ES2913792T3 - Rebamipida para uso en la profilaxis y el tratamiento de la enfermedad celíaca - Google Patents

Abstract

Rebamipida para uso en un método de prevención y/o tratamiento de la enfermedad celíaca.

Description

DESCRIPCIÓN

Rebamipida para uso en la profilaxis y el tratamiento de la enfermedad celíaca

Campo de la Invención

[0001] La presente invención se refiere a la rebamipida para su uso en la prevención y/o el tratamiento de la enfermedad celíaca, en particular en pacientes que padecen permeabilidad intestinal aumentada o en pacientes que tienen riesgo de permeabilidad intestinal aumentada. Además, se refiere a la rebamipida para su uso en un método para inhibir un aumento de la permeabilidad intestinal inducido por el gluten.

Técnica Anterior

[0002] La enfermedad celíaca (EC), también conocida como enteropatía sensible al gluten, es un trastorno autoinmune multifactorial que ocurre en individuos genéticamente susceptibles, especialmente en aquéllos que expresan el haplotipo HLA-DQ2/-DQ8. Es causada por una intolerancia al gluten, que es una proteína que se encuentra naturalmente en el trigo, el centeno, la cebada y los cereales relacionados. Si una persona sufre de enfermedad celíaca, comer gluten activa una inflamación autoinmune de la mucosa intestinal. Con el tiempo, esta reacción daña las vellosidades, pequeñas proyecciones similares a dedos que recubren el intestino delgado, que promueven la absorción de nutrientes. Cuando las vellosidades se dañan, los nutrientes no se pueden absorber adecuadamente en el cuerpo. El daño intestinal a menudo causa diarrea, fatiga, pérdida de peso, hinchazón y anemia, y puede provocar complicaciones graves.

[0003] El trastorno puede aparecer a cualquier edad y se estima que afecta a 1 de cada 100 personas en todo el mundo. Los niños a menudo desarrollan síntomas poco después de haber estado expuestos al gluten por primera vez, pero los síntomas también pueden aparecer después de consumir productos con gluten de manera segura durante años. En este último caso, el trastorno puede manifestarse después de un evento desencadenante como una enfermedad, un embarazo o un suceso vital estresante.

[0004] El gluten es una mezcla de proteínas de almacenamiento de semillas, que comprende hasta 80% de la proteína contenida en la semilla de trigo. El gluten alimentario se compone de una serie de proteínas homólogas llamadas gliadinas y gluteninas en el trigo, hordeínas en la cebada y secalinas en el centeno. Cada una de estas proteínas alberga múltiples epítopos de células T específicos de la enfermedad. Las proteínas del gluten tienen secuencias similares de aminoácidos y, a menudo, contienen tramos repetitivos dominados por residuos de prolina y glutamina. Después de que el gluten entra en el sistema digestivo, es parcialmente hidrolizado por proteasas presentes en el tracto intestinal. Sin embargo, el alto contenido de prolina hace que las proteínas del gluten sean particularmente resistentes a proteólisis extensa por parte de proteasas intraluminales y enzimas de la membrana de borde en cepillo de enterocitos, lo que da como resultado que fragmentos largos de proteínas del gluten no digeridas sobrevivan en la parte superior del intestino delgado, donde pueden quedar expuestos a la parte inductiva del sistema inmunitario intestinal como péptidos inmunogénicos permitiendo respuestas de células T y células B. La eliminación de estas proteínas de la dieta conduce a la remisión completa.

[0005] El intestino humano está ajustado por una capa simple de células epiteliales que se mantienen unidas por uniones ocluyentes, uniones adherentes y desmosomas. Los péptidos pueden atravesar el epitelio intestinal por vía paracelular o por vía transcelular. En condiciones fisiológicas normales, la mayoría (~90 %) de los antígenos que atraviesan el epitelio intestinal viajan a través de la vía transcelular. La ruta transcelular está regulada y conduce a la degradación lisosomal de los antígenos en pequeños péptidos no inmunogénicos. El ~10% restante de las proteínas cruza el epitelio a través de la vía paracelular como proteínas completamente intactas o péptidos parcialmente digeridos como un tráfico de antígenos estrictamente regulado a través de la modulación de la unión estrecha intestinal que conduce a la tolerancia antigénica.

[0006] [0006] En individuos sanos, péptidos de gluten endocitosados por enterocitos son degradados casi totalmente por el sistema lisosomal durante el transporte transcelular (Matysiak-Budnik T, Candalh C, Dugave C, Namane A, Cellier C, Cerf-Bensussan N, Heyman M : Alteraciones del transporte intestinal y procesamiento de péptidos de gliadina en la enfermedad celíaca. Gastroenterology 2003;125:696 -707), evitando así probablemente la activación excesiva del sistema inmunitario local. Por el contrario, en la enfermedad celíaca activa, más péptidos cruzan la mucosa intestinal y una fracción significativa alcanza la lámina propia en forma intacta. El mecanismo implica la unión de péptidos de gluten a la IgA secretora en la membrana apical del intestino, seguido de la unión del receptor de transferrina CD71 en el enterocito. Esto luego se transcitosa, entregando los péptidos de gluten a la lámina propia (Matysiak-Budnik T et al. La IgA secretora media la retrotranscitosis de péptidos de gliadina intactos a través del receptor de transferrina en la enfermedad celíaca. J Exp Med. 2008;205(1): 143- 54).

[0007] Curiosamente, los péptidos de gluten pasan la capa epitelial también a través de la vía paracelular, que implica el desmontaje de la unión ocluyente intercelular. Al llegar al lumen intestinal, los fragmentos de péptido de gluten se unen al receptor 3 de quimiocinas C-X-C (CXCR3), reclutando así la proteína de respuesta primaria de diferenciación mieloide 88 (MyD88), que induce la liberación de zonulina al lumen (Lammers KM et al. Gliadin induce un aumento de la permeabilidad intestinal y liberación de zonulina al unirse al receptor de quimiocinas CXCR3, Gastroenterology 2008;135(1):194-204). La zonulina es el único modulador fisiológico descrito de las uniones ocluyentes intercelulares. Se une al receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) y al receptor 2 activado por proteasa (PAR2) en el epitelio intestinal. Este complejo inicia una vía de señalización que da como resultado la fosforilación de las proteínas de zonula ocludens y conduce al desensamblaje de las uniones ocluyentes del intestino delgado que conduce a un aumento de la permeabilidad intestinal a macromoléculas, lo que permite la fuga paracelular de péptidos de gluten.

[0008] De forma similar a muchas otras enfermedades autoinmunes, la EC implica respuestas inmunitarias innatas y adaptativas. Al principio, los péptidos de gluten pasan a la lámina propia por un mecanismo descrito anteriormente. Aquí, pueden activar tanto las células dendríticas como los macrófagos para producir interleucina 15 (IL-15), que a su vez regula al alza la expresión de las proteínas de estrés MICA/B y HLA-E en enterocitos intestinales. Estas proteínas son reconocidas por los receptores asesinos naturales NKG2D y NKG2C presentes en los linfocitos intraepiteliales (IEL), cuya expresión también está regulada al alza por la IL-15 (Hüe S et al. Un papel directo de la interacción NKG2D/MICA en la atrofia de las vellosidades durante la enfermedad celíaca. Inmunity.2004; 21(3):367-7; Kinoshita N et al. La IL-15 autocrina media la muerte de las células epiteliales intestinales a través de la activación de las células NK intraepiteliales vecinas. J Immunol. 2002; 169(11): 6187-92). Este proceso provoca citotoxicidad y actividad inductora de apoptosis de IELs y daño de las células epiteliales a través de las vías de perforina/granzima y/o Fas/FasL (Ciccocioppo R et al. Mecanismos citolíticos de los linfocitos intraepiteliales en la enfermedad celíaca (CoD). Clin Exp Immunol. 2000; 120:235-40).

[0009] La respuesta inmunitaria adaptativa implica la unión de péptidos de gluten presentes en la lámina propia intestinal a células presentadoras de antígeno (APC), en particular a células dendríticas (DC). Estas células presentan péptidos de gluten a los receptores de células T, lo que conduce a una fuerte activación de las células T CD4+ capaces de inducir la diferenciación de linfocitos B en células plasmáticas que producen anticuerpos específicos contra el gluten. Además, los péptidos de gluten sufren desamidación por la transglutaminasa tisular (tTG o TG2), lo que aumenta su afinidad con las moléculas MHC II, como HLA-DQ2 o DQ8, que se muestran en las APC. Este proceso de desamidación permite que las APC tomen no solo péptidos inmunogénicos sino también complejos tTG-péptido. Como consecuencia, se producen anticuerpos no solo contra péptidos del gluten sino también contra los tTG (Di Sabatino A et al. La función de la transglutaminasa tisular en la enfermedad celíaca. Autoimmun Rev. 2012;11(10):746-53). Las células T CD4+ también secretan citocinas proinflamatorias, de las cuales el interferón (IFN)-© es dominante, que estimulan las células T citotóxicas y los fibroblastos para producir metaloproteasas de matriz (MMP) responsables de la degradación tanto de la matriz extracelular como de la membrana basal. El proceso inflamatorio descrito anteriormente conduce a la alteración de la estructura y la función del revestimiento de la mucosa del intestino delgado, lo que conduce a aplanamiento de las vellosidades e hiperplasia de criptas. Actualmente, el único tratamiento eficaz conocido para la enfermedad celíaca es una dieta estricta libre de gluten de por vida, que conduce a la recuperación de la mucosa intestinal, mejora los síntomas y reduce el riesgo de desarrollar complicaciones en la mayoría de las personas. Si no se trata, puede provocar cánceres como el linfoma intestinal. Por lo tanto, existe un mayor deseo de terapias alternativas.

[0010] La rebamipida, que es químicamente ácido 2-[(4-clorobenzoil)amino]-3-(2-oxo-1H-quinolin-4-il)propanoico) se usa para el tratamiento de gastritis aguda y/o crónica y úlceras gastroduodenales. Su mecanismo de acción se relaciona con la defensa de la mucosa, la eliminación de radicales libres y la activación temporal de genes que codifican la ciclooxigenasa-2.

Resumen de la Invención

[0011] Se ha descubierto inesperadamente que la rebamipida, cuando se administra a pacientes que padecen enfermedad celíaca, es capaz de suprimir los síntomas de la enfermedad e incluso puede conducir a una remisión completa. Esto es muy sorprendente ya que no se ha informado que la rebamipida, que se usa clínicamente para el tratamiento de afecciones gástricas, podría ser eficaz contra la enfermedad celíaca que afecta principalmente al intestino delgado. Aunque la rebamipida se comercializa desde 1990, se sabe poco sobre su comportamiento en el intestino. La molécula se absorbe pobremente en el tracto GI, lo que indica que después de la administración oral puede llegar a la mucosa intestinal en una concentración lo suficientemente alta como para ejercer un efecto terapéutico. Desde este punto de vista, el presunto mecanismo de acción de la rebamipida contra la EC probablemente se base en la capacidad de inducir la producción de mucina en el intestino, suprimir la inflamación y reducir la permeabilidad de la pared intestinal.

[0012] Por tanto, la presente invención proporciona rebamipida o una composición farmacéutica de la misma para su uso en un método de prevención y/o tratamiento de la enfermedad celíaca, en particular mediante la disminución de la permeabilidad intestinal. Preferiblemente, la rebamipida se usa en la prevención y/o el tratamiento de la enfermedad celíaca en una persona que sigue una dieta sin gluten.

[0013] "Rebamipida", como se usa en el presente documento, incluirá todas las formas de este ingrediente activo, como forma anhidra, forma hidratada o solvatada (por ejemplo, forma hemihidrato), formas cristalinas; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

[0014] "Prevención" o "uso preventivo" se entenderá aquí como prevenir o retrasar la aparición de la enfermedad celíaca, incluida la recurrencia de sus síntomas en pacientes con remisión total o parcial, p.ej. tras dieta sin gluten o cualquier otro tratamiento previo. También pretende incluir el no empeoramiento de los síntomas de la enfermedad después de la transgresión del gluten en una persona que sigue una dieta sin gluten.

[0015] "Tratamiento" se entenderá en este documento como una terapia que es capaz de anular, inhibir, retrasar o revertir la progresión de la enfermedad celíaca, e incluye inhibición de la inflamación crónica del intestino delgado, reducción de la atrofia de las vellosidades y/o hiperplasia de cripta, disminución de la permeabilidad intestinal anormal y desaparición progresiva de autoanticuerpos. También significa cubrir la mejora o el alivio de los síntomas clínicos de la enfermedad, como diarrea, hinchazón, fatiga, dolor abdominal, náuseas y vómitos, estreñimiento, pérdida de peso, úlceras bucales, anemia por deficiencia de hierro, depresión o ansiedad, dermatitis herpetiforme, dolor de cabeza, pérdida de densidad ósea, artritis, etc.

[0016] "Gluten", tal como se usa en el presente documento, abarcará proteínas presentes en el trigo o especies de granos relacionados, que incluyen cebada, centeno y avena, que son potencialmente dañinas para ciertas personas. Las proteínas del gluten incluyen particularmente gliadinas alfa, beta, gamma y omega, y gluteninas de bajo y alto peso molecular (LMW y HMW) en el trigo; hordeínas B, C y D en cebada; secalinas beta, gamma y omega en centeno; y aveninas en avena.

[0017] El actual conjunto de pruebas sugiere que múltiples factores, como la composición genética y los desencadenantes ambientales, desempeñan un papel en el desarrollo de la enfermedad celíaca. Se ha sugerido que el aumento de la permeabilidad intestinal es otro elemento clave en la patogénesis de la EC, ya que permite la entrada de péptidos de gluten en la lámina propia, donde residen las células T reactivas al gluten. Estudios en perros setter irlandeses, modelo natural de sensibilidad al gluten, han demostrado que puede existir un aumento en la permeabilidad intestinal incluso antes del inicio de esta enfermedad autoinmune en ellos (Hall EJ, Batt RM. La permeabilidad anormal precede al desarrollo de una enteropatía sensible al gluten en perros setter irlandeses. Gut. 1991;32;749-753). En el marco de la presente invención, se descubrió sorprendentemente que la rebamipida también es capaz de ayudar a normalizar la permeabilidad intestinal en los pacientes con EC. Esto probablemente se deba a su capacidad para restaurar la función de las uniones ocluyentes de células epiteliales, reduciendo así la permeabilidad de la pared intestinal y evitando el paso del gluten a la lámina propia. Esto contribuye a la supresión de inflamación crónica y evita un mayor daño tisular por reacciones autoinmunes.

[0018] En un aspecto, la presente invención proporciona rebamipida para uso en un método de prevención y/o tratamiento de la enfermedad celíaca en una persona que sufre de aumento de la permeabilidad intestinal o en una persona que está en riesgo de aumento de la permeabilidad intestinal, p. ej. por anamnesis familiar o por exposición a situaciones o sustancias que inducen aumento de la permeabilidad intestinal. En una realización preferida, la rebamipida se utiliza en un método de prevención de la enfermedad celíaca.

[0019] "Permeabilidad intestinal aumentada" se usa aquí como un término que designa pequeños defectos de la pared intestinal, incluidos los causados por inflamación crónica subclínica (inflamación de bajo grado) de la pared del conducto digestivo. Estos defectos de la pared del conducto digestivo pueden manifestarse por la enfermedad celíaca pero también por otras situaciones médicas, como el estreñimiento crónico o la gastroparesia. El aumento de la permeabilidad intestinal se puede diagnosticar mediante pruebas específicas, como la prueba de lactulosa-manitol (prueba La/Ma; p. ej., Uil JJ et al. Sensibilidad de una solución de prueba hiperosmolar o de baja osmolaridad para la absorción de azúcar en el reconocimiento del daño de la mucosa del intestino delgado en la enfermedad celíaca. Digest Liver Dis 2000; 32:195-200), prueba A-1-AT o prueba de zonulina. Normalmente, la permeabilidad intestinal aumentada es la permeabilidad de la pared intestinal a partículas que tienen un tamaño de más de 4 Angstroms de radio.

[0020] Las sustancias que inducen una mayor permeabilidad intestinal incluyen fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE), como ácido acetilsalicílico, ibuprofeno, naproxeno, cetoprofeno, fenoprofeno, flurbiprofeno, diclofenaco, ketorolaco, etodolaco, indometacina, tolmetina, piroxicam, meloxicam e inhibidores selectivos de la COX-2 como celecoxib y etoricoxib; alcohol; nicotina; aditivos alimentarios; antibióticos; y quimioterapia. Por lo tanto, la coadministración simultánea o secuencial de rebamipida con fármacos antiinflamatorios no esteroideos, quimioterapéuticos o antibióticos evita el daño a la pared intestinal y, por lo tanto, evita o retrasa la aparición de la enfermedad celíaca asociada con el aumento de la permeabilidad intestinal. El uso profiláctico de rebamipida también puede ser útil en personas que abusan del alcohol, la nicotina u otras drogas que dañan la pared intestinal. El término "abuso", tal como se utiliza en el presente documento, incluye cualquier consumo que no sea necesario por razones médicas y que produzca dependencia y/o problemas de salud, incluida inflamación de bajo grado de la pared intestinal.

[0021] Las situaciones que inducen una mayor permeabilidad intestinal están relacionadas con el estrés, una dieta desequilibrada, alergias, infecciones bacterianas, víricas o parasitarias y diversos tratamientos médicos. Tales situaciones en particular incluyen gastritis inducida por estrés, intoxicación alimentaria, desequilibrio de ácidos cólicos, secreción de HCl gástrico y pepsina, diarrea no infecciosa, radioterapia, quimioterapia, deterioro infeccioso o postinfeccioso de la mucosa GIT, dismicrobia (por ejemplo, inducida por tratamiento antibiótico).

[0022] Las personas que sufren de aumento de la permeabilidad intestinal típicamente sufren de al menos una situación seleccionada entre inflamación de bajo grado de la pared intestinal, estreñimiento crónico o gastroparesia.

[0023] En un aspecto, la presente invención proporciona rebamipida para su uso en un método para inhibir un aumento de la permeabilidad intestinal inducido por gluten. El método comprende administrar rebamipida o una composición de la misma a un sujeto que lo necesite, en una cantidad suficiente para inhibir dicho aumento de la permeabilidad intestinal.

[0024] En las indicaciones terapéuticas que se describen en la presente invención, la rebamipida se puede utilizar preferentemente en formas farmacéuticas orales tales como comprimidos, cápsulas, grageas, gránulos, microgránulos (sobres), comprimidos o películas bucodispersables, comprimidos sublinguales, comprimidos triturados, comprimidos orales, soluciones, suspensiones orales, jarabes, colutorios o enjuagues. Alternativamente, puede usarse en formas farmacéuticas rectales como supositorios y enemas. Preferiblemente, las formas farmacéuticas orales, tales como comprimidos, cápsulas, grageas y gránulos, son una forma con liberación entérica, como liberación entérica sostenida o liberación entérica controlada.

[0025] Las formas farmacéuticas pueden contener al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable seleccionado entre cargas, aglutinantes, lubricantes, deslizantes, desintegrantes/hinchantes, solubilizantes, agentes de liberación entérica, componentes mucoadhesivos, agentes de liberación sostenida, conservantes, recubrimientos y colorantes. Dichos excipientes son conocidos en la técnica de la formulación farmacéutica, y el experto en la materia es capaz de seleccionar excipientes adecuados para las formas farmacéuticas relevantes.

[0026] Los métodos adecuados para preparar las formas y composiciones farmacéuticas incluyen los procesos de granulación en húmedo o granulación en seco del ingrediente activo con las sustancias y componentes auxiliares, o la homogeneización directa del ingrediente activo con las sustancias y componentes auxiliares.

[0027] Las cargas se pueden seleccionar preferiblemente de alcoholes de azúcar (tales como manitol, sorbitol, xilitol), lactosa, almidón, almidón pregelatinizado, celulosa, celulosa silicificada, hidrogenofosfato de calcio, fosfato de calcio, sacarosa y sulfato de calcio. Las cargas pueden estar presentes preferiblemente en una cantidad de 5 a 90% en peso, respecto al peso total de la composición.

[0028] Los aglutinantes se pueden seleccionar preferiblemente de almidón, almidón pregelatinizado, povidona, copovidona, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, etilcelulosa, celulosa. Los aglutinantes pueden estar presentes preferiblemente en la cantidad de 1 a 20% en peso, respecto al peso total de la composición.

[0029] Los lubricantes se pueden seleccionar preferiblemente de estearato de magnesio, estearato de calcio, ácido esteárico, polietilenglicol y estearilfumarato de sodio. Los lubricantes pueden estar presentes preferiblemente en la cantidad de hasta el 5% en peso, respecto al peso total de la composición.

[0030] Los deslizantes se pueden seleccionar preferiblemente de sílice, talco y laurilsulfato de sodio. Los deslizantes pueden estar presentes preferiblemente en la cantidad de 0,5 a 10% en peso, respecto al peso total de la composición.

[0031] Los agentes de hinchamiento y/o desintegración pueden seleccionarse preferiblemente entre crospovidona, copovidona, povidona, croscarmelosa, hidroxipropilmetilcelulosa, almidón, almidón pregelatinizado, hidroxipropilcelulosa de baja sustitución, carboximetilcelulosa de sodio. Los agentes de hinchamiento/desintegración pueden estar presentes preferiblemente en la cantidad de 1 a 50% en peso, respecto al peso total de la composición.

[0032] Los solubilizantes se pueden seleccionar preferiblemente de poloxámero, laurilsulfato de sodio, polisorbato, glicéridos oleicos polioxilados, monoestearato de glicerol y ciclodextrinas. Los solubilizantes pueden estar presentes preferiblemente en una cantidad de hasta el 30% en peso, respecto al peso total de la composición.

[0033] Los agentes de liberación entérica pueden seleccionarse preferentemente entre ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, poli(ácido metacrílico-co-metilmetacrilato), ftalato de acetato de celulosa, poli(ftalato de acetato de vinilo), ésteres de ácido aleurítico. Los agentes de liberación entérica pueden estar presentes preferiblemente en una cantidad de 2 a 40% en peso, respecto al peso total de la composición.

[0034] Los componentes mucoadhesivos pueden seleccionarse preferentemente entre alginato de propilenglicol, alginato de sodio, alginato de calcio, alginato de potasio, hidroxipropilmetilcelulosa, carmelosa de sodio, ácido poliacrílico, óxido de polietileno, povidona y copovidona. Los componentes mucoadhesivos pueden estar presentes preferiblemente en una cantidad de 5 a 70% en peso, respecto al peso total de la composición.

[0035] Agentes de liberación sostenida pueden seleccionarse preferiblemente de celulosa y éteres de celulosa tales como hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, etilcelulosa, metilcelulosa, acetato de polivinilo, ácido algínico, alginato de propilenglicol, alginato de sodio, alginato de calcio, alginato de potasio, polimetacrilatos, goma guar, goma xantana, carragenina, aceite de ricino, cera de abejas, cera de carnauba, palmitostearato de glicerol, monoestearato de glicerol, behenato de glicerol, alcohol estearílico, ácido poliacrílico. Los agentes de liberación sostenida pueden estar presentes preferiblemente en una cantidad de 5 a 70% en peso, respecto al peso total de la composición.

[0036] La composición farmacéutica oral en algunas realizaciones puede contener además un componente farmacéuticamente aceptable capaz de formar dióxido de carbono al entrar en contacto con los jugos gástricos, dicho componente puede seleccionarse preferiblemente de carbonatos e hidrógenocarbonatos de metales alcalinos y metales alcalinotérreos; y puede estar presente preferiblemente en una cantidad en el rango de 1 a 50% en peso, respecto al peso total de la composición.

[0037] Una dosis diaria típica de rebamipida puede variar de 1 a 5000 mg para un ser humano promedio (70 kg de peso), más preferiblemente de 50 a 2500 mg, incluso más preferiblemente de 100 a 1000 mg, y lo más preferiblemente de 300 a 500 mg.

[0038] Cuando se administra una formulación de rebamipida de liberación inmediata, la dosis diaria se divide normalmente en varias dosis, que se administran por separado. La dosis diaria se puede dividir en dos a seis dosis separadas tomadas dos veces al día o tres veces al día o cuatro veces al día o cinco veces al día o seis veces al día. En una realización preferida, la dosis diaria se divide en tres dosis separadas administradas tres veces al día, especialmente una dosis de 100 mg administrada tres veces al día. Alternativamente, la dosis diaria completa se puede tomar de una vez, especialmente si está en forma de una formulación de liberación sostenida, p.ej. dosis de 300 mg administrada una vez al día. La duración del tratamiento debe ser determinada por un médico.

[0039] A continuación, la presente invención se describirá más específicamente mediante el siguiente ejemplo de trabajo. Sin embargo, el siguiente ejemplo de trabajo se proporciona únicamente a modo de ilustración y, por lo tanto, la presente invención no se limita a él.

Ejemplo

Prueba de eliminación-desafío

[0040] Para estudiar el efecto de la rebamipida en la enfermedad celíaca, se empleó una prueba de desafío al gluten. Pacientes adultos admitidos en la prueba se estabilizaron con una dieta sin gluten (DSG) que llevó a la desaparición de los síntomas de la enfermedad durante al menos 12 meses. Todos los participantes fueron previamente diagnosticados por un médico para la enfermedad celíaca mediante endoscopia superior y biopsia duodenal. La adherencia a la dieta sin gluten fue confirmada por una alta relación altura de vellosidades/profundidad de criptas (Vh/Cd > 2-3) y una disminución en los niveles de anticuerpos anti-tTG (menos de 10 U/mL) después de la exclusión del gluten de la dieta.

[0041] Los pacientes se dividieron en dos grupos que tomaban 100 mg de rebamipida tres veces al día o placebo justo antes de cada comida principal. Ambos grupos continuaron con la dieta sin gluten. La prueba de la dieta sin gluten se realizó tres meses (día 90) después del inicio del tratamiento. Los pacientes recibieron una rebanada de pan blanco que contenía aproximadamente 2,7 g de gluten de trigo todos los días durante un período de 6 semanas, pero por lo demás mantuvieron su dieta habitual sin gluten. Ambos grupos continuaron recibiendo tratamiento con rebamipida o placebo.

[0042] Los síntomas de EC se evaluaron semanalmente mediante el cuestionario Escala de Valoración de Síntomas Gastrointestinales (Gastrointestinal Symptom Rating Scale GSRS), un instrumento que se usa ampliamente en la investigación sobre enfermedad celíaca y otros trastornos gastrointestinales (Svedlund J, Sjodin I, Dotevall G. GSRS-una escala de valoración clinical para los síntomas gastrointestinales en pacientes con síndrome del intestino irritable y úlcera péptica. Dig Dis Sci 1988;33:129-134). Consta de 15 preguntas que se agrupan en cinco dominios (diarrea, dolor abdominal, indigestión, estreñimiento y reflujo), que se combinan en una puntuación total calculada como la media de las 15 preguntas. La puntuación se basa en una escala Likert de 1 a 7 puntos, donde 1 punto indica síntomas gastrointestinales mínimos y 7 puntos los síntomas más graves.

[0043] La permeabilidad intestinal se midió utilizando la proporción de excreción fraccional de lactulosa/manitol (La/Ma) en orina estándar al comienzo de la prueba, antes y después del desafío de 6 semanas. La prueba La/Ma se basa en una absorción diferente de azúcares no metabolizados. En el intestino sano, los monosacáridos (p. ej., manitol) se absorben pasivamente a través de la mucosa intestinal, mientras que las moléculas de disacáridos más grandes (p. ej., lactulosa) normalmente casi no se absorben. Por el contrario, los pacientes con enfermedad celíaca tienen un aumento constante en la absorción de lactulosa (vía paracelular) debido al aumento de la permeabilidad del intestino y una reducción en la absorción de manitol (vía transcelular) debido a una reducción en área superficial como resultado de la atrofia de las vellosidades, lo que resulta en un aumento en la relación La/Ma.

[0044] Se realizó una biopsia duodenal al principio (día 0) y al final (día 132) del período de estudio. La relación entre la altura de las vellosidades y la profundidad de las criptas (Vh/Cd) se determinó midiendo la altura media/profundidad media de vellosidades/criptas adyacentes por parte de un patólogo. La proporción de < 2 se considera indicativa de atrofia de las vellosidades e hiperplasia de las criptas.

[0045] Los niveles medios de anticuerpos anti-tTG IgA en suero se determinaron mediante un ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELISA) y se comparó la diferencia al inicio y después de la exposición de 6 semanas.

Los resultados se resumen en la Tabla 1

[0046]

Tabla 1

[0047] La puntuación GSRS total media disminuyó durante el pretratamiento con rebamipida seguido de un aumento gradual hacia los valores de referencia en el transcurso del desafío al gluten. Por el contrario, el grupo de placebo experimentó un rápido aumento en la puntuación GSRS durante la primera semana del desafío al gluten y permaneció elevado a partir de entonces. Los pacientes informaron una amplia gama de síntomas que incluyen diarrea, distensión abdominal, dolor abdominal y cansancio. La diferencia en las puntuaciones GSRS para rebamipida versus placebo mostró que el grupo tratado con rebamipida tenía puntuaciones medias GSRS significativamente más bajas que el grupo placebo (0,6 unidades al final del estudio). Esto significa que los síntomas fueron significativamente menos graves desde el punto de vista estadístico en el grupo formado por pacientes que recibieron rebamipida antes y durante el desafío al gluten en comparación con el grupo placebo.

[0048] Aunque se sabe que la excreción fraccional de La/Ma es muy variable entre personas, los resultados muestran que la proporción de estos azúcares aumentó significativamente después de la ingesta diaria de gluten en el grupo placebo, lo que sugiere un aumento en la permeabilidad intestinal. Por el contrario, la relación La/Ma en el grupo tratado con rebamipida se mantuvo cerca de la línea de base al final del desafío con gluten, lo que indica su actividad contra el aumento indeseable de la permeabilidad intestinal.

[0049] A partir del día 0, todos los participantes tenían relaciones Vh/Cd normales en la biopsia del intestino delgado. Sin embargo, se observaron cambios histológicos en la mayoría de los pacientes del grupo placebo después de 6 semanas de ingesta diaria de gluten. La relación media Vh/Cd empeoró a 1,7, lo que indica una enfermedad celíaca activa. Sorprendentemente, los pacientes en el grupo de rebamipida no exhibieron cambios negativos desde el inicio hasta después del tratamiento en la relación entre la altura de las vellosidades y la profundidad de las criptas, lo que sugiere un tratamiento exitoso.

[0050] Los títulos medios de anticuerpos IgA anti-tTG aumentaron después del desafío al gluten, pero permanecieron por debajo del umbral de 10 U/ml en el grupo tratado con rebamipida. El grupo placebo mostró una respuesta media de anticuerpos más fuerte, aunque algunos pacientes no desarrollaron ningún cambio medible en el nivel de anti-tTG IgA durante el transcurso del desafío al gluten.

[0051] Los resultados de la prueba de eliminación-desafío muestran que la rebamipida proporciona protección de la mucosa intestinal contra el gluten ingerido, disminuye la permeabilidad intestinal y mejora los síntomas de la enfermedad celíaca informados por el paciente. El fármaco permite consumir gluten sin exacerbar la enfermedad, lo que puede mejorar drásticamente la calidad de vida, ya que la adhesión a una dieta estricta sin gluten es difícil y costosa. Además, la ingestión accidental de gluten no se puede evitar por completo y se pueden encontrar rastros de gluten incluso en productos etiquetados como libres de gluten. Se puede concluir que la rebamipida ofrece una oportunidad única en el manejo de la enfermedad celíaca, mejora la calidad de vida de los pacientes y puede asegurar una remisión de la enfermedad a largo plazo.

Claims (15)

REIVINDICACIONES

1. Rebamipida para uso en un método de prevención y/o tratamiento de la enfermedad celíaca.

2. Rebamipida para uso según la reivindicación 1, en donde la rebamipida se usa en la prevención y/o tratamiento de la enfermedad celíaca en una persona que sigue una dieta libre de gluten.

3. Rebamipida para uso en un método para inhibir el aumento de la permeabilidad intestinal inducido por el gluten.

4. Rebamipida para uso según la reivindicación 1, donde la rebamipida se usa en la prevención y/o tratamiento de la enfermedad celíaca en una persona que sufre de permeabilidad intestinal aumentada o en una persona que está en riesgo de permeabilidad intestinal aumentada.

5. Rebamipida para uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la rebamipida se usa en un método de prevención de la enfermedad celíaca.

6. Rebamipida para uso según la reivindicación 4 o 5, en el que la persona que padece permeabilidad intestinal aumentada es una persona que padece al menos una afección seleccionada de inflamación de bajo grado de la pared intestinal, estreñimiento crónico o gastroparesia.

7. Rebamipida para uso según la reivindicación 4 o 5, donde la persona con riesgo de aumento de la permeabilidad intestinal es una persona que sufre estrés, dieta desequilibrada, infección bacteriana, viral o parasitaria.

8. Rebamipida para uso según la reivindicación 4 o 5, donde la persona con riesgo de aumento de la permeabilidad intestinal es una persona expuesta a al menos una sustancia seleccionada de fármacos antiinflamatorios no esteroideos, alcohol, nicotina, aditivos alimentarios, agentes quimioterapéuticos y antibióticos.

9. Rebamipida para uso según la reivindicación 8, en el que la rebamipida se coadministra simultánea o secuencialmente con un fármaco antiinflamatorio no esteroideo, quimioterapéutico o antibiótico.

10. Rebamipida para uso según la reivindicación 8, en el que la rebamipida se administra a una persona que abusa del alcohol, de la nicotina o de otra droga.

11. Rebamipida para uso según la reivindicación 4 o 5, donde la persona en riesgo de aumento de permeabilidad intestinal es una persona que padece o está expuesta a al menos una afección seleccionada de gastritis inducida por estrés, intoxicación alimentaria, desequilibrio de ácidos cólicos, secreción de HCl gástrico y pepsina, diarrea no infecciosa, radioterapia, quimioterapia, deterioro infeccioso o postinfeccioso de la mucosa GIT, dismicrobia.

12. Rebamipida para uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde la rebamipida se administra en una forma farmacéutica oral, preferiblemente seleccionada de comprimidos, cápsulas, grageas, gránulos, microgránulos (sobres), comprimidos o películas bucodispersables, comprimidos sublinguales, comprimidos triturados , soluciones orales, suspensiones orales, jarabes, colutorios, enjuagues; o en una forma farmacéutica rectal, preferentemente seleccionada entre supositorios y enemas.

13. Rebamipida para uso según la reivindicación 12, donde la forma farmacéutica oral es una forma con liberación entérica, preferiblemente liberación entérica sostenida o liberación entérica controlada.

14. Rebamipida para uso según la reivindicación 13, donde la forma farmacéutica contiene rebamipida y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable seleccionado entre cargas, aglutinantes, lubricantes, deslizantes, agentes desintegrantes/hinchantes, solubilizantes, agentes de liberación entérica, componentes mucoadhesivos, agentes de liberación sostenida, conservantes, recubrimientos y colorantes.

15. Rebamipida para uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde la rebamipida se administra en una dosis diaria de 1 a 5000 mg, más preferiblemente de 50 a 2500 mg, aún más preferiblemente de 100 a 1000 mg, y lo más preferiblemente de 300 mg. a 500 mg.