EE.UU. (IR = 0,70; IC del 95 %: 0,41, 1,19), que no se observó en Canadá (IR = 1,52; IC del 95 %: 0,68, 3,43) o en Europa (IR = 1,01; IC del 95 %: 0,48, 0,48, 2,14).

3. Subestudio del dispositivo

El subestudio del dispositivo incluyó a 69 pacientes de EE.UU. (N = 42), Canadá (N = 21) y Europa (n = 6) que se sometieron a una monitorización continua del ritmo auricular. Se insertaron monitores cardíacos en 43 pacientes para el ensayo, mientras que, 26 pacientes tenían marcapasos o desfibriladores cardioversores implantables (DCl) preexistentes. Las características basales del subestudio estaban bien equilibradas entre los dos grupos y, en general, eran similares a las de la población general (Tabla 42); sin embargo, el subestudio tuvo una mayor proporción de hombres (93 % vs. 82 %), FA persistente (64 % vs. 51 %) y FA en el momento de la aleatorización (65 % vs. 51 %), en comparación con la población general.

Se llevó a cabo un análisis del tiempo hasta el primer evento de FA/AA o MCC en el subestudio del dispositivo siguiendo una metodología similar para el criterio de valoración principal. Como se muestra en la Figura 22, se observó una tendencia para el beneficio del bucindolol en comparación con el metoprolol mediante la detección basada en dispositivos (IR = 0,75; IC del 95 %: 0,43, 1,32). Se observaron resultados similares cuando la población de subestudio se evaluó mediante ECG de 12 derivaciones intermitente en la clínica (IR = 0,69; IC del 95 %: 0,38, 1,23); sin embargo, el criterio de valoración detectado por el dispositivo se produjo generalmente antes que el criterio de valoración basado en el ECG (mediana = 6,5 días; p ≤ 0,0001). Para la detección de FA posterior determinada por ECG, la carga de FA > 6 horas tuvo una sensibilidad del 100 %, una especificidad del 87 % y una precisión del 96 %.

4. Características de los pacientes y respuesta al tratamiento por región

Las diferencias en la respuesta al tratamiento observadas en las cohortes de EE.UU. y que no forman parte de EE.UU. motivaron el examen de las características basales por región (Tabla 46). En general, la cohorte que no forma parte de EE.UU. tenía una IC menos grave en comparación con la cohorte de EE.UU., como lo demuestra la FEVI significativamente más alta (0,39 vs. 0,33), la presión sanguínea sistólica (126 vs. 120 mmHg) y los síntomas de clase I de NYHA (39 % vs. 17 %), así como NT-proBNP plasmático significativamente menor (1135 vs. 1380 μg/ml) y síntomas de Clase III de NYHA (5 % vs. 26 %). De manera destacable, los pacientes de la cohorte que no forman parte de EE.UU. tenían un diagnóstico de IC más reciente (Tabla 43), con un tiempo medio desde el diagnóstico de IC hasta la aleatorización inferior a la mitad al del grupo de EE.UU. (2,0 vs. 4,5 años); mientras que, el tiempo medio desde el diagnóstico de FA hasta la aleatorización fue similar entre los dos grupos (3,8 vs. 3,4 años).

Para cuantificar la relación entre el desarrollo inicial de IC y FA, se derivó un índice denominado índice desde el diagnóstico hasta la aleatorización (IDHA) a partir de la información proporcionada en las hojas de registro de datos. Este índice representa las diferencias entre la duración de la IC (es decir, el tiempo desde el diagnóstico de IC hasta la aleatorización) y la duración de la FA (es decir, el tiempo desde el diagnóstico de FA hasta la aleatorización), con valores positivos que representan la aparición de la IC antes de FA y valores negativos que representan la aparición de la FA antes de la IC. Como se muestra en la Tabla 43, las cohortes de EE.UU. y que no forman parte de EE.UU. tuvieron diferencias significativas en el momento relativo de la aparición de la IC y la fA, según lo medido por el IDHA medio (p ≤0,0005). La cohorte de EE.UU., en promedio, tuvo IC durante más de un año antes de desarrollar FA; mientras que, la cohorte que no forma parte de EE.UU tuvo un diagnóstico de FA durante casi 2 años antes de desarrollar IC. De manera interesante, la respuesta de bucindolol para el criterio de valoración principal se correlacionó con el IDHA medio (p = 0,93, p = 0,020), con una respuesta deficiente observada en poblaciones con FA de larga duración antes del desarrollo de IC (es decir, Hungría y Canadá) y una buena respuesta en poblaciones con aparición concurrente o previa de IC antes del desarrollo de FA (es decir, Ee .UU., Polonia y Serbia).

5. Características basales que predicen la frecuencia del criterio de valoración y/o la interacción con el tratamiento

Se realizó un modelado de regresión de riesgos proporcionales de Cox para explorar las variables preespecificadas (PAE) que eran predictores potenciales del criterio de valoración principal (Tabla 47). Tres variables violaron el supuesto de proporcionalidad de riesgos del modelo de Cox. De estos, el ritmo auricular en el momento de la aleatorización se abordó previamente mediante estratificación de aleatorización, al igual que la frecuencia cardíaca, que generalmente se correlaciona con el ritmo auricular. La tercera variable, el tratamiento previo con fármacos antiarrítmicos de clase III, no se identificó anteriormente y se incluyó como una covariable en todos los análisis posteriores para tener en cuenta la influencia no proporcional sobre el riesgo basal.

En el análisis multivariable, diez variables predijeron la aparición del criterio de valoración principal. Además de la dosis inicial del fármaco del estudio, que se basó en la terapia con beta-bloqueadores antes de la inscripción, el modelo de dos predictores identificó cinco variables relacionadas con el grado o la duración de la IC (es decir, presión sanguínea sistólica, duración de IC, etiología de la IC, NT-proBNP y clase de NYHA) y cuatro variables relacionadas con el ritmo cardíaco (es decir, ritmo en la aleatorización, frecuencia cardíaca inicial, tipo de FA y número de CVE anteriores). El único predictor de la interacción de la variable de tratamiento que tiene un valor p ≤0,05 fue la duración del tiempo desde el diagnóstico inicial de FA hasta la aleatorización (es decir, DxT FA).

El tiempo desde el diagnóstico inicial de IC hasta la aleatorización (es decir, DxT IC) fue un predictor significativo de la aparición del criterio de valoración principal, pero no predijo el tratamiento o el tratamiento mediante interacciones con predictores en el modelado de Cox del criterio de valoración principal (Tabla 47). Sin embargo, dado que DxT FA predijo la respuesta de bucindolol para la prevención de la recurrencia de FA, se examinan los datos de IC del ensayo BEST controlado con placebo (14) para determinar si DxT IC tenía una relación similar respecto a la respuesta de bucindolol para el criterio de valoración de IC, MCC o primera hospitalización por IC. (HIC). Como se muestra en la Figura 26, se observa una atenuación de la respuesta al tratamiento para el criterio de valoración de MCC/HIC de BEST en cohortes con valores mayores de límite superior de DxT IC (es decir, inclusión de IC de larga duración antes de la aleatorización). Esta fuerte correlación negativa se observó en la cohorte completa (N = 2708; r = -0,82; IC del 95 %: -0,92, -0,59) y para el subgrupo Arg389Arg de ADRB1 (N = 493; r = 0,79; IC del 95 %: -0,91, -0,54).

6. Efecto de la duración y la aparición relativa de la FA e IC sobre el efecto del tratamiento

Para seguir examinando los efectos de la duración de la FA y la IC identificados en los análisis anteriores, se construyó una gráfica tridimensional con el efecto del tratamiento (es decir, 1-índice de riesgo) para el criterio de valoración principal de GENETIC-AF como variable dependiente (eje z), y DxT IC (eje x) y DxT FA (eje y) como variables independientes. Como se muestra en la Figura 23A, una atenuación del efecto del tratamiento se asoció con valores crecientes de DxT FA e IC. Cuando se utilizaron valores DxT equivalentes (tanto los valores DxT IC como FA debían ser ≤ la duración del punto de tiempo en el eje x) para examinar los efectos combinados de la duración de la FA y la IC (Figura 27), se observó una fuerte correlación negativa (r = -0,94; IC del 95 %: 0,97, -0,89), con una atenuación sustancial del efecto del tratamiento observada con la inclusión de una pequeña proporción de pacientes con duraciones de FA e IC superiores a 12-15 años.

Para examinar los efectos de la aparición relativa de FA e IC sobre el efecto del tratamiento, se construyó una gráfica tridimensional con el efecto del tratamiento como variable dependiente (eje z) y el valor absoluto del límite inferior de IDHA (es decir, años de FA antes de IC) y el límite superior del IDHA (es decir, años de IC antes de FA) y como variables independientes. Como se muestra en la Figura 23B, existe una atenuación del efecto del tratamiento asociado con el aumento de los valores absolutos del límite inferior y superior de IDHA (es decir, el aumento del tiempo entre las presentaciones iniciales de FA e IC). Cuando se utilizaron valores absolutos equivalentes para los límites inferior y superior de IDHA para examinar el concepto de desarrollo contemporáneo de FA e IC (Figura 28A), hubo una correlación negativa casi lineal con el efecto del tratamiento (r = -0,96; IC del 95 %: -0,98, -0,92).

7. Prevención de la recurrencia de FA en el fenotipo seleccionado terapéutico de precisión

La duración y la aparición relativa de FA e IC son características indirectamente relacionadas que pueden tener efectos aditivos y/o superpuestos. Por lo tanto, se examina su uso en combinación para identificar un fenotipo terapéutico de precisión apropiado para estudios posteriores.

En el ejemplo presentado a continuación, se selecciona una población con DxT FA e IC ≤ 12 años (es decir, cohorte DxT12), ya que este punto de corte retuvo una alta proporción (86 %) de la población general mientras minimizaba la atenuación del efecto del tratamiento observado. A continuación, se aplica un límite inferior de IDHA de -2 años (es decir, FA que no precede a la IC en más de 2 años; cohorte DxT12/IDHA-2), ya que este límite retuvo el 85 % de la cohorte DxT12. Como se muestra en la Figura 29, la restricción del límite superior de IDHA (es decir, años de IC antes de la FA) no fue necesaria cuando se examinó en un contexto DxT12.

Las características de los pacientes de las cohortes DxT12 y DxT12/IDHA-2 se muestran en la Tabla 48a. En la Tabla 48b se muestra una caracterización adicional de la población de pacientes. Los pacientes excluidos por los criterios DxT12 tenían características compatibles con FA e lC de larga duración; mientras que la población excluida por el criterio IDHA >-2 años tenía características compatibles con FA de larga duración como diagnóstico primario y antecedentes de tratamiento, con disfunción del ventrículo izquierdo principalmente leve. Cabe destacar que, los pacientes que tuvieron un desarrollo contemporáneo de tanto FA como IC (es decir, valores de IDHA dentro de los 2 años de cero) son la mayoría de los incluidos en la cohorte de 230 pacientes DxT12 ("IDHA incluido"); mientras que los pacientes con IDHA con valores ± 2 años están visiblemente ausentes de la cohorte de 37 pacientes excluidos por los criterios DxT12, es decir, aquellos con el primer diagnóstico de FA e IC >12 años antes de la aleatorización (Figura 28B). La acumulación de un número sustancial (>10) de pacientes con valores de IDHA ± 2 años no se produce hasta que el punto de corte de DxT se restringe a ≤ 6 años (datos no mostrados).

continuación

El criterio de valoración principal de tiempo hasta el primer evento de FA/AA/MCC para la cohorte DxT12/IDHA-2 (N = 196) se muestra en la Figura 24. En los pacientes con HFrEF (FEVI ≤ 0,50), el IR fue de 0,54 (IC del 95 %: 0,33, 0,87) por detección basada en ECG, con resultados similares observados por detección basada en dispositivo (IR = 0,59; IC del 95 %: 0,30, 1,19; N = 49). En los pacientes con IC con fracción de eyección de rango medio (HFmrEF; FEVI > 0,40 y ≤ 0,50), el IC fue de 0,42 (IC del 95 %: 0,21, 0,86; p = 0,017) y en pacientes con IC con fracción de eyección de rango inferior (HFIrEF; FEVI ≤ 0,40), el IR fue de 0,69 (IC del 95 %: 0,33, 1,43; p = 0,32). No se presentan las estimaciones basadas en dispositivos para la HFmrEF y la HFlrEF debido al pequeño tamaño de la muestra. Véase la Tabla 49 para más detalles.

8. Efectos sobre norepinefrina y NT-proBNP

La norepinetrina plasmática al inicio del estudio fue similar en los grupos de bucindolol (682 ± 348 pg/ml, n = 128) y metoprolol (664 ± 359 pg/ml, n = 134). A las 4 semanas, hubo una disminución significativa desde el inicio del estudio en el grupo de bucindolol (-124 ± 26 pg/ml; p ≤ 0,001) que no se observó en el grupo de metoprolol (36 ± 32 μg/ml; p = 0,30). El cambio respecto al valor inicial a las 4 semanas fue significativamente diferente entre los dos grupos (p = 0,012).

El NT-proBNP plasmático presentaba una distribución no normal en ambos grupos, y los valores medianos al inicio del estudio fueron similares (777 y 861 pg/ml, p = 0,38; Tabla 50). Hubo una disminución significativa desde el inicio en el grupo de bucindolol en la semana 4 (96 pg/ml; p = 0,003) y la semana 12 (96 pg/ml; p = 0,002) que no se observó en el grupo de metoprolol. En la semana 24, se observaron disminuciones significativas en relación con los valores basales en los grupos de bucindolol (197 pg/ml; p = 0,005) y metoprolol (-100 pg/ml; p = 0,014), pero el cambio con respecto al valor inicial no fue significativamente diferente entre los dos grupos (p = 0,220).

9. Seguridad

La proporción de pacientes que experimentaron eventos adversos (EA) fue similar en los dos grupos (Tabla 44). Más pacientes en el grupo de metoprolol tuvieron bradicardia sintomática o bradicardia que condujo a la reducción de la dosis o a la interrupción del fármaco del estudio en comparación con el grupo de bucindolol (9,0 % vs. 3,0 %; p = 0,042). Tres (2,3 %) pacientes de cada grupo murieron mientras recibían el fármaco del estudio o dentro de los 30 días de su última dosis. Todas las muertes en el grupo de metoprolol se produjeron durante el período del criterio de valoración principal (empeoramiento de la IC - día 25; muerte súbita cardíaca - día 43; accidente automovilístico - día 77). Todas las muertes en el grupo de bucindolol se produjeron durante el período de extensión a largo plazo (insuficiencia respiratoria - día 385; muerte súbita - día 535; taponamiento cardíaco - día 779). Las tasas de hospitalización por IC (7,5 % vs. 8,3 %) y de MCC/hospitalización por IC (8,2 % vs. 9,0 %) fueron similares para los grupos de bucindolol y metoprolol, respectivamente. No hubo accidentes cerebrovasculares en ninguno de los grupos de tratamiento, con el 93 % de los pacientes recibiendo anticoagulantes orales antes de la aleatorización.

C. Análisis

El ensayo GENETIC-AF se diseñó como un ensayo adaptativo, aleatorizado y controlado, con potencia para una comparación completa de investigación de Fase 3 si las pruebas del estudio de Fase 2B sugerían que era probable la eficacia al ampliar el tamaño de la muestra a la Fase 3 (19). En el análisis de Fase 2B, el bucindolol guiado por farmacogenética no redujo la recurrencia de FA/AA/MCC en comparación con metoprolol en la población general. Sin embargo, se observaron tendencias para el beneficio del bucindolol en subgrupos clave, particularmente en aquellos sin FA de larga duración y muy tratada antes del desarrollo de IC. Una menor proporción de pacientes con FA de larga evolución diagnosticada antes del desarrollo de IC probablemente contribuyó al efecto favorable del tratamiento con bucindolol en los pacientes del subestudio de EE.UU. y del dispositivo, que en su mayoría se inscribieron en los EE.UU. Además de los hallazgos relevantes para el fármaco en investigación, este estudio también tiene varios hallazgos importantes relacionados con la detección de FA en ensayos clínicos.

El ensayo GENETIC-AF también representa varias novedades en la realización de estudios farmacogenéticos en enfermedades cardiovasculares y en FA en particular. Se trata del primer ensayo controlado, aleatorizado y dirigido farmacogenéticamente de la terapia de control del ritmo en la FA. Por otro lado, se trata del primer ensayo farmacogenético para la prevención de la FA recurrente en HFrEF, definida como IC con cualquier disminución de la FEVI (98). También se trata del primer estudio que compara la carga de FA con la FA/AA sintomático según lo determinado por la adjudicación de los síntomas y los datos del ECG. Finalmente, representa el primer ensayo comparativo de beta-bloqueadores que incluye pacientes con IC con fracción de eyección de rango medio (HFmrEF), definida como una FEVI > 0,40 y ≤ 0,50 (99).

Hay varios hallazgos importantes de GENETIC-AF con respecto a la FA en esta población con HFrEF. Por ejemplo, casi todos los pacientes que experimentaron recurrencia de FA tenían FA sintomática, definida como síntomas nuevos o que empeoraban según lo adjudicado por un comité de eventos clínicos enmascarado. Recientemente, también ha habido un interés considerable por los métodos de diagnóstico de FA en la práctica clínica, incluyendo telemetría y tecnologías basadas en dispositivos (96,97). Nuestro subestudio de dispositivo definió un evento de FA/AA como una carga de > 6 horas por día, ya que se había demostrado previamente que esta cantidad de carga estaba asociada con una mayor tasa de hospitalización por IC (34). Se observó que la carga de FA > 6 horas por día registrada por la monitorización continua presentó una elevada precisión predictiva para FA/AA clínicamente sintomático y tendía a identificar estos eventos antes que la monitorización intermitente de ECG.

Aproximadamente la mitad de los pacientes identificados selectivamente para este ensayo tenían el genotipo Arg389Arg de ADRB1, en consonancia con los hallazgos anteriores (17,19,13,26). En este genotipo sólo están presentes los receptores beta1 Arg389 de alta afinidad a norepinefrina, lo que proporciona un sustrato para el efecto favorable de la simpaticólisis (19) que se observó de nuevo para el bucindolol. El bucindolol redujo los niveles plasmáticos de norepinefrina después de 4 semanas de tratamiento, que no se observó con el metoprolol. Los niveles plasmáticos de NT-proBNP también disminuyeron significativamente con el tratamiento con bucindolol, pero no con metoprolol. Estos datos indican que el perfil farmacodinámico que contribuye a la diferenciación farmacogenética del bucindolol fue operativo en el ensayo.

También cabe destacar que no se identificaron problemas de seguridad con el bucindolol. Se observaron tasas similares de muerte y hospitalización en ambos grupos de tratamiento, aunque la potencia era limitada para la detección de eventos poco comunes. De manera interesante, la bradicardia fue significativamente menor en el grupo de bucindolol, lo que sugiere que el bucindolol puede producir menos bradicardia que el metoprolol en pacientes con el genotipo Arg389Arg de A^d R^b 1.

Un objetivo principal de un ensayo clínico de Fase 2 es refinar aún más la población de estudio que se investigará en la Fase 3. Con este fin, se lleva a cabo un ejercicio de fenotipado terapéutico de precisión, o "modelado del efecto del tratamiento individual" (98), diseñado para identificar tanto las variables obvias preespecificadas como las no obvias asociadas con un efecto beneficioso del tratamiento con bucindolol. La exploración de los factores que contribuyen a la heterogeneidad en la respuesta observada para los subgrupos regionales nos llevó a examinar el momento de aparición de la FA y la IC antes de la aleatorización y en relación entre sí. Esto nos llevó a identificar dos variables que estaban fuertemente asociadas con una atenuación de la respuesta al bucindolol: 1) el intervalo de tiempo desde el diagnóstico inicial de IC y FA hasta la aleatorización (es decir, DxT), y; 2) la aparición de FA en relación con el diagnóstico inicial de IC (es decir, IDHA). Se ha notificado anteriormente que la duración de la FA modula la respuesta a otros tratamientos farmacológicos posteriores a la CVE (99) y para la ablación con catéter (38). Se aprecia menos de cómo la duración de la IC puede influir en la terapia médica y cómo estas dos variables interactúan en pacientes con IC con FA concomitante. También debe tenerse en cuenta que GENETIC-AF comparó dos miembros de una clase de fármacos que habían sido administrados crónicamente a esta población, en algunos casos durante años, antes de la aleatorización. Como tal, un efecto de supervivencia debido a la pérdida de pacientes que desarrollan FA e IC con algunos años de diferencia entre sí, potencialmente debido a efectos adversos sobre la mortalidad con la combinación (2), puede ser responsable de alterar la composición de ciertas subpoblaciones (por ejemplo, aquellos con DxT FA/IC de larga duración, Figura 28B) de una manera que influye en la respuesta al tratamiento (Figura 29). Si una relación contemporánea entre la aparición de FA e IC es óptima para que el bucindolol mantenga el ritmo sinusal, potencialmente relacionado con mayores niveles de actividad adrenérgica cuando ambas condiciones se manifiestan en cierta proximidad (13, 3), entonces esto explicaría el fenotipo identificado en nuestro análisis. Como alternativa o además, también es posible que el efecto de IDHA tenga un origen biológico en función de las diferencias en la fisiopatología auricular y ventricular cuando la FA precede o domina a la IC, residiendo la principal diferencia en la fibrosis intersticial de la cámara como una característica más prominente en la FA (100, 72).

Para los estudios comparativos de eficacia que pretenden observar una respuesta diferencial entre dos fármacos de la misma clase, es fundamental identificar una población de estudio con un alto potencial de respuesta general a la clase de fármacos. Esto es necesario porque una respuesta diferencial es, por definición, una fracción de la respuesta general a un fármaco específico y, por lo tanto, es más difícil de observar en una población de estudio dada. En este ensayo exploratorio de Fase 2 con un tamaño de muestra y un poder estadístico limitados, se identifican poblaciones con IC que responden de manera diferente a dos beta-bloqueadores en función del direccionamiento genético. Este enfoque evita los posibles problemas asociados a los análisis convencionales de subconjuntos, ya que evalúa la monotonicidad y la coherencia de las tendencias en todo el conjunto de variables candidatas, de modo que los clasificadores se prestan fácilmente a la calibración numérica. Se propone que el aumento de los límites permisibles de variación (es decir, la tolerancia) para los criterios de selección del fenotipo aumenta la probabilidad de reproducibilidad de estos resultados en estudios futuros.

D. Conclusión

En el primer ensayo de una intervención de control del ritmo guiada por farmacogenética, el bucindolol no redujo la recurrencia de FA/AA o MCC en comparación con metoprolol en la población general. Sin embargo, el fenotipado terapéutico de precisión identificó una gran población de pacientes con IC con un genotipo Arg389Arg de ADRB1 que muestran una respuesta diferencial al bucindolol en comparación con el metoprolol para la prevención de FA/AA. Esta experiencia subraya la utilidad de realizar estudios de Fase 2 relativamente amplios con poblaciones heterogéneas, con el fin de generar los datos necesarios para identificar los fenotipos terapéuticos adecuados para la investigación de Fase 3.

E. Perspectivas clínicas

La intersección de la fibrilación auricular (FA) y la insuficiencia cardíaca (IC) es común, empeora el pronóstico de cada trastorno y carece de una terapia farmacológica eficaz, fácil de administrar y segura. En el subestudio farmacogenético del ensayo BEST, frente a placebo en pacientes con un genotipo Arg389Arg de ADRB1, el beta-bloqueador de 4a generación bucindolol redujo el riesgo de desarrollar FA en un 74 %, que condujo al diseño y rendimiento del ensayo de Fase 2 GENETIC-AF, donde 267 pacientes con HFrEF con alto riesgo de FA se aleatorizaron a bucindolol vs. el compuesto convencional de 2a generación succinato de metoprolol. En general, no hubo diferencias en la eficacia (índice de riesgo (IR) 1,01; IC del 95 %: 0,71, 1,42), pero se observó una tendencia de beneficio con bucindolol en el subgrupo de EE.UU. (N = 127; IR = 0,70; IC del 95 %: 0,41, 1,19) y en pacientes con dispositivos implantados (N = 69; IR = 0,75; IC del 95 %: 0,43, 1,32). El ensayo mostró una marcada heterogeneidad regional, que se atribuyó a que 2 países reclutaron predominantemente a pacientes cuyo diagnóstico de FA precedió a la IC en muchos años; en los países que incluyeron pacientes con una presentación más contemporánea de FA e IC, el bucindolol se asoció con una señal de eficacia positiva.

F. Punto de vista traslacional

La base teórica de la ventaja del bucindolol sobre los beta-bloqueadores convencionales para prevenir la FA y reducir los episodios de IC en pacientes con HFrEF que tienen el genotipo Arg389Arg de ADRB1 es su inhibición más potente de la variante polimórfica Arg389 de funcionamiento superior del receptor beta1-adrenérgico. El polimorfismo Arg389Gly de ADRB1 no está presente en otras especies pero puede ser y ha sido investigado por sobreexpresión transgénica en ratones. En cuanto al potencial de traslación inversa, el fenotipado terapéutico de precisión en GENETIC-AF identificó un grupo de pacientes en los que la FA se desarrolló muchos años antes de la IC y que no respondieron favorablemente al bucindolol, lo que sugiere una fisiopatología diferente en comparación con los pacientes que desarrollan FA e IC simultáneamente. Esta supuesta diferencia fisiopatológica y su impacto en la terapia, potencialmente relacionada con una mayor carga de fibrosis auricular y ventricular asociada con FA de larga duración, podría investigarse traslacionalmente en modelos animales de FA e IC.

Ejemplo 7 - Plan de análisis estadístico para el estudio del Ejemplo 6

A. Definiciones de poblaciones de análisis y períodos de seguimiento de los criterios de valoración

El análisis de eficacia seguirá el principio de intención de tratar (ITT) y se incluirá a todos los pacientes aleatorizados al tratamiento del estudio independientemente de (1) el éxito del proceso de titulación del tratamiento y (2) el resultado de la cardioversión eléctrica (CVE) dirigida a convertir la fibrilación auricular (FA) en ritmo sinusal (RS). Como análisis de sensibilidad adicional, las pruebas de los criterios de valoración principales y secundarios se repetirán en una subpoblación que cumpla con el protocolo. A continuación se describen otros análisis de sensibilidad específicos de los criterios de valoración. Los análisis de seguridad incluirán a todos los pacientes que recibieron al menos una dosis del tratamiento del estudio enmascarado. La población identificada selectivamente incluye a cualquier paciente que firme un consentimiento informado para el estudio. La población de fracaso de selección es una subpoblación de la población identificada selectivamente que no es aleatorizada al fármaco del estudio por cualquier motivo.

Se definirán cuatro períodos de seguimiento para incluir los resultados de cada paciente en los cálculos de los criterios de valoración:

• Período de titulación del fármaco: comienza el día del inicio del tratamiento aleatorizado y se prolonga durante seis semanas después de la aleatorización.

• Período de seguimiento de 24 semanas: comienza el día de 1) el primer ECG que establece un RS estable (definido en la Sección 3.2.1), o; 2) el último intento de CVE para pacientes que no logran convertirse a un RS estable, o; 3) la visita de la Semana 0, para pacientes con FA que no se someten a CVE por cualquier motivo. Finaliza el día de la visita de la Semana 24 o de la visita de fin de estudio (VFE), si el paciente interrumpe el tratamiento antes de la visita de la Semana 24.

• Período de seguimiento total: comienza el mismo día que el período de seguimiento de 24 semanas y se prolonga hasta la visita de VFE.

• Período de estudio total: comienza el día de la visita de aleatorización y se prolonga hasta la visita de VFE. B Características del paciente.

1. Fallo de selección

Las razones de fallo de selección se clasificarán por orden de frecuencia. Estos motivos se recogen en el FRCE de DEMOG.

2. Aleatorización

La asignación aleatorizada al tratamiento está centralizada, y en las versiones 1 y 2 del protocolo se estratificó por: 1) etiología de la IC (isquémica/no isquémica); 2) FEVI (≤ 0,35/ > 0,35) y; 3) tipo de dispositivo Medtronic (revelado/no revelado/sin dispositivo). En la versión 3 del protocolo se añadió un cuarto estrato: estado del ritmo en la aleatorización: (RS vs. FA). El recuento de pacientes aleatorizados por estratos dentro de cada grupo de tratamiento se clasificará por sitio y en general. El proceso de aleatorización se describirá con todo detalle.

3. Características basales

Se examinará la comparabilidad de los grupos de tratamiento con respecto a los datos demográficos, antecedentes cardiovasculares, factores de riesgo de FA, estado actual de la enfermedad, terapias de IC y FA, anomalías en el examen físico, genotipado de CYP2D6 y a2C, constantes vitales, ECG y parámetros de laboratorio utilizando estadísticas descriptivas. Las variables continuas se analizarán con una media, error estándar, desviación típica, mediana, mínimo, máximo y n = recuento de resultados disponibles. Las variables categóricas se describirán con n = recuento de resultados disponibles y porcentaje de población de estudio, con una clara explicación de los denominadores proporcionados en notas a pie de página cuando sea necesario.

4. Exposición al tratamiento y cumplimiento

Se examinará la comparabilidad de los grupos de tratamiento con respecto al resultado del período de titulación (desglosado por el uso de beta-bloqueadores antes del estudio), la consecución de la dosis diana y los días de tratamiento de doble enmascaramiento por nivel de dosis y en general. Los días transcurridos y los días de exposición al tratamiento durante los cuatro períodos de seguimiento también se describirán por grupo de tratamiento.

Los sitios informan sobre el cumplimiento desde la visita anterior en el formulario de RCE de VISREC. Las tasas de cumplimiento general para el período de seguimiento de 24 semanas y el período de estudio total se calcularán para cada paciente y se compararán entre los dos grupos de tratamiento con estadísticas descriptivas. Tenga en cuenta que si un paciente interrumpe el tratamiento del estudio, el cumplimiento se calcula hasta la techa de interrupción.

5. Medicaciones concomitantes

Los pacientes deben estar recibiendo una terapia anticoagulante óptima para la prevención del accidente cerebrovascular. Se generará un cuadro del uso de fármacos anticoagulantes por grupo de tratamiento. Para los usuarios de warfarina, El CEN se recoge en el FRCE de LAB en los siguientes intervalos: ≤ 1, > 1 y ≤ 2, > 2 y ≤ 3, > 3 y ≤ 4, > 4. Se generará un cuadro de estos intervalos notificados por grupo de tratamiento para cada una de las visitas del estudio en las que se requiera notificación.

El uso informado de todos las medicaciones concomitantes durante el estudio se estandarizará con el nombre preferido y la Clasificación Anatómica Terapéutica (ATC) utilizando el Diccionario de fármacos de la OMS para el cuadro por grupo de tratamiento.

6. Métricas para procedimientos de estudio clave

Las métricas para los siguientes procedimientos de estudio e intervenciones médicas se presentarán con estadísticas descriptivas por grupo de tratamiento aleatorizado:

• El estado del ritmo cardíaco de cada paciente tanto en la visita de aleatorización como al comienzo del período de seguimiento de 24 semanas se clasificará de la siguiente manera.

o Pacientes en RS estable en la Semana 0 que no requirieron CVE

• Pts en RS en la aleatorización

• Pts en FA en la aleatorización

o Pacientes en RS estable en la Semana 0 que requirieron CVE

• Pts en RS en la aleatorización

• Pts en FA en la aleatorización

o Pacientes en FA/AA en la Semana 0

• Pts en RS en la aleatorización

• Pts en FA en la aleatorización

o Muerte/pérdida en el seguimiento (PES) antes de la Semana 0

• Pts en RS en la aleatorización

• Pts en FA en la aleatorización

• Días transcurridos de tratamiento antes de CVE.

• Resultado de CVE.

• Cumplimiento de los procedimientos para la recopilación de resultados de monitorización transtelefónica (MTT), y • Cumplimiento de los procedimientos para la recopilación de resultados del dispositivo Medtronic.

7. Disposición final del estudio

La disposición de los pacientes identificados selectivamente y aleatorizados al estudio se clasificará por grupo de tratamiento y se mostrará con un diagrama de flujo. Esto incluirá el recuento de selecciones, fallos de selección, reselecciones, aleatorizaciones, finalización de la visita de la Semana 24, motivos de interrupción definitiva del tratamiento del estudio y motivos de interrupción del seguimiento del estudio (desglosados por visita previa/posterior a la Semana 24). Tenga en cuenta que en todos los pacientes clasificados como que completaron la visita de la Semana 24 se determinarán todos los componentes de los criterios de valoración principales y secundarios a lo largo de todo el período de seguimiento de 24 semanas.

8. Desviaciones del protocolo

Las Operaciones Clínicas de ARCA mantienen una hoja de cálculo en Excel de las desviaciones del protocolo notificadas durante el estudio. Cada desviación del protocolo se clasifica como Mayor o Menor, en función de su impacto potencial en los resultados clínicos según el POE de ARCA CLIN-005. Se proporcionarán cuadros y listados de las desviaciones del protocolo notificadas para ambos grupos de tratamiento.

C. Análisis de eficacia

1. Metodología general

i. ) Metodología de análisis del tiempo transcurrido hasta el evento

El tiempo transcurrido hasta el evento se calcula como la fecha del evento menos la fecha de inicio del seguimiento de eficacia, con 1 añadido con el fin de incluir tanto la techa de inicio como la fecha de finalización del intervalo.

Para todos los criterios de valoración, el seguimiento se censurará cuando un paciente reciba un trasplante cardíaco, se declare definitivamente perdido para el seguimiento o retire su consentimiento. Los períodos de seguimiento y las reglas específicas de censura se identifican en las descripciones de los criterios de valoración.

Estos análisis serán una comparación de dos colas de bucindolol y metoprolol, utilizando la estadística de rango logarítmico con el cálculo exacto de la varianza estratificado por los estratos de asignación de tratamiento aleatorizado: 1) etiología de la IC (isquémica/no isquémica); 2) FEVI (≤ 0,35/ > 0,35); 3) tipo de dispositivo Medtronic (revelado/no revelado/sin dispositivo; y 4) estado del ritmo en la aleatorización: (RS vs. FA). Tenga en cuenta que los pacientes inscritos en las versiones 1 y 2 del protocolo no fueron estratificados por estado del ritmo, sin embargo, su estado del ritmo se conoce debido a los criterios de inclusión (todos estaban en FA). Los cálculos se realizarán con el procedimiento LIFETEST de SAS®, con las variables de estratificación especificadas en el estado ESTRATOS y el estado PRUEBA utilizada para especificar el comparador del grupo de tratamiento y las covariables que se están examinando. El modelo de riesgos proporcionales de Cox se utilizará para calcular los índices de riesgo estimados y los intervalos de confianza del 95 %. Los cálculos se realizarán con el procedimiento PHREG de SAS, con las variables de estratificación especificadas en el estado ESTRADOS y el comparador del grupo de tratamiento y las covariables que se están examinando especificadas en el estado MODELO. Para el criterio de valoración principal, la idoneidad de asumir riesgos proporcionales se explorará mediante el gráfico del log (-log(función de supervivencia)) durante el seguimiento de cada grupo de tratamiento.

Cuando sea apropiado, se generarán curvas de supervivencia de Kaplan-Meier para bucindolol vs. metoprolol para proporcionar una comparación gráfica de los dos grupos de tratamiento.

El seguimiento de los criterios de valoración del tiempo transcurrido hasta el evento generalmente finalizará en la visita de la Semana 24 o en la visita de VFE para los criterios de valoración del período de seguimiento total o del período de estudio total. Si la visita de la semana 24 es posterior al día 180, el seguimiento se censurará el día 180.

ii. ) Componentes de criterios de valoración combinados

Este informe contendrá muchos criterios de valoración que implican el tiempo transcurrido hasta la primera aparición de múltiples eventos, tal como el inicio de FA/AA, la mortalidad o la hospitalización. En cuanto a estos criterios de valoración, se clasificará el recuento de los primeros eventos proporcionados por cada componente. Asimismo, cada componente de los criterios de valoración combinados se analizará por separado con un análisis del tiempo transcurrido hasta el primer evento siguiendo las mismas metodologías utilizadas para la estadística combinada.

i¡¡.) Adjudicación

Un grupo de Clasificación de Eventos Clínicos (CEC) adjudicará el criterio principal de valoración, el primer evento de FA/AA sintomático o la muerte durante el período de seguimiento de 24 semanas. Como parte del proceso de adjudicación del criterio de valoración principal, el CEC también evaluará el criterio de valoración secundario del primer evento de FA/AA (es decir, sintomático o asintomático). En concreto, se revisarán los ECG del primer informe de FA/AA, y se determinará la presencia de FA/AA independientemente del estado de los síntomas. Si el primer evento de FA/Aa definido por el protocolo no se considera un evento de FA/AA sintomático, el proceso de activación continuará para ese paciente hasta que se identifique el primer evento de FA/AA sintomático para el criterio de valoración principal. La sobrelectura de CEC de los trazados de ECG se utilizará en el cálculo de otros criterios de valoración pertinentes del estudio (como FA/AA no sintomático dentro del período de seguimiento de 24 semanas). Más detalles pueden encontrarse en el estatuto de CEC.

iv.) Laboratorio central y monitorización transtelefónica

En el protocolo del estudio original, un laboratorio central de electrofisiología (Agility Centralized Research Services) proporcionó una interpretación centralizada de ECG de los ECG individuales realizados en el sitio de la clínica y los monitores transtelefónicos (MTT) que llevaban por los pacientes, ambos durante el período de seguimiento de 24 semanas. En la versión 4 del protocolo, se interrumpió la recopilación de estas dos fuentes de datos. El proceso de adjudicación de CEC no estaba en modo de producción en ese momento, por lo que se decidió que la CEC realizaría su propia interpretación (sobrelecturas) de los trazados del ECG del sitio y no utilizaría ninguna de las interpretaciones del laboratorio central. Además, la adjudicación de la CEC haría uso de los datos de MTT disponibles.

v. ) Hospitalización

Muchos de los criterios de valoración de eficacia implican la hospitalización. En estos criterios de valoración sólo se incluirán los ingresos hospitalarios nocturnos no voluntarios; no se incluirán las visitas a urgencias. Los pacientes de este estudio tendrán a menudo ingresos hospitalarios programados para el tratamiento de su FA y/o IC. Los ejemplos incluyen procedimientos de ablación, inducción de Tikosyn, colocación/reemplazo de dispositivos implantados y tratamiento con fármacos IV. Estos no se incluirán en los criterios de valoración. El FRCE recopila específicamente la evaluación del investigador sobre la causalidad de la hospitalización, que incluye evaluaciones de las hospitalizaciones no CV, CV y por IC. Además de la evaluación del investigador sobre la causalidad, los datos serán revisados por el Patrocinador mediante una revisión enmascarada del listado antes del bloqueo de la base de datos para confirmar qué hospitalizaciones se consideran ingresos nocturnos voluntarios.

vi. ) Corte de recopilación de datos al final del estudio

El protocolo establece que el estudio terminará con aproximadamente 620 pacientes aleatorizados y la obtención de al menos 330 eventos del criterio de valoración principal, suponiendo que el tamaño de la muestra y los recuentos de eventos diana no se alteren debido al análisis intermedio de Fase 3 (véase el estatuto del DSMB). En ese momento, cualquier paciente que siga participando en el período de seguimiento de 24 semanas permanecerá en el tratamiento del estudio enmascarado hasta que complete la visita de la semana 24. Los pacientes que se encuentren en el período de ampliación serán citados para una visita de VFE.

vii. ) Datos no disponibles debido a retirada o pérdida en el seguimiento

Se espera que la tasa de retirada o pérdida de seguimiento antes de la visita de la Semana 24 sea baja. Si se produce una retirada o una pérdida de seguimiento antes de la visita de la Semana 24, todos los criterios de valoración del tiempo transcurrido hasta el evento serán censurados a partir de la última visita completada. Tenga en cuenta que a los pacientes que se retiren del estudio se les pedirá su consentimiento para comprobar su estado vital mediante llamadas telefónicas. Si se detectan muertes mediante este procedimiento, la fecha del fallecimiento se incorporará a los conjuntos de datos y al análisis de eficacia y seguridad.

viii. ) Ajuste del valor p para el análisis intermedio

Los objetivos y los detalles operativos para el análisis intermedio de eficacia y el seguimiento continuo de la seguridad se pueden encontrar en el estatuto de DSMB y PAE de DSMB.

Al final de la Fase 3, el nivel alfa para el criterio de valoración principal se reducirá a 0,04989 para ajustar los análisis intermedios de Fase 2B (a = 0,00001) y Fase 3 (a = 0,0001).

2. Criterios de valoración de la eficacia

i.) Criterio de valoración principal

El criterio de valoración principal es el tiempo transcurrido hasta el primer evento de FA/AA sintomático o mortalidad por cualquier causa (MCC) durante el período de seguimiento de 24 semanas. Se trata de un criterio de valoración del tiempo transcurrido hasta el evento censurado al final del período de seguimiento de 24 semanas. La identificación del primer evento de FA/AA sintomáticos o muerte es proporcionada por CEC. La CEC no distingue entre la presencia de FA o AA, por lo que no será posible un análisis de componentes.

Las siguientes definiciones se aplican a este criterio de valoración:

• El RS estable con el fármaco del estudio se define como cualquiera de lo siguiente:

o RS confirmado > 1 hora después de la CVE.

o RS confirmado > 1 hora después de la conversión espontánea de FA/AA.

o RS confirmado > 1 hora en la visita de la Semana 0 para pacientes aleatorizados en RS.

• Un evento de FA/AA se define como FA o AA observado en dos medidas consecutivas separadas por al menos 10 minutos según lo evaluado por ECG/MTT.

• Un evento de FA/AA sintomático se define como un evento de FA/AA que está asociado con un cambio clínicamente relevante en los síntomas informados por el paciente, según lo determinado por el examen de CEC de datos enmascarados.

El estatuto de CEC y los documentos asociados describen los "desencadenantes" que se establecen para identificar eventos para su consideración y las fuentes de datos que se utilizarán en sus procedimientos de adjudicación. El estatuto también describe su enfoque para identificar un evento de FA como sintomático y para identificar la fecha y hora de aparición del evento, ya que esto es necesario para este criterio de valoración del tiempo trascurrido hasta el evento. Obsérvese que la versión 3 del protocolo supuso un cambio exhaustivo de los síntomas recogidos, con 6 de los 8 síntomas originales teniendo sus descripciones modificadas y 2 nuevos síntomas siendo añadidos. También se aclararon las características de los síntomas añadiendo un campo de "frecuencia" al formulario de recopilación. Todos estos cambios se realizaron para dar a la CEC información más específica para respaldar la identificación de síntomas que eran nuevos o que empeoraron en asociación con la aparición de Fa . Dado que estos cambios se aplicaron después de que sólo 12 pacientes fueran aleatorizados (2 % de los 620 previstos) y la identificación de la aparición/empeoramiento general de los síntomas es una decisión adjudicada, no se planea ninguna modificación de la metodología de análisis.

La FA/AA se evaluará en visitas clínicas programadas y no programadas mediante un ECG de 12 derivaciones. Se preguntará a los pacientes en el momento de cada evaluación de ECG para determinar si han experimentado algún cambio en los síntomas que pudieran estar potencialmente relacionados con la FA.

La gran mayoría de los pacientes estarán en RS o se convertirán con éxito de FA a RS después de uno o dos procedimientos de CVE unas tres semanas después de iniciar el tratamiento aleatorizado. Sin embargo, hay varios escenarios que se apartan de esta norma y a continuación se describe la metodología para establecer el inicio del seguimiento de la eficacia y la censura para el criterio de valoración principal:

1. Conversión espontánea a RS estable antes de la cardioversión planeada. Para estos pacientes, el día de la primera evaluación del ECG que cumpla con la definición de RS estable, tal como se define anteriormente, se designará como el Día 1 del período de seguimiento de 24 semanas.

2. No lograr un RS estable debido a que no se realizó el procedimiento de CVE por abandono o por cualquier otra razón distinta de las descritas a continuación. Estos pacientes se incluirán en el análisis como censurados el Día 1 del período de seguimiento de 24 semanas.

3. No lograr un RS estable, de forma espontánea o tras la CVE. Estos pacientes se incluirán en el cálculo del criterio de valoración como que experimentan el evento el Día 1 del período de seguimiento de 24 semanas.

4. Las muertes que se produzcan después de la aleatorización y antes de la conversión a SR estable se contarán como eventos en el Día 1 del período de seguimiento de 24 semanas.

5. Los pacientes con FA/AA detenida en la visita de la Semana 0 por cualquier medio distinto de CVE serán censurados el Día 1 del período de seguimiento de 24 semanas. Un ejemplo es la realización de la ablación del nódulo AV en la visita de la Semana 0.

El análisis del criterio de valoración principal también se realizará dentro de los siguientes subgrupos identificados de forma prospectiva en función de su importancia fisiopatológica o clínica:

1) Inicio del período de seguimiento de 24 semanas en RS vs. FA; 2) Estratos de FEVI en la aleatorización: ≤ 0,35 vs. > 35; 3) Género; 4) Etiología isquémica vs. no isquémica; 5) Edad por encima o por debajo de la mediana; 6) Duración del diagnóstico de FA por encima y por debajo de la mediana; 7) Norepinefrina basal por encima y por debajo de la mediana; 8) NT-proBNP basal; 9) Polimorfismos de a²C AR (es decir, portadores de Del vs. homocigotos a²C de tipo silvestre).

En los análisis exploratorios, las siguientes covariables se incluirán como variables explicativas potencialmente relevantes en los modelos de regresión de Cox: 1) Nivel de dosis de tratamiento del estudio inicial; 2) Clase de NYHA basal; 3) Género; 4) Raza; 5) Edad; 6) Creatinina sérica basal; 7) Nivel de norepinefrina basal; 8) Frecuencia cardíaca basal; 9) Presión sanguínea sistólica basal; 10) Antecedentes de diabetes; 11) Duración del diagnóstico de FA; 12) Uso previo de amiodarona (tanto histórico como interrumpido justo antes de la aleatorización); 13) Procedimiento de ablación antes del estudio; 14) Tipo de dispositivo terapéutico: TRC, DCI, marcapasos de derivación única ventricular; 15) Para el subconjunto de pacientes con FA al inicio del estudio, tipo de anomalía del ritmo: (FA paroxística o FA persistente); 16) Para el subconjunto de pacientes en RS en el inicio del estudio: el tiempo transcurrido desde la última vez que alcanzó RS, el tipo de anomalía del ritmo anterior y la intervención que finalizó el episodio de FA anterior; 17) Días transcurridos de tratamiento desde la fecha de la aleatorización hasta el inicio del período de seguimiento de 24 semanas; 18) Estado del metabolizador de CYP2D6; 19) Polimorfismos de a²C AR (es decir, portadores de Del vs. homocigotos a²C de tipo silvestre); 20) País en el que se encuentra el sitio de la clínica; 21) Otros factores de riesgo de FA clínicamente significativos.

Los análisis exploratorios adicionales incluirán lo siguiente:

• Un análisis cualitativo de los síntomas asociados con los eventos del criterio de valoración principal. Los síntomas se clasificarán como relacionados con arritmias (palpitaciones o aturdimiento/mareo) relacionados con la IC (fatiga o cansancio, debilidad o problemas con el ejercicio, aumento de peso o hinchazón de ambas piernas y/o pies), o ambos.

• Para los pacientes con eventos de criterio de valoración principal de FA/AA sintomático, cuántos tuvieron eventos previos de FA/AA asintomático que progresaron a sintomático.

Se realizarán los siguientes análisis de sensibilidad:

• Un análisis de subpoblación que incluye sólo a los pacientes que inician el período de seguimiento de 24 semanas en RS.

• En el análisis por protocolo, se omiten los eventos de criterio de valoración y las muertes que se produzcan más de 30 días después de la interrupción definitiva del tratamiento del estudio.

• Se incluyen todas las visitas de la Semana 24 (es decir, no se excluyen los eventos observados en las visitas de la Semana 24 después del día 180).

• A los pacientes que no hayan vuelto previamente a FA/AA que se retiren o se pierdan en el seguimiento antes de la visita de la Semana 24, se les asignará un evento de AHAFL en la primera visita clínica o MTT programada a la que falten.

• Los pacientes que se retiran o se pierden en el seguimiento antes de la visita de la Semana 24 se omiten del análisis.

ii.) Criterios de valoración secundarios de efectividad

Se comprobará la superioridad del beneficio del bucindolol en relación con el metoprolol en los siguientes criterios de valoración mediante una secuencia fija, siempre que se determine que el bucindolol es significativamente superior en el criterio de valoración principal. A menos que se indique lo contrario, se utilizará la metodología de criterios de valoración del tiempo transcurrido hasta el evento descrita en las Secciones 3.1.1 y 3.2.1 para los eventos que impliquen recurrencia de FA/AA:

• Tiempo transcurrido hasta el primer evento de FA/AA (es decir, sintomático o asintomático) o MCC durante el período de seguimiento de 24 semanas.

Análisis de apoyo:

Eventos acumulados durante el período de seguimiento total.

Para pacientes con eventos basados en AA sintomático, la tasa de pacientes que posteriormente progresan a FA. También para estos pacientes, el tiempo transcurrido desde el AA sintomático hasta la FA.

Fuente de datos:

ECG (sobreleído por CEC durante las primeras 24 semanas)

MTT (sólo las primeras 24 semanas)

• Proporción de pacientes con TV, FV o taquicardia supraventricular sintomática (TSV) durante el período de seguimiento de 24 semanas. Incluye eventos de FV y TSV sintomático de cualquier duración, eventos de TV > 15 segundos y eventos de TV que dan como resultado la activación apropiada de un DCI. Se probará con una estadística de Cochran-Mantel-Haenszel para controlar las cuatro variables de estratificación.

Análisis de apoyo:

Eventos acumulados durante el período de seguimiento total.

Fuente de datos:

El formulario FRCE de EVENTO CV es la fuente de todos los componentes de estos criterios de valoración compuestos.

• Total de días de hospitalización por cualquier causa por paciente durante el período de estudio total. El recuento de días de hospitalización se normalizará para el número total de días de seguimiento antes de la prueba con la estadística de suma de rangos de Wilcoxon.

Análisis de apoyo:

Número de días de hospitalización por insuficiencia cardíaca por paciente.

Días de hospitalización por cualquier causa hasta la primera recurrencia de FA/AA frente a días después de la recurrencia, normalizados para los días de seguimiento dentro de cada período. La comparación tendrá lugar dentro del grupo de tratamiento y entre tratamientos.

Días de hospitalización por todas las causas para pacientes con control de tasa ventricular (TRV) en comparación con aquellos sin control de TRV. La comparación tendrá lugar dentro del grupo de tratamiento y entre tratamientos.

Fuente de datos:

El formulario FRCE de HOSP proporciona el número de días de hospitalización y el motivo de la hospitalización.

El ECG y FRCE de EA se utilizarán para identificar a los pacientes en FA con control de TRV al final del estudio.

• Tiempo transcurrido hasta el primer evento de FA/AA (es decir, sintomático o asintomático), hospitalización por IC (evaluada por el investigador) o MCC durante el período de seguimiento total. Al igual que con el criterio de valoración principal, cualquier incidencia de MCC antes del inicio del período de seguimiento de 24 semanas se analizará como un evento el Día 1. No se incluyen las hospitalizaciones antes de la Semana 0, pero se incluyen en los análisis de seguridad.

Análisis de apoyo:

- Eventos acumulados durante el período de seguimiento de 24 semanas.

- Combinaciones de cada componente ((es decir, FA/AA MCC, FA/AA HIC, HIC MCC).

Fuente de datos:

- ECG (sobreleído por CEC durante las primeras 24 semanas), formularios FRCE de HOSP y MUERTE.

- MTT (sólo las primeras 24 semanas).

• Proporción de pacientes con un adecuado control de la tasa ventricular (TRV) en el contexto de FA/AA. La TRV adecuada en el contexto de FA/AA se define de la siguiente manera: 1) la presencia de FA o AA; 2) una TRV entre 40 y 80 latidos por minuto (lpm) en reposo; y 3) la ausencia de síntomas asociados con la bradicardia. Por tanto, se trata de un análisis de subconjuntos que sólo incluye a pacientes con recurrencia de FA/AA. El criterio de valoración se evalúa para el último trazado que demuestra FA/AA durante el período de seguimiento de 24 semanas antes de la intervención (por ejemplo: ablación, CVE, inicio de fármacos antiarrítmicos). Se probará con una estadística de Cochran-Mantel-Haenszel para controlar las cuatro variables de estratificación.

Análisis de apoyo:

- Evaluado para el último trazado que demuestra FA/AA cuando el paciente sigue en tratamiento de estudio durante el período de seguimiento de 24 semanas.

Fuente de datos:

Formulario de ECG y FRCE de EA (para bradicardia sintomática).

i¡¡.) Criterios de valoración terciarios de eficacia

Se someterán a ensayo los siguientes criterios de valoración para determinar la superioridad del beneficio del bucindolol en relación con el metoprolol. A menos que se indique lo contrario, se utilizará la metodología de criterios de valoración del tiempo transcurrido hasta el evento descrita en las Secciones 3.1.1 y 3.2.1 para los eventos que impliquen recurrencia de FA/AA:

• Tiempo transcurrido hasta el primer evento de TV/FV o MCC durante el período de seguimiento total. Incluye eventos de FV de cualquier duración, eventos de TV de > 15 segundos y eventos de TV que dan como resultado la activación apropiada de un DCI.

Análisis de apoyo:

- Eventos acumulados durante el período de seguimiento de 24 semanas.

Fuente de datos:

- Formularios FRCE de EVENTO CV y MUERTE.

• Tiempo transcurrido hasta el primer evento de FA/AA (es decir, sintomático o asintomático), hospitalización relacionada CV (evaluada por el investigador) o MCC durante el período de seguimiento de estudio total.

Análisis de apoyo:

- Eventos acumulados durante el período de seguimiento de 24 semanas.

- Combinaciones de cada componente (es decir, FA/AA MCC, FA/AA HCV, HCV MCC).

Fuente de datos:

- ECG (sobreleído por CEC durante el período de seguimiento de 24 semanas), formularios FRCE de HOSP y MUERTE.

- MTT (período de seguimiento de 24 semanas).

Proporción de pacientes con accidente cerebrovascular o embolia sistémica durante el período de seguimiento total. El accidente cerebrovascular se define como un déficit neurológico focal debido a una causa no traumática isquémica, hemorrágica o incierta que dura al menos 24 horas (según la evaluación del investigador). Probado con una estadística de Cochran-Mantel-Haenszel para controlar las cuatro variables de estratificación.

Fuente de datos:

- Formulario FRCE de EVENTO CV.

Proporción de pacientes aleatorizados con FA/AA que se convierten en RS estable (espontánea o después de CVE) y entran en el período de seguimiento de 24 semanas. Probado con una estadística de Cochran-Mantel-Haenszel para controlar las cuatro variables de estratificación.

Análisis de apoyo:

Subconjunto de pacientes con conversión espontánea.

Fuente de datos:

Formulario FRCE de INICIO DE SEGUIMIENTO.

Número total de procedimientos de CVE por paciente durante el período de estudio total. El recuento se normalizará para el número total de días de seguimiento antes de la prueba con la estadística de suma de rangos de Wilcoxon. Fuente de datos:

Formulario FRCE de CVE.

Proporción de pacientes en la visita de la semana 24 que reciben el fármaco de estudio y no han tenido un evento de FA/AA. Probado con una estadística de Cochran-Mantel-Haenszel para controlar las cuatro variables de estratificación.

Fuente de datos:

Formularios FRCE de ECG (sobreleídos por CEC), REGISTRO DE FÅRMACOS Y FDT.

MTT (período de seguimiento de 24 semanas).

Cambio en NT-proBNP, evaluado con respecto al valor inicial (visita de aleatorización). Se analizará el cambio con respecto al valor inicial para una mayor reducción en el grupo de tratamiento con bucindolol con la prueba de suma de rangos de Wilcoxon debido a la esperada falta de normalidad de esta medida.

Fuente de datos:

Conjunto de datos de proveedores de LabCorp.

Cambio en la norepinefrina, evaluado con respecto al valor inicial (visita de aleatorización). Se analizará el cambio con respecto al valor inicial para una mayor reducción en el grupo de tratamiento con bucindolol con la prueba de suma de rangos de Wilcoxon debido a la esperada falta de normalidad de esta medida.

Fuente de datos:

Conjunto de datos de proveedores de LabCorp.

El cuestionario EQ-5D tiene 5 dimensiones (movilidad, cuidado personal, actividades habituales, dolor/malestar y ansiedad/depresión) y cada una es autocalificada por el paciente como sin problemas, algunos problemas o problemas graves. Los resultados de cada dimensión se analizarán individualmente en ambos puntos de tiempo. El cambio de la aleatorización hasta cada visita se categorizará como mejoría o ausencia de cambio/empeoramiento y las proporciones de estas categorías en ambos grupos de tratamiento se tabularán con una tabla de 2 por 2. Se analizará la respuesta superior del grupo de tratamiento con bucindolol mediante una estadística de Cochran-Mantel-Haenszel para controlar las cuatro variables de estratificación.

Fuente de datos:

Formulario FRCE de EQ-5D.

• Modelado farmacoeconómico de la utilización de la asistencia sanitaria. Los detalles de este análisis se preespecificarán en un plan de análisis separado.

D. Análisis de seguridad

Se establecen los siguientes cuatro períodos para el análisis de los criterios de valoración de seguridad:

• Período de 24 semanas con el fármaco: comienza el día de la aleatorización y se prolonga hasta la última visita atendida hasta la visita de la semana 24. Para los pacientes que interrumpen el tratamiento temprano, se incluyen los datos recopilados hasta 30 días después de la dosis final del tratamiento del estudio.

• Período de estudio de 24 semanas: comienza el día de la aleatorización y se prolonga hasta la última visita atendida hasta la visita de la semana 24. Para los pacientes que interrumpen el estudio antes de la semana 24, se incluyen los datos recopilados hasta 30 días después de la visita final del estudio. El estado del tratamiento del estudio no se considera para la inclusión de datos.

• Período total de uso del fármaco del estudio: comienza el día de la aleatorización y se prolonga hasta 30 días después de la dosis final del tratamiento del estudio.

• Período de estudio total del estudio: comienza el día de la aleatorización y se prolonga hasta 30 días después de la visita final a la clínica. El estado del tratamiento del estudio no se considera para la inclusión de datos.

Se realizarán análisis de EAG para los cuatro intervalos de tiempo. Para los otros criterios de valoración de seguridad, se utilizarán los períodos de estudio de 24 semanas y el período de estudio total del estudio. Si se observan desequilibrios en el grupo de tratamiento para un criterio de valoración, se seguirá analizando con los otros intervalos de tiempo de inclusión de datos.

Los resultados de los siguientes criterios de valoración de seguridad se compararán con estadísticas descriptivas entre los grupos de tratamiento para todos los pacientes que reciben el tratamiento del estudio. Los resultados recogidos desde la primera dosis del fármaco del estudio hasta 30 días después de la última dosis para cada paciente se incluirán en las evaluaciones de seguridad. Los resultados específicos de las visitas programadas se incluirán en los análisis por visita si se recogieron dentro de una ventana de ± 7 días para el día de estudio de visita prescrita.

• Incidencia de MCC durante el período de estudio total.

Análisis de apoyo:

La asociación del control de la TRV con la mortalidad se examinará utilizando la medición de frecuencia cardíaca final disponible para cada paciente (las comparaciones se realizarán dentro de los grupos de tratamiento).

Fuente de datos:

Formulario FRCE de MUERTE.

• Incidencia de MCC, hospitalización relacionada CV (evaluada por el investigador) o retirada del fármaco del estudio debido a un EA durante el período de titulación del fármaco.

Fuente de datos:

MUERTE, HOSP, VFE y EA.

• Incidencia de bloqueo cardíaco sintomático durante el período de estudio total. El bloqueo cardíaco sintomático se define como el primero de cualquiera de los siguientes: 1) Bloqueo cardíaco de 3er grado (bloqueo cardíaco completo); 2) cualquier bloqueo cardíaco de 2° grado con la presencia de síntomas atribuibles y temporalmente correlacionados con la aparición de bloqueo cardíaco, que incluyen cualquiera de los siguientes: Casi desmayos o desmayos (síncope)/mareos; debilidad o fatiga; dificultad para respirar; dolor torácico; o 3) bloqueo cardíaco de 2° o 3er grado que requiere la implantación de un marcapasos permanente (con o sin desfibrilador).

Fuente de datos:

Formularios FRCE de EVENTO CV y EA.

• Incidencia general y gravedad de EA/EAG emergentes del tratamiento a lo largo del tiempo durante el período de estudio total. También eventos asociados con la implantación de dispositivos. Los eventos tendrán asignados términos preferidos del MedDRA estandarizados y Clasificación por Órganos y Sistemas para su clasificación.

Análisis de apoyo:

Incidencia de EA que conducen a la reducción, interrupción o suspensión permanente del tratamiento del estudio.

Incidencia de EA asociados con la implantación de dispositivos.

Incidencia de EA por el estado del metabolizador de CYP2D6.

Incidencia de EA por polimorfismos de a2C AR.

Fuente de datos:

Formulario FRCE de EA.

Incidencia de EA relacionados con neoplasias durante el período de estudio total. Los EA de especial interés se clasificarán según las siguientes características.

Desarrollo de afecciones neoplásicas emergentes del tratamiento.

Progresión o empeoramiento de las afecciones neoplásicas previas al estudio.

Progresión o empeoramiento de afecciones neoplásicas emergentes del tratamiento.

Fuente de datos:

Formularios FRCE de EA, NEOPLHX y NEOPLAS.

Química Clínica y Hematología.

Recopilación de visitas: selección, inicio del seguimiento, Semana 0 (versiones de protocolo 1 y 2), Semana 4 (versiones de protocolo 3 y 4), Semana 12 (versiones de protocolo 3 y 4), Semana 24, cada 24 semanas durante la extensión, final del tratamiento y final del estudio. Los resultados de la selección servirán como los valores iniciales previos al tratamiento.

El cambio con respecto al valor inicial en cada visita de estudio de recopilación planeada se calculará y analizará con estadísticas descriptivas.

Los números y porcentajes de pacientes con valores que excedan los límites de los intervalos normales se clasificarán para las visitas programadas.

El número y porcentaje de pacientes con valores que superan los límites de pánico en cada visita.

Fuente de datos:

Conjunto de datos suministrados por proveedores de LabCorp.

Parámetros cuantitativos de ECG.

Medidos en cada visita. La medición de la visita de aleatorización antes de la primera dosis actuará como el valor inicial. Se analizará en las visitas de las Semanas 0, 4, 12 y 24, así como al final del tratamiento y al final del estudio.

El cambio con respecto al valor inicial en cada visita de análisis se calculará y analizará con estadísticas descriptivas.

Los números y porcentajes de pacientes con un intervalo QTc aumentan con respecto al valor inicial y superan los 60 ms en cualquier momento durante el estudio.

Fuente de datos:

- Formulario FRCE de ECG.

Constantes vitales y peso (fuente de datos: Formulario FRCE de VITALES).

Medidos cada visita a la clínica. La medición de la visita de aleatorización antes de la primera dosis actuará como el valor inicial. Se analizará en las visitas de las Semanas 0, 4, 12 y 24, así como al final del tratamiento y al final del estudio.

El cambio con respecto al valor inicial en cada visita de análisis se calculará y analizará con estadísticas descriptivas.

Fuente de datos:

Formulario FRCE de VITALES.

• Proporción de pacientes que alcanzan la dosis de fármaco del estudio diana durante el período de titulación del fármaco. Se calculará para todos los pacientes, los que reciben terapia con p-bloqueadores antes de la aleatorización y los que no han recibido tratamiento con p-bloqueadores previamente.

Fuentes de datos:

Formularios FRCE de RECOPILACIÓN DE VISITA y REGISTRO DE FÅRMACOS.

E. Medición de intereses y subestudios

1. Subestudio de carga de FA (CFA).

En este subestudio opcional, la CFA, definida como la cantidad de tiempo por día que un paciente está en FA/AA, se mide mediante dispositivos Medtronic implantados, incluyendo monitores cardíacos, marcapasos, desfibriladores cardioversores y terapia de resincronización cardíaca. Estos dispositivos también miden la TRV durante los períodos de FA. Se espera que aproximadamente el 50 % de los participantes del estudio participen en el subestudio de CFA.

La distribución de los tipos de dispositivos se presentará por grupo de tratamiento, por características basales del paciente, por gravedad de la enfermedad, por exposición al tratamiento antes de la implantación del dispositivo y días transcurridos hasta el inicio del período de seguimiento de 24 semanas. La CFA se presentará como horas/día en representaciones gráficas para cada paciente con las fechas de aleatorización y CVE inicial y otras intervenciones anotadas.

El criterio de valoración de la eficacia del tratamiento será el tiempo hasta el primer evento detectado por el dispositivo o MCC, con un evento definido como al menos 6 horas de CFA en un solo día. Este criterio de valoración se analizará mediante la visita de la Semana 24 con la misma metodología utilizada para el criterio de valoración principal del estudio. Se excluirán los pacientes sin datos de CFA disponibles después del inicio del período de seguimiento de 24 semanas. También se excluirá a los pacientes con un dispositivo terapéutico implantado que produzca un ritmo estimulado que confunda la medición de la CFA.

2. Análisis de apoyo

Tiempo hasta que el dispositivo detectó un evento de FA/AA durante el período de seguimiento total.

La proporción de pacientes con TRV en el último día que demostraron FA/AA durante el período de seguimiento de 24 semanas. Se probará utilizando una estadística de Cochran-Mantel-Haenszel para controlar las cuatro variables de estratificación.

El porcentaje de días de seguimiento en CFA, calculado como el número de días con CFA de al menos seis horas dividido por el número total de días en el período de seguimiento de 24 semanas. Las pruebas estadísticas se realizarán con la estadística de suma de rangos de Wilcoxon. Se realizará un análisis de sensibilidad en el subconjunto de pacientes que inician el período de seguimiento de 24 semanas en RS.

3. Fuentes de datos

i.) Conjunto de datos suministrados por proveedores de Medtronic

Banco de ADN, con recogida en el momento de la selección, para los pacientes que acceden a participar en el subestudio. No se ha previsto ningún análisis previo de estos datos.

Muestreo escaso de concentraciones plasmáticas de clorhidrato de bucindolol para análisis farmacocinético poblacional. El plan de análisis para el subestudio se preparará por separado antes de su desenmascaramiento.

F. Ensayo clínico de GENETIC-AF. Modificación del plan de análisis estadístico de Fase 2B

1. Razón fundamental del plan de análisis estadístico de Fase 2B

En el primer análisis intermedio preespecificado del ensayo GENETIC-AF realizado el 7 de agosto de 2017, basado en la aplicación del modelo predefinido de probabilidad predictiva de éxito (PPoS) bayesiana de los datos del "criterio de valoración principal modificado", el Comité de Monitorización de Datos y Seguridad (DSMB) de GENETIC-AF recomendó completar el ensayo en la Fase 2B en lugar de detenerlo inmediatamente por inutilidad o pasar "sin problemas" a la Fase 3. Poco después, el Patrocinador informó a los investigadores del ensayo sobre la decisión del DSMB dio instrucciones a los sitios para que completaran el seguimiento de todos los pacientes aleatorizados antes del 31 de diciembre de 2017. Esto implica que 267 pacientes constituirán la población final de la Fase 2B, y casi todos ellos habrán completado las 24 semanas planificadas de seguimiento o habrán alcanzado el criterio de valoración principal modificado de la Fase 2B (en lo sucesivo, el criterio de valoración principal de la Fase 2B) de tiempo hasta fibrilación auricular/aleteo auricular (FA/AA) sintomático o asintomático, o mortalidad por cualquier causa (MCC).

El análisis intermedio de Fase 2B del DSMB, llevado a cabo y comunicado al Patrocinador el 7 de agosto de 2017, se basó en 103 eventos de FA/AA/MCC de 215 pacientes aleatorizados hasta el 19 de junio de 2017, incluyendo 162 que habían logrado un seguimiento completo o experimentado el criterio de valoración principal de Fase 2B. Por el contrario, el conjunto de datos de Fase 2B completado en 267 pacientes probablemente incluirá aproximadamente un 50 % más de eventos de criterio de valoración principal de Fase 2B. Actualmente, los pacientes asisten a las visitas finales del estudio y todos los datos se someten a un control de calidad completo durante el cierre de cada sitio. ARCA espera recibir los datos finales y las asignaciones de tratamiento en febrero de 2018.

El plan de análisis estadístico de GENETIC-AF (PAE)1, que se centró principalmente en los análisis pertinentes a la población de Fase 3, se completó el 15 de marzo de 2017 y se envió a la FDA el 30 de marzo de 2017. En el PAE de Fase 3, el criterio de valoración principal de la eficacia es el tiempo hasta la FA/AA sintomático o MCC, que fue impulsado en base a una expectativa de 330 eventos de un total de aproximadamente 620 pacientes. Como este estudio ahora se detiene en la Fase 2B, ARCA estima que el número total de eventos será inferior a la mitad de lo previsto para el estudio de Fase 3 completo. Como tal, no se espera que el análisis preespecificado descrito en el PAE para el criterio de valoración principal de Fase 3 proporcione una orientación adecuada al Patrocinador con respecto a la utilidad de realizar un ensayo de Fase 3 de tamaño razonable basado en un criterio de valoración principal de tiempo hasta FA/AA/MCC.

El estatuto de DSMB2 se aprobó el 13 de octubre de 2015 y se presentó a la FDA el 16 de octubre de 2015. En el estatuto, el DSMB reconoce que un análisis tradicional de tiempo hasta el primer evento de FA/AA/MCC tendría un poder estadístico muy bajo para una población de 200-250 pacientes; por lo tanto, el estatuto de DSMB y un libro blanco adjunto3 describieron una metodología bayesiana para el análisis intermedio que sería más informativa para la población de la Fase 2B. De manera más específica, el estatuto de DSMB identificó el tiempo hasta el primer evento de FA/AA sintomático o asintomático, o MCC como el criterio de valoración principal de eficacia para el análisis intermedio de Fase 2B, ya que se esperaba que este criterio de valoración más inclusivo tuviera significativamente más eventos que el criterio de valoración principal de Fase 3 (es decir, FA/AA sintomático o MCC). La revisión en curso de ARCA de los datos enmascarados respalda esta conclusión, con aproximadamente el 75 % de los primeros eventos de FA/AA siendo adjudicados como sintomáticos y el 25 % de los eventos siendo adjudicados como asintomáticos.

Por lo tanto, el Patrocinador planea llevar a cabo el análisis de eficacia principal de este estudio de Fase 2B de manera similar, siguiendo la metodología bayesiana que se preespecificó en el estatuto de DSMB para el análisis intermedio de Fase 2B. Tal como se describe a continuación, estos análisis modelarán los datos de la Fase 2B para generar valores de probabilidad predictiva de éxito (PPoS) bayesiana para un ensayo de Fase 3 discreto con 620 pacientes aleatorizados que han acumulado 330 eventos (es decir, FA/AA sintomático o asintomático o MCC). También se realizarán modelados bayesianos adicionales para fines de planificación de Fase 3, pero estos análisis serán secundarios al análisis de eficacia principal de Fase 2B descrito anteriormente. ARCA también realizará todos los análisis descritos en el PAE de GENETIC-AF, reconociendo que la mayoría de estos criterios de valoración (por ejemplo, FA/AA sintomático, hospitalizaciones, mortalidad) tendrán una potencia significativa y serán principalmente de naturaleza generadora de hipótesis.

2. Descripción de los análisis estadísticos de Fase 2B

Como se describe en el estatuto de DSMB2, el tiempo hasta el primer evento de FA/AA o MCC estará sujeto a un modelado bayesiano para la derivación de estimaciones de PPoS por Berry Consultants, Austin TX (Dr. Ben Saville, Jefe de Proyecto). Las bandas y límites de PPoS, idénticos a los descritos en el primer análisis intermedio, se proporcionan en la Figura 2 y se utilizarán para informar/orientar al Patrocinador. El análisis de eficacia principal se basará en el modelado bayesiano de los datos de Fase 2B, asumiendo una población de Fase 3 discreta de 620 pacientes con 330 eventos (es decir, FA/AA sintomático o asintomático o MCC).

También se realizará un análisis secundario basado en el modelado bayesiano de los datos de Fase 2B asumiendo una población de Fase 3 discreta de 820 pacientes con 440 eventos (es decir, FA/AA sintomático o asintomático o MCC). Este análisis secundario refleja lo que ARCA cree que son los límites superiores aproximados de viabilidad clínica para un ensayo de Fase 3, y fue el tamaño de muestra final previsto para el estudio actual si el segundo análisis intermedio (Fase 3) descrito en el estatuto de DSMB2 indicaba que los datos estaban en la "zona prometedora"4.

Como se describe en la Sección 3.2.1 del PAE1 de GENETIC-AF, los análisis de sensibilidad se realizarán en los modelos primario y secundario descritos anteriormente para el subconjunto de pacientes que comenzaron el período de seguimiento de 24 semanas en ritmo sinusal. También se pueden realizar análisis exploratorios adicionales con otros tamaños de muestra y tasas de eventos, según sea necesario.

Todos los análisis descritos anteriormente también se repetirán para el criterio de valoración FA/AA sintomático o MCC; sin embargo, dado que hay un número significativamente menor de eventos para este criterio de valoración, estos análisis se consideran exploratorios y los límites de PPoS en la Figura 2 no se aplican directamente.

Para determinar si la modificación de los criterios de inclusión/exclusión podría mejorar el diseño de un futuro ensayo de Fase 3, se llevarán a cabo análisis bayesianos exploratorios siguiendo los modelos primario (es decir, 620 pacientes/330 eventos) y secundario (es decir, 820 pacientes/440 eventos) descritos anteriormente para explorar los efectos del tratamiento en varios subgrupos.

1) Los subgrupos de intereses están preespecificados en la Sección 3.2.1 del PAE de GENETIC-AF1. Para el análisis de Fase 2B, los siguientes subgrupos se han priorizado por orden de importancia en función de su relevancia fisiopatológica y/o clínica:

a) Aleatorizados en ritmo sinusal frente a FA/AA

b) FEVI en la aleatorización: ≤ 0,35 frente a > 0,35

c) Antecedentes de FA persistente frente a FA paroxística

d) Región geográfica (EE.UU., Canadá o Europa)

Debido a problemas bien conocidos asociados con tasas infladas de falsos positivos con análisis de subgrupos, estos análisis se centrarán en la estimación más que en la prueba de hipótesis, e incorporarán métodos jerárquicos bayesianos para reducir los efectos estimados del tratamiento en subgrupos con respecto a la estimación respectiva en la población general del estudio. El Comité Directivo de GENETIC-AF, que consiste en expertos en FA e insuficiencia cardíaca, revisará los análisis de subgrupos y determinará si existe suficiente plausibilidad biológica o clínica para respaldar un mayor desarrollo en cualquiera de los subgrupos.

3. Clasificación de la insuficiencia cardíaca por FEVI.

Se utilizó la definición de insuficiencia cardíaca con fracción de eyección del VI reducida basada en un límite inferior de la normalidad de 0,50 (104, 105) para definir la HFrEF (FEVI ≤ 0,50 y antecedentes de IC). Los pacientes con HFrEF se subdividieron en HFmrEF (HF con FEVI de rango medio) según Ponikowski et al. como HF con FEVI > 0,40 y ≤ 0,50 (3), y HFIrEF (IC con FEVI de "rango inferior" ≤0,40).

4. Modelado de variables y selección de límites óptimos para fenotipos terapéuticos

En este ensayo exploratorio de Fase 2 con un tamaño de muestra y un poder estadístico limitados, se emplea un fenotipado terapéutico de precisión para identificar las poblaciones de IC que responden de forma diferencial a dos beta-bloqueadores en función del direccionamiento genético. Este enfoque elude los problemas potenciales asociados con los análisis de subconjuntos convencionales al evaluar la monotonicidad y la coherencia de las tendencias en todo el conjunto de variables candidatas. El beneficio de derivar estas características del fenotipo terapéutico de variables continuas es que los clasificadores se prestan fácilmente a la calibración numérica. Con clasificadores discretos y/o categóricos, una variable predictora hipotética es correcta o no, con una gradación limitada o nula posible como cobertura contra la falsedad. Para la calibración de la variable continua DxT e IDHA, se podrían seleccionar criterios más restrictivos, tales como DxT10/IDHA-1 (es decir, ≤ 10 años de FA e IC con FA que no preceda a la IC en más de 1 año), lo que arroja una estimación del efecto del tratamiento similar (IR = 0,51; IC del 95 %: 0,30, 0,85) en comparación con DxT12/IDHA-2 (IC = 0,54; IC del 95 %: 0,33, 0,87); mientras que, criterios más inclusivos, tales como DxT15/IDHA-3, sólo dan lugar a una ligera pérdida de señal (IR = 0,63; IC del 95 %: 0,40, 0,98). Se propone que el aumento de los límites permisibles de variación (es decir, la tolerancia) para los criterios de selección del fenotipo aumenta la probabilidad de reproducibilidad de estos resultados en estudios futuros.

Ejemplo 8 - Ensayo de Fase 3 de FA de precisión

Este Ejemplo describe un ensayo de Fase 3 propuesto.

A. Visión general del estudio

Razón fundamental: La mayoría de los agentes antiarrítmicos aprobados actualmente para el tratamiento de la fibrilación auricular (FA) y el aleteo auricular (AA) están contraindicados o tienen advertencias en la etiqueta para su uso en pacientes con insuficiencia cardíaca (IC) con fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) reducida debido a un mayor riesgo de mortalidad en esta población de pacientes.

El clorhidrato de bucindolol (bucindolol) es un agente bloqueante del receptor p-adrenérgico (AR) no selectivo con propiedades vasodilatadoras leves, que se estudió previamente en el ensayo de IC de Fase 3 de BEST. En un gran subestudio farmacogenómico del ensayo BEST, se demostró que el bucindolol interactúa con el polimorfismo de AR de tal manera que el direccionamiento de genotipos específicos de estas variantes podría mejorar el índice terapéutico. En concreto, los pacientes con IC que tienen un genotipo homocigoto de arginina p1-AR 389 (es decir, Arg389Arg de ADRB1) tuvieron respuestas al tratamiento más eficaces con bucindolol, según la evaluación de los resultados clínicos de la IC y la reducción de la FA de nueva aparición, en comparación con los pacientes con genotipos homocigoto o heterocigoto de 389Gly de ADRB1 (es decir, portadores de 389Gly de ADRB1). Se cree que estos efectos farmacogenéticos se deben a dos propiedades farmacológicas únicas del bucindolol, simpaticólisis (es decir, disminución de la norepinefrina plasmática) y agonismo inverso de p¹-AR (es decir, inhibición de los receptores constitutivamente activos).

GENETIC-AF fue un ensayo de Fase 2B llevado a cabo en los EE.UU., Canadá y Europa que comparó bucindolol con succinato de metoprolol (Toprol-XL) para la prevención de FA/AA recurrente o MCC en pacientes con IC con el genotipo Arg389Arg de ADRB1. El ensayo aleatorizó a pacientes con IC con FEVI de rango medio (> 0,40 y ≤ 0,50, "HFmrEF") y pacientes con lC con FEVI de rango inferior (≤ 0,40, "HFlrEF"). Se observaron resultados similares en la población general para el criterio de valoración principal basado en la monitorización intermitente de ECG (N = 267; IR = 1,01; IC del 95 %: 0,71, 1,42), pero se observó una tendencia para el beneficio del bucindolol para un análisis preespecificado del subgrupo de EE.UU. (N = 127; IR = 0,70; IC del 95 %: 0,41, 1,19). En un subestudio de pacientes que se sometieron a monitorización continua del ritmo cardíaco con dispositivos implantados, se observó una tendencia al beneficio del bucindolol en la población general del subestudio (N = 69; IR = 0,75; IC del 95 %: 0,43, 1,32) y en la cohorte del subestudio de EE.UU. (ⁿ = 42; IR = 0,50; IC del 95 %: 0,17, 1,42) para un criterio de valoración de tiempo hasta el primer evento de FA/AA definido prospectivamente basado en > 6 horas por día de carga de FA detectada por el dispositivo. En un análisis post- hoc del criterio de valoración principal de GENETIC-AF que excluyó a los pacientes con FA de larga duración o IC >12 años, se observaron fuertes tendencias para el beneficio del bucindolol (N = 230; IR = 0,68; IC del 95 %: 0,45, 1,02), que alcanzó significación estadística cuando esta población se restringió a pacientes que no presentaban FA más de 2 años antes de desarrollar IC (N = 196; IR = 0,54; IC del 95 %: 0,33, 0,87; p = 0,011). En esta población, también se observó una reducción significativa en el criterio de valoración principal para bucindolol en comparación con metoprolol en la cohorte HFmrEF (N = 91; IR = 0,42; IC del 95 %: 0,21, 0,86; p = 0,017); mientras que, se observó una tendencia no significativa en la cohorte HFIrEF (N = 105; IR = 0,69; IC del 95 %: 0,33, 1,43).

El succinato de metoprolol (Toprol-XL) es el comparador activo del ensayo. El succinato de metoprolol es un pbloqueador selectivo de p¹-AR que está aprobado por la FDA para el tratamiento de la IC estable, sintomática (Clase II o III de NYHA) de origen isquémico o no isquémico. El succinato de metoprolol ha demostrado una eficacia leve para la prevención de la FA de nueva aparición en una población de pacientes con IC con fracción de eyección reducida (HFrEF) y a menudo se utiliza fuera de lo indicado en la etiqueta en este contexto (indicación de Clase IIa con un nivel de evidencia "C" para la prevención de la FA según las directrices conjuntas de ACC/AHA/ESC. En un estudio anterior, el succinato de metoprolol disminuyó la incidencia de recurrencia de Fa , en comparación con el placebo, en pacientes con FA que se habían sometido recientemente a cardioversión eléctrica (CVE) a ritmo sinusal (RS). Al contrario que el bucindolol, el succinato de metoprolol no parece conferir beneficios clínicos adicionales en pacientes con HFrEF que tienen un genotipo Arg389Arg de ADRB1. Asimismo, los datos limitados del subestudio de ADN MERIT-HF no indicaron ninguna evidencia de un efecto diferencial del polimorfismo Arg389Gly de ADRB1 para prevenir la FA. Finalmente, el succinato de metoprolol no reduce la norepinefrina y no es un agonista inverso de p¹-AR.

Objetivos: El objetivo principal de este estudio es comparar los efectos del bucindolol y el succinato de metoprolol sobre los eventos de F^a en una población con HFmrEF con Arg389Arg de ADRB1 definida por genotipo con riesgo de recurrencia de FA.

Los objetivos secundarios de este estudio son comparar los efectos del bucindolol y metoprolol sobre los síntomas notificados por el paciente y los resultados clínicos de la IC, así como la carga de FA y la tasa de respuesta ventricular (TRV) en un subgrupo de pacientes que participaron en el subestudio de monitorización continua (MC). También se evaluará la seguridad y tolerabilidad de bucindolol y metoprolol.

Diseño: PRECISION-AF es un estudio de superioridad, de doble enmascaramiento, de dos grupos, dirigido por genotipo y controlado de forma activa que compara los efectos de bucindolol y succinato de metoprolol en el tiempo hasta el primer evento de FA en una población HFmrEF con Arg389Arg de ADRB1 definida por genotipo con riesgo de recurrencia de FA.

Los pacientes deben tener un diagnóstico inicial de IC documentado en los últimos 12 años, una FEVI >0,40 y ≤ 0,50 para su evaluación más reciente en los últimos 12 meses y ninguna contraindicación para la terapia con pbloqueadores. Los pacientes deben tener un diagnóstico inicial de FA documentado en los últimos 12 años y la fecha del diagnóstico inicial de FA no puede preceder a la fecha del diagnóstico inicial de IC en más de 2 años. Los pacientes deben tener antecedentes actuales o recientes de FA persistente o paroxística y estar clínicamente indicados para CVE si no están en RS. Los pacientes serán genotipados para Arg389Gly de ADRB1 en la selección y aquellos que sean Arg389Arg de ADRB1 (~50 % de los pacientes) serán elegibles para el ensayo.

Se monitorizará continuamente el ritmo cardíaco de un subconjunto de pacientes que participan en el ensayo para evaluar la carga de FA (CFA). La monitorización de CFA se realizará a través de monitores cardíacos insertables (MCI) de Medtronic u otros dispositivos de Medtronic preexistentes que puedan medir la CFA. Los pacientes que acepten que se les inserte un dispositivo de Medtronic para el ensayo pueden hacerlo en la visita de aleatorización o en cualquier momento antes del inicio del período de seguimiento de 26 semanas.

Los pacientes elegibles serán aleatorizados (1:1) a un tratamiento enmascarado con bucindolol o metoprolol (es decir, el fármaco del estudio) y se les ajustará de manera ascendente la dosis semanalmente hasta una dosis diana de 200 mg por día de bucindolol (100 mg BID) o metoprolol (200 mg QD). La aleatorización estará centralizada y estratificada por: 1) ritmo en la aleatorización (RS vs. FA); 2) uso previo de fármacos antiarrítmicos de clase III (Sí vs. No); 3) ablación anterior (Sí vs. No); 4) dispositivo implantado (Sí vs. No).

Los pacientes que están en RS después del período de preinclusión con fármaco de 4 semanas comenzarán el período de seguimiento de 26 semanas en la visita de la Semana 0. Los pacientes con FA después del período de preinclusión con fármaco de 4 semanas se someterán a una CVE en la visita de la Semana 0 para establecer el RS con el fármaco del estudio antes del inicio del período de seguimiento de 26 semanas. El primer intento de CVE puede realizarse hasta 8 semanas después de la aleatorización si, en opinión del investigador, se necesita más tiempo para alcanzar la dosis adecuada del fármaco del estudio o para ajustar el estado de anticoagulación antes de la CVE. Se desaconsejan los procedimientos de CVE realizados antes de la finalización del período de preinclusión con fármaco de 4 semanas y requieren la aprobación previa del Patrocinador o de su persona designada.

El criterio de valoración principal (es decir, el tiempo hasta el primer evento de FA/AA) se evaluará durante el período de seguimiento de 26 semanas después del establecimiento del RS en el fármaco del estudio. Para los pacientes que requieran CVE, el establecimiento del RS en el fármaco de estudio se confirmará mediante electrocardiograma (ECG) al menos 30 minutos después de CVE. Los pacientes que no demuestren RS después del primer procedimiento de CVE se someterán a un segundo procedimiento de CVE dentro de las dos semanas posteriores al intento inicial de establecer el RS basal antes del inicio del seguimiento de eficacia, a menos que, en opinión del investigador, no sea el mejor curso de tratamiento para el paciente. El período de seguimiento de 26 semanas comenzará el día del ECG que establece el RS en el fármaco del estudio o el día del último procedimiento de CVE para los pacientes que no consigan convertirse a RS con el fármaco del estudio antes del inicio del seguimiento.

Durante el período de seguimiento de 26 semanas, el ritmo cardíaco se evaluará mediante un ECG de 12 derivaciones en cada visita a la clínica. En el momento de cada evaluación de ECG, se preguntará a los pacientes por síntomas potencialmente relacionados con FA/AA. Se preguntará a los pacientes por síntomas potencialmente relacionados con FA/AA en todas las visitas clínicas no programadas durante el período de seguimiento de 26 semanas y se ha de recoger un ECG de 12 derivaciones si se notifican síntomas nuevos o que empeoran. Se animará a los pacientes que experimentan un evento de FA/FA a que sigan tomando el fármaco del estudio enmascarado y podrán someterse a procedimientos o intervenciones médicas posteriores según esté clínicamente indicado.

Después de la visita de la semana 26, los pacientes entraran en el período de extensión del tratamiento y continuarán recibiendo el fármaco del estudio enmascarado. El seguimiento continuará hasta que al menos 400 pacientes hayan sido aleatorizados y se hayan observado 235 eventos de criterio de valoración principal en el período de seguimiento de 26 semanas. En este momento, todos los pacientes completarán el período de seguimiento de 26 semanas o regresarán a la clínica para una visita de final del estudio si ya se encuentran en el período de extensión del tratamiento. Al final del estudio, los pacientes suspenderán el fármaco del estudio y pasarán a la terapia con p-bloqueadores disponible comercialmente según el criterio del investigador. Los investigadores y los pacientes no serán informados de la asignación de tratamiento en el momento de la transición del fármaco del estudio.

El ensayo utiliza un análisis intermedio/metodología de diseño adaptativo que examinará los resultados preliminares de una población inicial (N = 250) con datos evaluables para el criterio de valoración principal. El análisis de eficacia intermedio tiene tres resultados potenciales: 1) terminación anticipada del ensayo por inutilidad; 2) finalización del ensayo con el tamaño de muestra previsto de 400 pacientes, o; 3) finalización del ensayo con un tamaño de muestra ampliado de 550 pacientes si los cálculos de potencia condicional se encuentran dentro de los límites de la zona prometedora.

Número de pacientes: El ensayo está diseñado para aleatorizar a aproximadamente 400 pacientes, con un posible aumento a 550 pacientes si así lo dictan los cálculos de potencia condicional de la "zona prometedora" en el análisis intermedio. El genotipo Arg389Arg de ADRB1 se espera en aproximadamente el 50 % de los pacientes seleccionados y se asume una tasa de no cumplimiento con los requisitos de selección del 65 % para el estudio (15 % para criterios generales y una tasa de no cumplimiento con los requisitos de selección del 50 % debido al genotipo). Por lo tanto, se estima que se seleccionarán aproximadamente 1150 pacientes para aleatorizar a 400 pacientes.

Número de centros: En este estudio general se incluirán aproximadamente 100 centros. Para el tamaño de muestra previsto de 400 pacientes, se permite un máximo de 40 pacientes aleatorizados por centro (es decir, el 10 % de la inscripción total).

Duración del tratamiento: Los pacientes serán elegibles para recibir el fármaco del estudio durante un mínimo de 30 semanas y continuarán recibiendo el fármaco del estudio hasta que se hayan aleatorizado al menos 400 pacientes y se hayan observado 235 eventos de criterio de valoración primario en el período de seguimiento de 26 semanas (actualmente se estima que se necesitan 3,5 años desde el momento de la primera aleatorización del paciente).

Criterios de inclusión: Los pacientes deben cumplir con todos los criterios de inclusión siguientes para poder ser elegibles para la aleatorización en este estudio.

1. Edad >18 años y ≤ 85 años en la visita de selección.

2. Peso > 40 kg en la visita de aleatorización.

3. Posee el genotipo Arg389Arg de ADRB1.

4. Antecedentes de IC con diagnóstico inicial documentados ≤ 12 años antes de la visita de selección.

5. Antecedentes documentados de los siguientes ≤ 12 años antes de la visita de selección:

a. Síntomas de IC (por ejemplo, dificultad para respirar, fatigabilidad, disnea nocturna paroxística, ortopnea) y/o signos de IC (por ejemplo, evidencia de sobrecarga de volumen)

b. Al menos uno de los siguientes:

i. BNP > 100 pm/ml

ii. NT-proBNP >125 pm/ml (edad ≤ 75 años) o > 400 pm/ml (edad >75 años).

iii. Hospitalización por IC.

6. FEVI > 0,40 y ≤ 0,50 según la evaluación más reciente ≤ 12 meses antes de la visita de selección.

a. Frecuencia cardíaca ≤ 120 Ipm en el momento de la evaluación para FEVI > 0,45 y ≤ 0,50 si se evalúa en FA/AA.

7. Antecedentes de FA con diagnóstico inicial documentados ≤ 12 años antes de la visita de selección.

8. Al menos un episodio de FA paroxística o persistente sintomática ≤ 120 días de la visita de selección.

a. Episodio de FA calificativo documentado por ECG, Holter, MTT, parche de ECG o dispositivo implantado. La documentación mediante dispositivo implantado requiere un único episodio de > 60 minutos de duración. b. Debe haber experimentado síntomas nuevos o un empeoramiento de los síntomas relacionados con el episodio de FA calificativo, en opinión del investigador.

c. El aleteo auricular en ausencia de FA no es un episodio de FA calificativo.

9. Clínicamente indicado para CVE y dispuesto para someterse a CVE si no está en RS en la visita de la Semana 0.

10. Recibir la terapia de anticoagulación oral indicada por las directrices considera óptima para la prevención del accidente cerebrovascular en opinión del investigador, en la visita de aleatorización y durante todo el estudio, a menos que esté contraindicado.

11. Presión sanguínea sistólica > 90 mmHg y ≤ 150 mmHg en la visita de aleatorización.

12. Las mujeres con capacidad gestante deben tener una prueba de embarazo en suero negativa en el momento de la selección, una prueba de embarazo en orina negativa en la aleatorización y deben comprometerse a utilizar métodos anticonceptivos muy eficaces mientras dure el ensayo y durante al menos 30 días después de la última dosis del fármaco del estudio.

a. No se consideran en edad fértil las mujeres quirúrgicamente estériles o posmenopáusicas durante al menos 12 meses.

13. Debe aceptar no participar en un estudio clínico que involucre otro fármaco o dispositivo en investigación durante la duración de este estudio.

a. Excepción para registros no experimentales que permitan la participación en un ensayo aleatorizado. 14. Debe ser competente para comprender la información facilitada en el formulario de consentimiento informado (FCI) aprobado por la Junta de Revisión Institucional (JRI) o el Comité de Ética Independiente (CEl). Debe firmar el FCl antes del inicio de cualquier procedimiento de estudio y no retirar el consentimiento antes de la visita de aleatorización.

Criterios de exclusión: Los pacientes que cumplan alguno de los siguientes criterios de exclusión no son elegibles para la aleatorización en este estudio.

1. Síntomas de Clase IV de NYHA en la visita de aleatorización.

2. Sobrecarga de líquidos significativa en la visita de aleatorización, en opinión del investigador. Evidencia de una sobrecarga de líquidos significativa puede incluir:

a. Presión venosa yugular media por encima de la clavícula a 90°.

b. Congestión del hígado.

c. Estertores pulmonares húmedos después de la tos.

d. Edema periférico más allá de 1+ pedal no explicado por factores locales.

3. Diagnóstico inicial de FA >2 años (730 días) antes del diagnóstico inicial de IC.

4. FA permanente en la visita de selección.

a. La FA permanente se define como un evento de FA en curso de 1 año o más de duración sin evidencia interviniente de RS y sin intención de intervenciones de control del ritmo.

5. Más de dos procedimientos de CVE ≤ 6 meses de la visita de aleatorización o si la CVE más reciente ≤ 6 meses de la visita de aleatorización no produjo RS.

6. Historia de una ablación de FA o AA ≤ 30 días de la visita de aleatorización.

7. Uso de cualquiera de los siguientes en la visita de aleatorización:

a. amiodarona, disopiramida, dofetilida, dronedarona, flecainida, propafenona, sotalol, bloqueadores de los canales de calcio no dihidropiridínicos, AINEs diarios (por ejemplo, ibuprofeno, celecoxib), tiazolidinedionas o uso frecuente de nitroglicerina de acción corta (por ejemplo, > 6 comprimidos sublinguales/semana).

8. Uso de inhibidores potentes del citocromo P450 CYP2D6 (por ejemplo, fluoxetina, paroxetina, propafenona, quinidina o ritonavir) en la visita de aleatorización para pacientes que no recibieron terapia con p-bloqueadores durante el período de selección.

9. Evidencia de una activación apropiada de un dispositivo DCI para taquicardia ventricular (TV) o fibrilación ventricular (FV) ≤ 90 días de la visita de aleatorización.

a. Excepción: no incluye estimulación antitaquicardia.

10. Antecedentes de una ablación exitosa del nódulo auriculoventricular.

11. Antecedentes de Mobitz II de segundo grado o bloqueo cardíaco de tercer grado sin tratar.

12. Antecedentes de bradicardia sintomática no tratada o si es probable que se produzca bradicardia sintomática con la dosis completa del fármaco del estudio en opinión del investigador.

13. Frecuencia cardíaca ≤ 60 latidos por minuto en la visita de aleatorización para pacientes que no recibieron terapia con p-bloqueadores durante el período de selección.

14. Contraindicación para la terapia con p-bloqueadores o antecedentes de intolerancia a la terapia con pbloqueadores en dosis bajas (por ejemplo, 25 mg QD de metoprolol o equivalente).

15. Infarto de miocardio, angina inestable, síndrome coronario agudo, cirugía cardíaca (incluyendo ACTP o colocación de un stent), o evidencia de nuevos cambios isquémicos evaluados por ECG ≤ 90 días de la visita de aleatorización.

16. Antecedentes de hipertensión pulmonar, definida como una presión arterial pulmonar sistólica > 70 mmHg en reposo, según lo evaluado mediante ecocardiografía o cateterismo cardíaco derecho.

17. Causas reversibles conocidas de FA, tales como intoxicación por alcohol, embolia pulmonar, hipertiroidismo, pericarditis aguda o hipoxemia.

18. Enfermedad tiroidea sin tratar, en opinión del investigador, en la visita de aleatorización.

19. Potasio sérico ≤ 3,5 mmol/l en la visita de selección.

a. Evaluado por el laboratorio central en la visita de selección. Cualquier resultado de exclusión debe corregirse antes de la aleatorización según lo documentado por el laboratorio central o local.

20. Insuficiencia renal que requiere diálisis, creatinina sérica > 2,5 mg/dl o una depuración de creatinina estimada ≤ 30 ml/min (Cockcroft-Gault) en la visita de selección.

a. Evaluado por el laboratorio central en la visita de selección. Cualquier resultado de exclusión debe corregirse antes de la aleatorización según lo documentado por el laboratorio central o local.

21. Enfermedad hepática intrínseca significativa o bilirrubina total > 2,5 mg/dl en la visita de selección.

a. Evaluado por el laboratorio central en la visita de selección. Cualquier resultado de exclusión debe corregirse antes de la aleatorización según lo documentado por el laboratorio central o local.

22. Participación en un estudio clínico o tratamiento con un fármaco o dispositivo en investigación dentro de los 30 días posteriores a la visita de selección (o 5 vidas medias del agente en investigación, lo que sea más largo). a. Excepción para registros no experimentales que permitan la participación en un ensayo aleatorizado. 23. Afección o enfermedad comórbida que, en opinión del investigador, puede limitar la esperanza de vida a menos de 1 año.

24. Afección médica o psiquiátrica grave o activa que, en opinión del investigador, puede interferir con el tratamiento, la evaluación o el cumplimiento del protocolo.

25. Tratamiento para una neoplasia maligna dentro de los 2 años posteriores a la selección, la presencia de una neoplasia maligna tratada que presenta indicios de progresión de la enfermedad o la presencia de una neoplasia maligna que previsiblemente requiera radioterapia, quimioterapia, tratamiento hormonal o intervención quirúrgica durante el estudio.

a. Excepciones para carcinomas de piel localizados resecables, carcinomas in situ de cuello uterino y cánceres de próstata de bajo grado.

26. Antecedentes de abuso de alcohol, drogas o sustancias químicas que, en opinión del investigador, podría afectar o limitar la participación completa del paciente en el estudio.

Tratamiento aleatorizado:

• Los pacientes que no reciban terapia con p-bloqueadores en la aleatorización iniciarán el fármaco del estudio con 25 mg por día de bucindolol (12,5 mg BID) o Toprol-XL (25 mg QD) y se les ajustará de forma ascendente la dosis hasta la dosis diana. El fármaco del estudio se administrará dos veces al día para mantener el enmascaramiento.

• Los pacientes que reciben terapia con p-bloqueadores durante la selección interrumpirán el tratamiento en el momento de la aleatorización, iniciarán el fármaco del estudio con una dosis diaria equivalente al 50 % de la dosis comercial y se les ajustará de forma ascendente la dosis de forma enmascarada hasta la dosis diana.

• El fármaco del estudio debe ajustar de forma ascendente la dosis hasta la dosis diana para todos los pacientes, a menos que se documente una contraindicación clínica. La dosis diana para el fármaco de estudio es de 200 mg por día de bucindolol o Toprol-XL

• Los investigadores deben hacer todos los intentos razonables para ajustar de forma ascendente la dosis del fármaco del estudio semanalmente, pero pueden retrasar el ajuste ascendente de la dosis si es necesario desde el punto de vista clínico (por ejemplo, ajuste ascendente de la dosis en un intervalo de dos semanas). Los intervalos de ajuste ascendente de la dosis a menos de una semana requieren la aprobación previa del Patrocinador o de su persona designada.

• El fármaco del estudio puede seguir ajustando de forma ascendente la dosis después del inicio del período de seguimiento de 26 semanas.

• La dosis del fármaco del estudio puede reducirse en cualquier momento en caso de intolerancia documentada.

• Al final del estudio, los pacientes suspenderán el fármaco del estudio y pasarán a la terapia con p-bloqueadores disponible comercialmente según el criterio del investigador. Se recomienda que la transición a la terapia comercial con p-bloqueadores se produzca de forma similar a la descrita para el inicio de la terapia con p-bloqueadores enmascarada.

Programación de visitas:

• Hay un máximo de 6 semanas entre la visita de selección y la visita de aleatorización.

• Durante el período de preinclusión con fármaco, el ajuste ascendente de la dosis del fármaco del estudio se realizará mediante visitas de titulación. El número y horario de estas visitas de titulación variarán en función del paciente para proporcionar flexibilidad para un manejo óptimo del paciente. Después de la visita de la semana 0, los investigadores pueden continuar ajustando de forma ascendente la dosis del fármaco del estudio en visitas clínicas programadas o no programadas.

• Si es necesario, la primera CVE debe producirse 4 semanas después de la aleatorización, pero puede realizarse hasta 8 semanas después de la aleatorización si, en opinión del investigador, se necesita más tiempo para alcanzar la dosis adecuada del fármaco del estudio o para conseguir el estado apropiado de anticoagulación antes de la CVE. Se desaconsejan los procedimientos de CVE realizados antes de la finalización del período de preinclusión con fármaco de 4 semanas y requieren la aprobación previa del Patrocinador o de su persona designada.

• Durante el período de seguimiento de 26 semanas, los pacientes regresarán a la clínica a intervalos programados para evaluaciones rutinarias de eficacia y seguridad (Semanas 4, 8, 12, 18 y 26).

• Durante el período de prolongación del tratamiento, los pacientes regresarán a la clínica cada 6 meses para las evaluaciones rutinarias de eficacia y seguridad.

• El seguimiento continuará hasta que al menos 400 pacientes hayan sido aleatorizados y se hayan observado 235 eventos de criterio de valoración principal en el período de seguimiento de 26 semanas. Después de este evento, todos los pacientes completarán el período de seguimiento de 26 semanas o regresarán a la clínica para una visita de final del estudio si ya se encuentran en el período de extensión del tratamiento.

Criterio de valoración principal:

• Tiempo hasta el primer evento de FA/AA o MCC durante un período de seguimiento de 26 semanas, definido como cualquiera de los siguientes:

AF/AA sintomático según lo evaluado por ECG de 12 derivaciones

• Asociado con un cambio clínicamente relevante en los síntomas notificados por el paciente Intervención clínica para FA/AA, definida como evidencia clínica de FA/AA y cualquiera de los siguientes: • Inicio de cualquier fármaco antiarrítmico para cardioversión farmacológica

• cardioversión eléctrica (CVE)

• Ablación

Mortalidad por cualquier causa

• Un Comité de Eventos Clínicos (CEC) enmascarado se encargará de evaluar los posibles episodios de FA/FA.

Criterios de valoración secundarios:

• Porcentaje que experimenta bradicardia sintomática o bradicardia que conduce a una reducción de la dosis o la interrupción del fármaco del estudio durante el período de seguimiento de 26 semanas.

• Porcentaje que alcanza la dosis de fármaco del estudio diana durante el período de titulación del fármaco.

• Cambio con respecto al valor inicial en la calificación general del Cuestionario sobre el Efecto de la Fibrilación Auricular en la Calidad de Vida (AFEQT).

• Tiempo transcurrido hasta el primer evento de hospitalización por IC o mortalidad cardiovascular (MCV) durante el período de estudio total (según lo evaluado por el investigador).

Criterios de valoración de seguridad:

Incidencia de MCC durante el período de estudio total.

Incidencia de MCV, hospitalización relacionada cardiovascular (evaluada por el investigador) o retirada del fármaco del estudio debido a un evento adverso grave (EAG) durante el período de titulación del fármaco.

Incidencia de accidente cerebrovascular, AIT u otro tromboembolia durante el período de estudio total.

Incidencia y gravedad de EAG durante el período de estudio total.

Incidencia de EAG relacionados con neoplasias durante el período de estudio total.

Cambio con respecto al valor inicial en las pruebas de laboratorio clínico a lo largo del tiempo durante el período de estudio total.

Cambio con respecto al valor inicial en las constantes vitales y el peso a lo largo del tiempo durante el período de estudio total.

Relación de los metabolizadores lentos de CYP2D6 con los EAG.

Subestudios y otros criterios de valoración:

Cambio con respecto al valor inicial en la calificación global del cuestionario Minnesota Vivir con Insuficiencia Cardíaca (MLHF).

Cambio con respecto al valor inicial en el Cuestionario EQ-5D.

Análisis farmacocinético poblacional.

Modelado farmacoeconómico de la utilización de la asistencia sanitaria.

CFA para pacientes que aceptan participar en el subestudio opcional de monitorización continua (MC).

CFA definida como la cantidad de tiempo por día que un paciente está en FA/AA, según lo medido por un dispositivo implantado de Medtronic.

TRV durante períodos de FA/AA, según lo recogido por los dispositivos Medtronic implantados.

Banco de ADN opcional para pacientes que aceptan participar en el subestudio de ADN.

B. Tratamiento de la fibrilación auricular en la insuficiencia cardíaca

La mayoría de los agentes antiarrítmicos con indicaciones de FA están contraindicados o tienen advertencias importantes en la etiqueta para su uso en pacientes con IC debido a un mayor riesgo de mortalidad, particularmente en HFIrEF. En Estados Unidos, la terapia farmacológica se limita a los agentes antiarrítmicos de Clase 3, amiodarona y dofetilida, y la amiodarona no está aprobada para esta indicación. Asimismo, la amiodarona tiene múltiples toxicidades, es proarrítmica, y probablemente aumenta la mortalidad en HFlrEF.25, 26 Aunque la proarritmia de dofetilida se puede reducir mediante seguimiento en el hospital de intervalo QT en institución de la terapia, este requisito del uso de dofetilida no excluye Torsades de Pointes inducida por fármacos. Teniendo en cuenta estos problemas de seguridad, así como las consecuencias clínicas negativas de la FA en los pacientes con IC, existe una clara necesidad médica no satisfecha de un fármaco que sea eficaz para prevenir la FA en la IC.

Los p-bloqueadores, que actualmente están indicados para el tratamiento de la HFIrEF, han demostrado una eficacia leve para la prevención de la FA de nueva aparición y a menudo se utilizan fuera de lo indicado en la etiqueta en este contexto (indicación de Clase IIa con un nivel de evidencia "C" para la prevención de la FA según las directrices ACC/AHA/ESC). En un metaanálisis de ensayos de IC que comparaban beta-bloqueadores con placebo, el riesgo relativo medio de desarrollar FA fue de 0,73 (0,61; 0,86).

La HFmrEF es una población recientemente definida de pacientes con IC para los que no existen pautas/indicaciones para los beta-bloqueadores u otras terapias para la IC. Los datos sobre la eficacia de los p-bloqueadores en la HFmrEF son muy limitados y se han explorado en gran medida mediante el análisis de ensayos o registros de p-bloqueadores en la iC que han incluido la fracción de eyección del ventrículo izquierdo en el rango medio (40-49 %). En un metaanálisis de 575 pacientes con HFmrEF, hubo una tendencia a la reducción de la MCV u HCV con p-bloqueadores en el ritmo sinusal (IR 0,83; IC del 95 %: 0,60, 1,13) pero no en FA (IR 1,06; IC del 95 %: 0,58, 1,94), que es similar a lo notificado en HFIrEF. No se ha notificado la eficacia de los p-bloqueadores para la prevención de la FA en pacientes con HFmrEF.

En un metaanálisis de Nasr et al, la tasa anualizada de eventos para el desarrollo de FA fue del 5,3 % para el placebo y del 3,8 % para el tratamiento con p-bloqueadores. Esta tasa de eventos de bajo orden dictaría un tamaño de muestra muy grande (es decir, > 4.000 pacientes) si la FA de nueva aparición fuera el criterio de valoración principal para un ensayo clínico de IC. Sin embargo, existe una población de pacientes en la que la aparición de fA es mucho más frecuente - pacientes con FA paroxística o persistente que se han sometido recientemente a cardioversión eléctrica (CVE) a RS. En el último escenario, aproximadamente el 50 % de los pacientes experimentará una recurrencia de FA dentro de los 6 meses posteriores de CVE a RS, incluso con el uso de fármacos antiarrítmicos de Clase I y Clase III.38 En poblaciones de estudio que incluían pacientes con IC y sin IC, los p-bloqueadores han demostrado una reducción del riesgo (tamaño del efecto) de recurrencia de FA del orden del 30 %, que es similar a los efectos observados en los principales ensayos de IC con p-bloqueadores para FA de nueva aparición.30 En un estudio, los pacientes con FA persistente sintomática fueron tratados con metoprolol (n = 83) o placebo (n = 85) y se sometieron a CVE a RS aproximadamente una semana después del inicio del tratamiento. Al final del período de seguimiento de 6 meses, la incidencia de recurrencia de FA fue significativamente inferior (p ≤ 0,01) en el grupo de metoprolol (52 %) en comparación con el grupo de placebo (74 %), con diferencias significativas observadas entre los grupos ya una semana después de la CVE (p ≤ 0,05). Estudios anteriores en poblaciones de pacientes similares (es decir, FA persistente convertida recientemente a RS) han mostrado tasas de eventos similares para la recurrencia de FA después de la CVE. Por ejemplo, Katritsis et al. compararon los efectos de carvedilol (n = 43) y bisoprolol (n = 47) en pacientes con FA persistente convertida recientemente a RS y tasas de recurrencia de FA observadas del 32 % y 46 %, respectivamente. De forma similar, Plewan et al. compararon los efectos de sotalol (n = 64) y bisoprolol (n = 64) en pacientes con FA persistente convertida recientemente a RS y observaron tasas de recurrencia de Fa del 41 % y 42 %, respectivamente. En ambos de estos estudios, casi todos los eventos de FA se produjeron durante los primeros 6 meses posteriores a la CVE. A diferencia de las tasas de eventos más bajas observadas para la FA de nueva aparición, las tasas de eventos esperadas para la FA sintomática recurrente permitirían realizar estudios comparativos con poder estadístico adecuado y bien controlados en un intervalo de tiempo razonable.

C. Diseño del estudio

PRECISION-AF es un estudio de superioridad, de doble enmascaramiento, de dos grupos, dirigido por genotipo y controlado de forma activa que compara los efectos de bucindolol y succinato de metoprolol en el tiempo hasta el primer evento de FA/AA en una población HFmrEF con Arg389Arg de ADRB1 definida por genotipo con riesgo de recurrencia de FA.

Los pacientes deben tener un diagnóstico inicial de IC documentado en los últimos 12 años, una FEVI >0,40 y ≤ 0,50 para su evaluación más reciente en los últimos 12 meses y ninguna contraindicación para la terapia con pbloqueadores. Los pacientes deben tener un diagnóstico inicial de FA documentado en los últimos 12 años y la fecha del diagnóstico inicial de FA no puede preceder a la fecha del diagnóstico inicial de IC en más de 2 años. Los pacientes deben tener antecedentes actuales o recientes de FA persistente o paroxística y estar clínicamente indicados para CVE si no están en RS. Los pacientes serán genotipados para Arg389Gly de ADRB1 en la selección y aquellos que sean Arg389Arg de ADRB1 (~50 % de los pacientes) serán elegibles para el ensayo. La FIG. 31 muestra un análisis de la probabilidad de éxito del ensayo de Fase 3 en función de los criterios de entrada. A partir de estos criterios de entrada se consigue una alta probabilidad de éxito.

Se monitorizará continuamente el ritmo cardíaco de un subconjunto de pacientes que participan en el ensayo para evaluar la carga de FA (CFA). La monitorización de CFA se realizará a través de monitores cardíacos insertables (MCI) de Medtronic u otros dispositivos de Medtronic preexistentes que puedan medir la CFA. Los pacientes que acepten que se les inserte un dispositivo de Medtronic para el ensayo pueden hacerlo en la visita de aleatorización o en cualquier momento antes del inicio del período de seguimiento de 26 semanas.

Los pacientes elegibles serán aleatorizados (1:1) a un tratamiento enmascarado con bucindolol o metoprolol (es decir, el fármaco del estudio) y se les ajustará de manera ascendente la dosis semanalmente hasta una dosis diana de 200 mg por día de bucindolol (100 mg BID) o metoprolol (200 mg QD). La aleatorización estará centralizada y estratificada por: 1) ritmo en la aleatorización (RS vs. FA); 2) uso previo de fármacos antiarrítmicos de clase III (Sí vs. No); 3) ablación anterior (Sí vs. No); 4) dispositivo implantado (Sí vs. No).

Los pacientes que están en RS después del período de preinclusión con fármaco de 4 semanas comenzarán el período de seguimiento de 26 semanas en la visita de la Semana 0. Los pacientes con FA después del período de preinclusión con fármaco de 4 semanas se someterán a una CVE en la visita de la Semana 0 para establecer el RS con el fármaco del estudio antes del inicio del período de seguimiento de 26 semanas. El primer intento de CVE puede realizarse hasta 8 semanas después de la aleatorización si, en opinión del investigador, se necesita más tiempo para alcanzar la dosis adecuada del fármaco del estudio o para ajustar el estado de anticoagulación antes de la CVE. Se desaconsejan los procedimientos de CVE realizados antes de la finalización del período de preinclusión con fármaco de 4 semanas y requieren la aprobación previa del Patrocinador o de su persona designada.

El criterio de valoración principal (es decir, el tiempo hasta el primer evento de FA/AA) se evaluará durante el período de seguimiento de 26 semanas después del establecimiento del RS en el fármaco del estudio. Para los pacientes que requieran CVE, el establecimiento del RS en el fármaco de estudio se confirmará mediante ECG al menos 30 minutos después de CVE. Los pacientes que no demuestren RS después del primer procedimiento de CVE se someterán a un segundo procedimiento de CVE dentro de las dos semanas posteriores al intento inicial de establecer el RS basal antes del inicio del seguimiento de eficacia, a menos que, en opinión del investigador, no sea el mejor curso de tratamiento para el paciente. El período de seguimiento de 26 semanas comenzará el día del ECG que establece el RS en el fármaco del estudio o el día del último procedimiento de CVE para los pacientes que no consigan convertirse a RS con el fármaco del estudio antes del inicio del seguimiento.

Durante el período de seguimiento de 26 semanas, el ritmo cardíaco se evaluará mediante un ECG de 12 derivaciones en cada visita a la clínica. En el momento de cada evaluación de ECG, se preguntará a los pacientes por síntomas potencialmente relacionados con FA/AA. Se preguntará a los pacientes por síntomas potencialmente relacionados con FA/AA en todas las visitas clínicas no programadas durante el período de seguimiento de 26 semanas y se ha de recoger un ECG de 12 derivaciones si se notifican síntomas nuevos o que empeoran. Se animará a los pacientes que experimentan un evento de FA/FA a que sigan tomando el fármaco del estudio enmascarado y podrán someterse a procedimientos o intervenciones médicas posteriores según esté clínicamente indicado.

Después de la visita de la semana 26, los pacientes entraran en el período de extensión del tratamiento y continuarán recibiendo el fármaco del estudio enmascarado. El seguimiento continuará hasta que al menos 400 pacientes hayan sido aleatorizados y se hayan observado 235 eventos de criterio de valoración principal en el período de seguimiento de 26 semanas. En este momento, todos los pacientes completarán el período de seguimiento de 26 semanas o regresarán a la clínica para una visita de final del estudio si ya se encuentran en el período de extensión del tratamiento. Al final del estudio, los pacientes suspenderán el fármaco del estudio y pasarán a la terapia con p-bloqueadores disponible comercialmente según el criterio del investigador. Los investigadores y los pacientes no serán informados de la asignación de tratamiento en el momento de la transición del fármaco del estudio.

El ensayo utiliza un análisis intermedio/metodología de diseño adaptativo que examinará los resultados preliminares de una población inicial (N = 250) con datos evaluables para el criterio de valoración principal. El análisis de eficacia intermedio tiene cuatro resultados potenciales: 1) terminación anticipada del ensayo por inutilidad; 2) finalización del ensayo con el tamaño de muestra previsto de 400 pacientes, o; 3) finalización del ensayo con un tamaño de muestra ampliado de 550 pacientes si los cálculos de potencia condicional se encuentran dentro de los límites de la zona prometedora.

D. Programación de visitas

• Hay un máximo de 6 semanas entre la visita de selección y la visita de aleatorización.

• Durante el período de preinclusión con fármaco, el ajuste ascendente de la dosis del fármaco del estudio se realizará mediante visitas de titulación. El número y horario de estas visitas de titulación variarán en función del paciente para proporcionar flexibilidad para un manejo óptimo del paciente. Después de la visita de la semana 0, los investigadores pueden continuar ajustando de forma ascendente la dosis del fármaco del estudio en visitas clínicas programadas o no programadas.

• Si es necesario, la primera CVE debe producirse 4 semanas después de la aleatorización, pero puede realizarse hasta 8 semanas después de la aleatorización si, en opinión del investigador, se necesita más tiempo para alcanzar la dosis adecuada del fármaco del estudio o para conseguir el estado apropiado de anticoagulación antes de la CVE. Se desaconsejan los procedimientos de CVE realizados antes de la finalización del período de preinclusión con fármaco de 4 semanas y requieren la aprobación previa del Patrocinador o de su persona designada.

• Durante el período de seguimiento de 26 semanas, los pacientes regresarán a la clínica a intervalos programados para evaluaciones rutinarias de eficacia y seguridad (Semanas 4, 8, 12, 18 y 26).

• Durante el período de prolongación del tratamiento, los pacientes regresarán a la clínica cada 6 meses para las evaluaciones rutinarias de eficacia y seguridad.

• El seguimiento continuará hasta que al menos 400 pacientes hayan sido aleatorizados y se hayan observado 235 eventos de criterio de valoración principal en el período de seguimiento de 26 semanas. Después de este evento, todos los pacientes completarán el período de seguimiento de 26 semanas o regresarán a la clínica para una visita de final del estudio si ya se encuentran en el período de extensión del tratamiento.

E. Población de pacientes

Número de pacientes y centros de estudio: El ensayo está diseñado para aleatorizar a aproximadamente 400 pacientes, con un posible aumento a 550 pacientes si así lo dictan los cálculos de potencia condicional de la "zona prometedora" en el análisis intermedio.56

El genotipo Arg389Arg de ADRB1 se espera en aproximadamente el 50 % de los pacientes seleccionados y se asume una tasa de no cumplimiento con los requisitos de selección del 65 % para el estudio (15 % para criterios generales y una tasa de no cumplimiento con los requisitos de selección del 50 % debido al genotipo). Por lo tanto, se estima que se seleccionarán aproximadamente 1150 pacientes para aleatorizar a 400 pacientes.

En este estudio general se incluirán aproximadamente 100 centros. Para el tamaño de muestra previsto de 400 pacientes, se permite un máximo de 40 pacientes aleatorizados por centro (es decir, el 10 % de la inscripción total).

Características del paciente y procedimientos de selección: Los pacientes deben cumplir con todos los criterios de inclusión y ninguno de los criterios de exclusión enumerados anteriormente para poder ser elegibles para la aleatorización en este estudio. Cualquier paciente que no cumpla con los requisitos de selección por cualquier motivo (diferente al genotipo) podrá someterse a una nueva selección dos veces más. A los pacientes que se vuelvan a seleccionar se les asignará un nuevo número de selección y firmarán un nuevo formulario de consentimiento informado (FCI). Cada selección debe estar adecuadamente documentada en los documentos original. No es necesario repetir las pruebas de selección previas realizadas en las 6 semanas posteriores a la aleatorización que sigan cumpliendo los criterios de entrada en el estudio para los pacientes que se vuelvan a someter a la selección.

F. Razón fundamental de dosis

La dosis inicial de bucindolol será de 25 mg por día (12,5 mg BID) con titulaciones de dosis semanales según la tolerancia hasta alcanzar la dosis diana de 200 mg por día (100 mg BID). Esto es similar al protocolo de dosificación empleado en un ensayo previo de Fase 2 de IC en una población de IC de Clase II-NI de NYHA (intervalo de dosis: 12,5 a 100 mg BID) y el ensayo BEST (intervalo de dosis: 6,25 a 100 mg BID), donde, en promedio, los pacientes tenían IC clínica más avanzada (Clase III-IV de NYHA) que la prevista para el protocolo actual (es decir, Clase I-III de NYHA). El bucindolol fue bien tolerado en GENETIC-AF, y casi todos los pacientes (89 %) alcanzaron la dosis diana especificada en el protocolo (es decir, 50 mg BID para pacientes ≤ 75 kg y 100 mg BID para pacientes > 75 kg). Al igual que en GENETIC-AF, se espera que la mayoría de los pacientes aleatorizados en PRECISION-AF reciban terapia con p-bloqueadores comerciales antes de la aleatorización.

La dosificación de metoprolol es acorde con la información de prescripción para HFrEF, que se basa en los métodos utilizados en el ensayo MERIT-HF. En concreto, la dosis inicial es de 25 mg por día (25 mg QD) con titulaciones de dosis semanales según la tolerancia hasta alcanzar la dosis diana de 200 mg por día (200 mg QD). Aunque el metoprolol tiene menor afinidad por el p¹-AR humano que el bucindolol, el metoprolol tiene una mayor biodisponibilidad y una unión a proteínas mucho menor, lo que permite dosis diana diarias equivalentes de los dos fármacos del estudio.

El enmascaramiento del fármaco del estudio se logrará mediante la encapsulación adicional de comprimidos de bucindolol y metoprolol utilizando cápsulas del mismo tamaño y color.

Los pacientes que no reciban terapia con p-bloqueadores en la aleatorización iniciarán el fármaco del estudio con 25 mg por día de bucindolol o Toprol-XL y se les ajustará de forma ascendente la dosis hasta la dosis diana (Tabla 51). Los pacientes que reciben terapia con p-bloqueadores durante la selección interrumpirán el tratamiento en el momento de la aleatorización, iniciarán el fármaco del estudio con una dosis diaria equivalente al 50 % de la dosis comercial y se les ajustará de forma ascendente la dosis de forma enmascarada hasta la dosis diana.

Se debe tomar una cápsula del fármaco del estudio dos veces al día (BID), por la mañana y luego aproximadamente 12 horas después por la noche, a menos que se indique lo contrario. El fármaco del estudio puede tomarse con o sin alimentos.

La primera dosis del fármaco del estudio debe administrarse en la clínica el día de la aleatorización después de completar todas las evaluaciones especificadas en el protocolo. Los pacientes que reciban una terapia comercial con p-bloqueadores durante el período de selección deben recibir instrucciones de que suspendan este medicamento el día de la visita de aleatorización. Los pacientes que no reúnan los requisitos para la aleatorización podrán reiniciar inmediatamente su terapia comercial con p-bloqueadores según el criterio del investigador.

Para todos los pacientes aleatorizados, la primera dosis nocturna del fármaco del estudio debe tomarse aproximadamente 12 horas después de la primera dosis, pero no antes de las 6 horas después de la primera dosis del fármaco del estudio. Si no es posible, entonces el paciente debe saltarse la dosis de la noche del Día 1 y tomar la primera dosis del Día 2 a la mañana siguiente. De forma similar, si un paciente no suspende su dosis matutina de terapia con p-bloqueadores comerciales el día de la visita de aleatorización, se les debe indicar que se salten la primera dosis matutina del fármaco del estudio y que tomen la primera dosis vespertina aproximadamente 12 horas, pero no antes de las 6 horas, después de la última dosis de la terapia comercial con p-bloqueadores.

El fármaco del estudio debe ajustar de forma ascendente la dosis hasta la dosis diana para todos los pacientes, a menos que se documente una contraindicación clínica. La dosis diana para el fármaco de estudio es de 200 mg por día de bucindolol o Toprol-XL. Los investigadores deben hacer todos los intentos razonables para ajustar de forma ascendente la dosis del fármaco del estudio semanalmente, pero pueden retrasar el ajuste ascendente de la dosis si es necesario desde el punto de vista clínico (por ejemplo, ajuste ascendente de la dosis en un intervalo de dos semanas). Los intervalos de ajuste ascendente de la dosis a menos de una semana requieren la aprobación previa del Patrocinador o de su persona designada. La dosis del fármaco del estudio puede reducirse en cualquier momento en caso de intolerancia documentada. El objetivo del ajuste de forma ascendente de la dosis es alcanzar la dosis diana del fármaco del estudio dentro de las 4 semanas posteriores a la aleatorización. Para los pacientes con FA que requieren CVE, el período de preinclusión con fármaco puede prolongarse (es decir, se retrasa la visita de la Semana 0) si no han alcanzado la dosis diana dentro de las 4 semanas posteriores a la aleatorización. Si no se puede retrasar la CVE y/o un paciente no puede tolerar la dosis diana, se recomienda alcanzar al menos 100 mg por día del fármaco del estudio antes de la CVE. A los pacientes que no pueden alcanzar la dosis diana en el momento de la CVE se les debe seguir ajustando de forma ascendente la dosis hasta los niveles diana una vez alcanzado el RS, ya que el logro del RS puede mejorar la tolerabilidad del fármaco del estudio.

A los pacientes que olviden tomar una dosis del fármaco del estudio durante más de 6 horas se les debe indicar que se salten esa dosis y tomen la siguiente dosis del fármaco del estudio en el siguiente intervalo designado. Los pacientes que experimenten interrupciones de dosis de más de 2 días (es decir, 4 dosis) deben ponerse en contacto con el sitio para determinar si es necesario un ajuste de la dosis antes de retomar el fármaco del estudio.

Al final del estudio, los pacientes suspenderán el fármaco del estudio y pasarán a la terapia con p-bloqueadores disponible comercialmente según el criterio del investigador. Se recomienda que la transición a la terapia comercial con p-bloqueadores se produzca de forma similar al algoritmo de dosificación descrito para el inicio de la terapia con p-bloqueadores enmascarada. Si al final del estudio no se está considerando el tratamiento con p-bloqueadores comerciales, entonces la transición del fármaco del estudio requerirá una reducción de la dosis durante varias semanas. Esto se llevará a cabo mediante visitas no programadas antes de la visita final.

Formulación: Los suministros clínicos del fármaco del estudio, que incluyen el producto medicinal en investigación (clorhidrato de bucindolol) y el comparador activo (succinato de metoprolol), son proporcionados por el Patrocinador. El succinato de metoprolol utilizado en este estudio es Toprol-XL (AstraZeneca). El enmascaramiento se logra mediante la encapsulación adicional de comprimidos de bucindolol y metoprolol utilizando cápsulas del mismo tamaño y color. Dado que el bucindolol se administra dos veces al día y el metoprolol se toma una vez al día, se ha fabricado una cápsula de placebo para el grupo de comparación activo.

El bucindolol encapsulado adicionalmente se proporciona en las siguientes concentraciones de dosis: 12,5, 25, 50 and 100 mg. El metoprolol encapsulado adicionalmente se proporciona en las siguientes concentraciones de dosis: 25, 50, 100, y 200 mg.

Se han añadido pequeñas cantidades de celulosa microcristalina a las cápsulas del fármaco del estudio como parte del proceso de encapsulación adicional para rellenar el espacio vacío restante. Las cápsulas de placebo para el grupo de metoprolol del estudio se prepararon llenando las cápsulas con celulosa microcristalina.

G. Aleatorización y enmascaramiento

El Patrocinador o una persona designada específica preparará el código de aleatorización. Sólo las personas que no participen en la realización diaria del estudio conocerán el código de aleatorización antes del desenmascaramiento. La aleatorización se realizará con el uso de un Sistema de Respuesta Web Interactivo (IWRS) a través de Internet. La aleatorización estará centralizada y estratificada por: 1) ritmo en la aleatorización (RS vs. FA); 2) uso previo de un fármaco antiarrítmico de clase III (Sí vs. No); 3) ablación anterior (Sí vs. No); 4) dispositivo implantado (Sí vs. No).

El enmascaramiento se logrará proporcionando el fármaco del estudio en cápsulas que son visualmente indistinguibles y se proporcionan en kits numerados. Sólo se proporcionarán a los sitios los números de los kits que se administrarán a un paciente determinado, y no la identidad del fármaco del estudio. Los investigadores, el personal del sitio y los pacientes no serán informados de la asignación enmascarada del fármaco del estudio en el momento de la transición del fármaco del estudio.

En el caso de una emergencia médica, el investigador puede solicitar el desenmascaramiento de la asignación del fármaco del estudio para un paciente a través del IWRS. El desenmascaramiento sólo debe realizarse si el diagnóstico o el tratamiento de la emergencia médica depende del conocimiento del fármaco del estudio recibido. El Patrocinador o su persona designada deben ser contactados inmediatamente y se les debe proporcionar la razón fundamental de los eventos de desenmascaramiento. Una vez desenmascarado, puede ser necesario que el paciente deje de tomar el fármaco del estudio, pero debe continuar participando en todas las demás actividades relacionadas con el estudio, incluidas las evaluaciones de eficacia. El Patrocinador o su persona designada documentarán a cualquier paciente que se haya desenmascarado, incluyendo la razón fundamental y la fecha del desenmascaramiento.

H. Consideraciones estadísticas

Definiciones de poblaciones de análisis y períodos de seguimiento de los criterios de valoración

El análisis de eficacia seguirá el principio de intención de tratar (ITT) y se incluirá a todos los pacientes aleatorizados al tratamiento del estudio independientemente del éxito del proceso de titulación. Como análisis de sensibilidad adicional, las pruebas de criterio de valoración de eficacia se realizarán en una subpoblación que cumpla con el protocolo. Los análisis de seguridad incluirán a aquellos pacientes que reciban al menos una dosis del tratamiento del estudio enmascarado. La población identificada selectivamente incluye a cualquier paciente que firme un consentimiento informado para el estudio. La población de fracaso de selección es una subpoblación de la población identificada selectivamente que no es aleatorizada al fármaco del estudio por cualquier motivo.

Se definirán cuatro períodos de seguimiento para incluir los resultados de cada paciente en los cálculos de los criterios de valoración:

• Período de titulación del fármaco: Comienza el día del inicio del tratamiento aleatorizado y se prolonga durante 6 semanas después de la aleatorización.

• Período de seguimiento de 26 semanas: Comienza el día del ECG que establece el RS o el último procedimiento de CVE para los pacientes que no logran convertirse a RS estable. El seguimiento se censurará en el momento de la visita de la Semana 26 para el criterio de valoración primario y todos los demás criterios de valoración de 26 semanas para los pacientes que no han experimentado un evento en esta visita.

• Período de seguimiento total: Comienza el mismo día que el período de seguimiento de 26 semanas y se prolonga hasta la visita de estudio final.

• Período de estudio total: Comienza el día del inicio del tratamiento aleatorizado y se prolonga hasta la visita de estudio final.

Análisis de población del estudio

Las razones de fallo de selección se clasificarán, ordenadas por frecuencia.

Las distribuciones de las siguientes características se resumirán para los grupos de tratamiento aleatorizados con estadísticas descriptivas (por ejemplo, media, error estándar, desviación típica, mediana, mínimo, máximo y recuento de pacientes para las variables continuas y recuentos con porcentajes para las variables categóricas):

• Datos demográficos

• Antecedentes de enfermedad cardiovascular y factores de riesgo de FA

• Resultados iniciales para la calificación de CHADS² , clase funcional de NYHA, constantes vitales, ECG y parámetros de laboratorio

• Otros genes relacionados con bucindolol (por ejemplo, Ins322-325Del de ADRA2C y CYP2D6)

• Categorías de disposición final del estudio

• Exposición al tratamiento, mediante

o Pacientes que alcanzan la dosis diana

o Duración y resultado del período de titulación

o Días de tratamiento de doble enmascaramiento por dosis y general

o Cumplimiento

• Uso de medicación concomitante al inicio del estudio y a lo largo del estudio

• Desviaciones del protocolo

Las métricas para los diversos procedimientos de estudio clave se presentarán con estadísticas descriptivas por grupo de tratamiento aleatorizado:

• Tipo/fabricante de dispositivo implantado

• Días transcurridos en el tratamiento antes del inicio del período de seguimiento de 26 semanas

• Días transcurridos de tratamiento antes de CVE

• Resultado de CVE

Criterio de valoración principal

El criterio de valoración principal es el tiempo transcurrido hasta el primer episodio de FA durante un período de seguimiento de 26 semanas. Se trata de un criterio de valoración del tiempo hasta el evento censurado a las 26 semanas de seguimiento después del establecimiento del RS en el fármaco del estudio. El modelo de riesgos proporcionales de Cox se utilizará para calcular un índice de riesgo estimado y un intervalo de confianza del 95 %, estratificado por los estratos de aleatorización preespecificados: 1) ritmo en la aleatorización (RS vs. FA); 2) uso previo de un fármaco antiarrítmico de clase III (Sí vs. No); 3) ablación anterior (Sí vs. No); 4) dispositivo implantado (Sí vs. No). La metodología de análisis también se aplicará por separado a cada componente de este criterio de valoración compuesto (es decir, FA/AA sintomático, Intervención clínica para FA y MCC). Las siguientes definiciones se aplican a este criterio de valoración:

• El RS con el fármaco del estudio se define como cualquiera de lo siguiente:

o RS confirmado por ECG > 30 minutos después de la CVE.

o RS confirmado por dos ECG consecutivos recogidos con al menos 30 minutos de diferencia para los pacientes que completan el período de preinclusión con fármaco que no requieren CVE (por ejemplo, RS confirmado en las visitas de aleatorización y de la Semana 0).

o RS confirmado por dos ECG consecutivos recogidos con al menos 30 minutos de diferencia para los pacientes que se convierten espontáneamente de FA a RS antes de completar el período de preinclusión con fármaco.

• Un evento de FA se define como cualquiera de lo siguiente:

o FA/AA sintomático, definido como FA o AA según la evaluación del ECG de 12 derivaciones que se asocia con un cambio clínicamente relevante en los síntomas notificados por el paciente, según lo determinado por el examen de CEC de datos enmascarados

o Intervención clínica para FA, definida como evidencia clínica de FA y cualquiera de los siguientes:

Inicio de cualquier fármaco antiarrítmico para cardioversión farmacológica

CVE

Ablación

o Mortalidad por cualquier causa (incluyendo en el criterio de valoración principal para tener en cuenta el riesgo competitivo).

Un Comité de Eventos Clínicos (CEC) enmascarado se encargará de evaluar los posibles episodios de FA. El estatuto del CEC describirá su enfoque para determinar los eventos de FA y para identificar la fecha y hora de aparición del evento de FA.

Los siguientes escenarios son posibles para un pequeño subgrupo de pacientes:

1. No lograr un RS en el fármaco del estudio debido a que no se realizó el procedimiento de CVE por abandono o por cualquier otra razón distinta de las descritas a continuación. Estos pacientes se incluirán en el análisis como censurados el Día 1 de seguimiento.

2. No lograr el RS en el fármaco del estudio después de la CVE. Estos pacientes se incluirán en el cálculo del criterio de valoración como que experimentan el evento en el Día 1 de seguimiento.

3. Las muertes que se produzcan después de la aleatorización y antes de la conversión a SR en el estudio del fármaco se contarán como eventos en el Día 1.

En los análisis exploratorios, las covariables y las variables de estratificación se incluirán como variables explicativas potencialmente relevantes en los modelos de regresión de Cox. Estas variables se preespecificarán en el PAE antes de la recogida de una cantidad significativa (por ejemplo, ≤ 25 %) de datos y antes del análisis intermedio.

Criterios de valoración secundarios

Se comprobarán los siguientes criterios de valoración para determinar la superioridad del beneficio del bucindolol en relación con el metoprolol mediante una secuencia fija siempre que el bucindolol cumpla con los criterios de superioridad en el criterio de valoración principal. Las siguientes metodologías de análisis estadístico para el estudio se describirán con más detalle en el plan de análisis estadístico.

• Porcentaje que experimenta bradicardia sintomática o bradicardia que conduce a una reducción de la dosis o la interrupción del fármaco del estudio durante el período de seguimiento de 26 semanas. Este criterio de valoración se probará con una estadística de Cochran-Mantel-Haenszel para controlar las cuatro variables de estratificación. Se realizó también un análisis de apoyo para evaluar este criterio de valoración en el momento de la interrupción del fármaco del estudio.

• Porcentaje que alcanza la dosis de fármaco del estudio diana durante el período de titulación del fármaco. Este criterio de valoración se probará con una estadística de Cochran-Mantel-Haenszel para controlar las cuatro variables de estratificación. Se realizó también un análisis de apoyo para evaluar este criterio de valoración en el momento de la interrupción del fármaco del estudio. También se realizarán análisis de apoyo para las subpoblaciones que reciban y que no reciban tratamiento previo con p-bloqueadores en el momento de la aleatorización.

• Cambio con respecto al valor inicial en la calificación general del Cuestionario sobre el Efecto de la Fibrilación Auricular en la Calidad de Vida (AFEQT). Un análisis de apoyo examinará el cambio desde el valor inicial en la calificación de la subescala de síntomas.

• Tiempo transcurrido hasta el primer evento de hospitalización por IC o mortalidad cardiovascular (MCV) durante el período de estudio total (según lo evaluado por el investigador). Un análisis de apoyo implicará la misma metodología de análisis aplicada a cada componente (es decir, HIC, MCV).

Criterios de valoración de seguridad

Los resultados de los siguientes criterios de valoración de seguridad se compararán con estadísticas descriptivas entre los grupos de tratamiento para todos los pacientes que reciben el tratamiento del estudio. Todos los resultados recopilados desde la primera dosis del fármaco del estudio hasta los 30 días posteriores a la última dosis para cada paciente se incluirán en las evaluaciones de seguridad a menos que se indique lo contrario. Los análisis exploratorios también examinarán polimorfismos en otros genes relacionados con bucindolol (es decir, Ins322-325Del de ADRA2C y CYP2D6) y su relación con los criterios de valoración de seguridad.

• Incidencia de MCC durante el período de estudio total.

• Incidencia de MCV, hospitalización relacionada cardiovascular (evaluada por el investigador) o retirada del fármaco del estudio debido a un EAG durante el período de titulación del fármaco. Los componentes también se examinarán individualmente.

• Incidencia de accidente cerebrovascular, AIT u otro tromboembolia durante el período de estudio total.

• Incidencia y gravedad de EAG durante el período de estudio total.

• Incidencia de EAG relacionados con neoplasias durante el período de estudio total. Estos EAG de especial interés se clasificarán según las siguientes características:

o Desarrollo de afecciones neoplásicas emergentes del tratamiento.

o Progresión o empeoramiento de las afecciones neoplásicas previas al estudio.

o Progresión o empeoramiento de afecciones neoplásicas emergentes del tratamiento.

• Cambio con respecto al valor inicial en las pruebas de laboratorio clínico a lo largo del tiempo durante el período de estudio total. En cuanto a las pruebas de laboratorio clínico, el número y porcentaje de pacientes con valores que superan los límites de intervalos normales.

• Cambio con respecto al valor inicial en las constantes vitales y el peso a lo largo del tiempo durante el período de estudio total.

• Relación de los metabolizadores lentos de CYP2D6 con los EAG

Subestudios y otros criterios de valoración

• Cambio con respecto al valor inicial en la calificación global del cuestionario Minnesota Vivir con Insuficiencia Cardíaca (MLHF)

• Cambio con respecto al valor inicial en el cuestionario EQ-5D

o El cuestionario EQ-5D tiene 5 dimensiones (movilidad, cuidado personal, actividades habituales, dolor/malestar y ansiedad/depresión) y cada una es autocalificada por el paciente como sin problemas, algunos problemas o problemas graves. Se analizará la respuesta superior del grupo de tratamiento con bucindolol mediante una estadística de Cochran-Mantel-Haenszel para controlar las cuatro variables de estratificación.

• Análisis farmacocinético poblacional.

o Los datos de muestreo escasos se combinarán con otros estudios de bucindolol para examinar los efectos potenciales de las variables intrínsecas y extrínsecas sobre las relaciones exposición-respuesta para la eficacia y seguridad. Los polimorfismos en CYP2DE6, la enzima principal responsable del metabolismo del bucindolol, se examinarán como una covariable de especial interés.

o Los detalles de este análisis se preespecificarán en un plan de análisis independiente y se presentarán antes de que finalice el seguimiento del paciente y se desenmascare las asignaciones de tratamiento aleatorizadas.

• Modelado farmacoeconómico de la utilización de la asistencia sanitaria.

o Los detalles de este análisis se preespecificarán en un plan de análisis independiente y se presentarán antes de que finalice el seguimiento del paciente y se desenmascare las asignaciones de tratamiento aleatorizadas.

• CFA para los pacientes que acceden a participar en el subestudio.

o CFA definida como la cantidad de tiempo por día que un paciente está en FA/AA, según lo medido por un dispositivo implantado de Medtronic.

o El criterio de valoración principal del subestudio de MC se medirá en la visita de la Semana 26. Será el momento del análisis del primer evento, con un evento de AH AFL definido como al menos 6 horas de CFA en un solo día. Se analizará con la misma metodología que el criterio de valoración principal.

o CFA se presentará como horas/día con estadísticas descriptivas y representaciones gráficas.

o Los análisis adicionales examinarán todos los datos de CFA disponibles, incluyendo la TRV durante los períodos de FA/AA recogidos por los dispositivos de Medtronic implantados.

• Banco de ADN

o Banco de ADN opcional para pacientes que aceptan participar en el subestudio de ADN.

Potencia y tamaño de la muestra

GENETIC-AF fue un ensayo de Fase 2B llevado a cabo en los EE.UU., Canadá y Europa que comparó bucindolol con succinato de metoprolol (Toprol-XL) para la prevención de FA/AA recurrente o MCC en pacientes con IC con el genotipo Arg389Arg de ADRB1. El ensayo aleatorizó a pacientes con IC con FEVI de rango medio > 0,40 y ≤ 0,50 (HFmrEF) y pacientes con IC con FEVI de rango inferior ≤ 0,40 (HFIrEP).

Se observaron resultados similares en la población general para el criterio de valoración principal basado en la monitorización intermitente de ECG (N = 267; IR = 1,01; IC del 95 %: 0,71, 1,42), pero se observó una tendencia para el beneficio del bucindolol para un análisis preespecificado del subgrupo de EE.UU. (N = 127; IR = 0,70; IC del 95 %: 0,41, 1,19). En un subestudio de pacientes que se sometieron a monitorización continua del ritmo cardíaco con dispositivos implantados, se observó una tendencia al beneficio del bucindolol en la población general del subestudio (N = 69; IR = 0,75; IC del 95 %: 0,43, 1,32) y en la cohorte del subestudio de EE.UU. (N = 42; IR = 0,50; IC del 95 %: 0,17, 1,42) para un criterio de valoración de tiempo hasta el primer evento de FA/AA definido prospectivamente basado en > 6 horas por día de carga de FA detectada por el dispositivo.

En un análisis post-hoc del criterio de valoración principal de GENETIC-AF que excluyó a los pacientes con FA de larga duración e IC >12 años, se observaron fuertes tendencias para el beneficio del bucindolol (N = 230; IR = 0,68; IC del 95 %: 0,45, 1,02), que alcanzó significación estadística cuando esta población se restringió a pacientes que no presentaban FA más de 2 años antes de desarrollar IC (N = 196; IR = 0,54; IC del 95 %: 0,33, 0,87; p = 0,011). En esta población, se observó una reducción significativa en el criterio de valoración principal para bucindolol en comparación con metoprolol en la cohorte HFmrEF (N = 91; IR = 0,42; IC del 95 %: 0,21, 0,86; p = 0,017); mientras que, se observó una tendencia no significativa en la cohorte HFIrEF (N = 105; IR = 0,69; IC del 95 %: 0,33, 1,43).

Basándose en un acuerdo de protocolo especial con la FDA de EE.UU., un único ensayo de Fase 3 puede ser suficiente para la aprobación reglamentaria si el criterio de valoración principal es significativo con un valor p ≤ 0,01. Por lo tanto, a continuación se ofrecen estimaciones de la potencia para el criterio de valoración principal a un nivel alfa de 0,01 y 0,05 para una variedad de supuestos de tasa de eventos de metoprolol y efecto del tratamiento con bucindolol. Las estimaciones de la tasa de eventos de metoprolol se basan en los datos de la Fase 2B, que fue del 55 % para la población con HFmrEF durante 24 semanas de seguimiento. Las estimaciones del efecto del tratamiento con bucindolol varían de 30 % a 50 %, lo que corresponde a un intervalo de IR de aproximadamente 0,50 a 0,70.

Como se muestra en la Tabla 52, un estudio de 400 pacientes tendría un poder > 90 % para lograr un valor p de ≤ 0,05 para un tamaño del efecto del tratamiento con bucindolol del 40 % y una tasa de eventos con metoprolol del 55 % a las 26 semanas. Para los mismos supuestos, el ensayo tendría una potencia > 80 % para lograr un valor p de ≤ 0,05 para un tamaño del efecto del tratamiento con bucindolol del 35 %.

Como se muestra en la Tabla 53, un estudio de 400 pacientes tendría un poder > 90 % para lograr un valor p de ≤ 0,01 para un tamaño del efecto del tratamiento con bucindolol del 45 % y una tasa de eventos con metoprolol del 55 % a las 26 semanas. Para los mismos supuestos, el ensayo tendría una potencia > 80 % para lograr un valor p de ≤ 0,01 para un tamaño del efecto del tratamiento con bucindolol del 40 %.

Análisis intermedios

Los datos de seguridad enmascarados (por ejemplo, grupo A y grupo B) se resumirán para su inspección por un DSMB independiente y se revisarán a intervalos regulares. El presidente del DSMB también supervisará un subconjunto de datos de seguridad a intervalos periódicos durante el estudio (por ejemplo, mensualmente). Si se observa un desequilibrio clínicamente significativo en los grupos en cualquier momento, el presidente del DSMB puede solicitar un análisis desenmascarado.

Además de estas revisiones de seguridad rutinarias, el DSMB realizará un análisis de eficacia intermedio que examinará los resultados preliminares de una población inicial (N = 250) con datos evaluables para el criterio de valoración principal. El análisis de eficacia intermedio tiene cuatro resultados potenciales: 1) terminación anticipada del ensayo por inutilidad; 2) finalización del ensayo con el tamaño de muestra previsto de 400 pacientes, o; 3) finalización del ensayo con un tamaño de muestra ampliado de 550 pacientes.

Si no se cumplen los criterios de inutilidad y el DSMB determina que los datos preliminares son acordes con los supuestos previos al ensayo (es decir, tasa de eventos, efecto del tratamiento y potencia), el ensayo procederá al tamaño de muestra previsto de 400 pacientes. Si el DSMB determina que se justifica una expansión del tamaño total de la muestra para mantener la potencia adecuada para el análisis final, el ensayo continuará hasta completarse con un tamaño total de la muestra de 550 pacientes. El aumento potencial en el tamaño de la muestra es una estrategia metodológica conocida como diseño de "zona prometedora", que está bien documentada en la bibliografía estadística.5667 Los criterios específicos que determinan el ajuste del tamaño de la muestra no se proporcionarán a los investigadores, pero estos criterios se preespecificarán en el estatuto de DSMB y se seleccionará para mantener la tasa de error tipo 1.

Las estimaciones de potencia para el criterio de valoración principal dada una variedad de supuestos de tasa de eventos de metoprolol y beneficio del tratamiento se muestran a continuación para el tamaño de muestra ampliado de 550 pacientes. Las estimaciones de la tasa de eventos de metoprolol varían de 45 % a 65 %, y las estimaciones del efecto del tratamiento con bucindolol varían de 30 % a 50 %, lo que corresponde a un intervalo de IR de aproximadamente 0,50 a 0,70.

Como se muestra en la Tabla 54, un estudio de 550 pacientes tendría un poder > 90 % para lograr un valor p de ≤ 0,05 para un tamaño del efecto del tratamiento con bucindolol del 35 % y una tasa de eventos con metoprolol del 55 % a las 26 semanas. Para los mismos supuestos, el ensayo tendría una potencia > 80 % para lograr un valor p de ≤ 0,05 para un tamaño del efecto del tratamiento con bucindolol del 30 %.

Como se muestra en la Tabla 55, un estudio de 550 pacientes tendría un poder > 90 % para lograr un valor p de ≤ 0,01 para un tamaño del efecto del tratamiento con bucindolol del 40 % y una tasa de eventos con metoprolol del 55 % a las 26 semanas. Para los mismos supuestos, el ensayo tendría una potencia > 80 % para lograr un valor p de ≤ 0,01 para un tamaño del efecto del tratamiento con bucindolol del 35 %.

Por lo tanto, esta estrategia de análisis intermedio adaptativo mantiene el poder suficiente en una variedad de posibles efectos del tratamiento para probar la hipótesis de que el bucindolol es superior al metoprolol para la prevención de la FA en la población diana con IC con el genotipo Arg389Arg de ADRB1. Más detalles sobre los análisis de eficacia provisionales estarán disponibles en el estatuto del DSMB, que se finalizará antes de la inscripción del 10 % del tamaño de la muestra diana.

Significancia

Al final del ensayo, el nivel alfa para el criterio de valoración principal se reducirá para ajustar el gasto alfa del análisis intermedio (a = 0,00001). Por lo tanto, se reclamará un resultado significativo para el criterio de valoración principal para un valor p ≤ 0,04999.

Basándose en un acuerdo de protocolo especial con la FDA de EE.UU., un único ensayo de Fase 3 puede ser suficiente para la aprobación reglamentaria si el criterio de valoración principal es significativo con un valor p ≤ 0,01, que corresponde a p ≤ 0,00999 cuando se ajusta para el gasto alfa en el análisis intermedio.

Informe de desviaciones

Todos los pacientes con desviaciones del protocolo se incluirán en los análisis de ITT; se realizará un análisis limitado por protocolo por separado. Durante el inicio del estudio, los sitios recibirán instrucciones sobre la notificación de desviaciones del protocolo. Asimismo, los sitios serán responsables de informar sobre dichos casos a sus respectivos JRI/CEl según sea necesario. Si se identifican desviaciones del protocolo durante las visitas de supervisión, se informará sobre los sitios infractores y se podrá suspender a los infractores reincidentes de la inscripción de pacientes adicionales. Se analizarán las diferencias en las desviaciones del protocolo entre los grupos de tratamiento.

Todos los métodos divulgados y reivindicados en el presente documento pueden realizarse y ejecutarse sin excesiva experimentación a la luz de la presente divulgación. Si bien las composiciones y los métodos de la presente invención se han descrito en términos de realizaciones preferidas, será evidente para los expertos en la materia que se pueden aplicar variaciones en los métodos y en las etapas o en el orden de las etapas del método descrito en el presente documento sin alejarse del concepto, espíritu y alcance de la invención. De manera más específica, será evidente que ciertos agentes que estén relacionados química y fisiológicamente pueden sustituir a los agentes descritos en este documento, y obtenerse los mismos resultados o resultados similares. Todos estos sustitutos y modificaciones similares evidentes para los expertos en la materia se consideran dentro del espíritu, alcance y concepto de la invención tal como se define en las reivindicaciones adjuntas.

APÉNDICE

A Datos de norepinefrina (NE) y NT-proBNP

A Seguridad durante el seguimiento total

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Claims (15)

REIVINDICACIONES

1. Bucindolol para su uso en un método de mantenimiento de un ritmo sinusal normal en un paciente diagnosticado con insuficiencia cardíaca y fibrilación auricular que: (a) ha sido evaluado y resulta tener una fracción de eyección del ventrículo izquierdo de al menos 0,40; y (b) ha sido genotipado como homocigoto para Arg389 en el gen piAR; en donde dicho método comprende administrar una cantidad eficaz de bucindolol al paciente.

2. El bucindolol para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la fibrilación auricular es una fibrilación auricular de nueva aparición, recurrente, continua, persistente o paroxística.

3. El bucindolol para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el paciente ha sido evaluado y resulta tener una fracción de eyección del ventrículo izquierdo de 0,45 o más.

4. El bucindolol para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el paciente ha sido evaluado y resulta tener una fracción de eyección del ventrículo izquierdo de 0,50-0,60.

5. El bucindolol para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el paciente ha sido evaluado y resulta tener una fracción de eyección del ventrículo izquierdo de no más de 0,55.

6. El bucindolol para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde al paciente se le administra aproximadamente de 12,5 a 200 mg de bucindolol por día.

7. El bucindolol para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde al paciente se le administra bucindolol en dosis de 50 o 100 mg.

8. El bucindolol para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde al paciente se le administra bucindolol dos veces por día.

9. El bucindolol para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde al paciente se le administra aproximadamente de 0,15 a 5 mg/kg de bucindolol por día.

10. Bucindolol para su uso en un método de tratamiento de fibrilación auricular en un paciente, en donde:

(A) dicho paciente fue diagnosticado previamente con insuficiencia cardíaca y fibrilación auricular, y dicho método comprende administrar bucindolol después de que se haya medido que el paciente tiene una fracción de eyección del ventrículo izquierdo superior o igual a 0,40 y no superior a 0,55 y genotipado para ser homocigoto para Arg389 en el gen p¹AR; o

(B) dicho paciente es un paciente con insuficiencia cardíaca, y dicho método comprende administrar de 12,5 a 200 mg de bucindolol por día a un paciente que (a) ha sido evaluado y resulta tener una fracción de eyección del ventrículo izquierdo de 0,50-0,55; y (b) ha sido genotipado como homocigoto para Arg389 en el gen p¹AR.

11. El bucindolol para su uso de acuerdo con la reivindicación 10, en donde la fibrilación auricular es una fibrilación auricular de nueva aparición, recurrente, continua, persistente o paroxística.

12. El bucindolol para su uso de acuerdo con la reivindicación 10 o la reivindicación 11, en donde se ha medido que el paciente tiene una fracción de eyección del ventrículo izquierdo de al menos 0,45.

13. El bucindolol para su uso de acuerdo con la reivindicación 10 o la reivindicación 11, en donde se ha medido que el paciente tiene una fracción de eyección del ventrículo izquierdo de al menos 0,50.

14. El bucindolol para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 10 a 12, en donde al paciente se le administra:

(a) bucindolol en dosis de 50 o 100 mg, y/o

(b) bucindolol dos veces por día, y/o

(c) de 0,15 a 5 mg/kg de bucindolol por día.

15. El bucindolol para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 10 a 13, en donde el paciente recibe 50 o 100 mg de bucindolol dos veces por día.