ES2898853T3 - Dispositivo, sistema y método de medición de presión osmótica de fluido intersticial - Google Patents

Abstract

Un dispositivo de medición de glucosa en fluido intersticial (1), que comprende: - una primera y segunda cavidades (10, 20), ambas configuradas para estar en comunicación fluida con el fluido intersticial fuera de las cavidades, en donde el primer y segundo sensores de presión (12, 22) son sensores de presión absoluta configurados para detectar una presión en dichas primera y segunda cavidades (10, 20), respectivamente, en donde a) la primera cavidad (10) comprende una solución activa y está definida en parte por una primera membrana porosa a la glucosa (11) que interactúa por un lado con el interior de dicha primera cavidad (10) y por el otro lado está configurada para interactuar con el fluido corporal intersticial, y en donde la solución activa (13) es una composición que comprende una lectina y un polisacárido en donde la lectina es Concanavalina A (ConA) y el polisacárido es dextrano y en donde la relación de ConA a dextrano es de 3:1 a 1:1 y el dextrano tiene un peso molecular de 40 kDa o 70 kDa; b) la segunda cavidad (20) no comprende dicha solución activa y está definida en parte por una segunda membrana porosa a la glucosa (21) que interactúa por un lado con el interior de dicha segunda cavidad (20) y por el otro lado está dispuesta para interactúa con el fluido corporal intersticial.

Description

DESCRIPCIÓN

Dispositivo, sistema y método de medición de presión osmótica de fluido intersticial

Campo técnico

La presente invención se refiere a un dispositivo, un sistema y un método para la medición dentro de un organismo de la presión osmótica aumentada. Más específicamente, se refiere a un sensor de doble cámara, uno con una solución activa y una membrana porosa a la glucosa.

Antecedentes

Comúnmente, la medición de glucosa se basa en instrumentación de sensores de muestra de puntos manual (punción digital). No obstante, los dispositivos capaces de dirigir mediciones continuas de glucosa en sangre proporcionarían la imagen más completa de las variaciones de glucosa durante el transcurso del día y evitarían el comienzo de eventos peligrosos, por ejemplo, mediante el desencadenamiento de una función de alarma cuando la glucosa en sangre se mueve más allá de lo que se consideran niveles seguros. Esto es especialmente importante cuando las personas están durmiendo o no son capaces de cuidarse por sí mismas. Aunque la instrumentación de medición continua de glucosa en sangre se considera como el método más eficaz para monitorizar la glucosa, la naturaleza transcutánea de los parches de sensor, combinada con una vida útil limitada del sensor y largos períodos de puesta en marcha, ha significado que el sensor de un solo uso para el muestreo de puntos manual siga siendo el más común.

Existen algunos inconvenientes en el método de muestreo de puntos manual. Las personas a menudo experimentan dolor e incomodidad con los dispositivos de muestreo de puntos manual, lo que a su vez podría comprometer tales regímenes de autocomprobación. Números incompletos de mediciones tomadas durante el transcurso de un día puede dar como resultado que la persona promedio con diabetes pase períodos durante los días en un estado de hiperglucemia o hipoglucemia. Ambas condiciones son potencialmente peligrosas y pueden contribuir al daño vascular, confusión mental e incluso la muerte.

Los beneficios de las tecnologías de detección continua existentes vienen con importantes inconvenientes y desventajas y, por lo tanto, actualmente no hay alternativas comerciales reales al método muestreo de puntos manual. Los sistemas de tecnologías de medición continua de glucosa existentes son inconvenientes, complicados y costosos. No hay funciones de alarma ni memoria digital para almacenar los datos. Los sistemas existentes también tienen una vida útil operativa limitada y requieren calibraciones frecuentes usando medidores de muestra de puntos externos.

El principio del sensor según la presente invención se basa en la ósmosis. En su forma más simple, la ósmosis es el transporte de un solvente a través de una membrana semipermeable causada por diferencias en la concentración de solutos en cualquier lado de la membrana. La ósmosis es un proceso donde ciertos tipos de moléculas en un líquido se bloquean preferentemente por una membrana “semipermeable”. El solvente, que en alguna técnica anterior ha sido agua, se difunde a través de la membrana hacia la solución más concentrada, más que en la dirección opuesta. El resultado es una combinación de dos efectos. Uno es que se desarrolla una presión osmótica en el volumen de concentración más alta. El otro es la reducción de la diferencia de concentración causada por el aumento del volumen de solvente.

Por último, se alcanza un equilibrio dinámico, en el que el aumento del potencial químico causado por la diferencia de presión osmótica, iguala el cambio correspondiente causado por la diferencia de concentración. En equilibrio osmótico, el potencial químico del solvente debe igualar el potencial químico del solvente puro.

La detección de glucosa por el principio de presión osmótica promete una tecnología de detección de glucosa que es adecuada tanto para la miniaturización como para la monitorización continua a largo plazo dentro de un organismo sin causar molestias al paciente o reducir la calidad de vida.

Un sensor osmótico para medir la glucosa en sangre se describe en la tesis doctoral “Osmotic sensor for blood glucose monitoring applications”, de Olga Krushinitskaya, Departamento de Tecnología de Micro y Nanosistemas, Vestfald University College, agosto de 2012. El proyecto en este trabajo de doctorado abordó el aspecto tecnológico del desarrollo de un sensor de glucosa novedoso que fuera capaz de rastrear la glucosa continuamente a través del registro de la presión osmótica, basado en el principio de utilizar la difusión de agua bajo su propio gradiente de concentración, lo que permite un diseño de sensor inherentemente simple en el que la presión generada es una función de la concentración de glucosa.

El sensor osmótico desarrollado en dicho proyecto se basó en la presión osmótica generada por la unión competitiva entre la lectina de unión de azúcar Concanavalina A (ConA) y el polisacárido dextrano de cadena larga, que forma un gran complejo macromolecular. Las lectinas son un grupo de proteínas que tienen sitios de unión especiales para carbohidratos y la ConA se adhiere fuertemente a la glucosa. Los estudios de la tesis anterior explotaron el efecto osmótico generado por la unión competitiva de ConA y dextrano en presencia de glucosa. A medida que se aumenta la concentración de glucosa, más de los complejos macromoleculares de ConA-dextrano más grandes se dividen en las “subunidades” más pequeñas de ConA-glucosa y dextrano libre. De esta manera, el número de partículas libres dentro del sensor aumenta en función de la glucosa, lo que conduce a un aumento correspondiente en la presión osmótica, véase la Figura 1A-B.

Este proceso es reversible y, a medida que caen las concentraciones de glucosa, la Con A se vuelve a unir al dextrano formando un gran complejo macromolecular a partir de las “subunidades” de Con A y dextrano. La disminución correspondiente en el número de partículas libres desencadena que la presión osmótica caiga.

Se conocen diversos tipos de membranas, que tienen perforaciones dimensionadas con precisión que permiten el paso de agua, iones, lactatos, pero no de glucosa. Se dice que tales membranas son semipermeables. El diámetro de las perforaciones oscila, en este caso, desde alrededor de 0,6 nm hasta alrededor de 0,74 nm.

También se conocen membranas semipermeables, que tienen perforaciones más grandes que las moléculas de glucosa, permitiendo por ello el paso de glucosa. Eligiendo tal membrana con perforaciones que tienen un diámetro del orden de 0,9 nm, se puede obtener una membrana que se dice que está en el límite de permeabilidad a la glucosa.

La patente europea concedida EP 1631 187 B1 describe un sensor para la medición dentro de un organismo de cambios osmóticos. El sensor es un sensor invasivo que se puede implantar de manera subcutánea, y especialmente un sensor invasivo que comprende al menos un transductor de presión diferencial que mide la diferencia de presión entre dos volúmenes de fluido confinados por, en un extremo, el al menos un transductor de presión diferencial, y en el otro extremo membranas osmóticas.

El sensor descrito en el documento EP 1631 187 B1 se puede utilizar para monitorizar cualquier cambio en la química dentro de un organismo. El tipo de solutos y su concentración observados dentro de un organismo dan una tremenda cantidad de información con respecto a la fisiología del cuerpo y su condición. Midiendo la composición, por ejemplo, en el fluido intersticial (ISF), se puede obtener mucha información con respecto a la deshidratación del cuerpo y diferentes enfermedades: diabetes, funciones renales, etc. También se pueden monitorizar variaciones normales, por ejemplo, en las concentraciones de lactato causadas por actividad física.

Además de las sustancias mencionadas anteriormente, que pueden cambiar la osmolalidad en el cuerpo, también se pueden encontrar sustancias que, mediante medicación, dan una contribución osmótica en el fluido corporal.

La medición de glucosa en ISF se está llegando a reconocer como una alternativa a la medición de glucosa directamente en la sangre. La medición de glucosa en sangre está asociada a varios inconvenientes. Necesita una muestra de sangre extraída del cuerpo. Aunque el equipo se ha vuelto más sensible y, por lo tanto, requiere menos sangre, el proceso está asociado con dolor y el número de pruebas generalmente se limita a menos de 10 por día. También se sabe que se puede causar grandes variaciones en los valores medidos por el procedimiento de medición.

Con el fin de superar los problemas relacionados con las variaciones de presión hidrostática y su influencia en las mediciones obtenidas de un dispositivo de cámara única, se han implementado diversas soluciones donde se usa una segunda cámara de referencia para medir la presión hidrostática, donde se puede encontrar el valor de glucosa a partir de la presión diferencial entre las cámaras, donde la segunda cámara tiene una membrana no permeable a la glucosa.

La patente de EE.UU. 4.822.336 describe un dispositivo de cámara doble implantable miniaturizado encerrado por dos membranas semipermeables idénticas permeables a la glucosa pero impermeables a moléculas y células corporales más grandes. Ambas cámaras están equipadas con transductores de presión (o transductores de CO2 opcionales) y se llenan con suspensiones isotónicas con una fuerza osmótica similar a la del líquido peritoneal a partir del cual el dispositivo está midiendo indirectamente la glucosa en sangre. Una de las cámaras está equipada con una suspensión de células de levadura que producen CO2 a una velocidad que varía según la concentración de glucosa en la sangre, y que se traduce en cambios de presión correspondientes por el CO2 generado. La segunda cámara actúa como dispositivo de control restando cualquier señal inducida de presión (tal como movimiento) que pueda afectar a ambas cámaras. El dispositivo está equipado además con un calentador regulado por termostato que mantiene una temperatura entre 37 y 41 °C con el fin de optimizar las capacidades de producción de CO2 de la levadura y, por lo tanto, mejorar la sensibilidad y el tiempo de respuesta del sensor.

La patente de EE.UU. 5.337.747 describe un sensor microfabricado que comprende dos dispositivos de medición separados situados en paralelo. Ambos hacen uso de membranas semipermeables donde un dispositivo mide la presión osmótica de todas las partículas que son más grandes, incluyendo la glucosa, mientras que el segundo mide la actividad osmótica de todas las partículas más grandes que la glucosa. La medición de presión diferencial entre estos dos asigna la contribución de la glucosa sola. Cada dispositivo incorpora membranas semipermeables que se integran con una estructura de soporte de silicio que mantiene la estabilidad de la membrana.

La solicitud de patente internacional WP2009/025563 A1 describe un aparato y un método para medir la presión osmótica aumentada en una cavidad de referencia. Se usa una membrana semipermeable acoplada a un dispositivo transductor capaz de detectar el abultamiento inducido mecánicamente en la membrana semipermeable, debido a la presión osmótica aumentada en la cavidad de referencia. También se propone una segunda cavidad de referencia, donde una membrana sólida con un transductor de presión integrado cubre la cavidad y mide la presión hidrostática. La presión osmótica es entonces la diferencia entre la salida del primer transductor y la salida del segundo transductor, donde se elimina la presión hidrostática.

Breve compendio

Las tecnologías de sensores invasivos descritas anteriormente proporcionan algunas medidas para determinar la presión osmótica dependiente de glucosa en base a mediciones diferenciales. No obstante, sigue siendo desafiante dar estimaciones sensibles dentro de un organismo de las concentraciones de glucosa debido a la amplitud relativamente pequeña de la respuesta de presión osmótica dependiente de glucosa en comparación con las grandes señales de interferencia que resultan de los cambios en la presión hidrostática.

El alcance de la presente invención es proporcionar una estimación mejorada de la respuesta de señal dependiente de glucosa mediante un rechazo mejorado de perturbaciones de interferencia de presión y ruido, así como una robustez mejorada a la deriva del sensor debido a cambios ambientales.

Un dispositivo de acuerdo con la invención se define en la reivindicación 1.

En una realización, la invención es un sistema de medición de glucosa que comprende un dispositivo de medición de glucosa en fluido intersticial como se ha descrito anteriormente y un dispositivo externo, en donde el dispositivo de medición de glucosa en fluido intersticial y el dispositivo externo tienen ambos interfaces inalámbricas, y están dispuestos para comunicarse de manera inalámbrica.

Un método de acuerdo con la invención se define en la reivindicación 7.

La invención proporciona una estimación mejorada de la respuesta de señal dependiente de glucosa ofreciendo un rechazo mejorado de perturbaciones de interferencia de presión y ruido, así como robustez a la deriva del sensor debido a cambios ambientales. Combinando las mediciones de dos sensores de presión, junto con la respuesta de glucosa mejorada debido a la solución activa en la cámara de referencia, se puede reducir el efecto de las señales de presión interferentes y mejorar la estimación del valor de glucosa.

Breve descripción de los dibujos

La Fig. 1 muestra una sección transversal de un dispositivo de medición de presión osmótica de fluido intersticial según una realización de la invención.

La Fig. 2 ilustra el principio de usar una solución activa para aumentar la presión en una cámara detrás de una membrana permeable a glucosa.

La Fig. 3 ilustra un sensor de cámara doble en uso, donde la presión osmótica en la primera cámara aumenta como resultado de que la glucosa compite con el polisacárido para combinarse con lectina.

La Fig. 4 muestra una sección transversal de un dispositivo de medición de presión osmótica de fluido intersticial según una realización de la invención.

La Fig. 5a muestra una vista de despiece del dispositivo en la Fig. 4, mientras que la Fig. 5b muestra un detalle de la misma realización.

La Fig. 6 Viscosidad en función de la concentración de glucosa para dextrano 10 kDa, 40 kDa y 70 kDa. La concentración de ConA es igual a 3 mM, la concentración de dextrano es 0,5mM. Por favor, observe la escala logarítmica y.

La Fig. 7 Viscosidad en función de la concentración de glucosa para dextrano 10 kDa, 40 kDa y 70 kDa. La concentración de ConA es igual a 1,5 mM, la concentración de dextrano es de 0,5 mM. Por favor, observe la escala logarítmica y.

La Fig. 8 Viscosidad en función de la concentración de glucosa para dextrano 10 kDa, 40 kDa y 70 kDa. La concentración de ConA es igual a 1 mM, la concentración de dextrano es 1 mM. Por favor, observe la escala logarítmica y.

La Fig. 9 Viscosidad en función de la concentración de glucosa para dos dextranos, 40 kDa y 70 k. Las concentraciones de ConA y dextrano son iguales a 1,5 mM.

La Fig. 10 Viscosidad en función de la concentración de glucosa para dextrano 40 kDa, con dos concentraciones diferentes de ConA y dextrano (1 y 1,5 mM).

La Fig. 11 Viscosidad en función de la concentración de glucosa para dextrano 70 kDa, con dos concentraciones diferentes de ConA y dextrano (1 y 1,5 mM).

La Fig. 12 Una curva de ejemplo que muestra cambios entre una solución de glucosa 2 mM y una solución de glucosa 30 mM. Obsérvese el fuerte pico rápido seguido por una deriva lenta en la dirección opuesta para alcanzar un equilibrio estable.

Realizaciones de la invención

En la siguiente descripción, se exponen diversos ejemplos y realizaciones de la invención con el fin de proporcionar al experto en la técnica una comprensión más minuciosa de la invención. Los detalles específicos descritos en el contexto de las diversas realizaciones y con referencia a los dibujos adjuntos no se pretende que sean interpretados como limitaciones. Más bien, el alcance de la invención se define en las reivindicaciones adjuntas.

A continuación se explicarán los elementos estructurales de la invención, mientras que a partir de entonces se explicarán aspectos de la composición activa usada en la primera cavidad. La combinación de los dos da como resultado un efecto sinérgico positivo como se explica en la sección de breve compendio.

Los elementos estructurales de la invención se explicarán con referencia a una realización de la invención ilustrada en la sección transversal de la Fig. 1a. Esta realización ilustra el principio de funcionamiento y podría tener varias implementaciones diferentes, dependiendo de la tecnología elegida para la fabricación.

Estructura del sensor

El dispositivo de medición de presión osmótica de fluido intersticial (1) comprende una primera cavidad (10) y una segunda cavidad (20), ambas configuradas para estar en comunicación fluida con el fluido intersticial fuera de las cavidades.

Además, el dispositivo comprende un primer y segundo sensores de presión (12, 22), que están configurados para detectar la presión en dichas primera y segunda cavidades (10, 20), respectivamente.

La primera cavidad (10) comprende una solución activa que es una composición que comprende una lectina y un polisacárido.

Una primera membrana porosa a la glucosa (11) que permite que las moléculas de glucosa fluyan a través de la membrana en ambas direcciones, pero evitando que las moléculas más grandes de lectina y polisacárido salgan de la primera cavidad (10), define una parte de la cavidad. En la Figura la membrana tiene la forma de una tapa plana en la parte superior de la cavidad, pero son posibles otras formas e implementaciones siempre que exista una conexión fluida entre el fluido intersticial y la cavidad para las moléculas de glucosa. Como se ha explicado anteriormente, la presión osmótica dentro de las cavidades aumentará cuando aumente el número de moléculas de glucosa que ingresan en la cavidad.

El dispositivo (1) comprende además un primer y segundo sensores de presión (12, 22), dispuestos para detectar una primera y una segunda presión (P1, P2) en la primera y segunda cavidad (10, 20), respectivamente. La salida de sensor de presión reflejará el cambio de osmolalidad en las dos cámaras. Los sensores de presión serán típicamente transductores de presión capaces de detectar una deflexión mecánica como resultado de una presión variable.

En una realización, el primer sensor de presión (12) está dispuesto opuesto a la primera membrana porosa a la glucosa (11) en la primera cavidad (10) y/o el segundo sensor de presión (22) está dispuesto opuesto a la segunda membrana porosa a la glucosa (21) en la segunda cavidad (10).

En esta realización, el dispositivo (1) comprende una cámara de vacío (40), con un fluido que tiene un nivel de presión por debajo de la presión ambiental, y el primer y segundo sensores de presión (12, 22), están dispuestos para detectar la primera y la segunda presión (P1, P2) con respecto a la presión en la cámara de vacío (40). Por lo tanto, las medidas de presión son mediciones de presión absoluta con una referencia fija.

Los sensores de presión (12, 22) de la Fig. 1 tienen una sección sólida no porosa entre la primera y segunda cámara (10, 20) y la cámara de vacío (40), respectivamente. Las secciones no porosas actúan como membranas en los sensores de presión, y reaccionarán a los cambios de presión en la primera y segunda cámaras (10, 20).

En una realización, el primero y/o segundo sensores de presión (12, 22) son, por lo tanto, sensores de presión absoluta.

En una realización, el dispositivo de medición de glucosa de fluido intersticial (1) comprende una cámara de vacío (40) que es una referencia para al menos uno del primer y segundo sensores de presión (12, 22).

Las mediciones de presión absoluta usan el cero absoluto, o el vacío, como punto de referencia; a diferencia de las medidas de manómetro usadas en la técnica anterior donde se usa la presión ambiental como referencia. En la Fig. 1a, se puede ver que las membranas de los sensores de presión (12, 22) siempre tienen el vacío como punto de referencia, dado que las membranas interactúan con la cámara de vacío (40) en un lado.

Los sensores de presión comprenden en una realización una agrupación de conmutadores microelectromecánicos (MEMS) integrados que se cierran a su vez a medida que la membrana y la estructura de soporte se mueven uno con relación a otro en respuesta a gradientes de presión transmembrana cambiantes. Los conmutadores MEMS actuarían como un convertidor mecánico analógico a digital transformando un cambio de presión directamente en un flujo de bits, o alternativamente una serie de voltajes discretos o cambios de resistencia dependiendo de la circuitería de polarización aplicada. Tales sensores se pueden encontrar como productos listos para usar, basados, por ejemplo, en un principio piezorresistivo o capacitivo. La resolución del sistema en esta realización está limitada por el número de conmutadores incorporados en cada elemento de detección y el número de elementos de detección usados. No obstante, la nanotecnología permite mejorar la resolución de tales disposiciones MEMS y al mismo tiempo reducir el tamaño.

La señal de salida de los sensores de presión, se enviará a un módulo de circuito electrónico (no mostrado), típicamente implementado en una placa de circuito impreso (PCB) (60).

En una realización, la electrónica del dispositivo de medición de glucosa de fluido intersticial (1) comprende una unidad de procesamiento dispuesta para calcular un valor dependiente de la concertación de glucosa a partir de la diferencia entre las señales de salida del primer y segundo sensores de presión absoluta (12, 22). Para muchos propósitos el valor dependiente de concentración de glucosa es suficiente para un procesamiento adicional de la señal, o bien en el dispositivo en sí mismo o bien en un dispositivo externo.

En el caso donde se necesite el valor de concentración de glucosa absoluta o real, se calcula un valor de salida de concentración de glucosa, en una realización adicional, a partir del valor dependiente de la concentración de glucosa, en base a un esquema de calibración predeterminado.

El dispositivo (1) también puede comprender un transmisor de radio en donde la señal diferencial, o la señal de valor de concentración absoluta de glucosa se transforma para hacerla adecuada para la transmisión inalámbrica, y se envía a una unidad receptora externa, según la tecnología de radio de la técnica anterior. Tanto la codificación (protocolo) como la frecuencia se eligen para proporcionar integridad de datos, seguridad y bajo consumo de energía.

La energía para el circuito electrónico y el transmisor se puede suministrar o bien internamente desde una batería o bien, por ejemplo, por inducción magnética.

El dispositivo (1) comprende en esta realización una estructura de soporte (3) que define las cavidades (10, 20, 40). La ilustración se pretende que ilustre el principio del dispositivo según la invención, y la estructura de soporte (3) puede tener muchas implementaciones equivalentes. Por ejemplo, la primera y segunda cámaras (10, 20) pueden pertenecer a dos estructuras mecánicas separadas, se pueden usar dos cámaras de vacío en lugar de una, las membranas pueden estar separadas mecánicamente, etc. La implementación real dependerá de las opciones de diseño, tales como el uso de componentes listos para usar y la tecnología usada para el micro mecanizado. En este caso, la estructura de soporte (3) es una superficie micro mecanizada sobre la parte superior del sustrato (3a). La salida de los sensores de presión está unida por cable y es accesible desde la PCB (60). Dependiendo del tipo y número de elementos sensores de presión (14, 24), puede haber una serie de tales uniones por cable, donde solamente se ha ilustrado una de cada una de la primera y segunda cámaras (10, 20).

Todos los componentes anteriores se pueden instalar en una carcasa (2) con perforaciones (2a) que permiten que el fluido intersticial esté en contacto directo con la primera y segunda membranas (11, 21). También se muestra una junta tórica (12b) entre la carcasa y la membrana.

En una realización, los sensores de presión (12, 22) son condensadores variables.

En la ilustración de la Fig. 1 anterior, los sensores de presión se podrían integrar en la estructura del sensor. La vista en sección transversal de la Fig. 4 y la vista de despiece de la Fig. 5a muestran otra realización de la invención, basada en sensores de presión prefabricados. La descripción de los elementos estructurales es idéntica a la descripción de la realización de la Fig. 1 anterior, con la excepción de que los sensores de presión (12, 22) se han fabricado como componentes separados que están montados en un marco de montaje (3b), por ejemplo una placa de metal, como parte de un proceso de ensamblaje. La carcasa (2) se divide en este caso en una tapa y una base. Además, se ilustran juntas tóricas (12b, 22b) y separadores (12c, 22c) alrededor de los sensores de presión (12, 22). La Fig. 5b es una vista detallada que ilustra los sensores de presión (12, 22) dispuestos en la PCB (60). La PCB puede comprender un procesador para procesar las señales de salida de los sensores de presión, así como una interfaz inalámbrica.

Las Figs. 3a y 3b ilustran cómo se detecta y mide un aumento de concentración de glucosa en el fluido intersticial según la invención.

Como se explicará de más manera más minuciosa más adelante, la detección de glucosa se basa en la competencia entre la glucosa (220) y un polisacárido para unirse a un receptor, la lectina. La lectina (211) y el polisacárido (212) están presentes en la cámara de reactivo en un “fluido activo” y encerrados en la primera cavidad (10) por la membrana nanoporosa (210) que es permeable a la glucosa. A baja concentración de glucosa, como se puede ver en la Fig. 3a, la diferencia de presión en la cámara de reactivo, o primera cámara (10) es baja. Las moléculas de glucosa (220) y los iones pequeños atravesarán los poros de la membrana (210). Las moléculas de glucosa (220) que entran en la cámara de reactivos compiten con el dextrano (212) para unirse a las proteínas ConA (211). A medida que aumenta la concentración de glucosa, como se ilustra en la Fig. 3b, la liberación de dextrano de ConA da como resultado un aumento de la presión osmótica. La presión osmótica aumentada en la primera cámara se puede medir entonces con el primer sensor de presión (12). Este proceso es reversible y una disminución en la concentración de glucosa causará una presión reducida.

Además de la primera cavidad y el primer sensor de presión, también se muestran una segunda cavidad y un segundo sensor de presión. El segundo sensor de presión medirá todos los cambios de presión que no estén relacionados con cambios en la concentración de glucosa, tales como cambios de presión hidrostática. El valor de la señal del segundo sensor de presión se puede usar entonces como base para determinar los cambios relacionados con la concertación de glucosa en el primer sensor de presión, dado que el primer sensor también se ve afectado por cambios de presión adicionales relacionados, por ejemplo, con la presión hidrostática.

La estructura de soporte (3) y los componentes MEMS se pueden fabricar mediante técnicas de micro mecanizado de silicio conocidas, donde se pueden fabricar piezas mecánicas microscópicas a partir de un sustrato de silicio o sobre un sustrato de silicio. Se pueden usar tanto el micro mecanizado como el micro mecanizado de superficie, incluyendo la unión de obleas de silicio.

Las Figs. 1b y 1c son ejemplos respectivos de realizaciones de los sensores de presión del dispositivo de medición de la invención. La Fig. 1b representa un ejemplo de realización que comprende elementos de detección piezorresistivos (R1, R2, R3, R4) dispuestos en una disposición de puente de Wheatstone. La Fig. 1c representa un ejemplo de realización que comprende elementos de detección que comprenden conmutadores MEMS como se ha descrito anteriormente. En ambos ejemplos de realización, la estructura de detección (12a, 22a), es decir, la parte del sensor de presión que se deforma como resultado de la presión aplicada en la cavidad (10, 20), podría estar hecha de silicio, tal como monocristalino, policristalino o vidrio de silicio. El efecto piezoeléctrico en un semiconductor monocristalino se causa por la compresión o estiramiento de la rejilla de cristal que ocurre como resultado de deformaciones mecánicas extremadamente pequeñas. De este modo, el cambio de resistividad es más alto que en los sensores de la técnica anterior, por ejemplo, galgas extensométricas, cuya resistencia cambia con los cambios geométricos en la estructura.

La estructura de detección (12a, 22a) está unida en este ejemplo a un sustrato base rígido de silicio, vidrio, cerámica o polímero que es parte de la estructura de soporte (3), y a un separador (3a) hecho de uno de los materiales usados en la estructura de soporte (3).

En algunos ejemplos de realizaciones, el sustrato base 5, el separador 6, está hecho de la misma pieza de material. En el ejemplo de realización representado en la Fig. 1b, los elementos de detección piezorresistivos (R1, R2, R3, R4) están configurados como un circuito de puente de Wheatstone, en el que un par (por ejemplo, R1 y R4) está relacionado con mediciones de la componente de esfuerzo longitudinal (esfuerzo de compresión), mientras que el otro par (por ejemplo, R2 y R3) está relacionado con las mediciones de la componente de esfuerzo transversal (esfuerzo de tracción). Las diferencias en los coeficientes de piezorresistencia longitudinal y transversal darán como resultado entonces que un par aumente su resistencia, mientras que el segundo par disminuirá su resistencia en respuesta a un cambio de presión. Alternativamente, los elementos piezorresistivos se pueden configurar o bien como un único resistor variable o bien como dos resistores variables, respectivamente. Proporcionando una medición adimensional, (es decir, proporcionando una medición de una expresión que comprende elementos resistivos dividida por otra expresión para los mismos elementos resistivos, como se conoce por un experto en la técnica, esto cancelará el ruido presente en el numerador y denominador de la expresión para la medición adimensional), por ejemplo, ruido blanco presente en las mediciones. El puente de Wheatstone se conecta entre dos terminales V+ y V- como se representa en la Fig. 1a proporcionando, por ejemplo, un voltaje de DC a través del puente permitiendo las mediciones de los cambios resistivos midiendo el voltaje de salida en los terminales Vo+ y Vo-, como es conocido por un experto en la técnica.

En un ejemplo de realización de la presente invención, una batería situada internamente o energía inducida por RF de una fuente situada externamente alimenta el puente de Wheatstone. En otro ejemplo de realización de la presente invención, se usa una señal pulsante para alimentar el puente de Wheatstone, por ejemplo desde la fuente de RF que alimenta el puente de Wheatstone. Las señales de medición del sensor se pueden procesar en un amplificador enganchado en fase (bloqueo) que cancelará además las componentes de ruido y otras señales de RF circundantes de las señales de medición, como es conocido por un experto en la técnica.

Los voltajes de salida Vo+ y Vo- en una realización se pueden transmitir de manera inalámbrica a una unidad de procesamiento situada externamente que proporciona un procesamiento adicional de las mediciones, como es conocido por un experto en la técnica.

En otra realización, los voltajes de salida Vo+ y Vo- se convierten, en un convertidor analógico a digital en una señal digital, por ejemplo, una señal digital de 24 bits antes de ser transmitida sobre un protocolo inalámbrico, como es conocido por un experto en la técnica,

En otro ejemplo de realización como se representa en la Fig. 1, los elementos de detección Rn comprenden conmutadores MEMS dispuestos en un circuito en donde diferentes conmutadores respectivos están enganchados y están cerrando (o abriendo) el circuito con tensión cambiante en la estructura de detección como respuesta a un gradiente de presión transmembrana cambiante. Los conmutadores, por ejemplo, se pueden disponer como es conocido por un experto en la técnica para formar circuitos cerrados que se asemejan a la conversión de datos binarios en los que los flujos de bits de altas (V+) y bajas (V-) convierten la presión directamente en datos digitales, omitiendo el uso de circuitos controladores de sensor y convertidores analógico a digital. Los conmutadores pueden tener un peso diferente, por ejemplo, dependiendo del dopaje o la deformación relativa de ubicación, de manera que su peso oscila de un MSB (bit más significativo) a un LSB (bit menos significativo).

Los conmutadores se pueden fabricar usando tecnologías de fabricación MEMS tradicionales en las que capas conductoras eléctricas alternas o componentes adyacentes entran o salen de contacto a medida que la membrana se mueve hacia adelante y hacia atrás. Las tecnologías de nanofabricación han facilitado en gran medida la integración de agrupaciones de conmutación de alta densidad. El dispositivo detector según la presente invención medirá en su configuración básica las presiones osmóticas absolutas.

Las moléculas de glucosa en forma de cadena abierta tienen un diámetro de alrededor de 1,5 nm. Por lo tanto, las membranas permeables a la glucosa deberían tener preferiblemente un diámetro de poro mayor que a 1,5 nm. En una realización, el diámetro de poro está entre 2 y 10 nm.

Además, la membrana puede ser una membrana asimétrica con una capa activa y una capa base, donde el diámetro indicado anteriormente es para la capa activa y el diámetro de poro de la capa base es mayor que para la capa activa.

Preferiblemente, la capa base se monta hacia la primera cavidad (10).

Dado que la membrana está destinada a la implantación en un cuerpo, el material debería ser no tóxico y biocompatible. En una realización la primera membrana permeable a la glucosa es una membrana cerámica hecha de óxido de aluminio anódico (AAO) nanoporoso monolítico, que está disponible para los expertos en la técnica. En una realización, una membrana semipermeable encierra una parte de la segunda cavidad (20). Esta es preferiblemente una segunda membrana porosa a la glucosa (11) que interactúa en un lado con el interior de dicha segunda cavidad (20) y por el otro lado está dispuesta para interactuar con el fluido corporal intersticial. No obstante, dado que la segunda cavidad no contiene ningún fluido activo, ningún cambio de presión osmótica resultará de un cambio en la concentración de glucosa.

Cuando las dos cavidades tienen ambas membranas permeables a la glucosa, grandes y pequeños cambios de presión hidrostática, así como pequeños cambios de presión causados por otros factores, tales como otras contribuciones osmóticas, no debidas a la solución activa, que de otro modo aparecerían como ruido o errores de medición, se puede filtrar restando una señal de la otra.

En una realización, relacionada con la realización anterior, la primera y segunda cavidades (10, 20) y la primera y segunda membranas (12, 22) son idénticas, respectivamente. En esta situación, no es necesaria ninguna calibración o normalización de las señales de salida de sensor del primer y segundo sensores para obtener un valor de salida filtrado que represente el nivel de glucosa.

En una realización, la invención es un sistema de medición de glucosa que comprende un dispositivo de medición de glucosa en fluido intersticial (1) según cualquiera de las realizaciones anteriores y un dispositivo externo (no ilustrado), en donde el dispositivo de medición de glucosa en fluido intersticial (1) y el dispositivo externo tienen ambos interfaces inalámbricas, y están dispuestos para comunicarse de manera inalámbrica.

En una realización, el sistema comprende un procesador dispuesto para calcular un valor dependiente de la concentración de glucosa a partir de la diferencia entre las señales de salida del primer y segundo sensores de presión absoluta (12, 22). El procesador se puede disponer en el dispositivo de medición o en el dispositivo externo. El dependiente de concentración de glucosa es una función de la concentración de glucosa.

En una realización relacionada, un valor de salida de concentración de glucosa absoluto se calcula a partir del valor dependiente de concentración de glucosa, en base a un esquema de calibración predeterminado.

En una realización, la señal inalámbrica modulada entre el dispositivo de medición de glucosa (1) y el dispositivo externo es digital. Esto hace que el diseño sea más inmune a las interferencias y escalable.

Solución activa

El principio de detección de un sensor de glucosa implantable se basa en las variaciones de presión osmótica entre una cámara de reactivo y la solución, véanse las ilustraciones en las Figuras 2a y 2b. La detección de glucosa se basa en la competencia entre glucosa (220) y un polisacárido (dextrano) para unirse a un receptor, la lectina Concanavalina A (ConA). ConA (211) y dextrano (212) están presentes en la cámara de reactivo en un “fluido activo” y no han de salir a través de la membrana nanoporosa (210). A baja concentración de glucosa, como se muestra en la Fig. 2a, la diferencia de presión en la cámara de reactivo es baja. Las moléculas de glucosa y los iones pequeños pasarán a través de los poros de membranas. Las moléculas de glucosa que entran en la cámara de reactivos compiten con el dextrano para unirse a las proteínas ConA. A medida que aumenta la concentración de glucosa, Fig. 2b, la liberación de dextrano de ConA da como resultado un aumento de la presión osmótica que se puede usar para cuantificar la concentración de glucosa. Este proceso es reversible y, a medida que caen las concentraciones de glucosa, la ConA se vuelve a unir al dextrano formando un gran complejo macromolecular a partir de las “subunidades” de ConA y dextrano. La correspondiente disminución en el número de partículas libres desencadena que la presión osmótica caiga.

La presión osmótica n de una solución ideal de baja concentración se puede aproximar usando la ecuación de Morse:

n = iMRT

donde i es el factor de Van't Hoff adimensional, M es la molaridad, R la constante de gas y T la temperatura de la cámara.

La Fig. 2 muestra la correlación lineal entre las presiones osmóticas y los niveles de glucosa, precisa también a niveles hipo e hiperglucémicos.

Los inventores encontraron que reducir la viscosidad de la composición reduciría en consecuencia la asimetría y el tiempo de respuesta del sensor. Con el fin de disminuir la viscosidad del fluido activo, se exploraron los siguientes parámetros mientras que se variaba la concentración de glucosa en las soluciones:

- Peso molecular del dextrano (10 kDa, 40 kDa o 70 kDa)

- Relación de ConA a dextrano

- Concentración inicial de ConA.

La Fig. 6 muestra la viscosidad en función de concentración de glucosa para dextrano 10 kDa, 40 kDa y 70 kDa, la relación molar entre ConA y dextrano fue 6:1, usando concentraciones iniciales respectivamente 3 mM y 0,5 mM. Esta composición de fluido activo se consideró como una “base” para las mediciones de viscosidad.

Reducir la concentración de ConA y más específicamente, la relación de concentraciones de ConA a dextrano, se esperaba que disminuyera el número de enlaces intermoleculares entre dextrano y ConA, reduciendo de este modo la viscosidad del sistema. Para investigar este efecto, la ConA a dextrano se redujo de 6:1 a 3:1, usando las siguientes concentraciones de ConA 1,5 mM, dextrano 0,5 mM y el intervalo de glucosa de 2 a 30 mM.

La Fig. 7 muestra claramente que la viscosidad de cada sistema disminuye de uno a dos órdenes de magnitud cuando la concentración de ConA se divide por dos (todos los demás parámetros se mantienen constantes). Se espera que esto tenga un efecto extremadamente significativo sobre el tiempo de respuesta y la asimetría de la respuesta con el aumento o la disminución de la concentración de glucosa.

Se demostró que disminuir la relación molar de ConA a dextrano a 1:1 mejora la amplitud de la respuesta del sensor. Reducir el número de enlaces intermoleculares entre ConA y dextrano también redujo la viscosidad. Los inventores eligieron probar una concentración de dextrano ligeramente más alta (1 mM en lugar de 0,5 mM) dado que también se demostró que mejora la amplitud de la respuesta y la sensibilidad del sensor. Un fluido activo con concentraciones de ConA y dextrano de 1 mM mostró una amplitud de respuesta aproximadamente tres veces mayor que la amplitud de respuesta del fluido activo “base” descrito anteriormente.

Manteniendo iguales las concentraciones molares de dextrano y ConA (a 1 mM), la viscosidad se disminuyó aún más en un orden de magnitud cuando se compara con la relación molar 3:1 de ConA a dextrano, véase la Fig. 8. Además, se reduce la influencia de la concentración de glucosa sobre la viscosidad. Esto disminuyó la asimetría de los tiempos de respuesta a concentraciones de glucosa ascendentes y descendentes.

Para las caracterizaciones, cada solución se agitó durante 24 horas antes de las mediciones de viscosidad. Se usó un viscosímetro Brookfield DV-ll+Pro para todas las mediciones. El viscosímetro acciona un eje a través de un resorte calibrado que está sumergido en el fluido activo. El arrastre viscoso del fluido contra el eje se mide mediante la deflexión de resorte, que se mide con un transductor giratorio. El intervalo de medición se determina por la velocidad de rotación del eje, el tamaño y la forma del eje, el recipiente donde está girando el eje y el par de escala completa del resorte calibrado. La viscosidad aparece en unidades de centipoise (mostradas “cP”). Un centipoise es igual a 1 mPa.s en USI.

Para controlar la temperatura (T) a la que se realizaron las mediciones, el viscosímetro estaba equipado con un baño de agua que se puede ajustar a la T elegida. Todas las mediciones de viscosidad se realizaron a 37 °C, con un período de espera de 5 minutos para asegurar la estabilización de la temperatura en el fluido activo.

En base a las mediciones de viscosidad y los resultados de la simulación, los inventores encontraron que se pueden establecer tendencias claras en términos de sensibilidades y cinéticas del sensor:

- Una relación de concentración molar de 1 a 1 de ConA a dextrano fue ventajosa con respecto a las sensibilidades en términos de presión osmótica en el intervalo de concentración de glucosa [0; 30] mM.

- Una relación de concentración molar de 1 a 1 de ConA a dextrano fue ventajosa con respecto a la cinética rápida y la respuesta menos asimétrica a las variaciones de glucosa dado que la viscosidad del fluido activo variaba muy poco con la concentración de glucosa.

- A una relación de concentración molar de 1 a 1 de ConA a dextrano, una concentración alta de ConA (= concentración de dextrano) dio una mejor sensibilidad. No obstante, también era probable aumentar la viscosidad del sistema, aumentado a su vez la respuesta temporal del sensor.

- Se realizaron estudios experimentales de las viscosidades de diferentes fluidos activos. Estos mostraron una caída rápida (de 3 órdenes de magnitud) a medida que la concentración de ConA se disminuía de 3 mM (basado en la concentración de monómero) a 1 mM. Los cambios en la concentración de dextrano también influyeron en la viscosidad pero en menor medida. Por el contrario, el peso molecular del dextrano (10 kDa, 40 kDa, 70 kDa) podría cambiar la viscosidad en órdenes de magnitud, véanse las figuras 6 y 7.

- Cuanto menor es el MW del dextrano, menor es la viscosidad. Esto significa que un fluido activo que contiene dextrano de 10 kDa dará una respuesta más rápida que uno que contenga dextrano de 40 kDa, que a su vez se espera que dé una respuesta más rápida que uno que contenga dextrano de 70 kDa.

- El MW más alto del dextrano, proporcionó una presión osmótica diferencial más alta del sistema. Por lo tanto, usando un dextrano de tamaño más alto (por ejemplo, 70 kDa) en el fluido activo mejorará la sensibilidad del sistema.

- Las simulaciones del tiempo de respuesta en base a estas mediciones indicaron que se espera que el número de fluidos activos tengan tiempos de respuesta (concentraciones de glucosa tanto que aumentan como que disminuyen) de menos de 5 minutos.

Los inventores realizaron una serie de experimentos para probar la respuesta de diferentes fluidos activos, por ejemplo:

- ConA 1,0 mM, dextrano 1,0 mM 40 kDa y ConA 1,0 mM, dextrano 1,0 mM 70 kDa.

- ConA 1,5 mM, dextrano 1,5 mM 40 kDa y ConA 1,5 mM, dextrano 1,5 mM 70 kDa.

Prueba de fluidos activos a base de ConA 1,5 mM, dextrano 1,5 mM 40 kDa

Se llevaron a cabo experimentos ciclando el contenido de la cámara de muestra en una macrocélula entre glucosa 2 mM (en una solución que contenía tampón Trizma B 100 mM, NaCl 150 mM, MgCl2 10 mM y CaCl2 10 mM) y glucosa 30 mM en la mismo solución. En cada cambio de concentración de glucosa, la solución se eliminó a mano usando una pipeta, teniendo mucho cuidado de no tocar la membrana nanoporosa (NP) pero acercando la punta de la pipeta lo más cerca posible al fondo de la cámara de muestra. La solución entonces se sustituyó por la nueva solución elegida, que se agitó “bombeando” la pipeta. La solución se retiró y se sustituyó por una solución nueva otras dos veces. La temperatura fue de 21 °C.

Siguiendo este procedimiento, se obtuvo una señal reproducible. Un cambio de glucosa 2 mM a glucosa 30 mM dio como resultado un gran pico hacia abajo en la presión medida, seguido de una elevación lenta a una nueva presión que fue aproximadamente 10 mbar más alta que el valor original. Un cambio de glucosa 30 mM a glucosa 2 mM dio como resultado un gran pico hacia arriba en la presión medida seguido por una deriva lenta hacia abajo (véase la Fig. 12). Tanto el pico rápido en una dirección como la deriva lenta en la dirección opuesta ocurrieron cada vez. Estas dos características se pueden entender cuando consideramos el curso temporal de los eventos que tienen lugar en la cámara de muestra y la cámara de fluido activo, como se describe a continuación.

1) Comenzando con una concentración de glucosa baja, para empezar, todos los pequeños solutos están presentes en concentraciones iguales en ambos lados de la membrana NP. La mayor parte de ConA y dextrano dentro de la cámara de fluido activo están unidos entre sí, dando una pequeña sobrepresión dentro de la cámara.

2) Se añade glucosa fuera de la membrana NP. La concentración de solutos es brevemente más alta fuera de la membrana que dentro. Hay una breve bajada de presión dentro de la cámara.

3) La glucosa se difunde a través de la membrana. Están presentes pequeños solutos en concentraciones iguales en ambos lados de la membrana NP. ConA y dextrano se disocian y la presión medida aumenta para dar finalmente una sobrepresión dentro de la cámara.

De este modo, el pico observado no es un artefacto, sino que muestra el proceso de equilibrio de la concentración de glucosa en los dos lados de la membrana.

Los resultados del estudio sobre los fluidos activos también muestran que las presentes composiciones de fluidos activos se podrían estudiar durante 3 meses sin pérdida perceptible de sensibilidad, es decir, estabilidad a largo plazo.

La siguiente sección describe diferentes realizaciones de la solución de fluido activo que es parte de la invención. Estas realizaciones se pueden combinar individualmente con todas las realizaciones de los elementos estructurales del sensor descritos anteriormente.

En un primer aspecto, la presente invención proporciona una composición de fluido activo para usar como fluido activo en un sensor de glucosa continuo que comprende una molécula de unión a carbohidratos, la molécula de unión a carbohidratos que es una lectina; una molécula de unión a lectina, la molécula de unión a lectina que es un polisacárido; al menos una sal de cloruro de un ion metálico divalente, y opcionalmente glucosa, en donde la relación molar de dicha lectina a dicho polisacárido puede ser de 3:1 a 1:1.

En una primera realización la relación molar de lectina a polisacárido en dicha composición es de 2:1 a 1:1. En una segunda realización, la relación molar de lectina a polisacárido en dicha composición es 3:1, 2:1 o 1:1.

En una tercera realización el polisacárido en dicha composición puede ser dextrano u otro polisacárido, que tiene un peso molecular de 10-100 kDa, por ejemplo, 10-70 kDa. El dextrano puede tener un peso molecular de 10 kDa, 40 kDa o 70 kDa.

En una cuarta realización, la concentración de dicha lectina en dicha composición puede ser 0,2-5 mM, 0,5-3 mM o más específica 1-1,5 mM.

En una quinta realización, la lectina en dicha composición es Concanavalina A (ConA).

En una sexta realización, la concentración del polisacárido en dicha composición es 0,2-5 mM, 0,5-3 mM o más específica 1-1,5 mM.

En una séptima realización, la concentración de ConA en la composición es 0,2-5 mM, más específica 0,5-3 mM, 1­ 1,5 mM, 1,5 mM o 1 mM en base a la concentración de monómero, y la concentración de dextrano es 0,2-5 mM, más específico 0,5-3 mM, 1-1,5 mM, 1,5 mM o 1 mM. En una octava realización, la concentración de ConA en la composición es 1 mM en base a la concentración de monómero, y la concentración de dextrano es 1 mM. En una novena realización, dicha concentración de ConA es 1,5 mM en base a la concentración de monómero, y la concentración de dextrano es 1,5 mM.

En una décima realización, la composición, según cualquiera de las realizaciones anteriores, puede comprender además una solución tampón acuosa con pH de 7,0-7,8. El tampón puede ser un tampón Tris o HEPES.

En una realización específica según la décima realización, la solución tampón acuosa contiene 10-120 mM, por ejemplo 100 mM, de un tampón Tris. En otra realización específica según la décima realización, la solución tampón acuosa en dicha composición contiene 1-40 mM, o 1-20 mM, de tampón HEPES. La solución tampón acuosa, según la décima realización, puede tener un pH de 7,2-7,6, por ejemplo, de 7,35-7,5 o de 7,4-7,5.

La verificación del pH en la solución tampón se puede realizar a temperatura ambiente o 37 °C usando un medidor de pH de referencia. También se pueden utilizar otras temperaturas dependiendo del uso previsto de la composición. En una undécima realización de dicha composición, según cualquiera de las realizaciones anteriores, la al menos una sal de cloruro de un ion metálico divalente se elige entre MgCl2, CaCl2 y MnCl2. En una realización específica de la undécima realización, la al menos una sal de cloruro de un ion metálico divalente, o una combinación de los mismos se disuelve en dicha solución tampón acuosa dando concentraciones de MgCl2 1-10 mM, CaCl2 1-10 mM y MnCl2 1-10 mM. La solución acuosa también puede comprender NaCl dando una solución isotónica.

En una realización específica según la undécima realización, dicha solución tampón acuosa comprende al menos uno de MgCl2 10 mM, CaCl2 10 mM y MnCl2 10 mM o una combinación de los mismos y NaCl 150 mM, y opcionalmente glucosa 20-40 mM. En otra realización específica según la undécima realización, la solución tampón acuosa contiene MgCl210 mM, CaCl2 10 mM, NaCl 150 mM y glucosa 30 mM. La presencia de glucosa minimiza la unión de ConA-dextrano, manteniendo baja la viscosidad de la solución y haciendo más fácil el manejo.

En la composición de la presente invención, según cualquiera de las realizaciones anteriores, el agua usada en la solución tampón acuosa es agua de ósmosis inversa, agua desionizada o agua destilada.

En una realización específica, una composición según la presente invención tiene la siguiente composición

- ConA 1,0 mM o 1,5 mM en base a la concentración de monómero,

- dextrano 40 o dextrano 701,0 mM o 1,5 mM,

- Tampón Tris 100 mM, pH 7,4-7,5,

- MgCl210 mM, CaCl2 10 mM y NaCl 150 mM,

- glucosa 30 mM

en donde la relación molar de dicha lectina a dicho polisacárido es 1:1.

En una realización, que puede estar relacionada con cualquiera de los elementos estructurales de realización del dispositivo, la primera y segunda cavidades (12, 22) comprenden soluciones tampón similares.

En las realizaciones ejemplares, se muestran en combinación diversas características y detalles. El hecho de que se describan varias características con respecto a un ejemplo particular no se debería interpretar como que implica que esas características necesariamente tengan que ser incluidas juntas en todas las realizaciones de la invención. A la inversa, las características que se describen con referencia a diferentes realizaciones no se deberían interpretar como mutuamente excluyentes. Como comprenderán fácilmente los expertos en la técnica, realizaciones que incorporan cualquier subconjunto de características descritas en la presente memoria y que no son expresamente interdependientes se han contemplado por el inventor y son parte de la descripción prevista. No obstante, la descripción explícita de todas de tales realizaciones no contribuiría a la comprensión de los principios de la invención y, en consecuencia, se han omitido algunas permutaciones de características por el bien de la simplicidad o brevedad.

Claims (10)

REIVINDICACIONES

1. Un dispositivo de medición de glucosa en fluido intersticial (1), que comprende:

- una primera y segunda cavidades (10, 20), ambas configuradas para estar en comunicación fluida con el fluido intersticial fuera de las cavidades, en donde el primer y segundo sensores de presión (12, 22) son sensores de presión absoluta configurados para detectar una presión en dichas primera y segunda cavidades (10, 20), respectivamente, en donde

a) la primera cavidad (10) comprende una solución activa y está definida en parte por una primera membrana porosa a la glucosa (11) que interactúa por un lado con el interior de dicha primera cavidad (10) y por el otro lado está configurada para interactuar con el fluido corporal intersticial, y en donde la solución activa (13) es una composición que comprende una lectina y un polisacárido en donde la lectina es Concanavalina A (ConA) y el polisacárido es dextrano y en donde la relación de ConA a dextrano es de 3:1 a 1:1 y el dextrano tiene un peso molecular de 40 kDa o 70 kDa;

b) la segunda cavidad (20) no comprende dicha solución activa y está definida en parte por una segunda membrana porosa a la glucosa (21) que interactúa por un lado con el interior de dicha segunda cavidad (20) y por el otro lado está dispuesta para interactúa con el fluido corporal intersticial.

2. El dispositivo de medición de glucosa en fluido intersticial (1) de la reivindicación 1, en donde la primera y segunda cavidades (12, 22) comprenden soluciones tampón similares.

3. El dispositivo de medición de glucosa en fluido intersticial (1) de la reivindicación 1 o 2, en donde el diámetro de poro de la primera y segunda membrana porosa a la glucosa (11,21) está entre 2 y 10 nm.

4. El dispositivo de medición de glucosa en fluido intersticial (1) de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde la primera y segunda cavidades (10, 20) son idénticas y la primera y segunda membranas (11, 21) son idénticas.

5. El dispositivo de medición de glucosa en fluido intersticial (1) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde el primer sensor de presión (12) está dispuesto opuesto a la primera membrana porosa a la glucosa (11) en la primera cavidad (10).

6. El dispositivo de medición de glucosa en fluido intersticial (1) de la reivindicación 5, que comprende una cámara de vacío (40) que es una referencia para al menos uno del primer y segundo sensores de presión (12, 22).

7. Un método para medir un nivel de glucosa en fluido intersticial, que comprende los pasos de;

- permitir la glucosa del fluido intersticial a través de una primera membrana porosa a la glucosa (11) y en una primera cavidad (10) que comprende una solución activa que comprende una lectina y un polisacárido en donde la lectina es Concanavalina A (ConA) y el polisacárido es dextrano y en donde la relación de ConA a dextrano es de 3:1 a 1:1 y el dextrano tiene un peso molecular de 40 kDa o 70 kDa;

- pasar glucosa desde el fluido intersticial a través de la segunda membrana porosa a la glucosa (21) a una segunda cavidad (20); - medir la presión en la primera y segunda cavidad (10, 20) mediante un primer y segundo sensores de presión absoluta (12, 22) respectivamente,

- calcular un valor dependiente de concentración de glucosa a partir de la diferencia entre las señales de salida del primer y segundo sensores de presión absoluta (12, 22).

8. El método para medir un nivel de glucosa en fluido intersticial de la reivindicación 7, en donde la primera y segunda membrana porosa a la glucosa (11, 21) tienen un diámetro de poro entre 2 y 10 nm.

9. El método para medir un nivel de glucosa en fluido intersticial de las reivindicaciones 7 u 8, que comprende el paso de calcular un valor de salida de concentración de glucosa a partir del valor dependiente de concentración de glucosa, en base a un esquema de calibración predeterminado.

10. Un sistema de medición de glucosa que comprende un dispositivo de medición de glucosa en fluido intersticial (1) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 y un dispositivo externo, en donde el dispositivo de medición de glucosa en fluido intersticial (1) y el dispositivo externo ambos tienen interfaces inalámbricas, y están dispuestos para comunicarse de manera inalámbrica.