ES2907847T3 - Formulación de liberación sostenida de fármaco oftálmico y sus usos - Google Patents

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Abstract

Una formulación oftálmica de liberación sostenida de matriz sólida para la entrega tópica de un fármaco oftálmico sólido, que comprende: a) por lo menos un polímero hidrófobo y por lo menos un polímero hidrofílico; en donde el polímero hidrofílico es líquido entre 20 y 25 °C, y el por lo menos un polímero hidrófobo está presente en aproximadamente 15 a aproximadamente 30 % (p/p), el cual es un porcentaje (% p/p) más alto que el del por lo menos un polímero hidrofílico, b) un tensioactivo no iónico; y, c) el fármaco oftálmico, en donde el fármaco oftálmico es nepafenaco presente de aproximadamente 60 a aproximadamente 75 % (p/p) y la formulación está adaptada para liberar la fármaco oftálmico en niveles terapéuticamente efectivos cada día, durante un periodo de aproximadamente dos semanas a aproximadamente 12 semanas.

Description

DESCRIPCIÓN
Formulación de liberación sostenida de fármaco oftálmico y sus usos
Campo de la invención
Esta solicitud se refiere en general a formulaciones de liberación sostenida de matriz sólida, para entrega tópica de fármacos oftálmicos al ojo y los usos de las mismas para métodos para el tratamiento de enfermedades oculares.
Antecedentes de la invención
Los implantes lagrimales son dispositivos que se insertan en un punto y un canalículo lagrimal asociado de un ojo, sea para bloquear el drenaje de lágrimas (para prevenir condiciones tales como ojo seco), o para contener una cantidad de fármaco para liberación dentro del ojo.
Las Figuras 1-2 ilustran vistas de ejemplo de estructuras de tejido anatómico asociadas con un ojo 100. Algunas de las estructuras de tejido anatómico mostradas pueden ser adecuadas para el tratamiento, usando los diferentes implantes lagrimales y métodos discutidos en el presente documento. El ojo 100 es una estructura esférica que incluye una pared que tiene tres capas: una esclerótica 102 exterior, una capa 104 coroidea media y una retina 106 interior. La esclerótica 102 incluye un recubrimiento fibroso duro que protege las capas interiores. Es principalmente blanca, excepto por el área transparente en el frente, conocida comúnmente como la córnea 108, que permite que la luz entre al ojo 100.
La capa 104 coroidea, situada dentro de la esclerótica 102, contiene muchos vasos sanguíneos y está modificada en el frente del ojo 100 como un iris 110 pigmentado. Un lente 112 biconvexo está situado justo detrás de la pupila. Una cámara 114 detrás del lente 112 está llena con humor vítreo, una sustancia gelatinosa. Las cámaras 116 anterior y posterior están situadas entre la córnea 108 y el iris 110, respectivamente, y llenas con humor acuoso. Por detrás del ojo 100 está la retina 106 que detecta la luz.
La córnea 108 es un tejido ópticamente transparente que lleva la imagen a la parte posterior del ojo 100. Incluye un tejido vascular al cual se suministran nutrientes y oxígeno a través de baño con fluido lagrimal y humor acuoso, así como de vasos sanguíneos que se alinean con la unión entre la córnea 108 y esclerótica 102. La córnea 108 incluye una ruta para la permeación de los fármacos dentro del ojo 100.
Volviendo a la Figura 2, se muestran otras estructuras anatómicas de tejido asociadas con el ojo 100, incluyendo el sistema de drenaje lagrimal, que incluye un sistema 230 de secreción, un sistema de distribución y un sistema de excreción. El sistema 230 de secreción comprende secretores que se estimulan por el parpadeo y cambios de temperatura, debido a la evaporación de las lágrimas y secretores de reflejo que tienen un suministro nervioso eferente parasimpático y segregan lágrimas como respuesta a estímulo físico o emocional. El sistema de distribución incluye los párpados 202 y el menisco de lágrima alrededor de los párpados de un ojo abierto, que esparce lágrimas sobre la superficie ocular mediante parpadeo, reduciendo de este modo el desarrollo de áreas secas.
El sistema de excreción del sistema de drenaje lagrimal incluye, en orden de flujo, drenaje, los puntos lagrimales, los canalículos lagrimales, el saco 204 lagrimal y el ducto 206 lagrimal. Desde el ducto 206 lagrimal, las lágrimas y otros materiales fluidos drenan hacia el paso del sistema nasolagrimal. Los canalículos lagrimales incluyen un canalículo 208 y superior (superior) lagrimal y un canalículo 210 inferior (inferior) lagrimal, que terminan respectivamente en un punto 212 superior y 214 inferior lagrimal. Los puntos 212 superior e 214 inferior están ligeramente elevados en el extremo medial de un margen de párpado en la unión 216 de las porciones ciliares y lagrimales cerca a un saco 218 de conjuntiva. Los puntos 212 superior y 214 inferior son aberturas generalmente redondas o ligeramente ovoides rodeadas por un anillo conectivo de tejido. Cada uno de los puntos 212, 214 conduce a una porción 220, 222 vertical de sus respectivos canalículos, antes de tornarse más horizontal a una curvatura 250 de canalículo, para unirse una otra en la entrada del saco 204 lagrimal. Los canalículos 208, 210 tienen generalmente forma tubular y son alineados mediante el epitelio escamoso estratificado, rodeado por tejido elástico, que les permite dilatarse. Como se muestra, cerca a un borde exterior de cada curvatura 250 de canalículo existe una ampolla 252 del canalículo lagrimal.
Los pacientes y médicos en el área de entrega de fármacos encaran una variedad de desafíos, por ejemplo, entrega ocular de fármacos. en particular, la naturaleza repetitiva de las terapias (regímenes por día de inyecciones múltiples, instilación múltiple de gotas en el ojo), los costes asociados y la falta de cumplimiento por los pacientes, puede impactar significativamente la eficacia de las terapias disponibles, conduciendo a la reducción en la visión y muchas veces la ceguera.
El cumplimiento por el paciente en la toma de la medicación, por ejemplo, instilación de gotas del ojo, puede ser errático y, en algunos casos, los pacientes pueden no seguir el régimen de tratamiento dirigido. La falta de cumplimiento puede incluir, la falla en la instilación de las gotas, técnica no efectiva (instilación menor de la requerida), uso excesivo de las gotas, conduciendo a efectos laterales sistémicos), y el uso de gotas no prescritas o falla al seguir el régimen de tratamiento que requiere múltiples tipos de gotas. Muchas de las medicaciones pueden requerir que el paciente las instile hasta 4 veces por día.
Un método convencional para la entrega de fármaco es mediante aplicación tópica de gotas a la superficie del ojo. Las gotas tópicas para el ojo, aunque efectivas, pueden ser ineficientes. Por ejemplo, cuando una gota para ojos es instilada en un ojo, frecuentemente supera la capacidad del saco de la conjuntiva (es decir el bolsillo entre el ojo y los párpados asociados) causando que una porción sustancial de la gota se pierda debido al sobreflujo del margen del párpado y derrame sobre la mejilla. Adicionalmente, una gran porción de la gota que permanece en la superficie ocular, puede ser lavada hacia el interior y a través de un canalículo lagrimal, diluyendo de ese modo la concentración del fármaco, antes de que pueda tratar el ojo. Además, en algunos casos, las medicaciones aplicadas tópicamente tienen un efecto ocular de pico dentro de aproximadamente dos horas, después del cual deberían realizarse aplicaciones adicionales de las medicaciones, para mantener el beneficio terapéutico.
Para componer la dificultad del manejo ocular, frecuentemente los sujetos no usan sus gotas para el ojo como se prescribió. Previamente se han reportado tasas de incumplimiento de usuarios de gotas de 25 % y más. Este pobre cumplimiento puede deberse a, por ejemplo, olvido o una sensación inicial punzante o de quemadura causada por la gota de los ojos y experimentada por un sujeto. La instilación de gotas para los ojos en el ojo propio puede ser difícil, parcialmente debido al reflejo normal para proteger el ojo. Por ello, una o más gotas pueden extraviarse el ojo. Los sujetos de edad mayor pueden tener problemas adicionales en la instilación de gotas debido a la artritis, inestabilidad, y disminución en la visión. Las poblaciones pediátricas y psiquiátricas exhiben dificultades similares.
Una aproximación prometedora a la entrega de fármaco ocular es la colocación de un implante que libere un fármaco en el tejido en o cerca al ojo. Sin embargo, el suministro de una liberación sostenida de un fármaco oftálmico particular a una dosis terapéutica sobre un periodo deseado de tiempo, es un desafío. Además, el uso de implantes lagrimales suministra un volumen limitado, que incluya el fármaco y una matriz de liberación sostenida, en donde la elución de fármaco tiene que ser relativamente constante y a una dosis terapéutica sobre el periodo deseado de tiempo.
A la luz de lo anterior, sería deseable el suministro de liberación sostenida de ciertos fármacos oftálmicos, que supere por lo menos las limitaciones mencionadas anteriormente.
Resumen de la invención
En el presente documento se suministran formulaciones de liberación sostenida para la entrega tópica del fármaco oftálmico nepafenaco al ojo, sistemas de inserto de fármaco y de entrega de fármaco, que comprenden la formulación, métodos para la fabricación de la formulación, e insertos de fármaco para la entrega de fármaco oftálmico para por lo menos dos semanas al ojo, como se expone en las reivindicaciones anexas. En realizaciones suministradas en el presente documento, es una formulación oftálmica de liberación sostenida de matriz sólida para la entrega tópica del fármaco oftálmico a un ojo por un período extendido de tiempo, que comprende por lo menos un polímero hidrófobo y por lo menos un polímero hidrofílico, en donde el polímero hidrofílico es líquido entre 20 y 25 °C y el polímero hidrófobo está presente en un porcentaje más alto (% p/p) que el polímero hidrofílico; b) un tensioactivo no iónico; y, c) el fármaco oftálmico, en donde la formulación está adaptada para liberar el fármaco oftálmico en niveles terapéuticamente efectivos cada día por un período de aproximadamente dos semanas a aproximadamente 12 semanas. En realizaciones, la formulación está configurada para eluir por lo menos 1 ug del fármaco cada día. En ciertas realizaciones, la formulación está configurada para eluir por lo menos 2 ug del fármaco cada día por un periodo de por lo menos dos semanas.
En realizaciones, el polímero hidrófobo es seleccionado de poliéster, policaprolactona, poli(ácido D,L-láctico -coglicólico)(PLGA), ácido poli láctico (PLA), poliuretano, ácido poli glicólico (PGA) o una combinación de ellos. En ciertas realizaciones, el polímero hidrófobo comprende policaprolactona, que puede estar presente en la matriz sólida a, o más de, 15 % (p/p), o de aproximadamente 15 a aproximadamente 30 % (p/p).
En realizaciones, el polímero hidrofílico son polímeros de polietilen glicol (PEG), polímeros de PEG transformados en derivados de acrilato (PEGDA), polímeros de polisacáridos, polianhídridos hidrofílicos o una combinación de ellos. En ciertas realizaciones, el polímero hidrofílico comprende polímeros de PEG, en donde el polímero de PEG puede tener un peso molecular (Mw) de aproximadamente 200 a 1000. En realizaciones, los polímeros de PEG comprenden PEG 400. En ciertas realizaciones, el polímero de PEG está presente en la matriz sólida en, o menos de, 15 % (p/p) o de aproximadamente 5 a aproximadamente 15 % (p/p).
El fármaco oftálmico es un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (AINE), es decir nepafenaco.
En realizaciones, el AINE está presente de aproximadamente 60 a aproximadamente 70 % p/p. En ciertas realizaciones, el AINE está presente en la matriz sólida de aproximadamente 50 % a 80 % (p/p), el polímero hidrófobo es un polímero de policaprolactona que está presente de aproximadamente 15 % a aproximadamente 25 % (p/p), el polímero hidrofílico es un polímero de PEG que está presente de aproximadamente 5 % a aproximadamente 15 % y el tensioactivo no iónico está presente de aproximadamente 1 % a aproximadamente 15 %.
En realizaciones, el tensioactivo no iónico es tiloxapol, un Span (por ejemplo sorbitano), un BRIJ (tensioactivo que comprende un fragmento de etileno, polietileno o polioxietileno), un polisorbato o una combinación de ellos. En ciertas realizaciones, el tensioactivo comprende tiloxapol. En ciertas otras realizaciones, el tensioactivo comprende un polisorbato tal como polisorbato 80.
En realizaciones, el fármaco oftálmico es Nepafenaco y está presente de aproximadamente 60 a aproximadamente 70 % (p/p), en donde la matriz sólida comprende aproximadamente 30 a aproximadamente 15 % (p/p) de policaprolactona, aproximadamente 5 a aproximadamente 15 % (p/p) de PEG 400 y aproximadamente 1 a aproximadamente 15 % de tiloxapol o polisorbato 80.
En ciertas realizaciones, en el presente documento se suministra una formulación oftálmica de liberación sostenida de matriz sólida para la entrega tópica de un fármaco oftálmico sólido, que comprende: a) por lo menos un polímero hidrófobo y por lo menos un polímero hidrofílico, en donde el polímero hidrofílico son polímeros de PEG que son líquidos entre 20 y 25 °C y el polímero hidrófobo es policaprolactona, en donde la policaprolactona está presente en un porcentaje mayor (% p/p) que el polímero de PEG; b) tiloxapol o polisorbato 80; y, c) nepafenaco, en donde la formulación está adaptada o configurada para liberar el nepafenaco a niveles terapéuticamente efectivos cada día, durante un periodo de aproximadamente dos semanas a aproximadamente 12 semanas. En realizaciones, el polímero de PEG es PEG 400, que puede estar presente en la matriz sólida de aproximadamente 5 a aproximadamente 15 % (p/p). En realizaciones, la policaprolactona está presente en la matriz sólida de aproximadamente 15 a aproximadamente 30 % (p/p). En ciertas otras realizaciones, el tiloxapol o polisorbato 80 está presente en la matriz sólida de aproximadamente 2 a aproximadamente 8 % (p/p) y el nepafenaco está presente en la matriz sólida de aproximadamente 55 a 75 % (p/p).
De acuerdo con ello, en realizaciones en el presente documento se suministra una formulación oftálmica de liberación sostenida de matriz sólida para la entrega tópica de un fármaco oftálmico sólido, que comprende: a) polímeros de PEG con un peso molecular (Mw) de aproximadamente 200 a 1000, en donde los polímeros de PEG están presentes en la matriz sólida a aproximadamente 10 % (p/p); b) polímeros de policaprolactona presentes en aproximadamente 20 % (p/p); c) tiloxapol o polisorbato 80 presentes en aproximadamente 4 %; y, c) nepafenaco presente en aproximadamente 66 % (p/p), en donde la formulación está adaptada para liberar el nepafenaco en niveles terapéuticamente efectivos cada día, durante un período de aproximadamente dos semanas a aproximadamente 12 semanas.
En otras realizaciones suministradas en el presente documento se suministra una formulación oftálmica de liberación sostenida de matriz sólida para la entrega tópica de un fármaco oftálmico sólido, que comprende: a) por lo menos un polímero hidrófobo y por lo menos un polímero hidrofílico; b) un tensioactivo no iónico; y, c) el fármaco oftálmico, en donde la formulación está adaptada para liberar el fármaco oftálmico en niveles terapéuticamente efectivos, cada día durante un período de aproximadamente dos semanas a aproximadamente 12 semanas.
En realizaciones, el polímero hidrofílico comprende polímeros de PEG, en donde los polímeros de PEG tienen un peso molecular (Mw) de aproximadamente 1000 a aproximadamente 20,000. En ciertas realizaciones, los polímeros de PEG comprenden p Eg 2000. En realizaciones, los polímeros de PEG están presentes de aproximadamente 5 a aproximadamente 30 % (p/p) o de aproximadamente 15 % a aproximadamente 30 % (p/p).
En realizaciones, el fármaco oftálmico es ciclosporina. En ciertas realizaciones, el fármaco oftálmico es ciclosporina y la matriz sólida comprende policaprolactona, PEG 2000 y un tensioactivo de polisorbato. En realizaciones, el fármaco oftálmico es ciclosporina y está presente de aproximadamente 36 a 60 % (p/p) y la matriz sólida comprende de aproximadamente 2.5 a aproximadamente 40 % (p/p) de policaprolactona, aproximadamente 5 a aproximadamente 15 % (p/p) de PEG 2000 y aproximadamente 15 a aproximadamente 35 % (p/p) de polisorbato 80.
En ciertas realizaciones, en el presente documento se suministra una formulación oftálmica de liberación sostenida de matriz sólida, para la entrega tópica de un fármaco oftálmico sólido, que comprende: a) por lo menos un polímero hidrófobo y por lo menos un polímero hidrofílico, en donde el polímero hidrofílico es PEG con un peso molecular (Mw) entre 1000 y 20,000, y el polímero hidrófobo es policaprolactona; b) polisorbato; y, c) ciclosporina, en donde la formulación está adaptada para liberar la ciclosporina en niveles terapéuticamente efectivos cada día durante un periodo de aproximadamente dos semanas a aproximadamente 12 semanas. En realizaciones, el polímero de PEG es PEG 2000, que puede estar presente en la matriz sólida de aproximadamente 5 a aproximadamente 15 % (p/p). En realizaciones, la policaprolactona está presente en la matriz sólida de aproximadamente 2.5 a aproximadamente 40 % (p/p). En realizaciones, el polisorbato es polisorbato 80 que puede estar presente en la matriz sólida de aproximadamente 15 a aproximadamente 35 % (p/p). En realizaciones, the ciclosporina está presente en la matriz sólida de aproximadamente 35 a 65 % (p/p).
En realizaciones, en el presente documento se suministra una formulación oftálmica de liberación sostenida de matriz sólida para la entrega tópica de un fármaco oftálmico sólido, que comprende: a) por lo menos un polímero hidrofílico; b) un tensioactivo no iónico; y, c) el fármaco oftálmico, en donde la formulación está adaptada para liberar la fármaco oftálmico en niveles terapéuticamente efectivos cada día, durante un periodo de aproximadamente dos semanas a aproximadamente 12 semanas, y en donde la matriz sólida no comprende un polímero hidrófobo. En realizaciones, el fármaco oftálmico es fármaco antiinflamatorio esteroide, seleccionado de dexametasona, difluprednato, triamcinolona acetonida, triamcinolona, dexametasona, fluocinolona, cortisona, prednisolona y flumetolona. En realizaciones, el fármaco antiinflamatorio esteroideo es Difluprednato y está presente de aproximadamente 35 a aproximadamente 55 % p/p y la matriz comprende aproximadamente 40 a aproximadamente 55 % p/p de PEG 2000.
En realizaciones alternativas, en el presente documento se suministra una formulación oftálmica de liberación sostenida de matriz sólida para la entrega tópica de un fármaco oftálmico, que comprende: a) un tensioactivo líquido no iónico; b) un tensioactivo sólido no iónico; y, c) el fármaco oftálmico, en donde la formulación está adaptada para liberar la fármaco oftálmico en niveles terapéuticamente efectivos cada día, durante un periodo de aproximadamente dos semanas a aproximadamente 12 semanas, y en donde la matriz sólida no comprende un polímero hidrofílico o hidrófobo. En realizaciones, el fármaco oftálmico es difluprednato.
En realizaciones, el tensioactivo líquido es seleccionado de entre polisorbato o tiloxapol y el tensioactivo sólido es seleccionado de entre tensioactivo de un span (por ejemplo sorbitan) o de un BRIJ (por ejemplo, un tensioactivo que comprende un fragmento de etileno, polietileno o polioxietileno). En realizaciones, el tensioactivo total está presente en la matriz sólida de aproximadamente 25 a aproximadamente 60 % (p/p). En ciertas realizaciones, the difluprednato está presente en la matriz sólida de aproximadamente 40 a 75 % (p/p). en realizaciones en donde la formulación oftálmica de liberación sostenida de matriz sólida para la entrega tópica de un fármaco oftálmico no comprende un polímero hidrofílico, el polímero hidrofílico es seleccionado de entre polímeros de polietilen glicol (PEG), polímeros de PEG transformados en derivados de acrilato (PEGDA), polímeros de polisacáridos, polianhídridos hidrofílicos o una combinación de ellos. En ciertas otras realizaciones, en donde la formulación oftálmica de liberación sostenida de matriz sólida para la entrega tópica de un fármaco oftálmico no comprende un polímero hidrófobo, el polímero hidrófobo es seleccionado de poliéster, policaprolactona, poli(ácido D,L-láctico-co-glicólico)(PLGA), ácido poli láctico (PLA), poliuretano, ácido poli glicólico (PGA) o una combinación de ellos. Se entiende que el tensioactivo puede comprender monómeros hidrofílicos (o hidrófobos) o fragmentos que no son excluidos por la vía de la exclusión de un polímero hidrofílico o hidrófobo.
En realizaciones, las formulaciones están configuradas como un dispositivo médico que incluye implantes lagrimales, tapones puntuales, tapones intracanaliculares, o anillos oculares. En realizaciones, las formulaciones están configuradas para la deposición dentro de o adyacente a un ojo. En ciertas realizaciones, el dispositivo médico tiene forma sustancialmente cilíndrica. En ciertas otras realizaciones, el dispositivo médico tiene una forma de un anillo configurado para ser colocado sobre una superficie de un ojo. En realizaciones, la formulación comprende adicionalmente un cuerpo de funda dispuesto por lo menos parcialmente sobre la matriz. En ciertas realizaciones, el fármaco oftálmico de la formulación es un polvo, o insoluble o débilmente soluble en agua.
En ciertas realizaciones, las formulaciones oftálmicas de liberación sostenida de matriz sólida no comprenden polímeros o monómeros de metacrilato. En ciertas otras realizaciones, las formulaciones oftálmicas de liberación sostenida de matriz sólida no comprenden polímeros de polisacáridos.
En realizaciones, en el presente documento se suministra un inserto de fármaco que comprende una formulación de liberación sostenida de matriz sólida presente, como un núcleo de fármaco y un cuerpo de funda impermeable que cubre parcialmente el núcleo de fármaco. En realizaciones, el inserto de fármaco es manufacturado mediante extrusión de una mezcla de fármaco y polímero (por ejemplo formulación de liberación sostenida presente) dentro de la funda impermeable, opcionalmente cortado a una longitud deseable y opcionalmente sellado en un extremo. En realizaciones los insertos de fármaco son cortados hasta una longitud de aproximadamente 0.95 pulgadas y un extremo sellado con un adhesivo de calidad médica.
En realizaciones, el inserto de fármaco presente es colocado en una cavidad de un implante lagrimal, para formar un sistema de entrega de fármaco. En realizaciones, en el presente documento se suministra un implante lagrimal que comprende un tapón puntual que comprende un cuerpo de tapón y un inserto de fármaco, en donde el inserto comprende: un núcleo de fármaco que comprende la presente formulación de liberación sostenida, y un cuerpo impermeable de funda que cubre parcialmente el núcleo de fármaco, en donde el cuerpo de funda está configurado para suministrar un extremo proximal expuesto del núcleo de fármaco en contacto directo con el fluido lagrimal, que libera agente terapéutico al ojo cuando el inserto de fármaco es dispuesto dentro de un canal del tapón puntual y el tapón puntual es insertado dentro del canalículo lagrimal de un paciente.
En realizaciones suministradas en el presente documento, la formulación de liberación sostenida como un dispositivo médico, el inserto de fármaco o sistema de entrega de fármaco, es usada para entregar un fármaco oftálmico a un ojo para tratamiento posterior a la cirugía de cataratas. En realizaciones, en el presente documento se suministra un método para la entrega de un fármaco antiinflamatorio (AINE o fármaco antiinflamatorio esteroideo) al ojo a continuación de cirugía de cataratas, que comprende la colocación de un implante lagrimal a través de un punto y dentro de un lumen canalicular de un paciente, en donde el implante comprende: una formulación oftálmica de liberación sostenida de matriz sólida presente, en donde el fármaco oftálmico es un AINE o fármaco esteroideo antiinflamatorio, y la matriz está configurada para entregar una cantidad terapéutica diaria del fármaco antiinflamatorio por un periodo de aproximadamente 2 semanas a aproximadamente un mes.
En realizaciones suministradas en el presente documento, la formulación de liberación sostenida, como un dispositivo médico, inserto de fármaco o sistema de entrega de fármaco, es usada para entregar un fármaco oftálmico a un ojo para el tratamiento de ojo seco. En realizaciones, en el presente documento se suministra un método para la entrega al ojo de un fármaco para el tratamiento de ojo seco, que comprende la colocación de un implante lagrimal a través de un punto y dentro de un lumen canalicular de un paciente, en donde el implante comprende: una formulación oftálmica de liberación sostenida de matriz sólida presente, en donde el fármaco oftálmico es una Ciclosporina A y la matriz está configurada para la entrega de una cantidad terapéutica diaria de Ciclosporina A por un periodo de por lo menos 2 semanas y hasta 6 meses.
Breve descripción de los dibujos
En los dibujos, los numerales similares describen componentes similares a lo largo de varias vistas. Los numerales similares que tienen diferentes sufijos literales representan diferentes casos de componentes similares. Los dibujos ilustran en general, a modo de ejemplo, pero no a modo de limitación, diferentes realizaciones divulgadas en el presente documento.
La FIG. 1 ilustra un ejemplo de estructuras anatómicas de tejido asociadas con un ojo, suministrando algunas de estas estructuras de tejido un ambiente adecuado en el cual puede usarse un implante lagrimal.
La FIG. 2 ilustra otro ejemplo de estructuras anatómicas de tejido asociadas con un ojo, suministrando algunas de estas estructuras de tejido un ambiente adecuado en el cual puede usarse un implante lagrimal.
La FIG. 3A suministra una vista en perspectiva de un implante de acuerdo con una realización de la presente invención. La FIG. 3B es una vista lateral de un implante de acuerdo con una realización de la presente invención.
La FIG. 3C es una vista lateral que ilustra el segundo miembro y el tercer miembro de un implante de acuerdo con una realización de la presente invención.
La FIG. 3D es una vista posterior de un implante de acuerdo con una realización de la presente invención.
La FIG. 3E es una vista de sección transversal tomada sobre la línea MI(E)-MI(E) de la FIG. 3D que representa un implante con un orificio, de acuerdo con una realización de la presente invención.
La FIG. 3F es una vista parcialmente agrandada de la FIG. 3E tomada sobre el círculo III(F) que representa el segundo miembro, el tercer miembro y un orificio formado en el tercer miembro de un implante, de acuerdo con una realización de la presente invención.
La FIG. 4A suministra una vista en perspectiva de un implante de acuerdo con una realización de la presente invención. La FIG. 4B es una vista en sección transversal que representa un implante que tiene una cavidad formada en el segundo miembro, de acuerdo con una realización de la presente invención.
La FIG. 4C es una vista parcialmente agrandada tomada sobre el círculo IV(C) de la FIG. 4B que representa una cavidad en el segundo miembro y un orificio en el tercer miembro de un implante, de acuerdo con una realización de la presente invención.
La FIG. 5 suministra una vista de sección transversal parcial de un implante de acuerdo con una realización de la presente invención.
La FIG. 6 suministra una vista de sección transversal parcial de un implante de acuerdo con otra realización de la presente invención.
La FIG. 7 suministra un perfil de elución para un inserto de fármaco que comprende nepafenaco en una matriz que comprende policaprolactona y polímeros de PEG.
La FIG. 8 suministra un perfil de elución para un inserto de fármaco que comprende nepafenaco en una matriz que comprende policaprolactona y polímeros de PEG.
La FIG. 9 suministra un perfil de elución para un inserto de fármaco que comprende difluprednato en una matriz que comprende polímeros de PEG.
La FIG. 10 suministra un perfil de elución de un inserto de fármaco que comprende nepafenaco en una matriz que comprende policaprolactona, PEG 400 y tiloxapol.
La FIG. 11 suministra un perfil de elución de un inserto de fármaco que comprende difluprednato en una matriz que comprende polímeros de PEG 2000 y polisorbato 80.
La FIG. 12 suministra un perfil de elución de un inserto de fármaco que comprende Ciclosporina A en una matriz que comprende polímeros de PEG 2000, policaprolactona y polisorbato 80.
La FIG. 13 suministra un perfil de elución de un inserto de fármaco que comprende Ciclosporina A en una matriz que comprende polímeros de PEG 2000, policaprolactona y polisorbato 80.
La FIG. 14 suministra un perfil de elución de un inserto de fármaco que comprende difluprednato en una matriz que comprende polímeros de PEG 400, policaprolactona y tiloxapol.
La FIG. 15 suministra un perfil de elución de un inserto de fármaco que comprende difluprednato en una matriz que comprende polisorbato 80 y Span 40 (sorbitano monopalmitato).
Descripción detallada de la invención
Introducción
En el presente documento se suministran composiciones, métodos de manufactura y métodos para la entrega tópica sostenida de un fármaco oftálmico a un ojo. En realizaciones, las composiciones comprenden una formulación oftálmica de liberación sostenida de matriz sólida, para la entrega tópica de un fármaco oftálmico a un ojo durante un período extendido de tiempo (por ejemplo por lo menos dos semanas y hasta 6 meses). En realizaciones, el fármaco oftálmico es un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (AINE), un fármaco no inflamatorio esteroideo es un esteroideo o ciclosporina.
Las presentes formulaciones oftálmicas de liberación sostenida de matriz sólida para la entrega tópica de un fármaco oftálmico a un ojo, fueron determinadas empíricamente y configuradas para una liberación diaria sostenida a niveles terapéuticos del fármaco oftálmico, durante un periodo de tratamiento de por lo menos 2 semanas y hasta 6 meses. El periodo de tratamiento y periodo de tiempo de liberación sostenida son dictados por la enfermedad del ojo o el tratamiento. Por ejemplo, para las formulaciones que comprenden un fármaco antiinflamatorio para tratamiento después de cirugía de cataratas, solamente se requiere que sean configuradas para la entrega terapéutica diaria durante un periodo de tratamiento de aproximadamente 2 semanas a aproximadamente 4 semanas. Otras enfermedades o afecciones del ojo, tales como ojo seco o glaucoma, requieren un periodo de tratamiento más largo, tal como por lo menos un mes y hasta seis meses.
Los niveles reales de dosificación de los fármacos oftálmicos en los sistemas de entrega de fármaco de uso en la presente invención, pueden ser modificados para obtener una cantidad de los fármacos oftálmicos que es efectiva para obtener una respuesta terapéutica deseada para un sistema y método de administración particular. El nivel de dosificación seleccionado depende por ello factores tales como, por ejemplo, el efecto terapéutico deseado, la ruta de administración, la duración deseada de tratamiento, y otros factores. La dosis diaria total de los fármacos oftálmicos administrada a un huésped en dosis individuales o divididas, puede variar ampliamente dependiendo de una variedad de factores incluyendo, por ejemplo, el peso corporal, salud general, sexo, dieta, tiempo y vía de administración, tasas de absorción y excreción, combinación con otros fármacos, la severidad de la condición particular que se está tratando, etc. Generalmente, las cantidades del fármaco oftálmico presente en los sistemas de entrega de fármaco de la presente invención pueden variar de aproximadamente 35 % p/p a aproximadamente 80 % p/p y en realizaciones de aproximadamente 50 % p/p a aproximadamente 70 % p/p.
En realizaciones, los fármacos oftálmicos son antiinflamatorios (esteroides y no esteroides), fármacos para el tratamiento postquirúrgico de cataratas (por ejemplo, dolor, infección y/o inflamación), de ojo seco o fármacos para el tratamiento de glaucoma. Los ejemplos de enfermedades o afecciones que pueden ser tratadas de acuerdo con los métodos de la invención con agentes antiinflamatorios o ciclosporina incluyen, pero no están limitados a, tratamientos previos y posteriores a cirugía ocular, de ojo seco, antialérgicos para los ojos, antiinfecciosos, y dolor o inflamación postquirúrgicos. Las enfermedades adicionales tratables por un método de la invención incluyen, pero no están limitadas a, degeneración inflamatoria mediada, complicaciones postquirúrgicas, daño asociado con terapia con láser, incluyendo terapia fotodinámica (PDT), retinopatía iatrogénica inducida por luz quirúrgica, posterior a cirugía de cataratas y otras enfermedades inflamatorias oculares.
En ciertas realizaciones, el fármaco oftálmico es el AINE nepafenaco. Se encontró que una formulación de matriz sólida que comprende una combinación de un polímero hidrofílico (por ejemplo PEG de bajo peso molecular tal como PEG 200 a 1000) y un polímero hidrófobo, tal como policaprolactona, en donde el polímero hidrófobo está presente en un porcentaje (% p/p) más elevado que el polímero hidrofílico, y un tensioactivo no iónico, tal como un polisorbato o tiloxapol, suministró una elución diaria de nepafenaco entre 3.5 |jg y 1 |jg sobre un periodo de tratamiento de dos semanas. Esta dosis es terapéutica para el tratamiento después de cirugía de cataratas, para el dolor y/o inflamación. En realizaciones ejemplares, la formulación oftálmica de liberación sostenida de matriz sólida para la entrega tópica de nepafenaco, comprende aproximadamente 66 % p/p de nepafenaco; aproximadamente 20 % p/p de policaprolactona; aproximadamente 10 % p/p de polímeros PEG 400; y, aproximadamente 4 % p/p de un tensioactivo no iónico (por ejemplo, polisorbato 80 o tiloxapol). Véase la Figura 10.
En ciertas realizaciones, el fármaco oftálmico es el fármaco antiinflamatorio esteroideo difluprednato. Se encontró que una formulación de matriz sólida que comprende fármaco y una combinación de un sólido no iónico (por ejemplo un sorbitano o alcoholes grasos polietoxilados, tales como aquellos vendidos bajo el nombre comercial BRIJ) y tensioactivos líquidos (por ejemplo polisorbatos o tiloxapol), pero sin polímeros hidrofílicos o hidrófobos adicionales, suministró una elución diaria de difluprednato de por lo menos 10 jg sobre un periodo de tratamiento de aproximadamente 2 semanas. Esa dosis es terapéutica para el tratamiento posterior a cirugía de cataratas, para dolor y/o inflamación. En una realización ejemplar, la formulación oftálmica de liberación sostenida de matriz sólida para la entrega tópica de difluprednato, comprende aproximadamente 40-60 % (p/p) de difluprednato, 10-15 % p/p de polisorbato 80 y aproximadamente 30-45 % p/p de Span 40 (sorbitano monopalmitato). Véase el ejemplo 9.
En ciertas realizaciones, el fármaco oftálmico es ciclosporina. Se encontró que una formulación de matriz sólida que comprende una combinación de un polímero hidrofílico (por ejemplo PEG de alto peso molecular, tal como PEG 1000 a 20,000) y un polímero hidrófobo, tal como policaprolactona, y un tensioactivo no iónico, tal como un polisorbato o tiloxapol, suministró una elución diaria de ciclosporina por lo menos 2 |jg, o entre 17 jg y 3 jg en un periodo de tratamiento de cuatro semanas. Esa dosis es terapéutica para el tratamiento de ojo seco. En realizaciones ejemplares, la formulación oftálmica de liberación sostenida de matriz sólida para la entrega tópica de ciclosporina, comprende 36­ 58.5 % p/p de Ciclosporina A, 18-29.25 % p/p de polisorbato 80, 2.5-40 % p/p de policaprolactona y aproximadamente 6-9.75 % p/p de polímeros PEG 2000 véanse las Figuras 12 y 13; y el Ejemplo 11.
Definiciones
Como se usan en el presente documento, los términos "un" o "uno" son usados, como es común en los documentos de patentes, para incluir uno o más de uno, independiente de cualquier otro caso o uso de "por lo menos un" o "uno o más."
Como se usa en el presente documento, el término "o" es usado para referirse a no exclusivo o, tal que "A o B" incluye "A pero no B," "B pero no A," y "A y B," a menos que se indique de otro modo.
Como se usa en el presente documento, el término "aproximadamente" es usado para referirse a una cantidad que es aproximadamente, cercanamente, casi, o en la vecindad de ser igual a o es igual a una cantidad establecida, por ejemplo, la cantidad establecida más/menos aproximadamente 5 %, aproximadamente 4 %, aproximadamente 3 %, aproximadamente 2 % o aproximadamente 1 %.
Como se usa en el presente documento, un "eje" se refiere a una dirección general a lo largo de la cual se extiende un miembro. De acuerdo con esta definición, no se requiere que el miembro sea total o parcialmente simétrico respecto al eje, o esté directamente a lo largo de la dirección del eje. Así, en el contexto de esta definición, cualquier miembro divulgado en la presente solicitud caracterizado por un eje, no está limitado a una estructura simétrica o recta.
En el presente documento, el término "proximal" se refiere a una ubicación relativamente cercana a la córnea de un ojo, y el término "distal" se refiere a una ubicación relativamente lejana de la córnea e insertada en mayor profundidad dentro de un canalículo lagrimal.
En las reivindicaciones anexas, los términos "incluyendo" y "en el cual" se usan como los equivalentes de español sencillo de los respectivos términos "comprendiendo" y "en donde". Por consiguiente, en las siguientes reivindicaciones, los términos "incluyendo" y "comprendiendo" tienen extremos abiertos, es decir, se estima que un sistema, ensamble, artículo o proceso que incluye elementos adicionales a aquellos listados después de tal término en una reivindicación, todavía caen dentro del alcance de aquella reivindicación. Además, en las siguientes reivindicaciones, los términos "primer", "segundo" y "tercero", etc. son usados simplemente como etiquetas y no se pretende que impongan requerimientos numéricos a sus objetos.
Composiciones
En realizaciones, la composición comprende la presente formulación de liberación sostenida de matriz sólida como un dispositivo médico, como un núcleo de fármaco, como un inserto de fármaco, (por ejemplo formulación presente y una capa exterior o cobertura), y como un sistema de entrega de fármaco (por ejemplo inserto o núcleo de fármaco y un cuerpo o elemento de retención para mantener el inserto o núcleo de fármaco en una ubicación deseada). En realizaciones, el dispositivo médico (por ejemplo núcleo de fármaco o inserto de fármaco) puede ser colocado en el canalículo lagrimal o entre una capa de tejido de esclerótica, tal como entre la superficie del ojo y el párpado del ojo (por ejemplo un anillo ocular colocado fuera del campo de visión), o entre una capa de tejido de esclerótica y una capa de tejido de conjuntiva del ojo, para entregar el fármaco oftálmico al ojo. En realizaciones, el dispositivo médico comprende un diámetro sustancialmente cilíndrico sobre la longitud del dispositivo médico y puede ser configurado para la ubicación en un canalículo lagrimal (por ejemplo tapón intracanalicular) o entre un párpado y la superficie del ojo, el cual puede tener forma anular o lineal. En realizaciones alternativas, el inserto de fármaco está adaptado para ser colocado en un cuerpo del sistema de entrega de fármaco. El sistema de entrega de fármaco ocular, divulgado en más detalle posteriormente, usa un cuerpo que es intercambiable con un inserto de fármaco que comprende diferentes fármacos y/o diferente matriz, para suministrar liberación tópica sostenida del fármaco.
En realizaciones, el implante lagrimal de la invención está configurado como un dispositivo de liberación sostenida, liberando de manera terapéuticamente efectiva el agente terapéutico incorporado, por ejemplo, a una tasa que suministra una dosificación terapéuticamente efectiva durante por lo menos aproximadamente 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 7 semanas, 8, semanas, 9 semanas 10 semanas, 11 semanas, o por lo menos aproximadamente 12 semanas o más. En una realización ejemplar, el implante lagrimal está configurado para ser retenido por los puntos durante la duración de la liberación controlada pretendida del agente terapéutico. En diferentes realizaciones, la duración de la liberación controlada pretendida del agente terapéutico es por lo menos aproximadamente 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 7 semanas, 8, semanas, 9 semanas 10 semanas, 11 semanas, o por lo menos aproximadamente 12 semanas o más. En diferentes realizaciones, por lo menos 95 % de los implantes implantados es retenido durante la duración de la liberación controlada pretendida del agente terapéutico. En una realización ejemplar, el implante es retenido por los puntos por una longitud de tiempo, para mostrar eficacia terapéutica.
Fármacos oftálmicos
Generalmente, los agentes o fármacos farmacéuticamente activos útiles en los métodos de la presente invención pueden ser cualquier compuesto, composición de materia o mezclas de ellos, que pueden ser entregados desde un implante (en donde la formulación sostenida de matriz sólida es suministrada como un dispositivo médico), tales como aquellos descritos en el presente documento, para producir un resultado benéfico y útil para, por ejemplo, el ojo, especialmente un agente efectivo en la obtención de un efecto fisiológico o farmacológico sistémico o localizado.
Los ejemplos de tales agentes incluyen, pero no están limitados a, anestésicos y agentes de eliminación del dolor tal como lidocaina y compuestos relacionados, benzodiazepam y compuestos relacionados y similares; agentes antifúngicos tales como fluconazole y compuestos relacionados y similares; agentes antivirales tales como fosfomonoformiato de trisodio, trifluorotimidina, aciclovir, ganciclovir, DDI, AZT y similares; agentes que impiden el transporte/movilidad celular tales como colchicina, vincristina, citocalasina B y compuestos relacionados y similares; fármacos antiglaucoma (por ejemplo agonistas adrenérgicos, antagonistas adrenérgicos (bloqueadores beta), inhibidores de anhidrasa carbónica (CAIs, sistémicos y tópicos), parasimpatomiméticos, prostaglandinas y lípidos hipotensivos, y combinaciones de los mismos), agentes antimicrobianos (por ejemplo, antibióticos, antivirales, antiparacíticos, antifúngicos, etc.), un corticosteroide u otro antiinflamatorio (por ejemplo, un AINE u otro analgésico y compuestos para el manejo del dolor), un descongestivo (por ejemplo, vasoconstrictor), un agente que previene o modifica una respuesta alérgica (por ejemplo, una antihistamina, inhibidor de citoquina, inhibidor de leucotrieno, inhibidor de IgE, inmunomodulador), un estabilizador de mastocitos, cicloplégico, midriático o similares.
Otros agentes que pueden ser incorporados dentro de las formulaciones de matriz sólida en la invención incluyen antihipertensivos; descongestivos tales como fenilefrina, nafazolina, tetrahidrazolina y similares; modificadores de respuesta inmunológica tales como muramil dipéptido y compuestos relacionados y similares; péptidos y proteínas tales como ciclosporina (incluyendo Ciclosporina A), insulina, hormona de crecimiento, factor de crecimiento relacionado con insulina, proteínas de choque de calor y compuestos relacionados y similares; compuestos esteroides tales como corticosteroide, dexametasona, difluprednato, triamcinolona, fluocinolona, cortisona, prednisolona o flumetolona y compuestos relacionados y similares; esteroides de baja solubilidad tales como fluocinolona acetonida y compuestos relacionados y similares; inhibidores de anhidrasa carbónica; agentes de diagnóstico; agentes antiapoptosis; agentes de terapia de genes; agentes de secuestración; reductores tales como glutation y similares; agentes antipermeabilidad; compuestos antisentido, agentes antiproliferativos; conjugados de anticuerpo; antidepresivos; mejoradores del flujo sanguíneo; fármacos antiasmáticos; agentes antiparasíticos; agentes antiinflamatorios no esteroides (AINE) tales como nepafenaco, bromfenaco, salicilato, indometacina, ibuprofeno, diclofenaco, flurbiprofeno, naproxeno, piroxicam o nabumetona y similares; nutrientes y vitaminas: inhibidores de enzimas: antioxidantes; fármacos anticataratas; inhibidores de aldosa reductasa; citoprotectores; citoquinas, inhibidores de citoquina, y protectores de citoquina; bloqueadores de uv; estabilizadores de mastocitos; agentes antineovasculares tales como agentes antiangiogénicos, por ejemplo, inhibidores de matriz de metaloproteasa y similares.
Los ejemplos representativos de agentes farmacéuticamente activos adicionales para uso en el presente documento incluyen, pero no están limitados a, neuroprotectoress tales como nimodipina y compuestos relacionados y similares; antibióticos tales como tetraciclina, clortetraciclina, bacitracina, neomicina, polimixina, gramicidina, oxitetraciclina, cloramfenicol, gentamicina, eritromicina y similares; antiinfecciosos; antibacterianos tales como sulfonamidas, sulfacetamida, sulfametizol, sulfisoxazol; nitrofurazona, propionato de sodio y similares; antialergénicos tales como antazolina, metapirilina, clorfeniramina, pirilamina, profenpiridamina y similares; antiinflamatorios tales como hidrocortisona, acetato de hidrocortisona, dexametasona 21-fosfato, fluocinolona, medrisona, metilprednisolona, prednisolona 21-fosfato, acetato de prednisolona, fluorometalona, betametasona, triminolona y similares; mióticos; anticolinasterasa tales como pilocarpina, eserina salicilato, carbacol, di-isopropil fluorofosfato, yodo fosfolina, bromuro de demecario y similares; agentes mióticos; midriáticos tales como sulfato de atropina, ciclopentolato, homatropina, escopolamina, tropicamida, eucatropina, hidroxianfetamina y similares; simpatomiméticos tales como epinefrina y similares; y productos tales como, por ejemplo, aquellos descritos en Design of Prodrugs, editado por Hans Bundgaard, Elsevier Scientific Publishing Co., Amsterdam, 1985. Adicionalmente a los agentes precedentes, otros agentes adecuados para el tratamiento, manejo o diagnóstico de condiciones en un organismo mamífero, pueden estar atrapados en el copolímero y ser administrados usando los sistemas de entrega de fármacos de la presente invención. Nuevamente, puede hacerse referencia a cualquier libro de texto farmacéutico estándar tal como, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences for pharmaceutically active agents.
En la práctica de la presente invención, puede emplearse cualquier forma farmacéuticamente aceptable del agente terapéuticamente activo precedente, por ejemplo, la base libre; el ácido libre; sales farmacéuticamente aceptables, ésteres o amidas de los mismos, por ejemplo, sales de adición de ácido tales como las sales de clorhidrato, bromhidrato, sulfato, bisulfato, acetato, oxalato, valerato, oleato, palmitato, estearato, laurato, borato, benzoato, lactato, fosfato, tosilato, mesilato, citrato, maleato, fumarato, succinato, tartrato, ascorbato, glucoheptonato, lactobionato, y lauril sulfato y similares; sales de metales alcalinos o alcalinotérreos tales como las sales de sodio, calcio, potasio y magnesio y similares; hidratos; enantiómeros; isómeros; estéreoisómeros; diastereoisómeros; tautómeros; polimorfos, mezclas de los mismos, profármacos de los mismos o racematos o mezclas racémicas de los mismos.
Los agentes adicionales que pueden usarse con los presentes métodos utilizando implantes lagrimales incluyen, pero no están limitados a, fármacos que han sido aprobados bajo la Sección 505 del United States Federal Food, Drug, y Cosmetic Act o bajo el Public Health Service Act, algunos de los cuales pueden ser encontrados en el sitio de Food and Drug Administration (FDA) de EE. UU. http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/drugsatfda/index. Los fármacos adicionales incluyen aquellos listados en el Libro Naranja, sea en papel o en forma electrónica, que puede ser encontrado en el sitio de FDA Orange Book (http://www.fda.gov/cder/ob/)), que tiene o registra la misma fecha que, anterior a, o posterior a, la fecha de registro de este documento de patente. Por ejemplo, estos fármacos pueden incluir, entre otros, dorzolamida, olopatadina, travoprost, bimatoprost, ciclosporina, brimonidina, moxifloxacina, tobramicina, brinzolamida, aciclovirtimolol maleato, cetorolactrometamina, prednisolona acetato, hialuronato de sodio, nepafenaco, bromfenaco, diclofenac, flurbiprofeno, difluprednato, suprofenac, binoxan, patanol, combinación de dexametasona/tobramicina, moxifloxacina, o aciclovir.
Los ejemplos de enfermedades o afecciones que pueden ser tratados de acuerdo con los métodos de la invención, con agentes listados anteriormente incluyen, pero no están limitados a, glaucoma, tratamientos oculares pre- y postquirúrgicos, ojo seco, antialergia ocular, antiinfecciosos, inflamación o dolor postquirúrgicos, desórdenes relacionados con la respiración, tales como alergias, afecciones del oído interno, tales como vértigo o migraña, u otras afecciones sistémicas, tales como hipertensión, manejo del colesterol, afecciones pulmonares o afecciones inmunológicas.
Los sistemas de entrega de fármaco de liberación sostenida de matriz sólida de la presente invención son particularmente útiles en el tratamiento de enfermedades, afecciones y/o lesiones oftálmicas. Los ejemplos representativos de tales enfermedades, afecciones y/o lesiones oftálmicas incluyen, pero no están limitados a, retinopatía diabética, glaucoma, degeneración macular, retinitis pigmentosa, desgarramientos u orificios en la retina, desprendimiento de retina, isquemia de retina, retinopatías agudas asociadas con trauma, degeneración inflamatoria mediada, complicaciones postquirúrgicas, daño asociado con terapia láser incluyendo terapia fotodinámica (PDT), retinopatía iatrogénica inducida por luz quirúrgica, retinopatías inducidas por fármaco, atrofia óptica autosomal dominante, ambliopías tóxicas/nutricionales; neuropatía óptica hereditaria de Leber (LHOP), otras enfermedades mitocondriales con manifestaciones o complicaciones oftálmicas, angiogénesis; RP atípica; síndrome de Bardet-Biedl; monocromatismo de cono azul; cataratas; distrofia coroidal central areolar; coroideremia; distrofia de cono; distrofia de bastón; distrofia de cono-bastón; distrofia de bastón-cono; ceguera nocturna estacionaria congénita; retinitis citomegalovirus; edema macular diabético; drusas dominantes; arteritis de célula gigante GCA); distrofia de Goldmann-Favre; oftalmopatía de Graves; atrofia girata; hidroxichloroquina; iritis; retinosquisis juvenil; síndrome de Kearns-Sayre; síndrome de Lawrence-Moon Bardet-Biedl; amaurosis congénita de Leber; manchas de lana de algodón inducida por lupus; degeneración macular, forma seca; degeneración macular, forma húmeda; drusas maculares; distrofia macular; malattia leventinese; síndrome de histoplasmosis ocular; enfermedad de Oguchi; daño oxidativos; vitreoretinopatía proliferativa; enfermedad de Refsum; retinitis punctata albescens; retinopatía de la prematuridad; monocromatismo de bastón; síndrome de RP y Usher; escleritis; RP sectorial; síndrome de Sjogren-Larsson; distrofia de Sorsby; enfermedad de Stargardt y otras enfermedades de retina.
En realizaciones, el fármaco oftálmico es un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (AINE) seleccionado de Nepafenaco, Bromfenaco, salicilato, indometacina, ibuprofeno, diclofenac, flurbiprofeno, naproxeno, piroxicam o nabumetona; un fármaco antiinflamatorio esteroideo seleccionado corticosteroide, dexametasona, difluprednato, triamcinolona acetonida, triamcinolona, fluocinolona, cortisona, prednisolona o flumetolona, un fármaco antiglaucoma o ciclosporina.
En realizaciones, las presentes formulaciones oftálmicas de liberación sostenida de matriz sólida comprenden de aproximadamente 50 % a aproximadamente 80 % p/p, de aproximadamente 60 % a aproximadamente 70 % p/p, o de aproximadamente 64 % a aproximadamente 68 % p/p dethe fármaco oftálmico. En realizaciones, el fármaco oftálmico es un AINE tal como nepafenaco. En realizaciones ejemplares, las presentes formulaciones oftálmicas de liberación sostenida de matriz sólida comprenden de aproximadamente 64 % a aproximadamente 68 % p/p de nepafenaco.
En realizaciones, las presentes formulaciones oftálmicas de liberación sostenida de matriz sólida comprenden de aproximadamente 35 a aproximadamente 65 % (p/p), de aproximadamente 35 % a aproximadamente 60 % p/p, de aproximadamente 35 % a aproximadamente 55 % p/p, de aproximadamente 35 % a aproximadamente 50 % p/p, o de aproximadamente 35 % a aproximadamente 45 % p/p del fármaco oftálmico. En otras realizaciones, las presentes formulaciones oftálmicas de liberación sostenida de matriz sólida comprenden de aproximadamente 40 % a aproximadamente 65 % p/p, a aproximadamente 45 % a aproximadamente 65 % p/p, de aproximadamente 50 % a aproximadamente 65 % p/p, o de aproximadamente 55 % a aproximadamente 65 % p/p del fármaco oftálmico. En ciertas otras realizaciones, las presentes formulaciones oftálmicas de liberación sostenida de matriz sólida comprenden aproximadamente 35 %, aproximadamente 37.5 %, aproximadamente 40 %, aproximadamente 42.5 %, aproximadamente 45 %, aproximadamente 47.5 %, aproximadamente 50 %, aproximadamente 52.5 %, aproximadamente 55 %, aproximadamente 57.5 %, aproximadamente 60 %, aproximadamente 62.5 %, o aproximadamente 65 % p/p dethe fármaco oftálmico. En realizaciones, el fármaco oftálmico es ciclosporina.
En realizaciones, las presentes formulaciones oftálmicas de liberación sostenida de matriz sólida comprenden de aproximadamente 40 a aproximadamente 75 % (p/p), de aproximadamente 40 % a aproximadamente 70 % p/p, de aproximadamente 40 % a aproximadamente 65 % p/p, de aproximadamente 40 % a aproximadamente 60 % p/p, de aproximadamente 40 % a aproximadamente 55 % p/p, o de aproximadamente 40 % a aproximadamente 50 % p/p de the fármaco oftálmico. En otras realizaciones, las presentes formulaciones oftálmicas de liberación sostenida de matriz sólida comprenden de aproximadamente 45 % a aproximadamente 75 % p/p, de aproximadamente 50 % a aproximadamente 75 % p/p, de aproximadamente 55 % a aproximadamente 75 % p/p, o de aproximadamente 60 % a aproximadamente 75 % p/p del fármaco oftálmico. En ciertas otras realizaciones, las presentes formulaciones oftálmicas de liberación sostenida de matriz sólida comprenden aproximadamente 35 %, aproximadamente 37.5 %, aproximadamente 40 %, aproximadamente 42.5 %, aproximadamente 45 %, aproximadamente 47.5 %, aproximadamente 50 %, aproximadamente 52.5 %, aproximadamente 55 %, aproximadamente 57.5 %, aproximadamente 60 %, aproximadamente 62.5 % o aproximadamente 65 % p/p del fármaco oftálmico. en realizaciones, el fármaco oftálmico es un fármaco no inflamatorio esteroideo tal como difluprednato.
En realizaciones, la formulación oftálmica de liberación sostenida de matriz sólida para la entrega tópica de los fármacos oftálmicos divulgados anteriormente, es usada para el tratamiento de ojo seco, glaucoma o después de cirugía de cataratas, tal como para dolor e inflamación.
En realizaciones, la formulación es preparada mediante disolución del fármaco y mezcla de polímero o tensioactivos, y después moldeo hasta una forma deseada. En realizaciones, la formulación es extrudida hasta dar un cuerpo de funda para formar un inserto de fármaco, que puede ser usado con un implante o dispositivo lagrimal (por ejemplo sistema de entrega de fármaco). En otras realizaciones, el núcleo de fármaco o inserto de fármaco no comprende un cuerpo de funda.
Componentes de matriz sólida
En realizaciones, las presentes formulaciones oftálmicas de liberación sostenida de matriz sólida comprenden un polímero hidrofílico. Como se usa en el presente documento, el término "hidrofílico" es entendido para un polímero que tiene una fuerte afinidad por el agua y puede ser fácilmente soluble en agua. Por ejemplo, los polímeros hidrofílicos pueden ser polares y su interacción con agua (y otras sustancias polares) es más favorable termodinámicamente que las interacciones con polímeros o sustancias hidrófobos. En realizaciones, los polímeros hidrofílicos incluyen por ejemplo, polímeros polares, polisacáridos incluyendo alginato y quitosano, polianhídridos hidrofílicos, polietilen glicol (PEG), proteínas, ADN y polivinil alcohol. En ciertas realizaciones, el polímero hidrofílico comprende polímeros de polietilen glicol (PEG), polímeros de PEG (PEGDA) transformados en derivados de acrilato, polímeros de polisacárido, polianhídridos hidrofílicos o una combinación de ellos.
Como se usa en el presente documento, los polímeros de PEG (polímero de óxido de etileno, que puede ser ramificado, lineal o transformado en derivado con otros fragmentos) pueden ser nombrados por su promedio de peso molecular, por ejemplo 20,000 daltons (Da), que sería PEG 20,000. En realizaciones, los polímeros de PEG comprenden PEG 200 a aproximadamente PEG 20,000. Se entiende que los polímeros no siempre son monodispersos y el peso puede indicar sus promedios de peso molecular. Además, el PEG usado puede comprender una distribución de pesos moleculares (polidisperso), en donde la distribución de tamaño puede caracterizarse por su promedio ponderado de peso molecular (Mw) o su promedio aritmético de peso molecular (Mn). Se entiende que los polímeros de PEG divulgados en el presente documento con un número de peso molecular (por ejemplo PEG 400 o PEG 2000) son un promedio de peso molecular.
Los polímeros de PEG son líquidos o sólidos de bajo punto de fusión, dependiendo de su peso molecular. En general, PEG 1000, o menos son líquidos a temperatura ambiente (por ejemplo 20-25 °C). En ciertas realizaciones, los polímeros de PEG son líquidos entre 20 y 25 °C. En ciertas realizaciones, los polímeros de PEG comprenden PEG 200 a aproximadamente PEG 1000. En realizaciones ejemplares, los polímeros de PEG comprenden PEG 400. En ciertas realizaciones, cuando se usa PEG 200 a PEG 1000 en las presentes formulaciones oftálmicas de liberación sostenida de matriz sólida, la formulación comprende adicionalmente un polímero hidrófobo (divulgado en más detalle posteriormente) que está presente en un porcentaje (% p/p) mayor que en el polímero hidrofílico.
En realizaciones, las presentes formulaciones oftálmicas de liberación sostenida de matriz sólida comprenden un PEG de bajo peso molecular (por ejemplo PEG 200 a PEG 1000) que está presente en la matriz sólida a, o menos de, 15 % (p/p). En ciertas realizaciones, el polímero de PEG está presente de aproximadamente 5 a aproximadamente 15 % (p/p). En realizaciones, en donde el PEG de bajo peso molecular está presente en la matriz sólida a, o en menos de, 15 % (p/p) los polímeros hidrofílicos de PEG se mezclan con un polímero hidrófobo que está presente en la matriz sólida en, o más de 15 % (p/p). En realizaciones ejemplares, las presentes formulaciones oftálmicas de liberación sostenida de matriz sólida comprenden PEG 400 a aproximadamente 10 % p/p y un polímero hidrófobo a aproximadamente, o más de 15 % (p/p). En realizaciones, las presentes formulaciones oftálmicas de liberación sostenida de matriz sólida comprenden un PEG de bajo peso molecular (por ejemplo PEG 200 a PEG 1000) que está presente en la matriz sólida a aproximadamente 5 %, aproximadamente 6 %, aproximadamente 7 %, aproximadamente 8 %, aproximadamente 9 %, aproximadamente 10 %, aproximadamente 11 %, aproximadamente 12 %, aproximadamente 13 %, aproximadamente 14 % o aproximadamente 15 % p/p. Los números en % son inclusivos de 0.5 % hacia arriba y hacia abajo de cada uno de los números de porcentaje enteros, suministrando un intervalo para "aproximadamente". Por ejemplo, aproximadamente 10 % es inclusivo de 9.5, 9.75, 10, 10.25, 10.50 y cada valor entre ellos.
En realizaciones ejemplares, las presentes formulaciones oftálmicas de liberación sostenida de matriz sólida comprenden nepafenaco de aproximadamente 60 a aproximadamente 70 % (p/p), policaprolactona de aproximadamente 30 a aproximadamente 15 % (p/p), PEG 400 de aproximadamente 5 a aproximadamente 15 % (p/p) y un tensioactivo no iónico de aproximadamente 1 a aproximadamente 15 % p/p.
En otras realizaciones, se usan polímeros de PEG con un peso molecular mayor que 1000 Da. En general, aproximadamente PEG 1000 a aproximadamente PEG 20,000 son un sólido a temperatura ambiente. En ciertas realizaciones, los polímeros de PEG comprenden PEG 1000 a aproximadamente PEG 20,000. En realizaciones ejemplares, los polímeros de PEG comprenden PEG 2000. En ciertas realizaciones, cuando se usa PEG 1000 a PEG 20,000 en las presentes formulaciones oftálmicas de liberación sostenida de matriz sólida, la formulación comprende adicionalmente un polímero hidrófobo (divulgado en más detalle posteriormente) que puede estar presente en un porcentaje (% p/p) mayor, un porcentaje (% p/p) menor, o igual al del polímero hidrofílico.
En realizaciones, las presentes formulaciones oftálmicas de liberación sostenida de matriz sólida comprenden un PEG de alto peso molecular (por ejemplo PEG 1000 a PEG 20,000) que está presente en la matriz sólida de aproximadamente 5 a aproximadamente 15 % (p/p). En realizaciones, las presentes formulaciones oftálmicas de liberación sostenida de matriz sólida comprenden un PEG de alto peso molecular (por ejemplo PEG 1000 a PEG 20,000) que está presente en la matriz sólida a aproximadamente 5 %, aproximadamente 6 %, aproximadamente 7 %, aproximadamente 8 %, aproximadamente 9 %, aproximadamente 10 %, aproximadamente 11 %, aproximadamente 12 %, aproximadamente 13 %, aproximadamente 14 % o aproximadamente 15 %. Los números de % son inclusivos de 0.5 % por encima y por debajo de cada uno de los números enteros de porcentaje, suministrando un intervalo para "aproximadamente". Por ejemplo, aproximadamente 10 % es inclusivo de 9.5, 9.75, 10, 10.25, 10.50 y cada valor entre ellos.
En realizaciones, las presentes formulaciones oftálmicas de liberación sostenida de matriz sólida comprenden un polímero hidrófobo. El término "hidrófobo", como se usa en el presente documento, es entendido generalmente para un polímero que tiene una afinidad limitada por agua y no se mezcla bien con el agua. Por ejemplo, los polímeros hidrófobos pueden ser no polares y se agregarán en una solución acuosa y excluirán moléculas de agua. La exclusión de agua maximiza los enlaces de hidrógeno del polímero hidrófobo, sea a otros polímeros hidrófobos, a un polímero hidrofílico o incluso posiblemente a tensioactivo. En realizaciones, los polímeros hidrófobos incluyen por ejemplo, polímeros no polares, polímeros de poliéster, PLGA, PLA, policaprolactona, y polianhídridos con comonómero hidrófobo (por ejemplo carboxifenoxipropano). En ciertas realizaciones, el polímero hidrófobo es seleccionado de poliéster, policaprolactona, poli(ácido D,L-láctico-co-glicólico)(PLGA), ácido poli láctico (PLA), poliuretano, ácido poli glicólico (PGA) o una combinación de ellos. En realizaciones ejemplares, el polímero hidrófobo comprende policaprolactona.
En realizaciones, las presentes formulaciones oftálmicas de liberación sostenida de matriz sólida comprenden un polímero hidrófobo y un polímero hidrofílico, en donde el polímero hidrófobo está presente en o a más de 15 % p/p, o de aproximadamente 15 a aproximadamente 30 % (p/p). En realizaciones, el polímero hidrofílico comprende polímeros de PEG de bajo peso molecular. En ciertas realizaciones, las presentes formulaciones oftálmicas de liberación sostenida de matriz sólida comprenden aproximadamente 15 %, aproximadamente 16 %, aproximadamente 17 %, aproximadamente 18 %, aproximadamente 19 %, aproximadamente 20 %, aproximadamente 21 %, aproximadamente 22 %, aproximadamente 23 %, aproximadamente 24 %, aproximadamente 25 %, aproximadamente 26 %, aproximadamente 27 %, aproximadamente 28 %, aproximadamente 29 % o aproximadamente 30 % (p/p) del polímero hidrófobo. Los números de % son inclusivos de 0.5 % por encima y por debajo de cada uno de los números enteros de porcentaje, suministrando un intervalo para "aproximadamente". Por ejemplo, aproximadamente 20 % es inclusivo de 19.5, 19.75, 20, 20.25, 20.50 % (p/p) y cada valor entre ellos. en realizaciones ejemplares, el polímero hidrófobo comprende policaprolactona.
En realizaciones alternativas, las presentes formulaciones oftálmicas de liberación sostenida de matriz sólida comprenden un polímero hidrófobo y un polímero hidrofílico, en donde el polímero hidrófobo está presente de aproximadamente 2.5 a aproximadamente 40 % (p/p). En realizaciones, el polímero hidrofílico comprende polímeros de PEG de alto peso molecular. En ciertas realizaciones, las presentes formulaciones oftálmicas de liberación sostenida de matriz sólida comprenden aproximadamente 2.5 %, aproximadamente 5 %, aproximadamente 7.5 %, aproximadamente 10 %, aproximadamente 12.5 %, aproximadamente 15 %, aproximadamente 17.5 %, aproximadamente 20 %, aproximadamente 22.5 %, aproximadamente 25 %, aproximadamente 27.5 %, aproximadamente 30 %, aproximadamente 32.5 %, aproximadamente 35 %, aproximadamente 37.5 %, o aproximadamente 40 % (p/p) del polímero hidrófobo. Los números de % son inclusivos de 1.25 % por encima y por debajo de cada uno de los números de porcentaje, suministrando un intervalo para "aproximadamente". Por ejemplo, aproximadamente 5 % es inclusivo de 3.75, 4.5, 5, 5.5, 6.25 % (p/p) y cada valor entre ellos. En realizaciones ejemplares, el polímero hidrófobo comprende policaprolactona.
En realizaciones, las presentes formulaciones oftálmicas de liberación sostenida de matriz sólida comprenden un tensioactivo no iónico. Como se usa en el presente documento, "tensioactivo" se refiere a un compuesto que baja la tensión superficial entre dos líquidos o entre un líquido y un sólido. Los tensioactivos son típicamente anfifílicos, significando que comprenden un fragmento hidrofílico y un fragmento hidrófobo, tal como grupos alcohol graso y compuestos que forman micelas en una solución acuosa. Los tensioactivos no iónicos tienen grupos hidrofílicos que contienen oxígeno enlazado de modo covalente, que están unidos a estructuras progenitoras hidrófobas; un compuesto anfifílico. La solubilidad en agua de los grupos oxígeno es el resultado de enlaces de hidrógeno. Las diferencias entre los tipos individuales de tensioactivos no iónicos son ligeras, y la elección está gobernada primariamente sobre la base de costes de propiedades especiales, por ejemplo, eficacia y eficiencia, toxicidad, compatibilidad dermatológica, y biodegradabilidad, o autorización para uso en productos farmacéuticos. En las formulaciones oftálmicas de liberación sostenida de matriz sólida presentes, la elección de un tensioactivo individual puede estar gobernada también por la eficiencia mejorada en la fabricación, por ejemplo extrusión de la formulación hasta dar un molde o un tubo, tal como un cuerpo de funda. Por ejemplo, el uso de tiloxapol o polisorbato suministra poca diferencia en la tasa de elución diaria, sin embargo puede cuidarse de la extrusión mejorada durante la fabricación, dependiendo de la elección de polímeros hidrófobos e hidrofílicos y de su % p/p global en la matriz. En ciertas realizaciones ejemplares, las presentes formulaciones oftálmicas de liberación sostenida de matriz sólida comprenden tiloxapol. En otras realizaciones ejemplares, las formulaciones oftálmicas de liberación sostenida de matriz sólida comprenden un tensioactivo de polisorbato, tal como polisorbato 80.
Los ejemplos de tensioactivos no iónicos incluyen etoxilatos de alcohol graso, etoxilatos de alquilfenol, etoxilatos de ácido graso (por ejemplo polisorbato), ciertos ésteres grasos etoxilados y aceites, aminas etoxiladas y/o amidas de ácidos grasos, etoxilatos con bloqueo terminal, ésteres de ácidos grasos de compuestos polihidroxilados, ésteres de ácidos grasos de glicerina, ésteres de ácidos grasos de sorbitol (por ejemplo Spans), ésteres de ácidos grasos de sacarosa, alquil poliglucósidos, óxidos de amina, sulfóxidos, polímeros de alquil aril poliéter alcohol (por ejemplo tiloxapol), ésteres de polioxietileno (por ejemplo compuestos de BRIJ) y óxidos de fosfina.
Los tensioactivos de polisorbato son ésteres de sorbitano etoxilados e incluyen polisorbato 20 (polioxietilen (20) sorbitano monolaurato), polisorbato 40 (polioxietilen (20) sorbitano monopalmitato), polisorbato 60 (polioxietilen (20) sorbitano monoestearato), polisorbato 60 (polioxietilen (20) sorbitano monoestearato), y polisorbato 80 (polioxietilen (20) sorbitano monooleato), en donde el número 20 a continuación de la parte de “polioxietileno”, se refiere al número total de grupos oxietileno -(CH2 CH2 O)- encontrados en la molécula. El número a continuación de la parte de “polisorbato” está relacionado con el tipo de ácido graso asociado con la parte de polioxietilen sorbitano de la molécula. El monolaurato es indicado por 20, monopalmitato es indicado por 40, monoestearato por 60, y monooleato por 80. En realizaciones ejemplares, las presentes formulaciones oftálmicas de liberación sostenida de matriz sólida comprenden el tensioactivo no iónico polisorbato 80.
Los tensioactivos no iónicos de BRIJ son ésteres de polioxietileno e incluyen, polioxietilen (20) oleil éter, polioxietilen (10) oleil éter, polioxietilen (2) oleil éter, polioxietilen (100) estearil éter, polioxietilen (20) cetil éter, polioxietilen (10) cetil éter, polioxietilen (10) estearil éter, polioxietilen (4) lauril éter, polioxietilen (20) estearil éter, polioxietilen (2) cetil éter, y polioxietilen (2) estearil éter.
Los tensioactivos no iónicos Span son ésteres de sorbitano que incluyen sorbitano oleato, sorbitano estearato, sorbitano laurato, sorbitano trioleato, sorbitano triestearato, sorbitano sesquioleato, y sorbitano monopalmitato. En realizaciones, las presentes formulaciones oftálmicas de liberación sostenida de matriz sólida comprenden el tensioactivo no iónico sorbitano éster. En ciertas realizaciones, las presentes formulaciones oftálmicas de liberación sostenida de matriz sólida comprenden una combinación de los tensioactivos no iónicos sorbitano éster (por ejemplo Span 40) y polisorbato (por ejemplo polisorbato 80). En ciertas realizaciones, las presentes formulaciones oftálmicas de liberación sostenida de matriz sólida comprenden una combinación de los tensioactivos no iónicos sorbitano éster (por ejemplo Span 40) y polisorbato (por ejemplo polisorbato 80), en donde la matriz sólida no comprende un polímero hidrofílico o hidrófobo, como se divulgó anteriormente.
Los tensioactivos usados en el presente documento pueden estar en una forma líquida o una forma sólida. Se ha encontrado, en particular para difluprednato, que una combinación de un tensioactivo líquido y uno sólido suministró tasas diarias de elución deseables, en donde la formulación no comprendía polímero hidrofílico o hidrófobo, más allá del(los) compuesto(s) anfifílico(s) suministrado(s) como el(los) tensioactivo(s). En particular una combinación de tensioactivos de sorbitano éster (Span) y ésteres etoxilados de sorbitano (polisorbatos) suministraron tasas diarias de elución deseables del fármaco (por ejemplo difluprednato). En realizaciones, las presentes formulaciones oftálmicas de liberación sostenida de matriz sólida comprenden aproximadamente 10 a 15 % p/p de polisorbato y aproximadamente 30-40 % p/p de tensioactivos de éster de sorbitano.
En ciertas realizaciones, las presentes formulaciones oftálmicas de liberación sostenida de matriz sólida comprenden de aproximadamente 1 % a aproximadamente 10 % p/p de un tensioactivo no iónico. En realizaciones, el tensioactivo no iónico está presente en la formulación de matriz sólida a aproximadamente 1 %, aproximadamente 2 %, aproximadamente 3 %, aproximadamente 4 %, aproximadamente 5 %, aproximadamente 6 %, aproximadamente 7 %, aproximadamente 8 %, aproximadamente 9 % o aproximadamente 10 % (p/p). Los números de % son inclusivos de 0.5 % por encima y por debajo de cada uno de los números enteros de porcentaje, suministrando un intervalo para "aproximadamente". Por ejemplo, aproximadamente 4 % es inclusivo de 3.5, 3.75, 4, 4.25, 4.50 y cada valor entre ellos. En ciertas realizaciones, las presentes formulaciones oftálmicas de liberación sostenida de matriz sólida comprenden adicionalmente un polímero hidrofílico y un polímero hidrófobo. En realizaciones ejemplares, el tensioactivo no iónico es un polisorbato o tiloxapol.
En realizaciones alternativas, las presentes formulaciones oftálmicas de liberación sostenida de matriz sólida comprenden de aproximadamente 15 % a aproximadamente 30 % p/p de un tensioactivo no iónico. en realizaciones, el tensioactivo no iónico está presente en la formulación de matriz sólida a aproximadamente 15 %, aproximadamente 16 %, aproximadamente 17 %, aproximadamente 18 %, aproximadamente 19 %, aproximadamente 20 %, aproximadamente 21 %, aproximadamente 22 %, aproximadamente 23 %, aproximadamente 24 %, aproximadamente 25 %, aproximadamente 26 %, aproximadamente 27 %, aproximadamente 28 %, aproximadamente 29 % o aproximadamente 30 % (p/p). Los números de % son inclusivos de 0.5 % por encima y por debajo de cada uno de los números enteros de porcentaje, suministrando un intervalo para "aproximadamente". Por ejemplo, aproximadamente 20 % es inclusivo de 19.5, 19.75, 20, 20.25, 20.50 y cada valor entre ellos. En ciertas realizaciones, las presentes formulaciones oftálmicas de liberación sostenida de matriz sólida comprenden adicionalmente un polímero hidrofílico y un polímero hidrófobo. En realizaciones ejemplares, el tensioactivo no iónico es un polisorbato otiloxapol.
En ciertas realizaciones, las presentes formulaciones oftálmicas de liberación sostenida de matriz sólida comprenden un tensioactivo no iónico seleccionado de tiloxapol, ésteres de sorbitano, éteres de polioxietileno, un polisorbato o una combinación de ellos.
En realizaciones, en el momento de la manufactura y antes de que la presente formulación oftálmica de liberación sostenida de matriz sólida sea colocada para entrega del fármaco oftálmico, la formulación de matriz sólida contiene menos de 10 % de agua (p/v), o menos de 5 % o menos de 1 % de agua (p/v). En ciertas realizaciones, la formulación de matriz sólida contiene aproximadamente 1 % de agua, aproximadamente 2 % de agua, aproximadamente 3 % de agua, aproximadamente 4 % de agua, aproximadamente 5 % de agua, aproximadamente 6 % de agua, aproximadamente 7 % de agua, aproximadamente 8 % de agua, o aproximadamente 9 % de agua (p/v). En ciertas realizaciones, la formulación de matriz sólida contiene aproximadamente 1 % a aproximadamente 10 %, aproximadamente 2 % a aproximadamente 10 %, aproximadamente 3 % a aproximadamente 10 %, aproximadamente 4 % a aproximadamente 10 %, aproximadamente 5 % a aproximadamente 10 % o aproximadamente 6 % a aproximadamente 10 % de agua (p/v). En ciertas realizaciones, la formulación de matriz sólida contiene aproximadamente 1 % a aproximadamente 9 %, aproximadamente 1 % a aproximadamente 8 %, aproximadamente 1 % a aproximadamente 7 %, aproximadamente 1 % a aproximadamente 6 %, aproximadamente 1 % a aproximadamente 5 % o aproximadamente 1 % a aproximadamente 4 % de agua (p/v).
Implantes lagrimales
En realizaciones, en el presente documento se suministran implantes lagrimales que comprenden un tapón de puntos, que comprende un cuerpo de tapón y un inserto de fármaco, en donde el inserto comprende; un núcleo de fármaco que comprende una cualquiera de las presentes formulaciones oftálmicas de liberación sostenida de matriz sólida divulgadas en el presente documento; y un cuerpo impermeable de funda que cubre parcialmente el núcleo de fármaco, en donde el cuerpo de funda está configurado para suministrar un extremo proximal expuesto del núcleo de fármaco, en contacto directo con el fluido lagrimal que libera un fármaco oftálmico al ojo, cuando el inserto de fármaco es dispuesto dentro de un canal del tapón de puntos y el tapón de puntos se inserta dentro del canalículo lagrimal de un paciente.
En ciertas realizaciones, la una cualquiera de las presentes formulaciones oftálmicas de liberación sostenida de matriz sólida divulgada en el presente documento, está configurada como un dispositivo médico para la entrega del fármaco oftálmico al ojo. Aquellos dispositivos médicos pueden tomar la forma de un depósito, un implante lagrimal con un cuerpo separado, un tapón intracanalicular que no comprende además un cuerpo separado de tapón o un cuerpo de funda, un anillo ocular (tal como uno que es colocado sobre la superficie del ojo pero por debajo del párpado del ojo), o un lente de contacto. En ciertas realizaciones, el tapón intracanalicular comprende un recubrimiento o capa poliméricos que rodea completa o parcialmente el tapón. En realizaciones, el dispositivo médico puede comprender un recubrimiento o un filamento interno para suministrar integridad estructural al dispositivo médico. En realizaciones, el dispositivo médico tiene una forma sustancialmente cilíndrica, en donde el diámetro de la totalidad del dispositivo médico es aproximadamente el mismo en el momento de la ubicación en, sobre o cerca al ojo.
En ciertas realizaciones, las composiciones de la invención comprenden un implante que incluye una formulación de matriz sólida distintiva, núcleo de fármaco integrado u otro agente dispuesto en por lo menos uno del primer miembro 305 o el segundo miembro 310 del cuerpo del implante, para suministrar una liberación sostenida de un agente terapéutico (usado de manera intercambiable en el presente documento con fármaco oftálmico). Por ejemplo, el núcleo de fármaco integrado u otro agente dispuesto, puede estar dispuesto en la cavidad 458 del implante lagrimal 400, para suministrar una liberación sostenida de fármaco u otro agente terapéutico.
Un implante ejemplar de uso de los métodos de la invención está configurado para entregar un agente terapéutico a uno o más de un ojo, pasaje nasal o sistema del oído interno. En diferentes realizaciones, el fármaco es entregado de manera sistémica al sujeto a través del ojo. Un núcleo de agente terapéutico puede comprender uno o más agentes terapéuticos, y en algunos ejemplos, uno o más materiales de matriz para suministrar liberación sostenida del fármaco u otros agentes.
En diferentes realizaciones, el núcleo de fármaco (usado de modo intercambiable en el presente documento con la presente formulación oftálmica de liberación sostenida de matriz sólida ) es insertado dentro de la cavidad 458.
En realizaciones, las composiciones comprenden un inserto de fármaco que comprende un cuerpo de funda y una formulación oftálmica de liberación sostenida presente. El cuerpo de funda puede comprender formas y materiales apropiados, para controlar la migración del agente antiinflamatorio desde el núcleo de fármaco. En algunas realizaciones, el cuerpo de funda alberga al núcleo de fármaco y puede ajustarse de manera ceñida contra el núcleo. El cuerpo de funda está hecho de un material que es sustancialmente impermeable al agente antiinflamatorio, de modo que la tasa de migración del agente puede ser controlada muy bien mediante el área de superficie expuesta del núcleo de fármaco que no está cubierta por el cuerpo de funda. En muchas realizaciones, la migración del agente antiinflamatorio a través del cuerpo de funda puede ser aproximadamente un décimo de la migración del agente antiinflamatorio a través de la superficie expuesta del núcleo de fármaco, o menos, siendo frecuentemente un centésimo o menos. En otras palabras, la migración del agente antiinflamatorio a través del cuerpo de funda es por lo menos aproximadamente un orden de magnitud menor que la migración del agente antiinflamatorio a través de la superficie expuesta del núcleo de fármaco. Los materiales adecuados de cuerpo de funda incluyen poliimida, polietilen tereftalato (en lo sucesivo "PET"). El cuerpo de funda tiene un espesor, como se define a partir de la superficie de funda adyacente al núcleo a la superficie opuesta de funda que se aleja del núcleo, de aproximadamente 0.00025" a aproximadamente 0.0015". El diámetro total de la funda que se extiende a través del núcleo varía de aproximadamente 0.2 mm a aproximadamente 1.2 mm. El núcleo puede ser formado mediante recubrimiento por inmersión del núcleo en el material de funda. Alternativamente o en combinación, en el cuerpo de funda puede comprender un tubo y el núcleo introducido dentro de la funda, por ejemplo como un líquido o sólido que puede ser deslizado, inyectado o extrudido dentro del tubo de cuerpo de funda. El cuerpo de funda puede sertambién recubierto por inmersión alrededor del núcleo, por ejemplo recubierto por inmersión alrededor de un núcleo preformado.
Generalmente se entiende que cuando la formulación presente de matriz sólida está rodeada por lo menos parcialmente por un cuerpo de funda, los polímeros hidrófobo o hidrofílico no se erosionan. En otras palabras, no son biodegradables por hidrólisis u oxidación, incluso cuando aquellos polímeros puedan ser biodegradables bajo diferentes condiciones (por ejemplo, cuando no están protegidos por un cuerpo de funda). Por ello, mientras los fragmentos hidrofílicos presentes en los polímeros y/o tensioactivos de las presentes formulaciones oftálmicas de liberación sostenida de matriz sólida pueden ligar moléculas de agua, tal como se presentan en el fluido lagrimal, los polímeros generalmente no soportan hidrólisis durante el periodo de tratamiento.
El cuerpo de funda puede ser dotado con rasgos adicionales para facilitar el uso clínico del implante. por ejemplo, la funda puede recibir un núcleo de fármaco que es intercambiable, mientras el cuerpo del implante, la estructura de retención y cuerpo de funda permanecen implantados en el sujeto. Frecuentemente el cuerpo de funda está unido rígidamente a la estructura de retención como se describió anteriormente, y el núcleo es intercambiable mientras la estructura de retención retiene al cuerpo de funda. En realizaciones específicas, el cuerpo de funda puede ser dotado con protuberancias externas que aplican fuerza al cuerpo de funda cuando es comprimido y eyecta el núcleo desde el cuerpo de funda. Otro núcleo de fármaco puede ser ubicado en el cuerpo de funda. En muchas realizaciones, el cuerpo de funda o estructura de retención puede tener un rasgo distintivo, por ejemplo un color distintivo, para mostrar la ubicación tal que la ubicación del cuerpo de funda o estructura de retención en el canalículo u otra estructura de tejido corporal, pueda ser detectada fácilmente por el sujeto. El elemento de retención o cuerpo de funda puede comprender por lo menos una marca para indicar la profundidad de colocación en el canalículo, tal que el elemento de retención o cuerpo de funda pueda ser ubicado a una profundidad deseada en el canalículo, con base en la por lo menos una marca.
Las FIGS. 3-6 ilustra realizaciones ejemplares de implantes lagrimales de uso con las presentes formulaciones y en métodos de la invención. Los implantes ejemplares son insertables a través de un punto 212, 214 lagrimal y dentro de su canalículo 208, 210 asociado. Los implantes lagrimales ejemplares de uso en la presente invención comprenden un primer miembro, un segundo miembro y un talón, tal como el primer miembro 305, el segundo miembro 310 y el tercer miembro o talón 330 representados en la FIG. 3A. Los implantes lagrimales ejemplares comprenden además un orificio que se forma en el talón, por ejemplo, el orificio 385 formado en el tercer miembro o talón 330 en la FIG.
3A. En algunas realizaciones, los implantes lagrimales ejemplares comprenden además una cavidad 458 (por ejemplo, implantes lagrimales ilustrados en la FIG. 4A).
Respecto a la FIG. 3A, donde se representa una vista en perspectiva de un implante 300 lagrimal ejemplar de uso en los presentes métodos, el primer miembro 305 se caracteriza por un primer eje A y el segundo miembro 310 se caracteriza por un segundo eje B.
El tercer miembro o talón 330 está configurado para conectar el primer miembro 305 y el segundo miembro 310 en un primer ángulo 01, donde 01 es definido por el primer eje A respecto al segundo eje B. Por ejemplo, en la FIG. 3A, el primer ángulo 01 se refiere al ángulo que se origina en el primer eje A y vuelve en sentido contrario a las manecillas del reloj desde el primer eje A hasta el segundo eje B. En algunas realizaciones, el primer eje A y el segundo eje B están en el mismo plano y se intersecan mutuamente. En algunas realizaciones, el primer eje A está en un plano diferente al plano del segundo eje B, y el primer eje A y el segundo eje B no se intersecan. En tales realizaciones, el primer ángulo 01 se refiere al ángulo definido por una línea paralela del primer eje A respecto al segundo eje B. Esta línea paralela del primer eje A descansa en el mismo plano que el segundo eje y se interseca con el segundo eje.
En algunas realizaciones, el primer ángulo 01 es de aproximadamente 30 grados a aproximadamente 150 grados, de aproximadamente 45 grados a aproximadamente 135 grados, o de aproximadamente 75 grados a aproximadamente 105 grados. Por ejemplo, en algunas realizaciones, el primer ángulo 01 es aproximadamente 90 grados.
En algunas realizaciones, la dimensión total del implante a lo largo del primer eje es de aproximadamente 4 mm a aproximadamente 8 mm. En una realización ejemplar, la dimensión total a lo largo del primer eje es aproximadamente 5 mm a aproximadamente 7 mm. En diferentes realizaciones, la dimensión total a lo largo del primer eje es aproximadamente 6.3 mm.
En diferentes realizaciones, la dimensión total a lo largo del segundo eje B es de aproximadamente 1 mm a aproximadamente 3 mm, por ejemplo, de aproximadamente 1.2 mm a aproximadamente 1.9 mm.
En algunas realizaciones, la dimensión total a lo largo del primer eje es aproximadamente 6.3 mm y la dimensión total a lo largo del segundo eje es aproximadamente 1.2 mm. En diferentes realizaciones, la dimensión total a lo largo del primer eje es aproximadamente 6.3 mm y la dimensión total a lo largo del segundo eje es aproximadamente 1.9 mm. En algunas realizaciones, la dimensión total a lo largo del primer eje es aproximadamente 4.8 mm y la dimensión total a lo largo del segundo eje es aproximadamente 1.9 mm.
En algunas realizaciones, el primer miembro 305 está configurado para extenderse dentro de un canalículo, mientras el segundo miembro 310 está configurado para residir en la porción 220, 222 vertical del canalículo y extenderse hasta la abertura de, o fuera de la abertura de, los puntos asociados. Cuando se inserta un implante 300 lagrimal de tal configuración dentro de un canalículo, la intersección del primer eje A y el segundo eje B reside generalmente en una curvatura del canalículo, tal como la curvatura 250 de canalículo en la FIG. 2. En algunas realizaciones, el primer miembro 305 y el segundo miembro 310 están conectados en el primer ángulo, y ese ángulo es por lo menos aproximadamente 45 grados, formando de ese modo una intersección angulada entre el primer miembro y el segundo miembro. En diferentes realizaciones, cuando el implante 300 lagrimal está ubicado en el canalículo lagrimal, por lo menos una porción de la intersección angulada está sesgada contra una curvatura de canalículo del canalículo lagrimal. En esta realización, el implante 300 lagrimal usa estructuras anatómicas para facilitar la retención del implante 300 lagrimal.
La FIG. 3B representa una vista lateral de un implante 300 lagrimal ejemplar de la invención. En algunas realizaciones, el primer miembro 305 incluye un segmento 315 intermedio, un segmento de punta o punta 325, y un segmento 320 delantero entre el segmento delantero y segmento de punta. Mientras el segmento 315 intermedio está configurado para para conectarse con el segundo miembro 310 por el tercer miembro o talón 330, el segmento de punta o punta 325 está configurado para ser insertado a través de un punto antes de los otros dos segmentos del primer miembro 305 y antes de los otros miembros del implante 300 lagrimal.
En algunas realizaciones, el segmento 315 intermedio, el segmento 320 delantero y el segmento de punta o punta 325 son distinguibles uno de otro en general por sus formas. Por ejemplo, en algunas realizaciones, el segmento 315 intermedio tiene una forma generalmente cilíndrica con un diámetro que es mayor que el diámetro del segmento de punta o punta 325. En diferentes realizaciones, el segmento 320 delantero es ahusado y tiene una forma cónica, tal que el segmento 320 delantero conecta el segmento 315 intermedio en un extremo y el segmento de punta o punta 325 en el otro extremo. En algunas realizaciones, la transición del segmento 315 intermedio al segmento 320 delantero o la transición del segmento 320 delantero al segmento de punta o punta 325 es gradual y suave tal que no existe borde distinguible en la transición.
En algunas realizaciones, el segmento 315 intermedio tiene una forma cilíndrica. En diferentes realizaciones, el segmento intermedio tiene una sección transversal circular, una sección transversal elíptica, o una sección transversal poligonal. El segmento 315 intermedio tiene cualquier combinación útil de longitud y diámetro.
En algunas realizaciones, el segmento 315 intermedio tiene un diámetro que es de aproximadamente 0.4 mm a aproximadamente 0.8 mm. Por ejemplo, en algunas realizaciones el diámetro del segmento 315 intermedio es de aproximadamente 0.53 mm a aproximadamente 0.63 mm. En algunas realizaciones, el segmento 315 intermedio tiene una longitud a lo largo del primer eje A que es de aproximadamente 0.5 mm a aproximadamente 3.5 mm. Por ejemplo, en algunas realizaciones la longitud del segmento 315 intermedio es de aproximadamente 1 mm a aproximadamente 2.8 mm.
En algunas realizaciones, el segmento de punta o punta 325 es sustancialmente una semiesfera, o una porción de una semiesfera. En realizaciones ejemplares, la semiesfera o terapia de porción, tiene un radio que es de aproximadamente 0.05 mm a aproximadamente 0.3 mm. Por ejemplo, en algunas realizaciones, el radio del segmento de punta o punta 325 es aproximadamente 0.20 mm.
En algunas realizaciones, el segmento 320 delantero tiene una configuración cónica, con forma de huso desde el diámetro del segmento 315 intermedio, a medida que se aproxima al segmento de punta o punta 325. En algunas realizaciones, el segmento 320 delantero es corto y ahusado abruptamente, formando así un ángulo de huso más amplio. El segmento 320 delantero puede ser también largo y ahusado más gradualmente, formando así un ángulo de huso más estrecho. El ángulo 03 de huso es ilustrado en la FIG. 3E. En algunas realizaciones, el ángulo 03 de huso es de aproximadamente 2° a aproximadamente 10°. Por ejemplo, en algunas realizaciones the ángulo 03 de huso es de aproximadamente 3.8° a aproximadamente 7.8°. En algunas realizaciones, 03 es aproximadamente 7.8°. En algunas realizaciones, el segmento 320 delantero tiene una longitud a lo largo del primer eje A que es de aproximadamente 1 mm a aproximadamente 5 mm. Por ejemplo en algunas realizaciones la longitud del segmento 320 delantero es de aproximadamente 1.7 mm a aproximadamente 3.5 mm.
Respecto a la FIG. 3B, en algunas realizaciones de implantes de uso en el presente método, el segundo miembro 310 incluye un segmento 335 vertical que se extiende desde el tercer miembro o talón 330, generalmente a lo largo de la dirección del segundo eje B. En diferentes realizaciones, el segundo miembro 310 incluye además un segmento 340 de cabeza que une el segmento 335 vertical en un extremo opuesto al tercer miembro o talón 330. En algunas realizaciones, el segundo miembro 310 está configurado tal que el segmento 335 vertical reside en la porción vertical del canalículo, mientras el segmento 340 de cabeza hace contacto con el tejido circundante del exterior del punto, cuando el implante 300 lagrimal está ubicado en el canalículo lagrimal. En una realización ejemplar, ilustrada en las FIGS. 3A-3F, el segmento 335 vertical tiene una forma cilíndrica y el segmento 340 de cabeza tiene una configuración oval u oblonga. Sin embargo, se notará que puede usarse cualquier otra forma o configuración adecuada y está dentro del alcance de la presente invención. Por ejemplo, en diferentes realizaciones, el segmento 335 vertical está configurado para ser cónico; el segmento 340 de cabeza está configurado para tener una sección circular, elíptica o poligonal.
En algunas realizaciones, the segmento 335 vertical tiene un diámetro característico que es de aproximadamente 0.7 mm a aproximadamente 0.9 mm. Por ejemplo, en algunas realizaciones, el diámetro característico del segmento 335 vertical es aproximadamente 0.8 mm.
En algunas realizaciones, el segmento 335 vertical tiene una longitud en la dirección del segundo eje B que es de aproximadamente 0.7 mm a aproximadamente 1.5 mm. Por ejemplo, en algunas realizaciones la longitud del segmento 335 vertical a lo largo de la dirección del segundo eje B es aproximadamente 0.9 mm.
Generalmente, el segmento 340 de cabeza tiene una sección transversal caracterizada por un eje menor y un eje mayor. El eje menor y el eje mayor se refieren al diámetro característico más corto y diámetro característico más largo de la sección transversal, respectivamente. Como tal, el eje menor es igual a o menor que el eje mayor. Por ejemplo, en algunas realizaciones donde el segmento 340 de cabeza tiene una sección transversal circular, el eje menor y el eje mayor tienen la misma longitud. En diferentes realizaciones, el segmento 340 de cabeza tiene una sección transversal oval u oblonga, y el eje menor es más corto que el eje mayor. En algunas realizaciones, el segmento 340 de cabeza está elongado en una dirección que es paralela al primer eje A. El eje mayor indica la extensión del primer miembro 305 y facilita la colocación del implante 300 lagrimal en el punto y canalículo. En algunas realizaciones, el eje mayor es de aproximadamente 1.5 mm a aproximadamente 2.5 mm. En diferentes realizaciones, el eje menor es de aproximadamente 1 mm a aproximadamente 1.5 mm. Por ejemplo, en algunas realizaciones, el eje mayor y el eje menor del segmento 340 de cabeza tienen aproximadamente 1.9 mm y 1.3 mm, respectivamente. En algunas realizaciones, el segmento 340 de cabeza tiene un espesor en la dirección del segundo eje que es de aproximadamente 0.2 mm a aproximadamente 0.4 mm. Por ejemplo, en algunas realizaciones, el espesor del segmento 340 de cabeza en la dirección del segundo eje es aproximadamente 0.3 mm.
Haciendo referencia todavía a la FIG. 3B, el segmento 340 de cabeza ejemplar comprende una superficie 350 inferior orientada hacia el tercer miembro o talón 330 y una superficie 355 exterior que se orienta alejándose del tercer miembro o talón 330. El segmento 340 de cabeza ejemplar comprende adicionalmente una superficie 345 de borde que se acopla a la superficie 350 inferior y a la superficie 355 exterior. La distancia entre la superficie 350 inferior y la superficie 355 exterior puede ser variada fácilmente. En algunas realizaciones, la distancia es de aproximadamente 0.2 mm a aproximadamente 0.4 mm.
En algunas realizaciones, the superficie 355 exterior es más pequeña que la superficie 350 inferior y es sustancialmente plana. En diferentes realizaciones, la superficie 345 de borde es ahusada, curva, angular, o multifacética. En algunas realizaciones, la superficie 345 de borde tiene un radio de curvatura que es de aproximadamente 0.2 mm a aproximadamente 0.7 mm. En algunas realizaciones, la superficie 350 inferior es en general plana y está configurada para hacer contacto con el tejido exterior que circunda al punto, cuando el implante 300 lagrimal está ubicado en el canalículo lagrimal.
En algunas realizaciones, el tercer miembro o talón 330 incluye una superficie 360 superior, una superficie 365 baja y superficies 370 laterales. En las realizaciones ilustradas, el orificio 385 se extiende desde la superficie 360 superior dentro del tercer miembro o talón 330. En algunas realizaciones, la superficie 360 superior y la superficie 365 baja son sustancialmente planas y están separadas una de otra por una distancia. Tal distancia es fácilmente variable y es típicamente de aproximadamente 0.3 mm a aproximadamente 0.7 mm. Por ejemplo, en algunas realizaciones, la superficie 360 superior y la superficie 365 baja están separadas por una distancia que es de aproximadamente 0.4 mm a 0.6 mm (por ejemplo, aproximadamente 0.53 mm). En algunas realizaciones, la superficie 360 superior se extiende más allá de la intersección con el segundo miembro 310. En algunas realizaciones, la superficie 360 superior se extiende más allá de la intersección con el segundo miembro 310, por una distancia que es de aproximadamente 0.3 a aproximadamente 0.6 mm. La superficie 360 superior puede estartambién unida con las superficies 370 laterales. En diferentes realizaciones, la superficie 360 superior y superficies 370 laterales están unidas mediante una intersección 380 curva. En algunas realizaciones, la intersección 380 curva tiene un radio de curvatura que es de aproximadamente 0.04 mm a aproximadamente 0.08 mm.
Haciendo referencia ahora a las FIGS. 3D y 3F, en algunas realizaciones, el tercer miembro o talón 330 incluye un segmento 375 de talón de conexión configurado para acoplarse al tercer miembro, o talón 330 al primer miembro 305 o al segmento 315 intermedio del primer miembro 305. El segmento 375 de talón de conexión es de forma fácilmente variable, incluyendo estructuras planas o curvas. En la FIG. 3F, un ancho del segmento 375 de talón de conexión en la dirección del segundo eje B varía a lo largo de la dirección del primer eje A. Por ejemplo, el segmento 375 de talón de conexión tiene un ancho más pequeño en o cerca a las superficies 370 laterales, comparado con el diámetro del segmento 315 intermedio del primer miembro 305. En algunas realizaciones, en o cerca a la intersección con el segmento 315 intermedio, el segmento 375 de talón de conexión aumenta el ancho y así forma una muesca como se representa en la FIG. 3F. Se notará que la muesca puede ser más o menos profunda a lo largo del primer eje A y del segundo eje B, antes de que encuentre el primer miembro 305 o el segundo miembro 310.
Una muesca no es un rasgo requerido en los implantes de la presente invención. En algunas realizaciones, el segmento 375 de talón de conexión tiene la misma definición que el diámetro del segmento 315 intermedio. Por ejemplo, el espesor del tercer miembro o talón 330 a lo largo del segundo eje B es igual al diámetro del segmento 315 intermedio del primer miembro 305. Por ejemplo, en algunas realizaciones, tanto el espesor del tercer miembro o talón 330 en la dirección del segundo eje B como el diámetro del segmento 315 intermedio son de aproximadamente 0.53 mm a aproximadamente 0.63 mm. En tales configuraciones, el tercer miembro o talón 330 se acopla con el segmento 315 intermedio sin formar una muesca, como se ilustra por el segmento 675 alternativo de talón de conexión en la FIG. 6.
A modo de ilustración, el tercer miembro o talón 330 representado en las FIGS. 3A-3F es sustancialmente paralelo al primer eje A del primer miembro 305. Se notaría que esto es innecesario. En algunas realizaciones, el tercer miembro o talón 330 puede formar un ángulo con relación al primer eje A.
Las estructuras ejemplares del orificio 385 son detalladas en las FIGS. 3E y 3F, donde se suministran una vista de sección transversal y una vista de sección transversal parcialmente agrandada del implante 300 lagrimal. El orificio 385 está configurado para recibir una punta u otra protuberancia de una herramienta de inserción externa, para facilitar la inserción del implante 300 lagrimal dentro de un punto lagrimal. La configuración, incluyendo tamaño, forma, ángulo (02) y posición del orificio en el talón, es fácilmente aplicable para facilitar el encaje de la herramienta de inserción con el orificio, la flexibilidad del talón, o la retención de los implantes lagrimales. Dependiendo del propósito o uso del implante y los materiales usados para fabricar el talón, las características del orificio anotadas anteriormente son variadas fácilmente. Las configuraciones del orificio 385 divulgado en el presente documento son ilustrativos y cualquier otra configuración adecuada está dentro del alcance de la presente invención.
En la FIG. 3F, un orificio 385 ejemplar se caracteriza por un tercer eje C y un segundo ángulo 02, que está definido por el primer eje respecto al tercer eje A, de manera similar al primer ángulo 01. En algunas realizaciones, el segundo ángulo 02 es de aproximadamente 15° a aproximadamente 90°. Por ejemplo, en algunas realizaciones, el segundo ángulo 02 es aproximadamente 45°.
En algunas realizaciones, el orificio 385 tiene una profundidad a lo largo de la dirección del tercer eje C que es de aproximadamente 0.3 mm a aproximadamente 0.7 mm. Por ejemplo, en algunas realizaciones la profundidad del orificio 385 es aproximadamente 0.4 mm y en algunas realizaciones es aproximadamente 0.6 mm. El orificio 385 puede incluir un asta 390 de orificio que generalmente es cilíndrica, con una sección transversal circular, elíptica, oval, o poligonal. El orificio 385 puede incluir además una punta 395 de orificio en la cual termina el asta 390 de orificio. Una punta 395 de orificio ejemplar tiene generalmente una configuración semiesférica. En algunas realizaciones, el asta 390 de orificio tiene un diámetro característico que es de aproximadamente 0.1 mm a aproximadamente 0.3 mm. En algunas realizaciones, el diámetro característico del orificio es aproximadamente 0.17 mm. Como se notará, las formas, tamaños, orientaciones divulgados en el presente documento son ilustrativos, y cualesquiera otras formas, tamaños u orientaciones adecuados están dentro del alcance del presente documento. Adicionalmente, se notará que la abertura del orificio puede ser ubicada más cercano al segundo miembro o más cerca al borde del talón.
La FIG. 4A-4C ilustra un implante 400 lagrimal ejemplar que puede insertarse a través de un punto 212, 214 lagrimal y dentro de su canalículo 208, 210 asociado. En la FIG. 4A, el implante 400 lagrimal comprende una cavidad 458 que está configurada para albergar un núcleo de agente terapéutico u otros materiales, para liberación dentro de un ojo o tejidos circundantes para el tratamiento de diferentes enfermedades oculares, de senos u otros.
En la realización ejemplar ilustrada, la cavidad 458 está formada en el segmento 340 de cabeza y tiene una abertura a través de la superficie 355 exterior. La cavidad 458 puede ser poco profunda, tal que permanezca dentro del segmento 340 de cabeza. La cavidad 458 puede ser también más profunda y extenderse más allá del segmento 340 de cabeza y dentro del segmento 335 vertical. La cavidad 458 ejemplar ilustrada es en general sustancialmente cilíndrica con una sección transversal circular. Cualquier otra configuración adecuada está dentro del alcance del presente documento. Por ejemplo, en algunas realizaciones, la cavidad 458 tiene una configuración esférica truncada, o tiene una configuración cilíndrica con una sección transversal oblonga o poligonal.
En algunas realizaciones, la cavidad 458 tiene una profundidad de la dirección del segundo eje B que es aproximadamente de 0.2 mm a aproximadamente 1.4 mm. Por ejemplo, en algunas realizaciones, la profundidad de la cavidad 458 es aproximadamente 1.2 mm. En algunas realizaciones, la cavidad 458 tiene un diámetro que es de aproximadamente 0.3 mm a aproximadamente 0.7 mm. Por ejemplo, en algunas realizaciones el diámetro de la cavidad 458 es de aproximadamente 0.42 mm a aproximadamente 0.55 mm. En una realización ejemplar, la cavidad 458 se extiende dentro del segmento 335 vertical, y el diámetro de la cavidad 458 es más pequeño que el diámetro del segmento 335 vertical.
Haciendo referencia a la FIG. 4C, la cavidad 458 incluye un fondo 482. En diferentes realizaciones, el fondo 482 es redondeado. En diferentes realizaciones, el fondo redondeado tiene un radio de curvatura que es de aproximadamente 0.03 mm a aproximadamente 0.07 mm.
La FIG. 5 representa configuraciones ejemplares de la cavidad 458. En la FIG. 5, la cavidad 458 incluye un labio 584 u otra estructura de retención ubicada en la abertura de la cavidad 458. El labio 584 o la otra estructura de retención son configurados opcionalmente para incluir parcialmente la cavidad 458, por ejemplo, para prevenir que un núcleo de agente terapéutico u otros materiales se mueva hacia afuera de la cavidad 458. En algunas realizaciones, el labio 584 es un anillo con sección transversal cuadrada que se extiende hacia abajo desde la superficie 355 exterior dentro de la cavidad 458 y se extiende de modo interior hacia el centro de la abertura de la cavidad 458. En algunas realizaciones, el labio 584 tiene una configuración de lengüeta e incluye una pluralidad de labios separados que se extienden hacia el interior dentro de la abertura de la cavidad 458. El labio 584 puede extenderse hacia abajo de aproximadamente 0.02 mm a aproximadamente 0.1 mm y hacia el interior de aproximadamente 0.02 mm a aproximadamente 0.1 mm. por ejemplo, en algunas realizaciones, el labio 584 se extiende aproximadamente 0.05 mm hacia abajo o hacia el interior.
Los implantes lagrimales ejemplares de uso en los métodos de la presente invención están hechos de diferentes materiales incluyendo plástico, caucho, polímero o material compuesto. Los implantes lagrimales ejemplares de la presente invención están formados de uno o más materiales incluyendo plástico, caucho, polímero o materiales compuestos, u otros materiales apropiados. En algunas realizaciones, los implantes lagrimales están formados de caucho líquido de silicona. Por ejemplo, en realizaciones ejemplares, los implantes lagrimales están formados de un material comercializado como caucho líquido de silicona NuSil 4840, NuSil 4870, o una mezcla que incluye tal caucho líquido de silicona. Los ejemplos de tal mezcla incluyen un material comercializado como 6-4800, que comprende NuSil 4840 con de aproximadamente 1 % a aproximadamente 5 %, por ejemplo, de aproximadamente 2 % a aproximadamente 4 % 6-4800.
En algunas realizaciones, el implante lagrimal está formado de materiales biodegradables, por ejemplo, materiales elásticos biodegradables que incluyen polímeros entrecruzados, tales como poli (vinil alcohol). En algunas realizaciones, el implante lagrimal puede comprender un copolímero, tal como copolímero de silicona/poliuretano, silicona/uretano, silicona/poli (etilen glicol) (p Eg ), y silicona/2hidroxietil metacrilato (HEMA). Como se discutió en Utkhede et al., solicitud de patente de EE. UU. Ser. No. 12/231,986, titulada "DRUG CORES FOR SUSTAINED RELEASE OF THERAPEu T iC AGENTS" de propiedad común registrada el 5 de septiembre de 2008, que es incorporado en su totalidad en el presente documento como referencia, los materiales de polímero y copolímero a base de uretano permiten una variedad de métodos de procesamiento y se unen bien unos a otros.
La dureza del material es seleccionada para facilitar o alterar la retención del implante lagrimal dentro del punto lagrimal y su canalículo asociado. De acuerdo con ello, en algunas realizaciones, se usa un material que tiene una calificación de durómetro de aproximadamente 20 D a aproximadamente 80 D, por ejemplo, aproximadamente 30 D a aproximadamente 70 D, por ejemplo, de aproximadamente 40 D a aproximadamente 60 D, para ajustar parámetros tales como comodidad del paciente y retención. Por ejemplo, en algunas realizaciones, la calificación de durómetro del material usado para formar los implantes lagrimales es aproximadamente 40 D. También se usan materiales diferentes a aquellos ejemplificados anteriormente, que suministran una calificación de durómetro para los implantes lagrimales dentro de los intervalos establecidos, y que particularmente es aproximadamente 40 D. En algunas realizaciones, se utiliza un material más duro o más blando para la totalidad del implante lagrimal o para porciones del mismo. En tal caso, los implantes lagrimales están formados de los materiales que suministran una calificación de durómetro de aproximadamente 70 D.
En algunas realizaciones, los implantes lagrimales de uso en los presentes métodos están formados de múltiples materiales, donde ciertos miembros o porciones de los implantes lagrimales están formados con materiales que tienen diferentes propiedades. Por ejemplo, en algunas realizaciones el primer miembro 305 es formado de un material con calificación de durómetro más dura, mientras el segundo miembro 310 es formado de un material con calificación de durómetro más blanda. En algunas realizaciones, el primer miembro 305 es formado de un material con calificación de durómetro más blanda, mientras el segundo miembro 310 es formado de un material con calificación de durómetro más dura. En algunas realizaciones el tercer miembro o talón 330 es formado de un material con calificación de durómetro más dura que una o más partes del resto del segundo miembro 310. En diferentes realizaciones, el tercer miembro o talón 330 es formado de un material con calificación de durómetro más blanda que el resto del segundo miembro 310.
Los implantes ejemplares de uso en la invención pueden ser formados mediante métodos conocidos en la técnica, incluyendo, pero no limitados a, mecanizado de un blanco hasta la forma y tamaño deseados, y moldeo del material que forma el implante.
El implante puede ser uno de cualquier número de diferentes diseños que libera agentes antiinflamatorios y o fármacos por un período sostenido de tiempo. Las divulgaciones de los siguientes documentos de patente, que divulgan estructuras de implante de ejemplo o realizaciones de procesamiento, para uso en los métodos de realizaciones de la presente invención y métodos de manufactura de aquellos implantes, se incorporan en el presente documento como referencia, en su totalidad: solicitud de EE.UU. serie No. 60/871,864 (registrada el 26 de diciembre de 2006 y titulada Nasolagrimal Drainage System Implants for Drug Therapy); solicitud de EE.UU. serie No. 11/695,537 (registrada el 2 de abril de 2007 y titulada Drug Delivery Methods, Structures, and Compositions for Nasolagrimal System); solicitud de EE.UU. serie No. 12/332,219 (registrada el 10 de diciembre de 2008 y titulada Drug Delivery Methods, Structures, and Compositions for Nasolagrimal System); solicitud de EE.UU. serie No. 60/787,775 (registrada el 31 de marzo de 2006 y titulada Nasolagrimal Drainage System Implants for Drug Therapy); solicitud de EE.UU. serie No. 11/695,545 (registrada el 2 de abril de 2007 y titulada Nasolagrimal Drainage System Implants for Drug Therapy); solicitud de EE.UU. serie No. 60/585,287 (registrada el 2 de julio de 2004 y titulada Treatment Medium Delivery Device and Methods for Delivery of Such Treatment Mediums to the eye Using Such a Delivery Device); solicitud de EE.UU. serie No. 11/571,147 (registrada el 21 de diciembre de 2006 y titulada Treatment Medium Delivery Device and Methods for Delivery of Such Treatment Mediums to the eye Using Such a Delivery Device); solicitud de EE.UU. serie No.
60/970,696 (registrada el 7 de septiembre 2007 y titulada Expandable Nasolagrimal Drainage System Implants); solicitud de EE.UU. serie No. 60/974,367 (registrada el 21 de septiembre de 2007 y titulada Expandable Nasolagrimal Drainage System Implants); solicitud de EE.UU. serie No. 60/970,699 (registrada el 7 de septiembre de 2007 y titulada Manufacture of Drug Cores for Sustained Release of Therapeutic Agents); solicitud de EE.UU. serie No. 60/970,709 (registrada el 7 de septiembre de 2007 y titulada Nasolagrimal Drainage System Implants for Drug Delivery); solicitud de EE.UU. serie No. 60/970,720 (registrada el 7 de septiembre de 2007 y titulada Manufacture of Expandable Nasolagrimal Drainage System Implants); solicitud de EE.Uu . serie No. 60/970,755 (registrada el 7 de septiembre de 2007 y titulada Prostaglandin Analogues for Implant Devices and Methods); solicitud de EE.UU. serie No. 60/970,820 (registrada el 7 de septiembre de 2007 y titulada Multiple Drug Delivery Systems and Combinations of Drugs with Puntal Implants); solicitud de EE.UU. serie No. 61/066,223 (registrada el February 18, 2008 ytitulada Lacrimal implants and Related Methods); solicitud de EE.UU. serie No. 61/049,347 (registrada el 30 de abril de 2008 ytitulada Lacrimal implants and Related Methods); solicitud de EE.UU. serie No. 61/033,211 (registrada el 3 de marzo de 2008 y titulada Implantes lagrimales and Related Methods); solicitud de EE.UU. serie No. 61/049,360 (registrada el 30 de abril de 2008 ytitulada Lacrimal implants and Related Methods); solicitud de EE.UU. serie No. 61/052,595 (registrada el 12 de mayo de 2008 y titulada Lacrimal implants and Related Methods); solicitud de EE.UU. serie No. 61/075,309 (registrada el 24 de junio de 2008 ytitulada Lacrimal implants and Related Methods); solicitud de EE.UU. serie No. 61/154,693 (registrada el 23 de febrero de 2009 ytitulada Lacrimal implants and Related Methods); solicitud de EE.UU. serie No.
61/209,036 (registrada el 2 de marzo de 2009 ytitulada Lacrimal implants and Related Methods); solicitud de EE.UU. serie No. 61/209,630 (registrada el 9 de marzo de 2009 ytitulada Lacrimal implants and Related Methods); solicitud de EE.UU. serie No. 61/036,816 (registrada el 14 de marzo de 2008 y titulada Lacrimal implants and Related Methods); solicitud de EE.UU. serie No. 61/271,862 (registrada el 27 de julio de 2009 ytitulada Lacrimal implants and Related Methods); solicitud de EE.UU. serie No. 61/252,057 (registrada el 15 de octubre de 2009 ytitulada Lacrimal implants and Related Methods); solicitud de EE.UU. serie No. 12/710,855 (registrada el 23 de febrero de 2010 ytitulada Lacrimal implants and Related Methods); solicitud de EE.UU. serie No. 60/871,867 (registrada el 26 de diciembre de 2006 y titulada Drug Delivery Implants for Inhibition of Optical Defects); solicitud de EE.UU. serie No. 12/521,543 (registrada el 31 de diciembre de 2009 y titulada Drug Delivery Implants for Inhibition of Optical Defects); solicitud de EE.UU. serie No. 61/052,068 (registrada el 9 de mayo de 2008 y titulada Sustained Release Delivery of Latanoprost to Treat Glaucoma); solicitud de EE.UU. serie No. 61/052,113 (registrada el 9 de mayo de 2008 ytitulada Sustained Release Delivery of Latanoprost to Treat Glaucoma); solicitud de EE.UU. serie No. 61/108,777 (registrada el 27 de octubre de 2008 y titulada Sustained Release Delivery of Latanoprost to Treat Glaucoma); solicitud de EE.UU. serie No.
12/463,279 (registrada el 8 de mayo de 2009 y titulada Sustained Release Delivery of Active Agents to Treat Glaucoma and Ocular Hypertension); solicitud de EE.Uu . serie No. 61/049,337 (registrada el 30 de abril de 2008 y titulada Lacrimal implants and Related Methods); solicitud de EE.UU. serie No. 12/432,553 (registrada el 29 de abril de 2009 y titulada Composite Lagrimal Insert and Related Methods); solicitud de EE.UU. serie No. 61/049,317 (registrada el 30 de abril de 2008 ytitulada Drug-Releasing Polyurethane Lagrimal Insert); solicitud de EE.UU. serie No. 12/378,710 (registrada el 17 de febrero de 2009 ytitulada Lacrimal implants and Related Methods); solicitud de EE.UU. serie No.
61/075,284 (registrada el 24 de junio de 2008 ytitulada Combination Treatment of Glaucoma); solicitud de EE.UU. serie No. 12/490,923 (registrada el 24 de junio de 2009 ytitulada Combination Treatment of Glaucoma); solicitud de EE.UU. serie No. 61/134,271 (registrada el 8 de julio de 2008 ytitulada Lacrimal implant Body Including Comforting Agent); solicitud de EE.UU. serie No. 12/499,605 (registrada el 8 de julio de 2009 ytitulada Lacrimal implant Body Including Comforting Agent); solicitud de EE.UU. serie No. 61/057,246 (registrada el 30 de mayo de 2008 y titulada Surface Treatment of Implants and Related Methods); solicitud de EE.UU. serie No. 61/132,927 (registrada el 24 de junio de 2008 y titulada Surface Treated Implantable Articles and Related Methods); solicitud de EE.UU. serie No.
12/283,002 (registrada el 5 de septiembre de 2008 y titulada Surface Treated Implantable Articles and Related Methods); solicitud de EE.UU. serie No. 12/231,989 (registrada el 5 de septiembre de 2008 y titulada Lacrimal implants and Related Methods); solicitud de EE.UU. serie No. 61/049,317 (registrada el 30 de abril de, 2008 ytitulada Drug-Releasing Polyurethane Lagrimal Insert); solicitud de EE.UU. serie No. 12/231,986 (registrada el 5 de septiembre de 2008 y titulada Drug Cores for Sustained Release of Therapeutic Agents); solicitud de EE.UU. serie No. 61/050,901 (registrada el 6 de mayo de 2008 y titulada Punctum Plug Detection); solicitud de EE.UU. serie No. 12/231,987 (registrada el 5 de septiembre de 2008 y titulada Lacrimal implant Detection); solicitud de EE.UU. serie No. 61/146,860 (registrada el 23 de enero de, 2009 y titulada Sustained Release Delivery of One or More Anti-Glaucoma Agents); solicitud de EE.UU. serie No. 61/152,909 (registrada el 16 de febrero de 2009 y titulada Sustained Release Delivery of One or More Anti-Glaucoma Agents); solicitud de EE.UU. serie No. 61/228,894 (registrada el 27 de julio de 2009 y titulada Sustained Release Delivery of One or More Anti-Glaucoma Agents); solicitud de EE.UU. serie No. 61/277,000 (registrada el 18 de septiembre de 2009 y titulada Drug Cores for Sustained Ocular Release of Therapeutic Agents); solicitud de EE.UU. serie No. 12/692,452 (registrada el 22 de enero de 2010 y titulada Sustained Release Delivery of One or More Agents); solicitud de EE.UU. serie No. 61/283,100 (registrada el 27 de noviembre de 2009 y titulada Lacrimal implants Including Split and Insertable Drug Core); solicitud internacional serie No. PCT/US2010/058129 (registrada el 26 de noviembre de 2010, publicada como WO 2011/066479 y titulada Lacrimal implants Including Split and Insertable Drug Core); solicitud de EE.UU. serie No. 61/139,456 (registrada el 19 de diciembre de 2008 y titulada Substance Delivering Punctum Implants and Methods); solicitud de EE.UU. serie No. 12/643,502 (registrada el 21 de diciembre de 2009 y titulada Substance Delivering Punctum Implants and Methods); solicitud de EE.UU. serie No.
10/825,047 (registrada el April 15 de abril de 2004 y titulada Drug Delivery via Puntal Plug); solicitud de EE.UU. serie No. 12/604,202 (registrada el 22 de octubre de 2009 y titulada Drug Delivery via Ocular Implant); solicitud internacional serie No. PCT/US2005/023848 (registrada el 1 de julio de 2005, publicada como WO 2006/014434 y titulada Treatment Medium Delivery Device and Methods for Delivery); solicitud internacional serie No. PCT/US2007/065792 (registrada el 2 de abril de 2007, publicada como WO 2007/115261 y titulada Drug Delivery Methods, Structures, and Compositions for Nasolagrimal System); y solicitud internacional serie No. PCT/US2007/065789 (registrada el 2 de abril de, 2007, publicada como WO 2007/115259 y titulada Nasolagrimal Drainage System Implants for Drug Therapy).
En diferentes realizaciones de los Métodos de la invención, se emplea un implante que incluye una estructura de retención, para retener el implante en el punto o canalículo. La estructura de retención está unida a o es integral con el cuerpo del implante. La estructura de retención comprende un material apropiado que está conformado y dimensionado de modo que el implante puede ser ubicado fácilmente en la ubicación de tejido deseada, por ejemplo, el punto o canalículo. En algunas realizaciones, el núcleo de fármaco puede estar unido a la estructura de retención a través de, por lo menos en parte, la funda. En algunas realizaciones, la estructura de retención comprende un hidrogel configurado para expandirse cuando la estructura de retención es colocada en el punto. La estructura de retención puede comprender un miembro de unión que tiene una superficie orientada axialmente. En algunas realizaciones, la expansión del hidrogel puede impulsar contra la superficie orientada axialmente, para retener hidrogel mientras se hidrata el hidrogel. En algunas realizaciones, el miembro de unión puede comprender por lo menos uno de una protuberancia, una pestaña, un borde o una abertura a través de una porción de la estructura de retención. En algunas realizaciones, la estructura de retención incluye una porción de cuerpo de implante, con tamaño y forma para coincidir sustancialmente con una anatomía del punto y canalículo.
La estructura de retención puede tener un tamaño adecuado para ajustar por lo menos parcialmente dentro del lumen canalicular. La estructura de retención puede ser expandible entre una configuración de perfil pequeño adecuada para inserción, y una configuración de perfil grande para anclar la estructura de retención en el lumen, y la estructura de retención puede estar unida cerca del extremo distal del núcleo de fármaco. En realizaciones específicas, la estructura de retención puede deslizarse a lo largo del núcleo de fármaco cerca al extremo proximal, cuando la estructura de retención se expande desde la configuración de perfil pequeño hasta la configuración de perfil grande. Una longitud de la estructura de retención a lo largo del núcleo de fármaco puede ser más corta en la configuración de perfil largo, comparada con la configuración de perfil pequeño.
En algunas realizaciones, la estructura de retención es expandible de modo resiliente. El perfil pequeño puede tener una sección transversal de no más de aproximadamente 0.2 mm, y el perfil grande puede tener una sección transversal de no más de aproximadamente 2.0 mm. La estructura de retención puede comprender un cuerpo tubular que tiene brazos separados por rendijas. La estructura de retención puede estar dispuesta por lo menos parcialmente sobre el núcleo de fármaco.
En algunas realizaciones, la estructura de retención puede desplegarse mecánicamente, y típicamente se expande hasta una forma de sección transversal deseada, por ejemplo con la estructura de retención comprendiendo una aleación de memoria de forma superelástica tal como NitinolMR. Pueden usarse otros materiales adicionales a NitinolMR, por ejemplo metales o polímeros resilientes, metales o polímeros deformables de modo plástico, polímeros con memoria de forma, y similares, para suministrar la expansión deseada. En algunas realizaciones pueden usarse polímeros y fibras recubiertas disponibles de Biogeneral, Inc. de San Diego, CA. Pueden usarse muchos metales tales como aceros inoxidables y aleaciones que no tienen memoria de forma, y suministran la expansión deseada. Esta capacidad de expansión permite que el implante ajuste en estructuras de tejido hueco de tamaños variables, por ejemplo canalículos que varían de 0.3 mm a 1.2 mm (es decir, un tamaño ajusta a todo). Aunque puede fabricarse una estructura de retención individual, para ajustar canalículos de 0.3 a 1.2 mm a través, puede usarse una pluralidad de estructuras de retención seleccionables alternativamente, para ajustar este intervalo si se desea, por ejemplo una primera estructura de retención para canalículos de 0.3 a aproximadamente 0.9 mm y una segunda estructura de retención para canalículos de aproximadamente 0.9 a 1.2 mm. La estructura de retención tiene una longitud apropiada a la estructura anatómica a la cual se une la estructura de retención, por ejemplo una longitud de aproximadamente 3 mm para una estructura de retención ubicada cerca al punto del canalículo. Para diferentes estructuras anatómicas, la longitud puede ser apropiada para suministrar adecuada fuerza de retención, por ejemplo longitudes de 1 mm to 15 mm, según sea apropiado.
Aunque el cuerpo del implante puede estar unido a un extremo de la estructura de retención como se describió anteriormente, en muchas realizaciones el otro extremo de la estructura de retención no está unido al cuerpo del implante, de modo que la estructura de retención puede deslizarse sobre el cuerpo del implante incluyendo el cuerpo de funda y núcleo de fármaco, mientras la estructura de retención se expande. Esta capacidad de deslizamiento en un extremo es deseable, dado que la estructura de retención puede encogerse en longitud, a medida que la estructura de retención se expande en ancho para asumir el ancho de sección transversal deseado. Sin embargo, debería notarse que en muchas realizaciones puede emplearse un cuerpo de funda que no se desliza respecto al núcleo.
En muchas realizaciones, la estructura de retención puede ser recuperada del tejido. Una proyección, por ejemplo un gancho, un bucle o un anillo, puede extenderse desde una porción del cuerpo del implante para facilitar la remoción de la estructura de retención.
En algunas realizaciones la funda y la estructura de retención pueden comprender dos partes.
Los implantes lagrimales de la presente invención tienen excepcionales propiedades de retención, y son retenidos en el punto y canalículo por un periodo que mejora respecto a un tapón disponible comercialmente, sobre la base del porcentaje de ojos en los cuales un implante fue implantado reteniendo el implante durante un periodo seleccionado de tiempo.
En una realización ejemplar, el método de la invención usa un implante lagrimal configurado para permanecer implantado en un punto durante por lo menos aproximadamente 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 7 semanas, 8, semanas, 9 semanas 10 semanas, 11 semanas, o por lo menos aproximadamente 12 semanas o más. En una realización ejemplar, el implante lagrimal está configurado para ser retenido por los puntos por la duración de la liberación sostenida pretendida del agente terapéutico. En diferentes realizaciones, la duración de la liberación sostenida pretendida del agente terapéutico es por lo menos aproximadamente 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 7 semanas, 8, semanas, 9 semanas 10 semanas, 11 semanas, o por lo menos aproximadamente 12 semanas o más. En diferentes realizaciones por lo menos aproximadamente 95 %, por lo menos aproximadamente 90 %, por lo menos aproximadamente 85 % o por lo menos aproximadamente 80 % de los implantes implantados es retenida por la duración de la liberación controlada pretendida del agente terapéutico. En una realización ejemplar, el implante es retenido por los puntos por una longitud de tiempo, para mostrar eficacia terapéutica.
En diferentes realizaciones, la presente invención estipula el uso de implantes que tienen rasgos estructurales que mejoran la retención del implante en un punto. Entre otros rasgos, el talón del presente implante (por ejemplo, 330) está configurado para descansar en la ampolla del canalículo lagrimal (por ejemplo, 252), bloqueando de manera efectiva el implante en su sitio. Sin embargo, los inventores han reconocido que para prevenir la rotación y movimiento relativo del dispositivo implantado, lo cual juega un papel en el desplazamiento del dispositivo, se requirió un primer miembro para mantener el talón en la ampolla. Así, el primer miembro, por ejemplo, 305, está configurado para estabilizar el tapón puntal dentro del canalículo lagrimal, prevenir la votación y mantener la ubicación del tapón, cuando el tejido circundante se mueve.
En una realización ejemplar, los métodos de la invención usan un implante que tiene un elemento oclusivo. Un elemento oclusivo puede ser montado en y ser expandible con la estructura de retención, para inhibir el flujo de lágrimas. Un elemento oclusivo puede inhibir el flujo de lágrimas a través del lumen, y el elemento oclusivo puede cubrir por lo menos una porción de la estructura de retención, para proteger el lumen de la estructura de retención. El elemento oclusivo comprende un material apropiado que está conformado y dimensionado de modo que el implante puede inhibir por lo menos parcialmente, incluso bloquear, el flujo de fluido a través de la estructura de tejido hueco, por ejemplo fluido lagrimal a través del canalículo. El material oclusivo puede ser una membrana de pared delgada de un material biocompatible, por ejemplo silicona, que puede expandirse y contraerse con la estructura de retención. El elemento oclusivo está formado como un tubo delgado separado de material que se desliza sobre el extremo de la estructura de retención y se ancla en un extremo de la estructura de retención, como se describió anteriormente. Alternativamente, el elemento oclusivo puede ser formado mediante recubrimiento por inmersión de la estructura de retención en un polímero biocompatible, por ejemplo polímero de silicona. El espesor del elemento oclusivo puede estar en un intervalo de aproximadamente 0.01 mm a aproximadamente 0.15 mm, y frecuentemente de aproximadamente 0.05 mm a 0.1 mm.
Métodos de uso
En realizaciones, en el presente documento se suministran métodos para la entrega de un fármaco oftálmico a un ojo para el tratamiento antes y después de cirugía de cataratas, que comprende: la ubicación de un dispositivo médico divulgado en el presente documento, que comprende una cualquiera de las formulaciones oftálmicas de liberación sostenida de matriz sólida divulgadas en el presente documento, sobre, en o cerca al ojo de un paciente, en donde el fármaco oftálmico es un AINE o fármaco antiinflamatorio esteroide. En ciertas realizaciones, el dispositivo médico es un implante lagrimal, en donde the implante lagrimal es colocado a través de un punto y dentro de un lumen canalicular de un paciente. En ciertas otras realizaciones, el dispositivo médico es un tapón intracanalicular, en donde el tapón intracanalicular es colocado a través de un punto y dentro de un lumen canalicular de un paciente. En otras realizaciones, el dispositivo médico es un anillo ocular, en donde el anillo es colocado sobre la superficie del ojo y bajo el párpado del ojo (fuera del campo de visión).
En realizaciones, el periodo de tratamiento previo o posterior a cirugía de cataratas es aproximadamente 2 semanas a aproximadamente 4 semanas.
En realizaciones, en el presente documento se suministran métodos para la entrega de un fármaco oftálmico a un ojo para tratamiento de ojo seco, que comprende: colocación de un dispositivo médico divulgado en el presente documento que comprende una cualquiera de las formulaciones oftálmicas de liberación sostenida de matriz sólida divulgadas en el presente documento, sobre, en o cerca al ojo de un paciente, en donde el fármaco oftálmico es ciclosporina. En ciertas realizaciones, el dispositivo médico es un implante lagrimal, en donde el implante lagrimal es colocado a través de un punto y dentro de un lumen canalicular de un paciente. En ciertas otras realizaciones, el dispositivo médico es un tapón intracanalicular, en donde el tapón intracanalicular es colocado a través de un punto y dentro de un lumen canalicular de un paciente. En otras realizaciones, el dispositivo médico es un anillo ocular, en donde el anillo es colocado en la superficie del ojo y bajo el párpado del ojo (fuera del campo de visión).
En realizaciones, el periodo de tratamiento para ojo seco es aproximadamente un mes a aproximadamente 6 meses.
Los métodos de la presente invención pueden ser administrados a un mamífero que necesita tratamiento, a través de una variedad de rutas. Por ejemplo, pueden usarse sistemas de entrega de fármaco mediante implante dentro de una porción del cuerpo que requiere entrega localizada de fármaco, por ejemplo, la porción interior de un ojo. Sin embargo, los sistemas ejemplares de entrega de fármaco por difusión controlada de matriz, pueden ser usados de modo similar de acuerdo con otros procedimientos quirúrgicos conocidos por aquellos expertos en el campo de la oftalmología. Por ejemplo, los sistemas de entrega de fármaco pueden ser administrados a la región del ojo que requiere tratamiento, empleando instrumentos conocidos en la técnica, por ejemplo, un sistema de microcatéter o cánula flexible divulgado en la solicitud de patente de EE. UU. No. 2002/0002362, o el sistema de entrega y retiro intrarretinal divulgado en los documentos de EE. UU. Nos. 5,273,530 y 5,409,457, el contenido de cada uno de los cuales es incorporado como referencia en el presente documento. El agente farmacéuticamente activo puede ser liberado desde el dispositivo de entrega de fármaco, durante un periodo de tiempo sostenido y extendido. Opcionalmente, la tasa de liberación de fármaco puede ser controlada también a través de la unión de una barrera inerte de difusión mediante, por ejemplo, tratamiento superficial del dispositivo de entrega de fármaco. El tratamiento superficial puede ser aplicado a través de una variedad de técnicas de tratamiento superficial conocidas en la técnica, por ejemplo, plasma oxidativo, deposición evaporativa, recubrimiento por inmersión o técnicas de extrusión.
Componentes opcionales de formulación
La presente formulación puede comprender además un vehículo farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, excipientes, agentes de suspensión, diluyentes, materiales de relleno, sales, amortiguadores, estabilizantes, agentes de solubilidad, solventes, medios de dispersión, recubrimientos, agentes isotónicos y otros materiales conocidos en la técnica. La formulación farmacéutica incluye opcionalmente potenciadores, agentes complejantes, agentes de focalización, agentes estabilizantes, cosolventes, gases a presión o conjugados que dan solubilidad.
Los excipientes ejemplares incluyen azúcares tales como lactosa, sacarosa, manitol, o sorbitol; preparaciones de celulosa tales como almidón de maíz, almidón de trigo como almidón de arroz, almidón de patata, gelatina, goma tragacanto, metil celulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, y/o polivinilpirrolidona (PVP). Los excipientes preferidos incluyen lactosa, gelatina, carboximetil celulosa de sodio, y productos de almidón de bajo peso molecular.
Son deseables los agentes de suspensión ejemplares que pueden servir como lubricantes de válvulas en sistemas inhaladores empacados a presión. Tales agentes incluyen ácido oleico, derivados de ácidos carboxílicos simples, y sorbitano trioleato.
Los diluyentes ejemplares incluyen agua, solución salina, solución salina o de citrato con amortiguador de fosfato y preparaciones mucolíticas. Otros diluyentes que pueden considerarse incluyen alcohol, propilen glicol, y etanol; estos solventes o diluyentes son más comunes en formulaciones orales de aerosol. Los diluyentes fisiológicamente aceptables que tienen una tonicidad y pH compatibles con el aparato alveolar, son deseables. Los diluyentes preferidos incluyen solución salina isotónica, soluciones isotónicas con amortiguador de fosfato cuya tonicidad ha sido ajustada con cloruro de sodio o sacarosa o dextrosa o manitol.
Los agentes de relleno ejemplares incluyen glicerina, propilen glicol, etanol en preparaciones líquidas o fluidas. Los agentes de relleno adecuados para sistemas secos de inhalación en polvo incluyen lactosa, sacarosa, dextrosa, aminoácidos adecuados y derivados de lactosa. Los agentes de relleno preferidos incluyen glicerina, propilen glicol, lactosa y ciertos aminoácidos.
Las sales ejemplares incluyen aquellas que son fisiológicamente compatibles y suministran el ajuste deseado de tonicidad. Son deseables las sales monovalentes y divalentes de ácidos fuertes o débiles. Las sales preferidas incluyen cloruro de sodio, citrato de sodio, ascorbatos, fosfatos de sodio.
Los amortiguadores ejemplares incluyen amortiguadores de fosfato o citrato, o sistemas mixtos de amortiguador de baja capacidad de amortiguación. Los amortiguadores preferidos incluyen amortiguadores de fosfato o de citrato.
Ejemplos
Se proponen los siguientes ejemplos para suministrar a aquellos de destreza ordinaria en la técnica, una divulgación y descripción completa de cómo usar las realizaciones suministradas en el presente documento, y no se pretende que limiten el alcance de la divulgación ni se pretende que representen que los ejemplos a continuación son todos los experimentos y sólo los experimentos ejecutados. Se han hecho esfuerzos para asegurar exactitud respecto a los números usados (por ejemplo cantidades, temperatura, etc.) pero deberían tenerse en cuenta algunos errores y desviaciones experimentales. A menos que se indique de otro modo, las partes son partes en volumen y la temperatura está grados centígrados. Debería entenderse que pueden hacerse variaciones en los métodos descritos, sin cambiar los aspectos fundamentales que los ejemplos quieren ilustrar.
Ejemplo 1: Manufactura de inserto de fármaco de Nepafenaco en una matriz de policaprolactona y PEG400
Se disolvieron Nepafenaco (0.685 g), polímeros de policaprolactona (0.210 g; SigmaAldrich) y polietilen glicol 400 (PEG 400) (0.105 g; SigmaAldrich) en 70 ml detetrahidrofurano (THF) mediante sacudimiento a temperatura ambiente, hasta que se logró una solución amarilla traslúcida; el tiempo de mezcla fue de aproximadamente 2.5 horas. Se secó la mezcla usando un evaporador rotativo para retirar el t Hf y horno al vacío a 40 °C seguido por un vacío elevado durante por lo menos 12 horas. A continuación se transfirió la mezcla seca a un portaobjetos de vidrio y se fundió sobre una placa caliente con mezcla manual; después se permitió que la mezcla enfriara. Se transfirió la mezcla fría a una jeringa de acero inoxidable unida a una funda de poliimida 12 de pulgadas de longitud (diámetro interior de 0.022 pulgadas y un diámetro exterior de 0.024 pulgadas), en donde la mezcla fue extrudida hasta dar la funda en un extrusor calentado (70 °C), bajo presión (60 psi). Se dejó enfriar la mezcla extrudida de nepafenaco/policaprolactona/PEG400 y se cortó la funda en longitudes de 0.95 mm, en donde se selló un extremo con un adhesivo de cianoacrilato. Los insertos completos de fármaco Nepafenaco fueron después colocados en la cavidad receptora de un tapón puntal, lo cual es divulgado en el presente documento. Cada inserto de fármaco contenía aproximadamente 192 ± 14 pg de Nepafenaco.
Ejemplo 2: Manufactura de insertos de fármaco de Nepafenaco en una matriz de policaprolactona y PEG400 con tensioactivo
Se disolvieron Nepafenaco (1.32 g), polímeros de policaprolactona (0.400 g; SigmaAldrich), polietilen glicol 400 (PEG 400) (0.200 g; SigmaAldrich) y tiloxapol (0.080 g; SigmaAldrich) en 100 ml de tetrahidrofurano (THF) mediante sacudimiento a 60 °C hasta que se logró una solución amarilla clara; el tiempo de mezcla fue de aproximadamente 10 minutos. Se secó la mezcla usando un evaporador rotativo para retirar el THF y horno al vacío a 60 °C seguido por un vacío elevado durante por lo menos 12 horas. A continuación se mezcló la mezcla seca en el matriz de fondo redondo, usando una manta de calentamiento con mezcla manual; después se dejó enfriar la mezcla. Se transfirió la mezcla enfriada a una jeringa de acero inoxidable unida a una funda de poliimida de 12 pulgadas de longitud (diámetro interior de 0.022 pulgadas y un diámetro exterior de 0.024 pulgadas), en donde la mezcla fue extrudida hasta dar la funda en un extrusor calentado (62 °C), bajo presión (30 psi). Se dejó enfriar la mezcla extrudida de nepafenaco/policaprolactona/PEG400/tiloxapol y se cortó la funda en longitudes de 0.95 mm, en donde se selló un extremo con un adhesivo de cianoacrilato. Los insertos completos de fármaco Nepafenaco fueron después colocados en la cavidad receptora de un tapón puntal, lo cual es divulgado en el presente documento. Cada inserto de fármaco contenía aproximadamente 204 pg de Nepafenaco.
Ejemplo 3: Perfil de elución de inserto de fármaco de Nepafenaco en una matriz de policaprolactona y PEG400 (con y sin tensioactivo)
Los insertos de fármaco de Nepafenaco fueron preparados como se divulga en el Ejemplo 1. Cada inserto de fármaco comprende un intervalo de 60-70 % p/p para Nepafenaco; 30-21 % p/p para polímeros de policaprolactona 80K; y, 10 a 10.5 % p/p para polímeros de PEG 400. La elución de Nepafenaco desde los insertos de fármaco fue evaluada colocando el inserto de fármaco (en el tapón puntal) en aproximadamente 1 ml de amortiguador de elución (solución salina amortiguada con fosfato con 0.1 % de SDS (dodecil sulfato de sodio)). Se transfirió el tapón puntal que comprende el inserto de fármaco de Nepafenaco a nuevo amortiguador de elución diariamente, y se midió la cantidad de fármaco en el amortiguador. Los resultados demostraron una elución prolongada de Nepafenaco de por lo menos 1 pg por día durante un periodo de 50 días. Véase la Figura 7.
Se ejecutaron estudios adicionales de elución, en donde los insertos de fármaco fueron preparados esencialmente como se divulga en el Ejemplo 1 donde cada inserto de fármaco comprendió un intervalo de 50-70 % p/p para Nepafenaco; 17-21 % p/p para polímeros de policaprolactona; y, 10-15 % p/p para polímeros de PEG 400. Se evaluó la elución de Nepafenaco desde los insertos de fármaco, esencialmente como se divulgó anteriormente. Los resultados demuestran una elución prolongada de Nepafenaco de por lo menos 1 pg por día durante un periodo de 30 días. Véase la Figura 8.
Se ejecutaron estudios adicionales de elución, en donde los insertos de fármaco fueron preparados esencialmente como se divulga en el Ejemplo 2 donde cada inserto de fármaco comprendió un intervalo de 55-66 % p/p para Nepafenaco; 20 % p/p para polímeros de policaprolactona; 4-15 % p/p de tensioactivo (tiloxapol o polisorbato 80); y, 10 % p/p para polímeros de PEG 400. Se evaluó la elución de Nepafenaco desde los insertos de fármaco, esencialmente como se divulgó anteriormente. Los resultados demuestran una elución prolongada de Nepafenaco de por lo menos 1.5 |jg por día durante un periodo de 14 días. La adición de tensioactivo mejoró la eficacia de la extrusión de la matriz sólida. Véase la Figura 14.
Se realizó un estudio final de elución, en donde los insertos de fármaco fueron preparados esencialmente como se divulga en el Ejemplo 2, donde cada inserto de fármaco comprendió aproximadamente 66 % p/p para Nepafenaco; aproximadamente 20 % p/p para polímeros de policaprolactona; aproximadamente 10 % p/p para polímeros de PEG 400 y aproximadamente 4 % p/p para tiloxapol. Se evaluó la elución de Nepafenaco desde los insertos de fármaco, esencialmente como se divulgó anteriormente. Los resultados demuestran una elución prolongada de Nepafenaco de por lo menos 1 jg por día durante un período de 15 días. Véase la Figura 10
Ejemplo 4: Fabricación de Difluprednato en una matriz de PEG400
Se disolvieron difluprednato (0.240 g) y polietilen glicol 400 (PEG 400) (0.060 g; SigmaAldrich) en aproximadamente 15 ml de cloroformo mediante sacudimiento a temperatura ambiente, hasta que se obtuvo una solución clara incolora. Se secó la mezcla usando un evaporador rotativo para retirar el solvente y horno al vacío a 40 °C durante por lo menos 12 horas. Se transfirió la mezcla seca a una jeringa de acero inoxidable unida a una funda de poliimida de 12 pulgadas de longitud (diámetro interior de 0.022 pulgadas y un diámetro exterior de 0.024 pulgadas), en donde la mezcla fue extrudida hasta dar la funda en un extrusor calentado (240 °C), bajo presión (hasta 45 psi). Se dejó enfriar la mezcla extrudida de difluprednato/PEG400 y se cortó la funda en longitudes de 0.95 mm, en donde se selló un extremo con un adhesivo de cianoacrilato. Los insertos completos de fármaco Difluprednato fueron después colocados en la cavidad receptora de un tapón puntal, lo cual es divulgado en el presente documento. Cada inserto de fármaco contenía aproximadamente 193 ±11 jg de Difluprednato.
Ejemplo 5: Perfil de elución de inserto de fármaco de Difluprednato en una matriz de PEG400
Los insertos de fármaco de Difluprednato fueron preparados como se divulga en el Ejemplo 4. Cada inserto de fármaco comprende aproximadamente 80 % p/p de Difluprednato y aproximadamente 20 % p/p de polímeros de PEG 400. La elución de Difluprednato desde los insertos de fármaco fue evaluada colocando el inserto de fármaco (en el tapón puntal) en aproximadamente 1 ml de amortiguador de elución (solución salina amortiguada con fosfato con 0.1 % de SDS (dodecil sulfato de sodio)). El tapón puntal que comprendía el inserto de fármaco de Difluprednato fue transferido a nuevo amortiguador de elución diariamente y se midió la cantidad de fármaco en el amortiguador. Los resultados demostraron una elución prolongada de Difluprednato de por lo menos 2 jg por día durante un periodo de 14 días. Véase la Figura 9.
Ejemplo 6: Manufactura de Difluprednato en una matriz de PEG2000 con tensioactivo
Se disolvieron Difluprednato (0.240 g), polisorbato 80 (.020 g) y polietilen glicol 2000 (PEG 2000) (0.060 g; SigmaAldrich) en aproximadamente 15 ml de diclorometano mediante sacudimiento a temperatura ambiente hasta que se logró una solución clara incolora. Se secó la mezcla usando un evaporador rotativo para retirar el solvente y horno al vacío a aproximadamente 40 °C durante por lo menos 12 horas. Se transfirió la mezcla seca a una jeringa de acero inoxidable unida a una funda de poliimida de 12 pulgadas de longitud (diámetro interior de 0.022 pulgadas y un diámetro exterior de 0.024 pulgadas), en donde la mezcla fue extrudida hasta dar la funda en un extrusor calentado (200 °C), bajo presión (hasta 45 psi). Se dejó enfriar la mezcla extrudida de difluprednato/PEG400/polisorbato 80 y se cortó la funda en longitudes de 0.95 mm, en donde se selló un extremo con un adhesivo de cianoacrilato. Los insertos completos de fármaco Difluprednato fueron después colocados en la cavidad receptora de un tapón puntal, lo cual es divulgado en el presente documento. Cada inserto de fármaco contenía aproximadamente 110 jg de Difluprednato.
Ejemplo 7: Perfil de elución de inserto de fármaco de Difluprednato en una matriz de PEG2000 con tensioactivo.
Los insertos de fármaco de Difluprednato fueron preparados como se divulga en el Ejemplo 6. Cada inserto de fármaco comprende aproximadamente 40 % p/p de Difluprednato, 5-10 % de polisorbato 80 y aproximadamente 45-50 % p/p de polímeros de PEG 2000. La elución de Difluprednato desde los insertos de fármaco fue evaluada colocando el inserto de fármaco (en el tapón puntal) en aproximadamente 1 ml de amortiguador de elución (solución salina amortiguada con fosfato con 0.1 % de SDS (dodecil sulfato de sodio)). The tapón puntal que comprendía el inserto de fármaco de Difluprednato fue transferido a nuevo amortiguador de elución diariamente y se midió la cantidad de fármaco en el amortiguador. Los resultados demostraron una elución prolongada de Difluprednato de por lo menos 2 jg por día durante un periodo de 8 días. Véase la Figura 11.
Ejemplo 8: Manufactura de inserto de fármaco de Difluprednato en una combinación de un tensioactivo líquido y sólido
Se disolvieron difluprednato (0.120 g), polisorbato 80 (0.045 g) y sorbitano monopalmitato (Span 40) en aproximadamente 15 ml de diclorometano mediante sacudimiento a temperatura ambiente, hasta que se logró una solución clara incolora. Se secó la mezcla usando un evaporador rotativo para retirar el solvente y horno al vacío a aproximadamente 40 °C durante por lo menos 12 horas. Se transfirió la mezcla seca a una jeringa de acero inoxidable unida a una funda de poliimida de 12 pulgadas de longitud (diámetro interior de 0.022 pulgadas y un diámetro exterior de 0.024 pulgadas), en donde la mezcla fue extrudida hasta dar la funda en un extrusor calentado (200 °C), bajo presión (hasta 45 psi). Se dejó enfriar la mezcla extrudida de difluprednato/polisorbato 80/Span 40 y se cortó la funda en longitudes de 0.95 mm, en donde se selló un extremo con un adhesivo de cianoacrilato. Los insertos completos de fármaco Difluprednato fueron después colocados en la cavidad receptora de un tapón puntal, lo cual es divulgado en el presente documento. Cada inserto de fármaco contenía aproximadamente 110 pg de Difluprednato.
Ejemplo 9: perfil de elución de inserto de fármaco de Difluprednato en una matriz con una combinación de tensioactivo sólido y líquido.
Se preparan los insertos de fármaco de Difluprednato como se divulga en el Ejemplo 8. Cada inserto de fármaco comprende aproximadamente 40-60 % (p/p) de Difluprednato, 10-15 % p/p de polisorbato 80 y aproximadamente 30­ 45 % p/p de Span 40. La elución de Difluprednato desde los insertos de fármaco es evaluada colocando el inserto de fármaco (en el tapón puntal) en aproximadamente 1 ml de amortiguador de elución (solución salina amortiguada con fosfato con 0.1 % de SDS (dodecil sulfato de sodio)). Los tapones puntales que comprenden el inserto de fármaco de Difluprednato son transferidos a nuevo amortiguador de elución diariamente y se mide la cantidad de fármaco en el amortiguador. Los resultados demostraron una elución prolongada de Difluprednato de por lo menos 10 pg por día durante un periodo de 4 días para una formulación de 40 % (p/p) de Difluprednato, 15 % de polisorbato 80 y aproximadamente 45 % p/p de Span 40. Véase la Figura 15.
Ejemplo 10: Manufactura de inserto de fármaco de Ciclosporina en una matriz de policaprolactona y PEG 2000 con tensioactivo
Se disolvieron Ciclosporina A (0.292 g), polisorbato 80 (0.146 g), policaprolactona (0.013 g) y polietilen glicol 2000 (PEG 2000) (0.049 g; SigmaAldrich) en aproximadamente 10 ml de tetrahidrofurano mediante agitación a temperatura ambiente, hasta que se logró una solución clara incolora. Se secó la mezcla usando un evaporador rotativo para retirar el solvente, y horno al vacío a 50 °C durante por lo menos 12 horas. Se transfirió la mezcla seca a una jeringa de acero inoxidable unida a una funda de poliimida de 12 pulgadas de longitud (diámetro interior de 0.022 pulgadas y un diámetro exterior de 0.024 pulgadas), en donde la mezcla fue extrudida hasta dar la funda en un extrusor calentado (aproximadamente 75 °C), bajo presión (hasta 10 psi). Se dejó enfriar la mezcla extrudida de ciclosporina A/PEG2000/polisorbato 80/policaprolactona y se cortó la funda en longitudes de 0.95 mm, en donde se selló un extremo con un adhesivo de cianoacrilato. Los insertos completos de fármaco Ciclosporina A fueron después colocados en la cavidad receptora de un tapón puntal, lo cual es divulgado en el presente documento. Cada inserto de fármaco contenía aproximadamente 150± 2 pg de Ciclosporina.
Ejemplo 11: Perfil de elución de inserto de fármaco de Ciclosporina A en una matriz de policaprolactona y PEG 2000 con tensioactivo.
Los insertos de fármacos Ciclosporina A fueron preparados como se divulga en el Ejemplo 9. Cada inserto de fármaco comprendía aproximadamente 36-58.5 % p/p de Ciclosporina A, 18-29.25 % p/p de polisorbato 80, 2.5-40 % p/p de policaprolactona y aproximadamente 6-9.75 % p/p de polímeros de PEG 2000. La elución de Ciclosporina A desde los insertos de fármaco fue evaluada colocando el inserto de fármaco (en el tapón puntal) en aproximadamente 1 ml de amortiguador de elución (solución salina amortiguada con fosfato con 0.1 % de SDS (dodecil sulfato de sodio)). El tapón puntal que comprendía el inserto de fármaco de Ciclosporina A fue transferido a nuevo amortiguador de elución diariamente, y se midió la cantidad de fármaco en el amortiguador. Los resultados demostraron una elución prolongada de Ciclosporina de por lo menos 2 pg por día durante un periodo de 28 días. Véanse las Figuras 12 y 13.

Claims (14)

REIVINDICACIONES
1. Una formulación oftálmica de liberación sostenida de matriz sólida para la entrega tópica de un fármaco oftálmico sólido, que comprende:
a) por lo menos un polímero hidrófobo y por lo menos un polímero hidrofílico; en donde el polímero hidrofílico es líquido entre 20 y 25 °C, y el por lo menos un polímero hidrófobo está presente en aproximadamente 15 a aproximadamente 30 % (p/p), el cual es un porcentaje (% p/p) más alto que el del por lo menos un polímero hidrofílico, b) un tensioactivo no iónico; y, c) el fármaco oftálmico, en donde el fármaco oftálmico es nepafenaco presente de aproximadamente 60 a aproximadamente 75 % (p/p) y la formulación está adaptada para liberar la fármaco oftálmico en niveles terapéuticamente efectivos cada día, durante un periodo de aproximadamente dos semanas a aproximadamente 12 semanas.
2. La formulación de la reivindicación 1, en donde la matriz sólida no comprende polímeros o monómeros de metacrilato.
3. La formulación de la reivindicación 1 o reivindicación 2, en donde el polímero hidrófobo es seleccionado de poliéster, policaprolactona, poli(ácido D,L-láctico-co-glicólico)(PLGA), poli ácido láctico (PLA), poliuretano, ácido poli glicólico (PGA) o una combinación de los mismos.
4. La formulación de cualquier reivindicación precedente,
en donde el polímero hidrófobo comprende policaprolactona.
5. La formulación de cualquier reivindicación precedente, en donde el polímero hidrofílico comprende polímeros de polietilen glicol (PEG), polímeros de PEG (PEGDA) transformados en derivados de acrilato, polímeros de polisacáridos, polianhídridos hidrofílicos o una combinación de los mismos.
6. La formulación de la reivindicación 5, en donde los polímeros de PEG tienen un peso molecular (Mw) de aproximadamente 200 a aproximadamente 20,000;
en donde opcionalmente los polímeros de PEG tienen un peso molecular (Mw) de aproximadamente 1000 a aproximadamente 20,000;
más opcionalmente en donde los polímeros de PEG comprenden PEG 2000;
o en donde los polímeros de PEG tienen un peso molecular (Mw) de aproximadamente 200 a aproximadamente 1000; opcionalmente en donde los polímeros de PEG comprenden PEG 400.
7. La formulación de la reivindicación 5 o reivindicación 6, en donde los polímeros de PEG están presentes en la matriz sólida en, o menos de 15 % (p/p);
opcionalmente en donde los polímeros de PEG están presentes en la matriz sólida de aproximadamente 5 a aproximadamente 15 % (p/p).
8. La formulación de cualquier reivindicación precedente, en donde el tensioactivo no iónico es tiloxapol, ésteres de sorbitano, éteres de polioxietileno, un polisorbato o una combinación de ellos;
opcionalmente en donde el polisorbato es polisorbato 80 presente en la matriz sólida de aproximadamente 15 a aproximadamente 35 % (p/p);
o en donde el tiloxapol o polisorbato 80 están presentes en la matriz sólida de aproximadamente 2 a aproximadamente 8 %.
9. La formulación de cualquier reivindicación precedente, en donde el fármaco oftálmico es nepafenaco y está presente en la matriz sólida de aproximadamente 60 a aproximadamente 70 % p/p.
10. La formulación de cualquier reivindicación precedente, en donde el polímero hidrófobo es un polímero de policaprolactona que está presente de aproximadamente 15 % a aproximadamente 25 % (p/p), el polímero hidrofílico es un polímero de PEG que está presente de aproximadamente 5 % a aproximadamente 15 % y el tensioactivo no iónico está presente de aproximadamente 1 % a aproximadamente 15 %.
11. La formulación de cualquier reivindicación precedente, en donde el fármaco oftálmico es Nepafenaco y está presente de 60 a aproximadamente 70 % (p/p), en donde la matriz sólida comprende aproximadamente 15 a aproximadamente 30 % (p/p) de policaprolactona, aproximadamente 5 a aproximadamente 15 % (p/p) de PEG 400 y aproximadamente 1 a aproximadamente 15 % p/p de tiloxapol.
12. La formulación de la reivindicación 1, que comprende:
a) polímeros de PEG con un peso molecular (Mw) de aproximadamente 200 a 1000, en donde los polímeros de PEG están presentes en la matriz sólida en aproximadamente 10 % (p/p); b) polímeros de policaprolactona presentes en aproximadamente 20 % (p/p); c) tiloxapol presente en aproximadamente 4 %; y, c) nepafenaco presente en aproximadamente 66 % (p/p), en donde la formulación está adaptada para liberar el nepafenaco en niveles terapéuticamente efectivos cada día, durante un periodo de aproximadamente dos semanas a aproximadamente 12 semanas.
13. Un dispositivo médico para la entrega de un fármaco oftálmico al ojo, en donde el dispositivo médico comprende la formulación de cualquier reivindicación precedente;
opcionalmente en donde el dispositivo médico tiene una forma sustancialmente cilíndrica;
o en donde el dispositivo tiene una forma de un anillo, configurado para ser colocado sobre una superficie de un ojo; opcionalmente, en donde el dispositivo médico comprende además un cuerpo de funda dispuesto por lo menos parcialmente sobre la matriz sólida.
14. El dispositivo médico de la reivindicación 13, en donde el dispositivo médico es un implante lagrimal que comprende:
un tapón puntal que comprende un cuerpo de tapón y un inserto de fármaco, en donde el inserto comprende; un núcleo de fármaco que comprende la formulación; y,
un cuerpo de funda impermeable que cubre parcialmente el núcleo de fármaco, en donde el cuerpo de funda está configurado para proporcionar un extremo proximal expuesto del núcleo de fármaco en contacto directo con el fluido lagrimal, que libera un fármaco oftálmico al ojo cuando el inserto de fármaco es dispuesto dentro de un canal del tapón puntal, y el tapón puntal es insertado dentro del canalículo lagrimal de un paciente.
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Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX2021015760A (es) 2019-06-27 2022-04-06 Layerbio Inc Sistemas de administracion de medicamentos de dispositivos oculares.

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0179583A1 (en) * 1984-10-04 1986-04-30 Merck & Co. Inc. A system for enhancing the water dissolution rate and solubility of poorly soluble drugs
US5273530A (en) 1990-11-14 1993-12-28 The University Of Rochester Intraretinal delivery and withdrawal instruments
EP0746310B1 (en) * 1994-02-23 1998-11-18 BM Research A/S Controlled release composition
US5632773A (en) * 1994-05-03 1997-05-27 Allergan, Inc. Biostable corneal implants
GB9412273D0 (en) * 1994-06-18 1994-08-10 Univ Nottingham Administration means
AUPP279698A0 (en) * 1998-04-03 1998-04-30 Sunscape Developments Limited Sustained release formulation
WO2001049352A2 (en) 2000-01-03 2001-07-12 Johns Hopkins University Device and method for manual retinal vein catheterization
PT1521573E (pt) * 2002-07-15 2008-02-08 Alcon Inc Composições de implantes farmacêuticos lipofílicos não poliméricos para utilização intra-ocular
JP2008504938A (ja) 2004-07-02 2008-02-21 レイザー，エリオット 治療媒体送出装置およびその送出装置を用いて治療媒体を眼に送り出す方法
WO2006028361A1 (es) * 2004-09-09 2006-03-16 Arturo Jimenez Bayardo Implantes y microesferas de liberación prolongada de fármacos de uso oftálmico y metodos para prepararlos
WO2006031658A2 (en) * 2004-09-10 2006-03-23 Allergan, Inc. Therapeutic lacrimal canalicular inserts and related methods
US8313763B2 (en) * 2004-10-04 2012-11-20 Tolmar Therapeutics, Inc. Sustained delivery formulations of rapamycin compounds
DK2010096T3 (en) 2006-03-31 2017-10-02 Mati Therapeutics Inc NASOLACRIMAL DRAINAGE SYSTEM IMPLANTS FOR PHARMACEUTICAL THERAPY
US8039010B2 (en) * 2006-11-03 2011-10-18 Allergan, Inc. Sustained release intraocular drug delivery systems comprising a water soluble therapeutic agent and a release modifier
PL2091514T3 (pl) * 2006-11-09 2014-03-31 Alcon Res Ltd Nierozpuszczalna w wodzie matryca polimerowa do dostarczania leku
US8846073B2 (en) * 2006-12-19 2014-09-30 Allergan, Inc. Low temperature processes for making cyclic lipid implants for intraocular use
US20090196905A1 (en) * 2008-02-06 2009-08-06 Spada Lon T Stabilization of mitochondrial membranes in ocular diseases and conditions
RU2010138799A (ru) * 2008-02-21 2012-03-27 Иста Фармасьютикалз (Us) Офтальмологические нестероидные противовоспалительные средства в качестве адъювантов
KR20110129869A (ko) * 2009-01-23 2011-12-02 큐엘티 인코포레이티드 하나 이상의 제제의 서방형 전달
US20120245539A1 (en) 2009-11-27 2012-09-27 Qlt Inc. Lacrimal implants including split and insertable drug core
KR102126007B1 (ko) * 2010-01-22 2020-06-24 알러간, 인코포레이티드 전방내 서방성 치료제 이식물
ES2540151B1 (es) * 2013-10-11 2016-02-29 Farmalider S.A. Composición farmacéutica de ibuprofeno y tramadol para uso oftálmico
RU2629449C2 (ru) 2014-05-07 2017-08-29 Общество С Ограниченной Ответственностью "Яндекс" Устройство, а также способ выбора и размещения целевых сообщений на странице результатов поиска
ES2900025T3 (es) * 2014-09-06 2022-03-15 Integral Biosystems Llc Procedimientos y composiciones biocompatibles para lograr la liberación mantenida de fármaco en el ojo
US10603274B2 (en) * 2016-09-30 2020-03-31 Mati Therapeutics Inc. Ophthalmic drug sustained release formulation and uses thereof

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