ES2887580T3 - Métodos para el tratamiento y seguimiento del estado del cáncer - Google Patents

Métodos para el tratamiento y seguimiento del estado del cáncer Download PDF

Info

Publication number
ES2887580T3
ES2887580T3 ES18189485T ES18189485T ES2887580T3 ES 2887580 T3 ES2887580 T3 ES 2887580T3 ES 18189485 T ES18189485 T ES 18189485T ES 18189485 T ES18189485 T ES 18189485T ES 2887580 T3 ES2887580 T3 ES 2887580T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
cancer
stem cells
subject
peptide
cancer stem
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES18189485T
Other languages
English (en)
Inventor
Thomas P Cirrito
Ivan Bergstein
Christopher Brooks
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Stemline Therapeutics Inc
Original Assignee
Stemline Therapeutics Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Stemline Therapeutics Inc filed Critical Stemline Therapeutics Inc
Application granted granted Critical
Publication of ES2887580T3 publication Critical patent/ES2887580T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/574—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer
    • G01N33/57407—Specifically defined cancers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/40—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/177—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
    • A61K38/1793—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants for cytokines; for lymphokines; for interferons
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
    • A61K38/45—Transferases (2)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2866—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against receptors for cytokines, lymphokines, interferons
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N9/00—Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
    • C12N9/10—Transferases (2.)
    • C12N9/12—Transferases (2.) transferring phosphorus containing groups, e.g. kinases (2.7)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Y—ENZYMES
    • C12Y207/00—Transferases transferring phosphorus-containing groups (2.7)
    • C12Y207/10—Protein-tyrosine kinases (2.7.10)
    • C12Y207/10001—Receptor protein-tyrosine kinase (2.7.10.1)
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
    • G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
    • G01N2333/705—Assays involving receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • G01N2333/70596—Molecules with a "CD"-designation not provided for elsewhere in G01N2333/705
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
    • G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
    • G01N2333/705—Assays involving receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • G01N2333/715—Assays involving receptors, cell surface antigens or cell surface determinants for cytokines; for lymphokines; for interferons
    • G01N2333/7155—Assays involving receptors, cell surface antigens or cell surface determinants for cytokines; for lymphokines; for interferons for interleukins [IL]
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
    • G01N2333/90—Enzymes; Proenzymes
    • G01N2333/91—Transferases (2.)
    • G01N2333/912—Transferases (2.) transferring phosphorus containing groups, e.g. kinases (2.7)
    • G01N2333/91205—Phosphotransferases in general
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
    • G01N2800/52—Predicting or monitoring the response to treatment, e.g. for selection of therapy based on assay results in personalised medicine; Prognosis

Abstract

Una composición que comprende un péptido IL-13Rα2 para su uso en un método de tratamiento, prevención o manejo del cáncer en un sujeto que lo necesita, que comprende (i) administrar dicha composición a dicho sujeto y (ii) medir la cantidad de células madre cancerosas en dicho sujeto.

Description

DESCRIPCIÓN
Métodos para el tratamiento y seguimiento del estado del cáncer
1. Introducción
En la presente descripción se proporciona una composición que comprende un péptido IL-13Ra2 para su uso en un método de tratamiento, prevención o manejo del cáncer en un sujeto que lo necesita, que comprende: (i) administrar dicha composición a dicho sujeto y (ii) medir la cantidad de células madre cancerosas en dicho sujeto. La invención también proporciona un método para controlar la eficacia de una terapia contra el cáncer basada en el péptido IL-13Ra2 en un paciente con cáncer, el método comprende: (a) medir la cantidad de células madre cancerosas extraídas del paciente antes y después de la administración de la terapia contra el cáncer basada en el péptido IL-13Ra2; y (b) comparar la cantidad de células madre cancerosas extraídas del paciente antes de la administración de la terapia contra el cáncer con la cantidad de células madre cancerosas extraídas del paciente después de la administración de la terapia contra el cáncer basada en el péptido IL-13Ra2, en donde se determina que la terapia contra el cáncer es eficaz si la cantidad de células madre cancerosas extraídas del paciente después de la administración de la terapia contra el cáncer es equivalente o menor que la cantidad de células madre cancerosas extraídas del paciente antes de la administración de la terapia contra el cáncer. La invención también proporciona un método para mejorar el direccionamiento a células madre cancerosas con una vacuna contra el cáncer que comprende determinar el motivo de unión de un epítopo de Clase I o Clase II a partir de IL-13Ra2, y realizar sustituciones en la secuencia de aminoácidos de manera que los péptidos modificados sean capaces de inducir una respuesta inmunitaria que es al menos tan eficaz para matar las células madre cancerosas como el péptido de tipo silvestre.
2. Antecedentes
Las terapias convencionales contra el cáncer incluyen cirugía, quimioterapia y radioterapia. A pesar de la existencia de estas terapias, así como de la cantidad significativa de investigación científica y médica dedicada anualmente a descubrir terapias contra el cáncer, el cáncer sigue siendo una de las principales causas de mortalidad y morbilidad en todo el mundo en la actualidad. Como tal, prevalece la necesidad de terapias nuevas y eficaces contra el cáncer, así como métodos para controlar la eficacia de las terapias nuevas y existentes contra el cáncer.
Brian J Morrison, y otros: "Breast cancer stem cells: implications for therapy of breast cancer", BREAST CANCER RESEARCH, vol. 10, no. 4, 22 de julio de 2008 (2008-07-22), páginas 1-14.
M. De La Luz García-Hernández, y otros: "Prostate Stem Cell Antigen Vaccination Induces a Long-term Protective Immune Response against Prostate Cancer in the Absence of Autoimmunity", CANCER RESEARCH, vol. 68, no. 3, 1 de febrero de 2008 (2008-02-01), páginas 861-869.
Madhav V. Dhodapkar, y otros: "Vaccines Targeting Cancer Stem Cells", THE CANCER JOURNAL, vol. 17, no. 5, 1 de septiembre de 2011 (2011-09-01), páginas 397-402.
Hatano M, y otros: "EPHA2 AS A GLIOMA-ASSOCIATED ANTIGEN: A NOVEL TARGET FOR GLIOMA VACCINES", NEOPLASIA, NEOPLASIA PRESS, ANN ARBOR, MI, US, vol. 7, no. 8, 1 de agosto de 2005 (2005-08­ 01), páginas 717-722.
El documento US 2008/175870 A1 se relaciona con las células madre del cáncer humano.
El documento US 2011/229504 A1 se refiere a una inmunoterapia novedosa contra varios tumores, incluido el cáncer gastrointestinal y gástrico.
Toshio Fujisawa, y otros: "Targeting IL-13Ra2 in human pancreatic ductal adenocarcinoma with combination therapy of IL-13-PE and gemcitabine", INTERNATIONAL JOURNAL OF CANCER, vol. 128, no. 5, 1 de marzo de 2011 (01­ 03-2011), páginas 1221-1231.
Van Nguyen, y otros: "IL-13Ra2-Targeted Therapy Escapees: Biologic and Therapeutic Implications", TRANSLATIONAL ONCOLOGY, vol. 4, no. 6, 1 de diciembre de 2011, páginas 390-400.
CE Brown, y otros: "Stem-like Tumor-Initiating Cells Isolated from IL 13Ra2 Expressing Gliomas Are Targeted and Killed by IL 13-Zetakine-Redirected T Cells", CLINICAL CANCER RESEARCH, vol. 18, no. 8, 8 de marzo de 2012 (2012-03-08), páginas 2199-2209.
El documento US 2012/052080 A1 se refiere a vacunas contra el cáncer de cerebro basadas en péptidos Alfa 2 del receptor de Interleucina-13.
3. Resumen
En un aspecto, se describen métodos para tratar el cáncer en un sujeto, que comprenden administrar a dicho sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un péptido derivado de la proteína EphA2 y controlar la cantidad de células madre cancerosas en dicho sujeto. En una modalidad específica, se mide la cantidad de células madre cancerosas que expresan EphA2 en dicho sujeto. En otra modalidad específica, se mide la cantidad de células madre cancerosas que expresan CD 133 en dicho sujeto. En otra modalidad específica, se mide la cantidad de células madre cancerosas que expresan EphA2 y CD 133 en dicho sujeto.
En otro aspecto, se describen métodos para controlar la eficacia de un tratamiento del cáncer basado en péptido EphA2 (es decir, un tratamiento o terapia que comprende la administración de un péptido derivado de EphA2) para un paciente con cáncer, que comprende controlar la cantidad de células madre cancerosas en dicho sujeto antes, durante y/o después del tratamiento del cáncer de un paciente. En una modalidad específica, se mide la cantidad de células madre cancerosas que expresan EphA2 en dicho sujeto. En otra modalidad específica, se mide la cantidad de células madre cancerosas en dicho sujeto que expresan CD133. En otra modalidad específica, se mide la cantidad de células madre cancerosas en dicho sujeto que expresan EphA2 y CD133.
En otro aspecto, se describen métodos para tratar el cáncer que comprenden administrar un epítopo de células T de EphA2 que se dirige a las células madre cancerosas, en donde dicho epítopo es suficiente para inducir una respuesta inmunitaria en un paciente con cáncer.
En otro aspecto, se describen métodos para tratar el cáncer en un sujeto, que comprenden administrar a dicho sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto que se dirige a la proteína EphA2, en donde dicho compuesto es capaz de matar y/o prevenir la diferenciación de células madre cancerosas que expresan la proteína EphA2. En una modalidad específica, el compuesto es un anticuerpo que se une específicamente a EphA2.
En otro aspecto, se describen métodos para mejorar el direccionamiento a células madre cancerosas con una vacuna contra el cáncer que comprende determinar el motivo de unión de un epítopo de Clase I o Clase II de EphA2 y realizar sustituciones en la secuencia de aminoácidos de manera que los péptidos modificados sean capaces de inducir una respuesta inmunitaria que sea al menos tan eficaz para matar las células madre cancerosas como el péptido de tipo silvestre.
La invención describe una composición que comprende un péptido IL-13Ra2 para su uso en un método de tratamiento, prevención o manejo del cáncer en un sujeto que lo necesita, que comprende: (i) administrar dicha composición a dicho sujeto y ii) medir la cantidad de células madre cancerosas en dicho sujeto.
La invención también describe métodos para controlar la eficacia de un tratamiento del cáncer basado en el péptido IL-13Ra2 (es decir, un tratamiento o terapia que comprende la administración de un péptido derivado de IL-13Ra2) para un paciente con cáncer, que comprende medir la cantidad de células madre cancerosas en dicho sujeto antes y después de la administración. La cantidad de células madre cancerosas extraídas del paciente antes de la administración de la terapia contra el cáncer se compara con la cantidad tomada después de la administración de la terapia contra el cáncer basada en el péptido IL-13Ra2, en donde se determina que la terapia contra el cáncer es eficaz si la cantidad de células madre cancerosas extraídas del paciente después de la administración de la terapia contra el cáncer es equivalente o menor que la cantidad de células madre extraídas del paciente antes de la administración de la terapia contra el cáncer. En otra modalidad específica, se mide la cantidad de células madre cancerosas que expresan CD 133 en dicho sujeto. En otra modalidad específica, se mide la cantidad de células madre cancerosas en dicho sujeto que expresan IL-13Ra2 y CD133.
En un aspecto, se describen métodos para tratar el cáncer que comprenden administrar un epítopo de células T de IL-13Ra2 que se dirige a las células madre cancerosas, en donde dicho epítopo es suficiente para inducir una respuesta inmunitaria en un paciente con cáncer.
En otro aspecto, se describen métodos para tratar el cáncer en un sujeto, que comprenden administrar a dicho sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto que se dirige a la proteína IL-13Ra2, en donde dicho compuesto es capaz de matar y/o prevenir la diferenciación de las células madre cancerosas que expresan la proteína IL-13Ra2. En una modalidad específica, el compuesto es un anticuerpo que se une específicamente a IL-13Ra2.
La invención también se refiere a un método para mejorar el direccionamiento a células madre cancerosas con una vacuna contra el cáncer que comprende determinar el motivo de unión de un epítopo de Clase I o Clase II a partir de IL-13Ra2, y realizar sustituciones en la secuencia de aminoácidos de manera que los péptidos modificados sean capaces de inducir una respuesta inmunitaria que sea al menos tan eficaz para matar las células madre cancerosas como el péptido de tipo silvestre.
3.1 definiciones
Como se usa en la presente descripción, los términos "alrededor" o "aproximadamente" cuando se usan junto con un número se refieren a cualquier número dentro del 1, 5 o 10 % del número de referencia.
Como se usa en la presente descripción, el término "agente" se refiere a cualquier molécula, compuesto y/o sustancia que pueda usarse en o en combinación con un método de tratamiento descrito en la presente descripción. El término agente incluye, entre otros, proteínas, inmunoglobulinas (por ejemplo, Ig multiespecíficas, Ig de cadena sencilla, fragmentos de Ig, anticuerpos policlonales y sus fragmentos, anticuerpos monoclonales y sus fragmentos), péptidos (por ejemplo, receptores de péptidos, selectinas), proteínas de unión, biológicos, agentes quimioespecíficos, agentes quimiotóxicos, agentes antiangiogénicos y fármacos de molécula pequeña.
Como se usa en la presente descripción, el término "péptido" se refiere a un polímero de aminoácidos unidos por enlaces amida como es conocido por los expertos en la técnica. Un péptido puede ser un polímero de 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100 o más aminoácidos unidos por enlaces amida covalentes. En algunas modalidades, el péptido es un polímero de 6 a 8, 8 a 10, 10 a 15, 10 a 20, 10 a 25, 10 a 30, 10 a 40, 10 a 50 o 25 a 25 aminoácidos unidos por enlaces amida covalentes. En determinadas modalidades, el péptido es un polímero de 50 a 65, 50 a 75, 50 a 85, 50 a 95, 50 a 100, 75 a 100 aminoácidos unidos por enlaces amida covalentes. Como se usa en la presente descripción, el término puede referirse a una única cadena peptídica unida por enlaces amida covalentes. El término también puede referirse a múltiples cadenas peptídicas asociadas por interacciones no covalentes tales como contactos iónicos, enlaces de hidrógeno, contactos de Van der Waals y contactos hidrofóbicos. Los expertos en la técnica reconocerán que el término incluye péptidos que han sido modificados, por ejemplo, mediante procesamiento postraduccional tales como escisión de péptidos señal, formación de enlaces disulfuro, glicosilación (por ejemplo, glicosilación ligada a N), escisión de proteasa y modificación de lípidos (por ejemplo, S-palmitoilación).
Como se usa en la presente descripción, los términos "purificado" y "aislado" cuando se usan en el contexto de un péptido que se obtiene de una fuente natural, por ejemplo, células, se refieren a un péptido que está sustancialmente libre de materiales contaminantes de la fuente natural, por ejemplo, partículas de suelo, minerales, productos químicos del medio ambiente y/o materiales celulares de fuente natural, tales como, entre otros, restos celulares, materiales de la pared celular, membranas, orgánulos, la mayor parte de los ácidos nucleicos, carbohidratos, proteínas, y/o lípidos presentes en las células. Por tanto, un péptido que se aísla incluye preparaciones de un polipéptido que tiene menos de aproximadamente 30 %, 20 %, 10 %, 5 %, 2 % o 1 % (en peso seco) de materiales celulares y/o materiales contaminantes. Como se usa en la presente descripción, los términos "purificado" y "aislado" cuando se usan en el contexto de un péptido que se sintetiza químicamente se refieren a un péptido que está sustancialmente libre de precursores químicos u otros químicos que están involucrados en la síntesis del polipéptido.
Como se usa en la presente descripción, el término "ácido nucleico" pretende incluir moléculas de ADN (por ejemplo, ADNc o ADN genómico) y moléculas de ARN (por ejemplo, ARNm) y análogos del ADN o ARN generados mediante el uso de análogos de nucleótidos. El ácido nucleico puede ser monocatenario o bicatenario.
Como se usa en la presente descripción, el término "régimen terapéuticamente eficaz" se refiere a un régimen para la dosificación, los tiempos, la frecuencia y la duración de la administración de una o más terapias para el tratamiento y/o manejo del cáncer o un síntoma del mismo.
Como se usa en la presente descripción, los términos "sujeto" o "paciente" se usan indistintamente para referirse a un animal (por ejemplo, aves, reptiles y mamíferos). En una modalidad específica, un sujeto es un ave. En otra modalidad, un sujeto es un mamífero que incluye un no primate (por ejemplo, un camello, burro, cebra, vaca, cerdo, caballo, cabra, oveja, gato, perro, rata y ratón) y un primate (por ejemplo, un mono, chimpancé y un humano). En determinadas modalidades, un sujeto es un animal no humano. En algunas modalidades, un sujeto es un animal de granja o una mascota. En otra modalidad, un sujeto es un ser humano. En otra modalidad, un sujeto es un bebé humano. En otra modalidad, un sujeto es un niño pequeño. En otra modalidad, un sujeto es un niño humano. En otra modalidad, un sujeto es un ser humano adulto. En otra modalidad, un sujeto es un ser humano anciano.
Como se usa en la presente descripción, el término "cáncer de cerebro" se refiere a un tumor ubicado dentro del cráneo o en el canal espinal central. El cáncer de cerebro se refiere tanto a tumores primarios (es decir, tumores que se originan en la esfera intracraneal o el canal espinal central) como a tumores secundarios (es decir, tumores que invadieron la esfera intracraneal o el canal espinal central después de originarse de tumores ubicados principalmente en otros órganos).
Como se usa en la presente descripción, los términos "terapias" y "terapia" pueden referirse a cualquier protocolo(s), método(s), composición(es), formulación(es) y/o agente(s) que pueden usarse en la prevención o tratamiento del cáncer de cerebro o una enfermedad o síntoma asociado con el mismo. En ciertas modalidades, los términos "terapias" y "terapia" se refieren a terapia biológica, terapia de apoyo y/u otras terapias útiles en el tratamiento o prevención del cáncer o una enfermedad o síntoma asociado con el mismo conocido por un experto en la técnica.
Como se usa en la presente descripción, el término "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a la cantidad de una terapia que es suficiente para dar como resultado la prevención del desarrollo, la recurrencia o la aparición del cáncer y uno o más síntomas del mismo, para potenciar o mejorar el efecto profiláctico(s) de otra terapia, reducir la gravedad, la duración del cáncer, mejorar uno o más síntomas del cáncer, prevenir el avance del cáncer, causar la regresión del cáncer y/o potenciar o mejorar los efectos terapéuticos de otra terapia. En una modalidad, la cantidad de una cantidad terapéuticamente eficaz es eficaz para lograr uno, dos, tres o más resultados después de la administración de una, dos, tres o más terapias: (1) una estabilización, reducción o eliminación de la población celular de células madre cancerosas; (2) una estabilización, reducción o eliminación en la población de células cancerosas; (3) una estabilización o reducción en el crecimiento de un tumor o neoplasia; (4) una deficiencia en la formación de un tumor; (5) erradicación, extirpación o control del cáncer primario, regional y/o metastásico; (6) una reducción de la mortalidad; (7) un aumento en la supervivencia, duración en general o tasa sin enfermedad, sin recaídas, sin progresión y/o; (8) un aumento en la tasa de respuesta, la durabilidad de la respuesta o el número de pacientes que responden o están en remisión; (9) una disminución en la tasa de hospitalización, (10) una disminución en la duración de la hospitalización, (11) el tamaño del tumor se mantiene y no aumenta o aumenta en menos del 10 %, preferentemente menos del 5 %, preferentemente menos del 4 %, preferentemente menos del 2 %, (12) un aumento en el número de pacientes en remisión, (13) un aumento en la extensión o duración de la remisión, (14) una disminución en la tasa de recurrencia del cáncer, (15) un aumento en el tiempo hasta la recurrencia del cáncer y (16) una mejoría de los síntomas relacionados con el cáncer y/o la calidad de vida.
Como se usa en la presente descripción, el término "en combinación" en el contexto de la administración de una terapia a un sujeto se refiere al uso de más de una terapia (por ejemplo, profiláctica y/o terapéutica). El uso del término "en combinación" no restringe el orden en el que se administran las terapias (por ejemplo, una primera y una segunda terapia) a un sujeto. Puede administrarse una terapia antes de (por ejemplo, 1 minuto, 5 minutos, 15 minutos, 30 minutos, 45 minutos, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 6 horas, 12 horas, 24 horas, 48 horas, 72 horas, 96 horas, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 8 semanas o 12 semanas antes), concomitantemente con o después de (por ejemplo, 1 minuto, 5 minutos, 15 minutos, 30 minutos, 45 minutos, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 6 horas, 12 horas, 24 horas, 48 horas, 72 horas, 96 horas, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 8 semanas, o 12 semanas después) de la administración de una segunda terapia a un sujeto que tenía, tiene o es susceptible de padecer cáncer de cerebro. Las terapias se administran a un sujeto en una secuencia y dentro de un intervalo de tiempo de manera que las terapias puedan actuar juntas. En una modalidad particular, las terapias se administran a un sujeto en una secuencia y dentro de un intervalo de tiempo de manera que proporcionen un mayor beneficio que si se administraran de otra manera. Cualquier terapia adicional puede administrarse en cualquier orden con la otra terapia adicional.
Como se usa en la presente descripción, los términos "manejar" y "manejo" en el contexto de la administración de una terapia a un sujeto se refieren a los efectos beneficiosos que un sujeto deriva de una terapia (por ejemplo, una vacuna profiláctica o terapéutica) o una combinación de terapias, sin que resulte en una cura del cáncer. En ciertas modalidades, a un sujeto se le administra una o más terapias (por ejemplo, una o más vacunas profilácticas o terapéuticas) para "manejar" el cáncer a fin de prevenir la progresión o empeoramiento de la afección.
Como se usa en la presente descripción, los términos "prevenir", y "prevención" en el contexto de la administración de una terapia a un sujeto se refieren a la prevención o inhibición de la recurrencia, aparición y/o desarrollo de cáncer de cerebro o un síntoma del mismo en un sujeto resultante de la administración de una terapia (por ejemplo, un agente profiláctico o terapéutico), o una combinación de terapias (por ejemplo, una combinación de agentes profilácticos o terapéuticos).
Como se usa en la presente descripción, el término "concurrentemente" significa suficientemente cerca en el tiempo para producir un efecto combinado (es decir, concurrentemente puede ser simultáneamente, o pueden ser dos o más eventos que ocurren dentro de un período de tiempo antes o después de cada uno). Cuando se administra con otros agentes, los péptidos EphaA2 y/o IL-13Ra2 proporcionados en la presente descripción pueden administrarse simultáneamente con el otro agente activo. En algunas modalidades, los péptidos EphaA2 y/o IL-13Ra2 proporcionados en la presente descripción y uno o más de otros agentes (por ejemplo, un epítopo de células T colaboradoras, un adyuvante y/o un modificador de la respuesta inmunitaria) se administran a un sujeto al mismo tiempo, en donde la administración del péptido EphaA2 y/o IL-13Ra2 y uno o más de otros agentes están en la misma composición. En otras modalidades, un péptido EphaA2 y/o IL-l3Ra2 y uno o más agentes (por ejemplo, un epítopo de células T colaboradoras, un adyuvante y/o un modificador de la respuesta inmunitaria) se administran a un sujeto al mismo tiempo, en donde la administración de EphaA2 y/o péptido IL-13Ra2 y uno o más de otros agentes no están en la misma composición. En ciertas modalidades, un péptido EphaA2 y/o IL-13Ra2 proporcionados en la presente descripción y uno o más de otros agentes (por ejemplo, un epítopo de células T colaboradoras, un adyuvante y/o un modificador de la respuesta inmunitaria) se administran a un sujeto al mismo tiempo, en donde la administración simultánea está separada por al menos 1 hora, 2 horas, 3 horas, 4 horas, 5 horas, 10 horas, 12 horas, 1 día, 2 días, 3 días, 4 días, 5 días, 6 días, 1 semana o 2 semanas.
Como se usa en la presente descripción, el término "péptido EphA2" se refiere a un péptido derivado de la proteína EphA2. En una modalidad específica, la proteína EphA2 de la que se deriva un péptido EphA2 es la proteína EphA2 humana. En otra modalidad específica, un péptido EphA2 comprende o consiste en la siguiente secuencia de aminoácidos: TLADFDPRV (SEQ ID NO: 1). En algunas modalidades, un péptido EphA2 comprende una, dos, tres o más mutaciones de aminoácidos (por ejemplo, adiciones, sustituciones o deleciones) con respecto al péptido EphA2 tal como existe en la forma nativa (por ejemplo, de tipo silvestre) de la Proteína EphA2.
Como se usa en la presente descripción, el término "péptido IL-13Ra2" se refiere a un péptido derivado de la proteína IL-13Ra2. En una modalidad específica, la proteína IL-13Ra2 de la que se deriva un péptido IL-13Ra2 es la proteína IL-13Ra2 humana. En otra modalidad específica, un péptido IL-13Ra2 comprende o consiste en la siguiente secuencia de aminoácidos: WLPFGFILI (SEQ ID NO: 2). En otra modalidad específica, un péptido IL-13Ra2 comprende o consiste en la siguiente secuencia de aminoácidos: WLPFGFILV (SEQ ID NO: 3). En otra modalidad específica, un péptido IL-13Ra2 comprende o consiste en la siguiente secuencia de aminoácidos: ALPFGFILV (SEQ ID NO: 4). En otra modalidad específica, un péptido IL-13Ra2 comprende o consiste en la siguiente secuencia de aminoácidos: ELPFGFILV (SEQ ID NO: 5). En algunas modalidades, un péptido IL-13Ra2 comprende una, dos, tres o más mutaciones de aminoácidos (por ejemplo, adiciones, sustituciones o deleciones) en relación con el péptido IL-13Ra2 tal como existe en el forma nativa (por ejemplo, tipo silvestre) de la proteína IL-13Ra2.
Como se usa en la presente descripción y a menos que se especifique de otra manera, el término "anticuerpo" se refiere a una molécula con un sitio de unión a antígeno que se une inmunoespecíficamente a un antígeno. Los anticuerpos incluyen, entre otros, anticuerpos monoclonales, anticuerpos policlonales, anticuerpos producidos de forma recombinante, anticuerpos multiespecíficos (incluidos anticuerpos biespecíficos), anticuerpos humanos, anticuerpos humanizados, anticuerpos quiméricos, anticuerpos sintéticos, anticuerpos tetraméricos que comprenden dos cadenas pesadas y dos cadenas ligeras, un monómero de cadena ligera de anticuerpo, un monómero de cadena pesada de anticuerpo, un dímero de cadena ligera de anticuerpo, un dímero de cadena pesada de anticuerpo, una pareja de cadena ligera de anticuerpo-cadena pesada de anticuerpo, intracuerpos, anticuerpos heteroconjugados, anticuerpos de dominio único, anticuerpos monovalentes, Fvs de cadena única (scFv) (por ejemplo, incluidos monoespecíficos, biespecíficos, etc.), anticuerpos camelizados, fragmentos Fab, fragmentos F (ab'), Fvs unidos por disulfuro (sdFv), anticuerpos antiidiotípicos (anti-Id) (incluyen, por ejemplo, anticuerpos antianti-Id), y fragmentos de unión a epítopo de cualquiera de los anteriores. Los anticuerpos pueden ser de cualquier tipo (por ejemplo, IgG, IgE, IgM, IgD, IgA o IgY), de cualquier clase (por ejemplo, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1 o IgA2) o cualquier subclase (por ejemplo, IgG2a o IgG2b) de la molécula de inmunoglobulina. En determinadas modalidades, los anticuerpos descritos en la presente descripción son anticuerpos IgG, o una clase (por ejemplo, IgG1 o IgG4 humana) o subclase de los mismos.
4. Breve descripción de los dibujos
La Figura 1 demuestra que la mayor parte de las células de la línea celular cancerosa A-172 expresan EphA2 e IL-13Ra2 a niveles elevados, pero solo una fracción de estas células expresa CD133.
La Figura 2 representa la tinción conjunta de células CD133 y EphA2 de la línea celular cancerosa A-172, y demuestra que las células CD133+ de la línea celular también expresan EphA2.
La Figura 3 representa la tinción conjunta de células CD133 e IL-13Ra2 de la línea celular cancerosa A-172, y demuestra que las células CD133+ de la línea celular también expresan IL-13Ra2.
La Figura 4 muestra que las células CD133+ de la línea celular cancerosa A-172 también expresan EphA2. La Figura 5 muestra que las células CD133+ de la línea celular cancerosa A-172 también expresan IL-13Ra2. La Figura 6 demuestra que la mayor parte de las células de la línea celular cancerosa A-172 expresan EphA2 e IL-13Ra2 a niveles elevados, pero solo una fracción de estas células expresa CD133.
La Figura 7 demuestra que solo una fracción de las células de la línea celular cancerosa A-172 expresa CD133. La Figura 8 demuestra que las células CD133+ de la línea celular cancerosa A-172 también expresan EphA2 e IL-13Ra2.
5. Descripción detallada
En un aspecto, se describen métodos para tratar el cáncer en un sujeto, que comprenden administrar a dicho sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un péptido derivado de la proteína EphA2 y controlar la cantidad de células madre cancerosas en dicho sujeto. En una modalidad específica, se mide la cantidad de células madre cancerosas que expresan EphA2 en dicho sujeto. En otra modalidad específica, se mide la cantidad de células madre cancerosas en dicho sujeto que expresan CD133. En otra modalidad específica, se mide la cantidad de células madre cancerosas en dicho sujeto que expresan EphA2 y CD133.
En otro aspecto, se describen métodos para controlar la eficacia de un tratamiento del cáncer basado en el péptido EphA2 (es decir, un tratamiento o terapia que comprende la administración de un péptido derivado de EphA2) para un paciente con cáncer, que comprende controlar la cantidad de células madre cancerosas en dicho sujeto antes, durante y/o después del tratamiento del cáncer de un paciente. En una modalidad específica, se mide la cantidad de células madre cancerosas que expresan EphA2 en dicho sujeto. En otra modalidad específica, se mide la cantidad de células madre cancerosas en dicho sujeto que expresan CD133. En otra modalidad específica, se mide la cantidad de células madre cancerosas en dicho sujeto que expresan EphA2 y CD133.
En otro aspecto, se describen métodos para tratar el cáncer que comprenden administrar un epítopo de células T de EphA2 que se dirige a las células madre cancerosas, en donde dicho epítopo es suficiente para inducir una respuesta inmunitaria en un paciente con cáncer.
En otro aspecto, se describen métodos para tratar el cáncer en un sujeto, que comprenden administrar a dicho sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto que se dirige a la proteína EphA2, en donde dicho compuesto es capaz de matar y/o prevenir la diferenciación de células madre cancerosas que expresan la proteína EphA2. En una modalidad específica, el compuesto es un anticuerpo que se une específicamente a EphA2.
En otro aspecto, se describen métodos para mejorar el direccionamiento a células madre cancerosas con una vacuna contra el cáncer que comprende determinar el motivo de unión de un epítopo de Clase I o Clase II de EphA2, y realizar sustituciones en la secuencia de aminoácidos de manera que los péptidos modificados sean capaces de inducir una respuesta inmunitaria que sea al menos tan eficaz para matar las células madre cancerosas como el péptido de tipo silvestre.
La invención describe una composición que comprende un péptido IL-13Ra2 para su uso en un método de tratamiento, prevención o manejo del cáncer en un sujeto que lo necesita, que comprende: (i) administrar dicha composición a dicho sujeto y ii) medir la cantidad de células madre cancerosas en dicho sujeto. En otra modalidad específica, se mide la cantidad de células madre cancerosas en dicho sujeto que expresan CD133. En otra modalidad específica, se mide la cantidad de células madre cancerosas en dicho sujeto que expresan IL-13Ra2 y CD133.
La invención también describe métodos para controlar la eficacia del tratamiento del cáncer basado en el péptido IL-13Ra2 (es decir, un tratamiento o terapia que comprende la administración de un péptido derivado de IL-13Ra2) para un paciente con cáncer, que comprende medir la cantidad de células madre cancerosas en dicho sujeto antes y después de la administración. La cantidad de células madre cancerosas extraídas del paciente antes de la administración de la terapia contra el cáncer se compara con la cantidad tomada después de la administración de la terapia contra el cáncer basada en el péptido IL-13Ra2, en donde se determina que la terapia contra el cáncer es eficaz si la cantidad de células madre cancerosas extraídas del paciente después de la administración de la terapia contra el cáncer es equivalente o menor que la cantidad de células madre extraídas del paciente antes de la administración de la terapia contra el cáncer. En otra modalidad específica, se mide la cantidad de células madre cancerosas en dicho sujeto que expresan CD133. En otra modalidad específica, se mide la cantidad de células madre cancerosas en dicho sujeto que expresan IL-13Ra2 y CD133.
En un aspecto, se describen métodos para tratar el cáncer mediante la administración de un epítopo de células T de IL-13Ra2 que se dirige a las células madre cancerosas, en donde dicho epítopo es suficiente para inducir una respuesta inmunitaria en un paciente con cáncer.
En otro aspecto, se describen métodos para tratar el cáncer en un sujeto, que comprenden administrar a dicho sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto que se dirige a la proteína IL-13Ra2, en donde dicho compuesto es capaz de matar y/o prevenir la diferenciación de las células madre cancerosas que expresan la proteína IL-13Ra2. En una modalidad específica, el compuesto es un anticuerpo que se une específicamente a IL-13Ra2.
La invención también se refiere a un método para mejorar el direccionamiento a células madre cancerosas con una vacuna contra el cáncer que comprende determinar el motivo de unión de un epítopo de Clase I o Clase II a partir de IL-13Ra2, y realizar sustituciones en la secuencia de aminoácidos de manera que los péptidos modificados sean capaces de inducir una respuesta inmunitaria que sea al menos tan eficaz para matar las células madre cancerosas como el péptido de tipo silvestre.
5.1 métodos de control de las células madre cancerosas
Como parte de los regímenes profilácticamente eficaces y/o terapéuticamente eficaces descritos en la presente descripción, las células madre cancerosas pueden controlarse para evaluar la eficacia de una terapia contra el cáncer basada en el péptido EphA2 o una terapia contra el cáncer basada en el péptido IL-13Ra2, así como para determinar el pronóstico de un sujeto con cáncer o la eficacia de un régimen terapéutica o profilácticamente eficaz. En determinadas modalidades de las terapias o regímenes profilácticamente eficaces y/o terapéuticamente eficaces descritos en la presente descripción, las terapias o regímenes dan como resultado una estabilización o reducción de las células madre cancerosas en el paciente. En una modalidad, el sujeto que se somete al régimen se monitorea para evaluar si el régimen ha dado como resultado una estabilización o reducción de las células madre cancerosas en el sujeto. En modalidades específicas, los métodos de control miden células madre cancerosas que expresan EphA2, IL-13Ra2 y/o CD133 en los sujetos a los que se administra una terapia contra el cáncer basada en el péptido EphA2 o una terapia contra el cáncer basada en el péptido IL-13Ra2.
Sin estar limitadas por ninguna teoría o mecanismo de acción en particular, las células madre cancerosas, por ejemplo, las células madre cancerosas que expresan EphA2 y/o las células madre cancerosas que expresan IL-13Ra2, comprenden una subpoblación única (por ejemplo, 0,1-10 % más o menos) de un tumor que, en contraste con el 90 % restante aproximadamente del tumor (es decir, la mayor parte del tumor), es relativamente más tumorigénico y de crecimiento relativamente más lento o inactivo. Dado que las terapias y regímenes convencionales se han diseñado, en gran parte, para atacar las células que proliferan rápidamente (es decir, las células cancerosas que componen la mayor parte del tumor), las células madre cancerosas de crecimiento más lento pueden ser relativamente más resistentes que la mayor parte del tumor de crecimiento más rápido a las terapias convencionales y regímenes. Esto explicaría otra razón del fracaso de los regímenes de tratamiento oncológico estándar para garantizar un beneficio a largo plazo en la mayoría de los pacientes con cánceres en estadio avanzado. En una modalidad específica, una célula madre cancerosa que expresa EphA2 o una célula madre cancerosa que expresa IL-13Ra2 es la célula fundadora de un tumor (es decir, es el progenitor de las células cancerosas). En algunas modalidades, una célula madre cancerosa que expresa EphA2 o una célula madre cancerosa que expresa IL-13Ra2 tiene una, dos, tres o más o todas las siguientes características o propiedades: (i) puede albergar la capacidad de iniciar un tumor y/o perpetuar el crecimiento del tumor, (ii) generalmente puede estar relativamente menos mutado que la mayor parte de un tumor (por ejemplo, debido a un crecimiento más lento y, por lo tanto, menos errores dependientes de la replicación del ADN, reparación mejorada del ADN y/o cambios epigenéticos/no mutagénicos que contribuyen a su malignidad), (iii) puede tener muchas características de una célula madre normal (por ejemplo, un antígeno de superficie celular similar y/o un perfil de expresión intracelular, programas de autorrenovación, resistencia a múltiples fármacos, un fenotipo inmaduro, etc., característico de las células madre normales) y puede derivar de una célula madre normal, (iv) puede ser potencialmente sensible a su microambiente (por ejemplo, las células madre cancerosas pueden ser capaces de ser inducidas a diferenciarse y/o dividirse asimétricamente), (v) puede ser la fuente de metástasis, (vi) puede ser de crecimiento lento o inactivo, (vii) puede dividirse simétricamente, (viii) puede ser tumorigénico (por ejemplo, según se determina mediante experimentos de implantación de NOD/SCID), (ix) puede ser relativamente resistente a las terapias tradicionales (es decir, quimiorresistente), y (x) puede comprender una subpoblación de un tumor (por ejemplo, en relación con la mayor parte del tumor).
En determinadas modalidades, la cantidad de células madre cancerosas en una muestra de un sujeto se determina/evalúa utilizando una técnica descrita en la presente descripción o bien conocida por un experto en la técnica. Dichas muestras incluyen, entre otras, muestras biológicas y muestras derivadas de una muestra biológica. En ciertas modalidades, además de la muestra biológica en sí misma o además del material derivado de la muestra biológica tal como células, la muestra usada en los métodos de esta invención comprende adición de agua, sales, glicerina, glucosa, un agente antimicrobiano, parafina, un agente estabilizador químico, heparina, un anticoagulante o un agente tampón. En determinadas modalidades, la muestra biológica es sangre, suero, orina, médula ósea o fluido intersticial. En otra modalidad, la muestra es una muestra de tejido. En una modalidad particular, la muestra de tejido es tejido de mama, cerebro, piel, colon, pulmón, hígado, ovario, páncreas, próstata, renal, hueso o piel. En una modalidad específica, la muestra de tejido es una biopsia de tejido normal o tumoral. La cantidad de muestra biológica tomada del sujeto variará según el tipo de muestra biológica y el método de detección a emplear. En una modalidad particular, la muestra biológica es sangre, suero, orina o médula ósea y la cantidad de sangre, suero, orina o médula ósea extraída del sujeto es de 0,1 ml, 0,5 ml, 1 ml, 5 ml, 8 ml, 10 ml o más. En otra modalidad, la muestra biológica es un tejido y la cantidad de tejido extraída del sujeto es menos de 10 miligramos, menos de 25 miligramos, menos de 50 miligramos, menos de 1 gramo, menos de 5 gramos, menos de 10 gramos, menos de 50 gramos o menos de 100 gramos.
De acuerdo con los métodos descritos en la presente descripción, una muestra derivada de una muestra biológica es aquella en la que la muestra biológica se ha sometido a una o más etapas de pretratamiento antes de la detección y/o medición de la población de células madre cancerosas en la muestra. En determinadas modalidades, un fluido biológico se trata previamente mediante centrifugación, filtración, precipitación, diálisis o cromatografía, o mediante una combinación de dichas etapas de pretratamiento. En otras modalidades, una muestra de tejido se trata previamente mediante congelación, fijación química, inclusión en parafina, deshidratación, permeabilización u homogeneización seguida de centrifugación, filtración, precipitación, diálisis o cromatografía, o mediante una combinación de dichas etapas de pretratamiento. En determinadas modalidades, la muestra se trata previamente y se eliminan de la muestra células distintas de las células madre o células madre cancerosas, o se eliminan los desechos de la muestra antes de la determinación de la cantidad de células madre cancerosas en la muestra de acuerdo con los métodos de la invención.
Las muestras para su uso en los métodos descritos en la presente descripción pueden tomarse de cualquier sujeto animal, preferentemente un mamífero, con la mayor preferencia de un ser humano. El sujeto del cual se obtiene y utiliza una muestra de acuerdo con los métodos de esta invención incluye, entre otros, un sujeto asintomático, un sujeto que manifiesta o exhibe 1, 2, 3, 4 o más síntomas de cáncer, un sujeto diagnosticado clínicamente como que tiene cáncer, un sujeto predispuesto al cáncer, un sujeto sospechoso de tener cáncer, un sujeto sometido a terapia para el cáncer, un sujeto que se ha determinado médicamente que está libre de cáncer (por ejemplo, después de terapia para el cáncer), un sujeto que está en manejo de cáncer, o un sujeto que no ha sido diagnosticado con cáncer. En ciertas modalidades, el término "no tiene cáncer detectable", como se usa en la presente descripción, se refiere a un sujeto o sujetos en los que no hay cáncer detectable por métodos convencionales, por ejemplo, MRI. En otras modalidades, el término se refiere a un sujeto o sujetos libres de cualquier trastorno.
En ciertas modalidades, la cantidad de células madre cancerosas en un sujeto o una muestra de un sujeto se evalúa antes de la terapia o régimen (por ejemplo, al inicio) o al menos 1, 2, 4, 6, 7, 8, 10, 12, 14, 15, 16, 18, 20, 30, 60, 90 días, 6 meses, 9 meses, 12 meses o > 12 meses después de que el sujeto comience a recibir la terapia o el régimen. En determinadas modalidades, la cantidad de células madre cancerosas se evalúa después de un cierto número de dosis (por ejemplo, después de 2, 5, 10, 20, 30 o más dosis de una terapia). En otras modalidades, la cantidad de células madre cancerosas se evalúa después de 1 semana, 2 semanas, 1 mes, 2 meses, 1 año, 2 años, 3 años, 4 años o más después de recibir una o más terapias.
En determinadas modalidades, una muestra de control positivo o negativo es una muestra que se obtiene o deriva de un tejido o fluido biológico o tumor correspondiente como muestra a analizar de acuerdo con los métodos de la invención. Esta muestra puede provenir del mismo paciente o de diferentes personas y en el mismo o en diferentes puntos de tiempo.
Para mayor claridad de la descripción, y no a modo de limitación, lo siguiente se refiere al análisis de una muestra de sangre de un paciente. Sin embargo, como apreciará un experto en la técnica, los ensayos y técnicas descritos en la presente descripción pueden aplicarse a otros tipos de muestras de pacientes, incluido un líquido corporal (por ejemplo, sangre, médula ósea, plasma, orina, bilis, líquido ascítico), una muestra de tejido sospechosa de contener material derivado de un cáncer (por ejemplo, una biopsia) u homogeneizado del mismo. La cantidad de muestra a recolectar variará con el tipo particular de muestra y el método para determinar la cantidad de células madre cancerosas usadas y será una cantidad suficiente para detectar las células madre cancerosas en la muestra.
Puede obtenerse una muestra de sangre de un paciente que tenga diferentes etapas de desarrollo o estadios de la enfermedad. Puede extraerse sangre de un sujeto de cualquier parte del cuerpo (por ejemplo, un dedo, una mano, una muñeca, un brazo, una pierna, un pie, un tobillo, un estómago y un cuello) mediante el uso de técnicas conocidas por un experto en la técnica, en particular métodos de flebotomía conocidos en la técnica. En una modalidad específica, la sangre venosa se obtiene de un sujeto y se usa de acuerdo con los métodos descritos. En otra modalidad, la sangre arterial se obtiene y se usa de acuerdo con los métodos descritos. La composición de la sangre venosa varía de acuerdo con las necesidades metabólicas del área del cuerpo que atiende. Por el contrario, la composición de la sangre arterial es constante en todo el cuerpo. Para los análisis de sangre de rutina, generalmente se usa sangre venosa.
La cantidad de sangre recolectada variará en dependencia del sitio de recolección, la cantidad requerida para un método y la comodidad del sujeto. En algunas modalidades, se recoge cualquier cantidad de sangre que sea suficiente para detectar la cantidad de células madre cancerosas. En una modalidad específica, se recoge 1 cc o más de sangre de un sujeto.
La cantidad de células madre cancerosas en una muestra puede expresarse como el porcentaje de, por ejemplo, células totales, células cancerosas totales o células madre totales en la muestra, o cuantificarse en relación con el área (por ejemplo, células por campo de alta potencia), o volumen (por ejemplo, células por ml) o arquitectura (por ejemplo, células por espícula ósea en una muestra de médula ósea).
En algunas modalidades, la muestra puede ser una muestra de sangre, una muestra de médula ósea o una muestra de biopsia de tejido/tumor, donde se cuantifica la cantidad de células madre cancerosas por unidad de volumen (por ejemplo, 1 ml) u otra unidad medida (por ejemplo, por unidad campo en el caso de un análisis histológico). En ciertas modalidades, la población de células madre cancerosas se determina como una porción (por ejemplo, un porcentaje) de las células cancerosas presentes en la sangre o médula ósea o muestra de biopsia de tejido/tumor o como un subconjunto de las células cancerosas presentes en la sangre o muestra de biopsia de médula ósea o tejido/tumor. La población de células madre cancerosas, en otras modalidades, puede determinarse como una porción (por ejemplo, porcentaje) de las células totales. En otras modalidades más, la población de células madre cancerosas se determina como una porción (por ejemplo, un porcentaje) de las células madre totales presentes en la muestra de sangre.
En otras modalidades, la muestra del paciente es una muestra de tejido (por ejemplo, una biopsia de un sujeto que tiene o se sospecha que tiene tejido canceroso), donde la cantidad de células madre cancerosas puede medirse, por ejemplo, mediante inmunohistoquímica o citometría de flujo, o sobre la base de la cantidad de células madre cancerosas por unidad de área, volumen o peso del tejido. En ciertas modalidades, la población de células madre cancerosas (la cantidad de células madre cancerosas) se determina como una porción (por ejemplo, un porcentaje) de las células cancerosas presentes en la muestra de tejido o como un subconjunto de las células cancerosas presentes en la muestra de tejido. En otras modalidades más, la población de células madre cancerosas se determina como una porción (por ejemplo, un porcentaje) de las células totales o células madre en la muestra de tejido.
La cantidad de células madre cancerosas en una muestra de prueba puede compararse con la cantidad de células madre cancerosas en las muestras de referencia para evaluar la eficacia del régimen. En una modalidad, la muestra de referencia es una muestra obtenida del sujeto sometido a terapia en un punto de tiempo anterior (por ejemplo, antes de recibir el régimen como muestra de referencia inicial, o en un punto de tiempo anterior mientras recibe la terapia). En esta modalidad, la terapia convenientemente da como resultado una disminución en la cantidad de células madre cancerosas en la muestra de prueba en comparación con la muestra de referencia. En otra modalidad, la muestra de referencia se obtiene de un sujeto sano que no tiene cáncer detectable, o de un paciente que está en remisión por el mismo tipo de cáncer. En esta modalidad, la terapia convenientemente da como resultado que la muestra de prueba tiene una cantidad igual de células madre cancerosas, o menos que la cantidad de células madre cancerosas que se detectan en la muestra de referencia.
En otras modalidades, la población de células madre cancerosas en una muestra de prueba puede compararse con un intervalo de referencia predeterminado y/o una cantidad previamente detectada de células madre cancerosas determinada para que el sujeto mida la respuesta del sujeto a los regímenes descritos en la presente descripción. En una modalidad específica, una estabilización o reducción en la cantidad de células madre cancerosas en relación con un intervalo de referencia predeterminado y/o una cantidad de células madre cancerosas previamente determinada (detectada previamente) para el sujeto indica una mejora en el pronóstico del sujeto o una respuesta positiva al régimen, mientras que un aumento en relación con el intervalo de referencia predeterminado y/o la cantidad de células madre cancerosas anteriores indica el mismo o peor pronóstico, y/o una falla en la respuesta al régimen. La cantidad de células madre cancerosas puede usarse junto con otras medidas para evaluar el pronóstico del sujeto y/o la eficacia del régimen. En una modalidad específica, el intervalo de referencia predeterminado se basa en la cantidad de células madre cancerosas obtenidas de un paciente o población(s) de pacientes que padecen el mismo tipo de cáncer que el paciente que se somete a la terapia.
En general, dado que los antígenos de células madre, por ejemplo, EphA2, CD133 e IL-13Ra2, pueden estar presentes tanto en las células madre cancerosas como en las células madre normales, una muestra del paciente afectado por cáncer tendrá un recuento de células madre más alto que una muestra de un sujeto sano que no tiene cáncer detectable, debido a la presencia de las células madre cancerosas. Convenientemente, la terapia dará como resultado un recuento de células madre cancerosas para la muestra de prueba (por ejemplo, la muestra del paciente que se somete a la terapia) que disminuye y se acerca cada vez más al recuento de células madre en una muestra de referencia que es una muestra de un sujeto sano que no tiene cáncer detectable.
Si se determina que la reducción en la cantidad de células madre cancerosas es inadecuada al comparar la cantidad de células madre cancerosas en la muestra del sujeto sometido al régimen con la muestra de referencia, entonces el médico tiene varias opciones posibles para ajustar el régimen. Por ejemplo, el médico puede aumentar la dosificación o la intensidad de la terapia administrada, la frecuencia de la administración, la duración de la administración, combinar la terapia con otra(s) terapia(s), cambiar el manejo por completo, incluida la interrupción de la terapia, o cualquier combinación de los mismos.
En determinadas modalidades, la dosis, frecuencia y/o duración de la administración de una terapia se modifica como resultado del cambio en la cantidad de células madre cancerosas detectadas en el paciente tratado o de él mismo. Por ejemplo, si un sujeto que recibe terapia para la leucemia tiene una medición de células madre cancerosas del 2,5 % de su tumor antes de la terapia y del 5 % después de 6 semanas de terapia, entonces la terapia o el régimen pueden alterarse o interrumpirse porque el aumento en el porcentaje de células madre cancerosas indica que la terapia o régimen no es óptimo. Alternativamente, si otro sujeto tiene una medición de células madre cancerosas del 2,5 % de su tumor antes de la terapia y del 1 % después de 6 semanas de terapia, entonces la terapia o régimen puede continuarse porque la disminución en el porcentaje de células madre cancerosas indica que la terapia o el régimen es eficaz.
La cantidad de células madre cancerosas puede controlarse/evaluarse mediante el uso de técnicas estándar conocidas por un experto en la técnica. Las células madre cancerosas pueden controlarse, por ejemplo, al obtener una muestra, como una muestra de tejido/tumor, muestra de sangre o una muestra de médula ósea, de un sujeto y detectar células madre cancerosas en la muestra. La cantidad de células madre cancerosas en una muestra (que puede expresarse como porcentajes de, por ejemplo, células totales o células cancerosas totales) puede evaluarse al detectar la expresión de antígenos de células madre cancerosas (por ejemplo, EphA2) en células madre cancerosas. Pueden usarse técnicas conocidas por los expertos en la técnica para medir estas actividades. La expresión de antígenos puede analizarse, por ejemplo, mediante inmunoensayos que incluyen, entre otros, transferencia de Western, inmunohistoquímica, radioinmunoensayos, ELISA (ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas), inmunoensayos "sándwich", ensayos de inmunoprecipitación, reacciones de precipitina, reacciones de precipitación de difusión en gel, ensayos de inmunodifusión, ensayos de aglutinación, ensayos de fijación del complemento, ensayos inmunorradiométricos, inmunoensayos fluorescentes, inmunofluorescencia, inmunoensayos de proteína A, citometría de flujo y análisis FACS. En tales circunstancias, la cantidad de células madre cancerosas en una muestra de prueba de un sujeto puede determinarse al comparar los resultados con la cantidad de células madre cancerosas en una muestra de referencia (por ejemplo, una muestra de un sujeto que no tiene cáncer detectable) o a un intervalo de referencia predeterminado, o al propio paciente en un punto de tiempo anterior (por ejemplo, antes o durante la terapia).
En una modalidad específica, la población de células madre cancerosas en una muestra de un paciente se determina mediante citometría de flujo. Este método aprovecha la expresión diferencial de ciertos marcadores de superficie en las células. Pueden usarse anticuerpos marcados (por ejemplo, anticuerpos fluorescentes) específicos para antígenos de células madre cancerosas (por ejemplo, EphA2) para hacer reaccionar con las células de la muestra, y las células se clasifican posteriormente mediante métodos FACS. En algunas modalidades, se usa una combinación de marcadores de superficie celular con el fin de determinar la cantidad de células madre cancerosas en la muestra. Por ejemplo, puede usarse la clasificación de células tanto positivas como negativas para evaluar la cantidad de células madre cancerosas en la muestra. En una modalidad específica, la población de células madre cancerosas en una muestra, por ejemplo, una muestra de tejido, tal como una biopsia de tumor sólido, se determina mediante el uso de técnicas de inmunohistoquímica. Este método aprovecha la expresión diferencial de ciertos marcadores de superficie en las células. Pueden usarse anticuerpos marcados (por ejemplo, anticuerpos fluorescentes) específicos para antígenos de células madre cancerosas (por ejemplo, EphA2) para hacer reaccionar con las células de la muestra, y el tejido se tiñe posteriormente. En algunas modalidades, se utiliza una combinación de ciertos marcadores de superficie celular con el fin de determinar la cantidad de células madre cancerosas en la muestra.
En otras modalidades, la formación de esferas puede usarse para determinar la cantidad de células madre cancerosas en una muestra (Ver Singh y otros, "Identification of a Cancer Stem Cell from Human Brain Tumors," Cancer Res 63: 5821-5828 (2003).
En otras modalidades, una muestra (por ejemplo, una muestra de tumor o tejido normal, muestra de sangre o muestra de médula ósea) obtenida del paciente se analiza en sistemas in vivo para determinar la población de células madre cancerosas o la cantidad de células madre cancerosas. En determinadas modalidades, por ejemplo, el injerto in vivo se usa para cuantificar la cantidad de células madre cancerosas en una muestra. El injerto in vivo implica la implantación de una muestra humana en ratones inmunodeprimidos o inmunodeficientes (como ratones n Od/SCID), y el resultado es la formación de tumores en un animal. Normalmente, la muestra del paciente se cultiva o manipula in vitro y luego se inyecta en los ratones. En estos ensayos, puede inyectarse a los ratones una cantidad decreciente de células de muestras de pacientes y puede representarse la frecuencia de formación de tumores frente a la cantidad de células inyectadas para determinar la cantidad de células madre cancerosas en la muestra. Alternativamente, puede medirse la tasa de crecimiento del tumor resultante, y los tumores más grandes o que avanzan más rápidamente indican una mayor cantidad de células madre cancerosas en la muestra del paciente. De esta manera, podría usarse un modelo/ensayo de injerto in vivo para medir la cantidad de células madre cancerosas antes y después de la terapia para evaluar el cambio en la cantidad de células madre cancerosas que surge de una terapia o régimen dado.
En determinadas técnicas in vivo, se usa un agente de formación de imágenes o un agente de diagnóstico que se une a moléculas biológicas en células cancerosas o células madre cancerosas, por ejemplo, se une a EphA2 en células madre cancerosas. Por ejemplo, una etiqueta fluorescente, radionúclido, metal pesado o emisor de fotones se une a un anticuerpo (incluido un fragmento de anticuerpo) que se une a EphA2. El médico puede infundir el anticuerpo marcado en el paciente antes, durante o después del tratamiento, y luego el médico puede colocar al paciente en un escáner/revelador corporal total que puede detectar la etiqueta adjunta (por ejemplo, etiqueta fluorescente, radionúclido, metal pesado, emisor de fotones). El escáner/revelador (por ejemplo, CT, MRI u otro escáner, por ejemplo detector de etiqueta fluorescente, que puede detectar la etiqueta) registra la presencia, cuantía/cantidad y ubicación corporal del anticuerpo unido. De esta manera, el mapeo y la cuantificación de la etiqueta (por ejemplo, fluorescencia, radiactividad, etc.) en patrones (es decir, diferentes de los patrones de células madre normales dentro de un tejido) dentro de un tejido o tejidos indica la eficacia del tratamiento dentro del cuerpo del paciente cuando se compara con un control de referencia como el mismo paciente en un punto de tiempo anterior o un paciente o individuo sano que no tiene cáncer detectable. Por ejemplo, una señal grande (relativa a un intervalo de referencia o una fecha de tratamiento anterior, o antes del tratamiento) en una ubicación particular indica la presencia de células madre cancerosas. Si esta señal aumenta en relación con una fecha anterior, eso sugiere un empeoramiento de la enfermedad y el fracaso de la terapia o el régimen. Alternativamente, una disminución de la señal indica que la terapia o régimen ha sido eficaz.
En una modalidad específica, la cantidad de células madre cancerosas se detecta in vivo en un sujeto de acuerdo con un método que comprende las etapas de: (a) administrar al sujeto una cantidad eficaz de un agente de unión marcado que se une específicamente a un antígeno de las células madre cancerosas (por ejemplo, EphA2 o CD133) y (b) detectar el agente marcado en el sujeto después de un intervalo de tiempo suficiente para permitir que el agente marcado se concentre en los sitios del sujeto donde se expresa el marcador de superficie de la célula madre cancerosa. De acuerdo con esta modalidad, el agente de unión se administra al sujeto de acuerdo con cualquier método adecuado en la técnica, por ejemplo, por vía parenteral (tal como por vía intravenosa) o por vía intraperitoneal. De acuerdo con esta modalidad, la cantidad eficaz del agente es la cantidad que permite la detección del agente en el sujeto. Esta cantidad variará según el sujeto particular, la etiqueta utilizada y el método de detección empleado. Por ejemplo, se entiende en la técnica que el tamaño del sujeto y el sistema de formación de imágenes utilizado determinarán la cantidad necesaria de agente marcado para detectar el agente en un sujeto mediante el uso de un medio de formación de imágenes. En el caso de un agente radiomarcado para un sujeto humano, la cantidad de agente marcado administrado se mide en términos de radiactividad, por ejemplo de aproximadamente 5 a 20 milicurios de 99 Tc. El intervalo de tiempo que sigue a la administración del agente marcado que es suficiente para permitir que el agente marcado se concentre en los sitios del sujeto donde se expresa el marcador de superficie de la célula madre cancerosa variará en dependencia de varios factores, por ejemplo, el tipo de etiqueta utilizada, el modo de administración y la parte del cuerpo del sujeto que se representa. En una modalidad particular, el intervalo de tiempo que es suficiente es de 6 a 48 horas, de 6 a 24 horas o de 6 a 12 horas. En otra modalidad, el intervalo de tiempo es de 5 a 20 días o de 5 a 10 días. La presencia del agente de unión al marcador de superficie de las células madre cancerosas marcado puede detectarse en el sujeto mediante el uso de medios de formación de imágenes conocidos en la técnica. En general, los medios de formación de imágenes empleados dependen del tipo de etiqueta utilizada. Los técnicos expertos podrán determinar los medios adecuados para detectar una etiqueta en particular. Los métodos y dispositivos que pueden usarse incluyen, entre otros, tomografía computarizada (CT), exploración de cuerpo entero como tomografía por emisión de positrones (PET), resonancia magnética (MRI), un generador de imágenes que puede detectar y localizar etiquetas fluorescentes, y ecografía. En una modalidad específica, el agente de unión al cáncer se marca con un radioisótopo y se detecta en el paciente mediante el uso de un instrumento quirúrgico sensible a la radiación (Thurston y otros, Patente de EE.UU. núm. 5,441,050). En otra modalidad, el agente de unión se marca con un compuesto fluorescente y se detecta en el paciente mediante el uso de un instrumento de exploración que responde a la fluorescencia. En otra modalidad, el agente de unión se marca con un metal emisor de positrones y se detecta en el paciente mediante el uso de tomografía por emisión de positrones. En otra modalidad más, el agente de unión se marca con un marcador paramagnético y se detecta en un paciente mediante el uso de formación de imágenes por resonancia magnética (MRI).
Cualquier ensayo in vitro o in vivo (ex vivo) conocido por los expertos en la técnica que pueda detectar y/o cuantificar las células madre cancerosas puede usarse para controlar las células madre cancerosas en o de un sujeto con el fin de evaluar la utilidad profiláctica y/o terapéutica de una terapia o régimen contra el cáncer descrito en la presente descripción para el cáncer o uno o más síntomas del mismo; o estos ensayos pueden usarse para evaluar el pronóstico de un paciente. Los resultados de estos ensayos pueden usarse luego para posiblemente mantener o alterar la terapia o el régimen contra el cáncer.
La cantidad de células madre cancerosas en una muestra puede compararse con un intervalo de referencia predeterminado y/o una cantidad anterior de células madre cancerosas previamente determinada para el sujeto (ya sea antes o durante la terapia) con el fin de medir la respuesta del sujeto a los regímenes de tratamiento descritos en la presente descripción. En una modalidad específica, una estabilización o reducción en la cantidad de células madre cancerosas en relación con un intervalo de referencia predeterminado y/o una cantidad de células madre cancerosas determinada previamente para el sujeto (ya sea antes o durante la terapia) indica que la terapia o régimen fue eficaz y, por lo tanto, posiblemente una mejora en el pronóstico del sujeto, mientras que un aumento en relación con el intervalo de referencia predeterminado y/o la cantidad de células madre cancerosas detectada en un punto de tiempo anterior indica que la terapia o régimen fue ineficaz y, por lo tanto, posiblemente el mismo o un empeoramiento en el pronóstico del sujeto. La cantidad de células madre cancerosas puede usarse con otras medidas estándar de cáncer para evaluar el pronóstico del sujeto y/o la eficacia de la terapia o régimen: tales como la tasa de respuesta, durabilidad de la respuesta, supervivencia sin recaídas, supervivencia sin enfermedad, supervivencia libre de progresión y supervivencia global. En ciertas modalidades, la dosificación, frecuencia y/o duración de la administración de una terapia se modifica como resultado de la determinación de la cantidad o cambio en la cantidad de células madre cancerosas en varios puntos de tiempo que pueden incluir antes, durante y/o después de la terapia.
En la presente descripción también se proporcionan métodos para determinar que una terapia o régimen contra el cáncer es eficaz para dirigirse y/o deteriorar las células madre cancerosas en virtud del seguimiento de las células madre cancerosas a lo largo del tiempo y detectar una estabilización o disminución en la cantidad de células madre cancerosas durante y/o a continuación del curso de la terapia o el régimen contra el cáncer.
En una determinada modalidad, una terapia o régimen puede describirse o comercializarse como una terapia o régimen contra el cáncer con células madre basado en la determinación de que una terapia o régimen es eficaz para dirigirse y/o deteriorar las células madre cancerosas en virtud de haber monitoreado o detectado una estabilización o disminución en la cantidad de células madre cancerosas durante la terapia.
En la presente descripción también se proporcionan métodos para tratar el cáncer que implican i) determinar que una terapia contra el cáncer basada en EphA2 es eficaz en virtud de su capacidad para disminuir las células madre cancerosas según lo determinado por el seguimiento de las células madre cancerosas, y ii) administrar la terapia a un ser humano(s) con cáncer. En la presente descripción también se proporcionan métodos para tratar el cáncer que implican i) administrar a un ser humano con cáncer una terapia contra el cáncer basada en EphA2, ii) determinar la cantidad de células madre cancerosas antes, durante y/o después de la terapia mediante la monitorización de las células madre cancerosas, y iii) continuar, alterar o detener la terapia en base a dicho monitoreo. En la presente descripción también se proporcionan métodos para ensayar/cribar una terapia(s) basada en EphA2 para la actividad anti cáncer de células madre que implican i) la administración de la terapia a un ser humano con cáncer, ii) el control de las células madre cancerosas en o desde el ser humano antes para, durante y/o después de la terapia, y iii) determinar si la terapia dio como resultado una disminución en la cantidad de células madre cancerosas.
En la presente descripción también se proporcionan métodos para tratar el cáncer que implican i) determinar que una terapia contra el cáncer basada en IL-13Ra2 es eficaz en virtud de su capacidad para disminuir las células madre cancerosas según lo determinado por la monitorización de las células madre cancerosas, y ii) administrar la terapia a un ser humano con cáncer. En la presente descripción también se proporcionan métodos para tratar el cáncer que implican i) administrar a un ser humano con cáncer una terapia contra el cáncer basada en IL-13Ra2, ii) determinar la cantidad de células madre cancerosas antes, durante y/o después de la terapia a través del control de las células madre cancerosas, y iii) continuar, alterar o interrumpir la terapia basándose en dicho control. En la presente descripción también se proporcionan métodos para ensayar/cribar una terapia(s) basada en IL-13Ra2 para la actividad anti cáncer de células madre que implican i) la administración de la terapia a un ser humano con cáncer, ii) el control de las células madre cancerosas en o del humano antes, durante y/o después de la terapia, y iii) determinar si la terapia dio como resultado una disminución en la cantidad de células madre cancerosas.
5.2 Tipos de cáncer
Con cualquier tipo de cáncer por el que pueda tratarse a un paciente, las células madre cancerosas del mismo pueden controlarse de acuerdo con los métodos descritos en la presente descripción. El médico puede diagnosticar al paciente mediante el uso de cualquiera de los métodos convencionales de detección del cáncer, incluidos, entre otros, el examen físico (por ejemplo, examen de próstata, examen rectal, examen de mamas, examen de ganglios linfáticos, examen abdominal, vigilancia de la piel, examen testicular, palpación general), métodos visuales (por ejemplo, colonoscopia, broncoscopia, endoscopia), frotis de Papanicolaou (cáncer de cuello uterino), análisis de guayacol en heces, análisis de sangre (por ejemplo, hemograma completo (CBC), prueba de antígeno prostático específico (PSA), prueba de antígeno carcinoembrionario (CEA), prueba de antígeno del cáncer (CA)-125, alfafetoproteína (AFP), pruebas de función hepática), análisis de cariotipo, análisis de médula ósea (por ejemplo, en casos de neoplasias hematológicas), histología, citología, citometría de flujo, análisis de esputo y métodos de imágenes (por ejemplo, tomografía computarizada (CT), imágenes por resonancia magnética (MRI), ultrasonido, imágenes de rayos X, mamografía, tomografías por emisión de positrones, gammagrafías óseas).
Los ejemplos no limitantes de cánceres incluyen: leucemias, tales como, entre otros, leucemia aguda, leucemia linfocítica aguda, leucemias mielocíticas agudas, tales como leucemias mieloblásticas, promielocíticas, mielomonocíticas, monocíticas y eritroleucemias y síndrome mielodisplásico (MDS); leucemias crónicas, tales como, entre otras, leucemia mielocítica (granulocítica) crónica, leucemia linfocítica crónica, leucemia de células pilosas; policitemia vera; linfomas tales como, entre otros, enfermedad de Hodgkin, enfermedad no Hodgkin; mielomas múltiples tales como, entre otros, mieloma múltiple latente, mieloma no secretor, mieloma osteosclerótico, leucemia de células plasmáticas, plasmocitoma solitario y plasmocitoma extramedular; Macroglobulinemia de Waldenstrom; gammapatía monoclonal de significado indeterminado; gammapatía monoclonal benigna; enfermedad de las cadenas pesadas; sarcomas óseos y de tejido conjuntivo como, entre otros, sarcoma óseo, osteosarcoma, condrosarcoma, sarcoma de Ewing, tumor maligno de células gigantes, fibrosarcoma óseo, cordoma, sarcoma perióstico, sarcomas de tejidos blandos, angiosarcoma (hemangiosarcoma), fibrosarcoma, sarcoma de Kaposi, leiomiosarcoma, liposarcoma, linfangiosarcoma, neurilemoma, rabdomiosarcoma, sarcoma sinovial; tumores cerebrales tales como, entre otros, glioma, astrocitoma, glioma de tronco encefálico, ependimoma, oligodendroglioma, tumor no glial, neurinoma acústico, craneofaringioma, meduloblastoma, meningioma, pineocitoma, pineoblastoma, linfoma cerebral primario; cáncer de mama que incluye, entre otros, carcinoma ductal, adenocarcinoma, carcinoma lobulillar (de células pequeñas), carcinoma intraductal, cáncer de mama medular, cáncer de mama mucinoso, cáncer de mama tubular, cáncer de mama papilar, enfermedad de Paget y cáncer de mama inflamatorio; cáncer adrenal tal como pero no limitado a feocromocitoma y carcinoma adrenocortical; cáncer de tiroides tales como, entre otros, cáncer de tiroides papilar o folicular, cáncer de tiroides medular y cáncer de tiroides anaplásico; cáncer de páncreas tales como, entre otros, insulinoma, gastrinoma, glucagonoma, vipoma, tumor secretor de somatostatina y tumor carcinoide o de células de los islotes; cánceres de pituitaria tales como, pero limitados a, enfermedad de Cushing, tumor secretor de prolactina, acromegalia y diabetes insípida; cánceres oculares tales como, entre otros, melanoma ocular, tal como melanoma de iris, melanoma coroideo y melanoma de cuerpo ciliar y retinoblastoma; cánceres vaginales tales como carcinoma de células escamosas, adenocarcinoma y melanoma; cáncer de vulva tal como carcinoma de células escamosas, melanoma, adenocarcinoma, carcinoma de células basales, sarcoma y enfermedad de Paget; cánceres de cuello uterino tales como, entre otros, carcinoma de células escamosas y adenocarcinoma; cánceres de útero tales como, entre otros, carcinoma de endometrio y sarcoma de útero; cánceres de ovario tales como, entre otros, carcinoma epitelial de ovario, tumor limítrofe, tumor de células germinales y tumor estromal; cánceres de esófago tales como, entre otros, cáncer escamoso, adenocarcinoma, carcinoma adenoide quístico, carcinoma mucoepidermoide, carcinoma adenoescamoso, sarcoma, melanoma, plasmacitoma, carcinoma verrugoso y carcinoma de células de avena (células pequeñas); cánceres de estómago tales como, entre otros, adenocarcinoma, fungoso (polipoide), ulcerante, de extensión superficial, de extensión difusa, linfoma maligno, liposarcoma, fibrosarcoma y carcinosarcoma; cánceres de colon; cánceres de recto; cánceres de hígado tales como, entre otros, carcinoma hepatocelular y hepatoblastoma; cánceres de vesícula biliar como adenocarcinoma; colangiocarcinomas tales como, entre otros, papilares, nodulares y difusos; cánceres de pulmón tales como cáncer de pulmón de células no pequeñas, carcinoma de células escamosas (carcinoma epidermoide), adenocarcinoma, carcinoma de células grandes y cáncer de pulmón de células pequeñas; cánceres testiculares como, entre otros, tumor germinal, seminoma, anaplásico, clásico (típico), espermatocítico, no seminoma, carcinoma embrionario, carcinoma de teratoma, coriocarcinoma (tumor del saco vitelino), cánceres de próstata como, entre otros, neoplasia intraepitelial prostática, adenocarcinoma, leiomiosarcoma y rabdomiosarcoma; cánceres peneales; cánceres orales tales como, entre otros, carcinoma de células escamosas; cánceres basales; cánceres de glándulas salivales tales como, entre otros, adenocarcinoma, carcinoma mucoepidermoide y carcinoma adenoidquístico; cánceres de faringe tales como, entre otros, cáncer de células escamosas y verrugoso; cánceres de piel tales como, entre otros, carcinoma de células basales, carcinoma y melanoma de células escamosas, melanoma de extensión superficial, melanoma nodular, melanoma lentigo maligno, melanoma lentiginoso acral; cánceres de riñón tales como, entre otros, carcinoma de células renales, adenocarcinoma, hipernefroma, fibrosarcoma, cáncer de células transicionales (pelvis renal y/o uréter); Tumor de Wilms; cánceres de vejiga tales como, entre otros, carcinoma de células transicionales, cáncer de células escamosas, adenocarcinoma, carcinosarcoma. Además, los cánceres incluyen mixosarcoma, sarcoma osteogénico, endoteliosarcoma, linfangioendoteliosarcoma, mesotelioma, sinovioma, hemangioblastoma, carcinoma epitelial, cistadenocarcinoma, carcinoma broncogénico, carcinoma de la glándula sudorípara, carcinoma de glándulas sebáceas, carcinoma papilar y adenocarcinomas papilares (para una revisión de tales trastornos, ver Fishman y otros, 1985, Medicine, 2d Ed., JB Lippincott Co., Filadelfia y Murphy y otros, 1997, Informed Decisions: The Complete Book of Cancer Diagnosis, Treatment, and Recovery, Viking Penguin, Penguin Books USA, Inc., Estados Unidos de América).
Otros cánceres u otras enfermedades proliferativas anormales incluyen, entre otros, los siguientes: carcinoma, incluido el de vejiga, mama, colon, riñón, hígado, pulmón, ovario, páncreas, estómago, cuello uterino, tiroides y piel; incluido el carcinoma de células escamosas; tumores hematopoyéticos de linaje linfoide, que incluyen leucemia, leucemia linfocítica aguda, leucemia linfoblástica aguda, linfoma de células B, linfoma de células T, linfoma de Burkitt; tumores hematopoyéticos de linaje mieloide, que incluyen leucemias mielógenas agudas y crónicas y leucemia promielocítica; tumores de origen mesenquimatoso, incluidos fibrosarcoma y rabdomioscarcoma; otros tumores, incluidos melanoma, seminoma, tetratocarcinoma, neuroblastoma y glioma; tumores del sistema nervioso central y periférico, que incluyen astrocitoma, neuroblastoma, glioma y schwanomas; tumores de origen mesenquimatoso, que incluyen fibrosarcoma, rabdomiosarcoma y osteosarcoma; y otros tumores, incluidos melanoma, xeroderma pigmentoso, queratoactantoma, seminoma, cáncer folicular de tiroides y teratocarcinoma. Los cánceres asociados con aberraciones en la apoptosis también incluyen, entre otros, linfomas foliculares, carcinomas con mutaciones de p53, tumores dependientes de hormonas de mama, próstata y ovario, y lesiones precancerosas tales como poliposis adenomatosa familiar y síndromes mielodisplásicos. En modalidades específicas, malignidades o cambios disproliferativos (tales como metaplasias y displasias) o trastornos hiperproliferativos de la piel, pulmón, hígado, hueso, cerebro, estómago, colon, mama, próstata, vejiga, riñón, páncreas, ovario y/o útero están abarcados en la invención.
Ejemplos no limitantes de leucemias y otros cánceres de transmisión sanguínea incluyen leucemia linfoblástica aguda "ALL", leucemia linfoblástica aguda de células B, leucemia aguda linfoblástica de células T, leucemia mieloblástica aguda "AML", leucemia promielocítica aguda "APL", leucemia aguda monoblástica, leucemia eritroleucémica aguda, leucemia megacarioblástica aguda, leucemia mielomonocítica aguda, leucemia no linfocítica aguda, leucemia indiferenciada aguda, leucemia mielocítica crónica "CML", leucemia linfocítica crónica "CLL" y leucemia de células pilosas.
Los ejemplos no limitantes de linfomas incluyen enfermedad de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, mieloma múltiple, macroglobulinemia de Waldenstrom, enfermedad de cadenas pesadas y policitemia vera.
Los ejemplos no limitantes de tumores sólidos abarcados en la invención incluyen, entre otros, fibrosarcoma, mixosarcoma, liposarcoma, condrosarcoma, sarcoma osteogénico, cordoma, angiosarcoma, endoteliosarcoma, linfangiosarcoma, linfangioendoteliosarcoma, sinovioma, mesotelioma, tumor de Ewing, leiomiosarcoma, rabdomiosarcoma, cáncer de colon, cáncer colorrectal, cáncer de riñón, cáncer de páncreas, cáncer de huesos, cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de próstata, cáncer de esófago, cáncer de estómago, cáncer oral, cáncer nasal, cáncer de garganta, carcinoma de células escamosas, carcinoma de células basales, adenocarcinoma, carcinoma de glándula sudorípara, carcinoma de glándula sebácea, carcinoma papilar, adenocarcinoma papilar, cistadenocarcinoma, carcinoma medular, carcinoma broncogénico, carcinoma de células renales, hepatoma, carcinoma de vías biliares, coriocarcinoma, seminoma, carcinoma embrionario, tumor de Wilms, cáncer de cuello uterino, cáncer de útero, cáncer testicular, carcinoma de pulmón de células pequeñas, carcinoma de vejiga, cáncer de pulmón, carcinoma epitelial, glioma, glioblastoma multiforme, astrocitoma, meduloblastoma, craneofaringioma, ependimoma, pinealoma, hemangioblastoma, neuroma acústico, oligodendroglioma, meningioma, cáncer de piel, melanoma, neuroblastoma y retinoblastoma.
5.2.1 Cánceres cerebrales
En una modalidad específica, los métodos descritos en la presente descripción pueden usarse en la prevención, el tratamiento y/o el manejo del cáncer de cerebro. En determinadas modalidades, tales métodos comprenden una etapa de control de los niveles de células madre cancerosas en un sujeto con cáncer de cerebro que ha sido tratado de acuerdo con los métodos descritos en la presente descripción, por ejemplo, al sujeto se le ha administrado una terapia contra el cáncer basada en EphA2, es decir, un péptido EphA2 o un compuesto (por ejemplo, un anticuerpo) que se dirige específicamente a EphA2 (por ejemplo, se dirige a EphA2 presente en células madre cancerosas que expresan EphA2).
En otra modalidad específica, los métodos descritos en la presente descripción pueden usarse en la prevención, el tratamiento y/o el manejo del cáncer de cerebro. En determinadas modalidades, dichos métodos comprenden una etapa de control de los niveles de células madre cancerosas en un sujeto con cáncer de cerebro que ha sido tratado de acuerdo con los métodos descritos en la presente descripción, por ejemplo, Al sujeto se le ha administrado una terapia contra el cáncer basada en IL-13Ra2, es decir, un péptido IL-13Ra2 o un compuesto (por ejemplo, un anticuerpo) que se dirige específicamente a 1L-13Ra2 (por ejemplo, se dirige a IL-13Ra2 presente en células madre cancerosas que expresan IL-13Ra2).
Cualquier tipo de cáncer de cerebro puede tratarse de acuerdo con los métodos descritos en la presente descripción. Los cánceres de cerebro ilustrativos incluyen, entre otros, gliomas (incluyen astrocitoma (por ejemplo, astrocitoma pilocítico, astrocitoma difuso y astrocitoma anaplásico), glioblastoma, oligodendroglioma, glioma de tronco encefálico, glioma que no es del tronco encefálico, ependimoma y tumores mixtos que comprenden más de un tipo de células gliales), schwanoma acústico, faringioma craneal, meningioma, meduloblastoma, linfoma primario del sistema nervioso central y tumores de la glándula pineal (por ejemplo, tumores astrocíticos pineal y tumores del parénquima pineal) y glándulas pituitarias. Los gliomas incluyen además gliomas malignos recurrentes, astrocitomas de alto riesgo de grado II de la OMS, oligoastrocitomas, gliomas recurrentes de grado II de la OMS, gliomas de tronco encefálico malignos o intrínsecos recién diagnosticados, gliomas que no son del tronco encefálico resecados de forma incompleta y gliomas de bajo grado irresecables recurrentes. Los tipos adicionales de cáncer de cerebro que pueden tratarse de acuerdo con los métodos descritos en la presente descripción incluyen astrocitoma/oligodendroglioma supratentorial infiltrativo de bajo grado en adultos, astrocitoma supratentorial infiltrativo de bajo grado en adultos, oligodendroglioma supratentorial infiltrativo de bajo grado en adultos, astrocitoma/oligodendroglioma supratentorial infiltrativo de bajo grado en adultos (excluye el astrocitoma pilocítico), astrocitoma supratentorial infiltrativo de bajo grado en adultos (excluye el astrocitoma pilocítico), oligodendroglioma supratentorial infiltrativo de bajo grado en adultos (excluye el astrocitoma pilocítico), ependimoma intracraneal en adulto (excluye subependimoma y mixopapilar), ependimoma anaplásico intracraneal en adulto, glioma anaplásico, glioblastoma anaplásico, astrocitoma pilocítico, subependimoma, mixopapilar, 1 a 3 lesiones metastásicas limitadas (intraparenquimatosas), más de 3 lesiones metastásicas (intraparenquimatosas), metástasis leptomeníngeas (meningitis neoplásica), linfoma primario del SNC, tumores metastásicos de la columna o meningiomas.
En una modalidad, el cáncer de cerebro tratado de acuerdo con los métodos descritos en la presente descripción es un glioma. En una modalidad específica, el cáncer de cerebro tratado de acuerdo con los métodos descritos en la presente descripción es glioma maligno recurrente. En otra modalidad específica, el cáncer de cerebro tratado de acuerdo con los métodos descritos en la presente descripción es glioma recurrente de grado II de la OMS. En otra modalidad específica, el cáncer de cerebro tratado de acuerdo con los métodos descritos en la presente descripción es un glioma de tronco encefálico intrínseco o maligno recién diagnosticado. En otra modalidad específica, el cáncer de cerebro tratado de acuerdo con los métodos descritos en la presente descripción es un glioma que no es del tronco encefálico resecado de forma incompleta. En otra modalidad específica, el cáncer de cerebro tratado de acuerdo con los métodos descritos en la presente descripción es un glioma de bajo grado recurrente irresecable.
En una modalidad, un paciente tratado de acuerdo con los métodos descritos en la presente descripción es un adulto con glioma maligno recurrente, glioblastoma recurrente, astrocitoma anaplásico, oligodendroglioma anaplásico u oligoastrocitoma mixto anaplásico. En otra modalidad, el paciente es un adulto con glioma de bajo grado de alto riesgo recién diagnosticado. En otra modalidad, el paciente es un adulto con astrocitoma de bajo grado de alto riesgo recién diagnosticado. En otra modalidad, el paciente es un adulto con oligoastrocitoma de alto riesgo y bajo grado recién diagnosticado. En otra modalidad, el paciente es un adulto con astrocitoma recurrente de alto riesgo y bajo grado. En otra modalidad, el paciente es un adulto con oligoastrocitoma recurrente de alto riesgo y bajo grado. En otra modalidad, el paciente es un adulto con oligodendroglioma recurrente de alto riesgo y bajo grado. En otra modalidad, el paciente es un niño con glioma maligno recién diagnosticado. En otra modalidad, el paciente es un niño con glioma intrínseco de tronco encefálico. En otra modalidad, el paciente es un niño con glioma de alto grado que no es del tronco encefálico y resecado de forma incompleta. En otra modalidad, el paciente es un niño con glioma de bajo grado recurrente irresecable. En otra modalidad, el paciente es un niño con glioma pontino intrínseco difuso recién diagnosticado. En otra modalidad, el paciente es un niño con cualquier glioma de alto grado que afecta al tronco encefálico y tratado con RT o sin quimioterapia durante la RT. En otra modalidad, el paciente es un niño con glioma de alto grado que no es del tronco encefálico recién diagnosticado tratado con RT con quimioterapia. En otra modalidad, el paciente es un niño con glioma de alto grado que no es del tronco encefálico recién diagnosticado tratado con rT sin quimioterapia. En otra modalidad, el paciente es un niño con glioma recurrente de alto grado que no es del tronco encefálico que ha recurrido después del tratamiento.
En otra modalidad, el cáncer de cerebro tratado de acuerdo con los métodos descritos en la presente descripción es un astrocitoma. En una modalidad específica, el cáncer de cerebro tratado de acuerdo con los métodos descritos en la presente descripción es un astrocitoma de alto riesgo de grado II de la OMS. En otra modalidad específica, el cáncer de cerebro tratado de acuerdo con los métodos descritos en la presente descripción es oligoastrocitoma.
5.3 Péptidos
5.3.1 Péptidos derivados de EphA2
EphA2 es un receptor de tirosina quinasa que participa en la formación de la notocorda a través de la interacción con efrinA1. (ver, por ejemplo, Naruse-Nakajima y otros, Mech. Dev., 102: 95-105, 2001).
Cualquier péptido EphA2 capaz de servir como epítopo de linfocitos T citotóxicos (CTL) restringido por HLA-A2 puede usarse de acuerdo con lo descrito en la presente descripción. En algunas modalidades, el péptido EphA2 usado en una vacuna descrita en la presente descripción comprende la SEQ ID NO: 1. En algunas modalidades, el péptido EphA2 usado en una vacuna descrita en la presente descripción consiste en la SEQ ID NO: 1.
En algunas modalidades, el péptido EphA2 usado de acuerdo con los métodos descritos en la presente descripción comprende una versión mutada de un péptido EphA2, por ejemplo, una versión mutada de SEQ ID NO: 1, donde la versión mutada comprende al menos 1, al menos 2, o al menos 3 sustituciones de aminoácidos (por ejemplo, sustituciones conservadoras), adiciones o deleciones.
En algunas modalidades, el péptido EphA2 usado de acuerdo con los métodos descritos en la presente descripción comprende una secuencia de aminoácidos con al menos 50 %, 60 %, 70 %, 80 % o 90 % de identidad con la SEQ ID NO: 1. En otras modalidades, el péptido EphA2 usado de acuerdo con los métodos descritos en la presente descripción comprende una secuencia de aminoácidos con al menos 50 % a 60 %, 50 % a 70 %, 60 % a 70 %, 70 % a 80 %, 70 % a 90 %, u 80 % a 90 % de identidad con SEQ ID NO: 1. En algunas modalidades, el péptido EphA2 usado de acuerdo con los métodos descritos en la presente descripción comprende una secuencia de aminoácidos con al menos 50 %, 60 %, 70 %, 80 % o 90 % de similitud con la SEQ ID NO: 1. En otras modalidades, el péptido EphA2 usado de acuerdo con los métodos descritos en la presente descripción comprende una secuencia de aminoácidos con al menos 50 % a 60 %, 50 % a 70 %, 60 % a 70 %, 70 % a 80 %, 70 % a 90 %, u 80 % a 90 % de similitud con SEQ ID NO: 1. En modalidades específicas, el péptido EphA2 usado de acuerdo con los métodos descritos en la presente descripción no comprende o consiste en la SEQ ID NO: 1, es decir, el péptido EphA2 se deriva de una porción diferente de EphA2 que la SEQ ID NO: 1.
5.3.2 Péptidos derivados de IL-13Ra2
IL-13Ra2 es una glicoproteína de membrana que se une como componente de un heterodímero a la citocina Th2, IL-13, que induce a los monocitos y macrófagos a producir TGFp (ver, por ejemplo, Fichtner-Feigl y otros, Nat. Med., 12: 99-106, 2006).
Cualquier péptido IL-13Ra2 capaz de servir como epítopo de linfocitos T citotóxicos (CTL) restringido por HLA-A2 puede usarse en una vacuna descrita en la presente descripción. En algunas modalidades, el péptido IL-13Ra2 usado de acuerdo con los métodos descritos en la presente descripción comprende una cualquiera de las SEQ ID NO: 2-5.
En algunas modalidades, el péptido IL-13Ra2 usado en una vacuna descrita en la presente descripción comprende una versión mutada de SEQ ID NO: 2, en donde la versión mutada de SEQ ID NO: 2 comprende al menos 1, al menos 2 o al menos 3 sustituciones de aminoácidos (por ejemplo, sustituciones conservadoras), adiciones o deleciones.
En algunas modalidades, el péptido IL-13Ra2 usado en una vacuna descrita en la presente descripción comprende una secuencia de aminoácidos con al menos 50 %, 60 %, 70 %, 80 % o 90 % de identidad con la SEQ ID NO: 2. En otras modalidades, el péptido IL-13Ra2 usado en una vacuna descrita en la presente descripción comprende una secuencia de aminoácidos con al menos 50 % a 60 %, 50 % a 70 %, 60 % a 70 %, 70 % a 80 %, 70 % a 90 %, u 80 % a 90 % de identidad con SEQ ID NO: 2. En algunas modalidades, el péptido IL-13Ra2 usado en una vacuna descrita en la presente descripción comprende una secuencia de aminoácidos con al menos 50 %, 60 %, 70 %, 80 % o 90 % de similitud con la SEQ ID NO: 2. En otras modalidades, el péptido IL-13Ra2 usado en una vacuna descrita en la presente descripción comprende una secuencia de aminoácidos con al menos 50 % a 60 %, 50 % a 70 %, 60 % a 70 %, 70 % a 80 %, 70 % a 90 %, u 80 % a 90 % de similitud con SEQ ID NO: 2.
5.4 Modificadores de la respuesta inmunitaria
En algunas modalidades, los péptidos EphA2 y/o IL-13Ra2 proporcionados en la presente descripción y las composiciones de los mismos se administran simultáneamente con un modificador de la respuesta inmunitaria. Los modificadores de la respuesta inmunitaria incluyen agentes capaces de modificar la respuesta inmunitaria de un sujeto. En algunas modalidades, un modificador de la respuesta inmunitaria polariza la respuesta inmunitaria de un sujeto hacia una respuesta Th1. En otras modalidades, un modificador de la respuesta inmunitaria polariza la respuesta inmunitaria de un sujeto hacia una respuesta Th2. En una modalidad específica, el modificador de la respuesta inmunitaria se une a un receptor de tipo toll (TLR) como TLR3. Los modificadores de la respuesta inmunitaria ilustrativos que pueden administrarse simultáneamente con los péptidos EphA2 y/o IL-13Ra2 proporcionados en la presente descripción incluyen, entre otros, ácido poliinosínico-policitidílico estabilizado con polilisina y carboximetilcelulosa (poli-ICLC; también conocido como Hiltonol), imiquimod (Aldara®; Beselna®) y MIS-416 (Innate Therapeutics).
5.5 Adyuvantes
En algunas modalidades, los péptidos EphA2 y/o IL-13Ra2 proporcionados en la presente descripción se administran simultáneamente con un adyuvante. En algunas modalidades, el término "adyuvante" se refiere a un agente que cuando se administra simultáneamente con o en la misma composición que un péptido EphA2 y/o IL-13Ra2 aumenta, acelera, prolonga, mejora y/o refuerza la respuesta inmunitaria al péptido ILEphA2 y/o IL-13Ra2. En algunas modalidades, el adyuvante genera una respuesta inmunitaria al péptido EphA2 y/o IL-13Ra2 y no produce una alergia u otra reacción adversa. Los adyuvantes pueden potenciar una respuesta inmunitaria mediante varios mecanismos que incluyen, por ejemplo, el reclutamiento de linfocitos, la estimulación de las células B y/o T, la estimulación de las células dendríticas y la estimulación de los macrófagos.
Los ejemplos específicos de adyuvantes incluyen, entre otros, Montanide ISA-51, Montanide ISA 50V, Montanide, ISA 206, Montanide IMS 1312, VaxImmune® (CpG7909; Coley Pharmaceuticals), sales de aluminio (alumbre) (tales como hidróxido de aluminio, fosfato de aluminio y sulfato de aluminio), lípido A monofosforil 3 des-O-acilado (MPL) (ver GB 2220211), MF59 (Novartis), AS03 (GlaxoSmithKline), AS04 (GlaxoSmithKline), polisorbato 80 (Tween 80; ICL Americas, Inc.), compuestos de imidazopiridina (ver la International Application núm. PCT/US2007/064857, publicada como International Publication núm. WO2007/109812), compuestos de imidazoquinoxalina (ver la International Application núm. PCT/US2007/064858, publicada como International Publication núm. WO2007/109813) y saponinas, como QS21 (ver Kensil y otros, en Vaccine Design: The Subunit and Adjuvant Approach (eds. Powell y Newman, Plenum Press, Nueva York, 1995); Patente de EE.UU. núm. 5,057,540). En algunas modalidades, el adyuvante es el adyuvante de Freund (completo o incompleto). Otros adyuvantes son emulsiones de aceite en agua (como escualeno o aceite de cacahuete), opcionalmente en combinación con estimulantes inmunitarios, como monofosforil lípido A (ver Stoute y otros, N. Engl. J. Med. 336, 86-91 (1997)). Otro adyuvante es CpG (Bioworld Today, 15 de noviembre de 1998). Dichos adyuvantes pueden usarse con o sin otros agentes inmunoestimulantes específicos tales como MPL o 3-DMP, QS21, aminoácidos poliméricos o monoméricos tales como ácido poliglutámico o polilisina, u otros agentes inmunopotenciadores. Debe entenderse que diferentes formulaciones de péptidos EphA2 pueden comprender diferentes adyuvantes o pueden comprender el mismo adyuvante.
5.6 Epítopos de células T colaboradoras
En algunas modalidades, los péptidos EphA2 y/o IL-13Ra2 proporcionados en la presente descripción se administran simultáneamente con un epítopo de células T colaboradoras. Los epítopos de las células T colaboradoras incluyen agentes que son capaces de inducir una respuesta de las células T colaboradoras por parte del sistema inmunológico. Las células T colaboradoras son células T CD4+. En algunas modalidades, los epítopos de células T colaboradoras se presentan mediante moléculas MHC de clase II y pueden ser reconocidos por el receptor de células T (TCR) de las células T colaboradoras (células T CD4+), así activar las células T CD4+, y hacer que proliferen, que secreten citocinas como IL2 y activen células profesionales presentadoras de antígenos. A través de una variedad de mecanismos, las células T colaboradoras activadas también estimulan las células T asesinas (también conocidas como células T CD8+), y así prolongan y aumentan la respuesta de las células T CD8+. Los epítopos de células T colaboradoras ilustrativas que pueden administrarse simultáneamente con los péptidos EphA2 proporcionados en la presente descripción incluyen, entre otros, PADRE (ver, por ejemplo, Alexander y otros, Immunity, 1: 751-761, 1994), HBVcore128-140 y toxoide tetánico.
5.7 Producción y purificación de péptidos epha2
Los péptidos EphA2 y/o IL-13Ra2 descritos en la presente descripción pueden prepararse mediante técnicas de ADN recombinante estándar o mediante técnicas de síntesis de proteínas, por ejemplo, mediante el uso de un sintetizador de péptidos. Por ejemplo, una molécula de ácido nucleico que codifica un péptido EphA2 y/o IL-13Ra2 puede sintetizarse mediante técnicas convencionales que incluyen sintetizadores de ADN automatizados. Como otro ejemplo, los péptidos EphA2 y/o IL-13Ra2 descritos en la presente descripción pueden generarse mediante el uso de una solución convencional por pasos o síntesis en fase sólida (ver, por ejemplo, Chemical Approaches to the Synthesis of Peptides and Proteins, Williams y otros, Eds., 1997, CRC Press, Boca Raton Fla., y referencias citadas en el mismo; Solid Phase Peptide Synthesis: A Practical Approach, Atherton & Sheppard, Eds., 1989, IRL Press, Oxford, Engl y referencias citadas en el mismo) o mediante el uso de la condensación de segmentos (ver, por ejemplo, Liu y otros, 1996, Tetrahedron Lett. 37 (7):933-936; Baca y otros, 1995, J. Am. Chem. Soc. 117:1881-1887; Tam y otros, 1995, Int. J. Peptide Protein Res. 45: 209-216; Schnolzer y Kent, 1992, Science 256:221-225; Liu y Tam, 1994, J. Am. Chem. Soc. 116(10):4149-4153; Liu y Tam, 1994, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 91:6584-6588; Yamashiro y Li, 1988, Int. J. Peptide Protein Res. 31:322-334).
Los péptidos EphA2 o IL-13Ra2 descritos en la presente descripción pueden obtenerse a partir de cualquier información disponible para los expertos en la técnica (es decir, de Genbank, de la bibliografía o por clonación rutinaria). Puede insertarse una secuencia de nucleótidos que codifica un péptido EphA2 o IL-13Ra2 en un vector de expresión apropiado, es decir, un vector que contiene los elementos necesarios para la transcripción y traducción de la secuencia codificante de proteína insertada. Puede usarse una variedad de sistemas hospedero-vector para expresar la secuencia codificante de la proteína. Estos incluyen, entre otros, sistemas de células de mamíferos infectados con virus (por ejemplo, virus vaccinia, adenovirus, etc.); sistemas de células de insectos infectados con virus (por ejemplo, baculovirus); microorganismos tales como levadura (por ejemplo, Pichia) que contienen vectores de levadura; o bacterias (como E. coli) transformadas con bacteriófagos, ADN, ADN plasmídico o ADN cósmido. Los elementos de expresión de los vectores varían en sus fortalezas y especificidades. En dependencia del sistema hospedero-vector usado, puede usarse cualquiera de varios elementos de transcripción y traducción adecuados. En una modalidad específica, el péptido se expresa en E. coli. En otra modalidad específica, el péptido se expresa en Pichia.
Una vez que se ha producido un péptido EphA2 o IL-13Ra2 mediante expresión recombinante o mediante síntesis química, puede purificarse mediante cualquier método conocido en la técnica para la purificación de una proteína, por ejemplo, mediante cromatografía (por ejemplo, intercambio iónico, afinidad, particularmente por afinidad por el antígeno específico después de la Proteína A y cromatografía en columna de dimensionamiento), centrifugación, solubilidad diferencial o por cualquier otra técnica estándar para la purificación de proteínas.
5.8 Composiciones farmacéuticas y vías de administración
En la presente descripción se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden péptidos de EphA2 y/o IL-13Ra2 para su uso en los métodos descritos en la presente descripción. En determinadas modalidades, una composición proporcionada en la presente descripción comprende péptido EphA2 y/o IL-13Ra2 y uno o más péptidos o agentes adicionales. En determinadas modalidades, las composiciones proporcionadas en la presente descripción comprenden un péptido EphA2 y/o IL-13Ra2 y un epítopo de células T colaboradoras, un adyuvante y/o un modificador de la respuesta inmunitaria. Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente descripción son adecuadas para administración veterinaria y/o humana.
Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente descripción pueden estar en cualquier forma que permita que la composición se administre a un sujeto, dicho sujeto es preferentemente un animal, que incluye, entre otros, un ser humano, un mamífero o un animal no humano, como una vaca, caballo, oveja, cerdo, ave, gato, perro, ratón, rata, conejo, cobayo, etc., y con mayor preferencia es un mamífero, y con la máxima preferencia un ser humano.
En modalidades específicas, las composiciones proporcionadas en la presente descripción están en forma de líquido (por ejemplo, un elixir, jarabe, solución, emulsión o suspensión). Las vías de administración típicas de las composiciones líquidas proporcionadas en la presente descripción pueden incluir, entre otras, parenteral, intradérmica, intratumoral, intracerebral e intratecal. La administración parenteral incluye, entre otras, técnicas de administración subcutánea, intranodal, intravenosa, intramuscular, intraperitoneal e intrapleural. En una modalidad específica, las composiciones se administran por vía parenteral. En una composición para administración por inyección, pueden incluir uno o más de un tensioactivo, conservante, agente humectante, agente dispersante, agente de suspensión, tampón, estabilizador y agente isotónico. En una modalidad específica, puede usarse una bomba para suministrar las vacunas (ver, por ejemplo, Sefton, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 1987, 14, 201; Buchwald y otros, Surgery 1980, 88: 507; Saudek y otros, N. Engl. J. Med. 1989, 321: 574). En una modalidad específica, la bomba puede ser, entre otras, una bomba similar a la insulina.
Los materiales usados para preparar las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente descripción pueden no ser tóxicos en las cantidades usadas. Puede resultar evidente para los expertos en la técnica que la dosificación óptima del ingrediente o ingredientes activos en la composición farmacéutica dependerá de una variedad de factores. Los factores relevantes incluyen, entre otros, el tipo de sujeto (por ejemplo, humano), la salud general del sujeto, el tipo de cáncer del sujeto que necesita tratamiento, el uso de la composición como parte de un régimen de múltiples fármacos, la forma particular del péptido que se administra, la forma de administración y la composición empleada.
Las composiciones líquidas proporcionadas en la presente descripción, ya sean soluciones, suspensiones u otra forma similar, también pueden incluir uno o más de los siguientes: diluyentes estériles tales como agua para inyección, solución salina, preferentemente solución salina fisiológica, solución de Ringer, cloruro de sodio isotónico, aceites fijos tales como mono o diglicéridos sintéticos que pueden servir como disolvente o medio de suspensión, polietilenglicoles, glicerina, ciclodextrina, propilenglicol u otros disolventes; agentes antibacterianos tales como alcohol bencílico o metil parabeno; antioxidantes como ácido ascórbico o bisulfito de sodio; agentes quelantes tales como ácido etilendiaminotetraacético; tampones como acetatos, citratos o fosfatos; y agentes para el ajuste de la tonicidad tales como cloruro de sodio o dextrosa. Una composición parenteral puede incluirse en una ampolla, una jeringa desechable o un vial de dosis múltiples hecho de vidrio, plástico u otro material. Una composición inyectable es preferentemente estéril.
Las composiciones proporcionadas en la presente descripción pueden comprender un portador o vehículo farmacéuticamente aceptable. Como se usa en la presente descripción, el término "farmacéuticamente aceptable" significa aprobado por una agencia reguladora del gobierno federal o estatal o enumerado en la Farmacopea de EE.UU. u otra farmacopea generalmente reconocida para uso en animales, y más particularmente en humanos. El término "portador" se refiere a un diluyente, adyuvante, excipiente o vehículo con el que se administra la composición farmacéutica. Las soluciones salinas y las soluciones acuosas de dextrosa y glicerol también pueden emplearse como portadores líquidos, particularmente para soluciones inyectables. Los excipientes adecuados incluyen almidón, glucosa, lactosa, sacarosa, gelatina, malta, arroz, harina, tiza, gel de sílice, estearato de sodio, monoestearato de glicerol, talco, cloruro de sodio, leche desnatada en polvo, glicerol, propileno, glicol, agua, etanol y similares. Se describen ejemplos de vehículos farmacéuticos adecuados en "Remington's Pharmaceutical Sciences" de EW Martin. La formulación debe adecuarse al modo de administración.
En una modalidad, las composiciones proporcionadas en la presente descripción se formulan de acuerdo con procedimientos de rutina como una composición farmacéutica adaptada para la administración parenteral a animales, particularmente seres humanos. Generalmente, los ingredientes de las composiciones se suministran por separado o mezclados en forma de dosificación unitaria, por ejemplo, como un polvo liofilizado seco o un concentrado libre de agua en un recipiente herméticamente cerrado como una ampolla o bolsita que indica la cantidad de agente activo. Cuando una composición descrita en la presente descripción se administra por inyección, puede proporcionarse una ampolla de agua estéril para inyección o solución salina para que los ingredientes puedan mezclarse antes de la administración, si es necesario.
Las composiciones descritas en la presente descripción pueden comprender un agente activo adicional seleccionado entre aquellos que incluyen, entre otros, un agente profiláctico adicional, un agente terapéutico adicional, un agente antiemético, un factor estimulante de colonias hematopoyéticas, una terapia adyuvante, un agente basado en anticuerpo/fragmento de anticuerpo, un antidepresivo y un agente analgésico. En modalidades específicas, el agente activo adicional es un segundo péptido EphA2 y/o IL-13Ra2 (es decir, un péptido EphA2 y/o IL-13Ra2 diferente del que forma la base de la composición). En modalidades específicas, el agente activo adicional es un segundo péptido que no es un péptido EphA2 y/o IL-13Ra2.
Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente descripción pueden prepararse mediante el uso de una metodología bien conocida en la técnica farmacéutica. Por ejemplo, una composición destinada a administrarse mediante inyección puede prepararse al combinar los péptidos EphA2 y/o IL-13Ra2 descritos en la presente descripción con agua y/u otros componentes líquidos para formar una solución. Puede añadirse un tensioactivo para facilitar la formación de una solución o suspensión homogénea.
Las composiciones farmacéuticas descritas en la presente descripción pueden incluirse en un recipiente, paquete o dispensador junto con las instrucciones de administración.
5.8.1 Dosificación y frecuencia de administración
La cantidad de una composición descrita en la presente descripción (por ejemplo, una composición que comprende un péptido EphA2 y/o IL-13Ra2; una composición que comprende un péptido EphA2 y un péptido IL-13Ra2, una composición que comprende un péptido EphA2 y/o IL-13Ra2 y un epítopo de células T colaboradoras, un adyuvante) que será eficaz en el tratamiento, la prevención o el manejo del cáncer puede depender del estado del cáncer, el paciente al que se administrará la composición o las composiciones, la vía de administración, y/o el tipo de cáncer. Dichas dosis pueden determinarse mediante técnicas clínicas estándar y pueden decidirse según el criterio del médico.
Por ejemplo, las dosis eficaces pueden variar en dependencia del medio de administración, el sitio diana, el estado fisiológico del paciente (incluida la edad, el peso corporal, la salud), si el paciente es un ser humano o un animal, otros medicamentos administrados y si el tratamiento es profiláctico o terapéutico. Usualmente, el paciente es un ser humano, pero también pueden tratar mamíferos no humanos, incluidos los mamíferos transgénicos. Las dosis de tratamiento se titulan de manera óptima para optimizar la seguridad y la eficacia.
En determinadas modalidades, se emplea un ensayo in vitro para ayudar a identificar los intervalos óptimos de dosificación. Las dosis eficaces pueden extrapolarse a partir de las curvas de dosis respuesta derivadas de sistemas de prueba de modelos animales o in vitro.
En ciertas modalidades, una composición comprende aproximadamente 25, 50, 75, 100, 125, 150, 175, 200, 225, 250, 275, 300, 325, 350, 375, 400, 425, 450, 475, 500, 550, 600, 650, 700, 750, u 800 jg de un péptido EphA2 por dosis. En otras modalidades, las composiciones comprenden aproximadamente 25 a 50, 25 a 75, 25 a 100, 50 a 100, 50 a 150, 50 a 200, 100 a 150, 100 a 200, 100 a 250, 100 a 300, 150 a 200, 150 a 250, 150 a 300, 200 a 250, 250 a 300, 250 a 350, 250 a 400, 300 a 350, 300 a 400, 300 a 450, 300 a 500, 350 a 400, 350 a 450, 400 a 500, 400 a 600, 500 a 600, 500 a 700, 600 a 700, 600 a 800 o 700 a 800 jg de un péptido EphA2 y/o IL-13Ra2 por dosis. En otras modalidades, las composiciones comprenden aproximadamente 5 jg a 100 jg, 15 jg a 50 mg, 15 jg a 25 mg, 15 jg a 10 mg, 15 jg a 5 mg, 15 jg a 1 mg, 15 jg a 100 jg, 15 jg a 75 jg, 5 jg a 50 jg, 10 jg a 50 jg, 15 jg a 45 jg, 20 jg a 40 jg, o 25 a 35 jg de un péptido EphA2 y/o IL-13Ra2 por kilogramo del paciente.
En determinadas modalidades, las composiciones que comprenden un péptido EphA2 y/o IL-13Ra2 se administran al mismo tiempo que un epítopo de células T colaboradoras. En algunas modalidades, tales composiciones se administran al mismo tiempo que aproximadamente 25, 50, 75, 100, 125, 150, 175, 200, 225, 250, 275, 300, 325, 350, 375, 400, 425, 450, 475, 500, 550 o 600 jg de un epítopo de células T colaboradoras. En otras modalidades, tales composiciones se administran simultáneamente con aproximadamente 25 a 50, 25 a 75, 25 a 100, 50 a 100, 50 a 150, 50 a 200, 100 a 150, 100 a 200, 100 a 250, 100 a 300, 150 a 200, 150 a 250, 150 a 300, 200 a 250, 250 a 300, 250 a 350, 250 a 400, 300 a 350, 300 a 400, 300 a 450, 300 a 500, 350 a 400, 350 a 450, 400 a 500, 400 a 600 o 500 a 600 |jg de un epítopo de células T colaboradoras.
En ciertas modalidades, las composiciones que comprenden un péptido EphA2 y/o IL-13Ra2 se administran simultáneamente con un modificador de la respuesta inmunitaria, por ejemplo, aproximadamente 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 1100, 1200, 1300, 1400, 1500, 1600, 1700 o 1800 jg de un modificador de la respuesta inmunitaria; o aproximadamente de 100 a 300, 200 a 400, 400 a 800, 600 a 800, 800 a 1000, 800 a 1200, 1000 a 1200, 1000 a 1400, 1200 a 1400, 1200 a 1600, 1400 a 1600, 1400 a 1800, o 1600 a 1800 jg de un modificador de la respuesta inmunitaria.
En determinadas modalidades, las composiciones que comprenden un péptido EphA2 y/o IL-13Ra2 se administran al mismo tiempo con un adyuvante. En algunas modalidades, las composiciones que comprenden un péptido EphA2 se mezclan de 0,5 a 1, 1 a 0,5, 1 a 1, 1 a 2, 1 a 3, 2 a 1 o 3 a 1 con un adyuvante.
En determinadas modalidades, una composición descrita en la presente descripción se administra a un sujeto una vez como dosis única. En algunas modalidades, una composición descrita en la presente descripción se administra en múltiples dosis (por ejemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 o más de 10 dosis), en donde las dosis pueden estar separadas por al menos 1 día, 2 días, 3 días, 4 días, 5 días, 6 días, 7 días, 8 días, 9 días, 10 días, 15 días o 30 días. En algunas modalidades, una composición descrita en la presente descripción se administra en el transcurso de 21 semanas, y las administraciones ocurren en las semanas 0, 3, 6, 9, 12, 15, 18 y 21. En determinadas modalidades, la composición se administra al mismo tiempo que un epítopo de células T colaboradoras, un adyuvante y/o un modificador de la respuesta inmunitaria. En una modalidad específica, una composición descrita en la presente descripción se administra en el transcurso de 21 semanas, con administraciones que ocurren en las semanas 0, 3, 6, 9, 12, 15, 18 y 21, y la composición se administra al mismo tiempo que un modificador de la respuesta inmunitaria, en donde el modificador de la respuesta inmunitaria se administra el día de cada administración de la composición que comprende un péptido EphA2 y/o IL-13Ra2 y el día 4 después de cada administración de la composición que comprende un péptido EphA2 y/o lL-13Ra2. En otra modalidad específica, una composición descrita en la presente descripción se administra en el transcurso de 21 semanas, con administraciones que ocurren en las semanas 0, 3, 6, 9, 12, 15, 18 y 21, y la composición se administra al mismo tiempo que un modificador de la respuesta inmunitaria, en donde el modificador de la respuesta inmunitaria se administra el día de cada administración de la composición que comprende un péptido EphA2 y/o IL-13Ra2.
5.8.2 Poblaciones de pacientes
En ciertos casos, puede administrarse un péptido EphA2 y/o IL-13Ra2 o una composición del mismo a un sujeto sin tratamiento previo, es decir, un sujeto que no tiene cáncer. En una modalidad, se administra un péptido EphA2 y/o IL-13Ra2 o una composición del mismo a un sujeto sin tratamiento previo que está en riesgo de contraer cáncer. En determinadas modalidades, se administra un péptido EphA2 y/o IL-13Ra2 o una composición del mismo a un paciente que ha sido diagnosticado con cáncer. En algunas modalidades, se administra un péptido EphA2 y/o IL-13Ra2 o una composición del mismo a un paciente con cáncer antes de que los síntomas se manifiesten o los síntomas se vuelvan graves. En una modalidad específica, el cáncer es cáncer de cerebro.
En determinadas modalidades, se administra un péptido EphA2 y/o IL-13Ra2 o una composición del mismo a un paciente que necesita tratamiento, prevención y/o manejo del cáncer. Dichos sujetos pueden o no haber sido tratados previamente por cáncer o pueden estar en remisión, haber recaído o haber fracasado en el tratamiento. Estos pacientes también pueden tener citogenética anormal.
En una modalidad específica, el sujeto ha sido diagnosticado con cáncer mediante el uso de técnicas conocidas por un experto en la técnica que incluyen, entre otras, examen neurológico; métodos de obtención de imágenes (por ejemplo, tomografía computarizada (CT), imágenes por resonancia magnética (MRI), ultrasonido. Imágenes de rayos X, secuencias de recuperación de inversión atenuada por líquido (FLAIR), imágenes ponderadas en t2 y tomografías por emisión de positrones (PET); y biopsia (por ejemplo, biopsia estereotáctica). La respuesta del tumor a la terapia puede evaluarse mediante los criterios de McDonald o los criterios de Evaluación de respuesta en neurooncología (RANO). El tamaño del tumor o la respuesta al tratamiento pueden evaluarse mediante diversas técnicas de imágenes por resonancia magnética, que incluyen imágenes ponderadas por difusión, imágenes ponderadas por perfusión, imágenes de permeabilidad T1 con contraste dinámico mejorado, contraste de susceptibilidad dinámica, imágenes por tensor de difusión y espectroscopia de resonancia magnética, Imágenes de resonancia magnética anatómica ponderadas en T2, imágenes ponderadas en T2 con recuperación de inversión atenuada por líquido (FLAIR) e imágenes ponderadas en T1 potenciadas con gadolinio. Estas técnicas de imágenes pueden usarse para evaluar la celularidad tumoral, la invasión de la sustancia blanca, el trastorno metabólico que incluye hipoxia y necrosis, volumen de sangre capilar neovascular o permeabilidad. La tecnología de la tomografía por emisión de positrones (PET) también puede usarse para obtener imágenes de la respuesta tumoral, como la PET con 18F-fluoromisonidazol y la PET con 3'-desoxi-3'-18F-fluorotimidina.
En algunas modalidades, se administra un péptido EphA2 y/o IL-13Ra2 o una composición del mismo a un sujeto que está en remisión del cáncer de cerebro. En una modalidad específica, el sujeto no tiene cáncer de cerebro detectable, es decir, ningún cáncer de cerebro es detectable mediante el uso de un método convencional descrito en la presente descripción (por ejemplo, MRI) o conocido por un experto en la técnica.
En una modalidad, se administra un péptido EphA2 y/o IL-13Ra2 o una composición del mismo a un sujeto diagnosticado con glioma. En una modalidad específica, se administra un péptido EphA2 y/o IL-13Ra2 o una composición del mismo a un sujeto diagnosticado con astrocitoma (por ejemplo, astrocitoma pilocítico, astrocitoma difuso y astrocitoma anaplásico). En otra modalidad específica, se administra un péptido EphA2 y/o IL-13Ra2 o una composición del mismo a un sujeto diagnosticado con glioblastoma. En otra modalidad específica, se administra un péptido EphA2 y/o IL-13Ra2 o una composición del mismo a un sujeto diagnosticado con oligodendroglioma. En otra modalidad específica, se administra un péptido EphA2 y/o IL-13Ra2 o una composición del mismo a un sujeto diagnosticado con glioma de tronco encefálico. En otra modalidad específica, se administra a un sujeto diagnosticado con ependimoma. En otra modalidad específica, se administra un péptido EphA2 y/o IL-13Ra2 o una composición del mismo a un sujeto diagnosticado con un tumor mixto que comprende más de un tipo de células gliales.
En una modalidad específica, se administra un péptido EphA2 y/o IL-13Ra2 o una composición del mismo a un sujeto diagnosticado con glioma maligno recurrente. En otra modalidad específica, se administra un péptido EphA2 y/o IL-13Ra2 o una composición del mismo a un sujeto diagnosticado con astrocitomas de alto riesgo de grado II de la OMS. En otra modalidad específica, se administra un péptido EphA2 y/o IL-13Ra2 o una composición del mismo a un sujeto diagnosticado con Oligo Astrocitoma. En otra modalidad específica, se administra un péptido EphA2 y/o IL-13Ra2 o una composición del mismo a un sujeto diagnosticado con glioma recurrente de grado II de la OMS. En otra modalidad específica, se administra un péptido EphA2 y/o IL-13Ra2 o una composición del mismo a un sujeto diagnosticado con glioma maligno o intrínseco de tronco encefálico recién diagnosticado. En otra modalidad específica, se administra un péptido EphA2 y/o IL-13Ra2 o una composición del mismo a un sujeto diagnosticado con glioma que no es del tronco encefálico resecado de forma incompleta. En otra modalidad específica, se administra un péptido EphA2 y/o IL-13Ra2 o una composición del mismo a un sujeto diagnosticado con glioma de bajo grado irresecable recurrente.
En una modalidad específica, se administra un péptido EphA2 y/o IL-13Ra2 o una composición del mismo a un sujeto diagnosticado con schwanoma acústico. En otra modalidad específica, se administra un péptido EphA2 y/o IL-13Ra2 o una composición del mismo a un sujeto diagnosticado con faringioma craneal. En otra modalidad específica, se administra un péptido EphA2 y/o IL-13Ra2 o una composición del mismo a un sujeto diagnosticado con meningioma. En otra modalidad específica, se administra un péptido EphA2 y/o IL-13Ra2 o una composición del mismo a un sujeto diagnosticado con meduloblastoma. En otra modalidad específica, se administra un péptido EphA2 y/o IL-13Ra2 o una composición del mismo descrita en la presente descripción a un sujeto diagnosticado con linfoma primario del sistema nervioso central. En otra modalidad específica, se administra un péptido EphA2 y/o IL-13Ra2 o una composición del mismo a un sujeto diagnosticado con un tumor de la glándula pineal (por ejemplo, un tumor astrocítico pineal o un tumor del parénquima pineal). En otra modalidad específica, se administra un péptido EphA2 y/o IL-13Ra2 o una composición del mismo a un sujeto diagnosticado con un tumor de la glándula pituitaria.
5.8.3 Terapias de combinación
En determinadas modalidades, los métodos proporcionados en la presente descripción para prevenir, tratar y/o manejar el cáncer comprenden administrar a un paciente (por ejemplo, un paciente humano) que necesite un régimen profilácticamente y/o terapéuticamente eficaz, el régimen comprende administrar al paciente el péptido EphA2 y/o IL-13Ra2 o la composición del mismo descrita en la presente descripción y una o más terapias adicionales. Un péptido EphA2 o una composición del mismo descrita en la presente descripción y una terapia adicional pueden administrarse por separado, al mismo tiempo o secuencialmente. Las terapias de combinación pueden actuar de forma aditiva o sinérgica. En una modalidad específica, una terapia de combinación proporcionada en la presente descripción comprende un péptido EphA2 y un IL-l3Ra2.
Las terapias de combinación pueden administrarse a un sujeto en la misma composición farmacéutica. Alternativamente, las terapias de combinación pueden administrarse simultáneamente a un sujeto en composiciones farmacéuticas separadas. Las terapias de combinación pueden administrarse a un sujeto mediante la misma o por diferentes vías de administración.
Cualquier terapia (por ejemplo, agente terapéutico o profiláctico) que sea útil, se haya utilizado o se esté utilizando actualmente para la prevención, el tratamiento y/o el manejo del cáncer (por ejemplo, cáncer de cerebro) puede usarse en combinación con un péptido EphA2 y/o IL-13Ra2 o una composición descrita en la presente descripción en los métodos descritos en la presente descripción. Las terapias incluyen, entre otras, péptidos, polipéptidos, anticuerpos, conjugados, moléculas de ácido nucleico, moléculas pequeñas, agentes miméticos, fármacos sintéticos, moléculas inorgánicas y moléculas orgánicas. Los ejemplos no limitantes de terapias contra el cáncer incluyen quimioterapia, radioterapia, terapia hormonal, cirugía, terapia de moléculas pequeñas, terapia antiangiogénica, terapia de diferenciación, terapia epigenética, radioinmunoterapia, terapia dirigida y/o terapia biológica que incluye inmunoterapia. En determinadas modalidades, un régimen profilácticamente y/o terapéuticamente eficaz de la invención comprende la administración de una combinación de terapias.
Los ejemplos de terapias contra el cáncer que pueden usarse en combinación con el péptido EphA2 y/o IL-13Ra2 o la composición de los mismos descrita en la presente descripción de acuerdo con los métodos descritos en la presente descripción incluyen, entre otros: acivicina; aclarubicina; clorhidrato de acodazol; acronina; adozelesina; aldesleucina; altretamina; ambomicina; acetato de ametantrona; aminoglutetimida; amsacrina; anastrozol; antraciclina; antramicina; asparaginasa; asperlina; azacitidina (Vidaza); azetepa; azotomicina; batimastat; benzodepa; bicalutamida; clorhidrato de bisantreno; dimesilato de bisnafida; bisfosfonatos (por ejemplo, pamidronato (Aredria), clondronato de sodio (Bonefos), ácido zoledrónico (Zometa), alendronato (Fosamax), etidronato, ibandronato, cimadronato, risedromato y tiludromato); bizelesina; sulfato de bleomicina; brequinar de sodio; bropirimina; busulfán; cactinomicina; calusterona; caracemida; carbetimer; carboplatino; carmustina; clorhidrato de carubicina; carzelesina; cedefingol; clorambucilo; cirolemicina; cisplatino; cladribina; mesilato de crisnatol; ciclofosfamida; citarabina (Ara-C); dacarbazina; dactinomicina; clorhidrato de daunorrubicina; decitabina (Dacogen); agentes de desmetilación, dexormaplatino; dezaguanina; mesilato de dezaguanina; diaziquona; docetaxel; doxorrubicina; clorhidrato de doxorrubicina; droloxifeno; citrato de droloxifeno; propionato de dromostanolona; duazomicina; edatrexato; clorhidrato de eflornitina; Inhibidores de EphA2; elsamitrucin; enloplatino; enpromate; epipropidina; clorhidrato de epirrubicina; erbulozol; clorhidrato de esorrubicina; estramustina; fosfato sódico de estramustina; etanidazol; etopósido; fosfato de etopósido; etoprina; clorhidrato de fadrozol; fazarabina; fenretinida; floxuridina; fosfato de fludarabina; fluorouracilo; flurocitabina; fosquidona; fostriecina sódica; gemcitabina; inhibidores de histona desacetilasa (HDAC) clorhidrato de gemcitabina; hidroxiurea; clorhidrato de idarrubicina; ifosfamida; ilmofosina; mesilato de imatinib (Gleevec, Glivec); interleucina II (que incluye interleucina II recombinante o rIL2), interferón alfa-2a; interferón alfa-2b; interferón alfa-nl; interferón alfa-n3; interferón beta-I a; interferón gamma-I b; iproplatino; clorhidrato de irinotecán; acetato de lanreotida; lenalidomida (Revlimid); letrozol; acetato de leuprolida; clorhidrato de liarozol; lometrexol sódico; lomustina; clorhidrato de losoxantrona; masoprocol; maitansina; clorhidrato de mecloretamina; anticuerpos anti-CD2 (por ejemplo, siplizumab (MedImmune Inc.; Publicación Internacional núm. WO 02/098370));
acetato de megestrol; acetato de melengestrol; melfalán; menogaril; mercaptopurina; metotrexato; metotrexato de sodio; metoprina; meturedepa; mitindomida; mitocarcina; mitocromina; mitogilina; mitomalcina; mitomicina; mitosper; mitotano; clorhidrato de mitoxantrona; ácido micofenólico; nocodazol; nogalamicina; ormaplatino; oxaliplatino; oxisurano; paclitaxel; pegaspargasa; peliomicina; pentamustina; sulfato de peplomicina; perfosfamida; pipobroman; piposulfán; clorhidrato de piroxantrona; plicamycm; plomestano; porfímero de sodio; porfiromicina; prednimustina; clorhidrato de procarbazina; puromicina; clorhidrato de puromicina; pirazofurina; riboprina; rogletimida; safingol; clorhidrato de safingol; semustina; simtrazeno; esparfosato de sodio; esparsomicina; clorhidrato de espirogermanio; espiromustina; espiroplatino; estreptonigrina; estreptozocina; sulofenur; talisomicina; tecogalan sódico; tegafur; clorhidrato de teloxantrona; temoporfina; tenipósido; teroxirona; testolactona; tiamiprina; tioguanina; tiotepa; tiazofurina; tirapazamina; citrato de toremifeno; acetato de trestolona; fosfato de triciribina; trimetrexato; glucuronato de trimetrexato; triptorelina; clorhidrato de tubulozol; mostaza de uracilo; uredepa; vapreotida; verteporfina; sulfato de vinblastina; sulfato de vincristina; vindesina; sulfato de vindesina; sulfato de vinepidina; sulfato de vinglicinato; sulfato de vinleurosina; tartrato de vinorelbina; sulfato de vinrosidina; sulfato de vinzolidina; vorozol; zeniplatino; zinostatina; clorhidrato de zorrubicina.
Otros ejemplos de terapias contra el cáncer que pueden usarse en combinación con un péptido EphA2 y/o IL-13Ra2 o una composición de los mismos descritos en la presente descripción de acuerdo con los métodos descritos en la presente descripción incluyen, entre otros: 20-epi-1,25 dihidroxivitamina D3; 5-etiniluracilo; abiraterona; aclarubicina; acilfulvene; adecipenol; adozelesin; aldesleucina; Antagonistas de ALL-TK; altretamina; ambamustina; amidox; amifostina; ácido aminolevulínico; amrubicina; amsacrina; anagrelida; anastrozol; andrografólido; inhibidores de la angiogénesis; antagonista D; antagonista G; antarelix; proteína morfogenética anti-dorsalizante-1; antiandrógeno, carcinoma prostático; antiestrógeno; antineoplaston; oligonucleótidos antisentido; glicinato de afidicolina; moduladores de genes de apoptosis; reguladores de la apoptosis; ácido apurínico; ara-CDP-DL-PTBA; arginina desaminasa; asulacrina; atamestano; atrimustina; axinastatina 1; axinastatina 2; axinastatina 3; azasetron; azatoxina; azatirosina; derivados de bacatina III; balanol; batimastat; Antagonistas de BCR/ABL; benzoclorinas; benzoilstaurosporina; derivados de betalactámicos; beta-aletina; betaclamicina B; ácido betulínico; inhibidor de bFGF; bicalutamida; bisantreno; bisaziridinilspermina; bisnafida; bistratene A; bizelesina; breflate; bropirimina; budotitano; butionina sulfoximina; calcipotriol; calfostina C; derivados de camptotecina; canarypox IL-2; capecitabina; carboxamida-amino-triazol; carboxiamidotriazol; CaRest M3; CARN 700; inhibidor derivado del cartílago; carzelesina; inhibidores de la caseína quinasa (ICOS); castanospermina; cecropina B; cetrorelix; cloro; sulfonamida de cloroquinoxalina; cicaprost; cis-porfirina; cladribina; análogos de clomifeno; clotrimazol; collismicina A; collismicina B; combretastatina A4; análogo de combretastatina; conagenina; crambescidin 816; crisnatol; criptoficina 8; derivados de criptoficina A; curacina A; ciclopentantraquinonas; cicloplatam; cipemicina; ocfosfato de citarabina; factor citolítico; citostatina; dacliximab; decitabina; deshidrodidemnina B; deslorelina; dexametasona; dexifosfamida; dexrazoxano; dexverapamilo; diaziquona; didemnina B; didox; dietilnorspermina; dihidro-5-azacitidina; dihidrotaxol, dioxamicina; difenil espiromustina; docetaxel; docosanol; dolasetron; doxifluridina; droloxifeno; dronabinol; duocarmicina SA; ebselen; ecomustina; edelfosina; edrecolomab; eflornitina; elemene; emitefur; epirrubicina; epristerida; análogo de estramustina; agonistas de estrógenos; antagonistas de estrógenos; etanidazol; fosfato de etopósido; exemestano; fadrozol; fazarabina; fenretinida; filgrastim; finasterida; flavopiridol; flezelastina; fluasterona; fludarabina; clorhidrato de fluorodaunorunicina; forfenimex; formestano; fostriecina; fotemustina; texafirina de gadolinio; nitrato de galio; galocitabina; ganirelix; inhibidores de gelatinasa; gemcitabina; inhibidores de glutatión; Inhibidores de la HMG CoA reductasa (por ejemplo, atorvastatina, cerivastatina, fluvastatina, lescol, lupitor, lovastatina, rosuvastatina y simvastatina); hepsulfam; herregulina; hexametilen bisacetamida; hipericina; ácido ibandrónico; idarrubicina; idoxifeno; idramantona; ilmofosina; ilomastat; imidazoacridonas; imiquimod; péptidos inmunoestimulantes; inhibidor del receptor del factor de crecimiento 1 similar a la insulina; agonistas de interferón; interferones; interleucinas; iobenguano; yododoxorrubicina; ipomeanol, 4- iroplact; irsogladina; isobengazol; isohomohalicondrin B; itasetron; jasplakinolide; kahalalide F; triacetato de lamellarina-N; lanreotida; leinamicina; lenograstim; sulfato de lentinan; leptolstatina; letrozol; factor inhibidor de la leucemia; interferón alfa de leucocitos; leuprolida estrógeno progesterona; leuprorelina; levamisol; LFA-3TIP (Biogen, Cambridge, MA; Publicación Internacional núm. WO 93/0686 y Patente de EE.UU. núm. 6,162,432); liarozol; análogo de poliamina lineal; péptido de disacárido lipofílico; compuestos lipofílicos de platino; lissoclinamida 7; lobaplatino; lombricine; lometrexol; lonidamina; losoxantrona; lovastatina; loxoribina; lurtotecan; texafirina de lutecio; lisofilina; péptidos líticos; maitansina; manostatina A; marimastat; masoprocol; maspin; inhibidores de matrilisina; inhibidores de metaloproteinasas de matriz; menogaril; merbarone; meterelina; metioninasa; metoclopramida; Inhibidor de MIF; mifepristona; miltefosina; mirimostim; ARN bicatenario desparejado; mitoguazona; mitolactol; análogos de mitomicina; mitonafide; factor de crecimiento de fibroblastos de mitotoxina-saporina; mitoxantrona; mofaroteno; molgramostim; anticuerpo monoclonal, gonadotropina coriónica humana; monofosforil lípido A+ pared celular sk de miobacterias; mopidamol; inhibidor de genes de resistencia a múltiples fármacos; terapia basada en el supresor de tumores múltiples 1; agente anticanceroso mostaza; mycaperoxide B; extracto de pared celular micobacteriana; miriaporona; N-acetildinalina; Benzamidas N-sustituidas; nafarelina; nagrestip; naloxona pentazocina; napavin; nafterpina; nartograstim; nedaplatino; nemorubicina; ácido neridrónico; endopeptidasa neutra; nilutamida; nisamicina; moduladores de óxido nítrico; antioxidante nitróxido; nitrulina; O6-bencilguanina; octreotida; okicenona; oligonucleótidos; onapristona; ondansetrón; oracina; inductor de citocinas oral; ormaplatino; osaterona; oxaliplatino; oxaunomicina; paclitaxel; análogos de paclitaxel; derivados de paclitaxel; palauamina; palmitoilrizoxina; ácido pamidrónico; panaxitriol; panomifeno; parabactina; pazelliptine; pegaspargasa; peldesina; polisulfato de pentosano sódico; pentostatina; pentrozol; perflubron; perfosfamida; alcohol perilílico; fenazinomicina; fenilacetato; inhibidores de la fosfatasa; picibanil; clorhidrato de pilocarpina; pirarubicina; piritrexim; placetina A; placetina B; inhibidor del activador del plasminógeno; complejo de platino; compuestos de platino; complejo de platino-triamina; porfímero de sodio; porfiromicina; prednisona; propil bis-acridona; prostaglandina J2; inhibidores del proteasoma; modulador inmunológico basado en proteína A; inhibidor de la proteína quinasa C; inhibidores de la proteína quinasa C, microalgas; inhibidores de proteína tirosina fosfatasa; inhibidores de purina nucleósido fosforilasa; purpurinas; pirazoloacridina; conjugado de polioxietileno de hemoglobina piridoxilada; antagonistas de raf; raltitrexed; ramosetron; inhibidores de ras farnesil proteína transferasa; inhibidores de ras; inhibidor de ras-GAP; reteliptina desmetilada; etidronato de renio Re 186; rizoxina; ribozimas; Retinamida RII; rogletimida; rohitukine; romurtida; roquinimex; rubiginona B1; ruboxyl; safingol; saintopin; SarCNU; sarcofitol A; sargramostim; Miméticos de Sdi 1; semustina; inhibidor 1 derivado de la senescencia; oligonucleótidos con sentido; inhibidores de la transducción de señales; moduladores de transducción de señales; proteína de unión a antígeno de cadena sencilla; sizofiran; sobuzoxano; borocaptato de sodio; fenilacetato de sodio; solverol; proteína de unión a somatomedina; sonermin; ácido esparfosico; espicamicina D; espiromustina; esplenopentina; espongistatina 1; escualamina; inhibidor de células madre; inhibidores de la división de células madre; estipiamida; inhibidores de estromelisina; sulfinosina; antagonista del péptido intestinal vasoactivo superactivo; suradista; suramina; swainsonina; glicosaminoglicanos sintéticos; tallimustina; 5-fluorouracilo; leucovorina; metioduro de tamoxifeno; tauromustina; tazaroteno; tecogalan sódico; tegafur; telurapirilio; inhibidores de la telomerasa; temoporfina; temozolomida; tenipósido; tetraclorodecaóxido; tetrazomina; taliblastina; tiocoralina; trombopoyetina; mimético de trombopoyetina; timalfasina; agonista del receptor de timopoyetina; timotrinan; hormona estimulante de la tiroides; etil etiopurpurina de estaño; tirapazamina; bicloruro de titanoceno; topsentin; toremifeno; factor de células madre totipotentes; inhibidores de la traducción; tretinoína; triacetiluridina; triciribina; trimetrexato; triptorelina; tropisetron; turosterida; inhibidores de la tirosina quinasa; tirfostinas; Inhibidores de UBC; ubenimex; factor inhibidor del crecimiento derivado del seno urogenital; antagonistas del receptor de uroquinasa; vapreotida; variolina B; sistema de vectores, terapia génica de eritrocitos; talidomida; velaresol; veramina; verdines; verteporfina; vinorelbina; vinxaltine; VITAXIN™ (ver la Publicación de Patente de EE. UU. núm. US 2002/0168360 A1, de fecha 14 de noviembre de 2002, titulada "Methods of Preventing or Treating Inflammatory or Autoimmune Disorders by Administering Integrin avp3 Antagonists in Combination With Other Prophylactic or Therapeutic Agents"); vorozol; zanoterona; zeniplatino; zilascorb; y zinostatina stimalamer.
En algunas modalidades, la terapia o terapias usadas en combinación con un péptido EphA2 y/o IL-13Ra2 o una composición de los mismos descrita en la presente descripción de acuerdo con los métodos descritos en la presente descripción es un agente inmunomodulador. Los ejemplos no limitantes de agentes inmunomoduladores incluyen agentes proteináceos tales como citocinas, miméticos de péptidos y anticuerpos (por ejemplo, humanos, humanizados, quiméricos, monoclonales, policlonales, Fvs, ScFvs, fragmentos Fab o F(ab)2 o fragmentos de unión a epítopos), moléculas de ácido nucleico (por ejemplo, moléculas de ácido nucleico antisentido y hélices triples), moléculas pequeñas, compuestos orgánicos y compuestos inorgánicos. En particular, los agentes inmunomoduladores incluyen, entre otros, metotrexato, leflunomida, ciclofosfamida, citoxan, Immuran, ciclosporina A, minociclina, azatioprina, antibióticos (por ejemplo, FK506 (tacrolimus)), metilprednisolona (MP), corticosteroides, esteroides, mofetil micofenolato, rapamicina (sirolimus), mizoribina, deoxyspergualin, brequinar, malononitriloamindes (por ejemplo, leflunamida), moduladores del receptor de células T, moduladores del receptor de citocinas y moduladores de mastocitos. Pueden encontrarse otros ejemplos de agentes inmunomoduladores, por ejemplo, en la Publicación de EE.UU. núm. 2005/0002934 A1 en los párrafos 259-275.
En una modalidad, el agente inmunomodulador es un agente quimioterapéutico. En una modalidad alternativa, el agente inmunomodulador es un agente inmunomodulador distinto de un agente quimioterapéutico. En algunas modalidades, la terapia o terapias utilizadas de acuerdo con la invención no es un agente inmunomodulador.
En algunas modalidades, la terapia o terapias usadas en combinación con un péptido EphA2 y/o IL-13Ra2 o una composición de los mismos descrita en la presente descripción de acuerdo con los métodos descritos en la presente descripción es un agente anti-angiogénico. Los ejemplos no limitantes de agentes anti-angiogénicos incluyen proteínas, polipéptidos, péptidos, conjugados, anticuerpos (por ejemplo, humanos, humanizados, quiméricos, monoclonales, policlonales, Fvs, ScFv, fragmentos Fab, fragmentos F(ab)2 y fragmentos de unión a antígeno de los mismos) tales como anticuerpos que se unen específicamente a TNF-a, moléculas de ácido nucleico (por ejemplo, moléculas antisentido o hélices triples), moléculas orgánicas, moléculas inorgánicas y moléculas pequeñas que reducen o inhiben la angiogénesis. Pueden encontrarse otros ejemplos de agentes anti-angiogénicos, por ejemplo, en la Publicación de EE.UU. núm. 2005/0002934 A1 en los párrafos 277-282.
En una modalidad preferida, la terapia anti-angiogénica es bevacizumab (Avastin®). En otras modalidades, la terapia o terapias usadas de acuerdo con la invención no es un agente anti-angiogénico.
En algunas modalidades, la terapia o terapias usadas en combinación con un péptido EphA2 y/o IL-13Ra2 o una composición de los mismos descrita en la presente descripción de acuerdo con los métodos descritos en la presente descripción es un agente antiinflamatorio. Los ejemplos no limitantes de agentes antiinflamatorios incluyen cualquier agente antiinflamatorio, incluidos agentes útiles en terapias para trastornos inflamatorios, bien conocidos por los expertos en la técnica. Los ejemplos no limitantes de agentes antiinflamatorios incluyen fármacos antiinflamatorios no esteroideos (NSAID), fármacos antiinflamatorios esteroideos, anticolinérgicos (por ejemplo, sulfato de atropina, metilnitrato de atropina y bromuro de ipratropio (ATROVENT™)), agonistas beta2 (por ejemplo, abuterol (VENTOLIN™ y PROVENTIL™), bitolterol (TORNALATE™), levalbuterol (XOPONEX™), metaproterenol (ALUPENT™), pirbuterol (MAXAIR™), terbutlaína (BRETHAIRE™ y BRETHINE™), albuterol (PROVENTIL™), REPETABS™ y VOLMAX™), formoterol (FORADIL AEROLIZER™) y salmeterol (SEREVENT™ y SEREVENT DISKUS™)) y metilxantinas (por ejemplo, teofilina (UNIPHYL™, THEO-DUR™, SLO-BID™, y TEHO-42™)). Los ejemplos de NSAID incluyen, entre otros, aspirina, ibuprofeno, celecoxib (CELEBREX™), diclofenac (VOLTAREN™), etodolac (LODINE™), fenoprofeno (NALFON™), indometacina (INDOCIN™), ketoralac (TORADOL™), oxaprozina (DAYPRO™), nabumentona (RELAFEN™), sulindac (CLINORIL™), tolmentina (TOLECTIN™), rofecoxib (VIOXX™), naproxeno (ALEVE™, NAPROSYN™), ketoprofeno (ACTRON™) y nabumetona (RELAFEN™). Dichos NSAID funcionan al inhibir una enzima ciclooxgenasa (por ejemplo, COX-1 y/o COX-2). Los ejemplos de fármacos antiinflamatorios esteroideos incluyen, entre otros, glucocorticoides, dexametasona (DECADRON™), corticosteroides (por ejemplo, metilprednisolona (MEDROL™)), cortisona, hidrocortisona, prednisona (PREDNISONE™ y DELTASONE™), prednisolona (PRELONE™ y PEDIAPRED™), triamcinolona, azulfidina e inhibidores de eicosanoides (por ejemplo, prostaglandinas, tromboxanos y leucotrienos. Pueden encontrarse otros ejemplos de agentes antiinflamatorios, por ejemplo, en la Publicación de EE. UU. núm.
005/0002934 A1 en los párrafos 290-294.
En otras modalidades, la terapia o terapias usadas de acuerdo con la invención no es un agente antiinflamatorio. En determinadas modalidades, la terapia o terapias usadas en combinación con un péptido EphA2 y/o IL-13Ra2 o una composición de los mismos descrita en la presente descripción de acuerdo con los métodos descritos en la presente descripción es un agente alquilante, una nitrosourea, un antimetabolito y antraciclina, un inhibidor de topoisomerasa II, o un inhibidor mitótico. Los agentes alquilantes incluyen, entre otros, busulfán, cisplatino, carboplatino, clormbucilo, ciclofosfamida, ifosfamida, descarbazina, mecloretamina, melfalán y temozolomida. Las nitrosoureas incluyen, entre otras, carmustina (BCNU) y lomustina (CCNU). Los antimetabolitos incluyen, entre otros, 5-fluorouracilo, capecitabina, metotrexato, gemcitabina, citarabina y fludarabina. Las antraciclinas incluyen, entre otras, daunorrubicina, doxorrubicina, epirrubicina, idarrubicina y mitoxantrona. Los inhibidores de la topoisomerasa II incluyen, entre otros, topotecán, irinotecán, etopisida (VP-16) y tenipósido. Los inhibidores mitóticos incluyen, entre otros, taxanos (paclitaxel, docetaxel) y los alcaloides de la vinca (vinblastina, vincristina y vinorelbina).
Las terapias contra el cáncer disponibles actualmente y sus dosificaciones, vías de administración y uso recomendado se conocen en la técnica y se han descrito en la literatura como Physician's Desk Reference (60a ed., 2006)).
6. Ejemplos
Los siguientes ejemplos ilustran adicionalmente la invención pero, por supuesto, de ninguna manera deben interpretarse como limitantes de su alcance.
6.1 Ejemplo 1
Este ejemplo demuestra que EphA2 e IL-13Ra2 son antígenos de células madre cancerosas.
6.1.1 Materiales y métodos
Se realizó citometría de flujo en la línea celular de cáncer de cerebro A-172 para evaluar la expresión de EphA2 e IL-13Ra2 en estas células cancerosas. El protocolo experimental incluyó las siguientes etapas.
Las células A-172 se descongelaron y se sembraron en placas de cultivo de 10 cm en condiciones estériles y mediante el uso de una técnica aséptica. Las células A-172 se cultivaron en MEM que contenía FBS al 10 %. Ambas líneas celulares se cultivaron a 37 °C con 5 % de CO2 en aire humidificado. Las células A-172 se pasaron 1:5 cada 3 días.
El día de los experimentos, las células se lavaron una vez con 1x PBS y se incubaron durante 3 minutos con 2 ml de tripsina-EDTA al 0,25 % a 37 °C. A continuación, las células se desprendieron de las placas de cultivo de tejidos con agitación suave y se diluyeron con 10 ml de DMEM. A continuación, las células se colocaron en un tubo cónico de 50 ml y se centrifugaron a 350 x g durante 5 minutos. Se aspiró el sobrenadante y las células se resuspendieron en 10 ml de DMEM. Se mezclaron cincuenta pl de las células con un volumen igual de azul tripán y la mezcla se colocó cuidadosamente en un hemocitómetro para el recuento. Los volúmenes de células se ajustaron con DMEM a una concentración de 5x106 /ml.
Veinte tubos de citometría de flujo (Fisher Scientific) se prepararon y se añadieron 100 pl de las células a cada tubo (5 x 105 células/tubo) (10 tubos con células A-172).
Se añadieron veinte pl de reactivo de bloqueo de Fc a cada tubo y los tubos se incubaron a temperatura ambiente durante 10 minutos.
Se diluyeron diez pl de cada anticuerpo, como se proporciona en la Tabla 1, más abajo, a la concentración de trabajo descrita proporcionada en la Tabla 2, más abajo, y se agregaron a cada tubo apropiado. Los tubos se incubaron durante 30 minutos a 4 °C con agitación suave.
TABLA 1: CÉLULAS A-172
Figure imgf000025_0001
TABLA 2:
Figure imgf000025_0002
Después de la incubación, las células se centrifugaron a 300 xg durante 1 minuto en una microcentrífuga refrigerada de mesa. Se eliminó el sobrenadante y las células se lavaron con tampón FACS helado 3 veces. A continuación, las células se resuspendieron en 100 pl de tampón FACS y se añadieron 10 pl de los anticuerpos secundarios a los tubos apropiados. Los tubos se incubaron durante 30 minutos a 4 °C con agitación suave en la oscuridad.
Después de la incubación, las células se centrifugaron a 300 xg durante 1 minuto en una microcentrífuga refrigerada de mesa. Se eliminó el sobrenadante y las células se lavaron con tampón FACS helado 3 veces. Luego las células se resuspendieron en 200 pl de tampón FACS y se analizaron en un citómetro de flujo FACSCalibur (BD Biosciences).
6.1.2 Resultados

Claims (13)

  1. REIVINDICACIONES
    i. Una composición que comprende un péptido IL-13Ra2 para su uso en un método de tratamiento, prevención o manejo del cáncer en un sujeto que lo necesita, que comprende
    (i) administrar dicha composición a dicho sujeto y
    (ii) medir la cantidad de células madre cancerosas en dicho sujeto.
  2. 2. La composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el método comprende, además, (iii) comparar la cantidad de células madre cancerosas en una muestra obtenida del paciente con la cantidad de células madre cancerosas en una muestra de referencia, o con un intervalo de referencia predeterminado, en donde una estabilización o una disminución en la cantidad de células madre cancerosas en la muestra con relación a la muestra de referencia, o a un intervalo de referencia predeterminado, indica que el método es eficaz.
  3. 3. La composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en donde dicho péptido IL-13Ra2 está cargado en células dendríticas.
  4. 4. La composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en donde dicho IL-13Ra2:
    (i) es un epítopo de células T de IL-13Ra2, preferentemente en donde dicho epítopo de células T de IL-13Ra2 induce una respuesta inmunitaria en un sujeto; o
    (ii) comprende una cualquiera de las SEQ ID NO: 2, 3, 4 o 5, o consiste en una cualquiera de las SEQ ID NO: 2, 3, 4 o 5.
  5. 5. Un método para controlar la eficacia de una terapia contra el cáncer basada en el péptido IL-13Ra2 en un paciente con cáncer, el método comprende:
    (a) medir la cantidad de células madre cancerosas extraídas del paciente antes y después de la administración de la terapia contra el cáncer basada en el péptido IL-13Ra2; y
    (b) comparar la cantidad de células madre cancerosas extraídas del paciente antes de la administración de la terapia contra el cáncer con la cantidad de células madre cancerosas extraídas del paciente después de la administración de la terapia contra el cáncer basada en el péptido IL-13Ra2, en donde se determina que la terapia contra el cáncer será eficaz si la cantidad de células madre cancerosas extraídas del paciente después de la administración de la terapia contra el cáncer es equivalente o menor que la cantidad de células madre cancerosas extraídas del paciente antes de la administración de la terapia contra el cáncer.
  6. 6. La composición para su uso de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 4 o el método de acuerdo con la reivindicación 5, en donde dicha cantidad de células madre cancerosas se mide mediante el uso de una biopsia, un fluido biológico, una biopsia de médula ósea, una biopsia de tumor o una biopsia de tejido normal del sujeto o del paciente, respectivamente.
  7. 7. La composición para su uso de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 4 o el método de acuerdo con la reivindicación 5, en donde dicha cantidad de células madre cancerosas se mide al determinar la cantidad de células madre cancerosas que expresan IL-13Ra2 o células madre cancerosas que expresan CD 133.
  8. 8. La composición para su uso de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 4 o el método de acuerdo con la reivindicación 5, en donde dicha cantidad de células madre cancerosas se mide mediante:
    (i) el uso de un inmunoensayo, en donde el inmunoensayo se selecciona preferentemente del grupo que consiste en transferencias Western, inmunohistoquímica, radioinmunoensayos, ELISA (ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas), inmunoensayos "sándwich", ensayos de inmunoprecipitación, reacciones de precipitina, reacciones de precipitación de difusión en gel, ensayos de inmunodifusión, ensayos de aglutinación, ensayos de fijación del complemento, ensayos inmunorradiométricos, inmunoensayos fluorescentes, inmunofluorescencia, inmunoensayos de proteína A, citometría de flujo y análisis FACS;
    (ii) el uso de un citómetro de flujo, en donde la cantidad de células madre cancerosas se determina preferentemente con uno o más anticuerpos que se unen a marcadores de superficie celular, o en donde las células madre cancerosas se ponen en contacto preferentemente con uno o más colorantes antes de la detección en el citómetro de flujo;
    (iii) inmunohistoquímica;
    (iv) el uso de un ensayo de formación de esferas;
    (v) cultivo de una muestra obtenida del sujeto, o una porción de la misma, y cuantificación de las células en un ensayo in vitro;
    (vi) el uso de un ensayo de injerto in vivo de ratón inmunodeprimido; o
    (vii) el uso de formación de imágenes, en donde dicha formación de imágenes es preferentemente MRI, PET, FDG-PET, escaneo CT o rayos X.
  9. 9. La composición para su uso de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 4 o el método de acuerdo con la reivindicación 5, en donde dichas células madre cancerosas están asociadas con un cáncer de cerebro.
  10. 10. La composición para su uso o el método de acuerdo con la reivindicación 9, en donde dicho cáncer de cerebro es glioma, glioblastoma, oligodendroglioma, glioma de tronco encefálico, glioma que no es de tronco encefálico, ependimoma, schwannoma acústico, faringioma craneal, meningioma, meduloblastoma, linfoma primario del sistema nervioso central, tumores de las glándulas pineal y pituitaria, astrocitoma/oligodendroglioma supratentorial infiltrativo de bajo grado en adultos, astrocitoma supratentorial infiltrativo de bajo grado en adultos, oligodendroglioma supratentorial infiltrativo de bajo grado en adultos, astrocitoma/oligodendroglioma supratentorial infiltrativo de bajo grado en adultos (excluye el astrocitoma pilocítico), astrocitoma supratentorial infiltrativo de bajo grado (excluye el astrocitoma pilocítico) oligodendroglioma supratentorial infiltrativo de bajo grado del adulto (excluye el astrocitoma pilocítico), ependimoma intracraneal del adulto, ependimoma intracraneal del adulto (excluye el subependimoma y mixopapilar), ependimoma intracraneal anaplásico del adulto, glioma anaplásico, glioblastoma anaplásico, astrocitoma pilocítico, subependimoma, mixopapilar, metástasis leptomeníngeas, linfoma primario del SNC, tumor metastásico de la columna vertebral o meningioma.
  11. 11. La composición para su uso o el método de acuerdo con la reivindicación 10, en donde dicho glioma es astrocitoma, astrocitoma pilocítico, astrocitoma difuso, astrocitoma anaplásico, astrocitoma de alto riesgo de grado II de la OMS, oligoastrocitoma, glioma maligno recurrente, glioma recurrente de grado II de la OMS, glioma maligno o intrínseco del tronco encefálico recién diagnosticado, glioma que no es del tronco encefálico resecado de forma incompleta o glioma de bajo grado irresecable recurrente.
  12. 12. Un método para mejorar el direccionamiento a las células madre cancerosas con una vacuna contra el cáncer que comprende determinar el motivo de unión de un epítopo de Clase I o Clase II de IL-13Ra2, y realizar sustituciones en la secuencia de aminoácidos de manera que los péptidos modificados sean capaces de inducir una respuesta inmunitaria que es al menos tan eficaz para matar las células madre cancerosas como el péptido de tipo silvestre.
  13. 13. El método de acuerdo con la reivindicación 12, en donde las sustituciones están en al menos un aminoácido involucrado en (i) la unión a la molécula de MHC, (ii) el contacto con el receptor de células T, o (iii) la alteración de la conformación del péptido de manera que la sustitución afecte la unión de la molécula MHC o el contacto del receptor de células T.
ES18189485T 2012-03-19 2013-03-19 Métodos para el tratamiento y seguimiento del estado del cáncer Active ES2887580T3 (es)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261612826P 2012-03-19 2012-03-19

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2887580T3 true ES2887580T3 (es) 2021-12-23

Family

ID=49223299

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES18189485T Active ES2887580T3 (es) 2012-03-19 2013-03-19 Métodos para el tratamiento y seguimiento del estado del cáncer
ES13763504T Active ES2699817T3 (es) 2012-03-19 2013-03-19 Métodos para tratar y controlar el estado de un cáncer

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES13763504T Active ES2699817T3 (es) 2012-03-19 2013-03-19 Métodos para tratar y controlar el estado de un cáncer

Country Status (6)

Country Link
US (3) US20150079135A1 (es)
EP (4) EP2828664B1 (es)
JP (4) JP6502247B2 (es)
CA (2) CA2902415C (es)
ES (2) ES2887580T3 (es)
WO (1) WO2013142477A1 (es)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR102622188B1 (ko) 2016-10-07 2024-01-05 엔터롬 에스.에이. 암 치료를 위한 면역원성 화합물
EP3522917A2 (en) 2016-10-07 2019-08-14 Enterome S.A. Microbiota sequence variants of tumor-related antigenic epitopes
US11478538B2 (en) 2016-10-07 2022-10-25 Enterome S.A. Immunogenic compounds for cancer therapy
WO2019197563A2 (en) * 2018-04-11 2019-10-17 Enterome S.A. Immunogenic compounds for treatment of fibrosis, autoimmune diseases and inflammation
GB202011993D0 (en) 2020-07-31 2020-09-16 Adc Therapeutics Sa ANTI-IL 13Ra2 antibodies

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5057540A (en) 1987-05-29 1991-10-15 Cambridge Biotech Corporation Saponin adjuvant
US4912094B1 (en) 1988-06-29 1994-02-15 Ribi Immunochem Research Inc. Modified lipopolysaccharides and process of preparation
DE4121547A1 (de) 1991-06-28 1993-01-14 Daimler Benz Ag Mehrschichtisolierfolie
ES2112335T3 (es) 1991-10-07 1998-04-01 Biogen Inc Procedimiento profilactico o terapeutico de enfermedades de la piel causadas por celulas que presentan antigenos por medio de inhibidores de la interaccion entre cd2 y lfa-3.
US6162432A (en) 1991-10-07 2000-12-19 Biogen, Inc. Method of prophylaxis or treatment of antigen presenting cell driven skin conditions using inhibitors of the CD2/LFA-3 interaction
US5441050A (en) 1992-12-18 1995-08-15 Neoprobe Corporation Radiation responsive surgical instrument
NZ528076A (en) 2001-03-02 2005-09-30 Medimmune Inc Methods of preventing or treating inflammatory or autoimmune disorders by administering integrin alphav beta3 antagonists with an immunomodulatory agents, anti-inflammatory agents, TNF-alpha antagonists or CD2 binding molecules
WO2002098370A2 (en) 2001-03-02 2002-12-12 Medimmune, Inc. Methods of administering/dosing cd2 antagonists for the prevention and treatment of autoimmune disorders or inflammatory disorders
FR2838742B1 (fr) * 2002-04-23 2004-07-09 Inst Nat Sante Rech Med Epitopes t de l'antigene epha2
KR20120035234A (ko) 2003-04-11 2012-04-13 메디뮨 엘엘씨 재조합 ｉｌ?９ 항체 및 그의 용도
US7723112B2 (en) * 2005-10-31 2010-05-25 The Regents Of The University Of Michigan Compositions and methods for treating and diagnosing cancer
US8343461B2 (en) * 2006-03-08 2013-01-01 Wake Forest University Health Sciences Molecular signature of cancer
US8063063B2 (en) 2006-03-23 2011-11-22 Novartis Ag Immunopotentiating compounds
CA2646539A1 (en) 2006-03-23 2007-09-27 Novartis Ag Imidazoquinoxaline compounds as immunomodulators
US20080118432A1 (en) * 2006-09-07 2008-05-22 Ivan Bergstein Monitoring cancer stem cells
WO2008030538A2 (en) * 2006-09-07 2008-03-13 Stemline Therapeutics, Inc. Cancer stem cell-targeted cancer therapy
AU2008207945A1 (en) * 2007-01-22 2008-07-31 Macrogenics West, Inc. Human cancer stem cells
GB201004551D0 (en) * 2010-03-19 2010-05-05 Immatics Biotechnologies Gmbh NOvel immunotherapy against several tumors including gastrointestinal and gastric cancer
JP2013536240A (ja) * 2010-08-24 2013-09-19 ユニヴァーシティ オヴ ピッツバーグ オヴ ザ コモンウェルス システム オヴ ハイアー エデュケーション インターロイキン−１３受容体α２ペプチド脳がんワクチン

Also Published As

Publication number Publication date
JP6502247B2 (ja) 2019-04-17
EP3431997B1 (en) 2021-07-14
EP3431997A1 (en) 2019-01-23
CA3223380A1 (en) 2013-09-26
EP2828664A4 (en) 2016-01-20
EP2828664A1 (en) 2015-01-28
US20230374152A1 (en) 2023-11-23
EP3855184B1 (en) 2023-12-27
WO2013142477A1 (en) 2013-09-26
CA2902415A1 (en) 2013-09-26
US20150079135A1 (en) 2015-03-19
JP2018199675A (ja) 2018-12-20
EP3855184A1 (en) 2021-07-28
EP2828664B1 (en) 2018-09-26
CA2902415C (en) 2024-02-06
US20190031772A1 (en) 2019-01-31
JP2022058444A (ja) 2022-04-12
JP2015518561A (ja) 2015-07-02
JP2020158518A (ja) 2020-10-01
EP4361634A2 (en) 2024-05-01
ES2699817T3 (es) 2019-02-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20230374152A1 (en) Methods for Treating and Monitoring the Status of Cancer
TWI449524B (zh) 以斑螫酸酐（ｃａｎｔｈａｒｉｄｉｎ）及斑螫酸酐類似物進行之癌症治療
US20230324391A1 (en) Monitoring Cancer Stem Cells
US11672847B2 (en) Cancer stem cell targeted cancer vaccines
EP3551178A1 (en) Markers for personalized cancer treatment with lsd1 inhibitors
WO2020010262A1 (en) High throughput drug screening of cancer stem cells