ES2894259T3 - Composiciones para mejorar la calidad de vida relacionada con la salud de pacientes con artritis reumatoide - Google Patents

Composiciones para mejorar la calidad de vida relacionada con la salud de pacientes con artritis reumatoide Download PDF

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Hoogstraten Hubert Van
Chieh-I Chen
Chungpeng Fan
Neil Graham
Tanya Marie Momtahen
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Abstract

Anticuerpo para su uso en el tratamiento de la artritis reumatoide en un sujeto, en el que el sujeto se ha tratado previamente de artritis reumatoide de forma ineficaz con al menos un fármaco antirreumático modificador de la enfermedad (FAME), en el que el, al menos un, FAME se selecciona del grupo que consiste en metotrexato, leflunomida, sulfasalazina, hidroxicloroquina, abatacept, rituximab, tocilizumab, adalimumab, certolizumab pegol, etanercept, golimumab e infliximab, en el que el anticuerpo comprende la región variable de la cadena pesada de la secuencia SEQ ID NO: 1 y la secuencia de la región variable de la cadena ligera de SEQ ID NO: 2, en el que el anticuerpo se administra en una cantidad de 150 mg o 200 mg cada dos semanas y metotrexato se administra en una cantidad de 6 a 25 mg por semana, y en el que el uso del anticuerpo mejora la calidad de vida relacionada con la salud del sujeto, en el que la mejora en la calidad de vida relacionada con la salud se caracteriza por: (i) un cambio con respecto al valor inicial (BL) de salud mental según el cuestionario SF-36 (SF-36 MH) de al menos 5, y (ii) un cambio con respecto al BL del resumen del componente mental según el cuestionario FS-36 (SF-36 MCS) de al menos 2,5. después de 24 semanas de tratamiento con el anticuerpo.

Description

DESCRIPCIÓN
Composiciones para mejorar la calidad de vida relacionada con la salud de pacientes con artritis reumatoide
Campo de la invención
La presente invención se refiere al campo de la artritis reumatoide. Más específicamente, la invención se refiere a un anticuerpo para su uso en el tratamiento de la artritis reumatoide en un sujeto, sujeto que se ha tratado previamente de artritis reumatoide de forma ineficaz con al menos un fármaco antirreumático modificador de la enfermedad (FAME), que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de sarilumab y metotrexato, en el que el uso del anticuerpo mejora la calidad de vida relacionada con la salud del sujeto.
Antecedentes
Se estima que aproximadamente del 0,5% al 1% de la población adulta de Norteamérica y Europa se ve afectada por artritis reumatoide (AR). La AR afecta a las mujeres con el doble de frecuencia que a los hombres y su incidencia es más alta entre mujeres mayores de 40 años.
La AR se caracteriza por sinovitis persistente y destrucción progresiva de cartílago y hueso en múltiples articulaciones. El sello distintivo de la enfermedad es una poliartritis simétrica que afecta de forma característica a las articulaciones pequeñas de las manos y los pies. El proceso inflamatorio también puede afectar a otros órganos, de forma característica a la médula ósea (anemia), los ojos (escleritis, epiescleritis), los pulmones (neumonitis intersticial, pleuritis), el órgano cardiaco (pericarditis) y la piel (nódulos, vasculitis leucocitoclástica). La inflamación sistémica se caracteriza por anomalías de laboratorio, tales como anemia, velocidad de sedimentación eritrocítica alta, fibrinógeno alto y proteína C reactiva (PCR) alta, y por síntomas clínicos de fatiga, pérdida de peso, atrofia muscular en las zonas articulares afectadas. La presencia de factores reumatoides de títulos altos policlonales y anticuerpos anti-péptidos citrulinados cíclicos (anti-CCP) proporciona evidencia de desregulación inmunitaria. Se ha estimado que entre el 65% y el 70% de los pacientes con AR padecen una enfermedad progresiva que conduce a la destrucción de articulaciones, discapacidad y muerte prematura.
Además de mejorar los síntomas clínicos de los pacientes con AR, ha habido un interés creciente en la mejora de la calidad de vida relacionada con la salud de los pacientes con AR. De hecho, además de los instrumentos habituales destinados a evaluar el estado de salud de los pacientes (presencia o ausencia de enfermedad y sus consecuencias), los médicos y profesionales clínicos han desarrollado nuevos instrumentos para medir la calidad de vida de los pacientes. La calidad de vida va más allá del continuo de deficiencia/discapacidad y minusvalía al preguntar qué estado de salud de los pacientes les impide tenerla y también sobre su respuesta emocional a estas limitaciones. La calidad de vida también refleja las influencias de los recursos personales, sociales y económicos que tiene un individuo y la forma en que estos interactúan con el estado de salud (British Journal of Rheumatology 1997; 36: 884-888).
El documento US 2013/0149310 divulga composiciones y procedimientos para tratar la artritis reumatoide mediante la administración de sarulimab a sujetos tratados previamente con metotrexato y/o antagonistas de TNF-alfa. No se describe en el documento US 2013/0149310 que el tratamiento de la artritis reumatoide mejora la calidad de vida relacionada con la salud.
Sumario
La presente divulgación proporciona un anticuerpo para su uso en el tratamiento de la artritis reumatoide en un sujeto, sujeto que se ha tratado previamente de artritis reumatoide de forma ineficaz con al menos un fármaco antirreumático modificador de la enfermedad (FAME), que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de sarilumab (SAR153191) y metotrexato, en el que el uso del anticuerpo mejora la calidad de vida relacionada con la salud del sujeto.
En consecuencia, la presente invención se refiere a un anticuerpo para su uso en el tratamiento de artritis reumatoide en un sujeto, sujeto que se ha tratado previamente de artritis reumatoide de forma ineficaz con al menos un fármaco antirreumático modificador de la enfermedad (FAME),
en el que el anticuerpo comprende la región variable de la cadena pesada de la secuencia SEQ ID NO: 1 y la secuencia de la región variable de la cadena ligera de la SEQ ID NO: 2,
en el que el anticuerpo se administra en una cantidad de 150 mg o 200 mg cada dos semanas y el metotrexato se administra en una cantidad de 6 a 25 mg por semana,
en el que el uso del anticuerpo mejora la calidad de vida relacionada con la salud del sujeto, y
en el que el sujeto logra después de 24 semanas de tratamiento con el anticuerpo
(i) un cambio con respecto al valor inicial (BL) de salud mental según el cuestionario SF-36 (SF-36 MH) de al menos 5, y (ii) un cambio con respecto al BL del resumen del componente mental según el cuestionario FS-36 (SF-36 MCS) de al menos 2,5.
En una forma de realización, el, al menos un, FAME se selecciona del grupo que consiste en metotrexato, leflunomida, sulfasalazina, hidroxicloroquina, abatacept, rituximab, tocilizumab, adalimumab, certolizumab pegol, etanercept, golimumab e infliximab.
El, al menos un, FAME se selecciona del grupo que consiste en metotrexato, leflunomida, sulfasalazina e hidroxicloroquina.
En otra forma de realización más, el, al menos un, FAME se selecciona del grupo que consiste en adalimumab, certolizumab pegol, etanercept, golimumab e infliximab.
En otra forma de realización, el anticuerpo se administra por vía subcutánea.
Descripción detallada
Los inventores han demostrado que, además de tratar la AR, el sarilumab también era eficaz para mejorar la calidad de vida de los sujetos que padecían artritis reumatoide.
Por lo tanto, la presente divulgación proporciona un anticuerpo para su uso en el tratamiento de artritis reumatoide en un sujeto, sujeto que se ha tratado previamente de artritis reumatoide de forma ineficaz con al menos un fármaco antirreumático modificador de la enfermedad (FAME),
en el que el anticuerpo comprende la región variable de la cadena pesada de la secuencia SEQ ID NO: 1 y la secuencia de la región variable de la cadena ligera de la SEQ ID NO: 2,
en el que el anticuerpo se administra en una cantidad de 150 mg o 200 mg cada dos semanas y el metotrexato se administra en una cantidad de 6 a 25 mg por semana,
en el que el uso del anticuerpo mejora la calidad de vida relacionada con la salud del sujeto, y
en el que el sujeto logra después de 24 semanas de tratamiento con el anticuerpo
(i) un cambio con respecto al valor inicial (BL) de salud mental según el cuestionario SF-36 (SF-36 MH) de al menos 5, y (ii) un cambio con respecto al BL del resumen de componente mental según el cuestionario FS-36 (SF-36 MCS) de al menos 2,5.
La mejora de la calidad de vida relacionada con la salud de un sujeto que padece artritis reumatoide se evalúa mediante puntuaciones de calidad de vida relacionada con la salud, que normalmente se seleccionan del grupo que consiste en:
- el resumen del componente físico según el cuestionario SF-36 (SF-36 PCS),
- el resumen del componente mental según el cuestionario SF-36 (SF-36 MCS),
- los ocho dominios del cuestionario SF-36:
o funcionamiento físico según el cuestionario SF-36 (SF-36 PF),
o rol físico según el cuestionario SF-36 (SF-36 RP),
o dolor corporal según el cuestionario SF-36 (SF-36 BP),
o salud general según el cuestionario SF-36 (SF-36 GH),
o vitalidad según el cuestionario SF-36 (SF-36 VT),
o funcionamiento social según el cuestionario SF-36 (SF-36 SF),
o rol emocional según el cuestionario SF-36 (SF-36 RE),
o salud mental según el cuestionario SF-36 (SF-36 MH),
- una evaluación funcional de terapia de enfermedades crónicas-fatiga (FACIT-F)
- WPAI,
- EVA de sueño.
La mejora de la calidad de vida relacionada con la salud de un sujeto que padece artritis reumatoide, después de la administración de sarilumab según la invención, se evalúa generalmente observando un cambio con respecto al valor inicial (BL) en cada una de dichas puntuaciones de calidad de vida relacionada con la salud.
El valor inicial se define como la puntuación obtenida por el sujeto antes de haberle administrado sarilumab según la invención.
El cambio con respecto el valor inicial se define como la diferencia existente entre la puntuación obtenida por el sujeto al inicio del estudio y la puntuación obtenida por el sujeto después de haberle administrado sarilumab según la invención, generalmente medida al menos 24 semanas después de la primera administración de sarilumab, en particular a las 24 semanas o a las 52 semanas después de la primera administración de sarilumab.
Puntuaciones de la calidad de vida relacionada con la salud
Cuestionario SF-36 V2
El cuestionario de salud SF-36v2® de QualityMetric formula 36 preguntas para medir la salud funcional y el bienestar desde el punto de vista del paciente. Es una medida práctica, fiable y válida de la salud física y mental que el paciente puede completar en un periodo de cinco a diez minutos y que es reconocida tanto por la comunidad científica como por las agencias reguladoras de la salud. QualityMetric (Lincoln, RI, Estados Unidos) proporciona todo el material y la orientación necesarios para medir las puntuaciones del cuestionario SF-36. El SF-36 V2 proporciona puntuaciones para ocho dominios (funcionamiento físico, rol físico, dolor corporal, salud general, vitalidad, funcionamiento social, rol emocional y salud mental, puntuándose cada escala de 0 a 100 e indicando las puntuaciones más elevadas mejor salud y bienestar), así como dos medidas de resumen de salud física y mental: el resumen del componente físico y el resumen del componente mental (Ware, JE.; Kosinski, M.; Keller, SD. SF-36 Physical and Menta1Health Summary Scales: A User's Manual. Boston, MA: The Health Institute; 1994). El proceso de puntuación se resume a continuación: 1. Introducir los datos de respuesta del ítem.
2. Recodificar los valores de respuesta del ítem.
3. Determinar las puntuaciones brutas de la escala del dominio de salud.
4. Transformar las puntuaciones brutas de la escala del dominio de salud en puntuaciones de 0 a 100.
5. Las puntuaciones brutas de 0 a 100 se convierten en puntuaciones transformadas en Z para cada uno de los 8 dominios, utilizando las fórmulas de conversión siguientes:
pf_z = (pf - 83,29094) / 23,75883;
rp_z = (rp - 82,50964) / 25,52028;
bp_z = (bp - 71,32527) / 23,66224;
gh_z = (gh - 70,84570) / 20,97821;
vt_z = (vt - 58,31411) / 20,01923;
sf_z = (sf - 84,30250) / 22,91921;
re_z = (re - 87,39733) / 21,43778;
mh_z = (mh - 74,98685) / 17,75604;
5. Transformar las puntuaciones del dominio de salud transformadas en Z en puntuaciones basadas en normas, así como
6. Puntuar las medidas de resumen de los componentes físico y mental:
I) Utilizando una fórmula ponderada específica (véase más adelante), las 8 puntuaciones del dominio de salud transformadas en z se utilizan para calcular la puntuación PCS. Esta puntuación PCS total se convierte en una puntuación PCS basada en normas:
FÍS_TOTAL = (PF_Z * 0,42402) (RP_Z * 0,35119) (BP_Z * 0,31754) (GH_Z * 0,24954) (VT_Z * 0,02877) (SF_Z * -0,00753) (RE_Z * -0,19206) (MH_Z * -0,22069);
II) Utilizando una fórmula ponderada específica diferente (véase más adelante), las 8 puntuaciones del dominio de salud transformadas en z se utilizan para calcular la puntuación MCS. Esta puntuación MCS total se convierte en una puntuación MCS basada en normas:
MENT_TOTAL = (PF_Z * -0,22999) (RP_Z * -0,12329) (BP_Z * -0,09731) (GH_Z * -0,01571) (VT_Z * 0,23534) (SF_Z * 0,26876) (RE_Z * 0,43407) (MH_Z * 0,48581);
La tabla siguiente muestra las medidas de construcción y resumen de las escalas del cuestionario SF-36:
Tabla: Modelo de medición del cuestionario SF-36 V2
Figure imgf000005_0001
La puntuación de cada uno de los 36 ítems se recopila en el CRF (formulario de informe de caso). A continuación, se utiliza un código SAS (sistema de análisis estadístico) (por ejemplo, el proporcionado por QualityMetric) para calcular las ocho escalas, las dos puntuaciones de las medidas de resumen y las puntuaciones de resumen normalizadas. Las puntuaciones de las medidas de resumen de PCS y MCS se calculan si al menos el 50% de las escalas de los componentes están disponibles. Las puntuaciones de la escala se calculan si al menos el 50% de los ítem están disponibles dentro de la escala correspondiente. Los ítems faltantes se asignan mediante la media de los ítems disponibles.
A continuación, se analiza el cambio con respecto al valor inicial (BL) en las puntuaciones del cuestionario SF-36 (puntuación del resumen del componente físico y puntuación del resumen del componente mental, así como los ocho dominios).
Puntuación del cuestionario SF-36 V2
Información general de puntuación:
Los ítems y las escalas se puntúan en 3 etapas (según las instrucciones de QualityMetric):
Etapa 1. Recodificar ítems, para después reducir a 10 ítems que se requieran
Etapa 2. Calcular las puntuaciones de la escala sumando los ítems de la misma escala (puntuaciones brutas de la escala); y
Etapa 3. T ransformar las puntuaciones brutas de la escala a una escala de 0 a 100 (escala transformada) Etapa 5: Calcular las puntuaciones en Z
Etapa 6: Convertir las puntuaciones en Z en puntuaciones basadas en normas para dominios
PCS: Calcular la puntuación PCS total utilizando una fórmula ponderada específica, convertirla en una puntuación basada en normas
MCS: Calcular la puntuación MCS total utilizando una fórmula ponderada específica, convertirla en una puntuación basada en normas
Recodificación del ítem:
Los 36 ítems deberán verificarse para detectar valores fuera de rango antes de asignar el valor final del ítem. Todos los valores fuera de rango deberán recodificarse como datos faltantes.
Cómo tratar los datos faltantes
Se calcula una puntuación de una escala si un encuestado ha respondido a al menos la mitad de los ítems de una escala de varios ítems (o la mitad más uno en el caso de escalas con un número impar de ítems). El algoritmo recomendado sustituye una estimación específica de la persona para cualquier ítem faltante cuando el encuestado ha respondido a al menos el 50 por ciento de los ítems de una escala. Una estimación psicométrica fiable es la puntuación promedio, para todos los ítems completados de la misma escala, para ese encuestado. Por ejemplo, si un encuestado deja en blanco un ítem de la escala de salud mental de 5 ítems, se sustituye la puntuación promedio del encuestado (en los 4 ítems de salud mental completados) por ese ítem. Al estimar la puntuación promedio del encuestado, se utilizan los valores del ítem finales del encuestado.
Calculo de puntuaciones de escala brutas
Después de la recodificación de los ítems, incluida la gestión de los datos faltantes, se calcula una puntuación bruta para cada escala. Esta puntuación es una suma algebraica simple de respuestas para todos los ítems de esa escala; si el encuestado ha respondido a al menos el 50% de los ítems de una escala de múltiples ítems, se puede calcular la puntuación. Si el encuestado no ha respondido a al menos el 50% de los ítems, la puntuación para esa escala deberá establecerse como faltante.
Transformación de las puntuaciones de una escala
La etapa siguiente implica la transformación de cada puntuación bruta a una escala de 0 a 100 utilizando la fórmula siguiente:
Escala transformada = [(puntuación bruta real - puntuación bruta posible más baja) / intervalo de puntuación bruta posible] x 100
Esta transformación convierte las puntuaciones más baja y más alta posibles en cero y 100, respectivamente.
Tabla - Puntuaciones brutas de ocho dominios del cuestionario SF-36 V2
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FACIT-Fatiga
La escala de evaluación funcional de terapia de enfermedades crónicas-fatiga (FACIT-Fatiga) se utiliza para evaluar la fatiga. El cuestionario FACIT-Fatiga y los materiales de puntuación e interpretación están disponibles en FACIT.org (Elmhurst, IL, Estados Unido). El cuestionario FACIT-F proporciona una serie de medidas genéricas y específicas con múltiples beneficios en cuanto a validez, facilidad de administración, aplicación general e interpretación, reconocidas tanto por la comunidad científica como por las agencias reguladoras de la salud.
En resumen, el cuestionario FACIT-Fatiga es un cuestionario de 13 ítems que se puntúan de 0 a 4 desarrollado originalmente para medir la fatiga en pacientes con cáncer y que actualmente se utiliza ampliamente en pacientes con artritis reumatoide por demostrar una buena consistencia y sensibilidad al cambio. Se le pide al paciente que responda a 13 preguntas que se puntúan de 0 a 4 (0 = nada, 1 = un poco, 2 = algo, 3 = bastante, 4 = mucho). La escala de fatiga tiene 13 ítems, siendo 52 la puntuación más alta posible. Una puntuación más alta en la escala de fatiga corresponde a un menor nivel de fatiga e indica una mejor calidad de vida.
Para calcular la puntuación de FACIT-Fatiga, se invierten las puntuaciones de respuestas de preguntas redactadas negativamente y después se añaden las respuestas de 13 ítems. Once ítems con respuestas presentan sus puntuaciones invertidas (puntuación de ítem = 4 - respuesta, si no falta la respuesta), y dos ítems (ítems 7-8) presentan sus respuestas sin cambios. Todos los ítems se añaden de forma que las puntuaciones más altas correspondan a menos fatiga. En los casos en que se omiten preguntas individuales, las puntuaciones se prorratean utilizando el promedio de otras respuestas de la escala.
FACIT-Fatiga = 13 * [suma(ítems invertidos) suma(ítems 7-8) / número de ítems respondidos
Cuestionario de sueño
La artritis reumatoide, como otras enfermedades crónicas, está asociada con alteraciones del sueño. Las alteraciones del sueño están relacionadas con el dolor, el estado de ánimo y la actividad de la enfermedad. El efecto de sarilumab sobre el dolor se evalúa en un cuestionario EVA de sueño. La escala varía de 0 (el sueño no es un problema) a 100 (el sueño es un problema importante).
WPAI
Se evalúa el deterioro de la productividad y la actividad laboral (WPAI). Los resultados de WPAI se expresan como porcentajes de deterioro, indicando los números más altos un mayor deterioro y menos productividad, es decir, peores resultados, de la forma siguiente:
- Q1 = empleado actualmente
- Q2 = horas perdidas debido a un problema específico (AR)
- Q3 = horas perdidas por otros motivos
- Q4 = horas realmente trabajadas
- Q5 = grado del problema que ha afectado a la productividad durante el trabajo
- Q6 = grado del problema que ha afectado a las actividades habituales.
Las puntuaciones se expresan en porcentajes.
- Porcentaje de tiempo de trabajo perdido debido a un problema (AR): 100 * Q2/(Q2 Q4)
- Porcentaje de deterioro mientras se trabaja debido a un problema: 10 * Q5
- Porcentaje de deterioro de la actividad debido a un problema: 10 * Q6
- Porcentaje de deterioro laboral general debido a un problema (AR):
100 * Q2 / (Q2 Q4) 100 * [1-Q2 / (Q2+Q4)) * (Q5/10)]
Al derivar las 4 puntuaciones de WPAI, los datos faltantes se gestionan utilizando las reglas siguientes:
- Porcentaje de tiempo de trabajo perdido debido a un problema (AR): Falta la puntación si falta Q2 o Q4.
- Porcentaje de deterioro mientras se trabaja debido a un problema: falta la puntuación si falta Q5.
- Porcentaje de deterioro de la actividad debido a problemas: falta la puntuación si falta Q6.
- Porcentaje de deterioro laboral general debido a un problema (AR): falta la puntuación si falta el porcentaje de tiempo de trabajo perdido debido a un problema (AR) o si falta el porcentaje de deterioro mientras se trabaja debido a un problema.
Sarilumab
La invención se refiere a un anticuerpo para su uso en el tratamiento de la artritis reumatoide en un sujeto, que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de sarilumab (SAR153191) y metotrexato, en el que el uso del anticuerpo mejora la calidad de vida relacionada con la salud del sujeto.
La divulgación proporciona composiciones farmacéuticas y el uso de estas composiciones para el tratamiento de la artritis reumatoide, en las que su uso mejora la calidad de vida relacionada con la salud del sujeto.
Estas composiciones incluyen al menos sarilumab y metotrexato.
El sarilumab es un anticuerpo que se une específicamente al receptor de interleucina-6 humano (hIL-6R). La región variable de cadena pesada de sarilumab comprende la secuencia de SEQ ID NO: 1. La región variable de cadena ligera de sarilumab comprende la secuencia de SEQ ID NO: 2.
FAME
Los fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FAME) incluyen, entre otros, metotrexato, sulfasalazina, hidroxicloroquina y leflunomida. Según las composiciones y los procedimientos de la divulgación, los FAME se pueden administrar de la forma siguiente. El metotrexato se puede administrar a razón de 10 a 25 mg por semana por vía oral o intramuscular. En otra forma de realización, el metotrexato se administra a razón de 6 a 25 mg/semana por vía oral o intramuscular a pacientes que son de la región de Asia-Pacífico o que descienden de personas que son de la región de Asia-Pacífico. La región de Asia-Pacífico incluye Taiwán, Corea del Sur, Malasia, Filipinas, Tailandia e India. En determinadas formas de realización, el metotrexato se administra a razón de entre 6 y 12, 10 y 15, 15 y 20 y 20 y 25 mg por semana. En otras formas de realización, el metotrexato se administra a razón de 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21,22, 23, 24 o 25 mg por semana. La leflunomida se puede administrar a razón de 10 a 20 mg por vía oral al día. En determinadas formas de realización, la leflunomida se puede administrar a razón de entre 10 y 12, 12 y 15, 15 y 17 y 18 y 20 mg por día. En otras formas de realización, la leflunomida se administra a razón de 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 o 20 mg por día. La sulfasalazina se puede administrar a razón de 1000 a 3000 mg por vía oral al día. En determinadas formas de realización, la sulfasalazina se puede administrar a razón de entre 1000 y 1400, 1400 y 1800, 1800 y 2200, 2200 y 2600 y 2600 y 3000 mg por día. En otras formas de realización, la sulfasalazina se administra a razón de 1000, 1100, 1200, 1300, 1400, 1500, 1600, 1700, 1800, 1900, 2000, 2100, 2200, 2300, 2400, 2500, 2600, 2700, 2800, 2900 o 3000 mg. por día. La hidroxicloroquina se puede administrar a razón de 200 a 400 mg por vía oral al día. En determinadas formas de realización, la hidroxicloroquina se puede administrar a razón de entre 200 y 240, 240 y 280, 280 y 320, 320 y 360 y 360 y 400 por día. En otras formas de realización, la hidroxicloroquina se puede administrar a razón de 200, 210, 220, 230, 240, 250, 260, 270, 280, 290, 300, 310, 320, 330, 340, 350, 360, 370, 380, 390 o 400 mg por día.
Procedimientos de administración y formulaciones
El anticuerpo para su uso tal como se describe en el presente documento comprende administrar una cantidad eficaz de sarilumab y metotrexato a un paciente. Tal como se utiliza en el presente documento, la frase "cantidad eficaz" significa una dosis del anticuerpo que da como resultado una mejora detectable de la calidad de vida relacionada con la salud de un sujeto que padece artritis reumatoide.
Por ejemplo, una dosis de sarilumab que produce una mejora en cualquiera de las siguientes puntuaciones de calidad de vida relacionada con la salud se considera una "cantidad eficaz":
- el resumen del componente físico según el cuestionario SF-36 (SF-36 PCS),
- el resumen del componente mental según el cuestionario SF-36 (SF-36 MCS),
- los ocho dominios del cuestionario SF-36:
o funcionamiento físico según el cuestionario SF-36 (SF-36 PF),
o examen físico de rol según el cuestionario SF-36 (SF-36 RP),
o dolor corporal según el cuestionario SF-36 (SF-36 BP),
o salud general según el cuestionario SF-36 (SF-36 GH),
o vitalidad según el cuestionario SF-36 (SF-36 VT),
o funcionamiento social según el cuestionario SF-36 (SF-36 SF),
o rol emocional según el cuestionario SF-36 (SF-36 RE),
o salud mental según el cuestionario SF-36 (SF-36 MH),
una evaluación funcional de terapia de enfermedades crónicas-fatiga (FACIT-F)
Como ejemplo, una cantidad eficaz de sarilumab que se administra al paciente variará dependiendo de la edad y el tamaño (por ejemplo, el peso corporal o el área superficial corporal) del paciente, así como la vía de administración y otros factores bien conocidos por los expertos en la técnica. En determinados ejemplos, la dosis de sarilumab administrada al paciente es de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 500 mg. Por ejemplo, se administran al paciente por semana aproximadamente 10 mg, aproximadamente 15 mg, aproximadamente 20 mg, aproximadamente 25 mg, aproximadamente 30 mg, aproximadamente 35 mg, aproximadamente 40 mg, aproximadamente 45 mg, aproximadamente 50 mg, aproximadamente 55 mg, aproximadamente 60 mg, aproximadamente 65 mg, aproximadamente 70 mg, aproximadamente 75 mg, aproximadamente 60 mg, aproximadamente 85 mg, aproximadamente 90 mg, aproximadamente 95 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 105 mg, aproximadamente 110 mg, aproximadamente 115 mg, aproximadamente 120 mg, aproximadamente 125 mg, aproximadamente 130 mg, aproximadamente 135 mg, aproximadamente 140 mg, aproximadamente 145 mg, aproximadamente 150 mg, aproximadamente 155 mg, aproximadamente 160 mg, aproximadamente 165 mg, aproximadamente 170 mg, aproximadamente 175 mg, aproximadamente 180 mg, aproximadamente 185 mg, aproximadamente 190 mg aproximadamente 195 mg, aproximadamente 200, aproximadamente 205 mg, aproximadamente 210 mg, aproximadamente 215 mg, aproximadamente 220 mg, aproximadamente 225 mg, aproximadamente 230 mg, aproximadamente 235 mg, aproximadamente 240 mg, aproximadamente 245 mg, aproximadamente 250 mg, aproximadamente 255 mg, aproximadamente 260 mg, aproximadamente 265 mg, aproximadamente 270 mg, aproximadamente 275 mg, aproximadamente 280 mg, aproximadamente 285 mg, aproximadamente 290 mg aproximadamente 295 mg, aproximadamente 300, aproximadamente 325 mg, aproximadamente 350 mg, aproximadamente 375 mg, aproximadamente 400 mg, aproximadamente 425 mg, aproximadamente 450 mg, aproximadamente 475 mg, aproximadamente 500 mg o más de sarilumab.
En un ejemplo, el sarilumab se administra a razón de 100-150 mg por semana. En otro ejemplo, el sarilumab se administra a razón de 100-200 mg cada dos semanas. En otros ejemplos, el sarilumab se administra a razón de aproximadamente 100 o aproximadamente 150 mg por semana. Según la presente invención, el sarilumab se administra a razón de 150 o 200 mg cada dos semanas.
La cantidad de sarilumab que se administra al paciente puede expresarse en términos de miligramos de anticuerpo por kilogramo de peso corporal del paciente (es decir, mg/kg). Por ejemplo, los procedimientos de la presente invención incluyen la administración de sarilumab a un paciente a una dosis diaria de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 100 mg/kg, de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 50 mg/kg o de aproximadamente 1 a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal del paciente.
Los procedimientos, que no forman parte de la presente invención, incluyen la administración de múltiples dosis de sarilumab a un paciente a lo largo de un periodo de tiempo específico. Por ejemplo, el sarilumab se puede administrar de 1 a 5 veces al día, de 1 a 5 veces a la semana, de 1 a 5 veces al mes o de 1 a 5 veces al año. En determinadas formas de realización, los procedimientos de la invención incluyen administrar una primera dosis de sarilumab a un paciente en un primer punto temporal, seguida de la administración de al menos una segunda dosis de sarilumab al paciente en un segundo punto temporal. La primera y segunda dosis, en determinadas formas de realización, pueden contener la misma cantidad de sarilumab. Por ejemplo, la primera y la segunda dosis pueden contener cada una de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 500 mg, de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 300 mg, de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 200 mg o de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 150 mg del anticuerpo. El periodo de tiempo entre la primera y la segunda dosis puede ser de unas pocas horas a varias semanas. Por ejemplo, el segundo punto temporal (es decir, el momento en que se administra la segunda dosis) puede ser de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 7 semanas después del primer punto temporal (es decir, el momento en que se administra la primera dosis). Según ejemplos que no forman parte de la presente invención, el segundo punto temporal puede encontrarse aproximadamente 1 hora, aproximadamente 4 horas, aproximadamente 6 horas, aproximadamente 8 horas, aproximadamente 10 horas, aproximadamente 12 horas, aproximadamente 24 horas, aproximadamente 2 días, aproximadamente 3 días, aproximadamente 4 días, aproximadamente 5 días, aproximadamente 6 días, aproximadamente 7 días, aproximadamente 2 semanas, aproximadamente 4 semanas, aproximadamente 6 semanas, aproximadamente 8 semanas, aproximadamente 10 semanas, aproximadamente 12 semanas, aproximadamente 14 semanas o más después del primer punto temporal. En determinados ejemplos, el segundo punto temporal es aproximadamente 1 semana o aproximadamente 2 semanas. La tercera y las siguientes dosis pueden administrarse de forma similar durante el periodo de tratamiento del paciente.
La invención proporciona composiciones para su uso en el tratamiento de artritis reumatoide que comprenden sarilumab y metotrexato. Las composiciones de la invención se administrarán con vehículos, excipientes y otros agentes adecuados que se incorporan en las formulaciones para proporcionar una mejor transferencia, liberación, tolerancia y similares. Se puede encontrar una pluralidad de formulaciones apropiadas en el formulario conocido por todos los químicos farmacéuticos: Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA. Estas formulaciones incluyen, por ejemplo, polvos, pastas, ungüentos, gelatinas, ceras, aceites, lípidos, vesículas que contienen lípidos (catiónicos o aniónicos) (tales como LIPOFECTIN™), conjugados de ADN, pastas de absorción anhidras, emulsiones de aceite en agua y de agua en aceite, emulsiones de Carbowax (polietilenglicoles de diversos pesos moleculares), geles semisólidos y mezclas semisólidas que contienen Carbowax. Véase también Powell et al. "Compendium of excipients for parenteral formulations" PDA (1998) J Pharm Sci Technol 52:238-311.
La dosis puede variar dependiendo de la edad y el peso del sujeto al que se le va a administrar, la enfermedad diana, las condiciones, la vía de administración y similares. Se conocen varios sistemas de administración y se pueden usar para administrar la composición farmacéutica de la invención, por ejemplo, encapsulación en liposomas, micropartículas, microcápsulas, endocitosis mediada por receptores (véase, por ejemplo, Wu et al. (1987) J. Biol. Chem. 262: 4429-4432). Los procedimientos de introducción incluyen, pero sin limitación, las vías intradérmica, intramuscular, intraperitoneal, intravenosa, subcutánea, intranasal, epidural y oral. La composición se puede administrar por cualquier vía conveniente, por ejemplo, mediante infusión o inyección en embolada, mediante absorción a través de revestimientos epiteliales o mucocutáneos (por ejemplo, mucosa oral, mucosa rectal e intestinal, etc.) y se puede administrar junto con otros agentes biológicamente activos. La administración puede ser sistémica o local. El sarilumab se puede administrar por vía subcutánea. El FAME se puede administrar por vía oral o intramuscular.
La composición farmacéutica también se puede administrar en una vesícula, en particular un liposoma (véase Langer (1990) Science 249: 1527-1533). En determinadas situaciones, la composición farmacéutica se puede administrar en un sistema de liberación controlada, por ejemplo, utilizando una bomba o materiales poliméricos. En otra forma de realización, se puede colocar un sistema de liberación controlada cerca del objetivo de la composición, requiriendo así solo una fracción de la dosis sistémica.
Las preparaciones inyectables pueden incluir formas de dosificación para inyecciones intravenosas, subcutáneas, intracutáneas e intramusculares, inyección local, infusiones por goteo, etc. Estas preparaciones inyectables pueden prepararse mediante procedimientos públicamente conocidos. Por ejemplo, las preparaciones inyectables se pueden preparar, por ejemplo, disolviendo, suspendiendo o emulsionando el anticuerpo, o su sal, descrito anteriormente en un medio acuoso estéril o un medio oleoso utilizado convencionalmente para inyecciones. Como medio acuoso para inyecciones, existen, por ejemplo, solución salina fisiológica, una solución isotónica que contiene glucosa y otros agentes auxiliares, etc., que se pueden usar en combinación con un agente solubilizante apropiado tal como un alcohol (por ejemplo, etanol), un polialcohol (por ejemplo, propilenglicol, polietilenglicol), un tensioactivo no iónico [por ejemplo, polisorbato 80, HCO-50 (aducto de polioxietileno (50 mol) de aceite de ricino hidrogenado)], etc. Como medio oleoso, se emplean, por ejemplo, aceite de sésamo, aceite de soja, etc., que se pueden utilizar en combinación con un agente solubilizante tal como benzoato de bencilo, alcohol bencílico, etc. La inyección así preparada se puede cargar en una ampolla apropiada.
Ventajosamente, las composiciones farmacéuticas para uso oral o parenteral descritas anteriormente se preparan en formas de dosificación en una dosis unitaria adecuada para que se adapte a una dosis de los ingredientes activos. Dichas formas de dosificación en una dosis unitaria incluyen, por ejemplo, comprimidos, píldoras, cápsulas, inyecciones (ampollas), supositorios, etc. La cantidad de FAME contenida es generalmente de aproximadamente 5 a 3000 mg por forma de dosificación en una dosis unitaria oral dependiendo del FAME específico utilizado. La cantidad de sarilumab contenida es generalmente de aproximadamente 100 a 200 mg por forma de dosificación subcutánea. En una forma de realización particular, el sarilumab se administra por vía subcutánea, como una solución acuosa tamponada a pH 6,0 que contiene:
- histidina 25 mM
- arginina 50 mM
- polisorbato 20 al 0,2% (p/v), y
- sacarosa al 5% (p/v)
- entre 100 mg/ml y 200 mg/ml de sarilumab.
En otra forma de realización particular, el sarilumab se administra por vía subcutánea, como una solución acuosa tamponada a pH 6,0 que contiene:
- histidina 25 mM
- arginina 50 mM
- polisorbato 20 al 0,2% (p/v), y
- sacarosa al 5% (p/v)
- entre 131 y 132 mg/ml de sarilumab, más particularmente 131,6 mg/ml de sarilumab.
En otra forma de realización particular más, el sarilumab se administra por vía subcutánea, como una solución acuosa tamponada a pH 6,0 que contiene:
- histidina 25 mM
- arginina 50 mM
- polisorbato 20 al 0,2% (p/v), y
- sacarosa al 5% (p/v)
- 175 mg/ml de sarilumab.
Según el anticuerpo para su uso tal como se divulga en el presente documento, el sarilumab (o la formulación farmacéutica que comprende el anticuerpo) se puede administrar al paciente utilizando cualquier dispositivo o mecanismo aceptable. Por ejemplo, la administración se puede realizar utilizando una jeringa y una aguja o con bolígrafo y/o dispositivo de administración autoinyector reutilizable. El anticuerpo para su uso según la presente invención incluye la utilización de numerosos bolígrafos y/o dispositivos de administración autoinyectores reutilizables para administrar un anticuerpo (o formulación farmacéutica que comprende el anticuerpo). Los ejemplos de dichos dispositivos incluyen, pero sin limitación, AUTOPEN™ (Owen Mumford, Inc., Woodstock, Reino Unido), bolígrafo DiSeTRONIC™ (Disetronic Medical Systems, Bergdorf, Suiza), bolígrafo HUMALOG MIX 75/25™, bolígrafo HUMALOG™, bolígrafo HUMALIN 70/30™ (Eli Lilly and Co., Indianápolis, IN), NOVOPEN™ I, II y III (Novo Nordisk, Copenhague, Dinamarca), NOVOPEN JUNIOR™ (Novo Nordisk, Copenhague, Dinamarca), bolígrafo BD™ (Becton Dickinson, Franklin Lakes, NJ), OPTIPEN™, OPTIPEN PRO™, OPTIPEN STARLET™ y OPTICLIK™ (Sanofi-aventis, Fráncfort, Alemania), por nombrar solo algunos. Los ejemplos de bolígrafos y/o dispositivos de administración autoinyectores desechables que tienen aplicaciones en la administración subcutánea de una composición farmacéutica de la presente invención incluyen, pero sin limitación, el bolígrafo SOLOSTAR™ (sanofi-aventis), el FLEXPEN™ (Novo Nordisk) y el KWIKPEN™ (Eli Lilly), el autoinyector SURECLICK™ (Amgen, Thousand Oaks, CA), el PENLET™ (Haselmeier, Stuttgart, Alemania), el EPIPEN (Dey, LP.) y el bolígrafo HUMIRA™ (Abbott Labs, Abbott Park, IL), por nombrar solo algunos.
También se contempla en el presente documento el uso de un microinfusor para administrar sarilumab (o formulación farmacéutica que comprende el anticuerpo) a un paciente. Tal como se utiliza en el presente documento, el término "microinfusor" significa un dispositivo de administración subcutánea diseñado para administrar lentamente grandes volúmenes (por ejemplo, hasta aproximadamente 2,5 ml o más) de una formulación terapéutica a lo largo de un periodo de tiempo prolongado (por ejemplo, aproximadamente 10, 15, 20, 25, 30 o más minutos), véanse, por ejemplo, el documento U.S. 6.629.949; el documento US 6.659.982; y Meehan et al., J. Controlled Release 46: 107-116 (1996). Los microinfusores son particularmente útiles para la administración de grandes dosis de proteínas terapéuticas contenidas en soluciones de alta concentración (por ejemplo, aproximadamente 100, 125, 150, 175, 200 o más mg/ml) y/o viscosas.
Administración combinada
La presente divulgación proporciona un anticuerpo para su uso en el tratamiento de la artritis reumatoide en un sujeto, sujeto que se ha tratado previamente de forma ineficaz de artritis reumatoide con al menos un fármaco antirreumático modificador de la enfermedad (FAME), que comprende la administración al sujeto de sarilumab y metotrexato, en el que el uso del anticuerpo mejora la calidad de vida relacionada con la salud del sujeto. Por lo tanto, el anticuerpo antihIL-6 se administra en combinación con al menos un agente terapéutico adicional, en el que el, al menos un, agente terapéutico adicional es metotrexato. En las presentes formas de realización, el agente terapéutico adicional se puede administrar de forma concurrente o secuencial con sarilumab. Por ejemplo, para la administración concurrente, se puede preparar una formulación farmacéutica que contenga tanto sarilumab como al menos un agente terapéutico adicional. La cantidad del agente terapéutico adicional que se administra en combinación con sarilumab en la puesta en práctica de los procedimientos de la presente invención puede determinarse fácilmente utilizando procedimientos rutinarios conocidos y fácilmente disponibles en la técnica.
En el presente documento se describen composiciones farmacéuticas que comprenden cualquiera de los siguientes, que no forman parte de la invención:
Una composición que comprende entre 100 y 150 mg de sarilumab (SAR153191) y 10-25 mg de metotrexato.
Una composición que comprende entre 100 y 200 mg de sarilumab (SAR153191) y 10-25 mg de metotrexato.
Una composición que comprende entre 100 y 150 mg de sarilumab (SAR153191) y 6-25 mg de metotrexato.
Una composición que comprende entre 100 y 200 mg de sarilumab (SAR153191) y 6-25 mg de metotrexato.
Una composición que comprende entre 100 y 150 mg de sarilumab (SAR153191) y 10-20 mg de leflunomida.
Una composición que comprende entre 100 y 200 mg de sarilumab (SAR153191) y 10-20 mg de leflunomida.
Una composición que comprende entre 100 y 150 mg de sarilumab (SAR153191) y 1000-3000 mg de sulfasalazina. Una composición que comprende entre 100 y 200 mg de sarilumab (SAR153191) y 1000-3000 mg de sulfasalazina. Una composición que comprende entre 100 y 150 mg de sarilumab (SAR153191) y 200-400 mg de hidroxicloroquina. Una composición que comprende entre 100 y 200 mg de sarilumab (SAR153191) y 200-400 mg de hidroxicloroquina. En el presente documento se describen procedimientos para mejorar la calidad de vida relacionada con la salud de un sujeto que padece artritis reumatoide que comprenden cualquiera de los siguientes, que no forman parte de la invención:
Un procedimiento que comprende administrar 150 mg o 200 mg de sarilumab (SARI 53191) cada dos semanas y 10­ 25 mg de metotrexato por semana a un sujeto que lo necesite.
Un procedimiento que comprende administrar 150 mg o 200 mg de sarilumab (SAR153191) cada dos semanas y 10­ 20 mg de leflunomida por día a un sujeto que lo necesite.
Un procedimiento que comprende administrar 150 mg o 200 mg de sarilumab (SAR153191) cada dos semanas y 1000-3000 mg de sulfasalazina por día a un sujeto que lo necesite.
Un procedimiento que comprende administrar entre 150 mg o 200 mg de sarilumab (SAR153191) cada dos semanas y 200-400 mg de hidroxicloroquina por día a un sujeto que lo necesite.
Población de pacientes
En determinadas formas de realización, las composiciones descritas en el presente documento se administran a poblaciones específicas de pacientes. Estas poblaciones incluyen pacientes que previamente se han tratado de artritis reumatoide con uno o más FAME de forma ineficaz. En otras formas de realización, el sarilumab se administra a un paciente que se ha tratado previamente de forma ineficaz con un FAME y un anticuerpo anti-hIL-6R distinto de sarilumab. Estos regímenes de tratamiento incluyen terapia anti-TNF-a, por ejemplo, regímenes de tratamiento anti-TNF-a biológicos. Los antagonistas anti-TNF-a biológicos incluyen etanercept, infliximab, adalimumab, golimumab y certolizumab pegot. Estos regímenes de tratamiento también incluyen terapia con FAME en ausencia de anticuerpo anti-hIL-6R.
Los FAME utilizados en esta terapia incluyen metotrexato, sulfasalazina, hidroxicloroquina y leflunomida. Los FAME se pueden administrar solos o en combinación con otra terapia que no sea un anticuerpo anti-hIL-6R, por ejemplo, sarilumab. En una forma de realización específica, el régimen de tratamiento anterior era metotrexato. En otra forma de realización, el tratamiento con metotrexato se mantiene en un paciente tratado con sarilumab. En determinadas formas de realización, se han administrado previamente al paciente tanto terapia anti-TNF-a como terapia con FAME. Las terapias se pueden realizar secuencialmente en cualquier orden o simultáneamente. En determinadas formas de realización, el paciente ha recibido estas terapias en los 2 años anteriores a recibir la combinación de sarilumab y uno o más FAME. En otras formas de realización, estas terapias se han recibido dentro de 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 años anteriores a recibir la combinación de sarilumab y metotrexato.
Las composiciones descritas en el presente documento se administran a poblaciones específicas de pacientes que han recibido uno o más de los regímenes de tratamiento descritos anteriormente, no siendo estos tratamientos eficaces. Tal como se utiliza en el presente documento, un tratamiento no ha sido eficaz cuando el tratamiento (por ejemplo, una dosis de anti-TNF-a y/o un FAME) no da como resultado una mejora detectable en uno o más síntomas asociados con la artritis reumatoide o que no causan un efecto biológico (por ejemplo, una disminución en el nivel de un biomarcador particular) que se correlacione con el mecanismo o los mecanismos patológicos subyacentes que dan lugar a la afección o síntoma(s) de la artritis reumatoide. Por ejemplo, se considera ineficaz un tratamiento que no mejora ninguno de los siguientes síntomas o afecciones: anemia por enfermedad crónica, fiebre, depresión, fatiga, nódulos reumatoides, vasculitis, neuropatía, escleritis, pericarditis, síndrome de Felty y/o destrucción de articulaciones.
También se puede detectar una mejora detectable utilizando los criterios de clasificación de la artritis reumatoide del American College of Rheumatism (Ac R). Por ejemplo, se puede utilizar una mejora del 20% (ACR20), 50% (ACR50) o 70% (ACR70) con respecto al valor inicial para demostrar una mejora detectable. A la inversa, los criterios de clasificación ACR pueden utilizarse para seleccionar pacientes que previamente se han tratado de forma ineficaz antes del tratamiento con terapia anti-IL6R. Por ejemplo, un paciente puede tratarse de forma ineficaz si no presenta una mejora detectable de al menos el 10% (por ejemplo, una mejora del 10%, 20%, 50% o 70%) según los criterios del ACR.
En otras formas de realización, la puntuación de la actividad de la enfermedad (DAS28) puede utilizarse para mostrar una mejora detectable o, por el contrario, un tratamiento ineficaz. DAS28 es una puntuación compuesta del recuento de articulaciones sensibles basado en 28 articulaciones, un recuento de articulaciones inflamadas basado en 28 articulaciones, una evaluación de salud general y un marcador de inflamación que se puede evaluar midiendo los niveles de proteína C reactiva (PCR). La respuesta a la enfermedad se puede presentar utilizando los criterios de respuesta de la Liga Europea contra el Reumatismo (EULAR). Una buena respuesta según este criterio es una mejora superior a 1,2 en la puntuación DAS28 con una puntuación actual superior o igual a 3,2. Una respuesta moderada es una mejora superior a 0,6 pero inferior o igual a 1,2 en la puntuación DAS28 y una puntuación actual superior a 3,2. La falta de respuesta es una mejora de menos de 0,6 en la puntuación DAS28 y una puntuación actual superior a 5,1. La remisión DAS28 es una puntuación DAS28 inferior a 2,6. También se puede mostrar una mejora detectable midiendo una mejora en cualquiera de los componentes de la puntuación DAS28.
En otros ejemplos de formas de realización, un tratamiento no ha sido eficaz cuando un paciente todavía presenta una "enfermedad activa" después del tratamiento. Por ejemplo, los pacientes presentan una "enfermedad activa" cuando presentan al menos 8 de 68 articulaciones sensibles y 6 de 66 articulaciones inflamadas, y/o proteína C reactiva de alta sensibilidad (hs-CRP) > 10 mg/l (> 1,0 mg/dl).
En una forma de realización específica, el sarilumab se administra a un paciente que previamente se ha tratado de forma ineficaz con metotrexato (MTX). En dicho ejemplo, los pacientes pueden haber recibido tratamiento continuo con MTX a razón de 10 a 25 mg/semana (o según los requisitos de etiquetado local si el intervalo de dosis difiere) durante al menos 12 semanas y con una dosis estable de MTX durante un mínimo de 8 semanas y todavía presentan una AR activa de moderada a grave, que se define como: (i) al menos 8 de 68 articulaciones sensibles y 6 de 66 articulaciones inflamadas, y (ii) proteína C reactiva de alta sensibilidad (hs-CRP) > 10 mg/l (> 1,0 mg/dl).
En una forma de realización, la población de pacientes comprende sujetos que no han recibido un agente biológico en los últimos tres meses. En determinadas formas de realización, un agente biológico es una proteína. Según otras formas de realización, la proteína es un anticuerpo o un fragmento del mismo. Según otras formas de realización, la proteína es una citoquina o un fragmento o derivado de la misma. En otras formas de realización, la proteína es recombinante. En otras formas de realización, el agente biológico es una vacuna, sangre, componente sanguíneo, alérgeno, célula somática, terapia génica o tejido biológico. Los productos biológicos incluyen factores sanguíneos, agentes trombolíticos, hormonas, factores de crecimiento hematopoyético, interferones, productos basados en interleucinas, vacunas y anticuerpos monoclonales. En determinadas formas de realización, el agente biológico es abatacept. En otras formas de realización, el agente biológico es adalimumab. En otras formas de realización, los agentes biológicos incluyen de forma no exhaustiva: bloqueadores del TNF-a tales como infliximab (Remicade®), adalimumab (Humira®), golimumab (Simponi®), etanercept (Enbrel®), certolizumab (Cimzia®); bloqueadores de IL-1 tales como anakinra (Kineret®), anticuerpos anti-CD20 tales como rituximab (Rituxan®), bloqueadores de la coestimulación de linfocitos T tales como abatacept (Orencia®) y anticuerpos anti-IL6 tales como sirukumab, clazakizumab o olokizumab.
Según otras formas de realización, el producto biológico es un producto médico biológico. Un producto médico biológico es un producto médico que se fabrica o se extrae de fuentes biológicas. En determinadas formas de realización, los productos biológicos se definen de forma que excluyan productos biológicos que son consumidos por animales para su nutrición. En estas formas de realización, los productos biológicos deben tener una consecuencia terapéutica específica para la población objeto más allá de la nutrición.
En otra forma de realización, la población de pacientes comprende sujetos que han recibido tratamiento con metotrexato durante al menos 6 semanas. En otras formas de realización, los sujetos han recibido metotrexato durante al menos 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21,22, 23, 24, 25 o 26 semanas. En formas de realización más específicas, los sujetos han recibido metotrexato, pero no han recibido otros FAME durante al menos 6 semanas. En otras formas de realización, los sujetos no han recibido un FAME distinto del metotrexato durante al menos 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25 o 26 semanas. Los FAME distintos del metotrexato incluyen leflunomida, sulfasalazina e hidroxicloroquina.
En otra forma de realización, la población de pacientes comprende sujetos que no padecen una enfermedad autoinmunitaria distinta de la artritis reumatoide. En determinadas formas de realización, la enfermedad autoinmunitaria distinta de la artritis es una o más patologías seleccionadas del grupo que consiste en encefalomielitis diseminada aguda (ADEM), enfermedad de Addison, agammaglobulinemia, alopecia areata, esclerosis lateral amiotrófica (también enfermedad de Lou Gehrig; enfermedad de la neurona motora), espondilitis anquilosante, síndrome antifosfolípido, síndrome antisintetasa, alergia atópica, dermatitis atópica, anemia aplásica autoinmunitaria, cardiomiopatía autoinmunitaria, enteropatía autoinmunitaria, anemia hemolítica autoinmunitaria, hepatitis autoinmunitaria, enfermedad autoinmunitaria del oído interno, síndrome linfoproliferativo autoinmunitario, neuropatía periférica autoinmunitaria, pancreatitis autoinmunitaria, síndrome poliendocrino autoinmunitario, dermatitis autoinmunitaria por progesterona, púrpura trombocitopénica autoinmunitaria, urticaria autoinmunitaria, uveítis autoinmunitaria, enfermedad de Balo/esclerosis concéntrica de Balo, enfermedad de Behcet, enfermedad de Berger, encefalitis de Bickerstaff, síndrome de Blau, penfigoide ampolloso, cáncer, enfermedad de Castleman, enfermedad celíaca, enfermedad de Chagas, polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica, osteomielitis multifocal recurrente crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, síndrome de Churg-Strauss, penfigoide cicatricial, síndrome de Cogan, enfermedad por crioaglutininas, deficiencia del componente 2 del complemento, dermatitis de contacto, arteritis craneal, enfermedad de Crohn, síndrome de Cushing, angitis leucocitoclástica cutánea, enfermedad de Dego, enfermedad de Dercum, dermatitis herpetiforme, dermatomiositis, diabetes mellitus tipo 1, esclerosis sistémica cutánea difusa, síndrome de Dressler, lupus inducido por fármacos, lupus eritematoso discoide, eczema, endometriosis, artritis relacionada con entesitis, fascitis eosinofílica, enfermedad eosinofílica, neumonía eosinofílica, epidermólisis ampollosa adquirida, eritema nudoso, eritroblastosis fetal, crioglobulinemia esencial mixta, síndrome de Evan, fibrodisplasia osificante progresiva, alveolitis fibrosante, gastritis, penfigoide gastrointestinal, glomerulonefritis, síndrome de Goodpasture, enfermedad de Grave, síndrome de Guillain-Barré (GBS), encefalopatía de Hashimoto, tiroiditis de Hashimoto, púrpura de Henoch-Schonlein, herpes gestacional, hidradenitis supurativa, síndrome de Hughes-Stovin, hipogammaglobulinemia, enfermedades inflamatorias idiopáticas desmielinizantes, fibrosis pulmonar idiopática, púrpura trombocitopénica idiopática, nefropatía por IgA, miositis por cuerpos de inclusión, polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica, cistitis intersticial, artritis idiopática juvenil, enfermedad de Kawasaki, síndrome miasténico de Lambert-Eaton, vasculitis leucocitoclástica, liquen plano, liquen escleroso, enfermedad de IgA lineal (LAD), hepatitis lupoide, lupus eritematoso, síndrome de Majeed, enfermedad de Meniere, poliangeítis microscópica, síndrome de Miller-Fisher, enfermedad mixta del tejido conectivo, morfea, enfermedad de Mucha-Habermann, esclerosis múltiple, miastenia grave, colitis microscópica, miositis, narcolepsia, neuromielitis óptica, neuromiotonía, penfigoide cicatricial ocular, síndrome de opsoclonus-mioclonus, tiroiditis de Ord, reumatismo palindrómico, PANDAS (trastornos neuropsiquiátricos autoinmunitarios pediátricos asociados con estreptococos), degeneración cerebelosa paraneoplásica, hemoglobinuria paroxística nocturna, síndrome de Parry Romberg, síndrome de Parsonage-Turner, pars planitis, pénfigo vulgar, anemia perniciosa, encefalomielitis perivenosa, síndrome POEMS, poliarteritis nodosa, polimialgia reumática, polimiositis, cirrosis biliar primaria, colangitis esclerosante primaria, neuropatía inflamatoria progresiva, psoriasis, artritis psoriásica, pioderma gangrenoso, aplasia de glóbulos rojos puros, encefalitis de Rasmussen, fenómeno de Raynaud, policondritis recidivante, síndrome de Reiter, síndrome de las piernas inquietas, fibrosis retroperitoneal, fiebre reumática, sarcoidosis, esquizofrenia, síndrome de Schmidt, síndrome de Schnitzler, escleritis, esclerodermia, enfermedad del suero, síndrome de Sjogren, espondiloartropatía, enfermedad de Still, síndrome de la persona rígida, endocarditis bacteriana subaguda, síndrome de Susac, síndrome de Sweet, corea de Sydenham, oftalmía simpática, lupus eritematoso sistémico, arteritis de Takayasu, arteritis temporal, trombocitopenia, síndrome de Tolosa-Hunt, mielitis transversa, colitis ulcerosa, enfermedad del tejido conectivo indiferenciado, espondiloartropatía indiferenciada, vasculitis urticaria, vasculitis, vitiligo y granulomatosis de Wegener.
En otra forma de realización, la población de pacientes comprende sujetos que no han recibido administración parenteral o intraarticular de glucocorticoides durante cuatro semanas. En otras formas de realización, los sujetos no han recibido administración parenteral o intraarticular de glucocorticoides durante al menos 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25 o 26 semanas. En determinadas formas de realización, los glucocorticoides incluyen uno o más seleccionados del grupo que consiste en cortisol, cortisona, prednisona, prednisolona, metilprednisolona, dexametasona, betametasona, fludrocortisona, acetato de desoxicorticosterona y aldosterona.
En determinados ejemplos, el sujeto se ha tratado previamente de artritis reumatoide de forma ineficaz mediante la administración de un antagonista de TNF-a. Específicamente, el sujeto podría haberse tratado durante al menos tres meses con el antagonista de TNF-a o podría haber sido intolerante al antagonista de TNF-a. El antagonista del TNF-a podría ser etanercept, infliximab, adalimumab, golimumab o certolizumab. En otras formas de realización, el sujeto se ha tratado previamente de artritis reumatoide de forma ineficaz mediante la administración de metotrexato.
En determinados ejemplos, se administran al sujeto sarilumab y leflunomida. La leflunomida se puede administrar por vía oral. La leflunomida también se puede administrar al sujeto a razón de entre 10 y 20 mg por día.
En otros ejemplos, se administran al sujeto sarilumab y sulfasalazina. La sulfasalazina se puede administrar por vía oral. La sulfasalazina también se puede administrar a razón de entre 1000 y 3000 mg por día al sujeto.
En otros ejemplos, se administran al sujeto sarilumab e hidroxicloroquina. La hidroxicloroquina se puede administrar por vía oral. La hidroxicloroquina también se puede administrar al sujeto a razón de entre 200 y 400 mg por día.
La presente divulgación también describe un procedimiento para mejorar la calidad de vida relacionada con la salud de un sujeto que padece artritis reumatoide que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de sarilumab y metotrexato, sujeto que se ha tratado previamente de artritis reumatoide de forma ineficaz mediante la administración de un producto terapéutico anti-TNF-a. En determinadas formas de realización, el sujeto se ha tratado previamente de artritis reumatoide de forma ineficaz mediante la administración de metotrexato. El metotrexato se puede administrar al sujeto a razón de entre 10 y 25 mg por semana.
En determinadas formas de realización, el sujeto es un mamífero. El mamífero puede ser un ser humano. En determinadas formas de realización, el ser humano desciende de individuos de Asia o el Pacífico. Los seres humanos descendientes de individuos de Asia o el Pacífico pueden recibir entre 6 y 25 mg por semana de metotrexato.
En determinados ejemplos, el sujeto se ha tratado previamente de artritis reumatoide de forma ineficaz mediante la administración de un antagonista de TNF-a. Específicamente, el sujeto podría haberse tratado durante al menos tres meses con el antagonista de TNF-a o podría haber sido intolerante al antagonista de TNF-a. El antagonista del TNF-a podría ser etanercept, infliximab, adalimumab, golimumab o certolizumab. En otras formas de realización, el sujeto se ha tratado previamente de artritis reumatoide de forma ineficaz mediante la administración de metotrexato.
La divulgación también describe una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de sarilumab y un miembro del grupo que consiste en leflunomida, sulfasalazina e hidroxicloroquina. El sarilumab podría estar presente en una cantidad de entre 50 y 150 mg por dosis o de entre 100 y 200 mg por dosis.
En determinados ejemplos, la composición incluye sarilumab y leflunomida. La leflunomida puede estar presente en forma de dosificación oral. La leflunomida puede estar presente en la composición en una cantidad de entre 10 y 20 mg por dosis.
En otros ejemplos, la composición incluye sarilumab y sulfasalazina. La sulfasalazina puede estar presente en forma de dosificación oral. La sulfasalazina puede estar presente en la composición en una cantidad de entre 1000 y 3000 mg por día para el sujeto.
En otros ejemplos, la composición incluye sarilumab e hidroxicloroquina. La hidroxicloroquina puede estar presente en forma de dosificación oral. La hidroxicloroquina puede estar presente en la composición en una cantidad de entre 200 y 400 mg por día para el sujeto.
La divulgación también describe un procedimiento para tratar la artritis reumatoide en un sujeto previamente tratado mediante la administración de metotrexato, leflunomida, sulfasalazina y/o hidroxicloroquina, que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de sarilumab.
En una forma de realización, el sujeto se ha tratado previamente de artritis reumatoide de forma ineficaz mediante la administración de metotrexato, leflunomida, sulfasalazina y/o hidroxicloroquina.
En otra forma de realización, se administra metotrexato, leflunomida, sulfasalazina y/o hidroxicloroquina junto con sarilumab.
En determinados ejemplos, el sujeto se ha tratado previamente de artritis reumatoide de forma ineficaz mediante la administración de un antagonista de TNF-a. En una forma de realización, el sujeto se ha tratado con un antagonista anti-TNF-a durante al menos 3 meses en los últimos 2 años o el sujeto era intolerante a al menos un antagonista del TNF-a. En otra forma de realización, el antagonista de TNF-a es un anti-TNF-a biológico. En otro ejemplo, el antagonista de TNF-a se selecciona del grupo que consiste en etanercept, infliximab, adalimumab, golimumab y/o certolizumab pegol.
La divulgación describe una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de sarilumab y un miembro del grupo que consiste en metotrexato, leflunomida, sulfasalazina e hidroxicloroquina.
La divulgación describe una combinación de: una composición farmacéutica que comprende sarilumab y una composición farmacéutica que comprende metotrexato, leflunomida, sulfasalazina o hidroxicloroquina para uso secuencial o simultáneo como medicamento.
Ejemplo:
Efecto de sarilumab sobre la calidad de vida relacionada con la salud [CVRS], la fatiga y el sueño en pacientes con artritis reumatoide en la semana 24 - Resultados de un estudio multicéntrico de fase 3, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo.
El sarilumab, un anticuerpo monoclonal humano dirigido contra el receptor de IL-6, demostró tener eficacia en la fase 3 del estudio SARIL-RA-MOBILITY en adultos con AR activa de moderada a grave con respuestas inadecuadas al metotrexato (MTX). Ambas dosis de sarilumab (150 mg y 200 mg en semanas alternas [q2w]) cumplieron los criterios de valoración clínicos, radiográficos, funcionales y de seguridad.
El objetivo del presente estudio adicional fue evaluar el efecto del sarilumab sobre la calidad de vida relacionada con la salud (CVRS), la fatiga y el sueño, todos los cuales fueron criterios de valoración secundarios predefinidos en función de los cambios medios desde el valor inicial [BL] en la semana 24 entre los pacientes que tenían un resultado notificado por el paciente (PRO) medido en ese punto temporal. Además, en la semana 12 se evaluó el deterioro de la productividad laboral.
Procedimientos:
Se seleccionaron aleatoriamente 1.282 pacientes para recibir placebo (PBO), sarilumab 150 mg cada 2 semanas o 200 mg cada 2 semanas (1:1:1) más MTX de fondo; el intento de tratar la población incluía 1.197. Los cuestionarios SF-36 [SF-36], evaluación funcional de terapia de enfermedades crónicas-fatiga (FACIT-F), escala analógica visual (EVA) de sueño y deterioro de la productividad y la actividad laboral [WPAI] se evaluaron al inicio, la semana 12 [WPAI solamente], las semanas 24 y 52.
Resultados:
Se notificaron mejoras estadísticamente significativas frente al PBO en la semana 24 en el cuestionario SF-36 en el resumen del componente físico (PCS) y el resumen del componente mental (MCS), los 8 dominios de SF-36, FACIT-F y EVA de sueño por pacientes que recibieron sarilumab 150 mg y 200 mg, que superó con creces la diferencia mínima clínicamente importante (MCID) en todas las puntuaciones del cuestionario SF-36 [la MCID para PCS y MCS es un cambio con respecto al BL de al menos 2,5; la MCID para los 8 dominios es un cambio con respecto al BL de al menos 5,0, la MCID para FACIT-F es un cambio con respecto al BL de al menos 3,0 y la MCID para EVA de sueño es un cambio con respecto al BL de al menos 4,1] en ambos grupos de tratamiento activo (tabla 1, en negrita). Se notificaron mejoras estadísticamente significativas en las puntuaciones de % de deterioro laboral general según el cuestionario WPAI debido a AR para el grupo de 150 mg en la semana 12. Las mejoras evidentes en la semana 24 se mantuvieron hasta la semana 52 [datos no mostrados].
Conclusiones: En este ensayo de fase 3, los pacientes con AR activan que recibieron ambas dosis de sarilumab notificaron mejoras clínicamente significativas y estadísticamente significativas frente al placebo en todas las puntuaciones de CVRS y de fatiga en la semana 24, que se mantuvieron hasta la semana 52. También se notificó un beneficio estadísticamente significativo en el sueño para ambas dosis y el % de deterioro laboral general para la dosis de sarilumab 150 mg cada 2 semanas.
Tabla 1. CVRS, fatiga, WPAI y EVA de sueño al inicio, semana 12 (solo para WPAI) y semana 24:
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Claims (4)

  1. REIVINDICACIONES
    Anticuerpo para su uso en el tratamiento de la artritis reumatoide en un sujeto,
    en el que el sujeto se ha tratado previamente de artritis reumatoide de forma ineficaz con al menos un fármaco antirreumático modificador de la enfermedad (FAME), en el que el, al menos un, FAME se selecciona del grupo que consiste en metotrexato, leflunomida, sulfasalazina, hidroxicloroquina, abatacept, rituximab, tocilizumab, adalimumab, certolizumab pegol, etanercept, golimumab e infliximab,
    en el que el anticuerpo comprende la región variable de la cadena pesada de la secuencia SEQ ID NO: 1 y la secuencia de la región variable de la cadena ligera de SEQ ID NO: 2, en el que el anticuerpo se administra en una cantidad de 150 mg o 200 mg cada dos semanas y metotrexato se administra en una cantidad de 6 a 25 mg por semana, y en el que el uso del anticuerpo mejora la calidad de vida relacionada con la salud del sujeto, en el que la mejora en la calidad de vida relacionada con la salud se caracteriza por:
    (i) un cambio con respecto al valor inicial (BL) de salud mental según el cuestionario SF-36 (SF-36 MH) de al menos 5, y (ii) un cambio con respecto al BL del resumen del componente mental según el cuestionario FS-36 (SF-36 MCS) de al menos 2,5.
    después de 24 semanas de tratamiento con el anticuerpo.
  2. 2. Anticuerpo para su uso según la reivindicación 1, en el que el, al menos un, FAME se selecciona del grupo que consiste en metotrexato, leflunomida, sulfasalazina e hidroxicloroquina.
  3. 3. Anticuerpo para su uso según la reivindicación 1, en el que el, al menos un, FAME se selecciona del grupo que consiste en adalimumab, certolizumab pegol, etanercept, golimumab e infliximab.
  4. 4. Anticuerpo para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el anticuerpo se administra por vía subcutánea.
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