ES2950963T3

ES2950963T3 - Método de identificación de una zona objetivo operable quirúrgicamente en cerebro de un paciente epiléptico

Info

Publication number: ES2950963T3
Application number: ES20727343T
Authority: ES
Inventors: Sora An; Viktor Jirsa
Original assignee: Aix Marseille Universite; Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale INSERM
Current assignee: Aix Marseille Universite; Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale INSERM
Priority date: 2019-05-27
Filing date: 2020-05-27
Publication date: 2023-10-17
Anticipated expiration: 2040-05-27
Also published as: EP3977483C0; WO2020239869A1; KR20220101045A; US20220249167A1; BR112021023771A2; EP3977483A1; IL288170A; JP7449542B2; EP3745415A1; JP2022534919A; EP3977483B1; CA3134871A1; CN113950724A

Abstract

La invención se refiere a un método para identificar una zona objetivo potencialmente operable quirúrgicamente en el cerebro de un paciente epiléptico. Según la invención, el método comprende las siguientes etapas: proporcionar una plataforma computarizada que modele varias zonas del cerebro de un primate y la conectividad entre dichas zonas; proporcionar un modelo de una zona epileptogénica y un modelo de propagación de una descarga epiléptica desde una zona epiléptica a una zona de propagación; obtener una plataforma informática personalizada del paciente; derivar las zonas objetivo potenciales basándose en el análisis de modularidad; evaluar la eficacia de las zonas objetivo simulando la propagación de ataques epilépticos en la plataforma informática personalizada del paciente; evaluar la seguridad de las zonas objetivo simulando patrones de activación cerebral espaciotemporal en una condición de estado definida y comparando los patrones de activación cerebral espaciotemporal simulados obtenidos antes de la eliminación de la zona objetivo con los patrones de activación cerebral espaciotemporal obtenidos después de la eliminación de la zona objetivo; identificar las zonas objetivo que satisfacen los criterios de evaluación tanto de eficacia como de seguridad como zonas objetivo potencialmente operables quirúrgicamente. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Método de identificación de una zona objetivo operable quirúrgicamente en cerebro de un paciente epiléptico

La invención se relaciona con un método de identificación de una zona objetivo operable quirúrgicamente en el cerebro de un paciente epiléptico.

La epilepsia es un trastorno neurológico crónico que se define por la aparición de convulsiones inesperadas repetitivas. Las convulsiones epilépticas, caracterizadas como una sincronización anormal de actividades neuronales, se originan en una región cerebral específica y se propagan a otras regiones a través de interacciones estructurales interregionales que constituyen el conectoma cerebral individual, y producen diversos síntomas ictales dependiendo de las regiones cerebrales reclutadas.

Para el tratamiento de epilepsia, se aplica preferentemente medicación con fármacos antiepilépticos, y muchas veces se ofrece como una opción la intervención quirúrgica para los pacientes farmacorresistentes, que suman más de 300 de los pacientes. Hay dos tipos principales de estrategias quirúrgicas: resección y desconexión. La resección, que retira las regiones cerebrales que generan convulsiones, da como resultado resultados libres de convulsiones en 30 70 % de los pacientes posoperatorios dependiendo de la precisión de localización de zona epileptogénica (EZ) y la patología de cada paciente. La desconexión, que corta las rutas nerviosas que desempeñan una función importante en la propagación de convulsiones, puede tener ya sea un objetivo curativo, es decir una hemisferectomía, o puede limitar la propagación de convulsiones, es decir una callosotomía. Aunque la intervención quirúrgica generalmente se acepta como un método efectivo para controlar las convulsiones farmacorresistentes, solo aproximadamente 10 % de los pacientes podrían ser considerados candidatos para la cirugía debido a que las EZs a menudo se ubican en múltiples regiones cerebrales simultáneamente e involucran áreas elocuentes, que se definen como regiones cerebrales donde el daño provoca complicaciones neurológicas tales como problemas de lenguaje, memoria y motrices. Se han probado varios métodos alternativos incluyendo la transección subpial múltiple, que podría prevenir la sincronización neuronal en la EZ sin alterar las funciones normales al cortar fibras intracorticales horizontales mientras que se preservan las fibras verticales en la corteza elocuente, para pacientes que son inadecuados para la cirugía convencional, pero con resultados variables. Por lo tanto, hay una clara necesidad de proporcionar opciones quirúrgicas más óptimas para esos pacientes. El método alternativo debe ser 1) efectividad en reducción de convulsiones, 2) capaz de proporcionar opciones flexibles dependiendo de la EZ inoperable o región técnicamente inaccesible para cirugía, y 3) tener un impacto mínimo en funciones cerebrales normales.

Los estudios sobre epilepsia se han enfocado principalmente en la investigación de la dinámica de red cerebral de pacientes individuales. Al analizar datos funcionales, tales como señales electrocorticográficas intracraneales (ECoG) y señales electroencefalográficas estereotácticas (SEEG), muchos estudios han examinado las propiedades de red en cada estado cerebral incluyendo interictal, preictal, ictal, y postictal. En particular, el análisis de red basado en teoría de grafos ha sido capaz no solo de identificar características de la zona de inicio de convulsión que sería el objetivo en la cirugía de resección, sino también de observar cambios en topología de red durante el inicio y curso de tiempo de convulsión. Varios estudios han demostrado que se forma una gran red regular al inicio de convulsión en comparación con la red en el período interictal, que consiste en varias subredes pequeñas. Estos resultados sugieren que las convulsiones pueden prevenirse interrumpiendo la formación de grandes redes regulares a través de la desconexión de subredes bien elegidas. Adicionalmente, varios otros estudios han demostrado que la red cerebral epiléptica tiene rasgos más segregados que la red cerebral sana. Mientras tanto, al analizar datos estructurales basados en Generación de Imágenes por Resonancia Magnética (MRI), muchos estudios han reportado anomalías estructurales en el cerebro epiléptico distintas del cerebro normal, que incluyen no solo alteraciones regionales, sino también anomalías en los tractos de materia blanca, es decir en la conectividad interregional. Desde la perspectiva de red, varios estudios han demostrado un aumento de conectividad de red local y una disminución de conectividad de red global en el cerebro epiléptico, aunque la situación es más compleja dependiendo de si las regiones cerebrales están involucradas en la generación y propagación de convulsiones. Fue reportados además que la red cerebral sana presenta una distribución extendida de regiones distribuidoras, mientras que la red cerebral epiléptica tiene regiones distribuidoras concentradas en áreas específicas, por ejemplo, en epilepsia de lóbulo temporal, cortezas paralímbicas/límbicas y de asociación temporal. Los resultados de estos estudios sugieren que el cerebro epiléptico comprende una estructura modular distinta y que la propagación de convulsiones se puede controlar bloqueando las interacciones entre los módulos, es decir cortando las conexiones.

La traducción de cualquier enfoque de modelado computacional requiere la personalización de los modelos de redes cerebrales, adaptados a la conectividad y lesión de un paciente. Los modelos de redes cerebrales personalizados, basados en conectoma cerebral e información clínica de cada paciente, han sido capaces de simular patrones de propagación de convulsiones individuales.

Actualmente, los esfuerzos en el campo se enfocan en mejorar la localización de EZ y desarrollar estrategias para retirar efectivamente la zona identificada.

Por consiguiente, hay una necesidad de métodos que estén permitiendo la identificación de intervenciones quirúrgicas mínimamente invasivas, particularmente aplicable para el caso en el cual la EZ no es operable.

De acuerdo con un primer aspecto, la invención se refiere a un método de identificación de una zona objetivo potencialmente operable quirúrgicamente en el cerebro de un paciente epiléptico que comprende las siguientes etapas:

proporcionar una plataforma computarizada que modele diversas zonas de un cerebro de primate y conectividad entre dichas zonas;

proporcionar un modelo de una zona epileptogénica y un modelo de la propagación de una descarga epiléptica desde una zona epiléptica a una zona de propagación, siendo el modelo de la zona epileptogénica un modelo matemático que describe el inicio, el curso de tiempo y la terminación de la descarga epiléptica, y cargar dichos modelos en la plataforma computarizada para obtener una plataforma computarizada que modele un cerebro de primate epiléptico;

identificar una zona epileptogénica estimada en el cerebro del paciente;

personalizar la plataforma computarizada que modela el cerebro de primate epiléptico de acuerdo con la conectividad estructural de cerebro del paciente y parametrizar la zona epileptogénica estimada, en dicha plataforma computarizada, como zona epileptogénica, para obtener una plataforma computarizada personalizada del paciente;

llevar a cabo un análisis de modularidad con la conectividad estructural de cerebro del paciente para derivar las zonas objetivo potenciales que actúan como distribuidores en la interacción entre módulos, estando dichas zonas objetivo potenciales fuera de la zona epileptogénica potencial y tal que, si se operan o retiran quirúrgicamente, están minimizando propagación de convulsiones epilépticas, y evaluar la efectividad de las zonas objetivo potenciales para minimizar propagación de convulsiones epilépticas mediante simulación de red simulando características de propagación de dichas convulsiones epilépticas en la plataforma computarizada personalizada del paciente e identificar una o más zonas objetivo efectivas, estando dichas zonas objetivo efectivas fuera de la zona epileptogénica y tal que, si se operan quirúrgicamente, están minimizando propagación de convulsiones;

evaluar la seguridad de las zonas objetivo potenciales para mantener funciones cerebrales normales mediante simulación de red en donde se obtienen patrones de activación cerebral espaciotemporal simulados en una condición de estado definida desde la plataforma computarizada personalizada antes y después de retiro de dicha zona y estos patrones de activación cerebral espaciotemporal simulados obtenidos antes de retiro de la zona se comparan con los patrones de activación cerebral espaciotemporal simulados obtenidos después de retiro de la zona y, si los patrones de activación cerebral espaciotemporal obtenidos antes de retiro de la zona son sustancialmente los mismos que los patrones de activación cerebral espaciotemporal obtenidos después de retiro de la zona, entonces identificar dicha zona objetivo potencial como una zona objetivo segura; e

identificar o sugerir las zonas objetivo potenciales que satisfacen tanto efectividad como evaluación de seguridad como zonas objetivo potencialmente operables quirúrgicamente.

Preferentemente, - se estima clínicamente la zona epileptogénica en el cerebro del paciente; - las zonas objetivo son nodos o bordes involucrados en la propagación de convulsiones epilépticas correspondiendo dichos nodos y bordes a regiones cerebrales y tractos de fibras entre regiones cerebrales, respectivamente; - la conectividad cerebral estructural se reconstruye a partir de datos de imágenes del cerebro de paciente adquiridos usando generación de imágenes por resonancia magnética, generación de imágenes por resonancia magnética ponderada por difusión, generación de imágenes por resonancia magnética nuclear y/o tomografía por resonancia magnética; - la plataforma computarizada que modela el cerebro de primate epiléptico se personaliza de acuerdo con la conectividad cerebral específica de paciente y los datos funcionales del paciente; - los datos funcionales se adquieren a través de técnicas de electroencefalografía (EEG) o EEG estereotáctica (SEEG); - el análisis de modularidad se lleva a cabo para derivar la zona objetivo potencial; - para la implementación del análisis de modularidad, se agrega una restricción con el fin de evitar que los nodos inoperables se deriven como zonas objetivo; - se llevan a cabo simulaciones sistemáticas en la plataforma computarizada personalizada del paciente, en donde si una zona objetivo identificada no satisface los criterios de evaluación, se deriva una nueva zona objetivo retroalimentando los resultados de simulación al análisis de nuevo; - la condición de estado definida es la condición de estado de reposo; - se usa una pluralidad de condiciones de estados de reposo para simulación; y - el análisis de modularidad proporciona una estructura modular no superpuesta que minimiza bordes entre módulos y maximiza bordes dentro de módulos.

Por tanto, enfocándose en el hecho de que la red cerebral epiléptica tiene distintas características de segregación, la presente invención emplea análisis de modularidad con conectividad cerebral estructural de cada paciente, con el fin de derivar regiones cerebrales y tractos de fibra como zonas objetivo (TZs) que deben retirarse para cirugía de resección y desconexión, respectivamente. Se supone el peor de los casos en el cual la EZ es una zona inoperable, de tal manera que el enfoque quirúrgico in silico propuesto induce el alivio de convulsiones al suprimir propagación de convulsiones a otras áreas de cerebro aunque no puede prevenir la generación de convulsiones en EZs. Reducir el involucramiento de redes de propagación es un factor importante para reducir el impacto de convulsiones, en particular la pérdida de conciencia. Las TZs adquiridas se evalúan mediante simulaciones de redes cerebrales personalizadas en términos de la efectividad para controlar la propagación de convulsiones y la seguridad para mantener las funciones cerebrales normales, y luego se optimizan de acuerdo con los resultados.

Otros rasgos y aspectos de la presente invención serán evidentes a partir de la siguiente descripción y los dibujos acompañantes, en los cuales:

Las figuras 1A a 1G ilustran las simulaciones cerebrales llevadas a cabo de acuerdo con el método de la invención usando The Virtual Brain. Las figuras 1A a 1D muestran simulaciones de red para la evaluación de efectividad. El modelo de red cerebral evalúa la efectividad identificando las características de propagación de convulsiones. Esas figuras muestran señales simuladas en cada nodo cerebral antes (figura 1B) y después (figuras 1C y 1D) de retiro del nodo 23 o nodo 21 respectivamente, cuando los nodos 3, 22 y 27 actúan como zona epileptogénica. Las figuras 1E a 1G muestran simulaciones de red para la evaluación de seguridad. El modelo de red cerebral evalúa la seguridad investigando la integridad de la trayectoria espaciotemporal transitoria que sigue a la estimulación eléctrica en ciertos nodos. Cuando se aplica un estímulo al nodo 3, la estimulación induce diferentes señales de respuesta en cada nodo (líneas sólidas, figuras 1F y 1G). Cuando se retiran todas las conexiones desde el nodo 23, las señales de respuesta (líneas de puntos, figura 1F) en cada nodo se modifican en comparación con antes del retiro. Por otro lado, cuando se elimina el nodo 21, las señales de respuesta (líneas de puntos, figura 1G) no son significativamente diferentes de las de antes del retiro. Las barras de colores representan coeficientes de similitud entre las señales de respuesta en cada nodo antes y después de eliminación.

Las figuras 2A a 2D ilustran las zonas objetivo que se derivan a partir del análisis de modularidad para un paciente particular de acuerdo con el método de la invención. La figura 2A muestra una estructura modular cuando se establecen las zonas epileptogénicas en zonas inoperables con un parámetro de resolución de 1.25. La red cerebral se divide en siete módulos y el submódulo de EZ (módulo superior en la figura) se subdivide en cuatro submódulos, de tal manera que cada EZ (nodos 61 y 64, círculos grandes) y sus nodos vecinos pertenecen al mismo submódulo. Con base en esta estructura modular, se derivan tres nodos (triángulos negros) y ocho bordes (líneas de puntos grises) como nodos objetivo y bordes objetivo respectivamente. Para la visualización, solo se dibujan los bordes con un peso de conexión superior a 0.08. La figura 2B muestra ubicaciones anatómicas y listas de las zonas objetivo adquiridas. Los nodos gris medio representan las zonas epileptogénicas, los nodos gris claro y los bordes grises indican nodos objetivo y bordes objetivo. La figura 2C muestra la estructura modular cuando se agrega el nodo crítico (triángulo gris) a la zona inoperable en el análisis de modularidad con un parámetro de resolución de 1.25. La red cerebral se divide en 8 módulos y el submódulo de zona epileptogénica (módulo superior) se subdivide en dos submódulos, de tal manera que cada zona inoperable y sus nodos vecinos pertenecen al mismo submódulo. Con base en esta estructura modular, se derivan 3 nodos (triángulos negros) y cinco bordes (líneas de puntos grises) como nuevos nodos objetivo y bordes objetivo respectivamente. La figura 2D muestra ubicaciones anatómicas y lista de las zonas objetivo recién obtenidas. Los nodos gris medio representan zonas epileptogénicas, nodos gris claro y bordes verdes indican nodos objetivo y bordes objetivo.

Las figuras 3A y 3B ilustran la evaluación de seguridad de las zonas objetivo de acuerdo con el método de la invención. La figura 3A muestra los resultados de simulación de red para evaluación de seguridad. Cuando se aplica estimulación a los nodos cerebrales que pueden reproducir cada red de estado de reposo, la diferencia entre señales de respuesta antes y después de retirar zonas objetivo se presenta como el coeficiente de similitud. El coeficiente de similitud se calcula de manera independiente en todos los nodos cerebrales, y los tonos de gris de la figura son indicativos de los valores del coeficiente de similitud. La figura 3B ilustra la identificación del nodo crítico. Cuando se elimina cada nodo que pertenece a los nodos objetivo obtenidos inicialmente, el grado de alteración de la red de respuesta, que corresponde a la red de memoria M, se representa como el coeficiente de similitud.

Las figuras 4A a 4D ilustran los resultados de simulación de red para verificación de efectividad de acuerdo con el método de la invención, y los potenciales de campo locales en todos los nodos cerebrales. Ilustran además las características de propagación de la convulsión que se produce desde las EZs (nodos 61 y 64). Los resultados que se muestran en la figura 4A son los obtenidos antes de retirar las zonas objetivo, los resultados que se muestran en la figura 4B se obtienen después de retirar 3 nodos objetivo, los que se muestran en la figura 4C se obtienen después de retirar 5 bordes objetivo, y los que se muestran en la figura 4D se obtienen después de retirar 3 nodos aleatorios.

Las figuras 5A y 5B ilustran los resultados de evaluación de seguridad para las zonas objetivo iniciales y las nuevas zonas objetivo obtenidas por la retroalimentación de acuerdo con el método de la invención. El histograma muestra el valor medio de los coeficientes de similitud entre los patrones de activación de respuesta debido a la estimulación en todas las regiones cerebrales, antes y después de retiro de los nodos objetivo y bordes objetivo, respectivamente. Mientras que la eliminación de TZs iniciales tiene un valor inferior al umbral (0.75) cuando se aplica estimulación al nodo 10 para reproducir red de memoria (M), el retiro de nuevas TZs tiene valores superiores al umbral en todos los sitios de estimulación.

Las figuras 6A a 6C ilustran que las zonas objetivo dependen de la ubicación de las zonas epileptogénicas. La figura 6A muestra nodos objetivo de acuerdo con la ubicación de la zona epileptogénica y sus resultados acumulativos. Las barras horizontales grises en cada columna indican los nodos objetivo, cuando la zona epileptogénica se ubica en cada nodo diferente. La figura 6B muestra bordes objetivo de acuerdo con la ubicación de la zona epileptogénica y sus resultados acumulativos. Las líneas de conexión entre los nodos en cada sección indican los bordes objetivo, cuando la zona epileptogénica se ubica en cada nodo diferente. El resultado acumulativo identifica varios nodos y bordes que se usan frecuentemente como zona objetivo. Aquí, el parámetro de resolución para el análisis de modularidad se establece en 1.0. La figura 6C muestra ubicaciones anatómicas de los nodos y los bordes obtenidos frecuentemente como zonas objetivo. El tono de gris usado para los nodos y el espesor de bordes indican la frecuencia usada como zona objetivo.

La invención se refiere a un método de identificación de una zona objetivo operable quirúrgicamente en un cerebro epiléptico de un paciente epiléptico primate. Los pacientes son, en particular, pacientes humanos, que son pacientes epilépticos farmacorresistentes. El método de acuerdo con la invención constituye un enfoque quirúrgico in-silico que se basa en el análisis teórico de grafos usando conectoma cerebral específico de paciente, específicamente análisis de modularidad, y simulaciones de redes cerebrales personalizadas, y que sugiere opciones de intervención efectivas y seguras minimizando el impacto en la capacidad de transmisión de señales del cerebro.

El método de acuerdo con la invención comprende una etapa de acuerdo con la cual se proporciona una plataforma computarizada, es decir una red cerebral, que modela diversas zonas de un cerebro de primate y conectividad entre dichas zonas. Tal plataforma computarizada constituye un cerebro virtual. Un ejemplo de un cerebro virtual se divulga en el documento de publicación titulado "The Virtual Brain: a simulator of primate brain network dynamics", Paula Sanz Leon et al., 11 de junio de 2013.

En este documento, the virtual brain se divulga como una plataforma de neuroinformática para simulaciones de redes cerebrales completas usando conectividad biológicamente realista. Este entorno de simulación permite la inferencia basada en modelos de mecanismos neurofisiológicos a través de diferentes escalas cerebrales que subyacen a la generación de señales macroscópicas de generación de neuroimágenes incluyendo generación de imágenes de resonancia magnética funcional (fMRI), EEG y magnetoencefalografía (MEG). Permite la reproducción y evaluación de configuraciones personalizadas del cerebro usando datos de sujetos individuales.

De acuerdo con una etapa adicional de la invención, se proporcionan un modelo de una zona epileptogénica (EZ) y un modelo de la propagación de una descarga epiléptica desde una zona epiléptica a una zona de propagación (PZ). Estos modelos luego se cargan en la plataforma computarizada con el fin de obtener una plataforma computarizada que modele un cerebro de primate epiléptico.

El modelo de la EZ es un modelo matemático que describe el inicio, el curso de tiempo y la terminación de la descarga epiléptica. Tal modelo se divulga, por ejemplo, en el documento de publicación titulado "On the nature of seizure dynamics", Jirsa et al., Brain 2014, 137, 2210-2230. Este modelo se llama Epileptor.

El modelo de la PZ es idéntico al de una EZ, sin embargo con un parámetro de excitabilidad inferior al valor crítico Xüc = -2.05. Todas las otras áreas cerebrales pueden ser modeladas por Epileptors con valores de excitabilidad lejos del umbral, o modelos de población neuronal equivalentemente estándar como se divulga en Paula Sanz Leon et al., 11 de junio de 2013. El acoplamiento entre áreas cerebrales sigue un modelo matemático como se divulga en el documento de publicación titulado "Permittivity Coupling across Brain Regions Determines Seizure Recruitment in Partial Epilepsy", Timothée Proix et al., The Journal of Neuroscience, 5 de noviembre, 2014, 34 (45): 15009-15021.

De acuerdo con una etapa adicional de la invención, se adquieren datos estructurales y funcionales del cerebro del paciente epiléptico. El conectoma cerebral se reconstruye a partir de los datos estructurales, y la zona epileptogénica se estima a partir de los datos funcionales.

Los datos estructurales son, por ejemplo, datos de imágenes del cerebro de paciente adquiridos usando generación de imágenes por resonancia magnética (MRI), generación de imágenes por resonancia magnética ponderada por difusión (DW-MRI), generación de imágenes por resonancia magnética nuclear (NMRI), o tomografía por resonancia magnética (MRT). Los datos funcionales son por ejemplo señales de EEG o SEEG. Una estimación de la zona epileptogénica puede ser clínica, o puede proporcionarse usando un método no clínico, como el método divulgado en la solicitud internacional publicada bajo el número WO2018/0157778.

De acuerdo con una etapa adicional de la invención, la plataforma computarizada que modela el cerebro de primate epiléptico se personaliza de acuerdo con la conectividad estructural de cerebro del paciente. La zona epileptogénica estimada se parametriza además en dicha plataforma computarizada, como una zona epileptogénica, para obtener una plataforma computarizada personalizada del paciente, es decir una red cerebral personalizada. De acuerdo con una etapa adicional de la invención, la zona objetivo potencial se deriva con base en el análisis de modularidad y la efectividad de la zona objetivo se evalúa mediante simulación de red. Las características de propagación de convulsiones epilépticas se simulan en la plataforma computarizada personalizada del paciente y se identifican una o más zonas objetivo efectivas. Las zonas objetivo efectivas están fuera de la zona epileptogénica. Adicionalmente, son tales que, si se operan o retiran quirúrgicamente, están minimizando la propagación de convulsiones.

De acuerdo con una etapa adicional de la invención, la seguridad de la zona objetivo potencial se evalúa mediante simulación de red. Los patrones de activación cerebral espaciotemporal simulados en una condición de estado definida se obtienen a partir de la plataforma computarizada personalizada antes y después de retiro de dicha zona. Esta condición de estado definida es, por ejemplo, la condición de estado de reposo. Sin embargo, pueden ser otras condiciones de estado, por ejemplo, una condición de estado en donde el cerebro está bajo un modo de memorización, un estado en donde el cerebro está bajo un modo de percibir cosas, o un estado en donde el cerebro está bajo un modo de atención. De acuerdo con una etapa adicional de la invención, los patrones de activación cerebral espaciotemporal simulados obtenidos antes de retiro de la zona objetivo se comparan con los patrones de activación cerebral espaciotemporal obtenidos después de retiro de la zona. Si los patrones de activación cerebral espaciotemporal obtenidos antes de retiro de la zona son sustancialmente los mismos que los patrones de activación cerebral espaciotemporal obtenidos después de retiro de la zona, entonces dicha zona objetivo potencial se identifica como una zona objetivo segura.

De acuerdo con una etapa adicional de la invención, las zonas objetivo potenciales que satisfacen tanto criterios de evaluación de efectividad como de seguridad se sugieren como una zona objetivo operable quirúrgicamente. Para evaluar la efectividad y seguridad de la TZ identificada, se emplean simulaciones de redes cerebrales. Con base en el modelo de red específico de paciente construido por la conectividad cerebral estructural y la estimación de EZs de cada paciente, la efectividad de las TZs se evalúa simulando características de propagación de convulsiones antes y después de retiro de las TZs. Reducir el involucramiento de redes de propagación es un factor importante para reducir el impacto de convulsiones, en particular la pérdida de conciencia. La pérdida de conciencia es uno de los signos importantes y está claramente vinculada con la sincronización en red de propagación, en particular redes frontoparietales durante las convulsiones de epilepsia de lóbulo temporal. Se reconoce que un buen resultado después de la cirugía de epilepsia puede incluir pacientes con síntomas subjetivos residuales (aura) pero sin ningún signo más objetivo (automatismo, pérdida de conciencia).

De acuerdo con el método de la invención, el análisis de modularidad se usa generalmente para investigar características de sincronización entre regiones cerebrales. La red cerebral de cada paciente tiene una estructura modular distinta. A partir de la estructura modular específica de paciente, los nodos y bordes que conectan el submódulo de EZ con otros submódulos o módulos se extraen como opciones quirúrgicas, TZs, para suprimir la propagación de convulsiones de una manera específica de paciente. Al agregar una restricción al análisis de modularidad existente, se derivan TZs flexibles que excluyen zonas inoperables, lo cual puede proporcionar métodos quirúrgicos alternativos que pueden dar como resultado alivio de convulsiones a pacientes que se consideran inadecuados para la cirugía convencional dado que la resección de EZ puede causar complicaciones neurológicas graves. Además, el barrido de parámetros en el análisis de modularidad obtuvo diferentes estructuras modulares, finalmente dio como resultado múltiples opciones de TZ. Esta multiplicidad es crucial ya que los médicos pueden seleccionar el objetivo quirúrgico dentro de múltiples opciones, teniendo en cuenta el número de intervenciones y el grado de supresión de convulsiones. Los médicos también pueden considerar no solo las regiones específicas que deben excluirse para cirugía con base en sus experiencias clínicas sino también las regiones técnicamente desafiantes.

Con base en la estructura modular específica de paciente obtenida a partir de la conectividad y estimación cerebral estructural, en particular una estimación clínica, para la EZ de un paciente, las regiones cerebrales y tractos de fibra que actúan como distribuidores en la interacción entre los módulos, es decir conectando diferentes módulos, se identifican como TZs para intervención quirúrgica. Las TZs adquiridas se evalúan a través de simulaciones de redes cerebrales personalizadas con respecto a su efectividad y seguridad.

Prácticamente, los resultados contienen varias variantes de TZ que son apropiadas para las circunstancias de cada paciente considerando la ubicación de EZ y el conectoma cerebral individual. Las variantes finales de TZ son objetivos quirúrgicos efectivos que previenen la propagación de convulsiones manteniendo las funciones cerebrales normales.

Las simulaciones sistemáticas permiten identificar diferentes TZs de acuerdo con las ubicaciones de EZ. Los resultados se pueden usar no solo para identificar los principales nodos y bordes involucrados en la propagación de convulsiones, sino también como una referencia para obtener objetivos quirúrgicos razonables si hay varias hipótesis clínicas para la ubicación de EZ.

Dado que el efecto sobre la reducción de convulsiones es altamente dependiente de la ubicación o contribución de cada nodo en la red, se lleva a cabo un enfoque sistemático de acuerdo con la invención para identificar el nodo objetivo. Adicionalmente, los efectos de red se investigan a una escala de todo el cerebro. En particular, las TZs derivadas se basan en la estimación clínica y análisis de conectividad cerebral de cada paciente, y se examina el efecto de retiro de TZ en la red de propagación de convulsiones a través de simulación de red cerebral personalizada basada en conectoma cerebral individual.

Crítica para la intervención quirúrgica fuera de la EZ es la investigación de la seguridad del procedimiento de acuerdo con la invención. La seguridad se operacionaliza mediante el concepto de preservación de propiedades de transmisión de señales de la red cerebral, suponiendo que estén directamente vinculadas a la función cerebral. La capacidad de función cerebral se cuantifica ventajosamente, al menos implícitamente, por la conectividad funcional del estado de reposo (RS). Esto intenta cuantificar, por construcción, las propiedades de estados atractores en reposo. Las TZs se evalúan cuantificando claramente los cambios en las características de red en estado de reposo en condición pre y posquirúrgica. Las perturbaciones a estados de atractor permiten muestrear propiedades adicionales de la red cerebral tales como estabilidad de atractor, convergencia y divergencia de flujos, y de este modo mejoran significativamente la caracterización de sus propiedades dinámicas. La estimulación es una forma fiable de inducir la perturbación a cada estado, lo cual genera un patrón de respuesta espaciotemporal de acuerdo con la ubicación de estimulación y conectividad cerebral. La estimulación se emplea para reproducir cada red de RS y para cuantificar claramente los cambios en las propiedades de red antes y después de eliminar las TZs. Para estimar mejor la trayectoria espaciotemporal transitoria debido a la estimulación aplicada a regiones cerebrales individuales, se comparan las propiedades espaciales y temporales antes y después de eliminar las TZs. Por tanto, las trayectorias transitorias están altamente restringidas por las propiedades estructurales de la red y muestran un comportamiento sorprendentemente de baja dimensión, después de un artefacto de estimulación local inicial. Estas propiedades de trayectoria transitoria se explotan para cuantificar la diferencia de red de respuesta debido a la estimulación, y se supone que los cambios en el patrón de respuesta después de retiro de TZ indican un impacto negativo en términos de funcionalidad cerebral, es decir el retiro de la TZ se interpreta como inseguro si la diferencia en patrones de respuesta antes y después de retiro de la TZ es grande.

La figura 1 ilustra un ejemplo para la evaluación de zona objetivo. Como se muestra en las figuras 1A a 1D, la efectividad para controlar la propagación de convulsiones se evalúa por el grado de supresión de propagación de convulsiones. La figura 1B ilustra señales simuladas en varios nodos cerebrales identificados en la figura 1A, cuando los nodos 3 (ctx-lh-caudalmediofrontal), 22 (ctx-lh-posteriorcingulado) y 27 (ctx-lh-frontalsuperior) son EZs. Parece que los nodos son reclutados para convulsiones seguido de algunos retrasos dependiendo de la conectividad entre nodos, después de que se genera la convulsión desde las EZs. Por otro lado, después de retirar un nodo específico en la ruta de propagación de convulsiones, es decir el nodo 23 (ctx-lh-precentral) o el nodo 21 (ctx-lh-postcentral), las señales cerebrales simuladas muestran que la propagación más allá de cada nodo se previene incluso si la convulsión aún se produce desde las EZs. Esto se muestra en las figuras 1C y 1D. De esta forma, se observan las características de propagación de convulsiones después de eliminar nodos objetivo o bordes objetivo para la evaluación de efectividad de la TZ.

La evaluación de seguridad de la intervención se basa en la maximización de las propiedades de transmisión de señales de la red cerebral. Este último se evalúa estimulando las regiones cerebrales relevantes y cuantificando la trayectoria transitoria subsecuente de activación de red cerebral. Más específicamente, la seguridad se evalúa evaluando similitud de los patrones de activación cerebral espaciotemporal después de la estimulación eléctrica, antes y después de retiro de la TZ. Para investigar las variaciones en las redes de estado de reposo (RS), las regiones cerebrales donde se aplica la estimulación pueden reproducir redes de respuesta similares a cada una de las ocho redes de RS bien conocidas.

Las figuras 1E a 1G ilustran un ejemplo de la red de respuesta cuando se aplica un estímulo a un nodo específico: el nodo 3. La estimulación activa localmente primero el nodo estimulado, seguido de una propagación y reclutamiento secuencial a través del conectoma, generando de esa manera un patrón de respuesta espaciotemporal único específico para el sitio de estimulación. Las líneas sólidas y las líneas de puntos muestran las señales simuladas obtenidas a partir de varios nodos cerebrales antes y después de eliminar un nodo particular: el nodo 23 en la figura 1F y el nodo 21 en la figura 1G. En comparación con el patrón de respuesta preretiro, las señales de respuesta se modifican después del retiro de nodo 23, mientras que las señales de respuesta parecen no afectarse después del retiro de nodo 21. Las barras representan cuantitativamente el grado de estas diferencias, es decir, como coeficientes de similitud. Estos resultados ilustran la sensibilidad de la organización de convulsiones espaciotemporales a las alteraciones de red. De esta forma, la seguridad de TZ se evalúa estimulando sistemáticamente nodos específicos, que reproducen cada red de RS, y comparando los patrones de respuesta antes y después de eliminar los nodos objetivo o bordes objetivo. Si se juzga que la TZ es inadecuada con base en los resultados de simulación de red, se deriva otra TZ aplicando los resultados al análisis de modularidad de nuevo. A través de este enfoque de retroalimentación, se puede obtener la TZ optimizada que previene efectivamente la propagación de convulsiones mientras que afecta mínimamente funciones cerebrales normales.

Finalmente, el método de acuerdo con la invención propone un enfoque quirúrgico in-silico personalizado capaz de sugerir opciones quirúrgicas efectivas y seguras para cada paciente con epilepsia. Se enfoca en particular en derivar métodos alternativos efectivos para aquellos casos donde las EZs son inoperables debido a problemas relacionados con complicaciones neurológicas. Con base preferentemente en el análisis de modularidad usando la conectividad cerebral estructural de cada paciente, se obtienen las TZs que se consideran como sitios quirúrgicos. Las TZs adquiridas se evalúan mediante simulaciones de redes cerebrales personalizadas en términos de efectividad y seguridad. A través del enfoque de retroalimentación que combina el análisis de modularidad y las simulaciones de redes cerebrales, se obtienen las opciones de TZ optimizadas que minimizan la propagación de convulsiones mientras que no afectan las funciones cerebrales normales. Demuestra la posibilidad de que el campo de neurociencia computacional sea capaz de construir un paradigma para la medicina personalizada al derivar opciones quirúrgicas innovadoras adecuadas para cada paciente y predecir los resultados quirúrgicos.

Ejemplo 1: materiales y métodos

El método de acuerdo con la invención se basa ventajosamente en análisis teóricos de grafos y simulaciones de redes cerebrales. Preferentemente, a partir del análisis de modularidad considerando las zonas inoperables, regiones cerebrales y tractos de fibra que actúan como distribuidores en la interacción entre los módulos se derivan como TZs. Luego, las TZs obtenidas se evalúan en términos de la efectividad y la seguridad mediante simulaciones de redes cerebrales personalizadas usando The Virtual Brain (TVB), una plataforma para simular la dinámica de redes cerebrales. Si la TZ no satisface los criterios de evaluación, se deriva una nueva TZ retroalimentando los resultados de simulación al análisis de modularidad de nuevo. A través del enfoque de retroalimentación, se obtienen las opciones de TZ optimizadas, que minimizan la propagación de convulsiones mientras que no afecta las funciones cerebrales normales.

Reconstrucción de red cerebral estructural

Se obtienen datos de generación de neuroimágenes a partir de 7 pacientes con epilepsia farmacorresistentes. Los pacientes tienen EZs con diferentes ubicaciones y se sometieron a evaluaciones prequirúrgicas extensas. La red cerebral estructural de cada paciente se reconstruye a partir de escaneos de MRI por difusión e imágenes ponderadas en T1 (Siemens Magnetom Verio™ 3T MRscanner) usando la tubería de SCRIPTS™. El cerebro de cada paciente se divide en 84 regiones, que incluyen 68 regiones corticales basadas en el atlas de Desikan-Killiany, y 16 regiones subcorticales. Las fuerzas de conexión entre las regiones cerebrales se definen con base en el número de líneas de corriente, que son tractos de fibra, y también se derivan longitudes de tractos para determinar retrasos de transmisión de señales entre las regiones.

Derivación de zona objetivo con base en la estructura modular específica de paciente

Para analizar la estructura modular de la red cerebral, se usa una caja de herramientas de Matlab. El análisis de modularidad, que se basa en el algoritmo espectral de Newman, proporciona la estructura modular sin superposición que minimiza bordes entre módulos y maximiza bordes dentro de módulos. Sin embargo, otras cajas de herramientas, que pueden estar basadas en el algoritmo espectral de Newman, o en otros algoritmos, pueden usarse para el análisis de modularidad. Por ejemplo, tal otra caja de herramientas, que es una caja de herramientas de Matlab, se divulga en el documento NeuroImage, Vol. 52, Número 3, septiembre de 2010, p. 1059-1069, titulado Complex network measures of brain connectivity, uses and interpretations, Mikail Rubinov et al. El análisis de modularidad que fue llevado a cabo con la caja de herramientas de Matlab con base en el algoritmo de Newman permite calcular el vector propio principal de la matriz de modularidad B de la siguiente ecuación y divide los nodos de la red en 2 módulos de acuerdo con los signos de los elementos en el vector propio.

En esta ecuación, Aij representa un valor de peso entre el nodo i y el nodo j, ki y kj indican el grado de cada nodo, m denota el número total de bordes en la red. a es un parámetro de resolución para el análisis, el valor clásico es 1. La división se ajusta mediante el método de movimiento de nodos para obtener el máximo coeficiente de modularidad Q. El coeficiente de modularidad tiene un valor que oscila desde 0 a 1, indicando un valor de 0.3 o superior generalmente una buena división. si y sj representan variables de pertenencia de grupos que tienen un valor de 1 o -1 dependiendo del grupo al cual pertenezca cada nodo. Cada módulo, que se divide con base en el algoritmo de vector propio, se divide además en 2 módulos hasta que no haya una división efectiva que dé como resultado un coeficiente de modularidad positivo. Se agrega una restricción a la caja de herramientas existente con el fin de evitar que los nodos inoperables se deriven como TZ. En primer lugar, se identifican los valores de variables de pertenencia de grupo de los nodos clasificados por el algoritmo de vector propio. Luego, si el nodo inoperable y sus nodos vecinos, es decir los nodos adyacentes basados en la matriz de peso, no tienen el mismo valor, establece los valores de ellos al valor que tienen la mayoría de ellos. En otras palabras, la restricción limita el nodo inoperable y sus nodos vecinos para que pertenezcan al mismo módulo, de tal manera que el nodo inoperable no actúe como un distribuidor que conecte los módulos. Mientras tanto, el parámetro de resolución a se barre desde 0.5 a 1.5 con intervalos de 0.25 para obtener múltiples estructuras modulares. El parámetro de resolución determina el tamaño de cada módulo, es decir, el número de módulos, al dividir los nodos de red en módulos. Un valor de parámetro alto deriva una estructura modular que consiste en módulos pequeños, es decir el gran número de módulos, y un valor de parámetro bajo obtiene una estructura que consiste en módulos grandes, es decir el pequeño número de módulos.

Para derivar las zonas objetivo desde el análisis de modularidad, las EZs y zonas inoperables se configuran preferentemente primero. Las EZs se fijan de acuerdo con la evaluación clínica de cada paciente, y las zonas inoperables se establecen arbitrariamente en todas las EZs, es decir se asume el peor de los casos en el cual no se pueden retirar quirúrgicamente todas las EZs. De hecho, se desea obtener TZs excluyendo todas las EZs para cirugía de resección y excluyendo todos los tractos de fibra conectados a las EZs para cirugía de desconexión. La estrategia para suprimir la propagación de convulsiones es dividir la red cerebral de cada paciente en múltiples módulos y luego retirar las conexiones, es decir los nodos o bordes, del módulo que contiene el módulo de EZ a los otros módulos. Sin embargo, en el análisis de modularidad, cuando se usa un parámetro de baja resolución, un número relativamente grande de nodos puede pertenecer al mismo módulo con eZ, y posiblemente, todavía bastantes nodos pueden ser reclutados por convulsión incluso si se eliminan las TZs. Para controlar este problema, es decir para evitar que un número significativo de nodos se conviertan en nodos restantes por convulsión, se elige dividir el módulo de EZ en submódulos una vez más y definir las TZs como los nodos/bordes que conectan el submódulo incluyendo el submódulo de EZ a otros submódulos o módulos. Los nodos y los bordes adquiridos para cirugía de resección y desconexión se denominan como nodos objetivo y bordes objetivo, respectivamente. Dado que el parámetro de resolución se controla en el análisis de modularidad en ambos procesos de división, se obtienen múltiples estructuras modulares para el mismo paciente, de esa manera podría proporcionar múltiples opciones de intervención para los nodos objetivo y bordes objetivo. Todos los procedimientos descritos anteriormente son realizados automáticamente por el modelo de Matlab que se desarrolla. El modelo podría producir múltiples opciones de TZ de acuerdo con la ubicación de EZ y zona inoperable.

Simulación de red cerebral usando The Virtual Brain

Los modelos de red específicos de paciente se construyen usando The Virtual Brain con el fin de verificar la efectividad de TZs derivadas. El modelo de seis dimensiones denominado Epileptor se emplea específicamente para describir un nodo de red y la conectividad estructural reconstruida se usa para conectar los nodos. El Epileptor es un modelo fenomenológico de población neuronal que reproduce las características de convulsiones, que consiste en cinco variables de estado y seis parámetros. Cada Epileptor se acopla con otros a través del acoplamiento de permitividad de variable z de escalas de tiempo lentas que replican los efectos extracelulares. En la ecuación a continuación, K¡j denota el peso de conexión entre el nodo i y nodo j, y Tj representa el retraso de tiempo determinado por la longitud de pista entre los dos nodos.

donde

Clínicamente, los grados de epileptogenicidad pueden mapearse sobre el parámetro de excitabilidad x0 donde se distingue EZ que genera actividades de convulsión espontánea, zona de propagación (PZ) que es reclutada por propagación de convulsión desde EZ, y otras zonas no reclutadas en la propagación. En este ejemplo, el parámetro de excitabilidad x0 se establece en -1.6 para EZ, y un valor entre -2.150 y -2.095 que corresponde a P^zpara todos los otros nodos dependiendo de la conectividad estructural de cada paciente, con el fin de simular el peor de los casos en el cual se propaga la actividad de convulsión originada a partir de EZ a la mayoría de los otros nodos cerebrales. Para los otros parámetros en las ecuaciones, se usa I¹= 3.1, I²= 0.45, y = 0.01, T⁰= 6667 y T2=10. También, el ruido gaussiano blanco medio cero con una desviación estándar de 0.0003 se agrega linealmente a las variables x²y y²en cada Epileptor para simulaciones estocásticas. Estos entornos de ruido hacen que cada Epileptor sea excitable y de este modo producen picos interictales, como una actividad de línea base.

Usando el modelo de red específico de paciente, se simulan las características de propagación de convulsiones antes y después de eliminar nodos objetivo o bordes objetivo. En particular, se cuantifica la relación de supresión de propagación de convulsiones como la ecuación a continuación y se usa para comparar el efecto de retiro de cada TZ. Se observa que la forma de onda x¹+x²de cada Epileptor reproduce el potencial de campo local en cada nodo.

Nbef siendo el número de nodos reclutados por convulsión antes de retiro de TZs, Naf el número de nodos reclutados por convulsión después de retiro de las TZs.

Para evaluar la función cerebral normal, se adapta un paradigma de estimulación, en el cual se cuantifica la capacidad de transmisión de información de la red a través de las propiedades espaciotemporales de la trayectoria que lleva a su estado de reposo, después de una estimulación transitoria. Se prueban 8 redes de RS bien conocidas particulares, que incluyen modo predeterminado, visual, auditivo-fonológico, somatomotor, memoria, flujo ventral, atención dorsal y memoria de trabajo. La simulación de una región cerebral específica podría reproducir redes de respuesta dinámicamente similares a los patrones de activación cerebral en las redes de RS.

La tabla 1 a continuación muestra los sitios de estímulo capaces de reproducir los patrones de respuesta que mejor coinciden con patrones de activación cerebral en cada red de RS. El número en paréntesis indica el índice de nodo.

Se elige aplicar un pulso eléctrico de 2.5 s a una región cortical particular y observar las señales de respuesta en todas las regiones cerebrales. Los sitios de estimulación para probar cada red de RS se muestran en la tabla 1. En esta simulación, se usan los modelos de red específicos de paciente divulgados anteriormente, con el modelo de masa neuronal del oscilador bidimensional genérico de la ecuación (4) a continuación en lugar del Epileptor, con el fin de replicar las oscilaciones amortiguadas debidas a la estimulación. Para los parámetros se usan, ^t= 1, a = - 0.5, b=-15.0, c = 0.0, d = 0.02, e = 3.0, f = 1.0 and g = 0.0. Cada oscilador está acoplado con otros osciladores a través de un acoplamiento de diferencia basado en la conectividad cerebral estructural individual. Aquí, cada oscilador, o nodo cerebral, operaba en un foco estable en proximidad al punto de inestabilidad, bifurcación supercrítica de Andronov-Hopf, pero nunca alcanzaba el punto crítico. Cada nodo no muestra actividad sin estimulación, pero cuando se estimula (o recibe entrada desde otros nodos a través de conectoma), genera una oscilación amortiguada al operar más cerca del punto crítico. Dado que la distancia de trabajo al punto crítico se determina dependiendo de la conectividad de cada nodo (pesos de conexión y retardos de tiempo), cada nodo genera diferentes oscilaciones amortiguadas con diferentes amplitudes y tiempos de desintegración, produciendo de esa manera un patrón de disipación de energía específico (patrón de activación de respuesta) de acuerdo con la ubicación de estimulación y conectividad cerebral.

Luego, los patrones de activación espaciotemporal de respuesta se comparan antes y después de retirar nodos objetivo o bordes objetivo. Para hacerlo, se cuantifica el subespacio, en el cual una trayectoria evoluciona después de la estimulación, empleando análisis de sustracción cognitiva de nivel de modo (MLCS). A partir del análisis de componentes principales (PCA) usando señales de respuesta en todos los nodos cerebrales antes de la cirugía insilico, se deriva un sistema de coordenadas de referencia, es decir, fueron calculados vectores propios $n de la matriz de covarianza de señales de respuesta. Luego, se seleccionan tres componentes principales (PC) y señales de respuesta en ambos casos (antes y después de retiro de TZ, qb, qa) se proyectan sobre los PC, se obtienen señales de respuesta reconstruidas qrb, qr.a en cada nodo cerebral:

Para comparar los patrones de respuesta reconstruidos, la cantidad de superposición entre las potencias de las señales de respuesta reconstruidas se calcula antes y después de eliminar TZ, para cada nodo cerebral. El valor obtenido en cada nodo cerebral se normaliza por el valor de superposición usando solo la potencia de señal antes del retiro de TZ, y luego se define como el coeficiente de similitud (definido como 1 -la desviación desde 1, si el valor > 1; de esa manera, el coeficiente de similitud tiene un valor entre 0 y 1). Aquí, se considera que la TZ derivada tiene un alto riesgo si el valor medio de coeficientes de similitud en todas las regiones cerebrales está por debajo de 0.75. En otras palabras, indica que la eliminación de la TZ podría afectar la red de RS correspondiente. Se refiere a la TZ con alto riesgo como zona inoperable. Si las TZs contienen más de un nodo, se descifra el nodo crítico que cambió gravemente los patrones de activación de respuesta debido a la estimulación, y luego se designa ese nodo como zona inoperable. El nodo crítico se define como un nodo que produce los coeficientes de similitud más bajos cuando se repite la misma simulación después de retirar cada nodo que pertenece a la TZ. La zona inoperable actualizada (agregado el nodo crítico) se aplica de nuevo al análisis de modularidad, lo cual da como resultado una nueva TZ. La efectividad y seguridad de la TZ recién obtenida se evalúan de nuevo a través de simulaciones de red. Estos procedimientos de retroalimentación se iteran hasta que se adquieren las TZs que cumplen con los criterios de seguridad.

Ejemplo 2: derivación de zona objetivo

En este ejemplo, se presentan varias opciones de intervención quirúrgica fuera de la EZ para un paciente particular. Este paciente tiene dos EZs, ctx-rh-lingual (nodo 61) y ctx-rh-parahipocampal (nodo 64), y estas dos EZs están designadas como zona inoperable.

Usando el análisis de modularidad, se construye una estructura modular específica de paciente considerando zonas inoperables que se identifican en la figura 2A. Los nodos de red cerebral se dividen en 7 módulos con un coeficiente de modularidad de 0.3912, y el módulo verde, incluyendo las EZs, se subdivide además en 4 submódulos. Con base en esta estructura modular, se identifican 3 nodos objetivo (triángulos negros) y 8 bordes objetivo (líneas de puntos grises), que conectan el submódulo de EZ con otros submódulos o módulos. La ubicación anatómica de las TZs iniciales se muestra en la figura 2B.

En la simulación de red para evaluar la efectividad de las TZs, antes de retiro de TZs, la mayoría de los nodos cerebrales se reclutan después de que las EZs generan una actividad de convulsión. Sin embargo, cuando se retiran 3 nodos objetivo, la actividad de convulsión es casi aislada en EZs con una relación de supresión de SR de propagación de convulsiones de 95.65 %. Cuando se desconectan 8 bordes objetivo, los nodos reclutados por convulsión se reducen significativamente con la SR de 91.300, aunque la actividad de convulsión aún se observa en varios nodos vecinos de EZs. Estos resultados demuestran que la eliminación de las TZs derivadas es capaz de prevenir la propagación de convulsiones. Mientras tanto, en la simulación de red para evaluar la seguridad de las TZs, los coeficientes de similitud entre los patrones de activación de respuesta se calculan antes y después de retiro de las TZs, estimulando regiones cerebrales específicas para probar varias redes de RS como se muestra en la figura 3A. Los coeficientes de similitud bajos indican que el patrón de respuesta debido a la estimulación ha sido cambiado severamente después de retirar las TZs. En este caso, los resultados implican que la eliminación de las TZs obtenidas podría llevar a una mayor desorganización de red y luego a un mayor riesgo de impacto cognitivo negativo, en particular para función de memoria. Las TZs se consideran inseguras, si el retiro de las TZs deforma el patrón de respuesta a más del 25 % del patrón original, es decir si el valor medio de coeficientes de similitud en todas las regiones cerebrales está por debajo de 0.75.

Dado que las TZs obtenidas pueden tener un impacto negativo en la red de memoria, la siguiente etapa es identificar el nodo crítico que lleva a la variación más significativa. La figura 3B presenta el efecto sobre la red de memoria cuando se retira cada nodo entre los nodos objetivo derivados inicialmente. La eliminación de la corteza de cerebelo izquierdo (nodo 35) produce el valor medio de similitud más bajo en comparación con antes del retiro (0.58, cuando el estímulo se aplica al nodo 10), de tal manera que este nodo se define como un nodo crítico, y por lo tanto se designa como zona inoperable.

Al retroalimentar las zonas inoperables actualizadas al análisis de modularidad, se obtiene una nueva estructura modular. La figura 2C muestra la estructura modular cuando el nodo crítico (triángulo gris, nodo 35) así como dos EZs (nodos 61 y 64) se establecen en zonas inoperables. Los nodos de red cerebral se dividen en ocho módulos con coeficiente de modularidad de 0.3995, y el módulo verde que incluye EZs se subdivide en dos submódulos de tal manera que cada zona inoperable y sus nodos vecinos pertenezcan al mismo submódulo. Con base en esta estructura modular, se adquieren nuevos nodos objetivo (triángulos negros) y bordes objetivo (líneas de puntos grises). La ubicación anatómica de las nuevas TZs se muestra en la figura 2D.

La figura 4 muestra resultados de simulación de red para la evaluación de efectividad de TZs recién derivadas. Los resultados presentan datos de series de tiempo, es decir potenciales de campo locales, en todos los nodos cerebrales. Antes del retiro de las TZs, la actividad de convulsión originada desde las EZs se propaga a otros nodos después de algún retraso, es decir la mayoría de los nodos son reclutados por convulsión como se muestra en la figura 4A. Habiendo eliminado las nuevas TZs, se identifica una reducción significativa de regiones reclutadas por convulsión en comparación con la simulación preretiro a pesar de que tienen algunas regiones más reclutadas por convulsión que cuando se retiran las TZs iniciales. Como se muestra en las figuras 4B y 4C, la SR después de retirar 3 nuevos nodos objetivo es de 89.86 %, y la SR después de retirar 5 nuevos bordes objetivo es de 85.51 %. La figura 4D muestra los resultados de simulación cuando se retira el mismo número de nodos aleatorios, excluyendo las EZs, que los nodos objetivo derivados. Comparando el grado de reducción en nodos reclutados por convulsión, demuestra que la eliminación de las TZs obtenidas a partir del método propuesto puede suprimir efectivamente la propagación de convulsiones. En este ejemplo, la SR después de retirar 3 nodos aleatorios es de 31.880. Mientras tanto, los resultados de simulación muestran que se producen picos persistentes incluso si se suprime la actividad de convulsión en cada nodo cerebral después del retiro de TZ. Estos picos interictales son causados por el entorno de ruido que se aplica para simulaciones estocásticas. El ruido gaussiano se aplica a todos los nodos cerebrales (Epileptors) para tener en cuenta la actividad interna de fondo, de tal manera que cada nodo genera eventos de picos aleatorios como una actividad de línea base. La ocurrencia de estos picos se regula de acuerdo con el estado de cada nodo, tal como preictal, ictal y postictal.

La figura 5 muestra la diferencia entre los resultados de evaluación de seguridad para TZs iniciales y nuevas TZs. El histograma muestra el valor medio de los coeficientes de similitud entre los patrones de respuesta debido a la estimulación en todas las regiones cerebrales antes y después de retiro de las TZs. Comparando los valores entre dos grupos, indica que la eliminación de las nuevas TZs es capaz de mantener todas las redes de RS en un nivel similar como antes del retiro (el valor medio de los coeficientes de similitud > 0.75), mientras que la eliminación de las TZs iniciales puede interrumpir la red de memoria. En otras palabras, esto significa que las TZs recién derivadas tienen menos impacto en las propiedades de transmisión de la red cerebral que sustenta la función cerebral normal. Los resultados también muestran que la desconexión de los tractos de fibra que corresponden a los bordes objetivo tiene menos impacto en la función cerebral normal que la resección de las regiones cerebrales que corresponden a los nodos objetivo. En este ejemplo, las nuevas TZs obtenidas desde una única retroalimentación satisfacen los criterios de seguridad. Sin embargo, si las TZs recién derivadas no satisfacen los criterios, el procedimiento de retroalimentación iterativo (encontrar un nodo crítico entre las nuevas TZs, establecerlo en zona inoperable, y obtener una nueva estructura modular) continúa hasta que se derivan las TZs que cumplen con los criterios.

Solo los resultados cuando el parámetro de resolución en el análisis de modularidad se fija en 1.25 se presentan en este ejemplo en las figuras 2 a 5 con el fin de describir fácilmente el proceso de derivar TZs. Sin embargo, dado que el método propuesto involucra un barrido de parámetros del parámetro de resolución de 0.5 a 1.5 con intervalos de 0.25, se obtienen múltiples estructuras modulares de acuerdo con el valor de parámetro (el parámetro de resolución determina el tamaño de cada módulo, es decir el número de módulos), dando como resultado múltiples opciones de TZs. Para el paciente particular de este ejemplo, se obtienen inicialmente 5 variantes para el nodo objetivo y 7 variantes para el borde objetivo. Después de aplicar la retroalimentación, finalmente se derivan 7 variantes para el nodo objetivo y 9 variantes para el borde objetivo.

Ejemplo 3: análisis sistemático de acuerdo con una ubicación de zona epileptogénica

Con el fin de demostrar la robustez del método propuesto, se presentan resultados de simulación adicionales que muestran cómo las TZs varían de acuerdo con la ubicación de las EZs. Las figuras 6A y 6B muestran nodos objetivo y bordes objetivo, en otro paciente específico, que se obtienen realizando simulaciones sistemáticas donde se coloca una EZ en todos los nodos cerebrales posibles, siendo la EZ asumida que es una zona inoperable. Los resultados acumulativos de TZs identifican los nodos y los bordes que se usan con frecuencia como TZs. Los nodos y bordes adquiridos con frecuencia desempeñan una función importante en la propagación de la actividad de convulsión desde la región localizada a todo el cerebro, y pueden controlar efectivamente la propagación de convulsiones al ser retirados. En este paciente, el nodo derivado con mayor frecuencia es ctx-rh-postcentral (nodo 70), y el borde derivado con mayor frecuencia es la conexión entre ctx-lh-supramarginal (nodo 30) y ctx-lh-postcentral (nodo 21). Las ubicaciones anatómicas de resultados acumulativos se presentan en la figura 6C. Mientras tanto, al derivar las TZs, la frecuencia de los nodos objetivo adquiridos inicialmente se correlaciona positivamente con la fuerza de nodo (la suma de pesos de enlaces conectados con otros nodos), es decir, los nodos que tienen alta fuerza se derivan con frecuencia como TZs (coeficiente de correlación: 0.7842). Sin embargo, los nodos objetivo finales obtenidos a partir del procedimiento de retroalimentación tienden a estar más concentrados en unos pocos nodos, y de este modo la frecuencia de los nodos objetivo finalmente adquiridos no es notablemente relevante para la fuerza de nodo, siendo el coeficiente de correlación de 0.3059.

Los nodos críticos, que se usan para la estrategia de retroalimentación para considerar la seguridad de las funciones cerebrales normales, no son significativamente diferentes en todos los pacientes. En particular, la corteza frontal superior (nodos 27 y 76) aparece a menudo como el nodo crítico, lo cual significa que estos nodos son efectivos para controlar la propagación de convulsiones pero retirarlos puede causar un problema para la función cerebral normal. Los resultados de simulación de red identifican que la eliminación de esos nodos distorsiona gravemente las redes de RS que corresponden a visual, memoria de trabajo y flujo ventral así como al modo predeterminado. De hecho, la corteza frontal superior se ha investigado como un nodo que se usa con frecuencia como la trayectoria más corta que conecta dos nodos cerebrales diferentes, y también se ha demostrado que desempeña una función importante en propagación interhemisférica de convulsiones.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un método de identificación de una zona objetivo potencialmente operable quirúrgicamente en cerebro de un paciente epiléptico que comprende las siguientes etapas:

identificar una zona epileptogénica estimada en el cerebro del paciente;

llevar a cabo un análisis de modularidad con la conectividad estructural de cerebro del paciente para derivar zonas objetivo potenciales que actúan como distribuidores en la interacción entre módulos, estando dichas zonas objetivo potenciales fuera de la zona epileptogénica potencial y tal que, si se operan o retiran quirúrgicamente, están minimizando propagación de convulsiones epilépticas, y evaluar la efectividad de las zonas objetivo potenciales para minimizar propagación de convulsiones epilépticas mediante simulación de red simulando características de propagación de dichas convulsiones epilépticas en la plataforma computarizada personalizada del paciente e identificar una o más zonas objetivo efectivas, estando dichas zonas objetivo efectivas fuera de la zona epileptogénica y tal que, si son operadas quirúrgicamente, están minimizando propagación de convulsiones;

identificar las zonas objetivo potenciales que satisfacen tanto criterios de evaluación de efectividad como de seguridad como zonas objetivo potencialmente operables quirúrgicamente.

2. El método de la reivindicación 1, en donde la zona epileptogénica estimada en el cerebro del paciente se estima clínicamente.

3. El método de una de las reivindicaciones 1o 2, en donde las zonas objetivo son nodos o bordes involucrados en la propagación de convulsiones epilépticas correspondiendo dichos nodos y bordes a regiones cerebrales y tractos de fibras entre regiones cerebrales, respectivamente.

4. El método de una de las reivindicaciones 1, 2 o 3, en donde la conectividad estructural se reconstruye a partir de datos de imágenes del cerebro de paciente adquiridos usando generación de imágenes por resonancia magnética o generación de imágenes por resonancia magnética ponderada por difusión.

5. El método de una de las reivindicaciones previas, en donde la plataforma computarizada que modela el cerebro de primate epiléptico se personaliza de acuerdo con la conectividad cerebral específica de paciente y datos funcionales del paciente.

6. El método de la reivindicación 5, en donde los datos funcionales se adquieren a través de técnicas de electroencefalografía (EEG) o EEG estereotáctica (SEEG).

7. El método de una de las reivindicaciones previas, en donde, para la implementación del análisis de modularidad, se agrega una restricción con el fin de evitar que los nodos inoperables se deriven como zonas objetivo.

8. El método de una de las reivindicaciones previas, en donde se llevan a cabo simulaciones sistemáticas en la plataforma computarizada personalizada del paciente, y en donde, si una zona objetivo no satisface los criterios de evaluación, se deriva una nueva zona objetivo retroalimentando los resultados de simulación al análisis de nuevo.

9. El método de una de las reivindicaciones previas, en donde la condición de estado definida es la condición de estado de reposo o una condición de estado en donde el cerebro está bajo un modo de memorización, o un estado en donde el cerebro está bajo un modo de percibir cosas, o un estado en donde el cerebro está bajo un modo de atención.

10. El método de la reivindicación 9, en donde se usa una pluralidad de condiciones de estados definidas para simulación.

11. El método de una de las reivindicaciones 1 a 10, en donde el análisis de modularidad proporciona una estructura modular que no se superpone que minimiza bordes entre módulos y maximiza bordes dentro de módulos.