ES2935390T3 - Método de obtención de imágenes médicas en tomografía TOF-PET - Google Patents

Método de obtención de imágenes médicas en tomografía TOF-PET Download PDF

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ES2935390T3 ES17794053T ES17794053T ES2935390T3 ES 2935390 T3 ES2935390 T3 ES 2935390T3 ES 17794053 T ES17794053 T ES 17794053T ES 17794053 T ES17794053 T ES 17794053T ES 2935390 T3 ES2935390 T3 ES 2935390T3
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Abstract

La invención se refiere a un método para la reconstrucción de una imagen de un parámetro morfométrico que es una relación de la frecuencia de aniquilación de un electrón con un positrón a tres y dos cuantos. El dispositivo de imagen del interior del objeto de estudio comprende una serie de módulos de detección TOF-PET (110), un subsistema de adquisición de datos (111), un subsistema de selección de datos (113) configurados para registrar e identificar todo tipo de cuantos emitidos del objeto de estudio previa administración de un marcador isotópico, caracterizándose el sistema de procesamiento de datos porque permite reconstruir (121, 123, 131, 133, 141) y visualizar (143) una imagen δ3γ(x,y,z) de la ración de aniquilaciones bicuánticas y tricuánticas sin necesidad de medir los cuantos de desexcitación. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Método de obtención de imágenes médicas en tomografía TOF-PET
La invención se refiere a un método para la obtención de imágenes médicas en tomografía TOF-PET, basado en el cociente de cuantos 3y/2y que se forma durante la aniquilación electrón-positrón. El método descrito en la presente invención se puede aplicar en el diagnóstico médico mediante PET utilizando productos farmacéuticos marcados con cualquier radioisótopo emisor de positrones.
La tomografía por emisión de positrones (PET, por sus siglas en inglés) es un método de diagnóstico muy conocido que permite obtener imágenes del metabolismo de sustancias seleccionadas en un organismo vivo. Sus posibles aplicaciones incluyen la obtención de imágenes del cuerpo de un paciente que permite determinar el tamaño y la localización de una neoplasia, así como buscar metástasis. La técnica PET permite detectar las metástasis incluso en un estadio que otros métodos no pueden detectar, pues normalmente se utilizan para la detección de cambios anatómicos o morfológicos.
Antes de la exploración mediante PET, un paciente recibe un radiofármaco que contiene un radioisótopo, por ejemplo, 18F u 11C, que tienen núcleos que experimentan una desintegración beta plus, emitiendo un positrón. La técnica PET utilizada actualmente se basa en la aniquilación de un positrón emitido por un radiofármaco y un electrón procedente del cuerpo del paciente, produciendo dos cuantos con una energía de 511 keV cada uno. Los tomógrafos PET permiten registrar los cuantos de aniquilación (511 keV). En cada evento registrado, se determinan los puntos de interacción de los cuantos en el tomógrafo y las diferencias de tiempo entre los eventos de interacción de los cuantos registrados (el llamado tiempo de vuelo o TOF, por sus siglas en inglés). A continuación, ya conociendo las ubicaciones y tiempos de una gran cantidad de eventos registrados, se reconstruye una distribución de la densidad de los puntos de aniquilación, correspondiente a la imagen de intensidades de metabolización del radiofármaco en el organismo del paciente.
Como se describe en la solicitud de patente n.° PCT/PL2015/050038, los radiofármacos pueden dividirse, en general, en dos clases según el tipo de radioisótopos utilizados. La primera clase más utilizada comprende isótopos, que tras la emisión de un positrón se transforman en un núcleo hijo en estado fundamental. Este grupo incluye, por ejemplo, 18F que, como resultado de una reacción nuclear, emite un positrón y se transforma en un núcleo estable de 18O. La segunda clase de isótopos, que incluye, por ejemplo, 44SC o 14O, durante una desintegración beta plus se transforman en un núcleo hijo en el estado excitado, que emite posteriormente la energía de excitación en forma de cuanto gamma. La desexcitación del núcleo hijo se produce casi inmediatamente con un intervalo promedio del orden de varios picosegundos (por ejemplo, 2,6 ps para 44Sc).
Aunque en la actualidad el cuanto de desexcitación no se utiliza en la obtención de imágenes mediante PET y, de hecho, su interacción en el tomógrafo puede generar ruido de fondo adicional, las solicitudes de patente n.° PCT/PL2015/050038 y WO2012/135725 han descrito recientemente la posibilidad de utilizarlo para obtener imágenes simultáneas con varios radiofármacos, y la solicitud de patente n.° WO2015/028604 divulga un método para obtener imágenes morfométricas utilizando un cuanto de desexcitación para determinar la vida útil de los átomos de ortopositronio (o-Ps) formados dentro de las células del cuerpo durante la obtención de imágenes mediante PET. La solicitud n.° WO2015/028604, y también la solicitud n.° PCT/PL2015/050038 describen que para definir la imagen de la vida útil del ortopositronio, se debe registrar un cuanto de desexcitación en cada evento, determinando el tiempo de creación de un átomo de o-Ps, y también deberían registrarse los cuantos de la aniquilación de dos o tres cuantos, que permiten definir el momento de desintegración del átomo de positronio. El promedio de vida útil del ortopositronio (To-Ps) y la probabilidad de su formación (P0-Ps) determinados en cada vóxel de la imagen sirven como indicador morfológico, adicional e independiente del valor de captación estándar (SUV, por sus siglas en inglés). En el artículo de R. Pietrzak et al. "Influence of neoplastic therapy on the investigated blood using positron annihilation lifetime spectroscopy', NUCLEONICS 2013, 58(1): págs. 199-202, se demostró que la vida útil de los átomos de ortopositronio en la sangre de los pacientes que sufrían de leucemia cambia después de la radioterapia.
Sin embargo, la solución relacionada con la obtención de imágenes morfométricas descrita en la solicitud de patente n.° WO2015/028604 se limita a los radiofármacos que contienen isótopos que emiten un cuanto de desexcitación y excluye el uso de los isótopos más comunes en la PET como, por ejemplo, 18F y 11C que, mientras se desintegran hasta el estado fundamental del núcleo final, solo emiten un positrón, sin emitir ningún cuanto de desexcitación. Es más, en la actualidad no existen métodos conocidos de la técnica anterior que pudieran utilizar todos los tipos de radiomarcadores utilizados en el diagnóstico mediante PET para obtener imágenes morfométricas.
Por lo tanto, sería muy conveniente desarrollar un método para medir un parámetro que sustituya las mediciones directas de la vida útil del ortopositronio en organismos vivos, y aplicar este método en un tomógrafo que permita reconstruir imágenes de este parámetro, permitiendo el uso de radiofármacos que contienen tanto isótopos que emiten cuantos de desexcitación como aquellos que no emiten estos cuantos.
La solución descrita en la solicitud de patente n.° WO2015/028604 se basó en la observación de que existe una correlación entre la vida útil de o-Ps (To_Ps) y el tamaño del vacío en el que está atrapado el átomo de positronio (Eldrup, D. Lightbody, J.N. Sherwood, "The temperature dependence of positrón lifetimes in solidpivalic acid', Chem. Phys., 63, (1981) 51). Si los tamaños de los vacíos son del orden de ángstroms, To-Ps es muy sensible incluso a cambios relativamente pequeños en el tamaño o la forma (B. Jasinska, A.E. Koziot y T. Goworek "Void shapes and o-Ps lifetime in molecular crystals", Acta Phys. Polon. A95 (1999) 557).
La solución según la presente invención se basa en otras observaciones, concretamente:
(i) el tamaño del espacio vacío entre las moléculas está determinado por la fracción fo-Ps-3Y de los átomos de o-Ps que se aniquilan con emisión 3y. Es una consecuencia de la correlación entre fo-Ps-3Y y To-Ps, que se puede expresar mediante la siguiente ecuación:
fo-Ps-3Y To-Ps/To-Ps-vacío (1)
donde To-Ps-vacío es el valor de la vida útil de o-Ps en el vacío igual a 142 ns;
(ii) un cambio en la fracción fo-Ps-3Y fracción que acompaña a un cambio en el tamaño del volumen vacío entre las moléculas se manifiesta como un cambio en la fracción f3Y2Y = cociente N3y/N2y en la aniquilación positrónelectrón en 3y y en 2y.
Para determinar la dependencia de fo-Ps-3Y en el cociente f3Y2Y medido experimentalmente por el método según la presente invención, es necesario explicar los dos procesos que conducen a la aniquilación de dos cuantos y a la aniquilación de tres cuantos.
Un positrón que penetra en un cuerpo humano (originado para la desintegración p+ de un radioisótopo) puede aniquilarse directamente con uno de los electrones del objeto estudiado o puede formar un estado ligado con un electrón-un átomo de positronio (Ps). A continuación, el positronio puede quedar atrapado dentro de un volumen vacío entre las moléculas del cuerpo estudiado. El Ps puede formarse en dos estados: para-Ps (en el que el positrón y el electrón tienen un espín total igual a cero) u orto-Ps (los espines de ambas partículas suman un valor de espín igual a 1). Según las leyes de conservación de los números cuánticos, las desintegraciones para-Ps con la emisión de un número par de cuantos, principalmente 2y, tanto en el vacío como en un medio. Por otro lado, un átomo de o-Ps en el vacío se aniquila principalmente con emisión 3y, mientras que en la materia, o-Ps puede aniquilarse adicionalmente en dos cuantos en un llamado proceso de selección (con uno de los electrones del medio circundante). Así, en el medio estudiado, o-Ps puede aniquilarse a través de uno de los dos procesos: algunas fracciones por una desintegración espontánea hasta 3y, y la fracción restante por un proceso de selección hasta 2y. El cociente de estas dos fracciones depende del tamaño del espacio vacío. Cuanto mayor sea el espacio vacío, más prolongada será la vida útil de o-Ps y mayor será la fracción f0-Ps-3Y de aniquilación con emisión de cuantos 3y.
La aniquilación libre y el proceso de selección se producen principalmente con emisión 2y, solo la fracción 1/372 de estas aniquilaciones de un positrón con un electrón se produce con la emisión 3y.
Incluyendo los dos modos descritos anteriormente para la generación de cuantos 3y en procesos de aniquilación, el cociente f3Y2Y puede expresarse como:
Figure imgf000003_0001
donde f3Y es la fracción de aniquilación hasta 3y, que tiene la siguiente forma:
Figure imgf000003_0002
donde Po.Ps es la probabilidad de ortopositronio, dependiendo de las propiedades de la estructura molecular del objeto estudiado. Al obtener la dependencia anterior, se omitieron las aniquilaciones de cuatro o más cuantos gamma, ya que su parte es del orden de 10-6 a lo sumo; también se omitió el hecho de que el proceso de selección también se pudiera producir por una aniquilación hasta 3y (1/372 x Po-Ps x(1-f0-Ps-3Y)), ya que la parte de estos procesos es poco significativa y, además, el objetivo principal de obtener la fórmula anterior consiste en demostrar que f3Y2Y = fracción N3y/N2y (siendo una función de la vida útil (To-Ps) y que la probabilidad de formación de o-Ps (Po-Ps)) se correlaciona con los tamaños y la concentración de los volúmenes vacíos, por lo tanto, puede utilizarse como una medida (un indicador morfométrico) de la porosidad de los tejidos del organismo estudiado.
La fracción F3y2y=N3y/N2y se puede determinar experimentalmente como un cociente de la cantidad de eventos registrados durante la obtención de imágenes del objeto con emisiones de 3y y 2y o de espectros de energía, mediante uno de los dos métodos: "pico a pico" o "pico a valle". Sin embargo, el último método está cargado con numerosos requisitos adicionales explicados, por ejemplo, en el artículo "Three-Quantum Annihilation in Porous Vycor Glass" de B. Jasinska, J. Wawryszczuk y R. Zaleski, Acta Phys. Polon. A 107 (2005) 821.
En el cuerpo humano pueden formarse átomos de positronio y quedar atrapados tanto en tejidos de alta densidad como en biofluidos. En tejidos, los volúmenes vacíos entre moléculas tienen tamaños del orden de 1 nm, por lo que la fracción esperada de átomos de o-Ps que se aniquilan con emisión 3y es del orden del 1 %. Para destacar las diferencias morfométricas entre los tejidos, se define un indicador morfométrico en la presente invención, que tiene una forma de una diferencia relativa del cociente f3V2Y en el medio estudiado (f3Y2Y)t y el valor (f3Y2Y)r en un material de referencia, expresado por mil:
o ( /3 y 2 y )^ ( / 3 y 2 y ) r -t n n r í 0 / ! A \
°3r = --- 7 [7. J— 3 y 2t y ) r x 1°00 °/o°. (4)
En los organismos vivos, el agua constituye un buen material de referencia. Los valores de la vida útil y la probabilidad de formación de o-Ps medidos en agua purificada ascienden a: To-Ps = 1,8 ns, Po-Ps = 30 % ("\ncorporation of the Magnetic Quenching Effect into the Blob Model of Ps Formation. Finite Sized Ps in a Potential Well', Stepánov et al., Sci. Forum, vol. 666, 109-114 (2010)). En soluciones acuosas, la vida útil aumenta a aproximadamente To-Ps = 2,0 ns. En función de los resultados publicados de investigaciones relacionadas con materiales orgánicos (cristales moleculares, polímeros, alcanos de cadena larga) y un pequeño número conocido de artículos sobre estudios de neoplasias, los valores esperados de vida útil varían de aproximadamente 1 a aproximadamente 5 ns, y las probabilidades de formación de o-Ps en un organismo humano, de aproximadamente un 10 a aproximadamente un 40 %. Para valores ilustrativos (To-Ps = 4 ns y Po-Ps = 40 %), el indicador morfométrico alcanza 83y = 50 %o, y para los valores más bajos comentados (To-Ps = 1 ns y Po-Ps = 10 %) §3y = -50 %o.
La presente invención se refiere a un método de obtención de imágenes médicas en tomografía TOF-PET según las reivindicaciones adjuntas.
En la figura 1 se ilustra una realización de ejemplo del método de obtención de imágenes que muestra un diagrama de flujo de un proceso para la reconstrucción de las fracciones 3y/2y de positrones aniquiladores en un detector TOF-PET ilustrativo.
Ejemplo
Para registrar los cuantos gamma, después de utilizar el método descrito en la presente invención pueden utilizarse los tomógrafos para PET ya conocidos en la técnica anterior, que consisten en centelleadores orgánicos e inorgánicos, lo que permite registrar aniquilaciones tanto de dos cuantos como de tres cuantos.
En la figura 1, se ilustra un diagrama de flujo de un procedimiento para obtener una imagen 3D del cociente 3y/2y que surge a partir de la aniquilación de positrones-electrones frente a la ubicación del objeto estudiado. El tomógrafo 110 comprende detectores que permiten determinar la posición y el tiempo de reacción en el tomógrafo de los cuantos gamma emitidos por el objeto estudiado. Las señales eléctricas de los detectores 110 son leídas y procesadas en forma digital por un sistema de adquisición de datos (DAQ, por sus siglas en inglés) 111, y luego son transmitidas en la etapa 112 a un dispositivo de registro, que las procesa en la etapa 113 o las almacena en un disco. La adquisición de datos se puede realizar con un método conocido en la técnica anterior. Un procesador 113 identifica los detectores que han registrado los cuantos de las aniquilaciones de 3Y y 2Y, utilizando métodos convencionales ya conocidos por las personas expertas en la materia.
El evento se identifica como el registro de dos o más cuantos en el intervalo de tiempo definido (por ejemplo, de varios nanosegundos).
Los eventos clasificados como aniquilación de 2y se utilizan para la reconstrucción de una imagen metabólica 124 mediante los métodos de TOF-PET 121, 122, 123 conocidos en la técnica anterior.
Los eventos clasificados como aniquilación 3Y se utilizan para la reconstrucción de las coordenadas (x, y, z) del punto en que se ha producido la aniquilación y el plano de respuesta (POR, por sus siglas en inglés) 132. La identificación se realiza utilizando un procesador 131, mediante métodos conocidos en la técnica anterior (por ejemplo, los descritos en la solicitud de patente n.° WO2015/028604). El plano de respuesta se define como un plano que contiene un punto en el que 3y interactuó con los detectores. En la siguiente etapa 133, basada en los datos de 132, se reconstruye una imagen de densidad de aniquilación de 3y, 133.
La imagen 2y convencional obtenida en el TOF-PET 124 y la imagen 3y 134 son utilizadas por un procesador 141 para la reconstrucción de una imagen morfométrica de 3y/2y 142. Las imágenes reconstruidas 124, 134 y 142 se visualizan en la etapa 143. La imagen morfométrica se define calculando el valor del parámetro §3y para cada vóxel, según la dependencia (4), donde el cociente f3Y2Y se determina en función de las imágenes normalizadas correspondientes de 2Y y 3Y. La imagen se normaliza de modo que la integral de los valores sobre todos los vóxeles de la imagen 2Y normalizada sea igual al número total de aniquilaciones de 2Y que se hayan producido en la parte de la imagen del objeto estudiado. Analógicamente, la integral de los eventos en toda la imagen de 3Y normalizada es igual al número total de aniquilaciones de 3Y en la parte de la que se obtiene la imagen del objeto estudiado.
Para mejorar las opciones de diagnóstico, antes de la reconstrucción morfométrica 141, la imagen de 2y 124 y la imagen de 3y 134 se pueden mejorar (es decir, corregir la atenuación de los cuantos gamma en el objeto estudiado) usando imágenes anatómicas o morfológicas. Estas últimas pueden obtenerse simultánea o secuencialmente mediante las técnicas de obtención de imágenes tomográficas KT o MR conocidas en la técnica anterior. Para mejorar la calidad de diagnóstico, las imágenes morfométricas de 3y/2y obtenidas pueden superponerse sobre imágenes anatómicas o morfológicas.
El método descrito también se puede utilizar en la obtención de imágenes utilizando varios isótopos. En dicho caso, el procesador 113 identifica también las señales que se originan a partir de cuantos de desexcitación (si se registran) emitidos por una cierta clase de marcadores isotópicos comentados anteriormente. La energía de estos cuantos tiene un valor característico para cada isótopo. Así, en el caso de obtención de imágenes multi-isotópicas, los eventos de aniquilación de dos y tres cuantos pueden clasificarse correspondientemente para cada isótopo, permitiendo la obtención simultánea de imágenes usando radiofármacos marcados con radioisótopos de varias clases de isótopos comentados en la presente descripción. Es particularmente importante, por ejemplo, en el caso de la supervisión de la producción de varios isótopos p+ radioactivos durante la terapia hadrónica.
El método presentado de obtención de imágenes 3y/2y y el indicador morfométrico 63Y tienen las siguientes ventajas: - el indicador 63y es una medida de la porosidad de los tejidos del organismo estudiado y sirve como una medida del avance de los cambios estructurales en la célula a nivel molecular;
- Ó3y es un indicador adicional para el SUV (indicador estandarizado del metabolismo celular que se define en PET, y proporciona información adicional útil en el diagnóstico);
- la imagen de 3y/2y no depende del momento de la exploración, por lo que no necesita ser corregida por la disminución de la actividad de radioisótopos en el objeto estudiado en el tiempo, que es de gran importancia en las exploraciones que requieren mover al paciente a lo largo del escáner para registrar imágenes de varias partes del cuerpo;
- también el valor del indicador §3y no depende del tiempo transcurrido desde la administración del radiofármaco al paciente. Así, conocer la semivida física o biológica del radiofármaco o su actividad inicial no es necesario para determinar el valor de §3y;
- el indicador morfométrico §3y y el indicador SUV puede determinarse simultáneamente durante la misma exploración;
- la imagen morfométrica de §3y se puede determinar utilizando todos los radiofármacos utilizados en las técnicas PET, así, a diferencia de otros indicadores morfométricos conocidos en la técnica anterior, no se limita únicamente a la clase de radioisótopos que emiten un cuanto de desexcitación;
- determinar el valor de §3y no requiere el registro de un cuanto de desexcitación, que deriva en un aumento de la eficiencia de obtención de imágenes en comparación con otros indicadores actualmente conocidos para obtención de imágenes morfométricas;
- el sistema presentado permite dividir imágenes procedentes de varios radioisótopos en el caso de la obtención de imágenes multi-isotópicas, siempre que estos isótopos emitan cuantos de desexcitación con varias energías. Las soluciones técnicas presentadas en este documento se explican, describen y definen en relación con las aplicaciones preferidas específicas. Sin embargo, las diversas versiones de obtención de imágenes comentadas son solo ejemplos y no agotan el alcance completo de la solución técnica presentada en este documento. El alcance de la protección no se limita a los ejemplos descritos, sino solo a las siguientes reivindicaciones.

Claims (5)

REIVINDICACIONES
1. Un método de obtención de imágenes médicas en tomografía TOF-PET, que comprende las siguientes etapas: - introducir un objeto que contiene un radioisótopo emisor de positrones en una cámara de diagnóstico de un tomógrafo,
- registrar los cuantos gamma emitidos por una parte del objeto de la que se han obtenido imágenes a través del tomógrafo,
- atribuir los eventos registrados a subgrupos de aniquilación de 2y y 3y, reconstruyendo una imagen de 2y de la parte del objeto de la que se han obtenido imágenes,
- reconstruir una imagen de 3y de la parte del objeto de la que se han obtenido imágenes,
caracterizado por que, el método comprende, además, las etapas de:
- normalizar la imagen de 2y para obtener una imagen de 2y normalizada, de modo que la integral de los valores de todos los vóxeles de la imagen de 2y normalizada sea igual al número total de aniquilaciones de 2y que se hayan producido en el volumen del que se han obtenido imágenes,
- normalizar la imagen de 3y para obtener una imagen de 3y normalizada, de modo que la integral de los valores de todos los vóxeles de la imagen de 3y normalizada sea igual al número total de aniquilaciones de 3y que se han producido en el volumen del que se han obtenido imágenes,
- determinar un valor de un indicador morfométrico Ó3y para cada vóxel de la parte del objeto de la que se han obtenido imágenes en función de la siguiente dependencia:
( /~ 3 y 2 y )t ( /~ 3 y 2 y )r
^3y _ x 1000 % %
( / 3 y 2 y ) r
donde:
(f3V2V)t es un cociente entre el número de recuento de aniquilaciones con emisión de 3y y un número de recuento de aniquilaciones con emisión de 2y, calculado para cada vóxel de la parte del objeto de la que se han obtenido imágenes en función de la imagen normalizada de 2y y la imagen normalizada de 3y, y (f3y2y)r es un cociente entre el número de recuento de aniquilaciones con emisión de 3y y un número de recuento de aniquilaciones con emisión de 2y en un material de referencia,
- visualizar la imagen morfométrica de la parte del objeto de la que se han obtenido imágenes, que tiene vóxeles basados en los valores determinados de los indicadores morfométricos Ó3 y.
2. El método según la reivindicación 1, que además se caracteriza por que en un intervalo de tiempo definido se registran dos cuantos gamma que se originan a partir de la aniquilación de positrón-electrón de dos cuantos (2y) y de uno o ningún cuanto de la desexcitación.
3. El método según la reivindicación 1, que además se caracteriza por que en un intervalo de tiempo definido, se registran tres cuantos gamma que se originan a partir de la aniquilación de positrón-electrón de tres cuantos (3y) y de uno o ningún cuanto de la desexcitación.
4. El método según la reivindicación 1, que además se caracteriza por que se crean simultánea o secuencialmente imágenes anatómicas y/o morfológicas del objeto, y la imagen morfométrica obtenida S3Y se superpone sobre las imágenes anatómicas y/o morfológicas mencionadas del objeto.
5. El método según la reivindicación 1, que además se caracteriza por que el objeto comprende más de un radioisótopo emisor de positrones, y los cuantos gamma se registran, respectivamente, para cada radioisótopo.
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