ES2908359A1 - Primary lymphoma biomarker of the central nervous system derived from T cells, its uses and methods (Machine-translation by Google Translate, not legally binding) - Google Patents

Primary lymphoma biomarker of the central nervous system derived from T cells, its uses and methods (Machine-translation by Google Translate, not legally binding) Download PDF

Info

Publication number
ES2908359A1
ES2908359A1 ES202031080A ES202031080A ES2908359A1 ES 2908359 A1 ES2908359 A1 ES 2908359A1 ES 202031080 A ES202031080 A ES 202031080A ES 202031080 A ES202031080 A ES 202031080A ES 2908359 A1 ES2908359 A1 ES 2908359A1
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
treatment
cells
lymphocytes
subject
sample
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
ES202031080A
Other languages
Spanish (es)
Inventor
Pinzon Andres Mauricio Alvarez
Peña José Ramón Alonso
López David Díaz
Prieto Eduardo Weruaga
Aizik Wolf
Jose Valerio
Jack Michelle
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Universidad de Salamanca
Original Assignee
Universidad de Salamanca
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Universidad de Salamanca filed Critical Universidad de Salamanca
Priority to ES202031080A priority Critical patent/ES2908359A1/en
Publication of ES2908359A1 publication Critical patent/ES2908359A1/en
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N5/00—Undifferentiated human, animal or plant cells, e.g. cell lines; Tissues; Cultivation or maintenance thereof; Culture media therefor
    • C12N5/06—Animal cells or tissues; Human cells or tissues
    • C12N5/0602—Vertebrate cells
    • C12N5/0634—Cells from the blood or the immune system
    • C12N5/0636—T lymphocytes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
    • A61N5/00—Radiation therapy
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2503/00—Use of cells in diagnostics

Abstract

Primary lymphoma biomarker of the central nervous system derived from T cells, its uses and methods. The invention refers to the identification of a biomarker for the primary lymphoma of the central nervous system derived from T cells, an oncological disease, its uses and its use to predict the response to the treatment of said disease in immunosuppressed people by treatment for the virus of human immunodeficiency (HIV). (Machine-translation by Google Translate, not legally binding)

Description

DESCRIPCIÓNDESCRIPTION

Biomarcador de linfoma primario del sistema nervioso central derivado de células T, sus usos y métodosT-Cell Derived Primary Central Nervous System Lymphoma Biomarker, Its Uses and Methods

La invención hace referencia a la identificación de un biomarcador para el linfoma primario del sistema nervioso central derivado de células T, una enfermedad oncológica, sus usos y su empleo para predecir la respuesta al tratamiento de dicha enfermedad en personas inmunosuprimidas por el virus de inmunodeficiencia humana (VIH). La invención pertenece al campo de la medicina y al desarrollo de instrumentos de medición, diagnóstico y pronóstico basados en el análisis de muestras biológicas.The invention refers to the identification of a biomarker for primary lymphoma of the central nervous system derived from T cells, an oncological disease, its uses and its use to predict the response to treatment of said disease in people immunosuppressed by the human immunodeficiency virus. (HIV). The invention belongs to the field of medicine and the development of measurement, diagnostic and prognostic instruments based on the analysis of biological samples.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓNBACKGROUND OF THE INVENTION

Los linfomas primarios del sistema nervioso central (LPSNC) son linfomas no Hodgkin excepcionalmente raros y altamente malignos. Se caracterizan por su gran malignidad y su desarrollo múltiple, aunque muestran predilección por la localización en ganglios básales, cuerpo calloso, tálamo, sustancia blanca periventricular y región subependimaria. Entre 1980 y 1989 la frecuencia de estas neoplasias se incrementó 9 veces, con una incidencia absoluta de 4,7 casos/1.000 personas/año en pacientes con síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA). Estos enfermos tienen un riesgo 2.600 veces mayor de padecer esta complicación en comparación con la población general. Su incidencia oscila entre el 3 y el 4% y constituye la neoplasia que con mayor frecuencia compromete el sistema nervioso central (SNC) por lo que se la incluye entre las patologías marcadoras del sida. Los tipos histológicos predominantes no difieren entre pacientes inmunocompetentes e inmunodeficientes, predominando los tumores de células grandes, inmunoblásticos y centroblásticos.Primary central nervous system lymphomas (NCSCLs) are exceptionally rare and highly malignant non-Hodgkin's lymphomas. They are characterized by their high malignancy and multiple development, although they show a predilection for location in the basal ganglia, corpus callosum, thalamus, periventricular white matter, and subependymal region. Between 1980 and 1989 the frequency of these neoplasms increased 9 times, with an absolute incidence of 4.7 cases/1,000 people/year in patients with acquired immunodeficiency syndrome (AIDS). These patients have a 2,600 times greater risk of suffering from this complication compared to the general population. Its incidence ranges between 3 and 4% and it is the neoplasm that most frequently compromises the central nervous system (CNS), which is why it is included among the pathologies that mark AIDS. The predominant histological types do not differ between immunocompetent and immunodeficient patients, with large cell, immunoblastic and centroblastic tumors predominating.

La mayoría de los LPSNC son derivados de células B. El LPSNC derivado de células T (T-LPSNC) es excepcionalmente raro. Estos tumores aparecen característicamente con una lesión de masa focal. Como no hay hallazgos clínicos o radiográficos distintivos para T-LPSNC, se debe confirmar el inmunofenotipo de T-LPSNC mediante una biopsia tumoral cerebral, siguiéndose el análisis histopatológico y genotípi monoclonalidad. Este protocolo de diagnóstico sigue siendo el estándar de oro. Además, después de la confirmación de T-LPSNC y consecuente tratamiento por radioterapia, no existe un método de pronóstico que permita predecir la respuesta al tratamiento, ya que la resonancia cerebral magnética no permite un diagnóstico presuntivo, ni puede ser usada como pronóstico, especialmente debido a la dispersión de las células tumorales y su apariencia no neoplásica tras el contraste con gadolinio. En el estado actual son necesarios biomarcadores y métodos para uso de dichos biomarcadores que permitan predecir la respuesta de un sujeto al tratamiento, preferiblemente de modo no invasivo.Most LPSNC are derived from B cells. T-cell derived LPSNC (T-LPSNC) is exceptionally rare. These tumors characteristically appear with a focal mass lesion. As there are no distinctive clinical or radiographic findings for T-LPSNC, the immunophenotype of T-LPSNC should be confirmed by brain tumor biopsy, following histopathological analysis and monoclonality genotyping. This diagnostic protocol remains the gold standard. Furthermore, after confirmation of T-LPSNC and subsequent treatment by radiotherapy, no there is a prognostic method that allows predicting the response to treatment, since magnetic resonance imaging of the brain does not allow a presumptive diagnosis, nor can it be used as a prognosis, especially due to the dispersion of tumor cells and their non-neoplastic appearance after contrast with gadolinium. In the current state, biomarkers and methods for the use of said biomarkers are necessary to predict the response of a subject to treatment, preferably in a non-invasive way.

DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓNDESCRIPTION OF THE INVENTION

Los inventores han determinado que el número de células de linfocitos T CD4 positivos (linfocitos T CD4+) en muestras aisladas de sujetos puede ser usado como un biomarcadordel linfoma T primario del sistema nervioso cerebral (T-LPSNC). Dicho uso permite predecir la respuesta del sujeto al tratamiento con radioterapia, de un modo mínimamente invasivo, sin la necesidad de imágenes radiológicas, disminuyendo la exposición del paciente a radiación y reduciendo notablemente el coste del tratamiento oncológico de este tipo de cáncer.The inventors have determined that the number of CD4-positive T-lymphocyte cells (CD4+ T-lymphocytes) in samples isolated from subjects can be used as a biomarker of primary T-lymphoma of the cerebral nervous system (T-LPSNC). Said use makes it possible to predict the response of the subject to radiotherapy treatment, in a minimally invasive way, without the need for radiological images, reducing the patient's exposure to radiation and notably reducing the cost of oncological treatment of this type of cancer.

Así, un primer aspecto de la invención hace referencia al uso in vitro del nivel de un biomarcador en muestra aislada de un sujeto que padece linfoma T primario del sistema nervioso cerebral (T-LPSNC), donde el biomarcador son linfocitos T CD4+, para predecir la respuesta del sujeto al tratamiento con radioterapia, de ahora en adelante el uso de la invención.Thus, a first aspect of the invention refers to the in vitro use of the level of a biomarker in an isolated sample from a subject suffering from primary T lymphoma of the cerebral nervous system (T-LPSNC), where the biomarker is CD4+ T lymphocytes, to predict the subject's response to radiotherapy treatment, hereinafter the use of the invention.

Los inventores han descubierto que el uso de la invención puede ser aún más robusto cuando, en conjugación con el numero de linfocitos T CD4+, se usan además indicadores de inflamación. Así en una realización particular, el uso de la invención además comprende un biomarcador seleccionado de la lista que consiste en: proteína C reactiva, enzimas hepáticas, ferritina y cualquiera de sus combinaciones.The inventors have discovered that the use of the invention can be even more robust when, in conjunction with the number of CD4+ T lymphocytes, indicators of inflammation are also used. Thus, in a particular embodiment, the use of the invention also comprises a biomarker selected from the list consisting of: C-reactive protein, liver enzymes, ferritin and any of their combinations.

El número de linfocitos T CD4+ permite indicar si un sujeto con diagnóstico confirmado de T-LPSNC, y que se va a someter a un tratamiento de radioterapia, tendrá una evolución favorable a dicho tratamiento.The number of CD4+ T lymphocytes makes it possible to indicate whether a subject with a confirmed diagnosis of T-LPSNC, and who is going to undergo radiotherapy treatment, will have a favorable evolution with said treatment.

El término “biomarcador”, tal y como se usa en la presente descripción se refiere a una sustancia, cuya presencia se puede determinar y cuantificar objetivamente, que se utiliza como indicador de la presencia/ausencia de la enfermedad o del pronóstico de la misma, y sirve particularmente para predecir la respuesta al tratamiento. Los biomarcadores de la invención se pueden identificar y/o cuantificar, es decir, se puede únicamente detectar su presencia o bien se pueden detectar y/o cuantificar cambios en la cantidad o concentración de los mismos.The term "biomarker", as used in the present description, refers to a substance, the presence of which can be objectively determined and quantified, which is It is used as an indicator of the presence/absence of the disease or its prognosis, and is particularly useful for predicting the response to treatment. The biomarkers of the invention can be identified and/or quantified, that is, their presence can only be detected or changes in their quantity or concentration can be detected and/or quantified.

En la presente invención, el nivel de los “linfocitos T CD4+”, hace referencia al número de células linfocitos T CD4+ por mm3 (cél./mm3) en una muestra aislada de un sujeto. Los linfocitos T CD4+ en una muestra aislada se pueden identificar y/o cuantificar por variadas técnicas del estado del arte, siendo la más usada la citometría de flujo.In the present invention, the level of "CD4+ T lymphocytes" refers to the number of CD4+ T lymphocyte cells per mm3 (cells/mm3) in a sample isolated from a subject. CD4+ T lymphocytes in an isolated sample can be identified and/or quantified by various state-of-the-art techniques, flow cytometry being the most widely used.

El término “linfocitos” tal como se usa en la presente invención hace referencia a un tipo de leucocito que proviene de la diferenciación linfoide de las células madre hematopoyéticas ubicadas en la médula que completa su desarrollo en los órganos linfoides primarios y secundarios (médula ósea, timo, bazo, ganglios linfáticos y tejidos linfoides asociados a las mucosas). El término “linfocitos T” hace referencia a linfocitos que maduran en el timo y cuyas funciones son parte importante del sistema inmunitario adaptativo. Los linfocitos así desarrollados circulan posteriormente por la sangre y el sistema linfático hasta que son activados al contactar con un antígeno específico, el cual interactúa con el receptor de linfocitos T que hay en su superficie. Estos antígenos les deben ser presentados a los linfocitos T por células presentadoras de antígenos, tales como las células dendríticas o los macrófagos mediante moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad. De esta forma, los linfocitos T pueden responder de forma específica contra patógenos y células tumorales.The term "lymphocytes" as used in the present invention refers to a type of leukocyte that comes from the lymphoid differentiation of hematopoietic stem cells located in the marrow that completes its development in the primary and secondary lymphoid organs (bone marrow, thymus, spleen, lymph nodes, and mucosa-associated lymphoid tissues). The term “T lymphocytes” refers to lymphocytes that mature in the thymus and whose functions are an important part of the adaptive immune system. The lymphocytes thus developed subsequently circulate through the blood and the lymphatic system until they are activated by contact with a specific antigen, which interacts with the T-lymphocyte receptor on its surface. These antigens must be presented to T cells by antigen-presenting cells such as dendritic cells or macrophages via major histocompatibility complex molecules. In this way, T lymphocytes can respond specifically against pathogens and tumor cells.

Los linfocitos T pueden ser de dos tipos dependiendo de la proteína que presenten en su superficie. Así, el término “linfocitos T CD4+” en la presente invención hace referencia al tipo de linfocitos T que maduran en linfocitos T cooperadores y que se caracterizan por expresar en la superficie la glucoproteína cúmulo de diferenciación 4 (CD4 positivos o CD4+). Dicha proteína, participa en la adhesión de los linfocitos T a las células diana en la llamada sinapsis inmunitaria. Los linfocitos T CD4+ modulan una respuesta inmunitaria específica de antígeno a través de su alta plasticidad y capacidad para producir citosinas y pueden inducir apoptosis celular selectiva a través de la interacción directa célula-célula y la liberación dirigida de moléculas efectoras, como la perforina y las granzimas. La proteína CD4+, se puede identificar en linfocitos T además por la coexpresión en la superficie de la proteína CD25 (también conocida por receptor interleukina-2 - IL-2R). Así, se puede identificar linfocitos T CD4+ por la doble tinción de tejidos o soluciones celulares con anticuerpos anti-CD4 y anti-CD25. La especificidad de los linfocitos T se guía a través de la activación del receptor de células T (TCR) que reconoce los antígenos en forma de péptidos, que son presentados por las moléculas de antígeno leucocitario humano (HLA) en la superficie celular.T lymphocytes can be of two types depending on the protein they present on their surface. Thus, the term "CD4+ T lymphocytes" in the present invention refers to the type of T lymphocytes that mature into helper T lymphocytes and are characterized by expressing the differentiation cluster glycoprotein 4 (CD4 positive or CD4+) on the surface. This protein participates in the adhesion of T lymphocytes to target cells in the so-called immune synapse. CD4+ T cells modulate an antigen-specific immune response through their high plasticity and ability to produce cytokines and can induce selective cell apoptosis through direct cell-cell interaction and targeted release of effector molecules, such as perforin and granzymes. The CD4+ protein can be identified in T lymphocytes also by the co-expression on the surface of the CD25 protein (also known as interleukin-2 receptor - IL-2R). Thus, CD4+ T lymphocytes can be identified by double staining tissues or cell solutions with anti-CD4 and anti-CD25 antibodies. The specificity of T lymphocytes is guided through the activation of the T cell receptor (TCR) that recognizes antigens in the form of peptides, which are presented by human leukocyte antigen (HLA) molecules on the cell surface.

Además del biomarcador linfocitos T CD4+, es posible usar el nivel de otros biomarcadores en conjugación con los linfocitos T CD4+, para predecir la respuesta del sujeto al tratamiento de T-LPSNC. Dichos biomarcadores son: proteína C reactiva, enzimas hepáticas, ferritina y cualquiera de sus combinaciones.In addition to the CD4+ T cell biomarker, it is possible to use the level of other biomarkers in conjugation with CD4+ T cells, to predict the subject's response to T-LPSNC treatment. These biomarkers are: C-reactive protein, liver enzymes, ferritin and any of their combinations.

El término “proteína C reactiva” (PCR o CRP por sus siglas en inglés), como se usa en la presente descripción se refiere a una proteína plasmática circulante, que aumenta sus niveles en relación con valores de referencia en respuesta a la inflamación (proteína de fase aguda).The term "C-reactive protein" (CRP or CRP for its acronym in English), as used in the present description refers to a circulating plasmatic protein, which increases its levels in relation to reference values in response to inflammation (protein acute phase).

El término “enzimas hepáticas” tal como se usa en la presente descripción hace referencia a proteínas complejas que ayudan a que el hígado metabolice el azúcar de los alimentos para convertirlo en la energía necesaria para todas las funciones del cuerpo y otras funciones realizadas por el hígado. Una elevación de enzimas hepáticas en relación con valores de referencia ocurre cuando estas no pueden ser utilizadas por las células enfermas o dañadas del hígado y son liberadas en mayor cantidad, indicando inflamación o daño del hígado. Dos ejemplos de enzimas hepáticas son la alanina transaminasa (ALT) y el aspartato transaminasa (AST), las cuales son las más comunes para evaluar la función hepática.The term "liver enzymes" as used in this description refers to complex proteins that help the liver metabolize sugar from food into energy needed for all body functions and other functions performed by the liver. . An elevation of liver enzymes in relation to reference values occurs when they cannot be used by diseased or damaged liver cells and are released in greater quantity, indicating liver inflammation or damage. Two examples of liver enzymes are alanine transaminase (ALT) and aspartate transaminase (AST), which are the most common for evaluating liver function.

El término “ferritina” tal como se usa en la presente descripción hace referencia a la principal proteína almacenadora, transportadora y liberadora de forma controlada de hierro. En el suero sanguíneo la ferritina funciona como portador de hierro. Los niveles de ferritina se utilizan en medicina para el diagnóstico de las anemias ferropénicas. La ferritina suele ser una buena medida del estado general del hierro, pero en presencia de una inflamación, funciona como una respuesta inmune, no como un marcador del estado del hierro. Así, valores elevados de ferritina indican la presencia de un proceso inflamatorio. The term "ferritin" as used in the present description refers to the main protein that stores, transports and releases iron in a controlled manner. In the blood serum, ferritin functions as an iron carrier. Ferritin levels are used in medicine for the diagnosis of iron deficiency anemia. Ferritin is usually a good measure of overall iron status, but in the presence of inflammation, it functions as an immune response, not a marker of iron status. Thus, high ferritin values indicate the presence of an inflammatory process.

La determinación de los niveles de los biomarcardores descritos en el uso de la presente invención se hace sobre una muestra aislada de un sujeto, donde dicha muestra es obtenida por métodos y procedimientos bien establecidos y conocidos para el experto del arte. El término “muestra aislada” tal como se usa en la presente descripción se refiere a una parte o cantidad pequeña de una cosa que se considera representativa del total y que se toma o se separa de ella para someterla a estudio, análisis o experimentación. En la presente invención, dicho estudio, análisis o experimentación hace referencia al nivel de linfocitos T CD4+ y a los niveles de proteína C reactiva, enzimas hepáticas y ferritina en células o trozos de tejidos.The determination of the levels of the biomarkers described in the use of the present invention is made on an isolated sample from a subject, where said sample is obtained by well-established methods and procedures known to those skilled in the art. The term "isolated sample" as used in the present description refers to a part or small amount of a thing that is considered representative of the whole and that is taken or separated from it for study, analysis or experimentation. In the present invention, said study, analysis or experimentation refers to the level of CD4+ T lymphocytes and the levels of C-reactive protein, liver enzymes and ferritin in cells or tissue pieces.

Dentro del término “muestra” también se incluyen muestras que han sido manipuladas de alguna manera después de su obtención, por ejemplo, mediante el tratamiento con reactivos, la solubilización o el enriquecimiento de ciertos componentes. En una realización preferida del uso de la invención la muestra es una muestra clínica.The term "sample" also includes samples that have been manipulated in some way after collection, for example, by treatment with reagents, solubilization, or enrichment of certain components. In a preferred embodiment of the use of the invention the sample is a clinical sample.

En la presente invención se entiende por “muestra clínica” a una muestra aislada de un sujeto. El término “muestra clínica” abarca tanto muestras de sangre y otras muestras líquidas de origen biológico, muestras de tejidos sólidos, como una muestra de biopsia, los lisados celulares, el suero, el plasma, los fluidos biológicos y las muestras de tejidos. Ejemplos de muestras clínicas adecuadas para el uso de la invención incluyen, sin limitaciones, a sangre, suero, líquido cefalorraquídeo, biopsia cerebral y soluciones celulares. En una realización preferida del uso de la invención, la muestra biológica se selecciona de una lista que consiste en: sangre, suero, líquido cerebroespinal, biopsia cerebral y soluciones cerebrales.In the present invention, "clinical sample" is understood as an isolated sample from a subject. The term "clinical sample" encompasses both blood samples and other liquid samples of biological origin, solid tissue samples, such as a biopsy sample, cell lysates, serum, plasma, biological fluids, and tissue samples. Examples of clinical samples suitable for the use of the invention include, without limitation, blood, serum, cerebrospinal fluid, brain biopsy, and cell solutions. In a preferred embodiment of the use of the invention, the biological sample is selected from a list consisting of: blood, serum, cerebrospinal fluid, brain biopsy and brain solutions.

La expresión “linfoma T primario del sistema nervioso cerebral” o sus siglas “T- LPSNC” tal como se usa en la presente invención hace referencia al cáncer que se forma en el tejido linfático del encéfalo, la médula espinal, las meninges (cubierta exterior del encéfalo) o el ojo (linfoma ocular) y que deriva de las células T del sistema inmunitario. Es un linfoma no Hodgkin excepcionalmente raro y altamente maligno. Los linfocitos infiltrantes de tumor (TIL) se componen principalmente de linfocitos T CD4+ convencionales y linfocitos T reguladores (Tregs), que se definen por la expresión de CD4, una glicoproteína, en su superficie. Aunque la infiltración de linfocitos T CD4+ es ampliamente superada en número por los macrófagos y microglia asociados a tumores, múltiples estudios han demostrado que el aumento de la infiltración tumoral con linfocitos T se asocia como un posible marcador de supervivencia a largo plazo (Ingold et al., Breastcare, 2016, 11(2), 96-100).The expression "primary T-lymphoma of the cerebral nervous system" or its acronym "T-LPSNC" as used in the present invention refers to cancer that forms in the lymphatic tissue of the brain, spinal cord, meninges (outer covering of the brain) or the eye (ocular lymphoma) and is derived from the T cells of the immune system. It is an exceptionally rare and highly malignant non-Hodgkin's lymphoma. Tumor-infiltrating lymphocytes (TILs) are primarily composed of conventional CD4+ T cells and T-regulatory cells (Tregs), which are defined by the expression of CD4, a glycoprotein, on their surface. Although infiltration of CD4+ T cells is vastly outnumbered by tumor-associated macrophages and microglia, multiple studies have shown that increased tumor infiltration with T lymphocytes are associated as a possible long-term survival marker (Ingold et al., Breastcare, 2016, 11(2), 96-100).

El T-LPSNC tiene una incidencia miles de veces mayor en sujetos seropositivos para VIH. Así, en una realización preferida del uso de la invención el sujeto es seropositivo al virus de inmunodeficiencia (VIH). En otra realización preferida el sujeto es un ser humano de cualquier sexo, edad o raza.T-LPSNC has a thousandfold higher incidence in HIV-seropositive subjects. Thus, in a preferred embodiment of the use of the invention, the subject is seropositive for the immunodeficiency virus (HIV). In another preferred embodiment, the subject is a human being of any gender, age or race.

El término “virus de la inmunodeficiencia humana” o su sigla “VIH” tal como se usa en la presente invención, hace referencia a un lentivirus, de la familia retrovirus, que contiene información genética bajo la forma de ácido ribonucleico (ARN) protegido por una envoltura de membrana lipídica. Un sujeto infectado por VIH presenta en la sangre anticuerpos específicos contra el VIH, es decir, es “seropositivo” para VIH. La infección por VIH puede causar con el tiempo el “síndrome de inmunodeficiencia adquirida” o su sigla “SIDA”. La manifestación del SIDA se debe a que el VIH ataca el sistema inmunitario y debilita los sistemas de defensa contra las infecciones y contra determinados tipos de cáncer. A medida que el virus destruye las células inmunitarias e impide su normal funcionamiento, la persona infectada va cayendo gradualmente en una situación de inmunodeficiencia.The term "human immunodeficiency virus" or its acronym "HIV" as used in the present invention, refers to a lentivirus, of the retrovirus family, which contains genetic information in the form of ribonucleic acid (RNA) protected by a lipid membrane envelope. An HIV-infected subject has HIV-specific antibodies in the blood, that is, he is "seropositive" for HIV. HIV infection can eventually cause “acquired immunodeficiency syndrome” or its acronym “AIDS”. The manifestation of AIDS is due to the fact that HIV attacks the immune system and weakens the defense systems against infections and against certain types of cancer. As the virus destroys the immune cells and prevents their normal function, the infected person gradually falls into a situation of immunodeficiency.

La expresión “predecir la respuesta del sujeto al tratamiento con radioterapia” tal como se usa en la presente invención hace referencia al procedimiento por cual se determina si un sujeto al cual se ha diagnosticado T-LPSNC tendrá una “respuesta favorable a tratamiento con radioterapia” , es decir, si hay una posibilidad de 60 % o más de que habrá una reducción del tamaño tumoral, en relación al tamaño tumoral antes del tratamiento, preferiblemente transcurridos 6 meses del tratamiento. Como entenderán los expertos en la materia, tal determinación, aunque se prefiere que sea, normalmente puede no ser correcta para el 100% de los sujetos que se va a diagnosticar. La expressión, sin embargo, requiere que una parte estadísticamente significativa de los sujetos se pueda identificar como que tendrán una reducción del tamaño del tumor o tumores. La cantidad que es estadísticamente significativa puede ser establecida por un experto en la materia mediante el uso de diferentes herramientas estadísticas, por ejemplo, pero sin limitarse, mediante la determinación de intervalos de confianza, determinación del valor significación P, test de Student o funciones discriminantes de Fisher, medidas no paramétricas de Mann Whitney, correlación de Spearman, regresión logística, regresión lineal, área bajo la curva de ROC (AUC). Preferiblemente, los intervalos de confianza son al menos del 90%, al menos del 95%, al menos del 97%, al menos del 98% o al menos del 99%. Preferiblemente, el valor de p es menor de 0,1, de 0,05, de 0,01, de 0,005 o de 0,0001. Preferiblemente, la presente invención permite detectar correctamente la reducción del tamaño del tumor de forma diferencial en al menos el 60%, más preferiblemente en al menos el 70%, mucho más preferiblemente en al menos el 80%, o aún mucho más preferiblemente en al menos el 90% de los sujetos de un determinado grupo o población analizada.The term "predicting the subject's response to radiotherapy treatment" as used in the present invention refers to the method by which it is determined whether a subject diagnosed with T-LPSNC will have a "favorable response to radiotherapy treatment". , that is, if there is a 60% or greater chance that there will be a reduction in tumor size, relative to tumor size before treatment, preferably 6 months after treatment. As will be understood by those skilled in the art, such a determination, although preferred, may not typically be correct for 100% of the subjects to be diagnosed. Expression, however, requires that a statistically significant portion of the subjects can be identified as having a reduction in the size of the tumor(s). The amount that is statistically significant can be established by a person skilled in the art through the use of different statistical tools, for example, but not limited to, by determining confidence intervals, determining the significance value P, Student 's test or discriminant functions. Fisher, Mann Whitney nonparametric measures, Spearman correlation, regression logistic, linear regression, area under the ROC curve (AUC). Preferably, the confidence intervals are at least 90%, at least 95%, at least 97%, at least 98%, or at least 99%. Preferably, the p value is less than 0.1, 0.05, 0.01, 0.005 or 0.0001. Preferably, the present invention allows differential tumor size reduction to be correctly detected by at least 60%, more preferably by at least 70%, much more preferably by at least 80%, or even more preferably by at least 60%. least 90% of the subjects of a certain group or population analyzed.

El término "tratamiento", tal como se utiliza en la presente invención, se refiere a combatir los efectos causados por la enfermedad o condición patológica de interés en un sujeto (preferentemente un mamífero y, más preferentemente, un humano), incluyendo:The term "treatment", as used in the present invention, refers to combating the effects caused by the disease or pathological condition of interest in a subject (preferably a mammal and, more preferably, a human), including:

i) Inhibir la enfermedad o condición patológica, es decir, detener su desarrollo; ii) Aliviar la enfermedad o el estado patológico, es decir, provocar la regresión de la enfermedad o el estado patológico o su sintomatología;i) Inhibit the disease or pathological condition, that is, stop its development; ii) Relieve the disease or pathological state, that is, cause the regression of the disease or pathological state or its symptoms;

ni) Estabilizar la enfermedad o el estado patológico.ni) Stabilize the disease or pathological state.

El término "radioterapia" tal como se utiliza en la presente invención se refiere a múltiples tipos de radioterapia, incluida la radioterapia interna y externa, la radioinmunoterapia, la radiocirurgia y el uso de diversos tipos de radiación, como los rayos X, los rayos gamma, las partículas alfa, las partículas beta, los fotones, los electrones, los neutrones, los radioisótopos y otras formas de radiación ionizante. Preferentemente, la radioterapia implica el uso de rayos X o rayos gamma. En una realización preferida de la presente invención, la radioterapia es por radiocirugía.The term "radiotherapy" as used herein refers to multiple types of radiotherapy, including internal and external radiotherapy, radioimmunotherapy, radiosurgery, and the use of various types of radiation, such as X-rays, gamma rays , alpha particles, beta particles, photons, electrons, neutrons, radioisotopes, and other forms of ionizing radiation. Preferably, radiotherapy involves the use of X-rays or gamma rays. In a preferred embodiment of the present invention, the radiotherapy is by radiosurgery.

El término “radiocirugía” tal como se usa en la presente invención hace referencia a una técnica de radiocirugía, también denominada radiocirugía estereotáctica, donde se utilizan múltiples rayos de radiación enfocados con precisión para tratar tumores en el cerebro. La radiocirugía utiliza imágenes tridimensionales para dirigir altas dosis de radiación al área afectada con un impacto mínimo en el tejido sano circundante, dañando el ADN de las células objetivo y dejando relativamente incólumes a las células de su alrededor. Las células afectadas pierden la capacidad de reproducirse, lo que hace que los tumores se reduzcan. The term "radiosurgery" as used herein refers to a technique of radiosurgery, also called stereotactic radiosurgery, where multiple precisely focused beams of radiation are used to treat tumors in the brain. Radiosurgery uses three-dimensional imaging to direct high doses of radiation to the affected area with minimal impact on surrounding healthy tissue, damaging the DNA of target cells and leaving surrounding cells relatively unharmed. Affected cells lose the ability to reproduce, causing tumors to shrink.

De forma análoga a los usos descritos en párrafos anteriores, en la presente invención también se contemplan los métodos dirigidos tanto a predecir la respuesta de un sujeto que padece de T-LPSNC al tratamiento con radioterapia.Analogous to the uses described in previous paragraphs, the present invention also contemplates methods directed both at predicting the response of a subject suffering from T-LPSNC to treatment with radiotherapy.

Otro aspecto de la invención hace referencia a un método in vitro para la predicción de la respuesta al tratamiento de T-PCNSL mediante radioterapia en un sujeto que padece T-LPSNC, de ahora en adelante el método de la invención, caracterizado por que comprende los siguientes pasos:Another aspect of the invention refers to an in vitro method for predicting the response to T-PCNSL treatment by radiotherapy in a subject suffering from T-LPSNC, from now on the method of the invention, characterized in that it comprises the Next steps:

a) identificar y cuantificar el nivel de linfocitos T CD4+ en una muestra aislada del sujeto antes y/o durante el tratamiento,a) identify and quantify the level of CD4+ T lymphocytes in an isolated sample of the subject before and/or during treatment,

donde un valor superior a 100 linfocitos T CD4+ cél./mm3 en la muestra es indicativo de una respuesta favorable a tratamiento con radioterapia. Por tanto, en consecuencia un valor inferior o igual a 100 linfocitos T CD4+ cél./mm3 en una muestra es indicativo de una respuesta desfavorable a tratamiento con radioterapia.where a value greater than 100 CD4+ T cells/mm3 in the sample is indicative of a favorable response to radiotherapy treatment. Therefore, consequently, a value less than or equal to 100 CD4+ T cells/mm3 in a sample is indicative of an unfavorable response to radiotherapy treatment.

Además, la respuesta la tratamiento puede ser confirmada con recuentos posteriores del número de linfocitos T CD4+ en sujetos que fueran sometidos al tratamiento y puede ser monitorizada su efectividad mediante su seguimiento antes y durante el tratamiento. Así en una realicación preferida del método de la invención comprende además identificar y cuantificar el nivel de linfocitos T CD4+ en una muestra aislada del sujeto al menos 30 días, preferiblemente al menos 60 días, después del tratamiento con radioterapia, donde un valor del número de linfocitos T CD4+ en la muestra aislada del sujeto al menos 30 días después del tratamiento inferior al valor obtenido antes del tratamiento es indicativo de respuesta desfavorable al tratamiento con radioterapia.In addition, the response to treatment can be confirmed by subsequent counts of the number of CD4+ T lymphocytes in subjects who underwent treatment and its effectiveness can be monitored by monitoring it before and during treatment. Thus, in a preferred embodiment of the method of the invention, it further comprises identifying and quantifying the level of CD4+ T lymphocytes in a sample isolated from the subject at least 30 days, preferably at least 60 days, after treatment with radiotherapy, where a value of the number of CD4+ T lymphocytes in the sample isolated from the subject at least 30 days after treatment lower than the value obtained before treatment is indicative of unfavorable response to radiotherapy treatment.

En el caso del nivel de linfocitos T CD4+ ser inferior o igual a 100 cél./mm3 es recomendable la combinación de radioterapia con otras terapias coadyuvantes. Así, en una realización preferida del método de la invención, un valor inferior o igual a 100 cél./mm3 de linfocitos T CD4+ en la muestra es indicativo de una respuesta desfavorable a tratamiento con radioterapia y hace necesaria su combinación con una terapia coadyuvante, preferiblemente seleccionada de entre quimioterapia, inmunoterapia y/o terapia antiretroviral altamente activa (TARAA).If the level of CD4+ T lymphocytes is less than or equal to 100 cells/mm3, the combination of radiotherapy with other adjuvant therapies is recommended. Thus, in a preferred embodiment of the method of the invention, a value less than or equal to 100 cells/mm3 of CD4+ T lymphocytes in the sample is indicative of an unfavorable response to radiotherapy treatment and makes it necessary to combine it with adjuvant therapy, preferably selected from chemotherapy, immunotherapy and/or highly active antiretroviral therapy (HAART).

Todas las definiciones anteriormente descritas para los aspectos anteriores y sus realizaciones preferidas son válidas para los aspectos referentes al método de la invención y sus realizaciones preferidas.All the definitions previously described for the previous aspects and their Preferred embodiments are valid for the aspects related to the method of the invention and its preferred embodiments.

En la presente invención se intiende por “diagnóstico” al procedimiento por el cual se determina que un sujeto sufre o padece de una determinada enfermedad, entidad nosológica, síndrome, o cualquier condición de salud-enfermedad, mediante el análisis de una serie de parámetros clínicos de dicha enfermedad, y que la distinguen de otras enfermedades con cuadros clínicos semejantes. En la presente invención la enfermedad a identificar es T-LPSNC usando técnicas conocidas por el experto.In the present invention, "diagnosis" is understood as the procedure by which it is determined that a subject suffers or suffers from a certain disease, nosological entity, syndrome, or any health-disease condition, by analyzing a series of clinical parameters of said disease, and that distinguish it from other diseases with similar clinical pictures. In the present invention, the disease to be identified is T-LPSNC using techniques known to those skilled in the art.

El recuento normal de células linfocitos T CD4+ en un humano adulto se encuentra en un rango de 800 a 1050 cél./mm3, con un espectro de variación (2 desviaciones estándares) de 500 a 1400 cél./mm3; el recuento de células linfocito T CD4+ es producto de 3 variables: el conteo global de leucocitos (también denominados glóbulos blancos), el porcentaje de linfocitos globales y el porcentaje de linfocitos T que poseen el antígeno CD4. La citometría de flujo reporta el porcentaje de linfocitos T CD4+; el recuento absoluto se calcula multiplicando el porcentaje de linfocitos T CD4+ por el recuento total de leucocitos. De manera habitual, el conteo absoluto de células linfocitos T CD4+ y el porcentaje son concordantes y sus valores correspondientes son:The normal count of CD4+ T lymphocyte cells in an adult human is in a range of 800 to 1050 cells/mm3, with a variation spectrum (2 standard deviations) from 500 to 1400 cells/mm3; The CD4+ T lymphocyte cell count is the product of 3 variables: the global leukocyte count (also called white blood cells), the percentage of global lymphocytes, and the percentage of T lymphocytes that possess the CD4 antigen. Flow cytometry reports the percentage of CD4+ T lymphocytes; the absolute count is calculated by multiplying the percentage of CD4+ T cells by the total white blood cell count. Usually, the absolute count of CD4+ T lymphocyte cells and the percentage are concordant and their corresponding values are:

^ Conteo absoluto de células linfocito T CD4+ > 500 cél./mm3 se corresponde a un porcentaje de linfocitos T CD4+ > 29 %.^ Absolute CD4+ T lymphocyte cell count > 500 cells/mm3 corresponds to a percentage of CD4+ T lymphocytes > 29%.

^ Conteo absoluto de células linfocito T CD4+ entre 200 y 500 cél./mm3 se corresponde a un porcentaje de linfocitos T CD4+ entre 14 y 28 %.^ Absolute count of CD4+ T lymphocyte cells between 200 and 500 cells/mm3 corresponds to a percentage of CD4+ T lymphocytes between 14 and 28%.

^ Conteo absoluto de células linfocitos T CD4+ < 200 cél./mm3 se corresponde a un porcentaje de linfocitos T CD4+ < 14 %.^ Absolute CD4+ T lymphocyte cell count <200 cells/mm3 corresponds to a percentage of CD4+ T lymphocytes <14%.

Pacientes infectados por el VIH y un conteo absoluto de células linfocito T CD4+ < 200 cél./mm3 son clasificados como sujetos que padecen SIDA por los Centros para el Control de Enfermedades de Estados Unidos de Norteamérica y por la Organización Mundial de la Salud.HIV-infected patients with an absolute CD4+ T lymphocyte cell count < 200 cells/mm3 are classified as having AIDS by the Centers for Disease Control of the United States of America and by the World Health Organization.

La expresión “respuesta desfavorable a tratamiento con radioterapia” tal como se usa en la presente invención indica que hay más de un 50% de posibilidad del tumor o tumores no presenten una reducción del tamaño, en comparación con el tamaño antes del tratamiento. Como entenderán los expertos en la materia, tal determinación, aunque se prefiere que sea, puede no ser correcta para el 100% de los sujetos que se va a diagnosticar. La expresión, sin embargo, requiere que una parte estadísticamente significativa de los sujetos se pueda identificar como que tendrán una reducción del tamaño del tumor o tumores. La cantidad que es estadísticamente significativa puede ser establecida por un experto en la materia mediante el uso de diferentes herramientas estadísticas, por ejemplo, pero sin limitarse, mediante la determinación de intervalos de confianza, determinación del valor significación P, test de Student o funciones discriminantes de Fisher, medidas no paramétricas de Mann Whitney, correlación de Spearman, regresión logística, regresión lineal, área bajo la curva de ROC (AUC). Preferiblemente, los intervalos de confianza son al menos del 90%, al menos del 95%, al menos del 97%, al menos del 98% o al menos del 99%. Preferiblemente, el valor de p es menor de 0,1, de 0,05, de 0,01, de 0,005 o de 0,0001. Preferiblemente, la presente invención permite detectar correctamente la no reducción del tamaño del tumor de forma diferencial en al menos el 50%, más preferiblemente en al menos el 60%, más preferiblemente en al menos el 70%, mucho más preferiblemente en al menos el 80%, o aún mucho más preferiblemente 90% de los sujetos de un determinado grupo o población analizada.The term "unfavorable response to radiotherapy treatment" as used in the present invention indicates that there is greater than a 50% chance of the tumor(s) not having a reduction in size, compared to the size before treatment. As will be understood by those skilled in the art, such a determination, while preferred, may not be correct for 100% of the subjects to be diagnosed. The expression, however, requires that a statistically significant portion of the subjects can be identified as having a reduction in the size of the tumor(s). The amount that is statistically significant can be established by a person skilled in the art through the use of different statistical tools, for example, but not limited to, by determining confidence intervals, determining the significance value P, Student 's test or discriminant functions. Fisher's, Mann-Whitney nonparametric measures, Spearman's correlation, logistic regression, linear regression, area under the ROC curve (AUC). Preferably, the confidence intervals are at least 90%, at least 95%, at least 97%, at least 98%, or at least 99%. Preferably, the p value is less than 0.1, 0.05, 0.01, 0.005 or 0.0001. Preferably, the present invention allows the non-reduction of tumor size to be correctly detected differentially in at least 50%, more preferably in at least 60%, more preferably in at least 70%, much more preferably in at least 80%, or even more preferably 90% of the subjects of a certain group or population analyzed.

El término “terapia coadyuvante” tal como se usa en la presente invención hace referencia a un tratamiento que se administra además del tratamiento primario. En la presente invención, el tratamiento primario es la radioterapia y los tratamientos coadyuvantes son quimioterapia e inmunoterapia. Tal como se usa en la presente descripción, el término "quimioterapia" se refiere al uso de medicamentos para destruir las células cancerosas (incluidas las leucemias y los linfomas). Existen más de 50 fármacos de quimioterapia diferentes y algunos se administran por separado, pero a menudo se pueden combinar varios fármacos (lo que se conoce como quimioterapia de combinación). El término “inmunoterapia” tal como se usa en la presente descripción hace referencia al tratamiento de una enfermedad mediante la activación o supresión del sistema inmunológico. Las inmunoterapias diseñadas para provocar o amplificar una respuesta inmunológica se clasifican como inmunoterapias de activación, mientras que las inmunoterapias que reducen o suprimen se clasifican como inmunoterapias de supresión. La expresión “terapia antiretroviral altamente activa” o su sigla “TARAA” tal como se usa en la presente descripción hace referencia al uso combinado de antiretrovirales que impiden la propagación del virus VIH, reducindo la carga viral o el número de virus activos en la sangre del sujeto.The term "adjuvant therapy" as used in the present invention refers to a treatment that is administered in addition to the primary treatment. In the present invention, the primary treatment is radiotherapy and the adjuvant treatments are chemotherapy and immunotherapy. As used in this description, the term "chemotherapy" refers to the use of drugs to destroy cancer cells (including leukemias and lymphomas). There are more than 50 different chemotherapy drugs and some are given separately, but often several drugs can be combined (known as combination chemotherapy). The term "immunotherapy" as used in the present description refers to the treatment of a disease by activating or suppressing the immune system. Immunotherapies designed to elicit or amplify an immune response are classified as activation immunotherapies, while immunotherapies that reduce or suppress are classified as suppressive immunotherapies. The expression "highly active antiretroviral therapy" or its acronym "HAART" as as used in the present description it refers to the combined use of antiretrovirals that prevent the spread of the HIV virus, reducing the viral load or the number of active viruses in the blood of the subject.

En relación al método de la invención, se puede aumentar la robustez del método de invención al usar otros biomarcadores en conjugación con los niveles de linfocitos T CD4+.In relation to the method of the invention, the robustness of the method of the invention can be increased by using other biomarkers in conjunction with the levels of CD4+ T lymphocytes.

Así, en una realización preferida del método de la invención que comprende además identificar y cuantificar el nivel de al menos un biomarcador que se selecciona de una lista que consiste en: proteína C reactiva, enzimas hepáticas, ferritina y cualquiera de sus combinaciones, una muestra aislada del sujeto antes y al menos 3 meses, preferiblemente 6 meses después del tratamiento, donde un aumento del nivel de los valores de proteína C reactiva, enzimas hepáticas y/o ferritina en la muestra posterior al tratamiento son indicativos de una respuesta desfavorable al tratamiento con radioterapia.Thus, in a preferred embodiment of the method of the invention that further comprises identifying and quantifying the level of at least one biomarker that is selected from a list consisting of: C-reactive protein, liver enzymes, ferritin and any of their combinations, a sample isolated from the subject before and at least 3 months, preferably 6 months after treatment, where an increased level of C-reactive protein, liver enzymes and/or ferritin values in the post-treatment sample are indicative of an unfavorable response to treatment with radiotherapy.

Las expresiones “identificar y cuantificar el nivel de linfocitos T CD4+ en una muestra aislada” y “identificar y cuantificar el nivel de al menos un biomarcador” se refieren a cualquier procedimiento que posibilite la identificación de la presencia y/o la medida del nivel o el número de linfocitos T CD4+ y cualquier otro de los biomarcadores mencionados en la presente invención, respectivamente, en la muestra. Ejemplo de un método aplicable a la identificación y cuantificación de linfocitos T CD4+ es la citometría de flujo en muestras de sangre. El recuento absoluto de células linfocito T CD4+ difiere cuando se utilizan técnicas diferentes, por tal motivo, estas variaciones deben ser consideradas al interpretar los resultados. Se considera un cambio significativo en el estado de los linfocitos T CD4+, que puede tener implicaciones clínicas, a una variación entre 2 test que iguale o supere el 30 % del recuento absoluto o un incremento o decrecimiento en el porcentaje de células linfocitos T CD4+ en 3 puntos porcentuales o más.The expressions "identifying and quantifying the level of CD4+ T lymphocytes in an isolated sample" and "identifying and quantifying the level of at least one biomarker" refer to any procedure that makes it possible to identify the presence and/or measure the level or the number of CD4+ T lymphocytes and any other of the biomarkers mentioned in the present invention, respectively, in the sample. An example of a method applicable to the identification and quantification of CD4+ T lymphocytes is flow cytometry in blood samples. The absolute count of CD4+ T lymphocyte cells differs when different techniques are used, for this reason, these variations must be considered when interpreting the results. A significant change in the status of CD4+ T lymphocytes, which may have clinical implications, is considered to be a variation between 2 tests that equals or exceeds 30% of the absolute count or an increase or decrease in the percentage of CD4+ T lymphocyte cells in 3 percentage points or more.

Los métodos de la invención se realizan en muestras aisladas de sujetos. En una realización particular del método de la invención la muestra se selecciona de una lista que consiste en: sangre, suero, líquido cerebroespinal, biopsia cerebral y soluciones cerebrales. En otra realización preferida el sujeto es seropositivo al VIH. En otra realización preferida el sujeto es un humano, de cualquier sexo, edad o raza.The methods of the invention are performed on isolated samples from subjects. In a particular embodiment of the method of the invention, the sample is selected from a list consisting of: blood, serum, cerebrospinal fluid, brain biopsy and solutions cerebral. In another preferred embodiment, the subject is seropositive for HIV. In another preferred embodiment, the subject is a human, of any gender, age or race.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURASBRIEF DESCRIPTION OF THE FIGURES

Fig. 1. Evaluación histopatológica de Biopsia cerebral. En todos los tejidos de biopsia cerebral se encontró presencia de angiocentricidad y angioinvasión característica del linfoma primario del Sistema nervioso central. Histológicamente, este tipo de tumor es irregular, mal demarcado y angiocéntrico. Como característica clave, las células de los linfomas primarios del SNC no se adhieren la una a la otra. Fig. 1. Histopathological evaluation of brain biopsy. In all brain biopsy tissues, the presence of angiocentricity and angioinvasion characteristic of primary lymphoma of the central nervous system was found. Histologically, this type of tumor is irregular, poorly demarcated, and angiocentric. As a key feature, the cells of primary CNS lymphomas do not adhere to each other.

Fig. 2. Porcentaje de progressión tumoral dependiente de niveles de linfocitos T CD4+. Representa el porcentaje de riesgo de progresión tumoral dependiente de los niveles serologicos de linfocitos T CD4+ por mm3 (cél./mm3). En la ilustración se identifica un riesgo mayor al 25% de progresión tumoral a las primeras 4 semanas de diagnóstico cuando los niveles sanguíneos son menores a 150 (cél./mm3). En especial se estima que un 100% de los pacientes presentan progresión tumoral a 6 meses de diagnóstico si los niveles serologicos de CD4 son menores a 100. En pacientes con niveles de CD4 mayores a 150 (cél./mm3) el riesgo es menor a 2% si es tratado a tiempo con radiocirugia y se mantienen los niveles de CD4 mayores a 150 (cél./mm3) a lo largo del tratamiento médico. Fig. 2. Percentage of tumor progression dependent on CD4+ T lymphocyte levels. It represents the percentage of risk of tumor progression dependent on the serological levels of CD4+ T lymphocytes per mm3 (cells/mm3). In the illustration, a risk greater than 25% of tumor progression is identified in the first 4 weeks of diagnosis when blood levels are less than 150 (cells/mm3). In particular, it is estimated that 100% of patients present tumor progression 6 months after diagnosis if CD4 serological levels are less than 100. In patients with CD4 levels greater than 150 (cells/mm3), the risk is less than 2% if timely treated with radiosurgery and CD4 levels greater than 150 (cells/mm3) are maintained throughout medical treatment.

Fig. 3. Evaluación de Suceptibilidad Tumoral (>=75%) a Radiocirugia dependiente de biomarcador de Niveles de linfocitos T CD4+ en suero. La Susceptibilidad Tumoral a radiocirugia (>=75%) a 6 meses de tratamiento se predice al encontrar valores serologicos de linfocitos T CD4+ mayores a 150 (cél./mm3) al inicio de la terapia de radiocirugia y se mantienen a lo largo del tratamiento. Se denota una susceptibilidad menor a 50% a los 6 y 12 meses de tratamiento cuando los niveles de CD4 son menores a100 (cél./mm3). Fig. 3. Assessment of Tumor Susceptibility (>=75%) to Radiosurgery dependent on biomarker of CD4+ T lymphocyte levels in serum. Tumor susceptibility to radiosurgery (>=75%) at 6 months of treatment is predicted by finding serological values of CD4+ T lymphocytes greater than 150 (cells/mm3) at the start of radiosurgery therapy and are maintained throughout treatment. . Susceptibility less than 50% at 6 and 12 months of treatment is denoted when CD4 levels are less than 100 (cells/mm3).

EJEMPLOSEXAMPLES

Materiales v métodosMaterials and methods

Se determinaron los recuentos absolutos de linfocitos T CD4+ antes, durante y después de la radiocirurgia en casos de linfoma de sistema nervioso central en pacientes positivos para VIH. Para determinar los recuentos absolutos de linfocitos T CD4+, se midieron los recuentos absolutos de glóbulos blancos totales y el porcentaje de linfocitos T CD4+. Específicamente, medimos los recuentos de linfocitos T CD4+ y glóbulos blancos totales una vez durante la biopsia confirmatoria (Fig. 1.), 3 meses, 6 meses y 12 meses posteriores al tratamiento con radiocirugia. Los recuentos de linfocitos T CD4+ y glóbulos blancos totales se midieron en todos los pacientes confirmados con VIH. Se revisaron los recuentos trimestrales de linfocitos T CD4+ después de que se observó que varios pacientes tuvieron descensos acusados en los recuentos de linfocitos T CD4+ después del tratamiento con radiocirugia. Se inició terapia con antiretrovirales altamente activos (TARAA) si cualquier de los recuentos de linfocitos T CD4+ del paciente era menor de 200 cél./mm3 para evitar la necesidad de cerrar monitoreo a medida que los recuentos se acercaban al nivel crítico de 100 cél./mm3 de linfocitos T CD4+.Absolute CD4+ T cell counts were determined before, during, and after radiosurgery for central nervous system lymphoma in HIV-positive patients. To determine the absolute counts of CD4+ T lymphocytes, measured the absolute counts of total white blood cells and the percentage of CD4+ T lymphocytes. Specifically, we measured total white blood cell and CD4+ T cell counts once during the confirmatory biopsy (Fig. 1), 3 months, 6 months, and 12 months after radiosurgery treatment. Total white blood cell and CD4+ T cell counts were measured in all confirmed HIV patients. Quarterly CD4+ T cell counts were revised after it was noted that several patients had marked declines in CD4+ T cell counts after treatment with radiosurgery. Highly active antiretroviral therapy (HAART) was started if any of the patient's CD4+ T cell counts were less than 200 cells/mm3 to avoid the need to close monitoring as counts approached the critical level of 100 cells. /mm3 of CD4+ T lymphocytes.

Todos los pacientes recibieron por lo menos una dosis de radiocirugia conforme a una dosis media de11Gy (rango, 10-21 Gy). La repetición media de la radiocirugia fue de 20 meses. El tiempo medio desde la biopsia hasta el inicio de la radiocirugia fue de 30 días. El tiempo medio desde la biopsia hasta el inicio de terapia TARAA, después de un recuento de linfocitos T CD4+ menor de 200 cél./mm3, fue de 18 dias. El análisis estadístico de las variables categóricas utilizó el análisis de chi-cuadrado. Utilizamos el método de Kaplan-Meier para analizar los datos de supervivencia.All patients received at least one dose of radiosurgery according to a median dose of 11 Gy (range, 10-21 Gy). The average repeat radiosurgery was 20 months. The mean time from the biopsy to the start of radiosurgery was 30 days. The mean time from biopsy to the start of HAART therapy, after a CD4+ T cell count of less than 200 cells/mm3, was 18 days. Statistical analysis of categorical variables used chi-square analysis. We used the Kaplan-Meier method to analyze survival data.

Muestras de tejidotissue samples

Se obtuvieron muestras de linfoma de sistema nervioso central de 42 pacientes sometidos a una craneotomía para biopsia tumoral. Todas las muestras tumorales se clasificaron como Linfoma primario de sistema nervioso central derivado de linfocitos T (T-LPSNC) en pacientes VIH positivos. Se obtuvo sangre periférica durante el tiempo de la biopsia de cada uno de los pacientes. A todos los pacientes se les suministró una dosis idéntica de esteroides perioperatorios y se sometieron a anestesia similar. Este estudio de investigación fue aprobado por la Junta de Revisión Institucional de Larkin Community Hospital como un estudio prospectivo observacional y retrospectivo para revisión y confirmación de datos de patología cerebral tratados con radiocirugia.Central nervous system lymphoma samples were obtained from 42 patients who underwent craniotomy for tumor biopsy. All tumor samples were classified as T-lymphocyte-derived primary central nervous system lymphoma (T-LPSNC) in HIV-positive patients. Peripheral blood was obtained during the time of the biopsy from each of the patients. All patients received an identical dose of perioperative steroids and underwent similar anesthesia. This research study was approved by the Institutional Review Board of Larkin Community Hospital as a prospective observational and retrospective study for review and confirmation of brain pathology data treated with radiosurgery.

Análisis de citometría de flujo multicolorMulticolor Flow Cytometry Analysis

Los linfocitos en el tejido tumoral y de sangre periférica (1 * 106 en 50 pl) se tiñeron con 2 pl de anticuerpo y se incubaron durante 45 minutos a 4 °C en placas de microtitulación de fondo redondo de 96 pocilios (BD Biosciences, San José, California) para determinar su inmunofenotipo. Los anticuerpos utilizados fueron anti-CD4-isotiocianato de fluoresceína (2 pg / mi), anti-CD3-PE (1 pg / mi), y anti-CTLA-4 (5 pg / mi) (BD Biosciences). La citometría de flujo se realizó en un FACSCalibur (Becton Dickinson, BD Biosciences) y se analizó con el software FlowJo (Ashland, Oregón). Los linfócitos T CD4+ se purificaron directamente de la suspensión celular aislada. Después de tres lavados en medio completo, los linfócitos T positivos para CD4 se tiñeron con anticuerpo anti-CD25 (1 pg / mi). Las células Tr se clasificaron de acuerdo con la actividad funcional de las células T CD4+. La clasificación celular se realizó utilizando un instrumento MoFlo (Cytomation, FortCollins, Col.).Lymphocytes in tumor tissue and peripheral blood (1*106 in 50 μl) were stained with 2 μl of antibody and incubated for 45 min at 4 °C in microtiter plates. well 96-well round bottom (BD Biosciences, San Jose, California) to determine its immunophenotype. The antibodies used were anti-CD4-fluorescein isothiocyanate (2 pg/ml), anti-CD3-PE (1 pg/ml), and anti-CTLA-4 (5 pg/ml) (BD Biosciences). Flow cytometry was performed on a FACSCalibur (Becton Dickinson, BD Biosciences) and analyzed with FlowJo software (Ashland, Oregon). CD4+ T lymphocytes were purified directly from the isolated cell suspension. After three washes in complete medium, CD4-positive T cells were stained with anti-CD25 antibody (1 pg/ml). Tr cells were classified according to the functional activity of CD4+ T cells. Cell sorting was performed using a MoFlo instrument (Cytomation, FortCollins, Col.).

ResultadosResults

Se evaluaron los cuarenta y dos casos de pacientes inmunocomprometidos por VIH. De estos 42, veintiséis (26) casos fueron tratados con terapia TARAA temprana y corresponden al grupo de estudio principal. En todos los 42 casos se valoraron las historias clínicas, las resonancias magnéticas y los informes histopatológicos positivos para linfoma primario de sistema nervioso central (Tabla 1). Todos los datos de laboratorios sobre VIH fueron revisados y confirmados con el departamento de infectología y patología.Forty-two cases of HIV immunocompromised patients were evaluated. Of these 42, twenty-six (26) cases were treated with early HAART therapy and correspond to the main study group. In all 42 cases, the medical records, magnetic resonance imaging, and positive histopathological reports for primary lymphoma of the central nervous system were evaluated (Table 1). All laboratory data on HIV were reviewed and confirmed with the department of infectology and pathology.

Frecuencia de linfócitos T CD4+ de pacientes con linfoma en sistema nervioso central v sanare de controlFrequency of CD4+ T lymphocytes in patients with lymphoma in the central nervous system and control sanare

Los linfócitos T aislados se identificaron primero en linfócitos totales a través de sus propiedades de dispersión frontal y lateral. La frecuencia de los linfócitos T CD4+ se definió como la frecuencia de linfócitos T CD4+ que expresan un alto nivel de CD25. En el conjunto de pacientes con linfoma y VIH, la proporción media de linfócitos T CD4+ fue 94,7% ± 3,26% (rango, 91,5% -99%). Es de destacar, que el conteo de los linfócitos T CD4+ (Fig. 2.) en la sangre de los pacientes con disminución positiva de tamaño de lesión tumoral o con recurrencia negativa de linfoma aumentó significativamente en comparación con el conteo observado en la sangre de pacientes que no presentaron disminución tumoral después de 6 meses de tratamiento (17,84% ± 1,37% [rango, 15,4% -23,2%] frente a 0,37% ± 0,27% [rango, 0,16% -0,6%]; P <0,05). Isolated T cells were first identified in total lymphocytes through their forward and side scatter properties. CD4+ T cell frequency was defined as the frequency of CD4+ T cells expressing a high level of CD25. In the pool of patients with lymphoma and HIV, the mean proportion of CD4+ T cells was 94.7% ± 3.26% (range, 91.5%-99%). It is noteworthy that the count of CD4+ T lymphocytes (Fig. 2) in the blood of patients with positive tumor lesion size decrease or with negative recurrence of lymphoma increased significantly compared to the count observed in the blood of patients who did not show tumor shrinkage after 6 months of treatment (17.84% ± 1.37% [range, 15.4%-23.2%] vs. 0.37% ± 0.27% [range, 0 .16%-0.6%], P < 0.05).

Tabla 1. Datos demográficosTable 1. Demographic data.

Figure imgf000016_0001
Figure imgf000016_0001

Del grupo total estudiado, un total de 26 pacientes fueron hospitalizados después de la primera sesión de radiocirugía (Tabla 2). En general, se encontró un aumento significativo en el número de pacientes hospitalizados con un conteo de linfocitos T CD4+ (CD4) CD4 <100 cél./mm* 3 *510(22 de 27, 81,5%) que en el grupo CD4 > 100 cél./mm3 (4 de 15, 26,7%; p <0,01). Nuevos síntomas neurológicos como epilepsia o infección fue la razón más común de ingreso hospitalario. Significativamente más pacientes fueron hospitalizados por infección en el grupo CD4 < 100 cél./mm3 (12 de 27, 44,4%) que en el grupo CD4 >= 100 cél./mm3 (1 de 15, 6,7%; p <0,01). Los diagnósticos que requirieron ingreso incluyeron infección urinaria, neumonía, trombosis venosa profunda, cambios en el estado mental y cefalea. Of the total group studied, a total of 26 patients were hospitalized after the first radiosurgery session (Table 2). Overall, a significant increase was found in the number of hospitalized patients with a CD4+ (CD4) T cell count <100 cells/mm* 3 *510 (22 of 27, 81.5%) than in the CD4 group > 100 cells/mm3 (4 of 15, 26.7%; p <0.01). New neurological symptoms such as epilepsy or infection was the most common reason for hospital admission. Significantly more patients were hospitalized for infection in the CD4 <100 cells/mm3 group (12 of 27, 44.4%) than in the CD4 >= 100 cells/mm3 group (1 of 15, 6.7%; p <0.01). Diagnoses requiring admission included urinary tract infection, pneumonia, deep vein thrombosis, mental status changes, and headache.

..

obtenidos en la biopsia de diagnósticoobtained in diagnostic biopsy

Figure imgf000017_0001
Figure imgf000017_0001

Del total de 42 pacientes tratados, 38 de los casos presentaron lesiones múltiples en la resonancia magnética cerebral de número mayor a 4; la mayoría eran lesiones definidas punteadas.Of the total of 42 patients treated, 38 of the cases presented multiple lesions in the cerebral magnetic resonance of a number greater than 4; most were defined punctate lesions.

A lo largo del estudio se encontró un aumento de prevalencia de lesiones de sustancia blanca T2 en los 16 pacientes donde se inició terapia TARAA tardíamente (> 6 meses) y que presentaban en el momento de la hospitalización niveles de CD4 <=100 cél./mm3. (Fig. 3.)Throughout the study, an increased prevalence of T2 white matter lesions was found in the 16 patients who started HAART late (> 6 months) and who had CD4 levels <=100 cells/ at the time of hospitalization. mm3. (Fig. 3.)

En el grupo total de pacientes tratados con radiocirugia, 21 pacientes presentaron CD4 menor a 100 cél./mm3 a los 3 meses de seguimiento, de los cuales 16 fueron del grupo de radiocirugia que no inicio TARAA tempranamente (en los primeros 6 meses de diagnostico) y 5 del grupo que inició TARAA en los primeros 30 días posteriores a diagnóstico (p = 0,00291). Lo que sugiere mayor reincidencia de lesiones tumorales en pacientes con CD4 menor a 100 cél./mm3. Al analizar los reportes de resonancia magnética cerebral después de 6 meses de tratamiento con radiocirugia, se encontraron nuevas lesiones tumorales tras el tratamiento con radiocirugia en 13 pacientes que iniciaron terapia TARAA tardíamente y en 9 pacientes que iniciaron TARAA en los primeros 30 días luego de confirmación de diagnóstico.In the total group of patients treated with radiosurgery, 21 patients presented CD4 less than 100 cells/mm3 at 3 months of follow-up, of which 16 were from the radiosurgery group that did not start HAART early (within the first 6 months of diagnosis). ) and 5 from the group that started HAART in the first 30 days after diagnosis (p = 0.00291). This suggests a greater recurrence of tumor lesions in patients with a CD4 count of less than 100 cells/mm3. When analyzing brain MRI reports after 6 months of radiosurgery treatment, new tumor lesions were found after radiosurgery treatment in 13 patients who started HAART late and in 9 patients who started HAART in the first 30 days after confirmation. diagnosis.

La mediana de supervivencia fue ligeramente más corta para el grupo CD4 <100 cél./mm3 (16,4 meses) que para el grupo CD4 >100 cél./mm3 (17,2 meses), pero esta diferencia no fue estadísticamente significativa. Un análisis de subgrupos que incluyó solo a pacientes con CD4 <100 cél./mm3 tampoco logró mostrar una diferencia estadísticamente significativa en la mediana de supervivencia cuando fue tratado con TARAA en los primeros 30 días de diagnóstico, lo que indica que la suceptibilidad tumoral es dependiente de los niveles de CD4+, y este puede ser usado como biomarcador único para medir la suceptibilidad tumoral de linfoma de sistema nervisoso central a radiciocirugia, y al ser usado tempranamente con la terapia TARAA, permitirá mantener una mediana de supervivencia similar o mayor a pacientes con CD4 >=100.Median survival was slightly shorter for the CD4 <100 cells/mm3 group (16.4 months) than for the CD4 >100 cells/mm3 group (17.2 months), but this difference was not statistically significant. A subgroup analysis including only patients with CD4 <100 cells/mm3 also failed to show a statistically significant difference in median survival when treated with HAART in the first 30 days of diagnosis, which indicates that tumor susceptibility is dependent on CD4+ levels, and this can be used as a unique biomarker to measure central nervous system lymphoma tumor susceptibility to radiosurgery, and when used early with HAART therapy, will allow maintaining a median survival similar to or greater than that of patients with CD4 >=100.

Juntamente con el nivel de linforcitos T CD4+, los inventores realizaron pruebas séricas antes, tres meses y/o seis meses después de realizada la radiocirugia donde se medió el nivel de ferritina, el nivel de enzimas hepáticas y la proteina C reactiva (PCR). Un nivel alto de ferritina sérica en comparación con el nivel de antes de iniciarse el tratamiento se asoció significativamente con la progressión de la enfermedad y un tiempo de supervivencia corto en el grupo de CD4 <= 100 cél./mm3 en comparación con el grupo CD4 > 100 cél./mm3 {Hazard Ration (HR) = 1,73, Intervalo Cofianza (IC) del 95%: 1,07-3,44; p = 0,032). El nivel de enzimas hepáticas y PCR se midió antes y seis meses déspues del tratamiento. Un aumento del nivel de las enzimas hepáticas y/o PCR séricas a los seis meses en relación al nivel antes del inicio del tratamiento se asoció siginificativamente con la progresión de la enfermedad y un tiempo de sobrevivencia corto en el grupo de CD4 <= 100 cél./mm3 en comparación con el grupo CD4 >100 cél./mm3.Together with the level of CD4+ T lymphocytes, the inventors performed serum tests before, three months and/or six months after radiosurgery where the level of ferritin, the level of liver enzymes and C-reactive protein (CRP) were measured. A high serum ferritin level compared to the level before starting treatment was significantly associated with disease progression and short survival time in the CD4 group <= 100 cells/mm3 compared to the CD4 group >100 cells/mm3 {Hazard Ration (HR) = 1.73, 95% Confidence Interval (CI): 1.07-3.44; p = 0.032). The level of liver enzymes and CRP were measured before and six months after treatment. An increase in the level of liver enzymes and/or serum CRP at six months in relation to the level before the start of treatment was significantly associated with disease progression and a short survival time in the group with CD4 <= 100 cells. ./mm3 compared to the CD4 group >100 cells/mm3.

ConclusionesConclusions

Los pacientes con linfoma de sistema nervioso central secundario a VIH tratados con radiocirugia tienen un mayor riesgo de reincidencia y progresión tumorales potencialmente mortales cuando los niveles de linfocitos T CD4+ serológico son menores o iguales a 100 cél./mm3. Los pacientes en la "zona de peligro" de <100 cél./mm3 recibieron profilaxis antibiótica, y ningún paciente desarrolló respuesta inflamatoria sistémica.Patients with lymphoma of the central nervous system secondary to HIV treated with radiosurgery have a higher risk of life-threatening recurrence and tumor progression when serological CD4+ T lymphocyte levels are less than or equal to 100 cells/mm3. Patients in the "danger zone" of <100 cells/mm3 received antibiotic prophylaxis, and no patient developed a systemic inflammatory response.

Es de destacar que la medición de linfocitos T CD4+ previa a radiocirugia es esencial para poder medir la tasa de éxito de la intervención. Aunque la inmunosupresión en pacientes con tumores cerebrales primarios se debe principalmente al uso prolongado de dosis altas de esteroides, la radioterapia también puede contribuir. Por lo que en pacientes inmunosuprimidos por VIH es esencial el control de niveles de linfocitos T CD4+, ya que la disminución continua en los recuentos de linfocitos T CD4+ después de la radiocirugía, reflejada en los datos de la presente descripción, respaldan una pobre susceptibilidad tumoral y posible crecimiento y reincidencia tumoral a 6 meses posteriores de tratamiento con radiocirugía. It is noteworthy that the measurement of CD4+ T lymphocytes prior to radiosurgery is essential to be able to measure the success rate of the intervention. Although immunosuppression in patients with primary brain tumors is primarily due to long-term use of high-dose steroids, radiation therapy may also contribute. Therefore, in patients immunosuppressed by HIV, it is essential to control the levels of CD4+ T lymphocytes, since the continuous decrease in CD4+ T lymphocyte counts after of radiosurgery, reflected in the data of this description, support poor tumor susceptibility and possible tumor growth and recurrence 6 months after treatment with radiosurgery.

Claims (12)

REIVINDICACIONES 1. Uso in vitro del nivel de un biomarcador en una muestra aislada de un sujeto que padece linfoma T primario del sistema nervioso cerebral (T-LPSNC), donde el biomarcador son linfocitos T CD4+, para predecir la respuesta del sujeto al tratamiento con radioterapia.1. In vitro use of the level of a biomarker in an isolated sample from a subject suffering from primary T lymphoma of the cerebral nervous system (T-LPSNC), where the biomarker is CD4+ T lymphocytes, to predict the response of the subject to treatment with radiotherapy . 2. Uso según la reivindicación 1, que además comprende un biomarcador seleccionado de la lista que consiste en: proteína C reactiva, enzimas hepáticas, ferritina y cualquier de sus combinaciones.2. Use according to claim 1, further comprising a biomarker selected from the list consisting of: C-reactive protein, liver enzymes, ferritin and any of their combinations. 3. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, donde el sujeto es seropositivo al virus de inmunodeficiencia humana (VIH).3. Use according to any of claims 1 or 2, wherein the subject is seropositive for human immunodeficiency virus (HIV). 4. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 donde la muestra se selecciona de una lista que consiste en: sangre, suero, liquido cerebroespinal, biopsia cerebral y soluciones celulares.4. Use according to any of claims 1 to 3 where the sample is selected from a list consisting of: blood, serum, cerebrospinal fluid, brain biopsy and cell solutions. 5. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1a 4 donde el sujeto es un humano.5. Use according to any of claims 1 to 4 where the subject is a human. 6. Método in vitro para la predicción de la respuesta al tratamiento del linfoma T primario del sistema nervioso cerebral (T-LPSNC) mediante radioterapia en un sujeto que padece T-LPSNC, caracterizado por que comprende los siguientes pasos:6. In vitro method for predicting the response to treatment of primary T lymphoma of the cerebral nervous system (T-LPSNC) by radiotherapy in a subject suffering from T-LPSNC, characterized in that it comprises the following steps: a) identificar y cuantificar el nivel de linfocitos T CD4+ en una muestra aislada del sujeto antes y/o durante el tratamiento,a) identify and quantify the level of CD4+ T lymphocytes in an isolated sample of the subject before and/or during treatment, donde un valor superior a 100 cél/mm3 de linfocitos T CD4+ en la muestra es indicativo de una respuesta favorable al tratamiento con radioterapia.7where a value greater than 100 cells/mm3 of CD4+ T lymphocytes in the sample is indicative of a favorable response to radiotherapy treatment.7 7. Método según la reivindicación 6, donde un valor del número de linfocitos T CD4+ en una muestra aislada del sujeto al menos 30 días después del tratamiento inferior al valor obtenido antes del tratamiento es indicativo de respuesta desfavorable al tratamiento con radioterapia. 7. Method according to claim 6, wherein a value of the number of CD4+ T lymphocytes in an isolated sample of the subject at least 30 days after treatment lower than the value obtained before treatment is indicative of an unfavorable response to radiotherapy treatment. 8. Método según la reivindicación 6 o 7, donde un valor inferior o igual a 100 cél./mm3 de linfocitos T CD4+ en la muestra es indicativo de una respuesta desfavorable a tratamiento con radioterapia y necesaria su combinación con una terapia coadyuvante, preferiblemente seleccionada de entre quimioterapia, inmunoterapia y/o terapia antiretroviral altamente activa (TARAA).8. Method according to claim 6 or 7, wherein a value less than or equal to 100 cells/mm3 of CD4+ T lymphocytes in the sample is indicative of an unfavorable response to radiotherapy treatment and its combination with a coadjuvant therapy, preferably selected, is necessary. between chemotherapy, immunotherapy and/or highly active antiretroviral therapy (HAART). 9. Método según cualquiera de las reivindicaciones 6 a 8, que comprende además identificar y cuantificar el nivel de al menos un biomarcador que se selecciona de una lista que consiste en: proteína C reactiva, enzimas hepáticas, ferritina y cualquiera de sus combinaciones, en una muestra aislada del sujeto antes y al menos 3 meses, preferiblemente 6 meses después del tratamiento, donde un aumento del nivel de los valores de proteína C reactiva, enzimas hepáticas y/o ferritina en la muestra posterior al tratamiento son indicativos de una respuesta desfavorable al tratamiento con radioterapia.9. Method according to any of claims 6 to 8, further comprising identifying and quantifying the level of at least one biomarker selected from a list consisting of: C-reactive protein, liver enzymes, ferritin and any of their combinations, in an isolated sample from the subject before and at least 3 months, preferably 6 months after treatment, where an increased level of C-reactive protein, liver enzymes and/or ferritin values in the post-treatment sample are indicative of an unfavorable response to radiotherapy treatment. 10. Método según cualquiera de las reivindicaciones 6 a 9, donde el sujeto es seropositivo al virus de inmunodeficiencia humana (VIH).10. Method according to any of claims 6 to 9, wherein the subject is seropositive for human immunodeficiency virus (HIV). 11. Método según cualquiera de las reivindicaciones 6 a 10 donde la muestra se selecciona de una lista que consiste en: sangre, suero, líquido cerebroespinal, biopsia cerebral y soluciones celulares.11. Method according to any of claims 6 to 10, where the sample is selected from a list consisting of: blood, serum, cerebrospinal fluid, brain biopsy and cell solutions. 12. Método según cualquiera de las reivindicaciones 6 a 11 donde el sujeto es un humano. 12. Method according to any of claims 6 to 11 where the subject is a human.
ES202031080A 2020-10-28 2020-10-28 Primary lymphoma biomarker of the central nervous system derived from T cells, its uses and methods (Machine-translation by Google Translate, not legally binding) Withdrawn ES2908359A1 (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ES202031080A ES2908359A1 (en) 2020-10-28 2020-10-28 Primary lymphoma biomarker of the central nervous system derived from T cells, its uses and methods (Machine-translation by Google Translate, not legally binding)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ES202031080A ES2908359A1 (en) 2020-10-28 2020-10-28 Primary lymphoma biomarker of the central nervous system derived from T cells, its uses and methods (Machine-translation by Google Translate, not legally binding)

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2908359A1 true ES2908359A1 (en) 2022-04-28

Family

ID=81306019

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES202031080A Withdrawn ES2908359A1 (en) 2020-10-28 2020-10-28 Primary lymphoma biomarker of the central nervous system derived from T cells, its uses and methods (Machine-translation by Google Translate, not legally binding)

Country Status (1)

Country Link
ES (1) ES2908359A1 (en)

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
HOFFMANN CHRISTIAN ET AL. Survival of AIDS patients with primary central nervous system lymphoma is dramatically improved by HAART-induced immune recovery. AIDS (Hagerstown) 9 November, 2001. , 09/11/2001, Vol. 15, Páginas 2119-2127 ISSN 0269-9370, Especialmente: página 2121, columna derecha; página 2124; página 2125, columna derecha; figura 1b. *
NEWELL MARK E ET AL. Human immunodeficiency virus-related primary central nervous system lymphoma - Factors influencing survival in 111 patients. Cancer June 12, 2004. , 12/06/2004, Vol. 100, Páginas 2627-2636 ISSN 0008-543X (ISSN print), Especialmente página 2631, columna izquierda, página 2635.<br /><br /> *
SKIEST DANIEL J ET AL. Survival is prolonged by highly active antiretroviral therapy in AIDS patients with primary central nervous system lymphoma.. AIDS (Hagerstown) 15 August, 2003. , 15/08/2003, Vol. 17, Páginas 1787-1793 ISSN 0269-9370, Especialmente apartado ¿Discussion¿. *

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Forsyth et al. A phase I trial of intratumoral administration of reovirus in patients with histologically confirmed recurrent malignant gliomas
Silverio et al. CD8+ T-cells expressing interferon gamma or perforin play antagonistic roles in heart injury in experimental Trypanosoma cruzi-elicited cardiomyopathy
McCarthy et al. Azathioprine therapy selectively ablates human Vδ2+ T cells in Crohn’s disease
US20180038849A1 (en) Methods of monitoring and analyzing metabolic activity profiles diagnostic and therapeutic uses of same
US10578619B2 (en) Methods and kits for identifying effector Treg cells
Behairy et al. Assessment of intrahepatic regulatory T cells in children with autoimmune hepatitis
Bever et al. An exploratory study of metformin with or without rapamycin as maintenance therapy after induction chemotherapy in patients with metastatic pancreatic adenocarcinoma
Radzikowska et al. Cryptogenic organizing pneumonia: IL-1β, IL-6, IL-8, and TGF-β1 serum concentrations and response to clarithromycin treatment
Gunduz et al. Peripheral blood regulatory T cell levels are correlated with some poor prognostic markers in newly diagnosed lymphoma patients
ES2881810T3 (en) Monitoring cancer recurrence and progression
ES2645872T3 (en) Method for the identification of a patient&#39;s sensitivity to telomerase inhibition therapy
Hori et al. A CD57+ CTL degranulation assay effectively identifies familial hemophagocytic lymphohistiocytosis type 3 patients
ES2908359A1 (en) Primary lymphoma biomarker of the central nervous system derived from T cells, its uses and methods (Machine-translation by Google Translate, not legally binding)
Goodyear et al. Neoplastic plasma cells generate an inflammatory environment within bone marrow and markedly alter the distribution of T cells between lymphoid compartments
Willemsen et al. Baseline effector cells predict response and NKT cells predict pulmonary toxicity in advanced breast cancer patients treated with everolimus and exemestane
Yoon et al. Telomere length shortening of peripheral blood mononuclear cells in solid-cancer patients undergoing standard-dose chemotherapy might be correlated with good treatment response and neutropenia severity
Mai et al. Extranodal natural killer/T‑cell lymphoma presenting as cavernous sinus syndrome
Tag-Adeen et al. An unusual presentation of adult T-cell leukemia/lymphoma
CN110890133A (en) Application of acute response phase protein SAA1 in construction of post-ionizing radiation lethality prediction model or preparation of kit and reagent
Xu et al. Efficacy and safety of chimeric antigen receptor T-cell therapy targeting CD19/CD22 in refractory/relapsed transformed aggressive B-cell lymphoma
Ikegame et al. A case of isoniazid-resistant miliary tuberculosis in which tuberculous meningitis paradoxically developed despite systemic improvement
US20230304067A1 (en) Methods for predicting the response of a patient to treatment with a pd-1 or pd-l1 immune checkpoint inhibitor
Wen et al. A paradigm shift of PD-L1 immunotherapy based on a tracking-to-triggering immunoediting effect of 2-[18F] FDG
WO2023182460A1 (en) DETECTION METHOD FOR CHRONIC ACTIVE Epstein-Barr VIRUS (CAEBV)
US20220178910A1 (en) IFNbeta as a Pharmacodynamic Marker in VSV-IFNbeta-NIS Oncolytic Therapy

Legal Events

Date Code Title Description
BA2A Patent application published

Ref document number: 2908359

Country of ref document: ES

Kind code of ref document: A1

Effective date: 20220428

FA2A Application withdrawn

Effective date: 20220822