ES2831258T3

ES2831258T3 - Dialysis precursor composition

Info

Publication number: ES2831258T3
Application number: ES12726798T
Authority: ES
Inventors: Olof Jansson; Torbjörn Linden; Anders Wieslander
Original assignee: Gambro Lundia AB
Current assignee: Gambro Lundia AB
Priority date: 2011-06-20
Filing date: 2012-06-11
Publication date: 2021-06-08
Anticipated expiration: 2032-06-11

Abstract

Una composición precursora de diálisis ácida para su uso durante la preparación de una solución de concentrado ácido de diálisis y para mezclar con agua y un concentrado que contiene bicarbonato en una solución de diálisis lista para su uso, en la que dicha composición precursora de diálisis ácida consiste en componentes en polvo que comprenden cloruro de sodio, al menos un ácido seco seleccionado del grupo de ácido cítrico y glucono-δ-lactona y al menos una sal de calcio seleccionada del grupo de cloruro de calcio anhidro y gluconato de calcio, y cloruro de magnesio hexahidratado, y opcionalmente sal de potasio y glucosa, en la que dicha glucosa opcional está presente como componente anhidro en dicha composición precursora de diálisis ácida, y en la que dicha composición precursora de diálisis ácida está sellada en un recipiente resistente a la humedad con una tasa de transmisión de vapor de agua inferior a 0,3 g/m2/día a 38 ºC/90% de HR.An acid dialysis precursor composition for use during the preparation of an acid dialysis concentrate solution and for mixing with water and a concentrate containing bicarbonate in a ready-to-use dialysis solution, wherein said acid dialysis precursor composition consists of powdered components comprising sodium chloride, at least one dry acid selected from the group of citric acid and glucono-δ-lactone and at least one calcium salt selected from the group of anhydrous calcium chloride and calcium gluconate, and chloride magnesium hexahydrate, and optionally potassium glucose salt, wherein said optional glucose is present as an anhydrous component in said acid dialysis precursor composition, and wherein said acid dialysis precursor composition is sealed in a moisture resistant container with a water vapor transmission rate of less than 0.3 g / m2 / day at 38 ºC / 90% RH.

Description

DESCRIPCIÓNDESCRIPTION

Composición precursora de diálisisDialysis precursor composition

Campo técnicoTechnical field

La presente invención se refiere a una composición precursora de diálisis ácida para su uso durante la preparación de una solución de concentrado ácido de diálisis y para su mezclado posterior con agua y un concentrado que contenga bicarbonato en una solución de diálisis lista para su uso. La presente invención se refiere además a un procedimiento para proporcionar una solución de concentrado ácido de diálisis para su dilución con agua y un concentrado de bicarbonato para producir una solución de diálisis lista para su uso. Aún más, la presente invención se refiere al uso de dicha composición precursora de diálisis ácida para la preparación de una solución de concentrado ácido de diálisis, para preparar una solución de diálisis, una solución de infusión, una solución de sustitución, una solución de enjuague o una solución de cebado.The present invention relates to an acid dialysis precursor composition for use during the preparation of an acid dialysis concentrate solution and for subsequent mixing with water and a concentrate containing bicarbonate in a ready-to-use dialysis solution. The present invention further relates to a process for providing a dialysis acid concentrate solution for dilution with water and a bicarbonate concentrate to produce a ready-to-use dialysis solution. Still further, the present invention relates to the use of said acid dialysis precursor composition for the preparation of an acid dialysis concentrate solution, for preparing a dialysis solution, an infusion solution, a replacement solution, a rinsing solution or a priming solution.

AntecedentesBackground

Cuando los riñones de una persona no funcionan correctamente, se desarrolla uremia. La diálisis es una técnica de tratamiento bien establecida para la uremia. Esencialmente, la diálisis sustituye artificialmente las funciones del riñón. Existen dos tipos distintos de diálisis; hemodiálisis y diálisis peritoneal.When a person's kidneys are not working properly, uremia develops. Dialysis is a well-established treatment technique for uremia. Essentially, dialysis artificially replaces kidney functions. There are two different types of dialysis; hemodialysis and peritoneal dialysis.

La hemodiálisis implica extraer sangre del cuerpo y limpiarla en un circuito sanguíneo extracorpóreo y después devolver la sangre limpiada al cuerpo. El circuito sanguíneo extracorpóreo incluye un dializador que comprende una membrana semipermeable. La membrana semipermeable tiene un lado de sangre y un lado de dializado. Las sustancias de desecho y el exceso de líquido se eliminan de la sangre (haciéndolas pasar desde el lado de la sangre de la membrana semipermeable) a través de la membrana semipermeable hasta el lado del dializado de la membrana semipermeable.Hemodialysis involves drawing blood from the body and cleaning it in an extracorporeal blood circuit and then returning the cleaned blood to the body. The extracorporeal blood circuit includes a dialyzer comprising a semi-permeable membrane. The semi-permeable membrane has a blood side and a dialysate side. Waste substances and excess fluid are removed from the blood (by passing them from the blood side of the semipermeable membrane) through the semipermeable membrane to the dialysate side of the semipermeable membrane.

La hemodiálisis se puede realizar en tres modos de tratamiento diferentes; hemodiálisis, hemofiltración y hemodiafiltración. Es común a los tres modos de tratamiento que el paciente está conectado por una línea sanguínea a la máquina de diálisis, que extrae sangre del paciente de forma continua. A continuación, la sangre se pone en contacto con el lado de la sangre de la membrana semipermeable dentro del dializador de forma fluida.Hemodialysis can be performed in three different treatment modes; hemodialysis, hemofiltration and hemodiafiltration. It is common to all three modes of treatment that the patient is connected by a blood line to the dialysis machine, which draws blood from the patient continuously. The blood is then brought into contact with the blood side of the semi-permeable membrane within the dialyzer in a fluid manner.

En la hemodiálisis, se pone en contacto una solución acuosa denominada solución de diálisis con la superficie opuesta de la membrana, el lado del dializado, de forma fluida. Las sustancias de desecho (toxinas) y los solutos se eliminan/controlan principalmente por difusión. El exceso de líquido se elimina aplicando la denominada presión transmembrana sobre la membrana semipermeable. Los solutos y los nutrientes pueden difundirse en la dirección opuesta desde la solución de diálisis, a través de la membrana semipermeable y hasta la sangre.In hemodialysis, an aqueous solution called dialysis solution is brought into fluid contact with the opposite surface of the membrane, the side of the dialysate. Waste substances (toxins) and solutes are mainly eliminated / controlled by diffusion. The excess liquid is removed by applying the so-called transmembrane pressure on the semi-permeable membrane. Solutes and nutrients can diffuse in the opposite direction from the dialysis solution, through the semi-permeable membrane and into the blood.

En la hemofiltración, no se pone en contacto ninguna solución de diálisis con el lado del dializado de la membrana semipermeable. En lugar de ello, solo se aplica una presión transmembrana sobre la membrana semipermeable, eliminando así líquido y sustancias de desecho de la sangre a través de la pared de la membrana semipermeable al lado del dializado de la misma (flujo convectivo). Después, el líquido y las sustancias de desecho se hacen pasar al drenaje. Para reemplazar parte del líquido extraído, se infunde en el circuito sanguíneo extracorpóreo una solución de diálisis de electrolito/tampón correctamente equilibrada (también denominada líquido de infusión o líquido de reemplazo). Esta infusión puede realizarse antes del dializador (modo de preinfusión) o después del dializador (modo de posinfusión) o de ambos modos.In hemofiltration, no dialysis solution is contacted with the dialysate side of the semipermeable membrane. Instead, only a transmembrane pressure is applied on the semipermeable membrane, thus removing fluid and waste substances from the blood through the semipermeable membrane wall to the dialysate side of the membrane (convective flow). The liquid and waste substances are then flushed down the drain. To replace some of the withdrawn fluid, a properly balanced electrolyte / buffer dialysis solution (also called infusion fluid or replacement fluid) is infused into the extracorporeal blood circuit. This infusion can be done before the dialyzer (pre-infusion mode) or after the dialyzer (post-infusion mode) or both.

La hemodiafiltración es una combinación de hemodiálisis y hemofiltración, un modo de tratamiento que combina el transporte de las sustancias de desecho y el exceso de líquidos a través de la pared de la membrana semipermeable tanto por difusión como por convección. Por lo tanto, en este caso se pone en contacto de forma continua una solución de diálisis con el lado del dializado de la membrana semipermeable de un modo fluido, y se utiliza una solución de diálisis (también denominada líquido de infusión o líquido de reemplazo) para su infusión en el circuito sanguíneo extracorpóreo en modo preinfusión, modo posinfusión o de ambos modos.Hemodiafiltration is a combination of hemodialysis and hemofiltration, a mode of treatment that combines the transport of waste substances and excess fluids through the semi-permeable membrane wall by both diffusion and convection. Therefore, in this case, a dialysis solution is continuously contacted with the dialysate side of the semi-permeable membrane in a fluid way, and a dialysis solution (also called infusion fluid or replacement fluid) is used. for infusion into the extracorporeal blood circuit in pre-infusion mode, post-infusion mode or both.

Para muchos pacientes, la hemodiálisis se realiza durante 3-5 horas, tres veces por semana. Suele realizarse en un centro de diálisis, aunque también es posible la diálisis domiciliaria. Cuando se realiza diálisis domiciliaria, el paciente es libre de realizar la diálisis con mayor frecuencia y también mediante un tratamiento más suave con una mayor duración, es decir, 4-8 horas por tratamiento y 5-7 tratamientos por semana. La dosis y la duración del tratamiento se pueden ajustar a los requerimientos y las necesidades de cada paciente.For many patients, hemodialysis is done for 3-5 hours, three times a week. It is usually done in a dialysis center, although home dialysis is also possible. When home dialysis is performed, the patient is free to perform dialysis more frequently and also by a gentler treatment with a longer duration, ie 4-8 hours per treatment and 5-7 treatments per week. The dose and duration of treatment can be adjusted to the requirements and needs of each patient.

En el caso de pacientes que padecen insuficiencia renal aguda, un tratamiento continuo, a lo largo de la mayor parte de todo el día durante varias semanas, un tratamiento de reemplazo renal continuo (CRRT) o un tratamiento de reemplazo renal intermitente (IRRT) es el tratamiento indicado, dependiendo del estado del paciente. También en este caso, la eliminación de las sustancias de desecho y el exceso de líquido del paciente se efectúa mediante cualquiera de los modos de tratamiento hemodiálisis, hemofiltración y hemodiafiltración o mediante una combinación de los mismos.For patients with acute renal failure, continuous treatment, throughout most of the entire day for several weeks, continuous renal replacement therapy (CRRT) or intermittent renal replacement therapy (IRRT) is the indicated treatment, depending on the patient's condition. Also in this case, the removal of waste substances and excess fluid from the patient is effected by any hemodialysis, hemofiltration and hemodiafiltration modes of treatment or by a combination thereof.

En el tratamiento de diálisis peritoneal, se infunde una solución de diálisis hipertónica en la cavidad peritoneal del paciente. En este tratamiento, los solutos y el agua se intercambian en los vasos capilares de la membrana peritoneal del paciente con dicha solución de diálisis hipertónica. El principio de este procedimiento es la difusión de los solutos transferidos según el gradiente de concentración y la migración del agua debido a las diferencias osmóticas en la membrana peritoneal.In peritoneal dialysis treatment, a hypertonic dialysis solution is infused into the patient's peritoneal cavity. In this treatment, solutes and water are exchanged in the capillaries of the patient's peritoneal membrane with said hypertonic dialysis solution. The principle of this procedure is the diffusion of the transferred solutes according to the concentration gradient and the migration of the water due to the osmotic differences in the peritoneal membrane.

Las soluciones de diálisis utilizadas en todas las técnicas de diálisis anteriores contienen principalmente electrolitos tales como sodio, magnesio, calcio, potasio, un sistema tampón ácido/base y opcionalmente glucosa o un compuesto similar a la glucosa. Todos los componentes de las soluciones de diálisis se seleccionan para controlar los niveles de electrolitos y el equilibrio ácido-base dentro de la sangre y para eliminar los materiales de desecho de la sangre. The dialysis solutions used in all of the above dialysis techniques mainly contain electrolytes such as sodium, magnesium, calcium, potassium, an acid / base buffer system, and optionally glucose or a glucose-like compound. All components of dialysis solutions are selected to control electrolyte levels and acid-base balance within the blood and to remove waste materials from the blood.

Actualmente, las soluciones de diálisis se preparan a partir de diferentes tipos de concentrados. Pueden ser concentrados líquidos de diferente grado de concentración, en los que la parte de ácido/electrolito se separa de la parte de tampón. Se pueden proporcionar en volúmenes muy concentrados de 1-8 l en bolsas para su uso al lado de la cama, o en volúmenes concentrados más diluidos de 5-20 l en botes, que son también para su uso al lado de la cama. Los concentrados también se pueden preparar en tanques centrales en volúmenes de 300-1000 l.Currently, dialysis solutions are prepared from different types of concentrates. They can be liquid concentrates of different degree of concentration, in which the acid / electrolyte part is separated from the buffer part. They can be provided in highly concentrated volumes of 1-8L in bags for bedside use, or in more dilute concentrated volumes of 5-20L in cans, which are also for use at the bedside. Concentrates can also be prepared in central tanks in volumes of 300-1000 l.

Cuando se utiliza bicarbonato como componente tampón en la solución de diálisis, a menudo se proporciona el bicarbonato en forma de un concentrado seco para la preparación en el momento de un concentrado que contiene bicarbonato saturado. El concentrado que contiene bicarbonato saturado se mezcla a continuación con un concentrado de ácido/electrolito y se diluye adicionalmente con agua purificada para producir la solución de diálisis preparada en el momento.When bicarbonate is used as a buffer component in the dialysis solution, the bicarbonate is often provided in the form of a dry concentrate for preparation at the time of a concentrate containing saturated bicarbonate. The concentrate containing saturated bicarbonate is then mixed with an acid / electrolyte concentrate and further diluted with purified water to produce the freshly prepared dialysis solution.

Las soluciones de diálisis han mejorado en calidad a lo largo de los años, y la disponibilidad de composiciones precursoras concentradas para su posterior dilución y mezclado con otros componentes en una solución de diálisis lista para su uso ha disminuido los costes y mejorado los problemas con respecto al medio ambiente.Dialysis solutions have improved in quality over the years, and the availability of concentrated precursor compositions for further dilution and mixing with other components in a ready-to-use dialysis solution has lowered costs and improved problems regarding to the environment.

Una forma de limitar adicionalmente los costes y mejorar los problemas con respecto al medio ambiente sería proporcionar una composición precursora de diálisis en la que todos los componentes estén secos. No obstante, el que todos los componentes se encuentren como componentes secos añade nuevos problemas.One way to further limit costs and improve environmental concerns would be to provide a dialysis precursor composition in which all components are dry. However, the fact that all components are found as dry components adds new problems.

En primer lugar, el ácido seco y el bicarbonato en polvo no son compatibles. Cuando haya presencia de una pequeña cantidad de humedad, el bicarbonato se descompondrá dando dióxido de carbono.First of all, dry acid and baking soda are not compatible. When a small amount of moisture is present, the bicarbonate will break down into carbon dioxide.

En segundo lugar, el cloruro de magnesio y el cloruro de calcio mezclados con bicarbonato proporcionarán regiones en las que se excederá el producto de solubilidad del carbonato de calcio y/o del carbonato de magnesio, lo que provocará la precipitación de los mismos cuando se añada agua durante la preparación de un concentrado o de una solución de diálisis.Second, magnesium chloride and calcium chloride mixed with bicarbonate will provide regions where the solubility product of calcium carbonate and / or magnesium carbonate will be exceeded, causing precipitation of the same when added. water during the preparation of a concentrate or dialysis solution.

En tercer lugar, incluso si el bicarbonato se excluye en un cartucho aparte, aún se experimentarán problemas. Por ejemplo, el apelmazamiento y la formación de grumos de los diferentes componentes harán que la disolución de los mismos sea más difícil o incluso imposible cuando se prepara la solución de diálisis lista para su uso.Third, even if the bicarbonate is excluded in a separate cartridge, problems will still be experienced. For example, the caking and clumping of the different components will make dissolving them more difficult or even impossible when preparing the ready-to-use dialysis solution.

En cuarto lugar, si hay presencia de glucosa, se producirá una decoloración del precursor y, más tarde, de la solución de diálisis lista para su uso, como resultado de los productos de degradación de la glucosa, que deberían evitarse debido a su toxicidad y a los límites establecidos por las regulaciones de las autoridades, por ejemplo, la Farmacopea europea.Fourth, if glucose is present, discoloration of the precursor and later of the ready-to-use dialysis solution will occur as a result of glucose breakdown products, which should be avoided due to its toxicity and the limits established by the regulations of the authorities, for example, the European Pharmacopoeia.

Todos los problemas anteriores se deben a la presencia de humedad dentro de las composiciones precursoras secas. All of the above problems are due to the presence of moisture within the dry precursor compositions.

En la técnica anterior, esto se ha resuelto preparando granulados de los diferentes componentes y creando diferentes capas de los diferentes componentes dentro de cada granulado, tal como se divulga en el documento EP0567452 o en el documento EP1714657.In the prior art, this has been solved by preparing granules of the different components and creating different layers of the different components within each granulate, as disclosed in EP0567452 or EP1714657.

Sin embargo, esto todavía puede dar lugar a interacciones entre las diferentes capas, y también requiere mucho tiempo proporcionar un granulado completamente y adecuadamente disuelto para la preparación de la solución de diálisis lista para su uso. Además, es difícil garantizar una composición y una concentración apropiadas de los diferentes componentes tanto dentro del granulado como también dentro de la solución de diálisis lista para su uso finalmente preparada.However, this can still lead to interactions between the different layers, and it is also time consuming to provide a fully and properly dissolved granulate for the preparation of the ready-to-use dialysis solution. Furthermore, it is difficult to guarantee an appropriate composition and concentration of the different components both within the granulate and also within the finally prepared ready-to-use dialysis solution.

El documento WO2011/161055 y el documento WO2011/161056 se refieren ambos a composiciones precursoras de diálisis ácidas para su uso durante la preparación de una solución de concentrado ácido de diálisis y para mezclar con agua y a un concentrado que contiene bicarbonato en una solución de diálisis lista para su uso. WO2011 / 161055 and WO2011 / 161056 both relate to acid dialysis precursor compositions for use during the preparation of an acid dialysis concentrate solution and for mixing with water and a bicarbonate-containing concentrate in a dialysis solution ready for use.

El documento WO2010/112547 se refiere a una composición precursora seca para su uso durante un procedimiento de formación de una solución de diálisis lista para su uso.WO2010 / 112547 refers to a dry precursor composition for use during a process of forming a ready-to-use dialysis solution.

El documento EP1714657 se refiere a una formulación sólida para diálisis y a un procedimiento para producir la misma. El documento EP1731183 A1 proporciona una preparación farmacéutica sólida, no conteniendo dicha preparación farmacéutica sólida ácido acético, y siendo los otros componentes electrolíticos sustancialmente los mismos que los de la preparación convencional para diálisis, así como el procedimiento para preparar el dializado, que es excelente en uniformidad de contenido y en estabilidad en almacenamiento, y un proceso de producción de los mismos.EP1714657 refers to a solid formulation for dialysis and a process for producing the same. Document EP1731183 A1 provides a solid pharmaceutical preparation, said solid pharmaceutical preparation not containing acetic acid, and the other electrolyte components being substantially the same as those of the conventional preparation for dialysis, as well as the process for preparing the dialysate, which is excellent in content uniformity and storage stability, and a production process for them.

Sumario de la invenciónSummary of the invention

Un objeto de la presente invención es proporcionar una composición precursora de diálisis que muestre una estabilidad mejorada adicionalmente, una degradación química limitada y una vida útil aumentada.An object of the present invention is to provide a dialysis precursor composition that exhibits further improved stability, limited chemical degradation and increased shelf life.

Otro objeto de la presente invención es proporcionar una composición precursora de diálisis que proporcione un ahorro de costes adicional y beneficios ambientales mejorados adicionales.Another object of the present invention is to provide a dialysis precursor composition that provides additional cost savings and additional improved environmental benefits.

Estos objetos se logran, en su totalidad o al menos en parte, mediante una composición precursora de diálisis ácida según la reivindicación 1, con diferentes formas de realización definidas por las reivindicaciones dependientes 2-4. Estos objetos también se logran, en su totalidad o al menos en parte, mediante un procedimiento según la reivindicación 5, y un uso de la composición precursora de diálisis ácida según las reivindicaciones 6 y 7.These objects are achieved, in whole or at least in part, by an acid dialysis precursor composition according to claim 1, with different embodiments defined by dependent claims 2-4. These objects are also achieved, in whole or at least in part, by a process according to claim 5, and a use of the acid dialysis precursor composition according to claims 6 and 7.

La presente invención se refiere a una composición precursora de diálisis ácida para su uso durante la preparación de una solución de concentrado ácido de diálisis y para mezclar adicionalmente con agua y a un concentrado que contiene bicarbonato en una solución de diálisis lista para su uso. Dicha composición precursora de diálisis ácida consiste en componentes en polvo que comprenden cloruro de sodio, al menos un ácido seco seleccionado del grupo de ácido cítrico y glucono-5-lactona y al menos una sal de calcio seleccionada del grupo de cloruro de calcio anhidro y gluconato de calcio, y cloruro de magnesio hexahidratado y, opcionalmente, sal de potasio y glucosa. Según la invención, dicha glucosa opcional, es decir, si hay presencia de glucosa, está presente como componente anhidro en dicha composición precursora de diálisis ácida. Además, dicha composición precursora de diálisis ácida está sellada en un recipiente resistente a la humedad con una tasa de transmisión de vapor de agua inferior a 0,3 g/m2/día a 38 °C/90% de HR. La presente invención se refiere además a un procedimiento para proporcionar una solución de concentrado ácido de diálisis para su dilución con agua y a un concentrado que contiene bicarbonato para producir una solución de diálisis lista para su uso. Según la invención este procedimiento comprende:The present invention relates to an acid dialysis precursor composition for use during the preparation of an acid dialysis concentrate solution and for further mixing with water and a concentrate containing bicarbonate in a ready-to-use dialysis solution. Said acid dialysis precursor composition consists of powdered components comprising sodium chloride, at least one dry acid selected from the group of citric acid and glucono-5-lactone and at least one calcium salt selected from the group of anhydrous calcium chloride and calcium gluconate, and magnesium chloride hexahydrate and, optionally, potassium salt and glucose. According to the invention, said optional glucose, that is, if glucose is present, is present as anhydrous component in said acid dialysis precursor composition. Furthermore, said acid dialysis precursor composition is sealed in a moisture resistant container with a water vapor transmission rate of less than 0.3 g / m2 / day at 38 ° C / 90% RH. The present invention further relates to a process for providing a dialysis acid concentrate solution for dilution with water and to a bicarbonate-containing concentrate to produce a ready-to-use dialysis solution. According to the invention this method comprises:

(a) proporcionar una composición precursora de diálisis que comprende cloruro de sodio, al menos un ácido seco seleccionado del grupo de ácido cítrico y glucono-5-lactona, y al menos una sal de calcio seleccionada del grupo de cloruro de calcio anhidro y gluconato de calcio, y cloruro de magnesio hexahidratado y, opcionalmente, sal de potasio y glucosa, en la que dicha glucosa opcional, es decir, si hay presencia de glucosa, está presente como componente anhidro en dicha composición precursora de diálisis ácida,(a) providing a dialysis precursor composition comprising sodium chloride, at least one dry acid selected from the group of citric acid and glucono-5-lactone, and at least one calcium salt selected from the group of anhydrous calcium chloride and gluconate calcium, and magnesium chloride hexahydrate and, optionally, potassium and glucose salt, in which said optional glucose, that is, if glucose is present, is present as an anhydrous component in said acid dialysis precursor composition,

(b) proporcionar dicha composición precursora de diálisis en un recipiente sellado resistente a la humedad con una tasa de transmisión de vapor de agua inferior a 0,3 g/m2/d a 38 °C/90% de HR, y(b) providing said dialysis precursor composition in a sealed moisture resistant container with a water vapor transmission rate of less than 0.3 g / m2 / d at 38 ° C / 90% RH, and

(c) añadir un volumen prescrito de agua a dicha composición precursora de diálisis en dicho recipiente y mezclarla, proporcionando así dicho concentrado ácido de diálisis como una solución.(c) adding a prescribed volume of water to said dialysis precursor composition in said container and mixing it, thereby providing said dialysis acid concentrate as a solution.

La presente invención se refiere además al uso de dicha composición precursora de diálisis ácida para preparar una solución de concentrado ácido de diálisis.The present invention further relates to the use of said acid dialysis precursor composition to prepare an acid dialysis concentrate solution.

Finalmente, la presente invención se refiere al uso de dicha composición precursora de diálisis ácida para preparar una solución de diálisis, una solución de infusión, una solución de sustitución, una solución de enjuague o una solución de cebado.Finally, the present invention relates to the use of said acid dialysis precursor composition to prepare a dialysis solution, an infusion solution, a replacement solution, a rinse solution or a priming solution.

Otras formas de realización de la presente invención son evidentes a partir de la descripción siguiente y las reivindicaciones dependientes.Other embodiments of the present invention are apparent from the following description and dependent claims.

Descripción detallada de la invenciónDetailed description of the invention

Se preparó una amplia diversidad de diferentes combinaciones y particiones de componentes de polvo seco de soluciones de diálisis normales tales como cloruro de potasio, cloruro de magnesio, cloruro de calcio, glucosa, cloruro de sodio, bicarbonato de sodio, ácidos secos tales como ácido cítrico, glucono-5-lactona, etc. y se sometieron a un estudio de estabilidad forzada. Se investigaron cuestiones tales como apelmazamiento, formación de grumos, decoloración y tasa de disolución después de 1 mes, 4 meses y 10 meses de tiempo de almacenamiento.A wide variety of different combinations and partitions of dry powder components were prepared from normal dialysis solutions such as potassium chloride, magnesium chloride, calcium chloride, glucose, sodium chloride, sodium bicarbonate, dry acids such as citric acid. , glucono-5-lactone, etc. and underwent a forced stability study. Issues such as caking, lumping, discoloration and dissolution rate were investigated after 1 month, 4 months and 10 months of storage time.

Se identificó que, tal como se esperaba, el bicarbonato de sodio debe separarse de los otros componentes debido a la formación de dióxido de carbono, la precipitación de carbonato de calcio y la precipitación de carbonato de magnesio. Sin embargo, cuando se combinan los componentes restantes de una solución de diálisis normal, el agua cristalina unida al cloruro de calcio causa problemas con el apelmazamiento y la formación de grumos en las composiciones en polvo y la decoloración de la glucosa (si está presente). Reemplazando el cloruro de calcio dihidratado por cloruro de calcio anhidro, u otra sal de calcio que no contenga agua cristalina, la composición en polvo permaneció estable, era fluida y no se desarrolló decoloración. Por lo tanto, para asegurar que se proporciona una composición estable, el material del recipiente utilizado para almacenar la composición deberá ser resistente a la humedad y no permitir el paso de una cantidad igual o superior a la cantidad que equivale al agua cristalina normalmente unida a la sal de calcio. Esto se logra con un material de recipiente que tiene una tasa de transmisión de vapor de agua inferior a 0,3 g/m2/día a 38 °C/90% de HR.It was identified that, as expected, sodium bicarbonate must separate from the other components due to the formation of carbon dioxide, precipitation of calcium carbonate, and precipitation of magnesium carbonate. However, when the remaining components of a normal dialysis solution are combined, the crystalline water attached to the calcium chloride causes problems with caking and clumping in powder compositions and discoloration of glucose (if present). . By replacing the dihydrated calcium chloride with anhydrous calcium chloride, or another calcium salt not containing crystalline water, the powder composition remained stable, flowable, and no discoloration developed. Therefore, to ensure that a stable composition is provided, the material of the container used to store the composition should be resistant to moisture and not allow the passage of an amount equal to or greater than the amount that is equivalent to crystalline water normally bound to calcium salt. This is achieved with a container material that has a water vapor transmission rate of less than 0.3 g / m2 / day at 38 ° C / 90% RH.

En otra forma de realización, dicho material de recipiente tiene una tasa de transmisión de vapor de agua inferior a 0,2 g/m2/día a 38 °C/90% de HR.In another embodiment, said container material has a water vapor transmission rate of less than 0.2 g / m2 / day at 38 ° C / 90% RH.

En otra forma de realización, dicho material del recipiente tiene una tasa de transmisión de vapor de agua de entre 0,05-0,3 g/m2/día a 382C/90% de HR.In another embodiment, said container material has a water vapor transmission rate of between 0.05-0.3 g / m2 / day at 382C / 90% RH.

En otra forma de realización más, dicho material de recipiente tiene una tasa de transmisión de vapor de agua entre 0,05-0,2 g/m2/día a 38 °C/90% de HR.In yet another embodiment, said container material has a water vapor transmission rate between 0.05-0.2 g / m2 / day at 38 ° C / 90% RH.

En otra forma de realización, dicho material de recipiente tiene una tasa de transmisión de vapor de agua entre 0,1 0,3 g/m2/día a 38 °C/90% de HR.In another embodiment, said container material has a water vapor transmission rate between 0.1-0.3 g / m2 / day at 38 ° C / 90% RH.

En otra forma de realización más, dicho material de recipiente tiene una tasa de transmisión de vapor de agua entre 0,1-0,2 g/m2/día a 38 °C/90% de HR.In yet another embodiment, said container material has a water vapor transmission rate between 0.1-0.2 g / m2 / day at 38 ° C / 90% RH.

Según la invención, dicha composición precursora de diálisis ácida consiste en componentes en polvo que comprenden cloruro de sodio, al menos un ácido seco seleccionado del grupo de ácido cítrico y glucono-5-lactona y al menos una sal de calcio seleccionada del grupo de cloruro de calcio anhidro y gluconato de calcio y cloruro de magnesio hexahidratado, y opcionalmente sal de potasio y glucosa, en la que dicha glucosa opcional está presente como componente anhidro en dicha composición precursora de diálisis ácida dentro del recipiente resistente a la humedad.According to the invention, said acid dialysis precursor composition consists of powdered components comprising sodium chloride, at least one dry acid selected from the group of citric acid and glucono-5-lactone and at least one calcium salt selected from the group of chloride. of anhydrous calcium and calcium gluconate and magnesium chloride hexahydrate, and optionally potassium glucose salt, wherein said optional glucose is present as anhydrous component in said acid dialysis precursor composition within the moisture resistant container.

Se puede utilizar una combinación de ácidos secos dentro de dicha composición precursora de diálisis ácida, y al proporcionar una combinación de diferentes ácidos secos se pueden proporcionar otras funciones y otros efectos, además de dicha función ácida, tales como, por ejemplo, efectos antioxidantes (como con ácido cítrico, glucono-5-lactona), efectos anticoagulantes (como con ácido cítrico), etc.A combination of dry acids can be used within said acid dialysis precursor composition, and by providing a combination of different dry acids other functions and other effects can be provided in addition to said acid function, such as, for example, antioxidant effects ( as with citric acid, glucono-5-lactone), anticoagulant effects (as with citric acid), etc.

Dicha, al menos una, sal de calcio para dicha composición precursora de diálisis ácida se selecciona del grupo que comprende cloruro de calcio anhidro y gluconato de calcio. También se puede utilizar, a este respecto, una combinación de diferentes sales de calcio con el fin de proporcionar características adicionales específicas, tales como los efectos antioxidantes del gluconato de calcio.Said at least one calcium salt for said acid dialysis precursor composition is selected from the group comprising anhydrous calcium chloride and calcium gluconate. A combination of different calcium salts can also be used in this regard in order to provide additional specific characteristics, such as the antioxidant effects of calcium gluconate.

Utilizando cloruro de calcio anhidro en una composición precursora de diálisis ácida seca, el componente anhidro actuará como desecante si se introdujera agua en el interior de la bolsa.By using anhydrous calcium chloride in a dry acid dialysis precursor composition, the anhydrous component will act as a desiccant if water is introduced into the bag.

En una forma de realización, dicha, al menos una, sal de calcio en dicha composición precursora de diálisis ácida es gluconato de calcio.In one embodiment, said at least one calcium salt in said acid dialysis precursor composition is calcium gluconate.

Dicha sal de magnesio en dicha composición precursora del ácido de diálisis es cloruro de magnesio hexahidratado. En una forma de realización, dicha composición precursora de diálisis se proporciona en una cantidad específica y está configurada para mezclarse con un volumen prescrito de agua dentro de dicho recipiente resistente a la humedad para proporcionar una solución de concentrado ácido de diálisis. Por lo tanto, dicho recipiente resistente a la humedad está configurado para recibir y dispensar soluciones hasta dicho volumen prescrito.Said magnesium salt in said dialysis acid precursor composition is magnesium chloride hexahydrate. In one embodiment, said dialysis precursor composition is provided in a specific amount and is configured to mix with a prescribed volume of water within said moisture resistant container to provide a dialysis acid concentrate solution. Therefore, said moisture resistant container is configured to receive and dispense solutions up to said prescribed volume.

En una forma de realización, dicho volumen prescrito puede encontrarse dentro del intervalo de 1 a 8 l.In one embodiment, said prescribed volume may be within the range of 1 to 8 liters.

En otra forma de realización, dicho volumen prescrito puede encontrarse dentro del intervalo de 5 a 20 l.In another embodiment, said prescribed volume may be within the range of 5 to 20 liters.

En otra forma de realización más, dicho volumen prescrito puede encontrarse dentro del intervalo de 300-1000 l. In yet another embodiment, said prescribed volume may be within the range of 300-1000 l.

Además, en una forma de realización, dicha solución de concentrado ácido de diálisis se configura y se proporciona para diluirla dentro del intervalo de 1:30 a 1:50 con agua y un concentrado de bicarbonato.Furthermore, in one embodiment, said acid dialysis concentrate solution is configured and provided to dilute within the range of 1:30 to 1:50 with water and a bicarbonate concentrate.

La presente invención se refiere además a un procedimiento para proporcionar una solución de concentrado ácido de diálisis. Dicha solución de concentrado ácido de diálisis tiene además como objeto mezclarla con agua adicional y un concentrado de bicarbonato para producir una solución de diálisis lista para su uso. Según la invención, dicho procedimiento comprende (a) proporcionar una composición precursora de diálisis que comprende cloruro de sodio, al menos un ácido seco seleccionado del grupo de ácido cítrico y glucono-5-lactona, y al menos una sal de calcio seleccionada del grupo de anhidros cloruro de calcio y gluconato de calcio, y cloruro de magnesio hexahidratado, y opcionalmente sal de potasio y glucosa, en la que dicha glucosa opcional está presente como componente anhidro en dicha composición precursora del ácido de diálisis, (b) proporcionar dicha composición precursora de diálisis en un recipiente sellado resistente a la humedad con una tasa de transmisión de vapor de agua inferior a 0,3 g/m2/d a 382C/90% de HR, y (c) añadir un volumen prescrito de agua a dicha composición precursora de diálisis en dicho recipiente y mezclarla, proporcionando así dicho concentrado ácido de diálisis como una solución.The present invention further relates to a process for providing a dialysis acid concentrate solution. Said acid dialysis concentrate solution is further intended to be mixed with additional water and a bicarbonate concentrate to produce a ready-to-use dialysis solution. According to the invention, said process comprises (a) providing a dialysis precursor composition comprising sodium chloride, at least one dry acid selected from the group of citric acid and glucono-5-lactone, and at least one calcium salt selected from the group of anhydrous calcium chloride and calcium gluconate, and magnesium chloride hexahydrate, and optionally potassium glucose salt, wherein said optional glucose is present as an anhydrous component in said dialysis acid precursor composition, (b) providing said composition dialysis precursor in a sealed moisture resistant container with a water vapor transmission rate of less than 0.3 g / m2 / d at 382C / 90% RH, and (c) adding a prescribed volume of water to said composition dialysis precursor into said container and mixing it, thus providing said dialysis acid concentrate as a solution.

El cloruro de sodio se proporciona en dicho recipiente resistente a la humedad en una cantidad tal que se proporcione una concentración de cloruro de sodio dentro del intervalo de 2,55-5,5 M en la solución de concentrado ácido de diálisis cuando se ha introducido un volumen prescrito de agua en dicho recipiente resistente a la humedad.Sodium chloride is provided in said moisture resistant container in an amount such that a concentration of sodium chloride within the range of 2.55-5.5 M is provided in the dialysis acid concentrate solution when it has been introduced a prescribed volume of water in said moisture resistant container.

Dicho ácido seco se proporciona en dicho recipiente resistente a la humedad en una cantidad tal que se proporcione una concentración de H+ (ácido) dentro del intervalo de 60-200 mEq/l en la solución de concentrado ácido de diálisis cuando se ha introducido un volumen prescrito de agua en dicho recipiente resistente a la humedad.Said dry acid is provided in said moisture resistant container in an amount such that a concentration of H + (acid) within the range of 60-200 mEq / L is provided in the dialysis acid concentrate solution when a volume has been introduced prescribed amount of water in such a moisture-resistant container.

Además, dicha, al menos una, sal de calcio se proporciona en dicho recipiente resistente a la humedad en una cantidad tal que se proporcione una concentración de iones calcio dentro del intervalo de 30-125 mM en la solución de concentrado ácido de diálisis cuando se ha introducido un volumen prescrito de agua en dicho recipiente resistente a la humedad.Furthermore, said at least one calcium salt is provided in said moisture-resistant container in an amount such that a concentration of calcium ions within the range of 30-125 mM is provided in the dialysis acid concentrate solution when used. You have put a prescribed volume of water into said moisture resistant container.

Dicha sal de magnesio se proporciona en dicho recipiente resistente a la humedad en una cantidad tal que se proporcione una concentración de iones magnesio dentro del intervalo de 7,5-50 mM en la solución de concentrado ácido de diálisis cuando se ha introducido un volumen prescrito de agua en dicho recipiente resistente a la humedad. Said magnesium salt is provided in said moisture resistant container in an amount such that a concentration of magnesium ions within the range of 7.5-50 mM is provided in the dialysis acid concentrate solution when a prescribed volume has been introduced. of water in said moisture resistant container.

Si está presente, la sal de potasio se proporciona en dicho recipiente resistente a la humedad en una cantidad tal que se proporcione una concentración de iones potasio dentro del intervalo de 0-200 mM en la solución de concentrado ácido de diálisis cuando se ha introducido un volumen prescrito de agua en dicho recipiente resistente a la humedad. If present, the potassium salt is provided in said moisture resistant container in an amount such that a concentration of potassium ions within the range of 0-200 mM is provided in the dialysis acid concentrate solution when a prescribed volume of water in said moisture resistant container.

Si está presente, la glucosa se proporciona en dicho recipiente resistente a la humedad en una cantidad tal que se proporcione una concentración dentro del intervalo de 0-100 g/l en la solución de concentrado ácido de diálisis cuando se ha introducido un volumen prescrito de agua en dicho recipiente resistente a la humedad.If present, glucose is provided in said moisture resistant container in an amount such that a concentration within the range of 0-100 g / L is provided in the dialysis acid concentrate solution when a prescribed volume of water in such a moisture resistant container.

En una forma de realización, dicha composición precursora de diálisis ácida seca comprende los diferentes componentes en una cantidad tal que, cuando dicha composición precursora de diálisis ácida seca se ha disuelto y se ha mezclado con agua y bicarbonato, proporcione una solución de diálisis lista para su uso que comprende aproximadamente 130-150 mM de iones de sodio, de aproximadamente 0 a 4 mM de iones de potasio, aproximadamente 1-2,5 mM de iones de calcio, de aproximadamente 0,25 a 1 mM de iones de magnesio, de aproximadamente el 0 al 2% (g/l) de glucosa, de aproximadamente 85 a 134 mM de iones cloruro, de aproximadamente 2 a 4 mEq/l de ácido y de aproximadamente 20 a 40 mEq/l de iones bicarbonato.In one embodiment, said dry acid dialysis precursor composition comprises the different components in an amount such that, when said dry acid dialysis precursor composition has been dissolved and mixed with water and bicarbonate, it provides a ready-to-use dialysis solution. its use comprising approximately 130-150 mM sodium ions, approximately 0 to 4 mM potassium ions, approximately 1-2.5 mM calcium ions, approximately 0.25 to 1 mM magnesium ions, from about 0 to 2% (g / l) of glucose, from about 85 to 134 mM of chloride ions, from about 2 to 4 mEq / l of acid, and from about 20 to 40 mEq / l of bicarbonate ions.

Por lo tanto, la presente invención proporciona un recipiente preenvasado con una composición precursora de diálisis ácida seca para su uso durante la preparación de una solución de concentrado ácido de diálisis y para mezclarla con agua y un concentrado que contiene bicarbonato en una solución de diálisis lista para su uso, en la que dicha composición precursora de diálisis ácida consiste en componentes en polvo que comprenden cloruro de sodio, al menos un ácido seco y al menos una sal de calcio. Opcionalmente, dicha composición precursora de diálisis ácida comprende además sales de potasio, sales de magnesio y glucosa. Según la invención, dicha, al menos una, sal de calcio está presente como componente anhidro en dicha composición precursora de diálisis ácida y dicha composición precursora de diálisis ácida está sellada en un recipiente impermeable a la humedad con una tasa de transmisión de vapor de agua inferior a 0,3 g/m2/día a 38 °C/90% de HR.Therefore, the present invention provides a prepackaged container with a dry acid dialysis precursor composition for use during the preparation of an acid dialysis concentrate solution and for mixing with water and a concentrate containing bicarbonate in a ready dialysis solution. for use, wherein said acid dialysis precursor composition consists of powdered components comprising sodium chloride, at least one dry acid, and at least one calcium salt. Optionally, said acid dialysis precursor composition further comprises potassium salts, magnesium salts and glucose. According to the invention, said at least one calcium salt is present as anhydrous component in said acid dialysis precursor composition and said acid dialysis precursor composition is sealed in a container impermeable to moisture with a water vapor transmission rate. less than 0.3 g / m2 / day at 38 ° C / 90% RH.

EjemplosExamples

A modo de ejemplo, y no de limitación, los siguientes ejemplos identifican una diversidad de composiciones precursoras de diálisis ácidas según formas de realización de la presente invención.By way of example, and not limitation, the following examples identify a variety of acid dialysis precursor compositions in accordance with embodiments of the present invention.

En los ejemplos 1-4, las tablas muestran el contenido de composiciones precursoras de diálisis ácidas para dilución 1:35. El volumen prescrito de cada solución de concentrado ácido de diálisis (SCAD en las tablas siguientes) es de 5,714 l, y el volumen final de cada solución de diálisis lista para su uso (SDLPU en las tablas siguientes) es de 200 l. In Examples 1-4, the tables show the content of acid dialysis precursor compositions for 1:35 dilution. The prescribed volume of each acid dialysis concentrate solution (SCAD in the tables below) is 5.714 L, and the final volume of each ready-to-use dialysis solution (SDLPU in the tables below) is 200 L.

Ejemplo 1:Example 1:

Ejemplo 2:Example 2:

Ejemplo 3:Example 3:

Ejemplo 4:Example 4:

En los ejemplos 5-7, las tablas muestran el contenido de una composición precursora ácida seca para dilución 1:45. El volumen prescrito de cada solución de concentrado ácido de diálisis (SCAD en las tablas siguientes) es de 5,33 l, y el volumen final de cada solución de diálisis lista para su uso (SDLPU en las tablas siguientes) es de 240 l. In Examples 5-7, the tables show the content of a dry acid precursor composition for 1:45 dilution. The prescribed volume of each acid dialysis concentrate solution (SCAD in the tables below) is 5.33 L, and the final volume of each ready-to-use dialysis solution (SDLPU in the tables below) is 240 L.

Ejemplo 5: Example 5:

Ejemplo 6:Example 6:

Ejemplo 7:Example 7:

Claims

1. An acid dialysis precursor composition for use during the preparation of an acid dialysis concentrate solution and for mixing with water and a concentrate containing bicarbonate in a ready-to-use dialysis solution, wherein said dialysis precursor composition Acid dialysis consists of powdered components comprising sodium chloride, at least one dry acid selected from the group of citric acid and glucono-5-lactone and at least one calcium salt selected from the group of anhydrous calcium chloride and calcium gluconate, and magnesium chloride hexahydrate, and optionally potassium glucose salt, wherein said optional glucose is present as an anhydrous component in said acid dialysis precursor composition, and wherein said acid dialysis precursor composition is sealed in a container resistant to humidity with a water vapor transmission rate of less than 0.3 g / m2 / day at 38 ° C / 90% RH.

2. A dialysis precursor composition according to claim 1, wherein said moisture resistant container has a water vapor transmission rate of less than 0.2 g / m2 / day at 38 ° C / 90% RH.

3. A dialysis precursor composition according to any one of claims 1-2, wherein said moisture resistant container has a water vapor transmission rate greater than 0.05 g / m2 / day at 38 ° C / 90% RH.

A dialysis precursor composition according to any one of claims 1 to 3, wherein said dialysis precursor composition is configured to mix with a prescribed volume of water within said moisture resistant container to provide an acid concentrate solution. dialysis.

5. A method of providing a dialysis acid concentrate solution for dilution with water and a bicarbonate-containing concentrate to produce a ready-to-use dialysis solution, comprising:

(a) providing a dialysis precursor composition comprising sodium chloride, at least one dry acid selected from the group of citric acid and glucono-5-lactone, and at least one calcium salt selected from the group of anhydrous calcium chloride and gluconate of calcium, and magnesium chloride hexahydrate, and optionally potassium salt, and glucose, wherein said optional glucose is present as an anhydrous component in said acid dialysis precursor composition,

(b) providing said dialysis precursor composition in a sealed moisture resistant container with a water vapor transmission rate of less than 0.3 g / m2 / d at 38 ° C / 90% RH, and

(c) adding a prescribed volume of water to said dialysis precursor composition in said container and mixing it, thereby providing said dialysis acid concentrate as a solution.

6. Use of an acid dialysis precursor composition according to any one of claims 1 to 4 for preparing an acid dialysis concentrate solution.

7. Use of an acid dialysis precursor composition according to any one of claims 1 to 4 for preparing a dialysis solution, an infusion solution, a replacement solution, a rinse solution or a priming solution.