ES2879677T3 - Tratamiento con plasma atmosférico frío de queratosis actínica y cáncer de piel no melanomatoso - Google Patents

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Abstract

Plasma atmosférico frío para su uso en el tratamiento de la queratosis actínica resistente al tratamiento en un paciente que lo necesita, en el que el plasma atmosférico frío es un plasma que contiene argón.

Description

DESCRIPCIÓN
Tratamiento con plasma atmosférico frío de queratosis actínica y cáncer de piel no melanomatoso
La invención se refiere al campo del tratamiento con plasma atmosférico frío (Cold Atmospheric Plasma, CAP) de la queratosis actínica resistente al tratamiento, en el que el plasma atmosférico frío es un plasma que contiene argón.
Descripción de la técnica relacionada
El plasma atmosférico “caliente” (térmico) está muy establecido para la ablación o coagulación, pero debido a la temperatura (> 10.000° Celsius) no es posible usarlo en superficies fisiológicas, incluyendo la piel. Desde hace algunos años, puede generarse plasma atmosférico “frío” (CAP) (no térmico) y usarse para tales superficies. El CAP es un gas ionizado (parcial o totalmente) compuesto por múltiples especies químicamente activas, tales como iones, electrones, fotones, especies reactivas de oxígeno y nitrógeno, y luz UV. Las especies activas de CAP son capaces de inducir fenómenos físicos y reacciones químicas en superficies biológicas tras su aplicación. El CAP ha demostrado una eficacia antimicrobiana significativa en ensayos clínicos. El uso común de CAP en el campo médico es, por ejemplo, en cirugías, procedimientos endoscópicos, para desactivar patógenos, detener hemorragias y promover activamente la cicatrización de heridas mediante la estimulación de la proliferación celular de, por ejemplo, queratinocitos basales o fibroblastos. A pesar de este efecto proproliferativo del CAP, observaciones preclínicas recientes sugirieron un potencial antitumoral del CAP en diferentes tumores malignos, por ejemplo, células de melanoma, glioma y carcinoma colorrectal, mientras que los efectos biológicos y el modo de acción subyacente siguen sin estar claros. Hasta ahora, no se han notificado efectos clínicos perjudiciales y los estudios in vitro no mostraron una mayor genotoxicidad en células cultivadas después del tratamiento repetitivo con plasma de argón. Hasta ahora, no hay evidencia de efectos clínicos perjudiciales por CAP y los estudios in vitro no pudieron encontrar un aumento de la genotoxicidad en células cultivadas después del tratamiento con plasma, tal como plasma de argón, hasta 180 segundos (Wende et al. Mutat Res Genet Toxicol Environ Mutagen 2016; 798-799: 48-54; Maisch T, Bosserhoff AK, Unger P et al. Investigation of toxicity and mutagenicity of cold atmospheric argon plasma. Environ Mol Mutagen 2017; 58: 172-7).
El documento US 2013/0345620 A1 proporciona una variedad de sistemas, técnicas y programas legibles por máquina para usar plasmas para tratar diferentes afecciones de la piel, así como otras afecciones, tales como tumores, infecciones bacterianas y similares.
El documento DE 202013 101914 U1 enseña un sistema para aplicar un campo modificado con plasma a un sujeto.
El documento DE 601 10379 T2 se refiere a la reparación de tejidos, por ejemplo, reparación de la piel o reparación o eliminación de tejido interno, tal como tracto gastrointestinal, tracto respiratorio, vasos sanguíneos, útero o uretra.
Fridman et al. llevaron a cabo una serie de casos que abordan el tratamiento de la queratosis actínica usando plasma a presión atmosférica no térmico (Fridman et al., J AM Acad Dermatol (2017), 76(2), 349-350).
El documento WO 2016/079742 proporciona una configuración novedosa del sistema de generación de plasma, que permite el uso de plasma frío dentro de una cavidad biológica viva (por ejemplo, adecuado para aplicaciones endoscópicas).
El documento US 2016/0023183 A1 se refiere al campo de la tecnología y aplicación de plasma no térmico y también se refiere a medios y métodos para proporcionar efectos biológicos sobre microorganismos.
El documento WO 2018/140708 A1 está dirigido a un sistema, aparato y método para la exfoliación de la piel por plasma frío.
Fridman et al. (Plasma Chem Plasma Process, (2006), 26, 425-442) proponen un método de tratamiento directo de tejido vivo que se produce a temperatura y presión ambiente sin daño tisular visible o microscópico.
El documento WO 2018/026750 A1 da a conocer un método para tratar la queratosis actínica del tejido de un paciente, incluyendo el método poner en contacto plasma a presión atmosférica no térmico sobre zonas del tejido que tienen queratosis actínica durante un tiempo y en condiciones de tratamiento eficaces para dar lugar a una mejora al menos parcial de la queratosis. También se da a conocer técnica anterior en FRIEDMAN PETER C ET AL.: “Successful treatment of actinic keratoses using nonthermal atmostatic pressure plasma: A case series”, JOURNAL OF THE AMERICAN ACADEMY OF DERMATOLOGY, vol. 76, n.° 2, 13 de enero de 2017 (2017-01-13), páginas 349-350, y M WIRTZ ET AL.: “Actinic keratoses treated with cold atmospheric plasma”, J Eur Acad Dermatol Venereol. Enero de 2018; 32(1):e37-e39.
En la invención descrita en la presente memoria, se ha encontrado sorprendentemente que puede usarse CAP en el tratamiento de la queratosis actínica resistente al tratamiento en un paciente que lo necesita, en el que el plasma atmosférico frío es un plasma que contiene argón, con una alta tasa de éxito y sin efectos secundarios adversos o esencialmente sin efectos secundarios adversos.
Sumario de la invención
La queratosis actínica (AK) es la neoplasia epidérmica más frecuente que se produce en personas de piel clara con un aumento de la exposición acumulada a la radiación UV. En 2005, la AK afectó a más de 58 millones de personas en los Estados Unidos con una prevalencia notificada del 11-26% según informes recientes. La AK aparece clínicamente como una mácula, pápula o placa eritematosa, hiperqueratótica, descamada o en costra o, en su forma diseminada, como cancerización de campo en zonas de la piel expuestas al sol de manera crónica. Histológicamente, la AK se caracteriza por displasia queratinocítica intraepidérmica, que puede transformarse en carcinoma invasivo de células escamosas (SCC) en hasta el 20 % de las lesiones de AK en el plazo de 10-25 años. El SCC es una forma común de cáncer de piel no melanomatoso (NMSC). El NMSC es el cáncer más común que se produce en personas con piel clara y es un problema creciente para los servicios de atención médica porque es más común que todas las demás formas de cáncer combinadas, con tasas de incidencia crecientes.
La AK comprende lesiones cutáneas precancerosas, por lo tanto, es esencial una terapia selectiva y eficaz para prevenir la transformación neoplásica. Dependiendo de la manifestación clínica de AK y las características del paciente individual, están disponibles y se recomiendan diversas opciones de terapia en las pautas dermatológicas. Las terapias conocidas de AK usadas para prevenir el progreso a NMSC incluyen: tratamientos tópicos, tales como autoaplicación por parte del paciente de sustancias citostáticas, inmunomodificadoras o antineoplásicas (por ejemplo, diclofenaco (sodio), mebutato de ingenol, 5-fluorouracilo, imiquimod (por ejemplo, al 3,75 o al 5 %) durante un período prolongado especificado; terapia fotodinámica, definida como destrucción selectiva de células tumorales a través de la aplicación de una sustancia de fotosensibilización (por ejemplo, ácido aminolevulínico o aminolevulinato de metilo (como clorhidrato)) seguido de radiación con un dispositivo especial (o luz solar); y tratamientos invasivos, tales como crioterapia, raspado, láser ablativo o eliminación mediante operación quirúrgica. Todos estos tratamientos conocidos están sujetos a efectos secundarios.
Los tratamientos tópicos pueden producir efectos secundarios graves, incluyendo parestesia, dolor, agranulocitosis tóxica, edema, sangrado, insuficiencia renal, eritema, reacciones/infecciones locales, escalofríos, fiebre, artralgia, náuseas, cefalea, diarrea, depresión, alopecia, reacciones alérgicas hasta síndrome de Stevens-Johnson.
Los efectos secundarios de la terapia fotodinámica incluyen dolor neuropático masivo (durante la duración de la terapia), dolor inflamatorio, alteración visual hasta ceguera, edema, dermatitis solar, hiperpigmentación, costras y cicatrices. Los efectos secundarios de los tratamientos invasivos incluyen reacción alérgica a anestésicos, dolor, infecciones, sangrado, formación de ampollas, necrosis, trastorno de la cicatrización de heridas, hipo o hiperpigmentación, cicatrices y resultados cosméticos deformantes.
Existe la necesidad de un tratamiento no invasivo, simple y eficaz para la AK resistente al tratamiento que también tenga efectos secundarios mínimos. Se ha encontrado ahora sorprendentemente que puede usarse CAP para tratar la queratosis actínica resistente al tratamiento en un paciente que lo necesita, en el que el plasma atmosférico frío es un plasma que contiene argón, con una alta tasa de éxito y sin efectos secundarios adversos o esencialmente sin efectos secundarios adversos.
Breve descripción de las figuras
El archivo de patente o solicitud contiene al menos un dibujo realizado en color. La oficina proporcionará copias de esta patente o publicación de solicitud de patente con dibujo(s) en color previa solicitud y pago de la tarifa necesaria. La figura proporciona imágenes clínicas (pacientes 01, 02, 04, 06-2) que muestran queratosis actínica antes de (primera columna), durante (después de tres tratamientos con CAP, segunda columna) y después de siete tratamientos con CAP (tercera columna).
Descripción detallada
El alcance de la presente invención está definido por las reivindicaciones adjuntas.
La invención se refiere a plasma atmosférico frío para su uso en el tratamiento de la queratosis actínica resistente al tratamiento en un paciente que lo necesita, en el que el plasma atmosférico frío es un plasma que contiene argón.
El tratamiento de AK incluye la aplicación de CAP a la zona afectada mediante el uso de cualquier dispositivo de CAP certificado por la CE (por ejemplo, Adtec SteriPlas de Adtec Plasma Technology). El plasma atmosférico frío es un plasma que contiene argón, más particularmente un plasma que contiene argón generado por microondas. El plasma puede generarse por una cámara de ionización como se describe en el documento WO 2007/031250. En la cámara de ionización, se bombardea gas argón con electrones emitidos desde múltiples filamentos eléctricos calientes. Los iones de plasma resultantes se mezclan con aire creando agentes reactivos para generar un amplio campo de tratamiento uniforme que es capaz de tratar zonas de tejido más grandes de aproximadamente 4-900 cm2. A diferencia de los plasmas basados en aire que varían con la temperatura, la presión y la ubicación, el plasma de argón neutro es un gas energizado constante y controlable con agentes activos y constituyentes predecibles que incluyen especies reactivas de oxígeno y nitrógeno, radicales OH, iones, electrones, fotones, luz UV y especies de argón activadas. Particularmente, el plasma atmosférico frío tiene una temperatura comparativamente baja, que está preferiblemente por debajo de 100°C, 75°C o incluso 50°C, más particularmente 20°C. El plasma atmosférico frío tiene particularmente una temperatura de 20-100°C, más preferiblemente 20-80°C, particularmente cuando se mide a una distancia de 20­ 100 mm desde el electrodo de ionización.
Particularmente, el dispositivo está configurado de tal manera que la distancia entre las zonas afectadas de los pacientes que van a tratarse con CAP y los electrodos de ionización se controla para que sea de 2,5-30 cm, preferiblemente 3-20 cm, lo más preferiblemente 3,5-15 cm.
No son necesarios herramientas, apósitos para heridas, pomadas u otros procedimientos. Preferiblemente, el tratamiento de AK incluye el tratamiento con CAP regular de la zona afectada por AK, similar al tratamiento de heridas crónicas. Según la invención, un paciente afectado con AK puede tratarse exponiendo la zona afectada al plasma atmosférico frío durante un tiempo suficiente para inducir una respuesta antitumoral suficiente para destruir las células cancerosas. El tratamiento puede repetirse hasta que la AK se elimine lo suficiente y se logre la desaparición. Desaparición significa reducción de las lesiones diana (hay menos lesiones después del tratamiento que al comienzo del tratamiento (t = 0) y/o la mejora del grado de Olson (es decir, el número de lesiones es el mismo después del tratamiento, sin embargo, se mejora la gravedad de las lesiones). Se alcanza una desaparición satisfactoria de manera clínicamente ideal, incluyendo la desaparición completa, es decir, que no haya lesiones después del tratamiento. En una realización, por ejemplo, la duración de la aplicación es preferiblemente de al menos aproximadamente dos minutos, y se repite preferiblemente una o dos veces a la semana para varias aplicaciones hasta que se logra la desaparición deseada.
En una realización preferida, la zona afectada del paciente se expone al plasma de argón frío según la invención durante 1-6 sesiones a la semana, preferiblemente dos sesiones a la semana. Se prefiere que no haya más de una sesión al día. Por lo tanto, en otro aspecto, la zona afectada del paciente se expone a plasma atmosférico frío durante una sesión al día, una sesión cada dos días, una sesión cada cuatro días, una sesión cada cinco días o una sesión cada seis días.
En un aspecto, la zona afectada se expone a plasma atmosférico frío durante 10-300 segundos por sesión, preferiblemente 20-150 segundos por sesión y lo más preferiblemente 70-140 segundos.
En la mayoría de los casos, la desaparición se logra después de 5-30, preferiblemente 5-20 sesiones en total.
Se demostró que el tratamiento según la invención es particularmente eficaz en pacientes con piel clara (tipos de piel de Fitzpatrick I, II o III). El uso según la invención es eficaz en pacientes que padecen queratosis actínica resistente al tratamiento. En particular, pacientes que padecen queratosis actínica en un grado de Olsen I, II o III, más particularmente II o III, incluso más particularmente II, pueden tratarse eficazmente mediante el uso según la invención. El uso según la invención también puede ser eficaz en pacientes que padecen cancerización de campo o queratosis actínica no tratada.
En otro aspecto, se demostró que el uso según la invención es eficaz en pacientes que se trataron previamente con diclofenaco, en particular diclofenaco en ácido hialurónico, mebutato de ingenol, 5-fluorouracilo y/o con imiquimod o terapia fotodinámica, preferiblemente usando ácido aminolevulínico, tratamiento que, sin embargo, no dio como resultado una desaparición satisfactoria.
El uso según la invención puede comprender un tratamiento simultáneo o consecutivo con un agente activo contra la queratosis actínica, en particular con al menos uno de diclofenaco (sodio), mebutato de ingenol, 5-fluorouracilo opcionalmente junto con ácido salicílico, ácido (metil)aminolevulínico o sales del mismo o imiquimod o terapia fotodinámica, preferiblemente usando ácido aminolevulínico o (metil)aminolevulinato (por ejemplo, como clorhidrato).
En otro aspecto, el uso según la invención es particularmente eficaz en pacientes que no se tratan simultáneamente con un agente activo adicional contra la queratosis actínica durante el tratamiento según la invención.
Debido a que las AK generalmente no desaparecen inmediatamente después del tratamiento con CAP, sino que el tratamiento induce una respuesta antitumoral, debe realizarse una evaluación de seguimiento para garantizar que el tratamiento ha logrado una desaparición clínicamente satisfactoria. Dependiendo del paciente y la afección, el tiempo de aplicación, y el intervalo de repetición y el número de aplicaciones necesarias para lograr la desaparición deseada pueden variar.
El uso según la invención tiene efectos secundarios insignificantes. Si bien todas las terapias establecidas provocan reacciones inflamatorias o inmunomoduladoras dolorosas locales, algunas incluso efectos secundarios sistémicos, el CAP es completamente indoloro y deja el tejido sano sin afectar ya que es específico para las células tumorales.
También se demostró que el uso según la presente invención da como resultado una disminución continua del eritema, la escamación, las costras y el grosor de las mismas, las lesiones y una reducción del número total de lesiones. Otro efecto interesante del CAP que se encontró es un efecto potencialmente rejuvenecedor en el tono de la piel, lentigos, rugosidad y textura similar al notificado para otros procedimientos físicos de remodelación dérmica, tales como la terapia fotodinámica (PDT). Se observó una tez refinada, una reducción de la hiperpigmentación o pigmentación moteada, una reducción de la hiperqueratosis y una piel más firme palpable en un subgrupo de pacientes.
Ejemplos
Ejemplo 1. Ensayo clínico en pacientes con queratosis actínica:
Siete pacientes (2 mujeres, 5 varones) con AK clínicamente diagnosticada con edades de 50 a más de 80 años. Todos ellos eran de piel clara con tipos de piel de Fitzpatrick II o III. Todos padecían cancerización de campo o AK resistente a múltiples tratamientos, principalmente debido a antecedentes de exposición prolongada a rayos UV (tabla 1). Un paciente estuvo bajo tratamiento inmunosupresor con MTX 10 mg semanalmente debido a psoriasis vulgar y artropática.
En cada paciente, se definió una zona circular de 19,64 cm2, que contenía AK resistente a múltiples tratamientos, fotodocumentada (figura 1, primera columna), y las lesiones se clasificaron clínicamente según la clasificación de Olsen: I ligeramente palpable, se siente mejor de lo que se observa; II moderadamente gruesa, se siente y se observa fácilmente; III muy gruesa e hiperqueratótica. Se realizaron siete tratamientos con CAP con un chorro de plasma de argón impulsado por microondas (plasma de argón Adtec SteriPlas™ (consumo de potencia 1,5 kVA)) en cada paciente (dos veces a la semana, 120 segundos por tratamiento) después de una explicación detallada y obteniendo el consentimiento informado.
Durante el periodo de tratamiento con CAP, no se aplicó otra terapia concomitante para AK excepto los procedimientos de protección física frente a UV convencionales. La fotodocumentación de las zonas definidas se realizó durante y después de siete tratamientos con CAP (figura 1, columnas segunda y tercera).
Una disminución continua de las características clínicas de AK tales como eritema, escamación, costras y grosor pudo encontrarse en las ocho zonas tratadas (tabla 2). En seis zonas, esto dio como resultado una disminución de la categoría clínica de las lesiones según la clasificación de Olsen y una reducción del número total de lesiones (tabla 2). Las otras dos zonas tratadas mostraron un cambio total limitado desde el valor inicial, pero una disminución de la clasificación clínica de Olsen de las lesiones existentes. Una tez refinada con una reducción diferenciada de la hiperpigmentación o la pigmentación moteada parecía producirse en los pacientes 3 y 7, una piel ligeramente más firme en el paciente 6 (sitio n.° 1, tibia) y una reducción de la hiperqueratosis en los pacientes 3 y 4. No se notificaron acontecimientos adversos y el tratamiento fue bien tolerado por todos los pacientes.
Comentarios acerca de los resultados clínicos:
Todos los pacientes tratados en esta serie de casos mostraron respuestas prometedoras después de siete aplicaciones de CAP. Aunque hay una variedad de terapias para la AK, el CAP podría convertirse en una alternativa importante para el tratamiento debido a su falta de efectos secundarios. En el estudio, ningún paciente notificó efectos secundarios, particularmente ausencia de dolor o inflamación local. Los tratamientos físicos (por ejemplo, terapia fotodinámica (PDT) o crioterapia) y tópicos (por ejemplo, imiquimod o mebutato de ingenol) actuales para la AK normalmente provocan reacciones cutáneas locales tales como eritema, descamación, escamación y formación de costras. Incluso para agentes tópicos bastante bien tolerados, tales como diclofenaco al 3 % en ácido hialurónico al 2,5 %, la dermatitis es un efecto secundario comúnmente notificado. Además, muchas terapias locales para AK tales como fluorouracilo o diclofenaco provocan fotosensibilidad, lo que limita su uso en el verano.
Sin embargo, la ausencia de efectos secundarios después del CAP se documentó repetidamente también a partir de numerosas aplicaciones en el tratamiento de heridas crónicas donde el CAP ya se aplica con frecuencia. Muy probablemente, esto permite la aplicación de CAP también para zonas corporales más grandes sin un límite en el área de tratamiento máxima, convirtiéndolo en una opción atractiva especialmente para pacientes con piel extensamente dañada por el sol crónicamente o incluso pacientes inmunocomprometidos. Otras terapias tópicas comunes, tales como imiquimod al 5 %, están limitadas a 25 cm2.
Otro efecto interesante del CAP observado en un subgrupo de pacientes es un efecto potencialmente rejuvenecedor sobre el tono de la piel, lentigos, rugosidad y textura similares al notificado para otros procedimientos físicos de remodelación dérmica, tales como la terapia fotodinámica (PDT). Se observaron una tez refinada, una reducción de la pigmentación moteada y una piel más firme en los pacientes 3, 4, 6 y 7. El modo de acción biológico con respecto al potencial antitumoral del CAP sigue sin estar claro. Se han comentado efectos sobre el ciclo celular y la inducción de senescencia, apoptosis y necrosis por especies reactivas de nitrógeno y oxígeno. Curiosamente, la selectividad tumoral y el efecto apoptótico del CAP son especialmente altos en las células cancerosas mutadas en p53. La desregulación de la ruta de p53 desempeña un papel importante en la inducción de expansión queratinocítica clonal en AK y SCC. Dado que los virus del papiloma humano se consideran cocarcinogénicos en el desarrollo de AK y SCC y queratinocitos infectados frecuentemente expresan oncoproteínas de HPV, las propiedades viricidas del CAP podrían funcionar sinérgicamente.
En conclusión, a pesar de que existe una variedad de terapias para AK, el CAP podría representar un tratamiento nuevo y seguro debido a su falta de efectos secundarios.
Tabla 1: Visión general de pacientes (n=7)
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Tabla 2: Recuento de lesiones y observaciones clínicas
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Claims (12)

REIVINDICACIONES
1. Plasma atmosférico frío para su uso en el tratamiento de la queratosis actínica resistente al tratamiento en un paciente que lo necesita, en el que el plasma atmosférico frío es un plasma que contiene argón.
2. Plasma atmosférico frío según la reivindicación 1 para su uso según la reivindicación 1 exponiendo la zona afectada al plasma atmosférico frío y/o repitiendo dicha aplicación hasta que se logre la desaparición.
3. Plasma atmosférico frío según la reivindicación 1 para su uso según la reivindicación 1 o 2, en el que el plasma atmosférico frío es un plasma que contiene argón generado por microondas.
4. Plasma atmosférico frío según la reivindicación 1-2 para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1­ 3, en el que el plasma atmosférico frío tiene una temperatura de 20-100°C, preferiblemente 20-40°C.
5. Plasma atmosférico frío según la reivindicación 1-3 para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1­ 4, en el que la zona afectada se expone a plasma atmosférico frío durante de una a seis sesiones a la semana, preferiblemente dos sesiones a la semana y/o durante una sesión al día, una sesión cada dos días, una sesión cada tres días, una sesión cada cuatro días, una sesión cada cinco días o una sesión cada seis días y/o durante 5-30 sesiones en total.
6. Plasma atmosférico frío según cualquiera de las reivindicaciones anteriores para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en el que la zona afectada se expone al plasma atmosférico frío durante 10-300 segundos por sesión.
7. Plasma atmosférico frío según cualquiera de las reivindicaciones anteriores para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en el que el paciente es de piel clara y/o padece queratosis actínica de grado de Olsen I, II o III y/o padece cancerización de campo.
8. Plasma atmosférico frío según cualquiera de las reivindicaciones anteriores para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en el que el paciente se trató previamente con diclofenaco o imiquimod o mebutato de ingenol o 5-fluorouracilo o 5-fluorouracilo con ácido salicílico.
9. Plasma atmosférico frío según cualquiera de las reivindicaciones anteriores para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en el que el paciente se trató previamente con terapia fotodinámica, preferiblemente usando ácido (metil)aminolevulínico o una sal del mismo.
10. Plasma atmosférico frío según cualquiera de las reivindicaciones anteriores para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en el que el tratamiento comprende un tratamiento simultáneo con al menos un agente activo seleccionado de diclofenaco, mebutato de ingenol, 5-fluorouracilo o imiquimod o una terapia fotodinámica simultánea, preferiblemente usando ácido (metil)aminolevulínico o una sal del mismo.
11. Plasma atmosférico frío según cualquiera de las reivindicaciones anteriores para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en el que el paciente no se trata simultáneamente con un agente activo adicional contra la queratosis actínica.
12. Plasma atmosférico frío según cualquiera de las reivindicaciones anteriores para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-11, en el que la aplicación de plasma atmosférico frío se aplica durante al menos dos minutos y se repite una o dos veces a la semana hasta que se logra la desaparición.
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