ES2893825T3 - Métodos de tratamiento de lesiones cerebrales - Google Patents
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Abstract
Una composición que comprende 2,4-disulfonil-α-fenil-tert-butilnitrona para su uso en un método de tratamiento de un traumatismo craneoencefálico inducido por una onda expansiva o por ruido o en un método de tratamiento de acúfenos inducidos por ruido mediante administración oral.
Description
DESCRIPCIÓN
Métodos de tratamiento de lesiones cerebrales
Antecedentes
Existe cada vez más evidencia de que la sobrepresión de una onda expansiva se transmite a través del cráneo hacia el cerebro. Esto origina la posibilidad de causar un traumatismo craneoencefálico (TCE), incluido el daño a los centros auditivos centrales del cerebro, por ejemplo, el tronco encefálico, el lóbulo temporal y el tálamo, lo que podría explicar síntomas tales como una pérdida auditiva, mareos y acúfenos. De particular importancia es la observación de que el TCE relacionado con una onda expansiva produce tasas significativamente mayores de pérdida auditiva y acúfenos (60 %) en comparación con el TCE no relacionado con una onda expansiva. De manera similar, se han informado de cambios intensos inducidos por sonidos o ruidos en la estructura auditiva central, incluido el núcleo coclear, el colículo inferior, el cuerpo geniculado medial y la corteza auditiva primaria.
Aunque algunos daños mecánicos tendrán efectos permanentes, una gran parte del daño a largo plazo resulta de procesos moleculares y celulares secundarios que son desencadenados por el trauma inducido por la onda expansiva y que amplían los efectos del daño mecánico. El TCE inicia un proceso de lesión casi inmediato que incluye contusión, lesión axonal difusa, hematoma, hemorragia subaracnoidea al que sigue poco después una variedad de lesiones secundarias. Las lesiones secundarias pueden incluir isquemia, edema, daño oxidativo, disminución del ATP, cambios en el citoesqueleto, inflamación y activación de las vías de muerte celular. Hasta la fecha, no se ha investigado aun minuciosamente un planteamiento terapéutico eficaz que aborde estos procesos celulares y moleculares secundarios. Por tanto, existe una necesidad sustancial de métodos de tratamiento y compuestos adecuados para tratar estos problemas asociados a las víctimas de un TCE. El documento US 5780510 se refiere a la 2,4-disulfofenilbutilnitrona para su uso como agente farmacéutico. El documento WO 01/89507 se refiere a la alfa-(2,4-disulfofenil)-N-ferfbutilnitrona para su uso en el tratamiento de diversas enfermedades y afecciones, especialmente los accidentes cerebrovasculares.
Sumario
La invención proporciona una composición que comprende 2,4-disulfonil-a-fenil-ferf-butilnitrona para su uso en un método de tratamiento de traumatismos craneoencefálicos inducidos por ruido e inducidos por una onda expansiva o en un método de tratamiento de acúfenos inducidos por ruido mediante administración oral. En un aspecto de la realización actual, la composición comprende además uno o más compuestos seleccionados entre N-acetilcisteína (NAC), acetil-L-carnitina, éster monoetílico de glutatión, ebseleno, D-metionina, carbamationa y péptidos de Szeto-Schiller. Otros aspectos de la invención se exponen en las reivindicaciones dependientes.
Breve descripción de las figuras
Las figuras 1A-1F proporcionan imágenes del núcleo coclear dorsal (DCN) con inmunotinción para c-Fos en sujetos de control (1A), en sujetos expuestos a ruido (1B - 1 hora después del ruido; 1C - 8 horas después del ruido; 1E -24 horas después del ruido) y en sujetos tratados con 2,4-disulfonil-a-fenil-ferf-butilnitrona (2,4-disulfonil PBN) y NAC 4 horas después de la exposición al ruido (1D: 8 horas después del ruido; 1F: 24 horas después del ruido). La figura 1G proporciona un gráfico de barras que representa el número de células positivas para c-Fos contadas en el DCN de las imágenes de las figuras 1A-1F, en el que NC = controles normales, H-N = horas después de la exposición al ruido, D-N = días después de la exposición al ruido y T = recibido tratamiento con 2,4-disulfonil PBN NAC.
La figura 2 proporciona un gráfico de barras que representa el número de células positivas para c-Fos en el núcleo coclear posteroventral (PVCN) en varios tiempos después de la exposición al ruido en ausencia y en presencia de tratamiento con 2,4-disulfonil PBN) y NAC, en el que NC = controles normales, H-N = horas después de la exposición al ruido, D-N = días después de la exposición al ruido y T = recibido tratamiento con 2,4-disulfonil PBN NAC.
Las figuras 3A-3F proporcionan imágenes del núcleo coclear anteroventral. (AVCN) con inmunotinción para c-Fos en sujetos de control (3A), en sujetos expuestos a ruido (3B - 1 hora después del ruido; 3C - 8 horas después del ruido; 3E - 24 horas después del ruido) y en sujetos tratados con 2,4-disulfonil PBN y NAC 4 horas después de la exposición al ruido (3D - 8 horas después del ruido; 3F - 24 horas después del ruido).
La figura 3G proporciona un gráfico de barras que representa el número de células positivas para c-Fos contadas en el AVCN de las imágenes de las figuras 3A-3f , en el que NC = controles normales, H-N = horas después de la exposición al ruido, D-N = días después de la exposición al ruido y T = recibido tratamiento con 2,4-disulfonil PBN NAC.
La figura 4 proporciona un gráfico de barras que representa una comparación de los resultados de la figura 1G, la figura 2 y la figura 3G.
Las figuras 5A-5C proporcionan imágenes de la región media del DCN con inmunotinción para precerebelina en sujetos de control (5A), en sujetos expuestos a ruido (5B) y en sujetos expuestos a ruido y con tratamiento con 4-hidroxi-a-fenilbutilnitrona (4-OHPBN) NAC ALCAR (5C).
La figura 5D proporciona un gráfico de barras que representa la densidad de células positivas para precerebelina
en las regiones lateral, media y medial del DCN en sujetos de control, en sujetos expuestos a ruido y en sujetos expuestos a ruido y con tratamiento con 4-OHPBN NAC ALCAR.
Las figuras 6A-6C proporcionan imágenes de la región media del DCN con inmunotinción para PEP19 en sujetos de control (6A), en sujetos expuestos a ruido (6B) y en sujetos expuestos a ruido y con tratamiento (4-OHPBN NAC ALCAR) (6C).
La figura 6D proporciona un gráfico de barras que representa la densidad de células positivas para PEP19 en las regiones lateral, media y medial del DCN en sujetos de control, en sujetos expuestos a ruido y en sujetos expuestos a ruido y con tratamiento (4-OHPBN NAC ALCAR).
Las figuras 7A-7C proporcionan imágenes de la región media del DCN con inmunotinción para NeuN en sujetos de control (7A), en sujetos expuestos a ruido (7B) y en sujetos expuestos a ruido y con tratamiento (4-OHPBN NAC ALCAR) (7C).
La figura 7D proporciona un gráfico de barras que representa la densidad de células positivas para NeuN en las regiones lateral, media y medial del DCN en sujetos de control, en sujetos expuestos a ruido y en sujetos expuestos a ruido y con tratamiento (4-OHPBN NAC ALCAR).
Las figuras 8A-8C proporcionan imágenes de microscopía electrónica de transmisión de las terminales nerviosas que rodean los cuerpos de células en forma de rueda de carro en la región media del DCN de sujetos de control (8A), de sujetos después de la exposición al ruido (8B) y de sujetos tratados con 4-OHPBN NAC ALCAR cuatro horas después de la exposición al ruido (8C).
Las figuras 8D-8F representan las figuras 8A-8C, respectivamente, a un aumento mayor.
Las figuras 8G-8I proporcionan imágenes de microscopía electrónica de transmisión de las terminales nerviosas que rodean las dendritas primarias de los cuerpos de células en forma de rueda de carro en la región media del DCN de sujetos de control (8G), de sujetos después de la exposición al ruido (8H) y de sujetos tratados con 4-OHPBN NaC + ALCAR cuatro horas después de la exposición al ruido (8I).
Las figuras 8J-8L representan las figuras 8G-8I, respectivamente, a un aumento mayor.
La figura 9 proporciona un gráfico de barras que representa la densidad de células positivas para la proteína precursora amiloide (APP) en el hipocampo de sujetos expuestos a una onda expansiva, en el que NC = controles normales (sin onda expansiva), H-B = horas después de la onda expansiva, D-B = días después de la onda expansiva, y T = tratamiento con 2,4-disulfonil PBN NAC 4 horas después de la onda expansiva.
La figura 10A proporciona una imagen de microscopía óptica (4X de aumento) del DCN con inmunotinción para la proteína ácida fibrilar glial (GFAP) en un sujeto de control normal.
Las figuras 10B-10D proporcionan imágenes de microscopía óptica (20X de aumento) de la región media del DCN con inmunotinción para GFAP de sujetos de control normal (10B), de sujetos expuestos a una onda expansiva (10C) y de sujetos expuestos a una onda expansiva seguida de un tratamiento con 2,4-disulfonil PBN NAC (10D). La figura 10E proporciona un gráfico de barras que representa la densidad de células positivas para GFAP en las regiones lateral, media y medial del DCN en sujetos de control, en sujetos expuestos a una onda expansiva y en sujetos expuestos a una onda expansiva seguida de un tratamiento con 2,4-disulfonil PBN NAC.
La figura 11 proporciona un gráfico de barras que representa el aumento en tanto por ciento de la permeabilidad de la barrera hematoencefálica en sujetos expuestos a una onda expansiva en ausencia (control) y en presencia de 2,4-disulfonil PBN (HPN-07) NAC administrados una hora después de la onda expansiva.
Las figuras 12A-12C representan secciones del hipocampo con inmunotinción para doblecortina en sujetos de control no expuestos a un trauma por ruido (figura 12A), sujetos 6 meses después de la exposición al ruido sin tratamiento (figura 12B) y con tratamiento con HPN-07 (figura 12C).
Las figuras 13A-13E representan secciones de la corteza entorrinal con inmunotinción para doblecortina en sujetos de control no expuestos a un trauma por ruido (figura 13A), en sujetos 21 días y 6 meses después de la exposición al ruido sin tratamiento (figuras 13B y 13D, respectivamente), y con tratamiento con HPN-07 en los mismos tiempos (figuras 13C y 13E, respectivamente).
Descripción detallada
La invención proporciona una composición que comprende 2,4-disulfonil-a-fenil-íerf-butilnitrona para su uso en métodos de tratamiento de acúfenos inducidos por ruido y traumatismos craneoencefálicos inducidos por una onda expansiva o por ruido mediante administración oral. El traumatismo craneoencefálico (TCE) es una alteración de la función cerebral, u otra evidencia de patología cerebral, causada por una fuerza externa. Las fuerzas externas que causan el TCE incluyen, si bien no se limitan a estas, lesiones penetrantes (penetración de un objeto en el cerebro) y lesiones no penetrantes o cerradas tales como las debidas a la exposición a una onda expansiva o a una presión (TCE inducida por una onda expansiva), golpes en la cabeza con un objeto, o las debidas a la exposición a un ruido (TCE inducido por ruido). La presente invención demuestra la funcionalidad de la 2,4-disulfonil-a-fenil-ferf-butilnitrona y el efecto sinérgico de combinar la 2,4-disulfonil-a-fenil-ferf-butilnitrona con N-acetilcisteína (NAC) en el tratamiento de acúfenos y un traumatismo craneoencefálico. Para los fines del resto de la presente divulgación, la 2,4-disulfonil-afenil-ferf-butilnitrona se denominará 2,4-disulfonil PBN o HPN-07.
La 2,4-disulfonil PBN tiene la estructura siguiente:
La forma ácida del compuesto tiene la estructura siguiente:
La forma ácida puede ser un sólido o puede encontrarse en soluciones de pH bajo. La forma de sal ionizada del compuesto existe a un pH más alto y puede estar representada por cualquiera de las estructuras siguientes:
En la forma de sal, X es un catión farmacéuticamente aceptable. Lo más común es que este catión sea un material monovalente tal como sodio, potasio o amonio, aunque también puede ser un catión multivalente solo o combinado con un anión monovalente farmacéuticamente aceptable, por ejemplo calcio con un anión cloruro, bromuro, yoduro, hidroxilo, nitrato, sulfonato, acetato, tartrato, oxalato, succinato, palmoato o similar; magnesio con tales aniones; zinc con tales aniones o similares. Entre estos materiales, los más preferentes son el ácido libre y las sales simples de sodio, potasio o amonio y se prefieren también las sales de calcio y magnesio, aunque en menor medida. El compuesto 2,4-disulfonil PBN se describe con detalle en la patente de Estados Unidos con n.° 5488 145. Las sales de 2,4-disulfonil PBN se pueden usar también para el tratamiento de lesiones cerebrales y acúfenos de una manera similar al uso de la 2,4-disulfonil PBN discutido más adelante.
Además, los péptidos antioxidantes, que se dirigen a las mitocondrias, son útiles en la presente invención y se pueden incluir como parte de la composición para tratar acúfenos y traumatismos craneoencefálicos. Estos compuestos impiden la generación de especies reactivas del oxígeno (ROS) intracelulares que lleva a un estrés oxidativo y al daño de las mitocondrias. El daño oxidativo de las mitocondrias es conocido porque causa apoptosis y necrosis que conducen a la muerte celular. Los péptidos antioxidantes preferentes son los péptidos de Szeto-Schiller (SS) y sus análogos funcionales. Estos compuestos tienen aminoácidos básicos y residuos aromáticos alternantes. En particular, los péptidos con análogos de tirosina (Tyr) o dimetiltirosina (Dmt) pueden eliminar oxirradicales. Estos compuestos inhiben la oxidación de las lipoproteínas de baja densidad. Los péptidos SS incluyen compuestos tales como el SS-31 (D-Arg-Dmt-Lys-Phe-NH2) y el SS-02 (Dmt-D-Arg-Phe-Lys-NH2). Además de los péptidos SS que contienen Tyr y Dmt, también son útiles en la presente invención los péptidos SS que contienen triptófano. Por último, los aminoácidos encontrados en los péptidos SS pueden ser L o D y pueden ser de origen natural, de origen no natural y derivados de
aminoácidos de origen natural. En particular, los péptidos SS divulgados en la solicitud PCT publicada WO 2005/072295 son adecuados para su uso en la presente invención. La composición de la presente invención puede incluir opcionalmente compuestos antioxidantes que incluyen, si bien no se limitan a estos, acetil-L-carnitina (ALCAR), éster monoetílico de glutatión, ebseleno, D-metionina.
También se divulga el uso de la 4-hidroxi-a-fenilbutilnitrona (4-OHPBN), o un derivado de la 4-OHPBN, sola o combinada con al menos un antioxidante para tratar lesiones cerebrales y acúfenos inducidos por ruido. Además, los derivados de la 4-OHPBN se pueden formular para mejorar la absorción oral, modificar la cinética de biodisponibilidad y/o se pueden formular en una combinación con uno o más de los compuestos anteriores. Preferentemente, las composiciones para tratar lesiones cerebrales y acúfenos se administrarán por vía oral. Sin embargo, también deben funcionar bien otros métodos que administran las composiciones al cuerpo por vía sistémica.
Tal como se demuestra en los ejemplos, los inventores han descubierto que la 4-hidroxi-a-fenilbutilnitrona (4-OHPBN) o la 2,4-disulfonil PBN, administradas en combinación con N-acetilcisteína (NAC) en un periodo de una a cuatro horas después de la exposición al ruido o la exposición a una onda expansiva, pueden prevenir los cambios moleculares asociados al traumatismo craneoencefálico resultante. Además, las áreas del cerebro afectadas por la exposición al ruido o a una onda expansiva, tal como el núcleo coclear dorsal, se han asociado a la etiología de los acúfenos, lo que proporciona un nuevo planteamiento terapéutico para el tratamiento de los acúfenos.
Las composiciones de la presente invención se administran por vía oral. Asimismo, la composición activa se puede administrar en forma de formulación de nanopartículas o dendrímeros. Las nanopartículas pueden ser multifuncionales y estar compuestas por un polímero y partículas de óxido de hierro paramagnéticas para permitir la aplicación de fuerzas magnéticas externas con el fin de ayudar a la administración del fármaco a la diana deseada, tal como el núcleo coclear dorsal. Además, la composición se puede formular con aditivos conocidos por los expertos en la técnica para mejorar la absorción oral y modificar la cinética de biodisponibilidad.
Ejemplos
En los ejemplos que siguen, los inventores demuestran que la exposición a altos niveles de ruido y a ondas expansivas (exposición a altas presiones) puede inducir cambios moleculares y celulares asociados al traumatismo craneoencefálico en ciertas regiones, incluido el núcleo coclear dorsal, el hipocampo y la corteza entorrinal. Asimismo, los inventores demuestran que la administración de una composición que comprende 2,4-disulfonil PBN (HPN-07), sola o combinada con NAC, puede revertir los cambios celulares asociados al traumatismo craneoencefálico. Al hacer esto, se pueden reducir los síntomas del traumatismo craneoencefálico, incluidos los acúfenos inducidos por ruido. De manera alternativa, los inventores demuestran que una composición que comprende 4-hidroxi-a-fenilbutilnitrona, NAC y ALCAR puede tener efectos terapéuticos similares.
Ejemplo de referencia 1
El fin de este ejemplo es demostrar que una composición que comprende 2,4-disulfonil PBN (HPN-07) y NAC es eficaz para revertir los cambios moleculares indicativos de un traumatismo craneoencefálico inducido por ruido en el núcleo coclear dorsal.
Los estudios de IRM en animales que sufren acúfenos inducidos por exposición crónica al ruido han demostrado un aumento de la actividad cerebral en el núcleo coclear dorsal. La expresión de c-Fos, un gen temprano inmediato, se usa ampliamente como marcador aceptado de la actividad neuronal. Se han observado aumentos en la expresión de c-Fos en el sistema nervioso central en un periodo de unas pocas horas a 5,5 semanas después de la exposición al ruido, lo que sugiere que la expresión de c-Fos podría representar un correlato neuronal de los acúfenos o de la plasticidad asociada a los acúfenos inducidos por ruido. El aumento de la expresión de c-Fos también se ha asociado a una lesión cerebral. En el presente ejemplo, la expresión de c-Fos se examinó durante un periodo de 1 hora a 21 días después de la exposición a un ruido de banda de octava con un SPL de 115 dB con y sin la administración de una composición que comprende HPN-07 y NAC.
En el estudio se usaron ratas adultas (Sprague Dawley, 4-6 en cada grupo). Los animales de los grupos de ruido (N) y de los grupos de ruido más tratamiento (N/T) se expusieron a un ruido de banda de octava con un SPL de 115 dB centrada en 14 kHz durante 1 hora. Se administró por vía intraperoneal una composición que comprendía 20 mg/kg de HPN-07 y 50 mg/kg de NAC 4 horas después de la exposición al ruido y dos veces al día durante los 2 días siguientes. Las ratas que no se sometieron a una exposición al ruido sirvieron como controles normales (NC). La respuesta auditiva del tronco encefálico (ABR) y los productos de distorsión/otoemisiones acústicas (DPOAE) se registraron antes de la exposición al ruido y el sacrificio. Se recogieron los troncos encefálicos 1 hora (1H), 8H, 24H, 7 días (7D) y 21D después de la exposición al ruido y se procesaron para insertarlos en parafina y seccionarlos con un grosor de 6 |jm. Las células positivas para c-Fos se identificaron mediante tinción inmunohistoquímica. La inmunodensidad se determinó mediante microscopía óptica como el número de células positivas por milímetro cuadrado. Los datos se analizaron estadísticamente (ANOVA de una vía y pruebas de Tukey HSD).
La figura 1 muestra ejemplos de imágenes de inmunotinción para c-Fos obtenidas del núcleo coclear dorsal (DCN) de
los grupos de control normal (A), de exposición al ruido (B, C, E) y de ruido/tratamiento (D, F) mediante microscopía óptica. Numerosas células con tinción positiva para c-Fos se encontraron principalmente en la capa de soma fusiforme con pocas células positivas en las capas molecular y profunda 1H después de la exposición al ruido (B), lo que sugiere que la expresión de c-Fos estaba regulada positivamente en el DCN inmediatamente después de la exposición al ruido. El número de células positivas disminuyó 8H (C) y 24 H (E), y volvió al nivel normal 7D y 21D (no mostrado), después de la exposición al ruido. Se contaron las células con tinción positiva en el DCN y se analizaron estadísticamente (G). Se encontró un número significativamente mayor de células positivas para c-Fos en los grupos 1H-N, 8H-N y 24H-N en comparación con el grupo NC (p < 0,01). También se encontró una diferencia significativa entre los grupos 8H-N y 8H-N/T (p < 0,01), lo que sugiere que el tratamiento con una composición que comprende HPN-07 y NAC regula negativamente la expresión de c-Fos en el DCN en este tiempo posterior a la exposición al ruido.
La figura 2 representa los resultados de la medición de la densidad de inmunotinción para c-Fos en el PVCN. Se encontró un número significativamente mayor de células positivas para c-Fos en el grupo 1H-N en comparación con el grupo NC (p < 0,01), lo que sugiere que la expresión de c-Fos estaba regulada positivamente en el PVCN inmediatamente después de la exposición al ruido.
La figura 3 proporciona ejemplos de imágenes de inmunotinción para c-Fos obtenidas del núcleo coclear anteroventral (AVCN) de los grupos de control normal (A), de exposición al ruido (B, C, E) y de ruido/tratamiento (D, F) mediante microscopía óptica. Se encontraron muchas células con tinción positiva para c-Fos en el AVCN 1H después de la exposición al ruido (B), lo que sugiere que la expresión de c-Fos estaba regulada positivamente en el AVCN inmediatamente después de la exposición al ruido. El número de células positivas volvió al nivel normal 8H (C) y 7-21D (no mostrado) después de la exposición al ruido. Sin embargo, hubo un segundo máximo de regulación positiva 24H después de la exposición al ruido. Se contaron las células con tinción positiva en el DCN y se analizaron estadísticamente (G). Se encontró un número significativamente mayor de células positivas para c-Fos en los grupos 1H-N y 24H-N en comparación con el grupo NC (p < 0,05 o p < 0,01). También se encontró una diferencia significativa entre los grupos 8H-N y 8H-N/T (p < 0,01), lo que sugiere que la administración de la composición que comprende HPN-07 NAC regulaba negativamente la expresión de c-Fos en el DCN en este tiempo posterior a la exposición al ruido.
La figura 4 proporciona una comparación de la expresión de c-Fos en el DCN, el AVCN y el PVCN en diferentes tiempos después de la exposición al ruido y el tratamiento con HPN-07 NAC. Se encontraron diferencias significativas entre los tres núcleos en los grupos 1H-N, 8H-N y 24H-N/T (p < 0,05 o p < 0,01). El DCN tenía significativamente más células positivas para c-Fos que el VCN en dos tiempos (1H y 8H) después de la exposición al ruido (p < 0,01), lo que sugiere que el DCN también es sensible a la exposición al ruido, aunque tiene entrada de información auditiva directa solamente en su capa profunda.
En resumen, el ejemplo de referencia 1 demuestra lo siguiente: (1) la expresión de c-Fos se regulaba positivamente en las neuronas del núcleo coclear inmediatamente después de la exposición al ruido; (2) la expresión de c-Fos volvía al nivel normal 24 horas después de la exposición al ruido en el DCN y en 8H en el VCN; (3) había un segundo máximo de regulación positiva en el AVCN 24H después de la exposición al ruido; (4) se encontraron más neuronas positivas para c-Fos en el DCN que en el VCN después de la exposición al ruido; y (5) la administración de una composición que comprende HPN-07 y NAC puede regular negativamente la expresión de c-Fos en el DCN (8H) y el AVCN (24H). Estos datos sugieren que el tratamiento con HPN-07 y NAC es eficaz para reducir los efectos de un traumatismo craneoencefálico inducido por ruido en el DCN y el AVCN. Además, los animales con evidencia psicofísica de acúfenos inducidos por ruido han demostrado previamente una actividad espontánea elevada en el DCN, lo que sugiere que tal hiperactividad puede estar relacionada con los acúfenos inducidos por ruido. Por tanto, estos resultados sugieren también que la combinación de HPN-07 y NAC puede ser eficaz en el tratamiento de los acúfenos inducidos por ruido y otras afecciones asociadas a la lesión inducida por ruido en el núcleo coclear.
Ejemplo de referencia 2
En el presente ejemplo, se han utilizado marcadores de actividad de las sinapsis específicos del tipo celular, precerebelina y marcadores de neuronas, PEP19 (marcador de células en forma de rueda de carro) y NeuN, así como estudios de microscopía electrónica de transmisión (TEM) para examinar la degeneración sináptica en el DCN de una chinchilla 10 días después de la exposición a un ruido de banda de octava con un SPL de 105 dB y en ausencia y en presencia de una composición que comprende 4-hidroxi-a-fenilbutilnitrona, NAC y ALCAR (4-OHPBN NAC ALCAR) comenzando 4 horas después de la exposición al ruido.
Las chinchillas con una edad de tres a cinco años se dividieron en 3 grupos (6 en cada grupo): 1) control normal; 2) exposición al ruido solamente (ruido de banda de octava con un SPL de 105 dB centrada en 4 kHz durante 6 horas); 3) exposición al ruido más tratamiento con 4-OHPBN NAC ALCAR comenzando 4 horas después de la exposición al ruido y dos veces al día durante los 2 días siguientes. Los animales del grupo de tratamiento recibieron 20 mg/kg de 4-OHPBN disuelta en dimetilsulfóxido (40 %), polietilenglicol 400 (40 %) y solución salina (20 %), 50 mg/kg de NAC al 20 % en agua (que contenía un 0,05 % de edetato disódico, deshidratado, pH 7,0, Hospira Inc., Lake Forest, IL) y 20 mg/kg de ALCAR (Sigma-Aldrich Inc. St. Louis, MO) en solución salina. Estos agentes se administraron por vía
intraperitoneal por separado. Los troncos encefálicos se recogieron y se fijaron mediante perfusión intracardíaca de paraformaldehído al 4 %. Los troncos encefálicos se seccionaron en serie empleando un criotomo con un grosor de 18-20 |jm. Se llevó a cabo un marcaje inmunohistoquímico usando anticuerpos anti-precerebelina, anti-PEP19 o anti-NeuN en las secciones a fin de evaluar la efectividad del tratamiento en las sinapsis y las neuronas después de la exposición al ruido. La inmunodensidad se midió como el número de células inmunopositivas por milímetro cuadrado. Los recuentos de células se analizaron estadísticamente (ANOVA de una vía y pruebas de Tukey HSD). Se utilizó el tejido cerebral de tres chinchillas (una por cada grupo) perfundido con paraformaldehído al 4 % recién despolimerizado y glutaradehído al 0,125 % para el estudio TEM con el fin de examinar la degeneración sináptica en la región media del DCN de las chinchillas.
La figura 5 proporciona ejemplos de imágenes de inmunotinción para precerebelina obtenidas de la región media del DCN de los grupos de control normal (5A), de exposición al ruido (5B) y de ruido/tratamiento (5C) mediante microscopía óptica. Se encontraron células con tinción positiva para precerebelina en las capas de soma fusiforme y profundas del DCN (flechas y puntas de flecha en A-C). Se contaron las células con tinción positiva en la capa de soma fusiforme y se analizaron estadísticamente (D). Se encontraron diferencias significativas entre los grupos solamente en la región media del DCN, pero no en las regiones lateral o medial. En la región media se encontraron diferencias significativas entre los grupos de control normal y los grupos de exposición al ruido (p < 0,01); así como entre los grupos de exposición al ruido y los grupos de ruido/tratamiento (p < 0,05).
La figura 6 proporciona ejemplos de imágenes de inmunotinción para PEP19 obtenidas de la región media del DCN de los grupos de control normal (6A), de exposición al ruido (6B) y de ruido/tratamiento (6C) mediante microscopía óptica. Se encontraron células con tinción positiva para PEP19 en las capas de soma fusiforme y profundas del DCN (flechas y puntas de flecha en A-C). Se contaron las células con tinción positiva en la capa de soma fusiforme y se analizaron estadísticamente (D). No se encontraron diferencias significativas entre los grupos en ninguna de las regiones (p > 0,05).
La figura 7 proporciona ejemplos de imágenes de inmunotinción para NeuN obtenidas de la región media del DCN de los grupos de control normal (7A), de exposición al ruido (7B) y de ruido/tratamiento (7C) mediante microscopía óptica. Se encontraron numerosas células con tinción positiva para NeuN en las capas de soma fusiforme y profundas, y pocas en la capa molecular del DCN. Se contaron las células con tinción positiva y se analizaron estadísticamente (D). No se encontraron diferencias significativas entre los grupos en ninguna de las regiones (p > 0,05).
La figura 8 proporciona ejemplos de las terminales nerviosas que rodean los cuerpos de células en forma de rueda de carro (A-F) y sus dendritas primarias (D1, G-L) en la región media del DCN de las chinchillas del grupo de control normal (columna izquierda), de exposición al ruido (columna central) y de ruido/tratamiento (columna derecha). Las imágenes en los cuadros D-F y J-L son las imágenes a un aumento mayor de las imágenes en los cuadros A-C y G-I, respectivamente. Se encontraron dos tipos de terminales, PVD (vesículas pleomórficas, densas) y PVL (vesículas pleomórficas, luminosas), que rodeaban los cuerpos de células en forma de rueda de carro y sus dendritas primarias. No se observaron cambios obvios en las terminales sinápticas PVD de los 3 grupos de chinchillas. En comparación con las PVL del grupo de control normal, se observaron vesículas enormes en las PVL de los grupos de exposición al ruido y de ruido/tratamiento (puntas de flecha en E, F, K), pero no en las PVL de las terminales nerviosas que rodean D1 del grupo de ruido/tratamiento (L). Además, las membranas sinápticas que tienen una forma convexa en los grupos de control normal y de ruido/tratamiento (flechas en D, F, J y L) aparecían aplanadas y con un contorno de menor densidad en las chinchillas con exposición al ruido (flecha sin relleno en E y K).
En resumen, el ejemplo de referencia 2 demuestra lo siguiente: (1) la expresión de precerebelina regulada negativamente se encontró solamente en la región media del DCN del grupo de exposición al ruido; (2) la exposición al ruido utilizada en el presente estudio no originó una pérdida de células en forma de ruedas de carro (marcadas con PEP19) o una pérdida de otras neuronas (marcadas con NeuN) en el DCN; (3) la TEM mostraba vesículas agrandadas y membranas sinápticas aplanadas en las terminales nerviosas que rodean los cuerpos de células en forma de rueda de carro y sus dendritas primarias en la región media del DCN; (4) la degeneración de la sinapsis en la región media del DCN es probablemente uno de los resultados de la exposición al ruido; y (5) la administración de una composición que comprende 4-OHPBN NAC ALCAR restauraba significativamente la expresión de precerebelina y disminuía la degeneración de las sinapsis que rodean los cuerpos de células en forma de rueda de carro y sus dendritas primarias en el DCN. Por lo tanto, el tratamiento temprano con 4-OHPBN NAC ALCAR después de la exposición al ruido actúa para preservar la estructura auditiva central normal.
Ejemplo de referencia 3
El fin de este ejemplo es demostrar el efecto de la 2,4-disulfonil PBN (HPN-07) combinada con NAC sobre varios biomarcadores de lesión cerebral en el hipocampo y en la corteza después de la exposición a una onda expansiva.
Se expusieron ratas pigmentadas Long-Evans macho a 3 ondas expansivas (96,5 kPa, intervalos de 1,5 minutos entre ondas expansivas). Se inyectaron a las ratas por vía intraperitoneal 300 mg/kg de NAC más 300 mg/kg de HPN-07 en solución salina normal 1 hora después de la exposición a la onda expansiva y después se continuaron las inyecciones dos veces al día durante los dos días siguientes en el grupo de tratamiento de las ratas. Se inyectaron soluciones de
vehículo a las ratas con o sin onda expansiva y se utilizaron como controles. Se utilizaron seis ratas en cada grupo y para cada tiempo. Todos los animales se sometieron a perfusión intracardíaca con paraformaldehído al 10 % 3, 24 horas, 7 días y 21 días después de la onda expansiva (6 ratas para cada tiempo en cada grupo, 54 ratas en total). Los cerebros se recogieron y se crioseccionaron a 30 |jm. Se midieron los niveles de proteína precursora amiloide (APP) y de proteína ácida fibrilar glial (GFAP) en la región CA1 del hipocampo y la corteza auditiva con el fin de indicar el nivel de traumatismo o lesión cerebral inducida por la onda expansiva. Se midieron los niveles mediante tinción inmunohistoquímica empleando IgG anti-APP de conejo (1: 100, Millipore) o IgG GFAP (1: 500, Millipore) y el método del complejo avidina-biotina (ABC). Las imágenes se recogieron mediante microscopía óptica o confocal. La tinción positiva para APP se contó y se analizó estadísticamente (ANOVA y pruebas post hoc) tal como se muestra en la figura 9.
La tinción para APP está ausente en la región CA1 del hipocampo y la corteza en el grupo de control (sin onda expansiva). Sin embargo, 24 horas después de la exposición a la onda expansiva, se encuentra una fuerte tinción positiva para APP en la región CA1 del hipocampo y la corteza, indicativa de una lesión cerebral. Esta lesión disminuye en ambas regiones con el tratamiento de combinación con HPN-07 y NAC (imágenes confocales no mostradas). También se observó que la proteína APP se acumula en los axones y los cuerpos de las células como respuesta a una lesión (imágenes confocales no mostradas). La Figura 9 proporciona una cuantificación de los cuerpos positivos para APP encontrados en las imágenes confocales. Se encontró una diferencia significativa entre los grupos de control normal (NC) y de onda expansiva (24H-B) (p < 0,001 y 0,05), así como entre los grupos de onda expansiva (24H-B) y de onda expansiva más tratamiento (24H-B/T) 24 horas después de la onda expansiva (p < 0,001). Estos resultados indican que la combinación de HPN-07 y NAC una hora después de la exposición a la onda expansiva inhibe la formación y la expresión de la APP en el cerebro, lo que sugiere que el daño resultante de la lesión cerebral inducida por la onda expansiva se reduce con el tratamiento con HPN-07 NAC.
La figura 10 representa imágenes de inmunotinción para GFAP obtenidas del núcleo coclear dorsal (DCN - 4X, figura 10A) y la región media del DCN de los grupos de control normal (20X, figura 10B), de exposición a la onda expansiva (figura 10C) y de onda expansiva/ tratamiento (figura 10D) mediante microscopía óptica 21 días después de la onda expansiva. Las células con tinción positiva para GFAP se encuentran en todas las capas del DCN aunque la mayoría de ellas se localizan en la capa superficial. En el control normal se encuentran pocas células positivas. Se encuentran más células positivas para GFAP en el DCN 21 días después de la onda expansiva y se encuentran menos células positivas en el DCN después del tratamiento. Las células con tinción positiva en el d Cn se contaron y se analizaron estadísticamente y los resultados se proporcionan en la figura 10E. Se encontraron diferencias significativas entre los grupos en la región media del DCN (p < 0,05), pero no en las regiones lateral y medial del DCN (todas con p > 0,05). Estos resultados demuestran que el tratamiento con HPN-07 y NAC puede inhibir la actividad glial después de la exposición a una onda expansiva con un efecto regional en el DCN. Estos datos respaldan que el tratamiento con NAC/HPN-07 reduce el TCE inducido por una onda expansiva, incluidos centros auditivos tales como el DCN y la corteza auditiva.
Ejemplo de referencia 4
El fin de este ejemplo es investigar el efecto de la HPN-07 y la NAC sobre la permeabilidad de la barrera hematoencefálica.
Se inyectó por vía intraperitoneal a ratas Long-Evans pigmentadas macho (con un peso corporal entre 360 y 400 g, Harlan Laboratories, Indianápolis, Indiana) una combinación de 300 mg/kg de NAC más 300 mg/kg de HPN-07, disueltas ambos en 5 ml/kg de solución salina fisiológica. Se inyectó por vía intraperitoneal un volumen similar de solución salina a los animales del grupo de control. Se administró fármaco o solución salina una vez el primer día y, después, dos veces al día durante los dos días siguientes.
Siete días después de la administración inicial del fármaco, se utilizó la formación de imágenes por resonancia magnética (IRM) para detectar la alteración de la barrera hematoencefálica (BHE). La intensificación del contraste observada en la MRI ponderada en T1 tras el contraste después de la inyección del agente de contraste (Magnevist = GdDTPA) es indicativa de una alteración de la barrera hematoencefálica. La hiperintensidad en las imágenes ponderadas en T1 es el resultado de la fuga del agente de contraste a base de gadolinio inyectado en el punto de partida.
Se obtuvieron imágenes de resonancia magnética antes y después de la inyección de 0,4 mmol Gd/kg de Magnevist y estas demostraron áreas de alteración de la barrera hematoencefálica. Los parámetros de la IRM y el factor de escala de la imagen se mantuvieron constantes para todas las imágenes ponderadas en T1. Las imágenes se evaluaron visualmente y mediante la medición de la región de interés (ROI). Las mediciones de la ROI se obtuvieron en los tiempos (antes y después de la inyección del material de contraste en imágenes ponderadas en T1) del cerebro. La diferencia en la intensidad de la señal en la ROI se normalizó con respecto a su valor antes de la inyección del material de contraste y se comunicó como un % del cambio tal como se muestra en la figura 11.
Dado que se sabe que la NAC no aumenta la permeabilidad de la barrera hematoencefálica, estos resultados fueron inesperados e indican por primera vez que la HPN-07 aumenta eficazmente la permeabilidad de la barrera
hematoencefálica, lo que conduce a una mayor biodisponibilidad de cualquier compuesto administrado conjuntamente. Por tanto, la divulgación actual se refiere también a un método para aumentar la permeabilidad hematoencefálica, método que comprende administrar 2,4-disulfonil PBN a un paciente en una cantidad suficiente para aumentar la permeabilidad de la barrera hematoencefálica y administrar un segundo compuesto o sustancia, en el que el segundo compuesto o sustancia se usa para tratar o diagnosticar una afección del cerebro.
Ejemplo de referencia 5
El fin de este ejemplo es determinar los efectos a largo plazo de la 2,4-disulfonil PBN en el tratamiento de una lesión del hipocampo y la corteza entorrinal resultante de un TCE inducido por ruido.
En este ejemplo, las chinchillas de tres a cinco años se dividieron aleatoriamente en 3 grupos (6 chinchillas para cada tiempo en cada grupo). Las chinchillas de los grupos de exposición al ruido y de ruido más tratamiento se expusieron a un ruido de banda de octava con un SPL de 105 dB centrada en 4 kHz durante 6 horas. Las chinchillas en el grupo de ruido más tratamiento recibieron un tratamiento con HPN-07 (300 mg/kg, i.p.) iniciado 4 horas después de la exposición al ruido y, después, dos veces al día durante los 2 días siguientes. Solo las chinchillas en los grupos de control normal y de exposición al ruido recibieron soluciones de vehículo (i.p.). Las chinchillas se sacrificaron y se sometieron a perfusión intracardíaca con paraformaldehído al 4 % en PBS 21 días y 6 meses después de la exposición al ruido. Los cerebros se diseccionaron y se fijaron posteriormente en el fijador durante una semana. Los cerebros se crioseccionaron a 30 |jm. Se usó anti-doblecortina de cabra (1: 100) para marcar las células precursoras neurales. Se tomaron imágenes de las regiones CA1 del hipocampo y la corteza entorrinal mediante un microscopio óptico. La tinción para doblecortina refleja la neurogénesis en el cerebro tras el daño y la muerte neuronal después de la exposición al ruido.
La figura 12 representa secciones del hipocampo con inmunotinción para doblecortina en sujetos de control no expuestos a ruido (figura 12A) y, en sujetos 6 meses después de la exposición al ruido sin tratamiento (figura 12B) y con tratamiento con HPN-07 (figura 12C). Tal como se demuestra en esta, la densidad de tinción para la doblecortina aumenta notablemente en los sujetos expuestos al ruido en comparación con los sujetos tratados con HPN-07, que muestran una densidad de doblecortina comparable a la de los sujetos de control.
Se obtuvieron resultados similares en la corteza entorrinal tal como se muestra en la figura 13. La figura 13A muestra niveles muy bajos de tinción para doblecortina en sujetos en las condiciones de control (no expuestos a un ruido traumático). Las figuras 13B y 13D muestran un aumento de la tinción para doblecortina 21 días y 6 meses, respectivamente, después de la exposición a un suceso de ruido traumático. Las figuras 13C y 13E demuestran que el tratamiento con HPN-07 disminuye el nivel de tinción para doblecortina en ambos tiempos.
Tomados en conjunto, estos resultados sugieren que la exposición al ruido daba como resultado un aumento de la actividad de reparación/células madre en el hipocampo y la corteza entorrinal que persiste mucho después del suceso traumático. Además, la actividad de reparación menor en los sujetos tratados con HPN-07 sugiere que este compuesto es eficaz para reducir la lesión tisular causada por el suceso de ruido traumático. El hipocampo desempeña un papel importante en la consolidación de información desde la memoria a corto plazo hasta la memoria a largo plazo y la navegación espacial, y la corteza entorrinal funciona como un concentrador de red para la memoria y la navegación y sirve también como interfaz principal entre el hipocampo y la neocorteza. Por lo tanto, estos resultados sugieren también que la HPN-07 puede ser eficaz para tratar los déficits de memoria a largo plazo (LTM) inducidos por ruido.
Los ejemplos demuestran la eficacia de la 2,4-disulfonil PBN, sola y combinada con la NAC en el tratamiento de lesiones cerebrales inducidas por ruido y una onda expansiva. En particular, se ha demostrado que el uso de 2,4-disulfonil PBN reduce los efectos celulares y moleculares asociados a afecciones secundarias resultantes de un traumatismo craneoencefálico. Por último, la 2,4-disulfonil PBN aumenta de manera inesperada la permeabilidad hematoencefálica, lo que lleva a una mayor biodisponibilidad del compuesto.
T al como se usa en el presente documento, una "cantidad farmacéuticamente eficaz" es una cantidad de un compuesto o composición farmacéutica que tiene un efecto terapéuticamente relevante sobre un daño o función celular, un daño o función tisular u otros síntomas funcionales o físicos resultantes de un traumatismo craneoencefálico que incluyen, si bien no se limita a estos, los acúfenos inducidos por ruido. Un efecto terapéuticamente relevante se refiere a alguna mejora en los síntomas físicos o funcionales de un traumatismo craneoencefálico o a un cambio en los marcadores celulares, fisiológicos, anatómicos o bioquímicos asociados al traumatismo craneoencefálico, incluidas las lesiones cerebrales inducidas por ruido y por una onda expansiva. En composiciones que comprenden la combinación de 2,4-disulfonil PBN y NAC o 4-OHPBN y NAC y ALCAR, una cantidad farmacéuticamente eficaz puede ser una dosis que es farmacéuticamente eficaz para cada compuesto, o dosis que son subclínicas para cada compuesto, es decir, menores que las farmacéuticamente eficaces para cada uno individualmente, o una combinación de estas, siempre que las dosis combinadas sean farmacéuticamente eficaces.
También se describe una composición que comprende 2,4-disulfonil PBN y NAC para su uso en un método de tratamiento de un traumatismo craneoencefálico o acúfenos, comprendiendo el método administrar a un organismo una cantidad farmacéuticamente eficaz de dicha composición. La composición puede comprender al menos dos partes
de NAC por cada parte de 2,4-disulfonil PBN, es decir, una relación de NAC con respecto a la 2,4-disulfonil PBN de 2:1 a 2,5:1. La composición puede comprender partes iguales de 2,4-disulfonil PBN y NAC. Además, la concentración de NAC usada en la composición de NAC con 2,4-disulfonil PBN puede ser sustancialmente menor que el tratamiento de un paciente con NAC solo. Las composiciones pueden comprender entre aproximadamente 70 mg y aproximadamente 1200 mg de 2,4-disulfonil PBN y entre aproximadamente 700 mg y aproximadamente 4000 mg de NAC. Además, las composiciones que comprenden 2,4-disulfonil PBN se pueden administrar a una dosis de entre aproximadamente 1 mg/kg y aproximadamente 400 mg/kg de peso corporal y, más probablemente, de aproximadamente 300 mg/kg de peso corporal. Las composiciones que comprenden NAC se pueden administrar a una dosis de entre aproximadamente 5 mg/kg y aproximadamente 300 mg/kg de peso corporal. Estos intervalos se basan en los ejemplos incluidos en este documento y no limitan el intervalo de cantidades farmacéuticamente eficaces para otros organismos.
También se describe una composición que comprende 4-OHPBN NAC ALCAR para su uso en un método de tratamiento de un traumatismo craneoencefálico o acúfenos, comprendiendo dicho método administrar a un organismo una cantidad farmacéuticamente eficaz de dicha composición. Tal composición puede tener un intervalo de dosis de entre aproximadamente 5 mg/kg y aproximadamente 300 mg/kg para la NAC, entre aproximadamente 5 mg/kg y aproximadamente 150 mg/kg para la 4-OHPBN y entre aproximadamente 5 mg/kg y aproximadamente 500 mg/kg para la ALCAR cuando la ALCAR, la NAC y la 4-Oh Pb N se utilizan combinadas.
Claims (7)
1. Una composición que comprende 2,4-disulfonil-a-fenil-ferf-butilnitrona para su uso en un método de tratamiento de un traumatismo craneoencefálico inducido por una onda expansiva o por ruido o en un método de tratamiento de acúfenos inducidos por ruido mediante administración oral.
2. Una composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el traumatismo craneoencefálico es una lesión cerebral cerrada.
3. Una composición para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la composición es para su administración en un periodo de entre una y cuatro horas después de un traumatismo craneoencefálico.
4. Una composición para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que dicha composición comprende además uno o más compuestos seleccionados entre el grupo que consiste en N-acetilcisteína, acetil-L-carnitina, éster monoetílico de glutatión, ebseleno, D-metionina, carbamationa y péptidos de Szeto-Schiller.
5. Una composición para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el método de tratamiento de un traumatismo craneoencefálico comprende además la etapa de aumentar la biodisponibilidad de un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en N-acetilcisteína, acetil-L-carnitina, éster monoetílico de glutatión, ebseleno, D-metionina, carbamationa y péptidos de Szeto-Schiller en el sistema nervioso central mediante la administración de 2,4-disulfonil-a-fenil-ferf-butilnitrona a un organismo en una cantidad suficiente para aumentar la permeabilidad de la barrera hematoencefálica; y administrar el compuesto simultáneamente o después de la administración de la 2,4-disulfonil-a-fenil-ferf-butilnitrona.
6. Una composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la composición es para su uso en un método de tratamiento de acúfenos inducidos por ruido y se administra en un periodo de entre una y cuatro horas después del ruido.
7. Una composición que comprende 2,4-disulfonil-a-fenil-ferf-butilnitrona y N-acetilcisteína para su uso en un método de tratamiento de acúfenos mediante administración oral.
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