ES2927147T3 - Forma de dosificación que proporciona liberación prolongada de una sal de Tapentadol con ácido L-(+)-tartárico - Google Patents

Forma de dosificación que proporciona liberación prolongada de una sal de Tapentadol con ácido L-(+)-tartárico Download PDF

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Abstract

La invención se refiere a un comprimido que proporciona una liberación prolongada de tapentadol, estando el tapentadol en forma de sal con ácido tartárico, en particular en forma de sal con ácido L-(+)-tartárico. El comprimido tiene propiedades mecánicas satisfactorias, por ejemplo B. con respecto a la resistencia a la rotura y la friabilidad, y se puede producir en condiciones de formación de comprimidos muy facilitadas, en particular con una fuerza de compresión reducida. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Forma de dosificación que proporciona liberación prolongada de una sal de Tapentadol con ácido L-(+)-tartárico
La invención se refiere a un comprimido de liberación prolongada de Tapentadol, en el que el Tapentadol está presente en forma de una sal con ácido tartárico, en particular ácido L-(+)-tartárico. El comprimido tiene propiedades mecánicas satisfactorias, por ejemplo, con respecto a la resistencia a la rotura y la friabilidad, y se puede producir en condiciones de formación de comprimidos considerablemente facilitadas, en particular en atención a una fuerza de compresión reducida.
Los comprimidos se producen permitiendo que una fuerza de compresión actúe sobre un polvo y consolidando el polvo en el molde de conformación de una prensa para obtener una forma compactada. En la producción de un comprimido ocurren simultáneamente dos procesos: compactación y compresión. Según la definición, la compactación es un aumento de la resistencia mecánica del polvo bajo exposición a la fuerza debido a la consolidación de las partículas. Por lo tanto, la compactación está relacionada con la consolidación y unión de las partículas, lo que tiene un efecto directo sobre la resistencia a la rotura del comprimido. La compresión, por otro lado, se define como una reducción del volumen aparente del polvo bajo exposición a una fuerza por desplazamiento de aire entre las partículas. La compresión conduce a una reducción del espacio vacío entre las partículas sólidas, lo que significa una disminución de la porosidad de un comprimido (para obtener información más precisa, véase, por ejemplo, Y. Qiu et al., Developing Solid Oral Dosage Forms, Pharmaceutical Theory & Practice, 2a edición, Elsevier, 2017, pp. 940-942).
En la producción de comprimidos influyen una serie de parámetros mutuamente dependientes, que incluyen
- las propiedades deseadas del comprimido (por ejemplo, resistencia mecánica, variabilidad de peso, tiempo de desintegración, tamaño y forma),
- la constitución y la cantidad de los excipientes del material sólido que se ha de conformar en comprimidos, y
- las condiciones en la máquina de formación de comprimidos (por ejemplo, fuerza de compresión, velocidad de formación de comprimidos, tiempo de permanencia del troquel en el molde de conformación, geometría del troquel, material del útil, etc.)
En cuanto a las propiedades deseadas del comprimido, dependen en gran medida de consideraciones farmacológicas, es decir, farmacocinéticas y farmacodinámicas. La dosis de fármaco que debe contener un comprimido está determinada por la eficacia del fármaco y la frecuencia de administración prevista. Las características de liberación determinan la constitución y la cantidad de excipientes, así como la distribución total de excipientes en el comprimido. Un retardo de matriz, por ejemplo, requiere cantidades considerables de material de matriz de liberación prolongada en el que está embutido el fármaco. Es necesaria una resistencia mecánica suficiente para permitir, por ejemplo, la expulsión de las formas compactadas de la matriz de conformación en el proceso de formación de comprimidos y la liberación de los comprimidos de un envase apropiado, tal como un blíster.
En cuanto a la constitución y la cantidad de excipientes, los excipientes en polvo se utilizan como aglutinantes para la cohesión, como cargas para la resistencia a la tracción del comprimido, como lubricante para el procesamiento exitoso de una mezcla o de un granulado para obtener un comprimido, como desintegrante para facilitar la desintegración in vivo del comprimido, como materiales de liberación controlada para disolución retardada y, a veces, como agente deslizante para mezclas con mala fluidez. Los excipientes son en cada caso predominantemente elásticos o plásticos o friables. Las partículas elásticas se deforman durante la compresión hasta su límite elástico y luego se rompen. Antes de alcanzar este límite de elasticidad, la deformación del material elástico es reversible. Después de eliminar las fuerzas de compresión, los polvos elásticos se expanden (relajación). En la deformación plástica, la forma se conserva después de eliminar las fuerzas de compresión y, por lo tanto, se deforma sin recuperar el estado inicial, proporcionando así una buena unión de las partículas. Un componente friable se romperá bajo una carga de compresión si la fuerza excede el límite de deformación. Si bien, después de una ruptura friable, se forma un área superficial más grande, esto también conduce a una mayor fricción y a una mayor resistencia al movimiento en el molde de conformación durante la compresión. Los excipientes plásticos y friables proporcionan formas físicas y dan estabilidad a la forma después de la compresión.
En cuanto a las condiciones en la máquina de formación de comprimidos, en las máquinas modernas de formación de comprimidos altamente desarrolladas, se utilizan en cada caso los mismos conceptos operativos generales: llenado del molde de conformación, compresión del comprimido, expulsión del comprimido y raspado de la mesa. La calidad de la forma compactada depende de la compresión y consolidación de la composición en polvo, la descompresión de la forma compactada, la expulsión del molde de conformación y el subsiguiente raspado del troquel inferior. Dado que estas propiedades viscoelásticas dependen del tiempo, la calidad del comprimido se ve influida tanto por la magnitud como por la tasa de aplicación (y liberación) de la fuerza de compresión.
Para comprimir una mezcla o un granulado para obtener una dosis unitaria compactada se utilizan troqueles de formación de comprimidos.
En las máquinas de formación de comprimidos para compactación con rodillos (prensas rotativas de comprimidos), primero se baja el troquel inferior, de modo que el dispositivo de alimentación pueda llevar polvo a un molde de conformación. Con un raspador, se elimina el exceso de polvo, de modo que la formulación quede nivelada con el margen superior del molde de conformación. La cantidad de polvo en el molde de conformación es el volumen de relleno. Luego se baja el troquel superior al molde de conformación. Los rodillos de precompresión ejercen una presión, por medio de la cual se libera de aire el volumen de relleno en el molde de conformación, forzando a las partículas a que se acerquen entre sí. Luego, los rodillos de compresión principales ejercen fuerza, por medio de la cual el polvo se comprime dando como resultado una forma compactada. A continuación, la leva de elevación superior tira del troquel superior afuera del molde de conformación. Posteriormente, el troquel inferior es desplazado hacia arriba por la leva de expulsión, por lo que la forma compactada es expulsada del molde de conformación, de modo que puede ser retirada por un raspador. La compresión permite la unión partícula a partícula con el fin de producir un comprimido que tenga suficiente fuerza cohesiva o dureza para mantener su forma y apariencia.
En las máquinas de formación de comprimidos con prensa excéntrica (prensas excéntricas de comprimidos), no hay precompresión y la fuerza no se transmite a través de rodillos de compresión. Sin embargo, el principio general de compresión y compactación es muy similar.
Si se introduce polvo en un molde de conformación, entonces hay un espacio vacío entre las partículas. Se ha demostrado que las partículas se consolidan durante la compresión del polvo y que se libera de aire el volumen de relleno de polvo. El molde de conformación impide el movimiento del polvo y se proporciona tiempo para la unión cohesiva de las partículas entre sí. Luego sigue el reordenamiento de las partículas, la deformación plástica y elástica y, posteriormente, la fragmentación de los componentes friables una vez alcanzado su límite de deformación. La presión permite la formación de enlaces entre las partículas, lo que le da resistencia a la tracción a la forma compactada. Después de la expulsión del molde de conformación, la forma compactada experimenta una especie de relajación elástica, en la que los materiales elásticos recuperan en parte sus formas de antes de la compresión. Debido a la cohesión de las partículas comprimidas, la forma compactada se mantiene después de la compresión.
Algunas de las características de deformación dependen del tiempo y, por lo tanto, las características de la máquina pueden tener una gran influencia en el rendimiento de la formación de comprimidos. Estas características determinan la tasa de aplicación de la fuerza, el tiempo de permanencia (es decir, el tiempo de máxima fuerza de compresión, que depende del diámetro de la superficie de la cabeza del troquel y la velocidad tangencial) y la tasa de descompresión. En materiales que experimentan deformación plástica, en el caso de una mayor velocidad de la máquina, normalmente se dispone de menos tiempo para la relajación de la tensión.
Los comprimidos deben ser capaces de resistir las tensiones de la producción, el envasado, el envío y la distribución. De acuerdo con Quality Attribute Considerations for Chewable Tablets, Guidance for the Industry de la FDA de agosto de 2018, los comprimidos masticables deben tener una dureza de ~ 19,6 N (<12 kp), siendo uno consciente del hecho de que el tamaño y la forma del comprimido son importantes para establecer una dureza aceptable del comprimido. En el caso de un comprimido muy pequeño, por ejemplo, un valor de dureza de 20 N podría ser bastante alto. Además, se ha recomendado que los comprimidos que se desintegren rápidamente con la liberación inmediata del fármaco deberían tener una dureza de aproximadamente 70 a 100 N, mientras que los comprimidos con liberación prolongada del fármaco deberían tener una dureza de aproximadamente 100 a 200 N. Cuanto mayores sean los comprimidos, más duros tienen que ser para resistir el desgaste durante la producción, el envasado, el envío y la distribución. Con respecto a los comprimidos de liberación prolongada, la dureza del comprimido debe ser por lo tanto de al menos 100 N, preferiblemente de al menos 150 N.
Dentro de ciertos límites, la dureza del comprimido es una función de la fuerza de compresión; cuanto mayor es la fuerza de compresión, mayor es la dureza del comprimido. Así, en el caso de una mezcla de excipientes dada, frecuentemente se puede lograr una mayor dureza del comprimido aumentando la fuerza de compresión. Sin embargo, esto puede requerir al mismo tiempo una reducción de la velocidad de la máquina, con el fin de establecer correctamente el tiempo de permanencia, por lo que se reduce la producción total de comprimidos por hora. La razón de esto es que tanto la unión entre las partículas como también la unión adhesiva pueden verse influidas no solo por la fuerza de compresión, sino también por el tiempo de permanencia del troquel durante el cual se comprime el polvo en el molde de conformación. El tiempo de permanencia se refiere al período de tiempo durante el cual un troquel comprime el polvo en el molde de conformación. Es una función de la velocidad de la máquina, permitiendo una formación de comprimidos más rápida menos tiempo para comprimir el polvo en el molde de conformación mediante el troquel. Si se aumenta el tiempo de permanencia, se dispone de más tiempo para la deformación de las partículas, para la fragmentación con el fin de aumentar el área superficial y para la formación de enlaces entre las partículas. Si se cambia la fuerza de compresión, entonces también se debe tener en cuenta que con ello no solo se influye en la dureza del comprimido. Los comprimidos más duros pueden tener tasas de disolución y tiempos de desintegración más largos. Al buscar un compromiso entre la fuerza de compresión y el tiempo de permanencia, se deben tener en cuenta los atributos del comprimido (se puede encontrar información más precisa, por ejemplo, en M. T. Ende et al., Chemical Engineering In The Pharmaceutical Industry, Drug Product Design, Development, and Modeling, 2a edición, Wiley, 2019, pp. 228-232; J. Swarbrick, M. Bogda, Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, 3a edición, Informa Healthcare, 2007, Tablet Compression: Machine Theory, Design and Process Troubleshooting, 3611-2629).
Por lo tanto, un aumento de la fuerza de compresión para mejorar la dureza del comprimido puede requerir una reducción de la velocidad de la máquina, lo que conduce a desventajas económicas debido a una producción reducida.
Además, debido a las propiedades del material (limitaciones relacionadas con el útil), las fuerzas de compresión no se pueden aumentar ad ultimo. La fuerza del útil para comprimidos es una función del tamaño, la forma y el peso de relleno del comprimido. Por lo tanto, existen múltiples formas y tamaños de comprimidos que permiten fuerzas máximas de compresión de menos de 10 kN. En consecuencia, las máquinas de formación de comprimidos que están provistas de troqueles de tal tamaño y forma ya funcionan con fuerzas de compresión cercanas a su fuerza máxima de útil y, en estas condiciones, hay menos espacio de maniobra para aumentar la fuerza de compresión con el fin de aumentar la dureza del comprimido (se puede encontrar información más precisa, por ejemplo, en L. L. Augsburger et al., Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, 3a edición, informa healthcare, 2008, pp. 26-30; J. Zheng, Formulation and Analytical Development for Low- Dose Oral Drug Products, Wiley 2009, 150-155).
Por el estado de la técnica se conocen diferentes comprimidos que contienen Tapentadol.
El documento WO 2003/035054 A1 se refiere a una formulación farmacéutica que está caracterizada por una liberación retardada de Tapentadol HCl en una matriz con liberación retardada del ingrediente activo. Esta matriz contiene entre un 1 y un 80 % en peso de al menos un polímero hidróflio o hidrófobo como agente que forma una matriz farmacéuticamente aceptable. El granulado se comprimió en una prensa excéntrica EKO (Korsch) para obtener comprimidos alargados que tenían un tamaño de 6 x 15 mm y una ranura de rotura.
El documento EP 2942 054 A1 se refiere a una formulación farmacéutica con liberación lenta, que contiene Tapentadol HCl en una matriz de liberación lenta, donde la matriz contiene entre un 15 y un 50 % en peso de monoglicéridos, diglicéridos y triglicéridos de ácidos grasos saturados con una longitud de cadena entre 16 y 22 átomos de carbono o una mezcla de los mismos. Se examinó la influencia de la fuerza de compresión y las dimensiones del comprimido en la dureza del comprimido y el comportamiento de disolución. Con una fuerza constante de 27 kN, se pudo lograr una dureza de comprimido de solo 53 a 79 N, mientras que las fuerzas menores produjeron una dureza de comprimido aún peor.
El documento WO 2008/051617 A2 se refiere a un método para producir una composición granulada seca, en el que se comprime una composición farmacéutica hasta una dureza de 800 a 900 kPa, formando así una o más piezas brutas, y se trituran las una o más piezas brutas utilizando un granulador oscilante, formando así un granulado. Un ejemplo de formulación farmacéutica contiene Tapentadol HCl, hipromelosa, celulosa microcristalina, dióxido de silicio coloidal y estearato de magnesio. En las Figuras 7 a 9, se muestra la influencia de la fuerza de compresión en la dureza del comprimido. En el caso de fuerzas de compresión de ~8,9 a ~13,3 kN (2.000 a 3.000 lbs), se obtuvieron comprimidos con una dureza de aproximadamente ~69 a ~196 N (7 a 20 kp).
En el documento WO 2015/014980 A1 se describe una composición farmacéutica que incluye (a) Tapentadol HCl disuelto, (b) disolvente orgánico con un punto de ebullición de 110 °C a 350 °C y (c) vehículo sólido. Si se usa una prensa rotativa para producir los comprimidos, entonces la fuerza de compresión principal puede estar en el intervalo de 1 a 50 kN, preferiblemente de 3 a 40 kN. Los comprimidos obtenidos pueden tener una dureza de 30 a 400 N, de manera particularmente preferible de 50 a 250 N, de manera especialmente preferible de 30 a 180 N y aún más preferiblemente de 40 a 150 N. El documento WO 2009/092601 A1 divulga el tapentadol o sales del mismo correspondientes en formas de dosificación de matriz de liberación controlada, como los comprimidos de HCl de tapentadol con PEO y HPMC y una resistencia a la rotura de > 100 N y una liberación superior a 600 minutos.
D. V. Reddy et al., Journal of Pharmacy Research 2014. 8(10), 1368-1374, describen la producción de comprimidos de Tapentadol HCl con liberación retardada usando combinaciones de polímeros hidrófilos e hidrófobos, producidos por granulación en húmedo.
S. M. Afzal et al., Int J A PS BMS 2017, 6(1), 1-21 se refiere a la producción de comprimidos de Tapentadol HCl con una matriz de liberación sostenida mediante un método de sinterización.
S. K. Paramasivan et al., GSC Biological and Pharmaceutical Sciences, 2018, 04(03), 042-048 se refiere a comprimidos que contienen Tapentadol que se producen mediante compresión directa en una prensa rotativa de comprimidos.
Los comprimidos que contienen Tapentadol conocidos no son satisfactorios a este respecto, particularmente porque la compresión de comprimidos a partir del material de partida requiere fuerzas de compresión considerables para lograr una resistencia mecánica satisfactoria, por ejemplo, dureza.
Sería deseable proporcionar formas de dosificación oral de Tapentadol que sean fáciles de producir y que no requieran, por ejemplo, conformación térmica o múltiples etapas de revestimiento. Las formas de dosificación orales deben proporcionarse preferiblemente en forma de comprimidos, preferiblemente comprimidos monolíticos, es decir, no debe ser necesaria la producción de una pluralidad de partículas. La producción de las formas de dosificación orales debe ser posible en equipos estándar a escala industrial de alto rendimiento, preferiblemente por compresión de mezclas de polvo, posiblemente con granulación (granulación en seco o granulación en húmedo), pero preferiblemente por compresión directa de mezclas de polvo.
Existe la necesidad de formulaciones de Tapentadol que puedan comprimirse por medio de máquinas de formación de comprimidos convencionales a altas velocidades de máquina para obtener comprimidos que proporcionen propiedades de comprimido satisfactorias, particularmente con respecto a la dureza, y que permitan una amplia variedad de tamaños y formas de comprimidos sin alcanzar los límites de resistencia del útil del aparato de formación de comprimidos convencional.
Un objetivo de la invención es proporcionar formas de dosificación farmacéuticas de Tapentadol que tengan ventajas en comparación con las formas de dosificación farmacéuticas del estado de la técnica.
Este objetivo se ha conseguido mediante la materia de las reivindicaciones.
Compendio de la invención
La invención proporciona una forma de dosificación farmacéutica que comprende Tapentadol para administración oral dos veces al día; en donde el Tapentadol está presente como una sal con ácido tartárico, en particular ácido L-(+)-tartárico; proporcionando la forma de dosificación una liberación prolongada de Tapentadol; y en donde la dosis equivalente en peso de Tapentadol que está contenida en la forma de dosificación farmacéutica está en el intervalo de 10 a 300 mg en relación con la base libre de Tapentadol (Mr = 221,3 g/mol).
Se ha descubierto sorprendentemente que las sales de Tapentadol con ácido tartárico, en particular ácido L-(+)-tartárico, son particularmente útiles para formas de dosificación farmacéuticas que proporcionan una liberación prolongada de Tapentadol. Se ha descubierto sorprendentemente que, en comparación con el clorhidrato de Tapentadol convencional, la producción de comprimidos que comprenden sales de Tapentadol con ácido tartárico, en particular ácido L-(+)-tartárico, requiere fuerzas de compresión significativamente reducidas, para lograr una resistencia a la rotura objetivo deseada de los comprimidos. Este efecto no depende ventajosamente del tamaño de partícula de las sales de Tapentadol con ácido tartárico, ni de la forma polimórfica de la sal de Tapentadol con ácido tartárico. En particular, este efecto también se observa con otros diversos excipientes, es decir, es atribuible a las propiedades de la sal de Tapentadol con ácido tartárico, en particular ácido L-(+)-tartárico, como tal.
Por el documento WO 2017/085734 A1 se conoce un producto cristalino de Tapentadol con ácido tartárico. Sin embargo, la reducción de las fuerzas de compresión para alcanzar una resistencia a la rotura objetivo deseada de los comprimidos no se aborda en esta cita.
También se conocen formas de dosificación que proporcionan una liberación prolongada de Tapentadol, por ejemplo, por los documentos WO 03/035053 A1, WO 2006/002886 A1 y WO 2009/092601 A1. No obstante, la reducción de las fuerzas de compresión para alcanzar una resistencia a la rotura objetivo deseada de los comprimidos no se aborda en esta cita.
De acuerdo con las instrucciones de uso, los comprimidos comerciales de Tapentadol Palexia ® retard contienen Tapentadol como sal clorhidrato, conteniendo el núcleo del comprimido adicionalmente hipromelosa, celulosa microcristalina, dióxido de silicio altamente dispersado y estearato de magnesio. Así, los comprimidos Palexia® retard contienen una matriz de hipromelosa de liberación prolongada. Los núcleos de los comprimidos están revestidos con una película de una composición que comprende hipromelosa, lactosa monohidrato, talco, macrogol 6000 y colorantes. Estos comprimidos están de acuerdo con el documento WO 03/035053 A1 y los ejemplos comparativos contenidos en la presente memoria en la sección experimental.
Breve descripción de los dibujos
La Figura 1 muestra el difractograma XRPD de la forma cristalina de Tapentadol y ácido L-(+)-tartárico obtenida según el documento WO 2017/085734 A1.
La Figura 2 muestra el espectro infrarrojo de la forma cristalina de Tapentadol y ácido L-(+)-tartárico obtenida según el documento WO 2017/085734 A l
La Figura 3 muestra el difractograma XRPD de la forma cristalina de tartrato de Tapentadol según el Ejemplo 1.
Descripción detallada de la invención
Un primer aspecto de la invención se refiere a una forma de dosificación farmacéutica que comprende Tapentadol para administración oral dos veces al día; en donde el Tapentadol está presente como una sal con ácido tartárico, en particular ácido L-(+)-tartárico; proporcionando la forma de dosificación una liberación prolongada de Tapentadol; y en donde la dosis equivalente en peso de Tapentadol que está contenida en la forma de dosificación farmacéutica está en el intervalo de 10 a 300 mg en relación con la base libre de Tapentadol.
El Tapentadol, es decir, (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol, es un analgésico sintético de acción central que es eficaz en el tratamiento de dolor moderado a intenso, agudo o crónico. La síntesis de la base libre de Tapentadol se conoce, por ejemplo, por el documento EP-A 693475.
La forma de dosificación farmacéutica según la invención contiene Tapentadol en forma de sal con ácido tartárico, en particular ácido L-(+)-tartárico. Si bien se considera que la forma de dosificación farmacéutica según la invención puede contener mezclas de diferentes sales de Tapentadol o mezclas de sal o sales de la base libre de Tapentadol (por ejemplo, la forma que no es sal de Tapentadol), preferiblemente la cantidad total de Tapentadol que está contenida en la forma de dosificación farmacéutica está presente como una sal con ácido tartárico, en particular ácido L-(+)-tartárico.
Las sales de la invención de Tapentadol con ácido tartárico incluyen en principio las sales con ácido L-(+)-tartárico, ácido D-(-)-tartárico, ácido DL-(±)-tartárico y ácido mesotartárico. El ácido L-(+)-tartárico también se denomina ácido (2R,3R)-tartárico, el ácido D-(-)-tartárico también se denomina ácido (2S,3S)-tartárico y el ácido DL-(±)-tartárico también se denomina ácido (2RS,3SR)-tartárico. Las sales correspondientes se denominan L-(+)-tartratos , D-(-)-tartratos, así como DL-(±)-tartratos.
Preferiblemente, la sal de Tapentadol con ácido tartárico es sal de Tapentadol con ácido L-(+)-tartárico, que puede estar opcionalmente solvatada (por ejemplo, hidratada) o ansolvatada (por ejemplo, anhidrada). La sal de Tapentadol puede presentarse en forma de una forma polimórfica individual o en forma de una mezcla de diferentes formas polimórficas en cualquier proporción de mezcla.
Según una realización preferida, la sal de Tapentadol con ácido tartárico es la sal con ácido L-(+)-tartárico que está presente sustancialmente en forma cristalina pura de L-(+)-tartrato de Tapentadol.
Se tiene en cuenta que, en la sal de Tapentadol con ácido tartárico, en particular ácido L-(+)-tartárico, estos dos componentes estén presentes en una relación de 1:0,4 a 1:2,1.
Las sales con un contenido sustancialmente de 2:1 de estequiometría de Tapentadol con respecto a ácido tartárico, en particular ácido L-(+)-tartárico, también se denominan hemisales y también están incluidas.
Según una realización preferida, la sal de Tapentadol con ácido tartárico es una sal cristalina de ácido L-(+)-tartárico, por ejemplo, L-(+)-tartrato de Tapentadol, con picos característicos de difracción de rayos X de polvo a 14,1, 20,0, 21,1 y 23,7 grados 2© (± 0,2 grados 20); preferiblemente caracterizada por uno o más picos de difracción de rayos X de polvo adicionales a 12,7, 18,6, 21,6, 22,1,25,6 y/o 28,5 grados 2© (± 0,2 grados 20).
Como alternativa, el L-(+)-tartrato de Tapentadol cristalino también puede estar caracterizado por los siguientes picos de difracción de rayos X de polvo en grados 2©±0,2 grados 20: 12,7, 14,1, 18,6, 20,0, 21,1, 21,6, 22,1, 23,7, 25,6 y/o 28,5.
Las mediciones de difracción de rayos X de polvo se realizan con radiación Cu, Ka a temperatura ambiente. Un aparato adecuado es, por ejemplo, D8 ADVANCE Eco, Bruker. Las mediciones de DSC se llevan a cabo de acuerdo con ASTM D3418. Los espectros IR se obtienen en un espectrómetro FTIR.
También, como alternativa, el L-(+)-tartrato de Tapentadol cristalino puede estar caracterizado por que tenga una transición endotérmica a 132 °C±3 °C en la calorimetría diferencial de barrido.
Además, como alternativa, el L-(+)-tartrato de Tapentadol cristalino puede estar caracterizado por bandas de absorción en el espectro infrarrojo a 3.319, 3.237, 2.960, 1.731, 1.597, 1.305, 1.263, 1.213, 791,679 y 485 cm-1
Por el documento WO 2017/085734 A1 se conocen un L-(+)-tartrato de Tapentadol cristalino correspondiente, así como un método para la producción del mismo y métodos para la caracterización del mismo.
A los efectos de la descripción, la referencia a "Tapentadol" debe incluir la sal de Tapentadol con ácido tartárico.
La sal de Tapentadol con ácido tartárico, en particular ácido L-(+)-tartárico, puede estar presente en forma de cualquier solvato, por ejemplo, hidrato, ansolvato, por ejemplo, anhidrato, y cualquier forma polimórfica, por ejemplo, forma cristalina y/o forma amorfa.
La dosis equivalente en peso de Tapentadol que está contenida en la forma de dosificación farmacéutica según la invención está en el intervalo de 10 a 300 mg en relación con la base libre de Tapentadol, por ejemplo, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg o 250 mg. La base libre de Tapentadol (es decir, la molécula libre) tiene un peso molecular de 221,3 g/mol. Así, 10 mg de la base libre de Tapentadol corresponden a 0,0452 mmol, mientras que 300 mg de la base libre de Tapentadol corresponden a 1,3556 mmol. Así, en otras palabras, la forma de dosificación farmacéutica contiene una dosis equivalente en moles de Tapentadol en el intervalo de 0,0452 a 1,3556 mmol.
La sal clorhidrato de Tapentadol (anhidrato) tiene un peso molecular de 257,8 g/mol, mientras que la sal del ácido tartárico de Tapentadol (anhidrato) tiene un peso molecular de 371,4 g/mol. Así, cuando la forma de dosificación farmacéutica según la invención contiene, por ejemplo, una dosis equivalente en peso de 100 mg en relación con la base libre de Tapentadol (0,4518 mmol), en realidad contiene 167,8 mg de sal de ácido tartárico de Tapentadol (0,4518 mmol).
A menos que se indique expresamente lo contrario, la información de dosis de Tapentadol se expresa por lo tanto como peso equivalente en relación con la base libre de Tapentadol, es decir, la forma que no es sal, la forma que no es solvato, la forma que no es cocristal y la forma que no es agregado de Tapentadol con cualesquiera otras moléculas. Se contempla que la forma de Tapentadol, es decir, la sal de Tapentadol con ácido tartárico, que está realmente contenida en la forma de dosificación farmacéutica, es decir, la sal de Tapentadol con ácido tartárico, en particular ácido L-(+)-tartárico, pueda estar presente en forma de cualquier polimorfo y/o solvato y/o cocristal y/o cualquier otro agregado de tal sal con otras moléculas.
A menos que se indique expresamente lo contrario, todos los porcentajes son porcentajes en peso, en relación con el peso total de la forma de dosificación farmacéutica. Cuando la forma de dosificación farmacéutica está revestida, el peso del revestimiento se incluye en el peso total de la forma de dosificación farmacéutica.
Si bien se contempla que, además de Tapentadol, la forma de dosificación farmacéutica según la invención pueda contener ingredientes farmacológicamente activos adicionales, el Tapentadol es preferiblemente el único ingrediente farmacológicamente activo contenido en la forma de dosificación farmacéutica.
Preferiblemente, el Tapentadol está repartido homogéneamente por la forma de dosificación farmacéutica según la invención.
La forma de dosificación farmacéutica según la invención está destinada a la administración oral, preferiblemente tragando la forma de dosificación farmacéutica en su totalidad. Por lo tanto, la forma de dosificación farmacéutica según la invención preferiblemente no está destinada a la administración bucal o sublingual, donde la forma de dosificación farmacéutica estaría destinada a permanecer dentro de la cavidad oral.
La forma de dosificación farmacéutica según la invención está destinada a la administración dos veces al día. Así, la forma de dosificación farmacéutica según la invención contiene el 50 % de la dosis diaria de Tapentadol que se pretende administrar para producir el efecto terapéutico deseado.
La administración dos veces al día puede realizarse a intervalos de aproximadamente cada 12 horas, aúnque no es obligatorio seguir estrictamente tal régimen. A los efectos de la memoria descriptiva, dos veces al día también incluirá cualquier régimen de administración en el que se administren dos formas de dosificación farmacéuticas según la invención durante un período de aproximadamente 24 horas, donde las dos administraciones deben estar separadas entre sí por al menos 4 horas, preferiblemente al menos 8 horas.
La forma de dosificación farmacéutica según la invención proporciona una liberación prolongada de Tapentadol. A los efectos de la memoria descriptiva, liberación prolongada significa liberación no inmediata. La liberación prolongada incluye liberación controlada, liberación retardada, liberación ampliada, liberación escalonada, liberación de acción repetida, liberación sostenida y liberación uniformemente sostenida. Liberación prolongada significa preferiblemente una liberación con una tasa de liberación reducida, para mantener un efecto terapéutico, para reducir los efectos tóxicos o para algún otro fin terapéutico.
La liberación prolongada puede basarse en diferentes tecnologías conocidas por el experto en la técnica. En una realización preferida, la liberación prolongada se basa en materiales de revestimiento de liberación prolongada con los que se puede revestir la forma de dosificación farmacéutica como tal o con los que se pueden revestir una multitud de partículas. En otra realización preferida, la liberación prolongada se basa en una matriz de liberación prolongada en la que preferiblemente el Tapentadol está embutido. Se contempla además de acuerdo con la invención que la liberación prolongada pueda lograrse mediante conceptos alternativos tales como resinas de intercambio iónico, formas de dosificación osmótica y similares.
Preferiblemente, la forma de dosificación farmacéutica según la invención, después de la administración oral, proporciona niveles plasmáticos de Tapentadol que proporcionan alivio del dolor (analgesia) durante al menos 6 horas, preferiblemente al menos 8 horas, más preferiblemente al menos 10 horas, lo más preferiblemente al menos 12 horas.
Preferiblemente, la forma de dosificación farmacéutica según la invención proporciona un perfil de disolución in vitro, medido por el método de paleta de la USP a 50 r.p.m. en 900 mL de tampón fosfato acuoso con un pH de 6,8 a 37 °C, en el que
- después de 0,5 horas el 20±20 % en peso; preferiblemente el 20±15 % en peso; más preferiblemente el 20±10 % en peso;
- después de 4 horas el 60±20 % en peso; preferiblemente el 60±15 % en peso; más preferiblemente el 60±10 % en peso; y
- después de 12 horas al menos el 60 % en peso; preferiblemente al menos el 70 % en peso; más preferiblemente al menos el 80% en peso
del Tapentadol que originalmente estaba contenido en la forma de dosificación ha sido liberado.
Preferiblemente, la forma de dosificación farmacéutica según la invención proporciona un perfil de disolución in vitro, medido por el método de paleta de la USP a 50 r.p.m. en 900 mL de tampón fosfato acuoso con un pH de 6,8 a 37 °C, en el que
- después de 1 hora el 25±15 % en peso; preferiblemente el 25±10 % en peso; más preferiblemente el 25±5,0 % en peso;
- después de 2 horas el 35±20 % en peso; preferiblemente el 35±10 % en peso; más preferiblemente el 35±5,0 % en peso;
- después de 4 horas el 50±20 % en peso; preferiblemente el 50±10 % en peso; más preferiblemente el 50±5,0 % en peso;
- después de 8 horas el 80±20 % en peso; preferiblemente el 80±10 % en peso; más preferiblemente el 80±5,0 % en peso;
del Tapentadol que originalmente estaba contenido en la forma de dosificación ha sido liberado.
Preferiblemente, la forma de dosificación farmacéutica según la invención proporciona un perfil de disolución in vitro, medido por el método de paleta de la USP a 50 r.p.m. en 900 mL de tampón acuoso con un pH de 4,5 a 37 °C, en el que
- después de 0,5 horas el 20±20 % en peso; preferiblemente el 20±15 % en peso; más preferiblemente el 20±10 % en peso;
- después de 4 horas el 60±20 % en peso; preferiblemente el 60±15 % en peso; más preferiblemente el 60±10 % en peso; y
- después de 12 horas al menos el 60 % en peso; preferiblemente al menos el 70 % en peso; más preferiblemente al menos el 80% en peso
del Tapentadol que originalmente estaba contenido en la forma de dosificación ha sido liberado.
Preferiblemente, la forma de dosificación farmacéutica según la invención proporciona un perfil de disolución in vitro, medido por el método de paleta de la USP a 50 r.p.m. en 900 mL de tampón acuoso con un pH de 4,5 a 37 °C, en el que
- después de 1 hora el 25±15 % en peso; preferiblemente el 25±10 % en peso; más preferiblemente el 25±5,0 % en peso;
- después de 2 horas el 35±20 % en peso; preferiblemente el 35±10 % en peso; más preferiblemente el 35±5,0 % en peso;
- después de 4 horas el 50±20 % en peso; preferiblemente el 50±10 % en peso; más preferiblemente el 50±5,0 % en peso;
- después de 8 horas el 80±20 % en peso; preferiblemente el 80±10 % en peso; más preferiblemente el 80±5,0 % en peso;
del Tapentadol que originalmente estaba contenido en la forma de dosificación ha sido liberado.
Preferiblemente, la forma de dosificación farmacéutica según la invención proporciona un perfil de disolución in vitro, medido por el método de paleta de la USP a 50 r.p.m. en 900 mL de HCl 0,1 N con un pH de 1,0 a 37 °C, en el que
- después de 0,5 horas el 20±20 % en peso; preferiblemente el 20±15 % en peso; más preferiblemente el 20±10 % en peso;
- después de 4 horas el 60±20 % en peso; preferiblemente el 60±15 % en peso; más preferiblemente el 60±10 % en peso; y
- después de 12 horas al menos el 60 % en peso; preferiblemente al menos el 70 % en peso; más preferiblemente al menos el 80% en peso
del Tapentadol que originalmente estaba contenido en la forma de dosificación ha sido liberado.
Preferiblemente, la forma de dosificación farmacéutica según la invención proporciona un perfil de disolución in vitro, medido por el método de paleta de la USP a 50 r.p.m. en 900 mL de HCl 0,1 N con un pH de 1,0 a 37 °C, en el que
- después de 1 hora el 25±10 % en peso; preferiblemente el 25±10 % en peso; más preferiblemente el 25±5,0 % en peso;
- después de 2 horas el 40±30 % en peso; preferiblemente el 40±10 % en peso; más preferiblemente el 40±5,0 % en peso;
- después de 4 horas el 60±20 % en peso; preferiblemente el 60±10 % en peso; más preferiblemente el 60±5,0 % en peso;
- después de 8 horas el 80±20 % en peso; preferiblemente el 80±10 % en peso; más preferiblemente el 80±5,0 % en peso;
del Tapentadol que originalmente estaba contenido en la forma de dosificación ha sido liberado.
La forma de dosificación farmacéutica según la invención preferiblemente proporciona resistencia a la descarga rápida de dosis inducida por etanol.
Preferiblemente, la forma de dosificación farmacéutica según la invención proporciona una disolución in vitro más lenta de Tapentadol en un medio acuoso que contenga etanol que en un medio que no contenga etanol. Preferiblemente, la forma de dosificación farmacéutica según la invención proporciona una disolución más lenta de Tapentadol en HCl 0,1 N con un 5,0 % en volumen de etanol (pH 1,0) que en HCl 0,1 N sin un 5,0 % en volumen de etanol (pH 1,0), en cada caso medido por el método de la paleta de la USP a 50 r.p.m. en 900 mL a 37 °C.
Preferiblemente, la forma de dosificación farmacéutica según la invención proporciona una disolución más lenta de Tapentadol en HCl 0,1 N con un 20 % en volumen de etanol (pH 1,0) que en HCl 0,1 N sin un 20 % en volumen de etanol (pH 1,0), en cada caso medido por el método de la paleta de la USP a 50 r.p.m. en 900 mL a 37 °C.
Preferiblemente, la forma de dosificación farmacéutica según la invención proporciona una disolución más lenta de Tapentadol en HCl 0,1 N con un 40 % en volumen de etanol (pH 1,0) que en HCl 0,1 N sin un 40 % en volumen de etanol (pH 1,0), en cada caso medido por el método de la paleta de la USP a 50 r.p.m. en 900 mL a 37 °C.
De acuerdo con realizaciones preferidas de la forma de dosificación farmacéutica según la invención, la dosis equivalente en peso de Tapentadol que está contenida en la forma de dosificación farmacéutica es de 25 mg, 50 mg o 100 mg, en cada caso en relación con la base libre de Tapentadol. Preferiblemente, la forma de dosificación farmacéutica según la invención tiene un peso total en el intervalo de 150 a 750 mg.
En realizaciones preferidas con la forma de dosificación farmacéutica según la invención, la dosis equivalente en peso de Tapentadol que está contenida en la forma de dosificación farmacéutica es de 150 mg, 200 mg o 250 mg, en cada caso en relación con la base libre de Tapentadol. Preferiblemente, la forma de dosificación farmacéutica según la invención tiene un peso total en el intervalo de 300 a 1.200 mg.
Preferiblemente, la forma de dosificación farmacéutica según la invención comprende uno, dos o más excipientes fisiológicamente aceptables.
Los excipientes farmacéuticos son conocidos por el experto en la técnica (cf., por ejemplo, R. C. Rowe et al., Handbook of Pharmaceutical Excipients, Pharmaceutical Press; 6a edición 2009; E.-M. Hoepfner et al., Fiedler—Encyclopedia of Excipients, Editio Cantor, 6a edición 2008). A los efectos de la memoria descriptiva, un "excipiente farmacéutico" debe considerarse preferentemente como cualquier sustancia farmacológicamente inactiva que se utilice normalmente como vehículo para los ingredientes activos de una medicación. El excipiente farmacéutico puede tener un efecto fisiológico, por ejemplo, como una vitamina, pero no un efecto farmacológico, como un fármaco. Los ejemplos típicos de excipientes farmacéuticos incluyen antiadherentes, aglutinantes, materiales de revestimiento, desintegrantes, cargas, diluyentes, aromatizantes, materias colorantes, deslizantes, lubricantes, conservantes, sorbentes, tensioactivos, edulcorantes, agentes colorantes, pigmentos y similares.
Cualquiera de los excipientes anteriores se puede dividir en subgrupos. Por ejemplo, los conservantes se pueden dividir en antioxidantes, tampones, sustancias antimicrobianas y similares; mientras que los aglutinantes se pueden dividir en aglutinantes en solución y aglutinantes en seco. Varios excipientes presentan simultáneamente diferentes propiedades, de modo que pueden servir para diferentes propósitos. Por ejemplo, se puede usar polietilenglicol como aglutinante, plastificante y similares.
Preferiblemente, la forma de dosificación farmacéutica según la invención, preferiblemente la matriz de liberación prolongada, comprende un aglutinante.
Preferiblemente, el aglutinante está seleccionado del grupo que consiste en celulosa, silicatos de magnesio y aluminio (por ejemplo, bentonita), monosacáridos, oligosacáridos y polisacáridos (por ejemplo, dextrosa, lactosa, manosa), alcoholes de azúcar (por ejemplo, lactitol, manitol), almidones (por ejemplo, almidón pregelatinizado, almidón hidrolizado, almidón modificado), fosfato de calcio, polivinilpirrolidona y copolímeros de vinilpirrolidona-acetato de vinilo; preferiblemente celulosa microcristalina; más preferiblemente celulosa microcristalina silicificada.
Preferiblemente, el contenido en peso del aglutinante es de al menos un 5,0 % en peso, más preferiblemente al menos un 10 % en peso, aún más preferiblemente al menos un 15 % en peso, aún más preferiblemente al menos un 20 % en peso, aún más preferiblemente al menos un 25 % en peso, lo más preferiblemente al menos un 30 % en peso y en particular al menos un 35 % en peso, en cada caso en relación con el peso total de la forma de dosificación farmacéutica.
Preferiblemente, el contenido en peso del aglutinante es de como máximo un 85 % en peso, más preferiblemente como máximo un 82,5 % en peso, aún más preferiblemente como máximo un 80 % en peso, aún más preferiblemente como máximo un 77,5 % en peso, aún más preferiblemente como máximo un 75 % en peso, lo más preferiblemente como máximo un 72,5 % en peso y en particular como máximo un 70 % en peso, en cada caso en relación con el peso total de la forma de dosificación farmacéutica.
Preferiblemente, el contenido en peso del aglutinante está en el intervalo de un 52±30 % en peso, más preferiblemente un 52±27,5 % en peso, aún más preferiblemente un 52±25 % en peso, aún más preferiblemente un 52±22,5 % en peso, aún más preferiblemente un 52±20 % en peso, lo más preferiblemente un 52±17,5 % en peso, y en particular un 52±15 % en peso, en cada caso en relación con el peso total de la forma de dosificación farmacéutica.
Cuando la forma de dosificación farmacéutica contiene más de un aglutinante, los porcentajes anteriores se refieren al contenido total de todos los aglutinantes que están contenidos en la forma de dosificación farmacéutica.
Preferiblemente, la forma de dosificación farmacéutica según la invención comprende un lubricante.
Preferiblemente, el lubricante está seleccionado del grupo que consiste en sales de ácidos grasos (por ejemplo, estearato de magnesio, estearato de calcio, estearato de zinc), ácidos grasos (por ejemplo, ácido esteárico, ácido palmítico), ésteres de ácidos grasos de glicerilo (por ejemplo, monoestearato de glicerilo, monobehenato de glicerilo, dibehenato de glicerilo, tribehenato de glicerilo), monoestearato de sorbitán, monopalmitato de sacarosa, estearilfumarato de sodio, silicato de magnesio hidratado y talco; preferiblemente estearato de magnesio.
Preferiblemente, el contenido en peso del lubricante es de al menos un 0,20 % en peso, más preferiblemente al menos un 0,25 % en peso, aún más preferiblemente al menos un 0,30 % en peso, aún más preferiblemente al menos un 0,35 % en peso, aún más preferiblemente al menos un 0,40 % en peso, lo más preferiblemente al menos un 0,45 % en peso, y en particular al menos un 0,50 % en peso, en cada caso en relación con el peso total de la forma de dosificación farmacéutica.
Preferiblemente, el contenido en peso del lubricante es de como máximo un 3,0 % en peso, más preferiblemente como máximo un 2,8 % en peso, aún más preferiblemente como máximo un 2,6 % en peso, aún más preferiblemente como máximo un 2,40 % en peso, aún más preferiblemente como máximo un 2,20 % en peso, lo más preferiblemente como máximo un 2,00 % en peso, y en particular como máximo un 1,80 % en peso, en cada caso en relación con el peso total de la forma de dosificación farmacéutica.
Preferiblemente, el contenido en peso del lubricante está en el intervalo de un 0,1±1,0 % en peso, más preferiblemente un 0,50±0,45 % en peso, aún más preferiblemente un 0,50±0,40 % en peso, aún más preferiblemente un 0,50±0,35 % en peso, aún más preferiblemente un 0,50±0,30 % en peso, lo más preferiblemente un 0,50±0,25 % en peso, y en particular un 0,50±0,20 % en peso, en cada caso en relación con el peso total de la forma de dosificación farmacéutica.
De acuerdo con realizaciones preferidas de la forma de dosificación farmacéutica según la invención, la forma de dosificación contiene un revestimiento de liberación prolongada que incluye un material de revestimiento de liberación prolongada seleccionado del grupo que consiste en éteres de celulosa hidrófobos, polímeros acrílicos, goma laca, zeína, productos cerosos hidrófobos y mezclas de los mismos.
Se tiene en cuenta que la forma de dosificación sea un monolito que incluya tal revestimiento de liberación prolongada. De acuerdo con una realización preferida, la forma de dosificación es multiparticulada, incluyendo las partículas individuales (gránulos, pélets y similares) tal revestimiento de liberación prolongada.
El número de partículas contenidas en la forma de dosificación no está particularmente limitado y puede estar en el intervalo de 1, 2, 3, 4 o 5 a 10, 20, 30, 40 a 100, 200 y más.
Preferiblemente, las partículas tienen sustancialmente el mismo peso, el mismo tamaño y la misma composición.
Según una realización preferida, las partículas contienen un núcleo que comprende sustancialmente la cantidad total de Tapentadol, opcionalmente junto con uno o más excipientes, y un revestimiento de liberación prolongada que encapsula el núcleo.
De acuerdo con otra realización preferida, las partículas contienen un núcleo inerte que no contiene Tapentadol (por ejemplo, perlas de azúcar), un revestimiento de fármaco que encapsula el núcleo e incluye sustancialmente la cantidad total de Tapentadol, opcionalmente junto con uno o más excipientes, y un revestimiento de liberación prolongada que encapsula el núcleo y la capa de revestimiento de fármaco.
El material de revestimiento de liberación prolongada está seleccionado preferiblemente del grupo que consiste en copolímeros de ácido acrílico y ácido metacrílico, copolímeros de metacrilato de aminoalquilo, metacrilatos de cianoetilo, metacrilatos de etoxietilo, etilcelulosa, copolímeros de alquilamida de ácido metacrílico, copolímeros de ácido metacrílico, metacrilatos de metilo, copolímeros de metacrilato de metilo, poli(ácido acrílico), (anhídrido de) poli(ácido metacrílico), poli(ácido metacrílico), copolímeros de metacrilato de glicidilo, poli(metacrilato de metilo), copolímeros de poli(metacrilato de metilo), poliacrilamida y polimetacrilato.
Según realizaciones preferidas, el polímero acrílico consiste en uno o más copolímeros de metacrilato de amonio, es decir, copolímeros de ésteres de ácido acrílico y metacrílico con un bajo contenido de grupos amonio cuaternarios. Con el fin de obtener un perfil de disolución deseable, puede ser necesario incluir dos o más copolímeros de metacrilato de amonio que tengan propiedades físicas diferentes, tales como razones molares diferentes de grupos amonio cuaternarios con respecto a los ésteres de ácido (met)acrílico neutros.
El revestimiento se produce preferiblemente a partir de una dispersión acuosa o una dispersión orgánica o una solución orgánica de un polímero hidrófobo. El revestimiento comprende preferiblemente una cantidad eficaz de un plastificante que también está presente en la dispersión acuosa del polímero hidrófobo. El plastificante mejora aún más las propiedades físicas de la película. Dado que, por ejemplo, la etilcelulosa tiene una temperatura de transición vítrea relativamente alta y, en condiciones normales de revestimiento, no forma películas flexibles, es necesario plastificar la etilcelulosa antes de usarla como material de revestimiento. En general, la cantidad de plastificante añadida a una solución de revestimiento se basa en la concentración del formador de película, por ejemplo, con la mayor frecuencia de aproximadamente el 1 a aproximadamente el 50 por ciento en peso del formador de película.
Los ejemplos de plastificantes adecuados para la etilcelulosa incluyen plastificantes insolubles en agua tales como sebacato de dibutilo, ftalato de dietilo, citrato de trietilo, citrato de tributilo y triacetina, aúnque es posible utilizar otros plastificantes insolubles en agua (tales como monoglicéridos acetilados, ésteres de ftalato, aceite de ricino, etc.). El citrato de trietilo es un plastificante especialmente preferido para las dispersiones acuosas de etilcelulosa de la presente invención.
Los ejemplos de plastificantes adecuados para los polímeros acrílicos de la presente invención incluyen, aúnque esto no es restrictivo, ésteres de ácido cítrico tales como citrato de trietilo NF XVI, citrato de tributilo, ftalato de dibutilo y opcionalmente 1,2-propilenglicol. Otros plastificantes que mostraron ser adecuados para mejorar la elasticidad de las películas formadas a partir de películas acrílicas, tales como soluciones de laca Eudragit® RL/RS, incluyen polietilenglicoles, propilenglicoles, ftalato de dietilo, aceite de ricino y triacetina. El citrato de trietilo es un plastificante especialmente preferido para las dispersiones acuosas de etilcelulosa de la presente invención.
La adición de talco reduce la tendencia de las dispersiones acuosas a adherirse durante el procesamiento y actúa de agente de pulido.
Además de modificar el perfil de disolución cambiando las cantidades relativas de las diferentes lacas de resina acrílica, también se puede modificar el perfil de disolución del producto final obtenido, por ejemplo, aumentando o reduciendo el espesor del revestimiento de liberación retardada. Si se usa la dispersión acuosa del polímero hidrófobo para revestir perlas farmacéuticas inertes, entonces, posteriormente, se puede agregar una pluralidad de las perlas sólidas estabilizadas con liberación prolongada obtenidas a una cápsula de gelatina en una cantidad que sea suficiente tras la ingestión y el contacto con el jugo gástrico para proporcionar una dosis eficaz de liberación prolongada.
El perfil de liberación prolongada se puede cambiar, por ejemplo, variando la cantidad de revestimiento con la dispersión acuosa del polímero hidrófobo, cambiando la forma en que se agrega el plastificante a la dispersión acuosa del polímero hidrófobo, variando la cantidad de plastificante en relación con el polímero hidrófilo, incluyendo ingredientes o excipientes adicionales, cambiando el método de producción, etc.
El revestimiento contiene preferiblemente, además del formador de película, plastificantes y un sistema de disolvente (es decir, agua), un colorante para proporcionar elegancia y distinción del producto. Los ingredientes adecuados para colorear la formulación cuando se utiliza una dispersión acuosa de un polímero acrílico incluyen dióxido de titanio y pigmentos de colores, tales como pigmentos de óxido de hierro. Sin embargo, la inclusión de pigmentos puede aumentar el efecto retardador del revestimiento.
La dispersión acuosa o dispersión orgánica o solución orgánica plastificada del polímero hidrófobo se puede aplicar por pulverización sobre el sustrato que comprende Tapentadol usando cualquier dispositivo de pulverización adecuado conocido en la técnica anterior. En un método preferido, se utiliza un sistema de lecho fluidizado Wurster, en el que un chorro de aire introducido desde abajo fluidiza el material del núcleo y provoca el secado durante la pulverización del revestimiento de polímero acrílico. Preferiblemente, para obtener una liberación controlada predeterminada de Tapentadol en caso de exposición del sustrato revestido a soluciones acuosas, por ejemplo, jugo gástrico, se aplica una cantidad suficiente de la dispersión acuosa del polímero hidrófobo, teniendo en cuenta la forma en que se incorporó el plastificante, etc. Después del revestimiento con el polímero hidrófobo, se puede aplicar opcionalmente a las perlas un revestimiento adicional de un formador de película tal como Opadry®. Este revestimiento sólo se proporciona, si es que se proporciona, para reducir considerablemente la aglomeración de las perlas.
La liberación de Tapentadol a partir de la formulación de liberación prolongada se puede modificar adicionalmente, es decir, ajustar a una tasa deseada, mediante la adición de uno o más agentes de modificación de liberación o proporcionando uno o más pasos a través del revestimiento. La razón de polímero hidrófobo con respecto a material soluble en agua, además de otros factores, está determinada por la tasa de liberación requerida y las características de solubilidad de los materiales seleccionados. Los agentes de modificación de liberación que actúan de formadores de poros pueden ser orgánicos o inorgánicos e incluir materiales que puedan disolverse, extraerse o lixiviarse del revestimiento en el entorno de aplicación. Los formadores de poros pueden incluir uno o más materiales hidrófilos tales como hidroxipropilmetilcelulosa. Los revestimientos de liberación controlada pueden incluir adicionalmente agentes promotores de la erosión tales como almidones y gomas. Los revestimientos de liberación controlada para la liberación controlada según la presente invención pueden incluir además materiales que sean adecuados para la formación de láminas microporosas en el entorno de aplicación, tales como policarbonatos que consistan en poliésteres de ácido carbónico de cadena lineal en los que los grupos carbonato en la cadena polimérica se repitan.
De acuerdo con una realización preferida, la forma de dosificación es multiparticulada, estando las partículas individuales (gránulos, pélets y similares) con un revestimiento de liberación prolongada contenidas en una cápsula, opcionalmente junto con excipientes adicionales, que pueden estar contenidos en la cápsula en forma de polvo o también en forma de partículas (gránulos, pélets y similares). En este último caso, las cápsulas contienen al menos dos tipos diferentes de partículas, a saber, partículas que contienen Tapentadol y partículas que no contienen Tapentadol.
De acuerdo con otra realización preferida, la forma de dosificación es multiparticulada, estando las partículas individuales (gránulos, pélets y similares) con un revestimiento de liberación prolongada contenidas en un comprimido que contiene un material extraparticulado (Multiple Unit Pellet System, MUPS) . El material extraparticulado contiene preferiblemente al menos un excipiente seleccionado entre aglutinantes, desintegrantes y lubricantes.
De acuerdo con realizaciones preferidas de la forma de dosificación farmacéutica según la invención, el Tapentadol está embutido en una matriz de liberación prolongada.
Preferiblemente, la forma de dosificación farmacéutica según la invención, preferiblemente la matriz de liberación prolongada, contiene al menos un polímero fisiológicamente aceptable que se usa para retardar la liberación del ingrediente farmacológico activo de la forma de dosificación farmacéutica. Por tanto, el al menos un polímero fisiológicamente aceptable forma parte de la matriz de liberación prolongada de la forma de dosificación farmacéutica según la invención.
La matriz de liberación prolongada preferiblemente comprende o consiste sustancialmente en al menos un material de matriz de liberación prolongada seleccionado del grupo que consiste en hidrocarburos y polímeros hidrófilos o hidrófobos.
De acuerdo con realizaciones preferidas de la forma de dosificación farmacéutica según la invención, la matriz de liberación prolongada comprende o consiste sustancialmente en al menos un polímero seleccionado del grupo que consiste en
- polisacáridos o gomas (por ejemplo, goma xantana, goma guar, goma karaya, goma de algarroba, alginato de sodio, goma garrofín, quitosán, polisacáridos de manosa y galactosa, pectina, tragacanto, agaragar);
- éteres de celulosa (por ejemplo, HPMC, HPC, HEC, MC, EC);
- ésteres de celulosa (por ejemplo, acetato de celulosa, acetatosuccinato de celulosa, acetatoftalato de celulosa, acetatobutirato de celulosa);
- polialquilenglicoles y óxidos de polialquileno;
- alcohol polivinílico (PVA), alcohol polivinílico (PVA) reticulado, polivinilpirrolidona (PVP), polivinilpirrolidona (PVP) reticulada, copolímeros de polivinilpirrolidona-acetato de vinilo, cloruro de polivinilo (PVC), polietileno acetato de vinilo (PVAc), polidimetilsiloxano (PDS), polieteruretano (PEU), ácido poliláctico (PLA), ácido poliglicólico (PGA), policaprolactona (PCL), polianhídridos, poliortoésteres;
- resinas acrílicas (por ejemplo, homopolímeros y copolímeros reticulados de ácidos acrílicos, copolímeros de ácido acrílico y ácido metacrílico, copolímero de metacrilato de aminoalquilo, metacrilato de cianoetilo, metacrilato de etoxietilo, copolímeros de ácido metacrílico-alquilamida, copolímeros de ácido metacrílico, metacrilatos de metilo, copolímeros de metacrilato de metilo, poli(ácido acrílico), poli(ácido metacrílico), poli(anhídrido de ácido metacrílico), copolímeros de metacrilato de glicidilo, poli(metacrilato de metilo), copolímeros de poli(metacrilato de metilo), poliacrilamida, metacrilato de polihidroxietilo (PHEMA) y polimetacrilato); y.
- materiales derivados de proteínas.
Preferiblemente, la matriz de liberación prolongada comprende o consiste sustancialmente en al menos un hidrocarburo seleccionado del grupo que consiste en ácidos grasos de cadena larga (C8-C50, especialmente C12-C40), alcoholes grasos de cadena larga, ésteres de glicerilo de ácidos grasos de cadena larga, aceites minerales, aceites vegetales y ceras.
Preferiblemente, la matriz de liberación prolongada comprende o consiste sustancialmente en un material de matriz de liberación prolongada seleccionado del grupo que consiste en (i) hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC); (ii) hidroxipropilcelulosa (HPC); (iii) hidroxietilcelulosa (HEC); (iv) celulosa microcristalina (MCC); (v) etilcelulosa (EC); (vi) acetato de polivinilo (PVAc); (vii) polivinilpirrolidona (PVP); (viii) copolímero de polivinilpirrolidonaacetato de vinilo (PVP/PVAc); (ix) poli(acrilato de etilo-co-metacrilato de metilo-co-cloruro de metacrilato de trimetilamonioetilo); (x) poli(metacrilato de butilo-co-metacrilato de (2-dimetilaminoetilo)-co-metacrilato de metilo); (xi) poli(metacrilato de metilo-co-ácido metacrílico); (xii) poli(acrilato de etilo-co-ácido metacrílico); (xiii) poli(acrilato de metilo-co-metacrilato de metilo-co-ácido metacrílico); (xiv) poli(acrilato de etilo-co-metacrilato de metilo); (xv) poli(óxido de etileno) (PEO); (xvi) polietilenglicol (PEG); (xvii) alcohol graso de cadena larga con 8 a 50 átomos de carbono, preferiblemente 12 a 40 átomos de carbono, que puede ser saturado o insaturado, lineal o ramificado; (xviii) alcohol cetoestearílico; (xix) alcohol estearílico; (xx) alcohol cetílico; (xxi) hidrocarburo seleccionado del grupo que consiste en ácidos grasos de cadena larga con 8 a 50 átomos de carbono, preferiblemente 12 a 40 átomos de carbono, que puede ser saturado o insaturado, lineal o ramificado; ésteres de glicerilo de tales ácidos grasos de cadena larga, aceites minerales, aceites vegetales y ceras; (xxii) goma xantana; (xxiii) alginato de sodio; (xxiv) goma guar; (xxv) goma de algarroba; y cualesquiera mezclas de los anteriores. Preferiblemente, el contenido del material de matriz de liberación prolongada está en el intervalo de un 15±10 % en peso, o un 20±10 % en peso, o un 25±10 % en peso, o un 30±10 % en peso, o un 35±10 % en peso, o un 40±10 % en peso, o un 45±10 % en peso, o un 50±10 % en peso, o un 55±10 % en peso, o un 60±10 % en peso, o un 65±10 % en peso, o un 70±10 % en peso, o un 75±10 % en peso, o un 80±10 % en peso, en cada caso en relación con el peso total de la forma de dosificación.
Preferiblemente, las formas de dosificación farmacéuticas según la invención no comprenden ni poli(óxido de alquileno), por ejemplo, poli(óxido de etileno), ni copolímeros de etileno-acetato de vinilo (EVA). A efectos de la memoria descriptiva, el poli(óxido de alquileno) se distingue del poli(alquilenglicol) por su peso molecular; los polímeros que tienen un peso molecular medio ponderado Mw de menos de 100.000 g/mol deben considerarse como poli(alquilenglicol), mientras que los polímeros que tienen un peso molecular medio ponderado Mw de 100.000 g/mol o más deben considerarse como poli(óxido de alquileno).
Preferiblemente, la matriz de liberación prolongada comprende un derivado de celulosa seleccionado entre éteres de celulosa y ésteres de celulosa o un poli(met)acrilato o copolímero de los mismos.
Preferiblemente, el derivado de celulosa es un éter de celulosa seleccionado del grupo que consiste en metilcelulosa, etilcelulosa, propilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa; preferiblemente hidroxipropilmetilcelulosa.
Preferiblemente, el derivado de celulosa es hidroxipropilmetilcelulosa. Preferiblemente, la hidroxipropilmetilcelulosa está seleccionada entre hipromelosa tipo 1828, 2208, 2906 y 2910 según la USP, con el si i n n ni m xil n ni hi r xi r xil :
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Preferiblemente, la viscosidad del polímero fisiológicamente aceptable, preferiblemente derivado de celulosa, más preferiblemente hidroxipropilmetilcelulosa, está en el intervalo de 100.000±80.000 mPas, más preferiblemente 100.000±60.000 mPa s, aún más preferiblemente 100.000±40.000 mPa s , aún más preferiblemente 100.000±20.000 mPas.
Preferiblemente, el peso molecular medio numérico Mn del polímero fisiológicamente aceptable, preferiblemente derivado de celulosa, más preferiblemente hidroxipropilmetilcelulosa, es de no más de 220.000 g/mol, más preferiblemente no más de 180.000 g/mol, aún más preferiblemente no más de 140.000 g/mol, aún más preferiblemente no más de 120.000 g/mol, aún más preferiblemente no más de 110.000 g/mol, lo más preferiblemente no más de 86.000 g/mol, y en particular no más de 63.000 g/mol.
Preferiblemente, el contenido en peso del polímero fisiológicamente aceptable, preferiblemente éter de celulosa, es de al menos un 2,0 % en peso, más preferiblemente al menos un 3,0 % en peso, aún más preferiblemente al menos un 4,0 % en peso, aún más preferiblemente al menos un 5,0 % en peso, aún más preferiblemente al menos un 6,0 % en peso, lo más preferiblemente al menos un 7,0 % en peso, y en particular al menos un 8,0 % en peso, en cada caso en relación con el peso total de la forma de dosificación farmacéutica.
Preferiblemente, el contenido en peso del polímero fisiológicamente aceptable, preferiblemente éter de celulosa, es de como máximo un 62,5 % en peso, más preferiblemente como máximo un 60 % en peso, aún más preferiblemente como máximo un 57,5 % en peso, aún más preferiblemente como máximo un 55 % en peso, aún más preferiblemente como máximo un 52,5 % en peso, lo más preferiblemente como máximo un 50 % en peso, y en particular como máximo un 47,5 % en peso, en cada caso en relación con el peso total de la forma de dosificación farmacéutica.
Preferiblemente, el contenido en peso del polímero fisiológicamente aceptable, preferiblemente éter de celulosa, está en el intervalo de un 30±28 % en peso, más preferiblemente un 30±26 % en peso, aún más preferiblemente un 30±24 % en peso, aún más preferiblemente un 30±22 % en peso, aún más preferiblemente un 30±20 % en peso, lo más preferiblemente un 30±18 % en peso, y en particular un 30±16 % en peso, en cada caso en relación con el peso total de la forma de dosificación farmacéutica.
Cuando la forma de dosificación farmacéutica contiene más de un polímero fisiológicamente aceptable que sirve para retardar significativamente la liberación del ingrediente farmacológicamente activo de la forma de dosificación farmacéutica, preferiblemente éter de celulosa, los porcentajes anteriores se refieren al contenido total de todos esos polímeros fisiológicamente aceptables, preferiblemente éteres de celulosa, que están contenidos en la forma de dosificación farmacéutica.
En una realización particularmente preferida, la forma de dosificación farmacéutica según la invención comprende una dosis equivalente en peso de Tapentadol en el intervalo de 10 a 300 mg, por ejemplo, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg o 250 mg, en cada caso en relación con la base libre de Tapentadol, y una matriz de liberación prolongada en la que está embutida la sal de Tapentadol con ácido tartárico, preferiblemente la sal de Tapentadol con sal de ácido L-(+)-tartárico; comprendiendo la matriz de liberación prolongada como material de matriz de liberación prolongada hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) preferiblemente en una cantidad de un 5,0 a un 60 % en peso, por ejemplo, un 15± 10 % en peso, o un 20±10 % en peso, o un 25±10 % en peso, o un 30±10 % en peso, o un 35±10 % en peso, o un 40±10 % en peso, o un 45±10 % en peso, o un 50±10 % en peso, en cada caso en relación con el peso total de la forma de dosificación.
En una realización particularmente preferida, la forma de dosificación farmacéutica según la invención comprende una dosis equivalente en peso de Tapentadol en el intervalo de 10 a 300 mg, por ejemplo, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg o 250 mg, en cada caso en relación con la base libre de Tapentadol, y una matriz de liberación prolongada en la que está embutida la sal de Tapentadol con ácido tartárico, preferiblemente la sal de Tapentadol con sal de ácido L-(+)-tartárico; comprendiendo la matriz de liberación prolongada como material de matriz de liberación prolongada hidroxipropilcelulosa (HPC) preferiblemente en una cantidad de un 10 a un 50 % en peso, por ejemplo, un 20±10 % en peso, o un 25±10 % en peso, o un 30±10 % en peso, o un 35±10 % en peso, o un 40±10 % en peso, en cada caso en relación con el peso total de la forma de dosificación.
En una realización particularmente preferida, la forma de dosificación farmacéutica según la invención comprende una dosis equivalente en peso de Tapentadol en el intervalo de 10 a 300 mg, por ejemplo, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg o 250 mg, en cada caso en relación con la base libre de Tapentadol, y una matriz de liberación prolongada en la que está embutida la sal de Tapentadol con ácido tartárico, preferiblemente la sal de Tapentadol con sal de ácido L-(+)-tartárico; comprendiendo la matriz de liberación prolongada como material de matriz de liberación prolongada hidroxietilcelulosa (HEC) preferiblemente en una cantidad de un 5,0 a un 50 % en peso, por ejemplo, un 15±10 % en peso, o un 20±10 % en peso, o un 25±10 % en peso, o un 30±10 % en peso, o un 35±10 % en peso, o un 40±10 % en peso, en cada caso en relación con el peso total de la forma de dosificación.
En una realización particularmente preferida, la forma de dosificación farmacéutica según la invención comprende una dosis equivalente en peso de Tapentadol en el intervalo de 10 a 300 mg, por ejemplo, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg o 250 mg, en cada caso en relación con la base libre de Tapentadol, y una matriz de liberación prolongada en la que está embutida la sal de Tapentadol con ácido tartárico, preferiblemente la sal de Tapentadol con sal de ácido L-(+)-tartárico; comprendiendo la matriz de liberación prolongada como material de matriz de liberación prolongada celulosa microcristalina (MCC) preferiblemente en una cantidad de un 10 a un 70 % en peso, por ejemplo, un 20±10 % en peso, o un 25±10 % en peso, o un 30±10 % en peso, o un 35±10 % en peso, o un 40±10 % en peso, o un 45±10 % en peso, o un 50±10 % en peso, o un 55±10 % en peso, o un 60±10 % en peso, en cada caso en relación con el peso total de la forma de dosificación.
En una realización particularmente preferida, la forma de dosificación farmacéutica según la invención comprende una dosis equivalente en peso de Tapentadol en el intervalo de 10 a 300 mg, por ejemplo, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg o 250 mg, en cada caso en relación con la base libre de Tapentadol, y una matriz de liberación prolongada en la que está embutida la sal de Tapentadol con ácido tartárico, preferiblemente la sal de Tapentadol con sal de ácido L-(+)-tartárico; comprendiendo la matriz de liberación prolongada como material de matriz de liberación prolongada etilcelulosa (EC) preferiblemente en una cantidad de un 5,0 a un 30 % en peso, por ejemplo, un 15±10 % en peso, o un 20±10 % en peso, en cada caso en relación con el peso total de la forma de dosificación.
En una realización particularmente preferida, la forma de dosificación farmacéutica según la invención comprende una dosis equivalente en peso de Tapentadol en el intervalo de 10 a 300 mg, por ejemplo, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg o 250 mg, en cada caso en relación con la base libre de Tapentadol, y una matriz de liberación prolongada en la que está embutida la sal de Tapentadol con ácido tartárico, preferiblemente la sal de Tapentadol con sal de ácido L-(+)-tartárico; comprendiendo la matriz de liberación prolongada como material de matriz de liberación prolongada acetato de polivinilo (PVAc) preferiblemente en una cantidad de un 25 a un 70 % en peso, por ejemplo, un 35±10 % en peso, o un 40±10 % en peso, o un 45±10 % en peso, o un 50±10 % en peso, o un 55±10 % en peso, o un 60±10 % en peso, en cada caso en relación con el peso total de la forma de dosificación. Preferiblemente, el acetato de polivinilo se emplea en forma de una mezcla con polivinilpirrolidona (povidona). Tal mezcla preferida está comercialmente disponible, por ejemplo, como Kollidon® SR (80 % en peso de acetato de polivinilo, 19 % en peso de povidona, 0,8 % en peso de laurilsulfato de sodio y 0,2 % en peso de ácido silícico).
En una realización particularmente preferida, la forma de dosificación farmacéutica según la invención comprende una dosis equivalente en peso de Tapentadol en el intervalo de 10 a 300 mg, por ejemplo, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg o 250 mg, en cada caso en relación con la base libre de Tapentadol, y una matriz de liberación prolongada en la que está embutida la sal de Tapentadol con ácido tartárico, preferiblemente la sal de Tapentadol con sal de ácido L-(+)-tartárico; comprendiendo la matriz de liberación prolongada como material de matriz de liberación prolongada polivinilpirrolidona (PVP) preferiblemente en una cantidad de un 2,0 a un 21 % en peso, por ejemplo, un 10±5,0 % en peso, o un 15±5,0 % en peso, en cada caso en relación con el peso total de la forma de dosificación.
En una realización particularmente preferida, la forma de dosificación farmacéutica según la invención comprende una dosis equivalente en peso de Tapentadol en el intervalo de 10 a 300 mg, por ejemplo, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg o 250 mg, en cada caso en relación con la base libre de Tapentadol, y una matriz de liberación prolongada en la que está embutida la sal de Tapentadol con ácido tartárico, preferiblemente la sal de Tapentadol con ácido L-(+)-tartárico; comprendiendo la matriz de liberación prolongada como material de matriz de liberación prolongada copolímero de polivinilpirrolidona-acetato de vinilo (PVP/PVAc) preferiblemente en una cantidad de un 1,0 a un 30 % en peso, por ejemplo, un 15±10 % en peso, o un 20±10 % en peso, en cada caso en relación con el peso total de la forma de dosificación.
En una realización particularmente preferida, la forma de dosificación farmacéutica según la invención comprende una dosis equivalente en peso de Tapentadol en el intervalo de 10 a 300 mg, por ejemplo, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg o 250 mg, en cada caso en relación con la base libre de Tapentadol, y una matriz de liberación prolongada en la que está embutida la sal de Tapentadol con ácido tartárico, preferiblemente la sal de Tapentadol con ácido L-(+)-tartárico; comprendiendo la matriz de liberación prolongada como material de matriz de liberación prolongada poli(acrilato de etilo-co-metacrilato de metilo-cocloruro de metacrilato de trimetilamonioetilo) preferiblemente en una cantidad de un 5,0 a un 45 % en peso, por ejemplo, un 15±10 % en peso, o un 20±10 % en peso, o un 25±10 % en peso, o un 30±10 % en peso, o un 35±10 % en peso, en cada caso en relación con el peso total de la forma de dosificación. El poli(acrilato de etilo-co-metacrilato de metilo-co-cloruro de metacrilato de trimetilamonioetilo) está disponible comercialmente, por ejemplo, como Eudragit® RS y Eudragit® RL.
En una realización particularmente preferida, la forma de dosificación farmacéutica según la invención comprende una dosis equivalente en peso de Tapentadol en el intervalo de 10 a 300 mg, por ejemplo, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg o 250 mg, en cada caso en relación con la base libre de Tapentadol, y una matriz de liberación prolongada en la que está embutida la sal de Tapentadol con ácido tartárico, preferiblemente la sal de Tapentadol con ácido L-(+)-tartárico; comprendiendo la matriz de liberación prolongada como material de matriz de liberación prolongada poli(metacrilato de butilo-co-metacrilato de (2-dimetilaminoetilo)-co-metacrilato de metilo) preferiblemente en una cantidad de un 5,0 a un 45 % en peso, por ejemplo, un 15±10 % en peso, o un 20±10 % en peso, o un 25±10 % en peso, o un 30±10 % en peso, o un 35±10 % en peso, en cada caso en relación con el peso total de la forma de dosificación. El poli(metacrilato de butilo-co-metacrilato de (2-dimetilaminoetilo)-co-metacrilato de metilo) está disponible comercialmente, por ejemplo, como Eudragit® E.
En una realización particularmente preferida, la forma de dosificación farmacéutica según la invención comprende una dosis equivalente en peso de Tapentadol en el intervalo de 10 a 300 mg, por ejemplo, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg o 250 mg, en cada caso en relación con la base libre de Tapentadol, y una matriz de liberación prolongada en la que está embutida la sal de Tapentadol con ácido tartárico, preferiblemente la sal de Tapentadol con ácido L-(+)-tartárico; comprendiendo la matriz de liberación prolongada como material de matriz de liberación prolongada poli(metacrilato de metilo-co-ácido metacrílico) preferiblemente en una cantidad de un 5,0 a un 45 % en peso, por ejemplo, un 15± 10 % en peso, o un 20±10 % en peso, o un 25±10 % en peso, o un 30±10 % en peso, o un 35±10 % en peso, en cada caso en relación con el peso total de la forma de dosificación. El poli(metacrilato de metilo-co-ácido metacrílico) está disponible comercialmente, por ejemplo, como Eudragit® L.
En una realización particularmente preferida, la forma de dosificación farmacéutica según la invención comprende una dosis equivalente en peso de Tapentadol en el intervalo de 10 a 300 mg, por ejemplo, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg o 250 mg, en cada caso en relación con la base libre de Tapentadol, y una matriz de liberación prolongada en la que está embutida la sal de Tapentadol con ácido tartárico, preferiblemente la sal de Tapentadol con ácido L-(+)-tartárico; comprendiendo la matriz de liberación prolongada como material de matriz de liberación prolongada poli(acrilato de etilo-co-ácido metacrílico) preferiblemente en una cantidad de un 5,0 a un 45 % en peso, por ejemplo, un 15± 10 % en peso, o un 20±10 % en peso, o un 25±10 % en peso, o un 30±10 % en peso, o un 35±10 % en peso, en cada caso en relación con el peso total de la forma de dosificación. El poli(acrilato de etilo-co-ácido metacrílico) está disponible comercialmente, por ejemplo, como Eudragit® S.
En una realización particularmente preferida, la forma de dosificación farmacéutica según la invención comprende una dosis equivalente en peso de Tapentadol en el intervalo de 10 a 300 mg, por ejemplo, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg o 250 mg, en cada caso en relación con la base libre de Tapentadol, y una matriz de liberación prolongada en la que está embutida la sal de Tapentadol con ácido tartárico, preferiblemente la sal de Tapentadol con ácido L-(+)-tartárico; comprendiendo la matriz de liberación prolongada como material de matriz de liberación prolongada poli(acrilato de metilo-co-metacrilato de metiloco-ácido metacrílico) preferiblemente en una cantidad de un 5,0 a un 45 % en peso, por ejemplo, un 15±10 % en peso, o un 20±10 % en peso, o un 25±10 % en peso, o un 30±10 % en peso, o un 35±10 % en peso, en cada caso en relación con el peso total de la forma de dosificación. El poli(acrilato de metilo-co-metacrilato de metilo-co-ácido metacrílico) está disponible comercialmente, por ejemplo, como Eudragit® FS.
En una realización particularmente preferida, la forma de dosificación farmacéutica según la invención comprende una dosis equivalente en peso de Tapentadol en el intervalo de 10 a 300 mg, por ejemplo, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg o 250 mg, en cada caso en relación con la base libre de Tapentadol, y una matriz de liberación prolongada en la que está embutida la sal de Tapentadol con ácido tartárico, preferiblemente la sal de Tapentadol con ácido L-(+)-tartárico; comprendiendo la matriz de liberación prolongada como material de matriz de liberación prolongada poli(acrilato de etilo-co-metacrilato de metilo) preferiblemente en una cantidad de un 5,0 a un 45 % en peso, por ejemplo, un 15± 10 % en peso, o un 20±10 % en peso, o un 25±10 % en peso, o un 30±10 % en peso, o un 35±10 % en peso, en cada caso en relación con el peso total de la forma de dosificación. El poli(acrilato de etilo-co-metacrilato de metilo) está disponible comercialmente, por ejemplo, como Eudragit® n E.
En una realización particularmente preferida, la forma de dosificación farmacéutica según la invención comprende una dosis equivalente en peso de Tapentadol en el intervalo de 10 a 300 mg, por ejemplo, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg o 250 mg, en cada caso en relación con la base libre de Tapentadol, y una matriz de liberación prolongada en la que está embutida la sal de Tapentadol con ácido tartárico, preferiblemente la sal de Tapentadol con ácido L-(+)-tartárico; comprendiendo la matriz de liberación prolongada como material de matriz de liberación prolongada poli(óxido de etileno) (PEO) preferiblemente en una cantidad de un 25 a un 65 % en peso, por ejemplo, un 35±10 % en peso, o un 40±10 % en peso, o un 45±10 % en peso, o un 50±10 % en peso, o un 55± 10 % en peso, en cada caso en relación con el peso total de la forma de dosificación.
En una realización particularmente preferida, la forma de dosificación farmacéutica según la invención comprende una dosis equivalente en peso de Tapentadol en el intervalo de 10 a 300 mg, por ejemplo, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg o 250 mg, en cada caso en relación con la base libre de Tapentadol, y una matriz de liberación prolongada en la que está embutida la sal de Tapentadol con ácido tartárico, preferiblemente la sal de Tapentadol con ácido L-(+)-tartárico; comprendiendo la matriz de liberación prolongada como material de matriz de liberación prolongada polietilenglicol (PEG) preferiblemente en una cantidad de un 5,0 a un 35 % en peso, por ejemplo, un 15±10 % en peso, o un 20±10 % en peso, o un 25±10 % en peso, en cada caso en relación con el peso total de la forma de dosificación.
En una realización particularmente preferida, la forma de dosificación farmacéutica según la invención comprende una dosis equivalente en peso de Tapentadol en el intervalo de 10 a 300 mg, por ejemplo, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg o 250 mg, en cada caso en relación con la base libre de Tapentadol, y una matriz de liberación prolongada en la que está embutida la sal de Tapentadol con ácido tartárico, preferiblemente la sal de Tapentadol con ácido L-(+)-tartárico; comprendiendo la matriz de liberación prolongada como material de matriz de liberación prolongada un alcohol graso de cadena larga con 8 a 50 átomos de carbono, preferiblemente 12 a 40 átomos de carbono, que puede ser saturado o insaturado, lineal o ramificado, preferiblemente en una cantidad de un 15 a un 40 % en peso, por ejemplo, un 25±10 % en peso, o un 30±10 % en peso, en cada caso en relación con el peso total de la forma de dosificación.
En una realización particularmente preferida, la forma de dosificación farmacéutica según la invención comprende una dosis equivalente en peso de Tapentadol en el intervalo de 10 a 300 mg, por ejemplo, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg o 250 mg, en cada caso en relación con la base libre de Tapentadol, y una matriz de liberación prolongada en la que está embutida la sal de Tapentadol con ácido tartárico, preferiblemente la sal de Tapentadol con ácido L-(+)-tartárico; comprendiendo la matriz de liberación prolongada como material de matriz de liberación prolongada alcohol cetoestearílico, preferiblemente en una cantidad de un 15 a un 40 % en peso, por ejemplo, un 25±10 % en peso, o un 30±10 % en peso, en cada caso en relación con el peso total de la forma de dosificación.
En una realización particularmente preferida, la forma de dosificación farmacéutica según la invención comprende una dosis equivalente en peso de Tapentadol en el intervalo de 10 a 300 mg, por ejemplo, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg o 250 mg, en cada caso en relación con la base libre de Tapentadol, y una matriz de liberación prolongada en la que está embutida la sal de Tapentadol con ácido tartárico, preferiblemente la sal de Tapentadol con ácido L-(+)-tartárico; comprendiendo la matriz de liberación prolongada como material de matriz de liberación prolongada alcohol estearílico, preferiblemente en una cantidad de un 15 a un 40 % en peso, por ejemplo, un 25±10 % en peso, o un 30±10 % en peso, en cada caso en relación con el peso total de la forma de dosificación.
En una realización particularmente preferida, la forma de dosificación farmacéutica según la invención comprende una dosis equivalente en peso de Tapentadol en el intervalo de 10 a 300 mg, por ejemplo, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg o 250 mg, en cada caso en relación con la base libre de Tapentadol, y una matriz de liberación prolongada en la que está embutida la sal de Tapentadol con ácido tartárico, preferiblemente la sal de Tapentadol con ácido L-(+)-tartárico; comprendiendo la matriz de liberación prolongada como material de matriz de liberación prolongada alcohol cetílico, preferiblemente en una cantidad de un 15 a un 40 % en peso, por ejemplo, un 25±10 % en peso, o un 30±10 % en peso, en cada caso en relación con el peso total de la forma de dosificación.
En una realización particularmente preferida, la forma de dosificación farmacéutica según la invención comprende una dosis equivalente en peso de Tapentadol en el intervalo de 10 a 300 mg, por ejemplo, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg o 250 mg, en cada caso en relación con la base libre de Tapentadol, y una matriz de liberación prolongada en la que está embutida la sal de Tapentadol con ácido tartárico, preferiblemente la sal de Tapentadol con ácido L-(+)-tartárico; comprendiendo la matriz de liberación prolongada como material de matriz de liberación prolongada un hidrocarburo seleccionado del grupo que consiste en ácidos grasos de cadena larga con 8 a 50 átomos de carbono, preferiblemente 12 a 40 átomos de carbono, que puede ser saturado o insaturado, lineal o ramificado; ésteres de glicerilo de tales ácidos grasos de cadena larga, aceites minerales, aceites vegetales y ceras; en cada caso preferiblemente en una cantidad de un 5,0 a un 70 % en peso, por ejemplo, un 15±10 % en peso, o un 20±10 % en peso, o un 25±10 % en peso, o un 30±10 % en peso, o un 35±10 % en peso, o un 40±10 % en peso, o un 45±10 % en peso, o un 50±10 % en peso, o un 55±10 % en peso, o un 60±10 % en peso, en cada caso en relación con el peso total de la forma de dosificación.
En una realización particularmente preferida, la forma de dosificación farmacéutica según la invención comprende una dosis equivalente en peso de Tapentadol en el intervalo de 10 a 300 mg, por ejemplo, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg o 250 mg, en cada caso en relación con la base libre de Tapentadol, y una matriz de liberación prolongada en la que está embutida la sal de Tapentadol con ácido tartárico, preferiblemente la sal de Tapentadol con ácido L-(+)-tartárico; comprendiendo la matriz de liberación prolongada como material de matriz de liberación prolongada goma xantana, preferiblemente en una cantidad de un 15 a un 40 % en peso, por ejemplo, un 25±10 % en peso, o un 30±10 % en peso, en cada caso en relación con el peso total de la forma de dosificación.
En una realización particularmente preferida, la forma de dosificación farmacéutica según la invención comprende una dosis equivalente en peso de Tapentadol en el intervalo de 10 a 300 mg, por ejemplo, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg o 250 mg, en cada caso en relación con la base libre de Tapentadol, y una matriz de liberación prolongada en la que está embutida la sal de Tapentadol con ácido tartárico, preferiblemente la sal de Tapentadol con ácido L-(+)-tartárico; comprendiendo la matriz de liberación prolongada como material de matriz de liberación prolongada alginato de sodio, preferiblemente en una cantidad de un 15 a un 40 % en peso, por ejemplo, un 25±10 % en peso, o un 30±10 % en peso, en cada caso en relación con el peso total de la forma de dosificación.
En una realización particularmente preferida, la forma de dosificación farmacéutica según la invención comprende una dosis equivalente en peso de Tapentadol en el intervalo de 10 a 300 mg, por ejemplo, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg o 250 mg, en cada caso en relación con la base libre de Tapentadol, y una matriz de liberación prolongada en la que está embutida la sal de Tapentadol con ácido tartárico, preferiblemente la sal de Tapentadol con ácido L-(+)-tartárico; comprendiendo la matriz de liberación prolongada como material de matriz de liberación prolongada goma guar, preferiblemente en una cantidad de un 5,0 a un 35 % en peso, por ejemplo, un 15±10 % en peso, o un 20±10 % en peso, o un 25±10 % en peso, en cada caso en relación con el peso total de la forma de dosificación.
En una realización particularmente preferida, la forma de dosificación farmacéutica según la invención comprende una dosis equivalente en peso de Tapentadol en el intervalo de 10 a 300 mg, por ejemplo, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg o 250 mg, en cada caso en relación con la base libre de Tapentadol, y una matriz de liberación prolongada en la que está embutida la sal de Tapentadol con ácido tartárico, preferiblemente la sal de Tapentadol con ácido L-(+)-tartárico; comprendiendo la matriz de liberación prolongada como material de matriz de liberación prolongada goma de algarroba, preferiblemente en una cantidad de un 5,0 a un 35 % en peso, por ejemplo, un 15±10 % en peso, o un 20±10 % en peso, o un 25±10 % en peso, en cada caso en relación con el peso total de la forma de dosificación.
Además de los ingredientes anteriores, una matriz de liberación prolongada también puede contener cantidades adecuadas de otros materiales, por ejemplo, diluyentes, lubricantes, aglutinantes, adyuvantes de granulación, colorantes, aromatizantes y deslizantes que sean convencionales en la técnica farmacéutica.
Las formas de dosificación farmacéuticas que contienen matrices de liberación prolongada en las que está embutido Tapentadol se pueden producir mediante métodos convencionales que son conocidos por los expertos, tales como mezcla y compresión directa, granulación en seco, granulación en húmedo, extrusión y similares.
De acuerdo con una realización preferida, la forma de dosificación farmacéutica según la invención es una cápsula que contiene preferiblemente una pluralidad de partículas que contienen un revestimiento de liberación prolongada.
De acuerdo con otra realización preferida, la forma de dosificación farmacéutica según la invención es un comprimido. Preferiblemente, el comprimido es monolítico. Los comprimidos monolíticos según la invención son comprimidos que opcionalmente están revestidos con una película, conteniendo el núcleo de los comprimidos un polvo comprimido y/o una mezcla de granulado comprimida. En particular, (i) los comprimidos producidos por compresión directa de mezclas de polvo, (ii) los comprimidos producidos por compresión de mezclas que comprenden gránulos obtenidos por granulación en seco y, opcionalmente, excipientes extragranulares, (iii) los comprimidos producidos por compresión de mezclas que comprenden gránulos obtenidos por granulación en húmedo y, opcionalmente, excipientes extragranulares, y (iv) los comprimidos producidos por compresión de mezclas que comprenden gránulos obtenidos por granulación por extrusión y, opcionalmente, excipientes extragranulares deben considerarse todos ellos como comprimidos monolíticos de acuerdo con la invención. Los sistemas de pélets de unidades múltiples (MUPS, por sus siglas en inglés) u otras formas de dosificación en las que una pluralidad de partículas de diseño, peso y forma específicos se mezclan con un material de matriz exterior y posteriormente se comprimen para obtener comprimidos, en donde el material de matriz exterior forma una fase continua en la que los pélets o las partículas están embutidos, preferiblemente no deben considerarse comprimidos monolíticos. Por supuesto, las cápsulas llenas de una pluralidad de partículas sueltas tampoco deben considerarse como monolíticas.
Preferiblemente, el comprimido tiene una resistencia a la rotura de al menos 100 N, preferiblemente al menos 150 N, más preferiblemente al menos 200 N. La resistencia a la rotura se determina preferiblemente de acuerdo con Ph. Eur. 10, capítulo 2.9.8. "Resistance to Crushing of Tablets".
Otro aspecto de la invención se refiere a un método para producir una forma de dosificación farmacéutica según la invención como se ha descrito anteriormente.
51 la forma de dosificación farmacéutica contiene un revestimiento de liberación prolongada que comprende partículas, entonces el método de producción según la invención, de acuerdo con una realización preferida, comprende las siguientes etapas:
(A) proporcionar pélets de partida interiores, por ejemplo, perlas de azúcar, que contengan uno o más excipientes, pero no Tapentadol;
(B) proporcionar una solución o dispersión de Tapentadol (incluida la sal de ácido tartárico, en particular ácido L-(+)-tartárico) en agua o un disolvente orgánico o una mezcla de los mismos, opcionalmente con los uno o más excipientes, en donde el disolvente orgánico está seleccionado preferiblemente entre etanol y acetona;
(C) revestir el pélet de partida interior proporcionado en la etapa (A) con la solución o dispersión de Tapentadol proporcionada en la etapa (B), preferiblemente en un lecho fluidizado, obteniendo así partículas de producto intermedio que incluyen un núcleo interior que no contiene Tapentadol y una capa de revestimiento de fármaco que encapsula el núcleo, que incluye sustancialmente la cantidad total de Tapentadol que debe estar contenida en la forma de dosificación, opcionalmente junto con los uno o más excipientes;
(D) opcionalmente secar las partículas de producto intermedio obtenidas en la etapa (C), obteniendo así partículas de producto intermedio secas;
(E) proporcionar una solución o dispersión de un material de revestimiento de liberación prolongada en agua o un disolvente orgánico o una mezcla de los mismos, opcionalmente con los uno o más excipientes, en donde el disolvente orgánico está seleccionado preferiblemente entre etanol y acetona;
(F) revestir las partículas de producto intermedio obtenidas en la etapa (C) o las partículas de producto intermedio secas obtenidas en la etapa (D) con la solución o dispersión del material de revestimiento de liberación prolongada proporcionado en la etapa (E), preferiblemente en un lecho fluidizado, obteniendo así partículas de liberación prolongada que contienen un núcleo interior que no contiene Tapentadol, una capa de revestimiento de fármaco que encapsula el núcleo, que incluye sustancialmente la cantidad total de Tapentadol, opcionalmente junto con los uno o más excipientes, y un revestimiento de liberación prolongada que encapsula el núcleo y la capa de revestimiento de fármaco;
(G) opcionalmente secar las partículas de liberación prolongada obtenidas en la etapa (F), obteniendo así partículas de liberación prolongada secas; y
(H) bien envasar las partículas de liberación prolongada obtenidas en la etapa (F) o las partículas de liberación prolongada secas obtenidas en la etapa (G) en cápsulas; bien mezclar las partículas de liberación prolongada obtenidas en la etapa (F) o las partículas de liberación prolongada secas obtenidas en la etapa (G) con excipientes extraparticulados y comprimir la mezcla para obtener comprimidos (Multiple Unit Pellet Systems, MUPS).
Otro aspecto de la invención se refiere a una forma de dosificación farmacéutica que se puede obtener mediante este método preferido según la invención como se ha descrito anteriormente.
Si la forma de dosificación farmacéutica contiene un revestimiento de liberación prolongada que comprende partículas, entonces el método de producción según la invención, de acuerdo con una realización preferida, incluye las siguientes etapas:
(A) proporcionar una mezcla que contenga sustancialmente la cantidad total de Tapentadol (incluida la sal con ácido tartárico, en particular ácido L-(+)-tartárico) que debe estar contenida en la forma de dosificación, opcionalmente junto con uno o más excipientes;
(B) producir pélets de fármaco a partir de la mezcla proporcionada en la etapa (A) mediante granulación en seco, granulación en húmedo o extrusión, en donde la granulación en húmedo comprende preferiblemente el uso de un disolvente seleccionado entre agua, etanol, acetona y cualquier mezcla deseada de los mismos;
(C) opcionalmente, secar y/o esferonizar los pélets de fármaco producidos en la etapa (B), obteniendo así peléts de fármaco secados y/o esferonizados;
(D) proporcionar una solución o dispersión de un material de revestimiento de liberación prolongada en agua o un disolvente orgánico o una mezcla de los mismos, opcionalmente con los uno o más excipientes, en donde el disolvente orgánico está seleccionado preferiblemente entre etanol y acetona;
(E) revestir los pélets de fármaco producidos en la etapa (B) o los pélets de fármaco secados y/o esferonizados obtenidos en la etapa (C) con la solución o dispersión del material de revestimiento de liberación prolongada proporcionado en la etapa (D), preferiblemente en un lecho fluidizado, obteniendo así partículas de liberación prolongada que contienen un núcleo que incluye sustancialmente la cantidad total de Tapentadol, opcionalmente junto con uno o más excipientes, y un revestimiento de liberación prolongada que encapsula el núcleo;
(F) opcionalmente secar las partículas de liberación prolongada obtenidas en la etapa (E), obteniendo así partículas de liberación prolongada secas; y
(G) bien envasar las partículas de liberación prolongada obtenidas en la etapa (E) o las partículas de liberación prolongada secas obtenidas en la etapa (F) en cápsulas; bien mezclar las partículas de liberación prolongada obtenidas en la etapa (E) o las partículas de liberación prolongada secas obtenidas en la etapa (F) con excipientes extraparticulados y comprimir la mezcla para obtener comprimidos (Multiple Unit Pellet Systems, MUPS).
Otro aspecto de la invención se refiere a una forma de dosificación farmacéutica que se puede obtener mediante este método preferido según la invención como se ha descrito anteriormente.
Si la forma de dosificación farmacéutica contiene una matriz de liberación prolongada en la que está embutido el Tapentadol (incluida la sal con ácido tartárico, en particular ácido L-(+)-tartárico), entonces el método de producción según la invención, de acuerdo con una realización preferida, incluye las siguientes etapas: (a) proporcionar una mezcla que contenga sustancialmente la cantidad total de Tapentadol (incluida la sal con ácido tartárico, en particular ácido L-(+)-tartárico) que debe estar contenida en la forma de dosificación y al menos un material de matriz de liberación prolongada, opcionalmente junto con uno o más excipientes;
(b) opcionalmente granular la mezcla proporcionada en la etapa (a), obteniendo así un granulado, comprendiendo la granulación preferiblemente lo siguiente: (i) granulación en húmedo por medio de un disolvente seleccionado preferiblemente entre agua, etanol, acetona y cualquier mezcla de los mismos, opcionalmente seguida de secado; (ii) granulación en seco; o (iii) extrusión;
(c) opcionalmente mezclar el granulado obtenido en la etapa (b) con uno o más excipientes, obteniendo así una mezcla de granulado;
(d) comprimir la mezcla proporcionada en la etapa (a) o el granulado obtenido en la etapa (b) o la mezcla de granulado obtenida en la etapa (c) para obtener comprimidos;
(e) opcionalmente revestir con una película los comprimidos obtenidos por compresión en la etapa (d).
La compresión en la etapa (d) del método según la invención se produce preferiblemente aplicando una fuerza de compresión de no más de 20 kN, en particular preferiblemente no más de 15 kN, aún más preferiblemente no más de 10 kN, aún más preferiblemente no más de 9,5 kN, aún más preferiblemente no más de 9,0 kN, lo más preferiblemente no más de 8,75 kN y particularmente no más de 8,5 kN.
La compresión en la etapa (d) del método según la invención se produce preferiblemente en condiciones en las que el comprimido obtenido por compresión tenga una resistencia a la rotura de al menos 100 N, en particular preferiblemente al menos 150 N, aún más preferiblemente al menos 200 N.
La forma de dosificación farmacéutica según la invención preferiblemente no se produce mediante conformación térmica, tal como extrusión de masas fundidas.
Preferiblemente, la forma de dosificación farmacéutica según la invención no contiene una pluralidad de partículas o pélets con diseño específico, forma específica y peso específico, que estén comprimidos opcionalmente para obtener comprimidos, en los que las partículas o pélets formen una fase discontinua en un fase continua de un material de matriz exterior.
Preferiblemente, la forma de dosificación farmacéutica según la invención no contiene antagonistas opioides. Los antagonistas opioides son unidades que modifican la respuesta de los receptores opioides. Los antagonistas opioides incluyen naloxona, naltrexona, diprenorfina, etorfina, dihidroetorfina, nalinefen, ciclazacina, levalorfano, sales farmacéuticamente aceptables y mezclas de los mismos.
Otro aspecto de la invención se refiere a la forma de dosificación farmacéutica según la invención descrita anteriormente para su uso en el tratamiento del dolor, en el que la forma de dosificación se administra por vía oral, preferiblemente dos veces al día.
Otro aspecto de la invención se refiere al uso de una sal de Tapentadol con ácido tartárico, de Tapentadol con ácido L-(+)-tartárico, para producir una forma de dosificación farmacéutica según la invención como se ha descrito anteriormente para tratar el dolor, en el que la forma de dosificación se administra por vía oral, preferiblemente dos veces al día.
Otro aspecto de la invención se refiere a un método para el tratamiento del dolor, que incluye la etapa de administración oral, preferiblemente dos veces al día, de una forma de dosificación farmacéutica según la invención como se ha descrito anteriormente a un individuo que la necesite.
Preferiblemente, el dolor es un dolor crónico.
De acuerdo con realizaciones preferidas, la forma de dosificación farmacéutica según la invención proporciona, en una población de pacientes de al menos 10 pacientes, preferiblemente al menos 50 pacientes, después de la administración oral, un valor medio de Tmáx en el intervalo de 5,0±3,0 horas.
De acuerdo con realizaciones preferidas de la forma de dosificación farmacéutica según la invención, la dosis equivalente en peso de Tapentadol que está contenida en la forma de dosificación farmacéutica es de 50 mg en relación con la base libre de Tapentadol, proporcionando la forma de dosificación después de la administración oral en un población de pacientes de al menos 50 pacientes un valor medio de
- Cmáx en el intervalo de 12±3 ng/mL; y/o
- ABCfinal en el intervalo de 204±50 ngh/mL; y/o
- ABC~ en el intervalo de 214±50 ngh/mL.
De acuerdo con realizaciones preferidas de la forma de dosificación farmacéutica según la invención, la dosis equivalente en peso de Tapentadol que está contenida en la forma de dosificación farmacéutica es de 100 mg en relación con la base libre de Tapentadol, proporcionando la forma de dosificación después de la administración oral en un población de pacientes de al menos 50 pacientes un valor medio de
- Cmáx en el intervalo de 29±6 ng/mL; y/o
- ABCfinal en el intervalo de 440±100 ngh/mL; y/o
- ABC~ en el intervalo de 447±100 ngh/mL.
De acuerdo con realizaciones preferidas de la forma de dosificación farmacéutica según la invención, la dosis equivalente en peso de Tapentadol que está contenida en la forma de dosificación farmacéutica es de 150 mg en relación con la base libre de Tapentadol, proporcionando la forma de dosificación después de la administración oral en un población de pacientes de al menos 50 pacientes un valor medio de
- Cmáx en el intervalo de 47±9 ng/mL; y/o
- ABCfinal en el intervalo de 662±150 ngh/mL; y/o
- ABC~ en el intervalo de 665±150 ngh/mL.
De acuerdo con realizaciones preferidas de la forma de dosificación farmacéutica según la invención, la dosis equivalente en peso de Tapentadol que está contenida en la forma de dosificación farmacéutica es de 200 mg en relación con la base libre de Tapentadol, proporcionando la forma de dosificación después de la administración oral en un población de pacientes de al menos 50 pacientes un valor medio de
- Cmáx en el intervalo de 64±12 ng/mL; y/o
- ABCfinal en el intervalo de 890±200 ngh/mL; y/o
- ABC~ en el intervalo de 895±200 ngh/mL.
De acuerdo con realizaciones preferidas de la forma de dosificación farmacéutica según la invención, la dosis equivalente en peso de Tapentadol que está contenida en la forma de dosificación farmacéutica es de 250 mg en relación con la base libre de Tapentadol, proporcionando la forma de dosificación después de la administración oral en un población de pacientes de al menos 50 pacientes un valor medio de
- Cmáx en el intervalo de 85±15 ng/mL; y/o
- ABCfinal en el intervalo de 1.141±250 ngh/mL; y/o
- ABC~ en el intervalo de 1.145±250 ngh/mL.
A continuación se resumen realizaciones particularmente preferidas de la invención como párrafos 1 a 67: Párrafo 1. Una forma de dosificación farmacéutica que comprende Tapentadol para administración dos veces al día;
en donde el Tapentadol está presente como una sal con ácido tartárico; en donde la forma de dosificación proporciona una liberación prolongada de Tapentadol; y en donde la dosis equivalente en peso de Tapentadol que está contenida en la forma de dosificación farmacéutica está en el intervalo de 10 a 300 mg, en relación con la base libre de Tapentadol.
Párrafo 2. La forma de dosificación farmacéutica según el párrafo 1, en donde la sal es la sal de Tapentadol con ácido L-(+)-tartárico, un solvato, un ansolvato, y/o una forma polimórfica de la misma.
Párrafo 3. La forma de dosificación farmacéutica según el párrafo 1 o 2, que incluye uno, dos o más excipientes fisiológicamente aceptables.
Párrafo 4. La forma de dosificación farmacéutica según cualquiera de los párrafos anteriores, que después de su administración oral proporciona niveles plasmáticos de Tapentadol que proporcionan alivio del dolor durante al menos 6 horas.
Párrafo 5. La forma de dosificación farmacéutica según cualquiera de los párrafos anteriores, que proporciona un perfil de disolución in vitro, medido por el método de la paleta de la USP a 50 r.p.m. en 900 mL de tampón fosfato acuoso con un pH de 6,8 a 37 °C, en el que después de 0,5 horas el 20±20 % en peso; preferiblemente el 20±15 % en peso; de forma particularmente preferible el 20±10 % en peso; después de 4 horas el 60±20 % en peso; preferiblemente el 60±15 % en peso; de forma particularmente preferible el 60±10 % en peso; y después de 12 horas al menos el 60 % en peso; preferiblemente al menos el 70 % en peso; de forma particularmente preferible al menos el 80 % en peso del Tapentadol que originalmente estaba contenido en la forma de dosificación ha sido liberado.
Párrafo 6. La forma de dosificación farmacéutica según cualquiera de los párrafos anteriores, que proporciona un perfil de disolución in vitro, medido por el método de la paleta de la u Sp a 50 r.p.m. en 900 mL de tampón fosfato acuoso con un pH de 6,8 a 37 °C, en el que - después de 1 hora el 25±15 % en peso; - después de 2 horas el 35±20 % en peso; - después de 4 horas el 50±20 % en peso; - después de 8 horas el 80±20% en peso del Tapentadol que originalmente estaba contenido en la forma de dosificación ha sido liberado.
Párrafo 7. La forma de dosificación farmacéutica según cualquiera de los párrafos anteriores, que proporciona un perfil de disolución in vitro, medido por el método de la paleta de la u Sp a 50 r.p.m. en 900 mL de tampón acuoso con un pH de 4,5 a 37 °C, en el que después de 0,5 horas el 20±20 % en peso; preferiblemente el 20±15 % en peso; de forma particularmente preferible el 20±10 % en peso; después de 4 horas el 60±20 % en peso; preferiblemente el 60±15 % en peso; de forma particularmente preferible el 60±10 % en peso; y después de 12 horas al menos el 60 % en peso; preferiblemente al menos el 70 % en peso; de forma particularmente preferible al menos el 80 % en peso
del Tapentadol que originalmente estaba contenido en la forma de dosificación ha sido liberado.
Párrafo 8. La forma de dosificación farmacéutica según cualquiera de los párrafos anteriores, que proporciona un perfil de disolución in vitro, medido por el método de la paleta de la u Sp a 50 r.p.m. en 900 mL de tampón acuoso con un pH de 4,5 a 37 °C, en el que - después de 1 hora el 25±15 % en peso; - después de 2 horas el 35±20 % en peso; - después de 4 horas el 50±20 % en peso; - después de 8 horas el 80±20% en peso del Tapentadol que originalmente estaba contenido en la forma de dosificación ha sido liberado.
Párrafo 9. La forma de dosificación farmacéutica según cualquiera de los párrafos anteriores, que proporciona un perfil de disolución in vitro, medido por el método de la paleta de la u Sp a 50 r.p.m. en 900 mL de HCl 0,1 N con un pH de 1,0 a 37 °C, en el que después de 0,5 horas el 20±20 % en peso; preferiblemente el 20±15 % en peso; de forma particularmente preferible el 20±10 % en peso; después de 4 horas el 60±20 % en peso; preferiblemente el 60±15 % en peso; de forma particularmente preferible el 60±10 % en peso; y después de 12 horas al menos el 60 % en peso; preferiblemente al menos el 70 % en peso; más preferiblemente al menos el 80 % en peso del Tapentadol que originalmente estaba contenido en la forma de dosificación ha sido liberado.
Párrafo 10. La forma de dosificación farmacéutica según cualquiera de los párrafos anteriores, que proporciona un perfil de disolución in vitro, medido por el método de la paleta de la USP a 50 r.p.m. en 900 mL de HCl 0,1 N con un pH de 1,0 a 37 °C, en el que - después de 1 hora el 25±10 % en peso; - después de 2 horas el 40±30 % en peso; - después de 4 horas el 60±20 % en peso; - después de 8 horas el 80±20% en peso del Tapentadol que originalmente estaba contenido en la forma de dosificación ha sido liberado.
Párrafo 11. La forma de dosificación farmacéutica según cualquiera de los párrafos anteriores, que proporciona resistencia a la descarga rápida de dosis inducida por etanol.
Párrafo 12. La forma de dosificación farmacéutica según el párrafo 11, que proporciona una disolución in vitro más lenta de Tapentadol en un medio acuoso que contiene etanol que en un medio acuoso que no contiene etanol.
Párrafo 13. La forma de dosificación farmacéutica según el párrafo 11 o 12, que proporciona una disolución más lenta de Tapentadol en HCl 0,1 N con un 40 % en volumen de etanol (pH 1,0) que en HCl 0,1 N sin un 40 % en volumen de etanol (pH 1,0), en cada caso medido por el método de la paleta de la USP a 50 r.p.m. en 900 mL a 37 °C.
Párrafo 14. La forma de dosificación farmacéutica según uno cualquiera de los párrafos anteriores, en la que la dosis equivalente en peso de Tapentadol que está contenida en la forma de dosificación farmacéutica es de 25 mg, 50 mg o 100 mg, en cada caso en relación con la base libre de Tapentadol.
Párrafo 15. La forma de dosificación farmacéutica según el párrafo 14, teniendo la forma de dosificación un peso total en el intervalo de 150 a 750 mg.
Párrafo 16. La forma de dosificación farmacéutica según uno de los párrafos 1 a 13, en la que la dosis equivalente en peso de Tapentadol que está contenida en la forma de dosificación farmacéutica es de 150 mg, 200 mg o 250 mg, en cada caso en relación con la base libre de Tapentadol.
Párrafo 17. La forma de dosificación farmacéutica según el párrafo 16, teniendo la forma de dosificación un peso total en el intervalo de 300 a 1.200 mg.
Párrafo 18. La forma de dosificación farmacéutica según cualquiera de los párrafos anteriores, conteniendo la forma de dosificación un revestimiento de liberación prolongada que comprende un material de revestimiento de liberación prolongada seleccionado del grupo que consiste en éteres de celulosa hidrófobos, polímeros acrílicos, goma laca, zeína, productos cerosos hidrófobos, y mezclas de los mismos.
Párrafo 19. La forma de dosificación farmacéutica según el párrafo 18, estando seleccionado el material de revestimiento de liberación prolongada del grupo que consiste en copolímeros de ácido acrílico y ácido metacrílico, copolímeros de metacrilato de aminoalquilo, metacrilatos de cianoetilo, metacrilatos de etoxietilo, etilcelulosa, copolímeros de ácido metacrílico-alquilamida, copolímeros de ácido metacrílico, metacrilatos de metilo, copolímeros de metacrilato de metilo, poli(ácido acrílico), (anhídrido de) poli(ácido metacrílico), poli(ácido metacrílico), copolímeros de metacrilato de glicidilo, poli(metacrilato de metilo), copolímeros de poli(metacrilato de metilo), poliacrilamida y polimetacrilato.
Párrafo 20. La forma de dosificación farmacéutica según cualquiera de los párrafos anteriores, en donde el Tapentadol está embutido en una matriz de liberación prolongada.
Párrafo 21. La forma de dosificación farmacéutica según el párrafo 20, en la que la matriz de liberación prolongada comprende o consiste sustancialmente en al menos un material de matriz de liberación prolongada seleccionado del grupo que consiste en hidrocarburos y polímeros hidrófilos o hidrófobos.
Párrafo 22. La forma de dosificación farmacéutica según el párrafo 21, en la que la matriz de liberación prolongada comprende o consiste sustancialmente en al menos un polímero seleccionado del grupo que consiste en polisacáridos o gomas (por ejemplo, goma xantana, goma guar, goma karaya, goma de algarroba, alginato de sodio, goma garrofín, quitosán, polisacáridos de manosa y galactosa, pectina, tragacanto, agaragar); éteres de celulosa (por ejemplo, HPMC, HPC, HEC, MC, EC); ésteres de celulosa (por ejemplo, acetato de celulosa, acetatosuccinato de celulosa, acetatoftalato de celulosa); polialquilenglicoles y óxidos de polialquileno; alcohol polivinílico (PVA), alcohol polivinílico (PVA) reticulado, polivinilpirrolidona (PVP), polivinilpirrolidona (PVP) reticulada, copolímeros de polivinilpirrolidona-acetato de vinilo, cloruro de polivinilo (PVC), polietileno acetato de vinilo (PVA), polidimetilsiloxano (PDS), polieteruretano (PEU), ácido poliláctico (PLA), ácido poliglicólico (PGA), policaprolactona (PCL), polianhídridos, poliortoésteres; resinas acrílicas (por ejemplo, homopolímeros y copolímeros reticulados de ácido acrílico, copolímeros de ácido acrílico y ácido metacrílico, copolímeros de metacrilato de aminoalquilo, metacrilato de cianoetilo, metacrilatos de etoxietilo, copolímeros de alquilamida de ácido metacrílico, copolímeros de ácido metacrílico, metacrilatos de metilo, copolímeros de metacrilato de metilo, poli(ácido acrílico), poli(ácido metacrílico), poli(anhídrido de ácido metacrílico), copolímeros de metacrilato de glicidilo, poli(metacrilato de metilo), copolímeros de poli(metacrilato de metilo), poliacrilamida, metacrilato de polihidroxietilo (PHEMA) y polimetacrilato) y materiales obtenidos a partir de proteínas.
Párrafo 23. La forma de dosificación farmacéutica según el párrafo 21 o 22, en la que la matriz de liberación prolongada comprende o consiste sustancialmente en al menos un hidrocarburo seleccionado del grupo que consiste en ácidos grasos de cadena larga (C8-C50, especialmente C12-C40), alcoholes grasos, ésteres de glicerilo de ácidos grasos, aceites minerales, aceites vegetales y ceras.
Párrafo 24. La forma de dosificación farmacéutica según cualquiera de los párrafos 20 a 23, en la que la matriz de liberación prolongada comprende o consiste sustancialmente en un material de matriz de liberación prolongada seleccionado del grupo que consiste en (i) hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC); (ii) hidroxipropilcelulosa (HPC); (iii) hidroxietilcelulosa (HEC); (iv) celulosa microcristalina (MCC); (v) etilcelulosa (EC); (vi) acetato de polivinilo (PVAc); (vii) polivinilpirrolidona (PVP); (viii) copolímero de polivinilpirrolidonaacetato de vinilo (PVP/PVAc); (ix) poli(acrilato de etilo-co-metacrilato de metilo-co-cloruro de metacrilato de trimetilamonioetilo); (x) poli(metacrilato de butilo-co-metacrilato de (2-dimetilaminoetilo)-co-metacrilato de metilo); (xi) poli(metacrilato de metilo-co-ácido metacrílico); (xii) poli(acrilato de etilo-co-ácido metacrílico); (xiii) poli(acrilato de metilo-co-metacrilato de metilo-co-ácido metacrílico); (xiv) poli(acrilato de etilo-co-metacrilato de metilo); (xv) poli(óxido de etileno) (PEO); (xvi) polietilenglicol (PEG); (xvii) alcohol graso de cadena larga con 8 a 50 átomos de carbono, preferiblemente 12 a 40 átomos de carbono, que puede ser saturado o insaturado, lineal o ramificado; (xviii) alcohol cetoestearílico; (xix) alcohol estearílico; (xx) alcohol cetílico; (xxi) hidrocarburo seleccionado del grupo que consiste en ácidos grasos de cadena larga con 8 a 50 átomos de carbono, preferiblemente 12 a 40 átomos de carbono, que puede ser saturado o insaturado, lineal o ramificado; ésteres de glicerilo de tales ácidos grasos de cadena larga, aceites minerales, aceites vegetales y ceras; (xxii) goma xantana; (xxiii) alginato de sodio; (xxiv) goma guar; (xxv) goma de algarroba; y cualesquiera mezclas de los anteriores; estando preferiblemente el contenido del material de matriz de liberación prolongada en el intervalo de un 15±10 % en peso, o un 20±10 % en peso, o un 25±10 % en peso, o un 30±10 % en peso, o un 35±10 % en peso, o un 40±10 % en peso, o un 45±10 % en peso, o un 50±10 % en peso, o un 55±10 % en peso, o un 60±10 % en peso, o un 65±10 % en peso, o un 70±10 % en peso, o un 75±10 % en peso, o un 80±10 % en peso, en cada caso en relación con el peso total de la forma de dosificación.
Párrafo 25. La forma de dosificación farmacéutica según el párrafo 24, en la que la matriz de liberación prolongada comprende como material de matriz de liberación prolongada hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) en una cantidad de un 5,0 a un 50 % en peso, por ejemplo, un 15±10 % en peso, o un 20±10 % en peso, o un 25±10 % en peso, o un 30±10 % en peso, o un 35±10 % en peso, o un 40±10 % en peso, en cada caso en relación con el peso total de la forma de dosificación.
Párrafo 26. La forma de dosificación farmacéutica según el párrafo 24, en la que la matriz de liberación prolongada comprende como material de matriz de liberación prolongada hidroxipropilcelulosa (HPC) en una cantidad de un 10 a un 50 % en peso, por ejemplo, un 20±10 % en peso, o un 25±10 % en peso, o un 30±10 % en peso, o un 35±10 % en peso, o un 40±10 % en peso, en cada caso en relación con el peso total de la forma de dosificación.
Párrafo 27. La forma de dosificación farmacéutica según el párrafo 24, en la que la matriz de liberación prolongada comprende como material de matriz de liberación prolongada hidroxietilcelulosa (HEC) en una cantidad de un 5,0 a un 50 % en peso, por ejemplo, un 15±10 % en peso, o un 20±10 % en peso, o un 25±10 % en peso, o un 30±10 % en peso, o un 35±10 % en peso, o un 40±10 % en peso, en cada caso en relación con el peso total de la forma de dosificación.
Párrafo 28. La forma de dosificación farmacéutica según el párrafo 24, en la que la matriz de liberación prolongada comprende como material de matriz de liberación prolongada celulosa microcristalina (MCC) en una cantidad de un 10 a un 70 % en peso, por ejemplo, un 20±10 % en peso, o un 25±10 % en peso, o un 30±10 % en peso, o un 35±10 % en peso, o un 40±10 % en peso, o un 45±10 % en peso, o un 50±10 % en peso, o un 55±10 % en peso, o un 60±10 % en peso, en cada caso en relación con el peso total de la forma de dosificación.
Párrafo 29. La forma de dosificación farmacéutica según el párrafo 24, en la que la matriz de liberación prolongada comprende como material de matriz de liberación prolongada etilcelulosa (EC) en una cantidad de un 5,0 a un 30 % en peso, por ejemplo, un 15±10 % en peso, o un 20±10 % en peso, en cada caso en relación con el peso total de la forma de dosificación.
Párrafo 30. La forma de dosificación farmacéutica según el párrafo 24, en la que la matriz de liberación prolongada comprende como material de matriz de liberación prolongada acetato de polivinilo (PVAc) en una cantidad de un 25 a un 70 % en peso, por ejemplo, un 35±10 % en peso, o un 40±10 % en peso, o un 45±10 % en peso, o un 50±10 % en peso, o un 55±10 % en peso, o un 60±10 % en peso, en cada caso en relación con el peso total de la forma de dosificación.
Párrafo 31. La forma de dosificación farmacéutica según el párrafo 24, en la que la matriz de liberación prolongada comprende como material de matriz de liberación prolongada polivinilpirrolidona (PVP) en una cantidad de un 2,0 a un 21 % en peso, por ejemplo, un 10±5,0 % en peso, o un 15±5,0 % en peso, en cada caso en relación con el peso total de la forma de dosificación.
Párrafo 32. La forma de dosificación farmacéutica según el párrafo 24, en la que la matriz de liberación prolongada comprende como material de matriz de liberación prolongada copolímero de polivinilpirrolidonaacetato de vinilo (PVP/PVAc) en una cantidad de un 1,0 a un 30 % en peso, por ejemplo, un 15±10 % en peso, o un 20±10 % en peso, en cada caso en relación con el peso total de la forma de dosificación.
Párrafo 33. La forma de dosificación farmacéutica según el párrafo 24, en la que la matriz de liberación prolongada comprende como material de matriz de liberación prolongada poli(acrilato de etilo-co-metacrilato de metilo-co-cloruro de metacrilato de trimetilamonioetilo) en una cantidad de un 5,0 a un 45 % en peso, por ejemplo, un 15±10 % en peso, o un 20±10 % en peso, o un 25±10 % en peso, o un 30±10 % en peso, o un 35±10 % en peso, en cada caso en relación con el peso total de la forma de dosificación.
Párrafo 34. La forma de dosificación farmacéutica según el párrafo 24, en la que la matriz de liberación prolongada comprende como material de matriz de liberación prolongada poli(metacrilato de butilo-cometacrilato de (2-dimetilaminoetilo)-co-metacrilato de metilo) en una cantidad de un 5,0 a un 45 % en peso, por ejemplo, un 15±10 % en peso, o un 20±10 % en peso, o un 25±10 % en peso, o un 30±10 % en peso, o un 35±10 % en peso, en cada caso en relación con el peso total de la forma de dosificación.
Párrafo 35. La forma de dosificación farmacéutica según el párrafo 24, en la que la matriz de liberación prolongada comprende como material de matriz de liberación prolongada poli(metacrilato de metilo-co-ácido metacrílico) en una cantidad de un 5,0 a un 45 % en peso, por ejemplo, un 15±10 % en peso, o un 20±10 % en peso, o un 25±10 % en peso, o un 30±10 % en peso, o un 35±10 % en peso, en cada caso en relación con el peso total de la forma de dosificación.
Párrafo 36. La forma de dosificación farmacéutica según el párrafo 24, en la que la matriz de liberación prolongada comprende como material de matriz de liberación prolongada poli(acrilato de etilo-co-ácido metacrílico) en una cantidad de un 5,0 a un 45 % en peso, por ejemplo, un 15±10 % en peso, o un 20±10 % en peso, o un 25±10 % en peso, o un 30±10 % en peso, o un 35±10 % en peso, en cada caso en relación con el peso total de la forma de dosificación.
Párrafo 37. La forma de dosificación farmacéutica según el párrafo 24, en la que la matriz de liberación prolongada comprende como material de matriz de liberación prolongada poli(acrilato de metilo-co-metacrilato de metilo-co-ácido metacrílico) en una cantidad de un 5,0 a un 45 % en peso, por ejemplo, un 15±10 % en peso, o un 20±10 % en peso, o un 25±10 % en peso, o un 30±10 % en peso, o un 35±10 % en peso, en cada caso en relación con el peso total de la forma de dosificación.
Párrafo 38. La forma de dosificación farmacéutica según el párrafo 24, en la que la matriz de liberación prolongada comprende como material de matriz de liberación prolongada poli(acrilato de etilo-co-metacrilato de metilo) en una cantidad de un 5,0 a un 45 % en peso, por ejemplo, un 15±10 % en peso, o un 20±10 % en peso, o un 25±10 % en peso, o un 30±10 % en peso, o un 35±10 % en peso, en cada caso en relación con el peso total de la forma de dosificación.
Párrafo 39. La forma de dosificación farmacéutica según el párrafo 24, en la que la matriz de liberación prolongada comprende como material de matriz de liberación prolongada poli(óxido de etileno) (PEO) en una cantidad de un 25 a un 65 % en peso, por ejemplo, un 35±10 % en peso, o un 40±10 % en peso, o un 45±10 % en peso, o un 50±10 % en peso, o un 55±10 % en peso, en cada caso en relación con el peso total de la forma de dosificación.
Párrafo 40. La forma de dosificación farmacéutica según el párrafo 24, en la que la matriz de liberación prolongada comprende como material de matriz de liberación prolongada polietilenglicol (PEG) en una cantidad de un 5,0 a un 35 % en peso, por ejemplo, un 15±10 % en peso, o un 20±10 % en peso, o un 25±10 % en peso, en cada caso en relación con el peso total de la forma de dosificación.
Párrafo 41. La forma de dosificación farmacéutica según el párrafo 24, en la que la matriz de liberación prolongada comprende como material de matriz de liberación prolongada un alcohol graso de cadena larga con 8 a 50 átomos de carbono, preferiblemente 12 a 40 átomos de carbono, que puede ser saturado o insaturado, lineal o ramificado, en una cantidad de un 15 a un 40 % en peso, por ejemplo, un 25±10 % en peso, o un 30±10 % en peso, en cada caso en relación con el peso total de la forma de dosificación.
Párrafo 42. La forma de dosificación farmacéutica según el párrafo 24, en la que la matriz de liberación prolongada comprende como material de matriz de liberación prolongada alcohol cetoestearílico, en una cantidad de un 15 a un 40 % en peso, por ejemplo, un 25±10 % en peso, o un 30±10 % en peso, en cada caso en relación con el peso total de la forma de dosificación.
Párrafo 43. La forma de dosificación farmacéutica según el párrafo 24, en la que la matriz de liberación prolongada comprende como material de matriz de liberación prolongada alcohol estearílico, en una cantidad de un 15 a un 40 % en peso, por ejemplo, un 25±10 % en peso, o un 30±10 % en peso, en cada caso en relación con el peso total de la forma de dosificación.
Párrafo 44. La forma de dosificación farmacéutica según el párrafo 24, en la que la matriz de liberación prolongada comprende como material de matriz de liberación prolongada alcohol cetílico, en una cantidad de un 15 a un 40 % en peso, por ejemplo, un 25±10 % en peso, o un 30±10 % en peso, en cada caso en relación con el peso total de la forma de dosificación.
Párrafo 45. La forma de dosificación farmacéutica según el párrafo 24, en la que la matriz de liberación prolongada comprende como material de matriz de liberación prolongada un hidrocarburo seleccionado del grupo que consiste en ácidos grasos de cadena larga con 8 a 50 átomos de carbono, preferiblemente 12 a 40 átomos de carbono, que puede ser saturado o insaturado, lineal o ramificado; ésteres de glicerilo de tales ácidos grasos de cadena larga, aceites minerales, aceites vegetales y ceras; en cada caso en una cantidad de un 5,0 a un 70 % en peso, por ejemplo, un 15±10 % en peso, o un 20±10 % en peso, o un 25±10 % en peso, o un 30±10 % en peso, o un 35±10 % en peso, o un 40±10 % en peso, o un 45±10 % en peso, o un 50±10 % en peso, o un 55±10 % en peso, o un 60±10 % en peso, en cada caso en relación con el peso total de la forma de dosificación.
Párrafo 46. La forma de dosificación farmacéutica según el párrafo 24, en la que la matriz de liberación prolongada comprende como material de matriz de liberación prolongada goma xantana, en una cantidad de un 15 a un 40 % en peso, por ejemplo, un 25±10 % en peso, o un 30±10 % en peso, en cada caso en relación con el peso total de la forma de dosificación.
Párrafo 47. La forma de dosificación farmacéutica según el párrafo 24, en la que la matriz de liberación prolongada comprende como material de matriz de liberación prolongada alginato de sodio, en una cantidad de un 15 a un 40 % en peso, por ejemplo, un 25±10 % en peso, o un 30±10 % en peso, en cada caso en relación con el peso total de la forma de dosificación.
Párrafo 48. La forma de dosificación farmacéutica según el párrafo 24, en la que la matriz de liberación prolongada comprende como material de matriz de liberación prolongada goma guar, en una cantidad de un 5,0 a un 35 % en peso, por ejemplo, un 15±10 % en peso, o un 20±10 % en peso, o un 25±10 % en peso, en cada caso en relación con el peso total de la forma de dosificación.
Párrafo 49. La forma de dosificación farmacéutica según el párrafo 24, en la que la matriz de liberación prolongada comprende como material de matriz de liberación prolongada goma de algarroba, en una cantidad de un 5,0 a un 35 % en peso, por ejemplo, un 15±10 % en peso, o un 20±10 % en peso, o un 25±10 % en peso, en cada caso en relación con el peso total de la forma de dosificación.
Párrafo 50. La forma de dosificación farmacéutica según cualquiera de los párrafos anteriores, que es una cápsula.
Párrafo 51. La forma de dosificación farmacéutica según cualquiera de los párrafos 1 a 49, que es una cápsula.
Párrafo 52. La forma de dosificación farmacéutica según cualquiera del párrafo 51, en donde el comprimido es monolítico.
Párrafo 53. La forma de dosificación farmacéutica según el párrafo 51 o 52, en donde el comprimido tiene una resistencia a la rotura de al menos 100 N.
Párrafo 54. La forma de dosificación según cualquiera de los párrafos anteriores para uso en el tratamiento del dolor, en donde la forma de dosificación se administra por vía oral dos veces al día.
Párrafo 55. La forma de dosificación farmacéutica según el párrafo 54, en donde el dolor es un dolor crónico.
Párrafo 56. La forma de dosificación para uso según el párrafo 54 o 55, que, en una población de pacientes de al menos 10 pacientes, después de la administración oral, proporciona un valor medio de Tmáx en el intervalo de 5,0±3,0 horas.
Párrafo 57. La forma de dosificación para uso según cualquiera de los párrafos 54 a 56, en donde la dosis equivalente en peso de Tapentadol que está contenida en la forma de dosificación farmacéutica es de 50 mg, en relación con la base libre de Tapentadol, y en donde la forma de dosificación después de la administración oral en una población de pacientes de al menos 10 pacientes proporciona un valor medio de Cmáx en el intervalo de 12±3 ng/mL; y/o ABCfinal en el intervalo de 204±50 ngh/mL; y/o ABC~ en el intervalo de 214±50 ngh/mL.
Párrafo 58. La forma de dosificación para uso según cualquiera de los párrafos 54 a 56, en donde la dosis equivalente en peso de Tapentadol que está contenida en la forma de dosificación farmacéutica es de 100 mg, en relación con la base libre de Tapentadol, y en donde la forma de dosificación después de la administración oral en una población de pacientes de al menos 10 pacientes proporciona un valor medio de Cmáx en el intervalo de 29±6 ng/mL; y/o ABCfinal en el intervalo de 440±100 ngh/mL; y/o ABC~ en el intervalo de 447±100 ngh/mL.
Párrafo 59. La forma de dosificación para uso según cualquiera de los párrafos 54 a 56, en donde la dosis equivalente en peso de Tapentadol que está contenida en la forma de dosificación farmacéutica es de 150 mg, en relación con la base libre de Tapentadol, y en donde la forma de dosificación después de la administración oral en una población de pacientes de al menos 10 pacientes proporciona un valor medio de Cmáx en el intervalo de 47±9 ng/mL; y/o ABCfinal en el intervalo de 662±150 ngh/mL; y/o ABC~ en el intervalo de 665±150 ngh/mL.
Párrafo 60. La forma de dosificación para uso según cualquiera de los párrafos 54 a 56, en donde la dosis equivalente en peso de Tapentadol que está contenida en la forma de dosificación farmacéutica es de 200 mg, en relación con la base libre de Tapentadol, y en donde la forma de dosificación después de la administración oral en una población de pacientes de al menos 10 pacientes proporciona un valor medio de Cmáx en el intervalo de 64±12 ng/mL; y/o ABCfinal en el intervalo de 890±200 ngh/mL; y/o ABC~ en el intervalo de 895±200 ng h/mL.
Párrafo 61. La forma de dosificación para uso según cualquiera de los párrafos 54 a 56, en donde la dosis equivalente en peso de Tapentadol que está contenida en la forma de dosificación farmacéutica es de 250 mg, en relación con la base libre de Tapentadol, y en donde la forma de dosificación después de la administración oral en una población de pacientes de al menos 10 pacientes proporciona un valor medio de Cmáx en el intervalo de 85±15 ng/mL; y/o ABCfinal en el intervalo de 1.141±250 ngh/mL; y/o ABC~ en el intervalo de 1.145±250 ng h/mL.
Párrafo 62. Un método para la preparación de una forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con cualquiera de los párrafos anteriores, que contiene partículas que comprenden un revestimiento de liberación prolongada, comprendiendo el método las siguientes etapas: (A) proporcionar pélets de partida interiores que contienen uno o más excipientes, pero no Tapentadol; (B) proporcionar una solución o dispersión de Tapentadol en agua o un disolvente orgánico o una mezcla de los mismos, opcionalmente junto con los uno o más excipientes; (C) revestir los pélets de partida interiores proporcionados en la etapa (A) con la solución o dispersión de Tapentadol proporcionada en la etapa (B), obteniendo así partículas intermedias que incluyen un núcleo interior que no contiene nada de Tapentadol y una capa de revestimiento de fármaco que encapsula el núcleo y comprende sustancialmente la cantidad total de Tapentadol que debe estar contenida en la forma de dosificación, opcionalmente junto con los uno o más excipientes; (D) opcionalmente, secar las partículas intermedias obtenidas en la etapa (C), obteniendo así partículas intermedias secas; (E) proporcionar una solución o dispersión de un material de revestimiento de liberación prolongada en agua o un disolvente orgánico o una mezcla de los mismos, opcionalmente junto con los uno o más excipientes; (F) revestir las partículas intermedias obtenidas en la etapa (C) o las partículas intermedias secas obtenidas en la etapa (D) con la solución o dispersión del material de revestimiento de liberación prolongada proporcionado en la etapa (E), obteniendo así partículas de liberación prolongada que contienen un núcleo interior que no contiene nada de Tapentadol, una capa de revestimiento de fármaco que encapsula el núcleo y que comprende sustancialmente la cantidad total de Tapentadol, opcionalmente junto con los uno o más excipientes, y un revestimiento de liberación prolongada que encapsula el núcleo y dicha capa de revestimiento de fármaco; (G) opcionalmente, secar las partículas de liberación prolongada obtenidas en la etapa (F), obteniendo así partículas de liberación prolongada secas; y (H) bien envasar en cápsulas las partículas de liberación prolongada obtenidas en la etapa (F) o las partículas de liberación prolongada secas obtenidas en la etapa (G); bien mezclar las partículas de liberación prolongada obtenidas en la etapa (F) o las partículas de liberación prolongada secas obtenidas en la etapa (G) con excipientes extraparticulados y comprimir los comprimidos de la mezcla.
Párrafo 63. Una forma de dosificación farmacéutica que se puede obtener por el método de acuerdo con el párrafo 62.
Párrafo 64. Un método para la preparación de una forma de dosificación farmacéutica según uno cualquiera de los párrafos 1 a 61, que contiene partículas que comprenden un revestimiento de liberación prolongada, comprendiendo el método las siguientes etapas: (A) proporcionar una mezcla que contiene sustancialmente la cantidad total de Tapentadol que debe estar contenida en la forma de dosificación, opcionalmente junto con uno o más excipientes; (B) preparar pélets de fármaco a partir de la mezcla proporcionada en la etapa (A) mediante granulación en seco, granulación en húmedo o extrusión; (C) opcionalmente, secar y/o esferonizar los pélets de fármaco preparados en la etapa (B), obteniendo así pélets de fármaco secos y/o esferonizados; (D) proporcionar una solución o dispersión de un material de revestimiento de liberación prolongada en agua o un disolvente orgánico o una mezcla de los mismos, opcionalmente con uno o más excipientes; (E) revestir los pélets de fármaco preparados en la etapa (B) o los pélets de fármaco secos y/o esferonizados obtenidos en la etapa (C) con la solución o dispersión del material de revestimiento de liberación prolongada proporcionada en la etapa (D), obteniendo así partículas de liberación prolongada que contienen un núcleo que comprende sustancialmente la cantidad total de Tapentadol, opcionalmente junto con uno o más excipientes, y un revestimiento de liberación prolongada que encapsula el núcleo; (F) opcionalmente, secar las partículas de liberación prolongada obtenidas en la etapa (E), obteniendo así partículas de liberación prolongada secas; y (G) bien envasar en cápsulas las partículas de liberación prolongada obtenidas en la etapa (E) o las partículas de liberación prolongada secas obtenidas en la etapa (F); bien mezclar las partículas de liberación prolongada obtenidas en la etapa (E) o las partículas de liberación prolongada secas obtenidas en la etapa (F) con excipientes extraparticulados y comprimir la mezcla para obtener comprimidos.
Párrafo 65. Una forma de dosificación farmacéutica que se puede obtener por el método de acuerdo con el párrafo 64.
Párrafo 66. Un método para la preparación de una forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con cualquiera de los párrafos 1 a 61, que contiene una matriz de liberación prolongada en la que está embutido el Tapentadol, comprendiendo el método las siguientes etapas: (a) proporcionar una mezcla que contiene sustancialmente la cantidad total de Tapentadol que debe estar contenida en la forma de dosificación y al menos un material de matriz de liberación prolongada, opcionalmente junto con uno o más excipientes; (b) opcionalmente granular la mezcla proporcionada en la etapa (a), obteniendo así un granulado; (c) opcionalmente mezclar el granulado obtenido en la etapa (b) con uno o más excipientes, obteniendo así una mezcla de granulado; (d) comprimir la mezcla proporcionada en la etapa (a) o el granulado obtenido en la etapa (b) o la mezcla de granulado obtenida en la etapa (c) para obtener comprimidos; (e) opcionalmente, revestir con una película los comprimidos obtenidos por compresión en la etapa (d).
Párrafo 67. El método según el párrafo 66, en donde la compresión en la etapa (d) se realiza con una fuerza de compresión de no más de 20 kN, en particular preferiblemente no más de 15 kN, aún más preferiblemente no más de 10 kN, aún más preferiblemente no más de 9,5 kN, aún más preferiblemente no más de 9,0 kN, lo más preferiblemente no más de 8,75 kN y particularmente no más de 8,5 kN.
Ejemplos
Los siguientes ejemplos explican la invención con mayor detalle, pero no deben interpretarse como limitativos del alcance de la invención.
Los comprimidos de Tapentadol Palexia® retard comercialmente disponibles contienen Tapentadol como sal clorhidrato, conteniendo el núcleo del comprimido adicionalmente hipromelosa, celulosa microcristalina, dióxido de silicio altamente dispersado y estearato de magnesio. Los comprimidos Palexia® retard contienen por lo tanto hipromelosa como matriz de liberación prolongada con liberación prolongada. Estos comprimidos corresponden al documento WO 03/035053 A1 y los ejemplos de comparación que se describen a continuación.
Ejemplo 1 - Preparación de la sal de Tapentadol con ácido L-(+)-tartárico
Se introdujeron 30 g de Tapentadol base con 20,4 de g ácido L-(+)-tartárico en un reactor de 1 L. Se añadieron 400 mL de acetona, y la preparación se calentó bajo agitación enérgica a 50 °C y se agitó durante 3 h. En el proceso, se formó una pasta pegajosa. Posteriormente, la mezcla se enfrió a 25 °C y se añadieron 200 mL de ciclohexano. La preparación se enfrió a 5 °C y se agitó a esta temperatura durante una hora más. La preparación se calentó nuevamente a 50 °C, se agitó durante 1 hora y posteriormente se enfrió a 5 °C. La preparación se agitó durante 16 h más a 5 °C. El sólido obtenido se separó por filtración y se secó a 50 °C a presión reducida durante 6 h. Se obtuvieron 48,1 g de tartrato de Tapentadol (rendimiento 95,5 %, 1:1 de estequiometría determinada por 1H-NMR, XRPD según la Figura 3, DSC: T inicio 131,4 °C, Tmáxima 134,2 °C, TGA: 0 % de pérdida de peso (37 °C - 172 °C)).
Ejemplo 2 - Disolución intrínseca (tasa de disolución):
100 mg de Tapentadol, ya sea en forma de sal clorhidrato o de sal con ácido L-(+)-tartárico, se comprimieron con una fuerza de compresión de 200 kg (gravitacional) sobre una superficie de 0,5 cm2 durante 1 minuto. Las muestras comprimidas resultantes se estudiaron en un aparato de Wood a 37 °C en 900 mL de medio de disolución con diferentes valores de pH y una velocidad de rotación de paletas de 50 r.p.m. para determinar su tasa de disolución.
Los resultados experimentales para el clorhidrato de Tapentadol y para la sal con ácido L-(+)-tartárico están reco il n l i i n l :
Figure imgf000029_0002
Ejemplo 3 - Solubilidad termodinámica:
La solubilidad termodinámica del clorhidrato de Tapentadol y de la sal de Tapentadol con ácido L-(+)-tartarico se determinó como solubilidad de saturación con diferentes valores de pH en diferentes medios. Las soluciones se agitaron durante 24 horas a 25 °C y los valores de pH de las soluciones se midieron al inicio y al final de los experimentos. La cantidad disuelta de Tapentadol se cuantificó por HPLC (base libre de Tapentadol). Los r l x rim n l n r il n l i i n l :
Figure imgf000029_0001
Figure imgf000029_0003
Figure imgf000030_0001
n. d. = no determinado
Ejemplo 4 - Perfiles de disolución in vitro de formas de dosificación farmacéuticas:
Se prepararon comprimidos con la siguiente composición mezclando todos los componentes y comprimiendo las mezclas resultantes:
Figure imgf000030_0002
1 dosis equivalente relativa a la base libre de Tapentadol; 2 según el Ejemplo 1.
A partir de los datos de comparación anteriores, es evidente que para comprimidos con concentraciones de dosis idénticas de Tapentadol, para obtener comprimidos con una mejor resistencia a la rotura, se necesita una fuerza de compresión significativamente menor, si se usa Tapentadol como sal con ácido L-(+)-tartárico en lugar de ácido clorhídrico (véase, por ejemplo, C-1 vs. I-1). Los comprimidos C-1 e I-1, por ejemplo, tienen una resistencia media a la rotura de 222 o 239 N; la sal clorhidrato requiere fuerzas de formación de comprimidos de 12,8 kN u 11,3 kN, mientras que la sal de ácido L-(+)-tartárico requiere solo 8,0 kN o 7,0 kN.
La disolución in vitro de Tapentadol de los comprimidos se midió con un aparato de paletas equipado con una plomada según Ph. Eur. a una velocidad de rotación de 50 r.p.m. a 37 °C en 900 mL de diversos medios de i l i n n if r n v l r H. L r l x rim n l n r il n l i i n l :
Figure imgf000030_0003
Figure imgf000030_0004
Figure imgf000031_0001
Ejemplo 5 - Perfiles de disolución in vitro de formas de dosificación farmacéuticas:
Se prepararon comprimidos con la siguiente composición mezclando todos los componentes y comprimiendo las mezclas obtenidas:
Figure imgf000031_0002
_____________
1 dosis equivalente relativa a la base libre de Tapentadol; 2 según el Ejemplo 1
La disolución in vitro de Tapentadol de los comprimidos se midió con un aparato de paletas equipado con una plomada según Ph. Eur. a una velocidad de rotación de 50 r.p.m. a 37 °C en 900 mL de HCl 0,1 N sin etanol (pH 1,0) y en HCl 0,1 N con un 40 % en volumen de etanol (pH 1,0). Los resultados experimentales están reco ilados en la tabla si uiente:
Figure imgf000031_0003
A partir de los datos de comparación anteriores, es evidente que la fuerza de compresión reducida de la sal de ácido L-(+)-tartárico de Tapentadol en comparación con la sal clorhidrato de Tapentadol no depende de los demás excipientes del comprimido (C-1, I-1 ambos hidroxipropilmetilcelulosa), sino que también se observa con Kollidon® SR. Nuevamente, para comprimidos con concentraciones de dosis idénticas de Tapentadol, se necesita una fuerza de compresión significativamente menor si se usa Tapentadol como sal con ácido L-(+)-tartárico en lugar de ácido clorhídrico para preparar comprimidos con una mejor resistencia a la rotura (véase C-2 vs. I-2). Los comprimidos C-2 e I-2 tienen ambos una resistencia media a la rotura de aproximadamente 237 o 271 N; la sal clorhidrato requiere fuerzas de formación de comprimidos de 12,4 kN o 9,9 kN, mientras que la sal de ácido L-(+)-tartárico requiere solo 8,1 kN o 6,5 kN.

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Una forma de dosificación farmacéutica que comprende Tapentadol para administración dos veces al día; en donde el Tapentadol está presente como una sal con ácido tartárico;
en donde la dosis equivalente en peso de Tapentadol que está contenida en la forma de dosificación farmacéutica está en el intervalo de 10 a 300 mg en relación con la base libre de Tapentadol;
en donde la forma de dosificación es un comprimido;
en donde la forma de dosificación proporciona una liberación prolongada de Tapentadol; y
en donde el Tapentadol está embutido en una matriz de liberación prolongada.
2. La forma de dosificación farmacéutica según la reivindicación 1, en donde la sal es la sal de Tapentadol con ácido L-(+)-tartárico, un solvato, un ansolvato y/o una forma polimórfica de la misma, una forma cristalina y/o una forma amorfa de la misma.
3. La forma de dosificación farmacéutica según la reivindicación 1 o 2, en donde el comprimido es monolítico.
4. La forma de dosificación farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el comprimido tiene una resistencia a la rotura de al menos 100 N, determinada según Ph. Eur. 2.9.8.
5. La forma de dosificación farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la dosis equivalente en peso de Tapentadol contenida en la forma de dosificación farmacéutica es de 25 mg, 50 mg o 100 mg, en cada caso en relación con la base libre de Tapentadol; y en donde la forma de dosificación tiene un peso total en el intervalo de 150 a 750 mg.
6. La forma de dosificación farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde la dosis equivalente en peso de Tapentadol contenida en la forma de dosificación farmacéutica es de 150 mg, 200 mg o 250 mg, en cada caso en relación con la base libre de Tapentadol; y en donde la forma de dosificación tiene un peso total en el intervalo de 300 a 1.200 mg.
7. La forma de dosificación farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la matriz de liberación prolongada comprende o consiste sustancialmente en un material de matriz de liberación prolongada seleccionado del grupo que consiste en
(i) hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC);
(ii) hidroxipropilcelulosa (HPC);
(iii) hidroxietilcelulosa (HEC);
(iv) celulosa microcristalina (MCC);
(v) etilcelulosa (EC);
(vi) acetato de polivinilo (PVAc);
(vii) polivinilpirrolidona (PVP);
(viii) copolímero de polivinilpirrolidona-acetato de vinilo (PVP/PVAc);
(ix) poli(acrilato de etilo-co-metacrilato de metilo-co-cloruro de metacrilato de trimetilamonioetilo);
(x) poli(metacrilato de butilo-co-metacrilato de (2-dimetilaminoetilo)-co-metacrilato de metilo);
(xi) poli(metacrilato de metilo-co-ácido metacrílico);
(xii) poli(acrilato de etilo-co-ácido metacrílico);
(xiii) poli(acrilato de metilo-co-metacrilato de metilo-co-ácido metacrílico);
(xiv) poli(acrilato de etilo-co-metacrilato de metilo);
(xv) poli(óxido de etileno) (PEO);
(xvi) polietilenglicol (PEG);
(xvii) alcohol graso de cadena larga con 8 a 50 átomos de carbono, preferiblemente 12 a 40 átomos de carbono , que puede ser saturado o insaturado y lineal o ramificado;
(xviii) alcohol cetoestearílico;
(xix) alcohol estearílico;
(xx) alcohol cetílico;
(xxi) hidrocarburo seleccionado del grupo que consiste en ácidos grasos de cadena larga con 8 a 50 átomos de carbono, preferiblemente 12 a 40 átomos de carbono, que pueden ser saturados o insaturados y lineales o ramificados; ésteres de glicerilo de tales ácidos grasos de cadena larga, aceites minerales, aceites vegetales y ceras;
(xxii) goma xantana;
(xxiii) alginato de sodio;
(xxiv) goma guar;
(xxv) goma de algarroba; y
cualesquiera mezclas de los anteriores.
8. La forma de dosificación farmacéutica según la reivindicación 7, en donde el contenido de material de matriz de liberación prolongada está preferiblemente en el intervalo de un 15±10 % en peso, o un 20±10 % en peso, o un 25±10 % en peso, o un 30±10 % en peso, o un 35±10 % en peso, o un 40±10 % en peso, o un 45±10 % en peso, o un 50±10 % en peso, o un 55±10 % en peso, o un 60±10 % en peso, o un 65±10 % en peso, o un 70±10 % en peso, o un 75±10 % en peso, o un 80±10 % en peso, en cada caso en relación con el peso total de la forma de dosificación.
9. La forma de dosificación farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes para su uso en el tratamiento del dolor.
10. La forma de dosificación farmacéutica para su uso según la reivindicación 9, administrándose la forma de dosificación por vía oral.
11. La forma de dosificación farmacéutica para su uso según la reivindicación 9 o 10, administrándose la forma de dosificación dos veces al día.
12. La forma de dosificación farmacéutica para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 9 a 11, que, después de la administración oral, proporciona niveles plasmáticos de Tapentadol que proporcionan alivio del dolor durante al menos 6 horas.
13. La forma de dosificación farmacéutica para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 9 a 12, en donde el dolor es un dolor crónico.
14. Un método para la preparación de una forma de dosificación farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, comprendiendo el método las siguientes etapas:
(a) proporcionar una mezcla que contenga sustancialmente la cantidad total de Tapentadol que debe estar contenida en la forma de dosificación y al menos un material de matriz de liberación prolongada, opcionalmente junto con uno o más excipientes;
(b) opcionalmente granular la mezcla proporcionada en la etapa (a), obteniendo así un granulado;
(c) opcionalmente mezclar el granulado obtenido en la etapa (b) con uno o más excipientes, obteniendo así una mezcla de granulado;
(d) comprimir la mezcla proporcionada en la etapa (a) o el granulado obtenido en la etapa (b) o la mezcla de granulado obtenida en la etapa (c) para obtener comprimidos;
(e) opcionalmente revestir con una película los comprimidos obtenidos por compresión en la etapa (d).
15. El método según la reivindicación 14, en donde la compresión en la etapa (d) se realiza con una fuerza de compresión de no más de 20 kN, en particular preferiblemente no más de 15 kN, aún más preferiblemente no más de 10 kN, aún más preferiblemente no más de 9,5 kN, aún más preferiblemente no más de 9,0 kN, lo más preferiblemente no más de 8,75 kN y particularmente no más de 8,5 kN.
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