ES2825974T3 - Process for the preparation of optically pure and optionally substituted 2- (1-hydroxy-alkyl) -chromen-4-one derivatives and their use in the preparation of pharmaceutical products - Google Patents
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Abstract
Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (IA) o una sal del mismo, comprendiendo el proceso (a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (6) con un compuesto de fórmula (A) para obtener un compuesto de fórmula (7a) (b) desproteger el compuesto formado en la etapa (a) para obtener un compuesto de fórmula (IA); y (c) convertir opcionalmente el compuesto de fórmula (IA) en una sal del mismo, en el que cada aparición de R se selecciona independientemente de hidrógeno, hidroxi, halógeno, carboxilo, ciano, nitro, alquilo sustituido o no sustituido, alcoxi sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquenilo sustituido o no sustituido, cicloalquilalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquenilalquilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, heterocicliclaquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, heteroarilalquilo sustituido o no sustituido, -COORX, -C(O)RX, -C(S)RX, -C(O)NRxRy, -C(O)ONRxRy, - NRxRy, -NRxCONRxRy, -N(RX)SORX, -N(Rx)SO2Ry, -(=N-N(Rx)Ry), -NRxC(O)ORy, -NRxC(O)Ry-, - NRxC(S)Ry, -NRxC(S)NRxRy, -SONRxRy, -SO2NRxRy, -ORX, -ORxC(O)NRxRy, -ORXC(O)ORX, - OC(O)RX, -OC(O)NRxRy, -RxNRyC(O)Rz, -RxORy, -RxC(O)ORy, -RxC(O)NRxRy, -RxC(O)Ry, - RxOC(O)Ry, -SRX, -SORX, -SO2RX y -ONO2, en el que cada aparición de Rx, Ry y Rz es independientemente hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, alcoxi sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, heteroarilalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquenilo sustituido o no sustituido, un anillo heterocíclico sustituido o no sustituido, un anillo heterociclilalquilo sustituido o no sustituido, o amino sustituido o no sustituido, o (i) dos cualquiera de Rx y Ry, cuando están unidos a un átomo común, se unen para formar un anillo de 3-14 miembros sustituido o no sustituido, saturado o no saturado, que puede opcionalmente incluir heteroátomos que pueden ser los mismos o diferentes y que se seleccionan de O, NRZ o S, o (ii) dos cualquiera de Rx y Ry, cuando están unidos a un átomo común, se unen para formar un oxo (=O), tío (=S) o imino (=NRf) (en el que Rf es hidrógeno o alquilo sustituido o no sustituido); R1 es alquilo C1-6 sustituido o no sustituido; Cy1 es un grupo monocíclico o bicíclico que se selecciona de cicloalquilo sustituido o no sustituido, un grupo heterocíclico sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido y heteroarilo sustituido o no sustituido; Pg es un grupo protector; y n es un número entero que se selecciona de 0, 1, 2, 3 o 4.A process for the preparation of a compound of formula (IA) or a salt thereof, the process (a) comprising reacting a compound of formula (6) with a compound of formula (A) to obtain a compound of formula (7a ) (b) deprotecting the compound formed in step (a) to obtain a compound of formula (IA); and (c) optionally converting the compound of formula (IA) into a salt thereof, wherein each occurrence of R is independently selected from hydrogen, hydroxy, halogen, carboxyl, cyano, nitro, substituted or unsubstituted alkyl, substituted alkoxy or unsubstituted, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted cycloalkylalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenylalkyl, substituted or unsubstituted heterocyclyl, heterocycliclakyl substituted, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted arylalkyl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted heteroarylalkyl, -COORX, -C (O) RX, -C (S) RX, -C (O) NRxRy, -C (O) ONRxRy, - NRxRy, -NRxCONRxRy, -N (RX) SORX, -N (Rx) SO2Ry, - (= NN (Rx) Ry), -NRxC (O) ORy, -NRxC (O) Ry -, - NRxC (S) Ry, -NRxC (S) NRxRy, -SONRxRy, -SO2NRxRy, -ORX, -ORxC (O) NRxRy, -ORXC (O) ORX, - OC (O) RX, -OC (O) NRxRy, -RxNRyC (O) Rz, -RxORy, -RxC (O) ORy, -RxC (O) NRxRy, -RxC (O) Ry, - RxOC (O) Ry, -SRX, -SORX, -SO2RX, and -ONO2, wherein each occurrence of Rx, Ry, and Rz is independently hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkoxy, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted alkynyl, or unsubstituted, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted arylalkyl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted heteroarylalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkylalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, a substituted heterocyclic ring or unsubstituted, a substituted or unsubstituted heterocyclylalkyl ring, or a substituted or unsubstituted amino, or (i) any two of Rx and Ry, when attached to a common atom, join to form a substituted 3-14 membered ring or unsubstituted, saturated, or unsaturated, which may optionally include heteroatoms that e can be the same or different and they are selected from O, NRZ or S, or (ii) any two of Rx and Ry, when attached to a common atom, join to form an oxo (= O), uncle ( = S) or imino (= NRf) (where Rf is hydrogen or substituted or unsubstituted alkyl); R1 is substituted or unsubstituted C1-6 alkyl; Cy1 is a monocyclic or bicyclic group selected from substituted or unsubstituted cycloalkyl, a substituted or unsubstituted heterocyclic group, substituted or unsubstituted aryl, and substituted or unsubstituted heteroaryl; Pg is a protecting group; and n is an integer that is selected from 0, 1, 2, 3, or 4.
Description
DESCRIPCIÓNDESCRIPTION
Procedimiento para la preparación de derivados de 2-(1-hidroxi-alquil)-cromen-4-ona ópticamente pura y opcionalmente sustituida y su uso en la preparación de productos farmacéuticosProcess for the preparation of optically pure and optionally substituted 2- (1-hydroxy-alkyl) -chromen-4-one derivatives and their use in the preparation of pharmaceutical products
PrioridadPriority
La presente solicitud reivindica el beneficio de la Solicitud de Patente Provisional India N.° 1737/CHE/2012 de fecha 4 de mayo de 2012 y la Solicitud de Patente Provisional de EE. UU. N.° 61/671,956 de fecha 16 de julio de 2012.The present application claims the benefit of Indian Provisional Patent Application No. 1737 / CHE / 2012 dated May 4, 2012 and US Provisional Patent Application No. 61 / 671,956 dated July 16 2012.
Campo de la invenciónField of the invention
La presente invención se refiere a compuestos útiles como intermediarios farmacéuticos, a procesos para la preparación de intermediarios, a intermediarios utilizados en los procesos y al uso de los intermediarios en la preparación de compuestos farmacéuticos. En particular, la presente invención comprende los derivados de 2-(1-hidroxi-alquil)-cromen-4-ona enantioméricamente puros y opcionalmente sustituidos, los procesos para preparar los derivados de alcohol y su uso en la preparación de compuestos farmacéuticos.The present invention relates to compounds useful as pharmaceutical intermediates, to processes for the preparation of intermediates, to intermediates used in the processes, and to the use of intermediates in the preparation of pharmaceutical compounds. In particular, the present invention encompasses the enantiomerically pure and optionally substituted 2- (1-hydroxy-alkyl) -chromen-4-one derivatives, the processes for preparing the alcohol derivatives and their use in the preparation of pharmaceutical compounds.
Antecedentes de la invenciónBackground of the invention
La Publicación Internacional N.° WO 2011/055215, la Publicación Internacional N.° WO 2012/151525 A1, la Publicación de EE. UU. N.° 2011/0118257, la Publicación de EE. UU. N.° 2012/0289496, las Solicitudes de Patente Provisionales Indias N.° 1542/CHE/2011 de fecha 4 de mayo de 2011 y N.° 81/CHE/2012 de fecha 9 enero de 2012, en general, divulgan compuestos de 2,34H-cromen-4-ona-disustituida como inhibidores de PI3K útiles para el tratamiento, la prevención y/o la mejora de enfermedades o trastornos mediados por quinasa. Sumario de la invención International Publication No. WO 2011/055215, International Publication No. WO 2012/151525 A1, US Publication No. 2011/0118257, US Publication No. 2012/0289496 , Indian Provisional Patent Applications No. 1542 / CHE / 2011 dated May 4, 2011 and No. 81 / CHE / 2012 dated January 9, 2012 generally disclose 2,34H-chromene compounds. 4-disubstituted one as PI3K inhibitors useful for the treatment, prevention and / or amelioration of kinase-mediated diseases or disorders. Summary of the invention
Los presentes inventores han desarrollado un proceso mejorado para la preparación de derivados opcionalmente sustituidos de 2-(1-hidroxi-alquil)-cromen-4-ona (que incluye compuestos 6 sustituidos de 2-(1-hidroxi-alquil)4H-cromen-4-ona) que se pueden utilizar para la preparación de compuestos de 2,34H-cromen-4-ona-disustituida. El proceso es particularmente útil para la preparación de derivados enantioméricamente puros opcionalmente sustituidos 2-(1-hidroxi-alquil)-cromen-4-ona. El proceso es enantioselectivo y adecuado para la producción a gran escala, presenta alto rendimiento, utiliza reactivos no peligrosos y resulta en menos desechos.The present inventors have developed an improved process for the preparation of optionally substituted derivatives of 2- (1-hydroxy-alkyl) -chromen-4-one (including 6-substituted compounds of 2- (1-hydroxy-alkyl) 4H-chromen -4-one) that can be used for the preparation of 2,34H-chromen-4-disubstituted-one compounds. The process is particularly useful for the preparation of optionally substituted enantiomerically pure derivatives 2- (1-hydroxy-alkyl) -chromen-4-one. The process is enantioselective and suitable for large-scale production, features high throughput, uses non-hazardous reagents and results in less waste.
La presente invención proporciona procesos para la preparación de un compuesto de fórmula (IA)The present invention provides processes for the preparation of a compound of formula (IA)
(a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (6) con un compuesto de fórmula (A)(a) reacting a compound of formula (6) with a compound of formula (A)
para obtener un compuesto de fórmula (7a) to obtain a compound of formula (7a)
(b) desproteger el compuesto formado en la etapa (a) para obtener un compuesto de fórmula (IA); y (c) convertir opcionalmente el compuesto de fórmula (IA) en una sal del mismo,(b) deprotecting the compound formed in step (a) to obtain a compound of formula (IA); and (c) optionally converting the compound of formula (IA) into a salt thereof,
en el quein which
cada aparición de R se selecciona independientemente de hidrógeno, hidroxi, halógeno, carboxilo, ciano, nitro, alquilo sustituido o no sustituido, alcoxi sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquenilo sustituido o no sustituido, cicloalquilalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquenilalquilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, heterocicliclaquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, heteroarilalquilo sustituido o no sustituido, -COORX, -C(O)RX, -C(S)RX, -C(O)NRxRy, -C(O)ONRxRy, -NRxRy, -NRxCONRxRy, -N(RX)SORX, -N(Rx)SO2Ry, -(=N-N(Rx)Ry), -NRxC(O)ORy, -NRxC(O)Ry-, -NRxC(S)Ry, -NRxC(S)NRxRy, -SONRxRy, -SO2NRxRy, -ORX, -ORxC(O)NRxRy, -ORXC(O)ORX, -OC(O)RX, -OC(O)NRxRy, -RxNRyC(O)Rz, -RxORy, -RxC(O)ORy, -RxC(O)NRxRy, -RxC(O)Ry, -RxOC(O)Ry, -SRX, -SORX, -SO2RX y -ONO2, en el que cada aparición de Rx, Ry y Rz es independientemente hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, alcoxi sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, heteroarilalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquenilo sustituido o no sustituido, un anillo heterocíclico sustituido o no sustituido, un anillo heterociclilalquilo sustituido o no sustituido, o amino sustituido o no sustituido, o (i) dos cualquiera de Rx y Ry, cuando están unidos a un átomo común, se unen para formar un anillo de 3-14 miembros sustituido o no sustituido, saturado o no saturado, que puede opcionalmente incluir heteroátomos que pueden ser los mismos o diferentes y que se seleccionan de O, NRZ o S, o (ii) dos cualquiera de Rx y Ry, cuando están unidos a un átomo común, se unen para formar un oxo (=O), tío (=S) o imino (=NRf) (en el que Rf es hidrógeno o alquilo sustituido o no sustituido);each occurrence of R is independently selected from hydrogen, hydroxy, halogen, carboxyl, cyano, nitro, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkoxy, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, Substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted cycloalkylalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenylalkyl, substituted or unsubstituted heterocyclyl, substituted or unsubstituted heterocyclyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted arylalkyl, substituted or unsubstituted heteroaryl, heteroaryl, substituted or unsubstituted heteroaryl or unsubstituted, -COORX, -C (O) RX, -C (S) RX, -C (O) NRxRy, -C (O) ONRxRy, -NRxRy, -NRxCONRxRy, -N (RX) SORX, -N (Rx) SO2Ry, - (= NN (Rx) Ry), -NRxC (O) ORy, -NRxC (O) Ry-, -NRxC (S) Ry, -NRxC (S) NRxRy, -SONRxRy, -SO2NRxRy, -ORX, -ORxC (O) NRxRy, -ORXC (O) ORX, -OC (O) RX, -OC (O) NRxRy, -RxNRyC (O) Rz, -RxORy, -RxC (O) ORy, -RxC (O) NRxRy, -RxC (O) Ry, -RxOC (O) Ry , -SRX, -SORX, -SO2RX and -ONO2, wherein each occurrence of Rx, Ry and Rz is independently hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkoxy, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl substituted, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted arylalkyl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted heteroarylalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkylalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted heterocyclic ring substituted, a substituted or unsubstituted heterocyclylalkyl ring, or substituted or unsubstituted amino, or (i) any two of Rx and Ry, when attached to a common atom, join to form a substituted or unsubstituted 3-14 membered ring substituted, saturated or unsaturated, which may optionally include heteroatoms which may be the same or different and which are selected from O, NRZ or S, or (ii) any two of Rx and Ry, when bonded to a common atom, bond to form an oxo (= O), thio (= S), or imino (= NRf) (where Rf is hydrogen or substituted or unsubstituted alkyl);
R1 es alquilo C1-6 sustituido o no sustituido;R1 is substituted or unsubstituted C1-6 alkyl;
Cy1 es un grupo (por ejemplo, un grupo monocíclico o bicíclico) que se selecciona de cicloalquilo sustituido o no sustituido, un grupo heterocíclico sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido y heteroarilo sustituido o no sustituido;Cy1 is a group (eg, a monocyclic or bicyclic group) that is selected from substituted or unsubstituted cycloalkyl, a substituted or unsubstituted heterocyclic group, substituted or unsubstituted aryl, and substituted or unsubstituted heteroaryl;
Pg es un grupo protector; yPg is a protecting group; Y
n es un número entero que se selecciona de 0, 1,2, 3 o 4.n is an integer that is selected from 0, 1,2, 3, or 4.
En una realización, el compuesto no se selecciona de:In one embodiment, the compound is not selected from:
o una sal del mismo.or a salt of it.
Se prefiere además un compuesto de fórmula (IA) en el que R es alquilo (por ejemplo, alquilo C1-C4 tal como metilo o etilo) o halógeno.Further preferred is a compound of formula (IA) wherein R is alkyl (eg, C1-C4 alkyl such as methyl or ethyl) or halogen.
Se prefiere además un compuesto de fórmula (IA) en el que R es cloro, fluoro o metilo. Further preferred is a compound of formula (IA) wherein R is chloro, fluoro or methyl.
Se prefiere además un compuesto de fórmula (IA), en el que Cy1 es un grupo monocíclico seleccionado de arilo sustituido o no sustituido.Further preferred is a compound of formula (IA), wherein Cy1 is a monocyclic group selected from substituted or unsubstituted aryl.
Se prefiere además un compuesto de fórmula (IA), en el que Cy1 se selecciona deFurther preferred is a compound of formula (IA), wherein Cy1 is selected from
Se prefiere además un compuesto de fórmula (IA) en el que R1 es metilo o etilo.Further preferred is a compound of formula (IA) wherein R1 is methyl or ethyl.
Se prefiere además un compuesto de fórmula (IA) en el que n es 1.Further preferred is a compound of formula (IA) wherein n is 1.
En aún otra realización, es un compuesto que se selecciona de:In yet another embodiment, it is a compound that is selected from:
1. (R)-6-fluoro-3-(3-fluorofenil)-2-(1-hidroxietil)-4H-cromen-4-ona,1. (R) -6-fluoro-3- (3-fluorophenyl) -2- (1-hydroxyethyl) -4H-chromen-4-one,
2. (R)-2-(1-hidroxietil)-5-metil-3-fenil-4H-cromen-4-ona,2. (R) -2- (1-hydroxyethyl) -5-methyl-3-phenyl-4H-chromen-4-one,
3. (R)-6-fluoro-2-(1-hidroxietil)-3-fenil-4H-cromen-4-ona,3. (R) -6-fluoro-2- (1-hydroxyethyl) -3-phenyl-4H-chromen-4-one,
4. (R)-2-(1-hidroxietil)-3-fenil-4H-cromen-4-ona,4. (R) -2- (1-hydroxyethyl) -3-phenyl-4H-chromen-4-one,
5. (R)-3-(3-fluorofenil)-2-(1-hidroxipropil)-4H-cromen-4-ona,5. (R) -3- (3-fluorophenyl) -2- (1-hydroxypropyl) -4H-chromen-4-one,
6. (R)-3-(3-fluorofenil)-2-(1-hidroxietil)-4H-cromen-4-ona,6. (R) -3- (3-fluorophenyl) -2- (1-hydroxyethyl) -4H-chromen-4-one,
7. (S)-3-(3-fluorofenil)-2-(1-hidroxietil)-4H-cromen-4-ona.7. (S) -3- (3-fluorophenyl) -2- (1-hydroxyethyl) -4H-chromen-4-one.
Tabla 1Table 1
Una realización es un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (IA) que incluyeOne embodiment is a process for the preparation of a compound of formula (IA) that includes
(a) tratar un compuesto de fórmula (6) en el que R, n y Cy1 son tal como se definieron anteriormente con un compuesto de fórmula (A) en el que R1 es tal como se definió anteriormente y Pg es un grupo protector (tal como bencilo)(a) treating a compound of formula (6) in which R, n and Cy1 are as defined above with a compound of formula (A) in which R1 is as defined above and Pg is a protecting group (such as benzyl)
yY
(b) desproteger el compuesto formado en la etapa (a) para obtener un compuesto de fórmula (IA) y opcionalmente convertirlo en su sal. (b) deprotecting the compound formed in step (a) to obtain a compound of formula (IA) and optionally converting it to its salt.
En aún otra realización, la reacción del compuesto de fórmula (6) con el compuesto de fórmula A se lleva a cabo en presencia de un reactivo de acoplamiento adecuado tal como HATU (hexafluorofosfato de (2-(7-Aza-1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio), HBTU (O-Benzotriazol-N,N,N',N'-tetrametil-uronio-hexafluoro-fosfato), TBTU (tetrafluoroborato de O-(Benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametil uronio), COMU (Morfolino, 4-[[[(1-ciano-2-etoxi-2-oxoetiliden)amino]oxail](dimetilamino)metilen]-hexafluorofosfato), TOTU (tetrafluoroborato de (O-[(Etoxicarbonil)cianometilenamino]-N,N,N',N'-tetrametiluronio), HCTU (hexafluorofosfato de (2-(6-Cloro-1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametilaminio), TCTU (tetrafluoroborato de O-(6-Cloro-1-hidrocibenzotriazoM-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio), TATU (tetrafluoroborato de O-(7-Azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametil uronio), TSTU (tetrafluoroborato de O-(N-Succinimidil)-1,1,3,3-tetrametiluranio), TDBTU (tetrafluoroborato de N,N,N',N'-Tetrametil-O-(3,4-dihidro-4-oxo-1,2,3-benzotriazin-3-il)uranio), cualquier otro reactivo de acoplamiento adecuado o cualquier combinación de cualquiera de los antes mencionados.In yet another embodiment, the reaction of the compound of formula (6) with the compound of formula A is carried out in the presence of a suitable coupling reagent such as HATU (2- (7-Aza-1H-benzotriazole-hexafluorophosphate) 1-yl) -1,1,3,3-tetramethyluronium), HBTU (O-Benzotriazol-N, N, N ', N'-tetramethyl-uronium-hexafluoro-phosphate), TBTU (O- tetrafluoroborate (Benzotriazole- 1-yl) -N, N, N ', N'-tetramethyl uronium), COMU (Morpholino, 4 - [[[(1-cyano-2-ethoxy-2-oxoethylidene) amino] oxayl] (dimethylamino) methylene] -hexafluorophosphate), TOTU ((O - [(Ethoxycarbonyl) cyanomethyleneamino] -N, N, N ', N'-tetramethyluronium tetrafluoroborate), HCTU ((2- (6-Chloro-1H-benzotriazol-1-yl ) -1,1,3,3-tetramethylaminium), TCTU (O- (6-Chloro-1-hydrocibenzotriazoM-yl) -1,1,3,3-tetramethyluronium tetrafluoroborate), TATU (O- (7 tetrafluoroborate) -Azabenzotriazol-1-yl) -N, N, N ', N'-tetramethyl uronium), TSTU (O- (N-Succinimidyl) -1,1,3,3-tetramethyluranium tetrafluoroborate), TDBTU (N tetrafluoroborate , N, N ', N'-Tetramethyl-O- (3 , 4-dihydro-4-oxo-1,2,3-benzotriazin-3-yl) uranium), any other suitable coupling reagent, or any combination of any of the aforementioned.
Se prefiere además donde se lleva a cabo la reacción del compuesto de fórmula (6) con el compuesto de fórmula A en presencia de HATU, HBTU, TBTU o COMU.It is further preferred where the reaction of the compound of formula (6) with the compound of formula A is carried out in the presence of HATU, HBTU, TBTU or COMU.
Se prefiere además donde se lleva a cabo la reacción del compuesto de fórmula (6) con el compuesto de fórmula A en presencia de HATU.It is further preferred where the reaction of the compound of formula (6) with the compound of formula A is carried out in the presence of HATU.
Otra realización es un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (IB)Another embodiment is a process for the preparation of a compound of formula (IB)
en el que todas las variables son tal como se definieron anteriormente y el procedimiento incluye las etapas de (a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (6) con un compuesto de fórmula (B)wherein all variables are as defined above and the process includes the steps of (a) reacting a compound of formula (6) with a compound of formula (B)
para obtener un compuesto de fórmula (7b)to obtain a compound of formula (7b)
yY
(b) desproteger el compuesto formado en la etapa (a) para obtener un compuesto de fórmula (IB); y (c) convertir opcionalmente el compuesto de fórmula (IB) en una sal del mismo.(b) deprotecting the compound formed in step (a) to obtain a compound of formula (IB); and (c) optionally converting the compound of formula (IB) into a salt thereof.
En una realización, el compuesto no se selecciona de: In one embodiment, the compound is not selected from:
o una sal del mismo.or a salt of it.
Se prefiere además un compuesto de fórmula (IB) en el que R es alquilo (por ejemplo, alquilo C1-C4 tal como metilo o etilo) o halógeno.Further preferred is a compound of formula (IB) wherein R is alkyl (eg, C1-C4 alkyl such as methyl or ethyl) or halogen.
Se prefiere además un compuesto de fórmula (IB) en el que R es cloro, fluoro o metilo.Further preferred is a compound of formula (IB) wherein R is chloro, fluoro or methyl.
Se prefiere además un compuesto de fórmula (IB), en el que Cy1 es un grupo monocíclico seleccionado de arilo sustituido o no sustituido.Further preferred is a compound of formula (IB), wherein Cy1 is a monocyclic group selected from substituted or unsubstituted aryl.
Se prefiere además un compuesto de fórmula (IB), en el que Cy1 se selecciona deFurther preferred is a compound of formula (IB), wherein Cy1 is selected from
Se prefiere además un compuesto de fórmula (IB) en el que R1 es metilo o etilo.Further preferred is a compound of formula (IB) wherein R1 is methyl or ethyl.
Se prefiere además un compuesto de fórmula (IB) en el que n es 1.Further preferred is a compound of formula (IB) wherein n is 1.
Aún otra realización es un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (IA)Still another embodiment is a process for the preparation of a compound of formula (IA)
en el que todas las variables son tal como se definieron anteriormente y el procedimiento incluye las etapas de (a) convertir un compuesto de fórmula (1 )wherein all variables are as defined above and the procedure includes the steps of (a) converting a compound of formula (1)
donde R y n son tal como se definieron anteriormente y Pg es un grupo protector en un compuesto de fórmula (2)where R and n are as defined above and Pg is a protecting group in a compound of formula (2)
(b) convertir el compuesto de fórmula (2) en un compuesto de fórmula (3) (b) converting the compound of formula (2) into a compound of formula (3)
(c) convertir el compuesto de fórmula (3) en un compuesto de fórmula (5)(c) converting the compound of formula (3) into a compound of formula (5)
en el que in which
(d) desproteger el compuesto de fórmula (5) para dar un compuesto de fórmula (6)(d) deprotecting the compound of formula (5) to give a compound of formula (6)
(e) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (6) con un compuesto de fórmula (A)(e) reacting the compound of formula (6) with a compound of formula (A)
(f) desproteger el compuesto de fórmula (7a) para dar el compuesto deseado de fórmula (IA); y(f) deprotecting the compound of formula (7a) to give the desired compound of formula (IA); Y
(g) opcionalmente, convertir el compuesto de fórmula (IA) en una sal del compuesto.(g) optionally converting the compound of formula (IA) to a salt of the compound.
El compuesto de Fórmula (1) se puede convertir en un compuesto de Fórmula (2) mediante el tratamiento del compuesto de fórmula (1) con hidroxilamina o una sal de esta (tal como NH2OH^HCI) en presencia de una base. El compuesto de Fórmula (3) se puede obtener mediante el tratamiento del compuesto de fórmula (2) con N,N'-carbonildiimidazol (CDI). El compuesto de Fórmula (3) se puede convertir en un compuesto de Fórmula (5) mediante el tratamiento del compuesto de fórmula (3) con un reactivo de Grignard de fórmula (4a) The compound of Formula (1) can be converted to a compound of Formula (2) by treating the compound of formula (1) with hydroxylamine or a salt thereof (such as NH2OH ^ HCl) in the presence of a base. The compound of Formula (3) can be obtained by treating the compound of formula (2) with N, N'-carbonyldiimidazole (CDI). The compound of Formula (3) can be converted to a compound of Formula (5) by treating the compound of formula (3) with a Grignard reagent of formula (4a)
Cy1-CH2-MgX 4a Cy1-CH2-MgX 4a
en el que X es halógeno y Cy1 es tal como se definió anteriormente.where X is halogen and Cy1 is as defined above.
Aún otra realización es un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (IB)Still another embodiment is a process for the preparation of a compound of formula (IB)
en el que todas las variables son tal como se definieron anteriormente y el proceso incluye las etapas de (a) convertir un compuesto de fórmula (1)wherein all variables are as defined above and the process includes the steps of (a) converting a compound of formula (1)
en un compuesto de fórmula (2)in a compound of formula (2)
en el que R y n son tal como se definieron anteriormente y Pg es un grupo protector (por ejemplo, mediante la reacción del compuesto de fórmula (1) con hidroxilamina o una sal de esta (tal como NH2OH^HCI) en presencia de una base);wherein R and n are as defined above and Pg is a protecting group (for example, by reacting the compound of formula (1) with hydroxylamine or a salt thereof (such as NH2OH ^ HCl) in the presence of a base );
(b) convertir el compuesto de fórmula (2) en un compuesto de fórmula (3)(b) converting the compound of formula (2) into a compound of formula (3)
(por ejemplo, mediante el tratamiento del compuesto de fórmula (2) con N,N -carbonildiimidazol (CDI)); (c) convertir el compuesto de fórmula (3) en un compuesto de fórmula (5)(for example, by treating the compound of formula (2) with N, N -carbonyldiimidazole (CDI)); (c) converting the compound of formula (3) into a compound of formula (5)
en el que R, n, Cy1 y Pg son tal como se describieron anteriormente (por ejemplo, mediante el tratamiento del compuesto de fórmula (3) con un reactivo de Grignard de fórmula (4a)wherein R, n, Cy1 and Pg are as described above (for example, by treating the compound of formula (3) with a Grignard reagent of formula (4a)
Cy1-CH2-MgX 4a Cy1-CH2-MgX 4a
en el que X es halógeno y Cy1 es tal como se definió anteriormente); wherein X is halogen and Cy1 is as defined above);
(d) desproteger el compuesto de fórmula (5) para dar un compuesto de fórmula (6)(d) deprotecting the compound of formula (5) to give a compound of formula (6)
(e) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (6) con un compuesto de fórmula (B)(e) reacting the compound of formula (6) with a compound of formula (B)
para dar un compuesto de fórmula (7b)to give a compound of formula (7b)
(f) desproteger el compuesto de fórmula (7b) para dar el compuesto deseado de fórmula (IB) en el que todas las variables (R, R1, n y Cy1) son tal como se describieron anteriormente en relación con la Fórmula (IA); y(f) deprotecting the compound of formula (7b) to give the desired compound of formula (IB) in which all variables (R, R1, n and Cy1) are as described above in relation to Formula (IA); Y
(g) opcionalmente, convertir el compuesto de fórmula (IB) en una sal del compuesto.(g) optionally converting the compound of formula (IB) to a salt of the compound.
En aún otra realización, la reacción del compuesto de fórmula (6) con el compuesto de fórmula B se lleva a cabo en presencia de un reactivo de acoplamiento adecuado tal como HATU (hexafluorofosfato de (2-(7-Aza-1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio), HBTU (O-Benzotriazol-N,N,N',N'-tetrametil-uronio-hexafluoro-fosfato), TBTU (tetrafluoroborato de O-(Benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametil uronio), COMU (Morfolino, 4-[[[(1-ciano-2-etoxi-2-oxoetiliden)amino]oxail](dimetilamino)metilen]-hexafluorofosfato), TOTU (tetrafluoroborato de (O-[(Etoxicarbonil)cianometilenamino]-N,N,N',N'-tetrametiluronio), HCTU (hexafluorofosfato de (2-(6-Cloro-1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametilaminio), TCTU (tetrafluoroborato de O-(6-Cloro-1-hidrocibenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio), TATU (tetrafluoroborato de O-(7-Azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametil uronio), TSTU (tetrafluoroborato de O-(N-Succinimidil)-1,1,3,3-tetrametiluranio), TDBTU (tetrafluoroborato de N,N,N',N'-Tetrametil-O-(3,4-dihidro-4-oxo-1,2,3-benzotriazin-3-il)uranio), cualquier otro reactivo de acoplamiento adecuado o cualquier combinación de cualquiera de los antes mencionados.In yet another embodiment, the reaction of the compound of formula (6) with the compound of formula B is carried out in the presence of a suitable coupling reagent such as HATU (2- (7-Aza-1H-benzotriazole-hexafluorophosphate) 1-yl) -1,1,3,3-tetramethyluronium), HBTU (O-Benzotriazol-N, N, N ', N'-tetramethyl-uronium-hexafluoro-phosphate), TBTU (O- tetrafluoroborate (Benzotriazole- 1-yl) -N, N, N ', N'-tetramethyl uronium), COMU (Morpholino, 4 - [[[(1-cyano-2-ethoxy-2-oxoethylidene) amino] oxayl] (dimethylamino) methylene] -hexafluorophosphate), TOTU ((O - [(Ethoxycarbonyl) cyanomethyleneamino] -N, N, N ', N'-tetramethyluronium tetrafluoroborate), HCTU ((2- (6-Chloro-1H-benzotriazol-1-yl ) -1,1,3,3-tetramethyluronium), TCTU (O- (6-Chloro-1-hydrocybenzotriazol-1-yl) -1,1,3,3-tetramethyluronium tetrafluoroborate), TATU (O- tetrafluoroborate (7-Azabenzotriazol-1-yl) -N, N, N ', N'-tetramethyl uronium), TSTU (O- (N-Succinimidyl) -1,1,3,3-tetramethyluranium tetrafluoroborate), TDBTU (tetrafluoroborate of N, N, N ', N'-Tetramethyl-O- (3,4-dihydro-4-oxo-1,2,3-benzotriazin-3-yl) uranium), any other suitable coupling reagent, or any combination of any of the aforementioned.
Se prefiere además en el que se lleva a cabo la reacción del compuesto de fórmula (6) con el compuesto de fórmula B en presencia de HATU, HBTU, TBTU o COMU.It is further preferred wherein the reaction of the compound of formula (6) with the compound of formula B is carried out in the presence of HATU, HBTU, TBTU or COMU.
Se prefiere además en el que se lleva a cabo la reacción del compuesto de fórmula (6) con el compuesto de fórmula B en presencia de HATU.It is further preferred wherein the reaction of the compound of formula (6) with the compound of formula B is carried out in the presence of HATU.
Aún otra realización es un proceso para la inversión de un compuesto de fórmula (IA) para proporcionar un compuesto de fórmula (IB)Still another embodiment is a process for the inversion of a compound of formula (IA) to provide a compound of formula (IB)
que comprende la etapa decomprising the stage of
(a) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (IA) con R'-COOH (en el que R' se selecciona de alquilo sustituido o no sustituido o arilo sustituido o no sustituido) para proporcionar un compuesto de fórmula IA-2.(a) reacting the compound of formula (IA) with R'-COOH (where R 'is selected from substituted or unsubstituted alkyl or substituted or unsubstituted aryl) to provide a compound of formula IA-2.
(b) tratar el compuesto de fórmula (IA-2) con una base adecuada en un solvente polar para proporcionar un compuesto de fórmula (IB).(b) treating the compound of formula (IA-2) with a suitable base in a polar solvent to provide a compound of formula (IB).
Aún otra realización es un proceso para la inversión de un compuesto de fórmula (IB) para proporcionar un compuesto de fórmula (IA)Still another embodiment is a process for the inversion of a compound of formula (IB) to provide a compound of formula (IA)
que comprende la etapa de:comprising the stage of:
(a) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (IB) con R'-COOH (en el que R' se selecciona de alquilo sustituido o no sustituido o arilo sustituido o no sustituido) para proporcionar un compuesto de fórmula IB-2(a) reacting the compound of formula (IB) with R'-COOH (where R 'is selected from substituted or unsubstituted alkyl or substituted or unsubstituted aryl) to provide a compound of formula IB-2
(b) tratar el compuesto de fórmula (IB-2) con una base adecuada en un solvente polar para proporcionar un compuesto de fórmula (IA).(b) treating the compound of formula (IB-2) with a suitable base in a polar solvent to provide a compound of formula (IA).
Se prefiere además en el que R' es 4-clorofenilo.It is further preferred where R 'is 4-chlorophenyl.
Se prefiere además en el que la base se selecciona de bases inorgánicas, tales como K2CO3, Na2CO3 o CsCO3 y el solvente polar utilizado es un alcohol adecuado seleccionado de metanol o etanol.It is further preferred where the base is selected from inorganic bases, such as K2CO3, Na2CO3 or CsCO3 and the polar solvent used is a suitable alcohol selected from methanol or ethanol.
Aún otra realización es un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (IA-1)Still another embodiment is a process for the preparation of a compound of formula (IA-1)
en el que todas las variables son tal como se definieron anteriormente y el procedimiento comprende las etapas de: in which all the variables are as defined above and the procedure comprises the steps of:
(a) convertir un compuesto de fórmula (1a)(a) converting a compound of formula (1a)
en un compuesto de fórmula (2a)in a compound of formula (2a)
en el que R y n son tal como se definieron anteriormente y Pg es un grupo protector (por ejemplo, mediante la reacción de un compuesto de fórmula (1a) con hidroxilamina o una sal de esta (tal como NH2OH^HCI) en presencia de una base);wherein R and n are as defined above and Pg is a protecting group (for example, by reacting a compound of formula (1a) with hydroxylamine or a salt thereof (such as NH2OH ^ HCl) in the presence of a base);
(b) convertir un compuesto de fórmula (2a) en un compuesto de fórmula (3a)(b) converting a compound of formula (2a) into a compound of formula (3a)
(por ejemplo, mediante el tratamiento del compuesto de fórmula (2a) con N,N -carbonildiimidazol (CDI)); (c) convertir un compuesto de fórmula (3a) en un compuesto de fórmula (5a)(eg, by treating the compound of formula (2a) with N, N -carbonyldiimidazole (CDI)); (c) converting a compound of formula (3a) into a compound of formula (5a)
(por ejemplo mediante el tratamiento del compuesto de fórmula (3a) con un reactivo de Grignard de fórmula (4a)(for example by treating the compound of formula (3a) with a Grignard reagent of formula (4a)
Cy1-CH2-MgX 4a Cy1-CH2-MgX 4a
en el que X es halógeno y Cy1 es tal como se describió anteriormente);wherein X is halogen and Cy1 is as described above);
(d) desproteger el compuesto de fórmula (5a) para dar un compuesto de fórmula (6a)(d) deprotecting the compound of formula (5a) to give a compound of formula (6a)
(e) hacer reaccionar ei compuesto de fórmula (6a) con un compuesto de fórmula (A) (e) reacting the compound of formula (6a) with a compound of formula (A)
(f) desproteger el compuesto de fórmula (7aa) para dar el compuesto deseado de fórmula (IA-1) en el que todas las variables (R, R1, n y Cy1) son tal como se describieron anteriormente en relación con la Fórmula (IA); y(f) deprotecting the compound of formula (7aa) to give the desired compound of formula (IA-1) in which all variables (R, R1, n and Cy1) are as described above in relation to Formula (IA ); Y
(g) opcionalmente, convertir el compuesto de fórmula (IA-I) en una sal del compuesto.(g) optionally converting the compound of formula (IA-I) into a salt of the compound.
Aún otra realización es un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (IA-II)Still another embodiment is a process for the preparation of a compound of formula (IA-II)
en el que todas las variables son tal como se definieron anteriormente y los procedimientos comprenden la etapa dein which all the variables are as defined above and the procedures comprise the stage of
(a) convertir un compuesto de fórmula (1b)(a) convert a compound of formula (1b)
en el que R es tal como se definió anteriormente y Pg es un grupo protector, en un compuesto de fórmula (2b)wherein R is as defined above and Pg is a protecting group, in a compound of formula (2b)
(por ejemplo, mediante el tratamiento de un compuesto de fórmula (1a) con hidroxilamina o una sal de esta (tal como NH2OH^HCI) en presencia de una base); (for example, by treating a compound of formula (1a) with hydroxylamine or a salt thereof (such as NH2OH ^ HCl) in the presence of a base);
(b) convertir un compuesto de fórmula (2b) en un compuesto de fórmula (3b)(b) converting a compound of formula (2b) into a compound of formula (3b)
(por ejemplo, mediante el tratamiento del compuesto de fórmula (2b) con N,N'-carbonildiimidazol (CDI)); (c) convertir el compuesto de fórmula (3b) en un compuesto de fórmula (5b)(for example, by treating the compound of formula (2b) with N, N'-carbonyldiimidazole (CDI)); (c) converting the compound of formula (3b) into a compound of formula (5b)
(por ejemplo, tratar un compuesto de fórmula (3b) con un reactivo de Grignard de fórmula (4a)(for example, treating a compound of formula (3b) with a Grignard reagent of formula (4a)
Cy1-CH2-MgX 4a Cy1-CH2-MgX 4a
en el que X es halógeno y Cy1 es tal como se describió anteriormente);wherein X is halogen and Cy1 is as described above);
(d) desproteger el compuesto de fórmula (5b) para dar un compuesto de fórmula (6b)(d) deprotecting the compound of formula (5b) to give a compound of formula (6b)
(e) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (6b) con un compuesto de fórmula (A)(e) reacting the compound of formula (6b) with a compound of formula (A)
y Y
(f) desproteger el compuesto de fórmula (7ab) para dar el compuesto deseado de fórmula (IA-II) en el que todas las variables (R, R1, n y Cy1) son tal como se describieron anteriormente en relación con la Fórmula (IA); y(f) deprotecting the compound of formula (7ab) to give the desired compound of formula (IA-II) in which all variables (R, R1, n and Cy1) are as described above in relation to Formula (IA ); Y
(g) opcionalmente, convertir el compuesto de fórmula (IA-II) en una sal del compuesto.(g) optionally converting the compound of formula (IA-II) into a salt of the compound.
Aún otra realización es un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (IB-I)Still another embodiment is a process for the preparation of a compound of formula (IB-I)
en el que todas las variables son tal como se definieron anteriormente y el procedimiento comprende las etapas de:in which all the variables are as defined above and the procedure comprises the steps of:
(a) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (6a) con un compuesto de fórmula (B)(a) reacting the compound of formula (6a) with a compound of formula (B)
para dar un compuesto de fórmula (7ba)to give a compound of formula (7ba)
(b) desproteger el compuesto de fórmula (7ba) para dar el compuesto deseado de fórmula (IB-I) en el que todas las variables (R, R1, n y Cy1) son tal como se describieron anteriormente en relación con la Fórmula (IA); y(b) deprotecting the compound of formula (7ba) to give the desired compound of formula (IB-I) in which all variables (R, R1, n and Cy1) are as described above in relation to Formula (IA ); Y
(c) opcionalmente, convertir el compuesto de fórmula (IB-I) en una sal del compuesto.(c) optionally converting the compound of formula (IB-I) into a salt of the compound.
Aún otra realización es un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (IB-II)Still another embodiment is a process for the preparation of a compound of formula (IB-II)
en el que todas las variables son tal como se definieron anteriormente y el procedimiento comprende las etapas dein which all variables are as defined above and the procedure comprises the steps of
(a) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (6b) con un compuesto de fórmula (B) (a) reacting the compound of formula (6b) with a compound of formula (B)
para dar un compuesto de fórmul to give a compound of formula
(b) desproteger el compuesto de fórmula (7bb) para dar el compuesto deseado de fórmula (IB-II) en el que todas las variables (R, R1, n y Cy1) son tal como se describieron anteriormente en relación con la Fórmula (IA); y(b) deprotect the compound of formula (7bb) to give the desired compound of formula (IB-II) in which all variables (R, R1, n and Cy1) are as described above in relation to Formula (IA ); Y
(c) opcionalmente, convertir el compuesto de fórmula (IB-II) en una sal del compuesto.(c) optionally converting the compound of formula (IB-II) into a salt of the compound.
Aún otra realización es un compuesto de fórmula (IA) o (IB)Still another embodiment is a compound of formula (IA) or (IB)
o una sal del mismo, en el que las variables R, n, Cy1 y R1 se definen igual que anteriormente.or a salt thereof, in which the variables R, n, Cy1 and R1 are defined the same as above.
En una realización, el compuesto de fórmula (IA) o (IB) presenta un exceso enantiomérico (EE) de al menos 75%, 90%, 95%, 97% o 98%.In one embodiment, the compound of formula (IA) or (IB) exhibits an enantiomeric excess (EE) of at least 75%, 90%, 95%, 97% or 98%.
Aún otra realización es el uso del compuesto de fórmula (IA) o cualquier otro intermediario que se describa en la presente para la preparación de los inhibidores de PI3K de fórmula (I)Still another embodiment is the use of the compound of formula (IA) or any other intermediate described herein for the preparation of the PI3K inhibitors of formula (I)
o un tautómero del mismo, N-óxido del mismo, éster farmacéuticamente aceptable del mismo, profármaco del mismo o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el queor a tautomer thereof, N-oxide thereof, pharmaceutically acceptable ester thereof, prodrug thereof or pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein
las variables R, n, Cy1 y R1 se definen igual que anteriormente;the variables R, n, Cy1 and R1 are defined as before;
Cy2 se selecciona de un grupo heterocíclico sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido y heteroarilo sustituido o no sustituido;Cy2 is selected from a substituted or unsubstituted heterocyclic group, substituted or unsubstituted aryl, and substituted or unsubstituted heteroaryl;
L1 se encuentra ausente o se selecciona de -(CRaRb)q-, -O-, -S(=O)q-, -NRa- o -C(=Y)-;L1 is absent or selected from - (CRaRb) q-, -O-, -S (= O) q-, -NRa- or -C (= Y) -;
cada una de las apariciones de Ra y Rb pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, alquilo(C1-6) sustituido o no sustituido, -NRcRd (en el que Rc y Rd son independientemente hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, alquilo(Ci_6) sustituido o no sustituido o alcoxi(Ci-6)) y -ORC (en el que Rc es alquiIo(C1-6) sustituido o no sustituido) o cuando Ra y Rb están unidos directamente a un átomo común pueden unirse para formar un grupo oxo (=O) o formar un anillo de 3-10 miembros sustituido o no sustituido, saturado o no saturado (que incluye el átomo común al que se unen directamente Ra y Rb), que opcionalmente puede incluir uno o más heteroátomos que pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan de O, NRd (en el que Rd es hidrógeno o alquilo(C1-6) sustituido o no sustituido) o S;each occurrence of Ra and Rb may be the same or different and are independently selected from hydrogen, halogen, hydroxy, cyano, substituted or unsubstituted (1-6C) alkyl, -NRcRd (where Rc and Rd are independently hydrogen, halogen, hydroxy, cyano, substituted or unsubstituted (C1-6) alkyl or (C1-6) alkoxy) and -ORC (where Rc is substituted or unsubstituted (C1-6) alkyl) or when Ra and Rb are attached directly to a common atom can join to form an oxo group (= O) or form a 3-10 membered substituted or unsubstituted, saturated or unsaturated ring (which includes the common atom to which Ra and Rb are directly attached ), which optionally may include one or more heteroatoms which may be the same or different and are selected from O, NRd (where Rd is hydrogen or substituted or unsubstituted (1-6C) alkyl) or S;
Y se selecciona de O, S y NRa; yY is selected from O, S, and NRa; Y
q es 0, 1 o 2.q is 0, 1, or 2.
El compuesto de fórmula (I) se puede preparar medianteThe compound of formula (I) can be prepared by
(a) el tratamiento del compuesto de fórmula (IA)(a) the treatment of the compound of formula (IA)
con Cy2-H (por ejemplo, mediante una reacción de Mitsunobu) para dar el compuesto deseado de fórmula (I) o un tautómero del mismo, N-óxido del mismo, éster farmacéuticamente aceptable del mismo, profármaco del mismo o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el quewith Cy2-H (for example, by a Mitsunobu reaction) to give the desired compound of formula (I) or a tautomer thereof, N-oxide thereof, pharmaceutically acceptable ester thereof, prodrug thereof, or pharmaceutically acceptable salt thereof. same, in which
R, R1, n y Cy1 son tal como se describieron anteriormente en relación con la Fórmula (IA),R, R1, n and Cy1 are as described above in relation to Formula (IA),
Cy2 se selecciona de un grupo heterocíclico sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido y heteroarilo sustituido o no sustituido; yCy2 is selected from a substituted or unsubstituted heterocyclic group, substituted or unsubstituted aryl, and substituted or unsubstituted heteroaryl; Y
L1 se encuentra ausente, yL1 is absent, and
(b) opcionalmente, la conversión del compuesto de fórmula (I) a una sal del compuesto.(b) optionally, the conversion of the compound of formula (I) to a salt of the compound.
El compuesto de fórmula (I) también se puede preparar medianteThe compound of formula (I) can also be prepared by
(a) el tratamiento del compuesto de fórmula (IA)(a) the treatment of the compound of formula (IA)
con un haluro de fósforo o cloruro de mesilo (u otro haluro de mesilo) en presencia de una base para dar un compuesto de fórmula (8a)with a phosphorous halide or mesyl chloride (or other mesyl halide) in the presence of a base to give a compound of formula (8a)
en el que X1 es halógeno u -O-Mesilo (es decir, -O-SO2CH3), ywherein X1 is halogen or -O-Mesyl (i.e. -O-SO2CH3), and
(b) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (8a) con Cy2-H en presencia de una base para dar el compuesto deseado de fórmula (I) o un tautómero del mismo, N-óxido del mismo, éster farmacéuticamente aceptable del mismo, profármaco del mismo, en el que(b) reacting the compound of formula (8a) with Cy2-H in the presence of a base to give the desired compound of formula (I) or a tautomer thereof, N-oxide thereof, pharmaceutically acceptable ester thereof, prodrug of the same, in which
R, R1, n y Cy1 son tal como se describieron anteriormente en relación con la Fórmula (IA);R, R1, n and Cy1 are as described above in relation to Formula (IA);
Cy2 se selecciona de un grupo heterocíclico sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido y heteroarilo sustituido o no sustituido; yCy2 is selected from a substituted or unsubstituted heterocyclic group, substituted or unsubstituted aryl, and substituted or unsubstituted heteroaryl; Y
Li se encuentra ausente, yLi is absent, and
(c) opcionalmente, la conversión del compuesto de fórmula (I) a una sal del compuesto.(c) optionally, the conversion of the compound of formula (I) to a salt of the compound.
Aún otra realización provista es el uso del compuesto de fórmula (IA) para la preparación de los inhibidores de PI3K de fórmula (I)Still another provided embodiment is the use of the compound of formula (IA) for the preparation of the PI3K inhibitors of formula (I)
o un tautómero del mismo, N-óxido del mismo, éster farmacéuticamente aceptable del mismo, profármaco del mismo, en el queor a tautomer thereof, N-oxide thereof, pharmaceutically acceptable ester thereof, prodrug thereof, wherein
R, R1, n y Cy1 son tal como se describieron anteriormente en relación con la Fórmula (IA);R, R1, n and Cy1 are as described above in relation to Formula (IA);
Cy2 se selecciona de un grupo heterocíclico sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido y heteroarilo sustituido o no sustituido; yCy2 is selected from a substituted or unsubstituted heterocyclic group, substituted or unsubstituted aryl, and substituted or unsubstituted heteroaryl; Y
L1 es NH.L1 is NH.
El compuesto de fórmula (I) se puede preparar medianteThe compound of formula (I) can be prepared by
(a) el tratamiento del compuesto de fórmula (IA)(a) the treatment of the compound of formula (IA)
con un haluro de fósforo o cloruro de mesilo (u otro haluro de mesilo) en presencia de una base para dar un compuesto de fórmula (8a)with a phosphorous halide or mesyl chloride (or other mesyl halide) in the presence of a base to give a compound of formula (8a)
en el que X1 es halógeno u -O-Mesilo;wherein X1 is halogen or -O-Mesyl;
(b) la conversión del compuesto de fórmula (8a) para dar un compuesto de fórmula (9a)(b) converting the compound of formula (8a) to give a compound of formula (9a)
(por ejemplo, mediante el tratamiento del compuesto de fórmula (8a) con azida de sodio);(for example, by treating the compound of formula (8a) with sodium azide);
(c) la conversión del compuesto de fórmula (9a) para dar un compuesto de fórmula (10a)(c) converting the compound of formula (9a) to give a compound of formula (10a)
(por ejemplo, mediante el tratamiento del compuesto de fórmula (8a) con trifenilfosfina);(for example, by treating the compound of formula (8a) with triphenylphosphine);
(d) el acoplamiento del compuesto de fórmula (10a) con un compuesto de fórmula Cy2-Lg, en el que Lg es un grupo saliente, en presencia de una base para dar el compuesto deseado de fórmula (II); y(d) coupling the compound of formula (10a) with a compound of formula Cy2-Lg, in which Lg is a leaving group, in the presence of a base to give the desired compound of formula (II); Y
(e) opcionalmente, la conversión del compuesto de fórmula (II) a una sal del compuesto.(e) optionally, the conversion of the compound of formula (II) to a salt of the compound.
Aún otra realización es el uso del compuesto de fórmula (IB) o cualquier otro intermediario que se describa en la presente, para la preparación de los inhibidores de PI3K de fórmula (III)Still another embodiment is the use of the compound of formula (IB) or any other intermediate described herein, for the preparation of the PI3K inhibitors of formula (III)
o un tautómero del mismo, N-óxido del mismo, éster farmacéuticamente aceptable del mismo, profármaco del mismo o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el queor a tautomer thereof, N-oxide thereof, pharmaceutically acceptable ester thereof, prodrug thereof or pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein
las variables R, n, Cy1 y R1 se definen igual que anteriormente;the variables R, n, Cy1 and R1 are defined as before;
Cy2 se selecciona de un grupo heterocíclico sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido y heteroarilo sustituido o no sustituido;Cy2 is selected from a substituted or unsubstituted heterocyclic group, substituted or unsubstituted aryl, and substituted or unsubstituted heteroaryl;
L1 se encuentra ausente o se selecciona de -(CRaRb)q-, -O-, - S(=O)q-, -NRa- o -C(=Y)-;L1 is absent or selected from - (CRaRb) q-, -O-, -S (= O) q-, -NRa- or -C (= Y) -;
cada una de las apariciones de Ra y Rb pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, alquilo(C1-6) sustituido o no sustituido, -NRcRd (en el que Rc y Rd son independientemente hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, alquilo(C1-6) sustituido o no sustituido o alcoxi(C1-6)) y -ORC (en el que Rc es alquiIo(C1-6) sustituido o no sustituido) o cuando Ra y Rb están unidos directamente a un átomo común pueden unirse para formar un grupo oxo (=O) o formar un anillo de 3-10 miembros sustituido o no sustituido, saturado o no saturado (que incluye el átomo común al que se unen directamente Ra y Rb), que opcionalmente puede incluir uno o más heteroátomos que pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan de O, NRd (en el que Rd es hidrógeno o alquilo(C1-6) sustituido o no sustituido) o S;each occurrence of Ra and Rb may be the same or different and are independently selected from hydrogen, halogen, hydroxy, cyano, substituted or unsubstituted (1-6C) alkyl, -NRcRd (where Rc and Rd are independently hydrogen , halogen, hydroxy, cyano, substituted or unsubstituted (1-6C) alkyl or (1-6C) alkoxy) and -ORC (where Rc is substituted or unsubstituted (1-6C) alkyl) or when Ra and Rb are attached directly to a common atom can join to form an oxo group (= O) or form a 3-10 membered substituted or unsubstituted, saturated or unsaturated ring (which includes the common atom to which Ra and Rb are directly attached ), which optionally may include one or more heteroatoms which may be the same or different and are selected from O, NRd (where Rd is hydrogen or substituted or unsubstituted (1-6C) alkyl) or S;
Y se selecciona de O, S y NRa; yY is selected from O, S, and NRa; Y
q es 0, 1 o 2.q is 0, 1, or 2.
El compuesto de fórmula (III) se puede preparar mediante:The compound of formula (III) can be prepared by:
(a) el tratamiento del compuesto de fórmula (IB) (a) the treatment of the compound of formula (IB)
con Cy2-H (por ejemplo, mediante una reacción de Mitsunobu) para dar el compuesto deseado de fórmula (III) o un tautómero del mismo, N-óxido del mismo, éster farmacéuticamente aceptable del mismo, profármaco del mismo o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el quewith Cy2-H (for example, by a Mitsunobu reaction) to give the desired compound of formula (III) or a tautomer thereof, N-oxide thereof, pharmaceutically acceptable ester thereof, prodrug thereof, or pharmaceutically acceptable salt thereof. same, in which
R, R1, n y Cy1 son tal como se describieron anteriormente en relación con la Fórmula (IB);R, R1, n and Cy1 are as described above in relation to Formula (IB);
Cy2 se selecciona de un grupo heterocíclico sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido y heteroarilo sustituido o no sustituido; yCy2 is selected from a substituted or unsubstituted heterocyclic group, substituted or unsubstituted aryl, and substituted or unsubstituted heteroaryl; Y
L1 se encuentra ausente, yL1 is absent, and
(b) opcionalmente, la conversión del compuesto de fórmula (III) a una sal del compuesto.(b) optionally, the conversion of the compound of formula (III) to a salt of the compound.
El compuesto de fórmula (III) también se puede preparar mediante:The compound of formula (III) can also be prepared by:
(a) el tratamiento del compuesto de fórmula (IB)(a) the treatment of the compound of formula (IB)
con un haluro de fósforo o cloruro de mesilo (u otro haluro de mesilo) en presencia de una base para dar un compuesto de fórmula (8b)with a phosphorous halide or mesyl chloride (or other mesyl halide) in the presence of a base to give a compound of formula (8b)
en el que X1 es halógeno u -O-Mesilo (es decir, -O-SO2CH3), ywherein X1 is halogen or -O-Mesyl (i.e. -O-SO2CH3), and
(b) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (8b) con Cy2-H en presencia de una base para dar el compuesto deseado de fórmula (III) o un tautómero del mismo, N-óxido del mismo, éster farmacéuticamente aceptable del mismo, profármaco del mismo o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R, R1, n y Cy1 son tal como se describieron anteriormente en relación con la Fórmula (IB);(b) reacting the compound of formula (8b) with Cy2-H in the presence of a base to give the desired compound of formula (III) or a tautomer thereof, N-oxide thereof, pharmaceutically acceptable ester thereof, prodrug thereof or pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R, R1, n and Cy1 are as described above in connection with Formula (IB);
Cy2 se selecciona de un grupo heterocíclico sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido y heteroarilo sustituido o no sustituido; yCy2 is selected from a substituted or unsubstituted heterocyclic group, substituted or unsubstituted aryl, and substituted or unsubstituted heteroaryl; Y
L1 se encuentra ausente, yL1 is absent, and
(c) opcionalmente, la conversión del compuesto de fórmula (III) a una sal del compuesto.(c) optionally, the conversion of the compound of formula (III) to a salt of the compound.
Aún otra realización provista es el uso del compuesto de fórmula (IB) para la preparación de los inhibidores de PI3K de fórmula (III) Still another embodiment provided is the use of the compound of formula (IB) for the preparation of PI3K inhibitors of formula (III)
o un tautómero del mismo, N-óxido del mismo, éster farmacéuticamente aceptable del mismo, profármaco del mismo o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el queor a tautomer thereof, N-oxide thereof, pharmaceutically acceptable ester thereof, prodrug thereof or pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein
R, R1, n y Cy1 son tal como se describieron anteriormente en relación con la Fórmula (IB);R, R1, n and Cy1 are as described above in relation to Formula (IB);
Cy2 se selecciona de un grupo heterocíclico sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido y heteroarilo sustituido o no 5 sustituido; yCy2 is selected from a substituted or unsubstituted heterocyclic group, substituted or unsubstituted aryl, and substituted or unsubstituted heteroaryl; Y
L1 es NH.L1 is NH.
El compuesto de fórmula (III) se puede preparar medianteThe compound of formula (III) can be prepared by
(a) el tratamiento del compuesto de fórmula (IB)(a) the treatment of the compound of formula (IB)
con un haluro de fósforo o cloruro de mesilo (u otro haluro de mesilo) en presencia de una base para dar un compuesto de fórmula (8b)with a phosphorous halide or mesyl chloride (or other mesyl halide) in the presence of a base to give a compound of formula (8b)
en el que X1 es halógeno u -O-Mesilo;wherein X1 is halogen or -O-Mesyl;
(b) la conversión del compuesto de fórmula (8b) para dar un compuesto de fórmula (9b)(b) converting the compound of formula (8b) to give a compound of formula (9b)
(por ejemplo, mediante el tratamiento del compuesto de fórmula (8b) con azida de sodio);(for example, by treating the compound of formula (8b) with sodium azide);
(c) la conversión del compuesto de fórmula (9b) para dar un compuesto de fórmula (10b) (c) converting the compound of formula (9b) to give a compound of formula (10b)
(por ejemplo, mediante el tratamiento del compuesto de fórmula (8b) con trifenilfosfina);(for example, by treating the compound of formula (8b) with triphenylphosphine);
(d) el acoplamiento del compuesto de fórmula (10b) con un compuesto de fórmula Cy2-Lg, en el que Lg es un grupo saliente, en presencia de una base para dar el compuesto deseado de fórmula (IV); y(d) coupling the compound of formula (10b) with a compound of formula Cy2-Lg, in which Lg is a leaving group, in the presence of a base to give the desired compound of formula (IV); Y
(e) opcionalmente, la conversión del compuesto de fórmula (IV) a una sal del compuesto.(e) optionally, the conversion of the compound of formula (IV) to a salt of the compound.
En una realización preferente, la reacción de acoplamiento del compuesto de fórmula 6 con el compuesto de fórmula A o B se lleva a cabo en presencia de N-óxido de hexafluorofosfato de N-[(dimetilamino)-1H-1,2,3-triazolo-[4,5-b]piridin-1-ilmetilen]-N-metilmetanaminio (HATU).In a preferred embodiment, the coupling reaction of the compound of formula 6 with the compound of formula A or B is carried out in the presence of N - [(dimethylamino) -1H-1,2,3- hexafluorophosphate N-oxide triazolo- [4,5-b] pyridin-1-ylmethylene] -N-methylmethanaminium (HATU).
Los grupos protectores, tales como aquellos en los compuestos de fórmulas 7a, 7b, 7aa, 7ab, 7ba y 7bb, se pueden eliminar mediante el uso de agentes de desprotección adecuados, tales como cloruro de aluminio, tribromuro de boro o cualquier combinación de los que anteceden. Opcionalmente, la desprotección se puede llevar a cabo mediante otros agentes de desprotección adecuados que incluyen el uso de hidrogenación para la desprotección.Protecting groups, such as those in the compounds of formulas 7a, 7b, 7aa, 7ab, 7ba and 7bb, can be removed by the use of suitable deprotection agents, such as aluminum chloride, boron tribromide, or any combination of the that precede. Optionally, deprotection can be carried out by other suitable deprotection agents including the use of hydrogenation for deprotection.
Aún otra realización es una composición (por ejemplo, una composición farmacéutica) que comprende (a) un inhibidor de PI3K de fórmula (I) o una sal de estos y (b) un compuesto de fórmula (IA) o (IB) o una sal de estos. En una realización, la composición comprende al menos alrededor de 99,5% en peso del inhibidor de PI3K y el compuesto de fórmula (IA) o (IB) en una cantidad de hasta 0,5% en peso, con base en el total de los componentes (a) y (b). En otra realización, la composición incluye el compuesto de fórmula (IA) o (IB) en una cantidad de hasta 0,2% o 0,1% en peso. La composición farmacéutica puede ser, por ejemplo, un comprimido o una cápsula.Still another embodiment is a composition (eg, a pharmaceutical composition) comprising (a) a PI3K inhibitor of formula (I) or a salt thereof and (b) a compound of formula (IA) or (IB) or a Get out of these. In one embodiment, the composition comprises at least about 99.5% by weight of the PI3K inhibitor and the compound of formula (IA) or (IB) in an amount of up to 0.5% by weight, based on the total of components (a) and (b). In another embodiment, the composition includes the compound of formula (IA) or (IB) in an amount of up to 0.2% or 0.1% by weight. The pharmaceutical composition can be, for example, a tablet or a capsule.
Descripción detallada de la invenciónDetailed description of the invention
Tal como se utilizan en la presente, serán aplicables las siguientes definiciones a menos que se indique lo contrario. Además, muchos de los grupos definidos en la presente pueden ser opcionalmente sustituidos. El listado de sustituyentes en la definición es a modo de ejemplo y no se debe interpretar como limitante de los sustituyentes que se definen en otra parte de la memoria descriptiva.As used herein, the following definitions apply unless otherwise indicated. Furthermore, many of the groups defined herein can be optionally substituted. The listing of substituents in the definition is by way of example and should not be construed as limiting the substituents that are defined elsewhere in the specification.
El término «alquilo» se refiere a un radical de cadena de hidrocarburo lineal o ramificada que consiste únicamente en átomos de carbono e hidrógeno, que no contiene ninguna insaturación, que presenta de uno a ocho átomos de carbono y que se encuentra unido al resto de la molécula mediante un enlace simple, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, 1-metiletilo (isopropilo), n-butilo, n-pentilo y 1,1-dimetiletilo (t-butilo).The term "alkyl" refers to a straight or branched hydrocarbon chain radical consisting solely of carbon and hydrogen atoms, containing no unsaturation, having from one to eight carbon atoms, and bound to the remainder of the molecule via a single bond, for example, methyl, ethyl, n-propyl, 1-methylethyl (isopropyl), n-butyl, n-pentyl, and 1,1-dimethylethyl (t-butyl).
El término «alquenilo» se refiere a un grupo hidrocarburo alifático que contiene un enlace doble carbono-carbono y que puede ser una cadena lineal o ramificada que presenta de 2 a alrededor de 10 átomos de carbono, por ejemplo, etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo (alilo), iso-propenilo, 2-metilo-1-propenilo, 1 -butenilo y 2-butenilo.The term "alkenyl" refers to an aliphatic hydrocarbon group that contains a carbon-carbon double bond and can be a straight or branched chain having from 2 to about 10 carbon atoms, for example, ethenyl, 1-propenyl, 2-propenyl (allyl), iso-propenyl, 2-methyl-1-propenyl, 1-butenyl, and 2-butenyl.
El término «alquinilo» se refiere a un radical hidrocarbilo de cadena lineal o ramificada que tiene al menos un enlace triple carbono- carbono y que presenta entre 2 y hasta 12 átomos de carbono (en la presente se prefieren los radicales que presentan entre 2 y hasta 10 átomos de carbono) por ejemplo, etinilo, propinilo y butinilo.The term "alkynyl" refers to a straight or branched chain hydrocarbyl radical having at least one carbon-carbon triple bond and having between 2 and up to 12 carbon atoms (radicals having between 2 and up to 10 carbon atoms) eg ethynyl, propynyl and butynyl.
El término «alcoxi» describe un grupo alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo tal como se definió anteriormente, unido a través de un enlace de oxígeno al resto de la molécula. La expresión «alcoxi sustituido» se refiere a un grupo alcoxi, en el que el constituyente alquilo está sustituido (es decir, -O-(alquilo sustituido)) en el que la expresión «alquilo sustituido» es igual a como se definió anteriormente para «alquilo». Por ejemplo, «alcoxi» se refiere al grupo -O-alquilo que incluye de 1 a 8 átomos de carbono de una configuración lineal, ramificada, cíclica y combinaciones de estas, unidos a la estructura principal mediante un átomo de oxígeno. Los ejemplos incluyen metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, ciclopropiloxi y ciclohexiloxi.The term "alkoxy" describes an alkyl, cycloalkyl or cycloalkylalkyl group as defined above, attached through an oxygen bond to the rest of the molecule. The term "substituted alkoxy" refers to an alkoxy group, in which the alkyl constituent is substituted (ie, -O- (substituted alkyl)) wherein the term "substituted alkyl" is the same as defined above for "I rent". For example, "alkoxy" refers to the group -O-alkyl that includes 1 to 8 carbon atoms of a linear, branched, cyclic configuration and combinations thereof, attached to the backbone via an oxygen atom. Examples include methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, cyclopropyloxy, and cyclohexyloxy.
El término «cicloalquilo» denota un sistema de anillo no aromático mono o multicíclico de 3 a alrededor de 12 átomos de carbono tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. Los ejemplos de grupos cicloalquilo multicíclicos incluyen grupos perhidronaftilo, adamantilo y norbornilo, grupos cíclicos puenteados y grupos espirobicíclicos, por ejemplo, espiro(4,4)non-2-ilo.The term "cycloalkyl" denotes a mono or multicyclic non-aromatic ring system of 3 to about 12 carbon atoms such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl. Examples of cycloalkyl groups Multicyclic include perhydronaphthyl, adamantyl, and norbornyl groups, bridged cyclic groups, and spirobicyclic groups, eg, spiro (4,4) non-2-yl.
El término «cicloalquilalquilo» se refiere a un radical que contiene anillos cíclicos que contienen entre 3 hasta alrededor de 8 átomos de carbono directamente unidos a un grupo alquilo y que luego se unen a la estructura principal en cualquier carbono del grupo alquilo, lo cual da como resultado la creación de una estructura estable tal como ciclopropilmetilo, ciclobutiletilo y ciclopentiletilo.The term "cycloalkylalkyl" refers to a radical containing cyclic rings containing from 3 to about 8 carbon atoms directly attached to an alkyl group and which are then attached to the backbone at any carbon of the alkyl group, which gives as a result the creation of a stable structure such as cyclopropylmethyl, cyclobutylethyl and cyclopentylethyl.
El término «cicloalquenilo» se refiere a radicales que contienen anillos cíclicos que contienen entre 3 hasta alrededor de 8 átomos de carbono con al menos un enlace doble carbono-carbono, tal como ciclopropenilo, ciclobutenilo y ciclopentenilo. El término «cicloalquenilalquilo» se refiere a un grupo «cicloalquenilo» directamente unido a un grupo alquilo y que luego se unen a la estructura principal en cualquier carbono del grupo alquilo, lo cual da como resultado la creación de una estructura estable.The term "cycloalkenyl" refers to radicals containing cyclic rings containing from 3 to about 8 carbon atoms with at least one carbon-carbon double bond, such as cyclopropenyl, cyclobutenyl, and cyclopentenyl. The term "cycloalkenylalkyl" refers to a "cycloalkenyl" group directly attached to an alkyl group and then attached to the backbone at any carbon in the alkyl group, resulting in the creation of a stable structure.
El término «arilo» se refiere a radicales aromáticos que tienen entre 6 y hasta 20 átomos de carbono tal como fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indanilo y bifenilo.The term "aryl" refers to aromatic radicals having 6 to 20 carbon atoms such as phenyl, naphthyl, tetrahydronaphthyl, indanyl, and biphenyl.
El término «arilalquilo» se refiere a un grupo arilo como se definió anteriormente, unido directamente a un grupo alquilo tal como se 5 definió anteriormente, por ejemplo, -CH2C6H5 y -C2H5C6H5.The term "arylalkyl" refers to an aryl group as defined above, directly attached to an alkyl group as defined above, for example, -CH2C6H5 and -C2H5C6H5.
La expresión «anillo heterocíclico» se refiere a un radical de anillo no aromático de 3 a 15 miembros que consiste en átomos de carbono y al menos un heteroátomo que se selecciona de nitrógeno, fósforo, oxígeno y azufre. A los efectos de la presente invención, el radical de anillo heterocíclico puede ser un sistema de anillos mono, bi, tri o tetracíclico que puede incluir sistemas de anillos fusionados, puenteados o espiro, y los átomos de nitrógeno, fósforo, carbono, oxígeno o azufre en el radical de anillo heterocíclico pueden oxidarse opcionalmente a varios estados de oxidación. Además, el átomo de nitrógeno puede estar opcionalmente cuaternizado. El radical de anillo heterocíclico puede estar unido a la estructura principal en cualquier heteroátomo o átomo de carbono que da como resultado la creación de una estructura estable.The term "heterocyclic ring" refers to a 3- to 15-membered non-aromatic ring radical consisting of carbon atoms and at least one heteroatom selected from nitrogen, phosphorus, oxygen, and sulfur. For the purposes of the present invention, the heterocyclic ring radical may be a mono, bi, tri, or tetracyclic ring system which may include fused, bridged, or spiro ring systems, and the nitrogen, phosphorous, carbon, oxygen, or Sulfur in the heterocyclic ring radical can optionally be oxidized to various oxidation states. Furthermore, the nitrogen atom can be optionally quaternized. The heterocyclic ring radical can be attached to the backbone at any hetero atom or carbon atom resulting in the creation of a stable structure.
El término «heterociclilo» se refiere a un radical de anillo heterocíclico tal como se definió anteriormente. El radical de anillo heterociclilo puede estar unido a la estructura principal en cualquier heteroátomo o átomo de carbono que da como resultado la creación de una estructura estable.The term "heterocyclyl" refers to a heterocyclic ring radical as defined above. The heterocyclyl ring radical can be attached to the backbone at any heteroatom or carbon atom resulting in the creation of a stable structure.
El término «heterociclilalquilo» se refiere a un radical de i anillo heterocíclico tal como se definió anteriormente unido directamente a un grupo alquilo. El radical heterociclilalquilo puede estar unido a la estructura principal en el átomo de carbono en el grupo alquilo que da como resultado la creación de una estructura estable. Los ejemplos de dichos radicales heterocicloalquilo incluyen, de modo no limitante, dioxolanilo, tienil[1,3]ditianilo, decahidroisoquinolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, isotiazolidinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, octahidroindolilo, octahidroisoindolilo, 2-oxopiperazinilo, 2-oxopiperidinilo, 2-oxopirrolidinilo, oxazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, 4-piperidonilo, pirrolidinilo, pirazolidinilo, quinuclidinilo, tiazolidinilo, tetrahidrofurilo, tritianilo, tetrahidropiranilo, tiomorfolinilo, tiamorfolinilo, 1-oxo-tiomorfolinilo y 1,1-dioxo-tiomorfolinilo.The term "heterocyclylalkyl" refers to a heterocyclic ring radical as defined above directly attached to an alkyl group. The heterocyclylalkyl radical can be attached to the backbone at the carbon atom in the alkyl group resulting in the creation of a stable structure. Examples of such heterocycloalkyl radicals include, but are not limited to, dioxolanyl, thienyl [1,3] dithianyl, decahydroisoquinolyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, isothiazolidinyl, isoxazolidinyl, morpholinyl, octahydroindolyl, octahydroisoindolyl, 2-oxydynopyrrolyl, 2-oxydynopyrrolyl, 2-oxydinopyrrolyl, 2-oxydinopyrrolyl , oxazolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, 4-piperidonyl, pyrrolidinyl, pyrazolidinyl, quinuclidinyl, thiazolidinyl, tetrahydrofuryl, trithianyl, tetrahydropyranyl, thiomorpholinyl, thiamorpholinyl, 1-oxo-thiomorpholinyl and 1-oxo-thiomorpholinyl.
El término «heteroarilo» se refiere a un anillo aromático de 5 a 14 miembros opcionalmente sustituido que tiene uno o más heteroátomos seleccionados de N, O y S como átomos del anillo. El heteroarilo puede ser un sistema de anillos mono, bi o tricíclico. Los ejemplos de dichos radicales de «anillo heterocíclico» o «heteroarilo» incluyen, de modo no limitante, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirrolilo, furanilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, benzofuranilo, indolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, carbazolilo, quinolilo, isoquinolilo, azetidinilo, acridinilo, benzodioxolilo, benzodioxanilo, benzofuranilo, carbazolilo, cinnolinilo, dioxolanilo, indolizinilo, naftiridinilo, perhidroazepinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, pteridinilo, purinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, tetrazoilo, tetrahidroisoquinolilo, piperidinilo, piperazinilo, 2-oxopiperazinilo, 2- oxopiperidinilo, 2-oxopirrolidinilo, 2-oxoazepinilo, azepinilo, 4-piperidonilo, pirrolidinilo, piridazinilo, oxazolinilo, oxazolidinilo, triazolilo, indanilo, isoxazolilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, tiazolinilo, tiazolidinilo, isotiazolilo, quinuclidinilo, isotiazolidinilo, isoindolilo, indolinilo, isoindolinilo, octahidroindolilo, octahidroisoindolilo, decahidroisoquinolilo, benzimidazolilo, tiadiazolilo, benzopiranilo, tetrahidrofurilo, tetrahidropiranilo, tienilo, benzotienilo, tiamorfolinilo, sulfóxido de tiamorfolinilo, sulfona de tiamorfolinilo, dioxafosfolanilo, oxadiazolilo, cromanilo e isocromanilo. El radical de anillo heteroarilo puede estar unido a la estructura principal en cualquier heteroátomo o átomo de carbono, lo que da como resultado la creación de una estructura estable. La expresión «heteroarilo sustituido» también incluye sistemas de anillo sustituidos con uno o más sustituyentes de óxido, tal como N-óxidos de piridinilo.The term "heteroaryl" refers to an optionally substituted 5- to 14-membered aromatic ring having one or more heteroatoms selected from N, O, and S as ring atoms. Heteroaryl can be a mono, bi, or tricyclic ring system. Examples of such "heterocyclic ring" or "heteroaryl" radicals include, but are not limited to, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyrrolyl, furanyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, benzofuranyl, indolyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, carbazolyl, quinolyl. , azetidinyl, acridinyl, benzodioxolyl, benzodioxanyl, benzofuranyl, carbazolyl, cinnolinyl, dioxolanyl, indolizinyl, naphthyridinyl, perhydroazepinyl, phenazinyl, phenothiazinyl, phenoxazinyl, phthalazinyl, pteridinyl, purinyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, tetrazoyl, tetrahydroisoquinolyl, piperidinyl, piperazinyl, 2-oxopiperazinyl , 2-oxopiperidinyl, 2-oxopyrrolidinyl, 2-oxoazepinyl, azepinyl, 4-piperidonyl, pyrrolidinyl, pyridazinyl, oxazolinyl, oxazolidinyl, triazolyl, indanyl, isoxazolyl, isoxazolidinyl, morpholinyl, isothiazolinyl, thiazolinyl, thiazolinyl, thiazolinyl, thiazolinyl, thiazolinyl, thiazolinyl , isoindolinyl, octahydroindolyl, octahydroisoind lyl, decahydroisoquinolyl, benzimidazolyl, thiadiazolyl, benzopyranyl, tetrahydrofuryl, tetrahydropyranyl, thienyl, benzothienyl, thiamorpholinyl, thiamorpholinyl sulfoxide, thiamorpholinyl sulphone, dioxaphospholanyl, oxadiazolyl, chromanyl echromanyl. The heteroaryl ring radical can be attached to the backbone at any heteroatom or carbon atom, resulting in the creation of a stable structure. The term "substituted heteroaryl" also includes ring systems substituted with one or more oxide substituents, such as pyridinyl N-oxides.
El término «heteroarilalquilo» se refiere a un radical de anillo heteroarilo tal como se definió anteriormente unido directamente a un grupo alquilo. El radical heteroarilalquilo puede estar unido a la estructura principal en cualquier átomo de carbono del grupo alquilo que da como resultado la creación de una estructura estable. La expresión «anillo cíclico» se refiere a un anillo cíclico que contiene 3 a 10 átomos de carbono. The term "heteroarylalkyl" refers to a heteroaryl ring radical as defined above directly attached to an alkyl group. The heteroarylalkyl radical can be attached to the backbone at any carbon atom of the alkyl group resulting in the creation of a stable structure. The term "cyclic ring" refers to a cyclic ring containing 3 to 10 carbon atoms.
El término «sustituido», a menos que se especifique de otra manera, se refiere a una sustitución con cualquiera de o cualquier combinación de los siguientes sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, y que se seleccionan independientemente de hidrógeno, hidroxi, halógeno, carboxilo, ciano, nitro, oxo (=O), tío (=S), alquilo sustituido o no sustituido, alcoxi sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquenilo sustituido o no sustituido, cicloalquenilalquilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, heteroarilalquilo sustituido o no sustituido, anillo heterocíclico sustituido o no sustituido, anillo heterociclilalquilo sustituido, guanidina sustituida o no sustituida, -COORX, -C(O)RX, -C(S)RX, -C(O)NRxRy, -C(O)ONRxRy, -NRxCONRyRz, -N(Rx)SORy, -N(Rx)SO2Ry, -(=N-N(Rx)Ry), -NRxC(O)ORy, -NRxRy, -NRxC(O)Ry-, -NRxC(S)Ry -NRxC(S)NRyRz, -SONRxRy-, -SO2NRxRy-, -ORX, -ORxC(O)NRyRz, -ORxC(O)ORy-, -OC(O)RX, -OC(O)NRxRy, -RxNRyC(O)Rz, -RxORy, -RxC(O)ORy, -RxC(O)NRyRz, -RXC(O)RX, -RxOC(O)Ry, -SRX, -SORX, -SO2RX y -ONO2, en el que Rx, Ry y Rz en cada uno de los grupos anteriores pueden ser hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, alcoxi sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquenilo sustituido o no sustituido, amino sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, heteroarilalquilo sustituido o no sustituido, anillo heterocíclico sustituido o no sustituido o anillo heterociclilalquilo sustituido, o cualesquiera dos de Rx, Ry y Rz pueden unirse para formar un anillo sustituido o no sustituido saturado o insaturado de 3-10 miembros que puede incluir opcionalmente heteroátomos que pueden ser iguales o diferentes y que se seleccionan de O, NRX (por ejemplo, Rx puede ser hidrógeno o alquilo C-i-a) o S. La sustitución o combinación de sustituyentes prevista por esta invención son preferentemente las que dan como resultado la formación de un compuesto estable o químicamente viable. El término «estable» tal como se utiliza en la presente se refiere a la estructura o los compuestos que no se ven sustancialmente alterados cuando se someten a condiciones para permitir su producción, detección y preferentemente su recuperación, purificación e incorporación en una composición farmacéutica. Los sustituyentes en los grupos «sustituidos» antes mencionados no se pueden sustituir adicionalmente. Por ejemplo, cuando el sustituyente en el «alquilo sustituido» es «arilo sustituido», el sustituyente en el «arilo sustituido» no puede ser «alquenilo sustituido». The term "substituted", unless otherwise specified, refers to a substitution with any of or any combination of the following substituents, which may be the same or different, and which are independently selected from hydrogen, hydroxy, halogen, carboxyl, cyano, nitro, oxo (= O), thio (= S), substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkoxy, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted arylalkyl or unsubstituted, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkylalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted cycloalkenylalkyl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted heteroarylalkyl, substituted or unsubstituted heterocyclic ring, heterocyclic substituted ring , substituted or unsubstituted guanidine, -COORX, -C (O) RX, -C (S) RX, -C (O) NRxRy, -C (O) ONRxRy, -NRxCONRy Rz, -N (Rx) SORy, -N (Rx) SO2Ry, - (= NN (Rx) Ry), -NRxC (O) ORy, -NRxRy, -NRxC (O) Ry-, -NRxC (S) Ry -NRxC (S) NRyRz, -SONRxRy-, -SO2NRxRy-, -ORX, -ORxC (O) NRyRz, -ORxC (O) ORy-, -OC (O) RX, -OC (O) NRxRy, -RxNRyC ( O) Rz, -RxORy, -RxC (O) ORy, -RxC (O) NRyRz, -RXC (O) RX, -RxOC (O) Ry, -SRX, -SORX, -SO2RX and -ONO2, where Rx, Ry and Rz in each of the above groups can be hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkoxy, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted arylalkyl substituted, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkylalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted amino, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted heteroarylalkyl, substituted or unsubstituted heterocyclic ring or substituted heterocyclylalkyl ring, or Any two of Rx, Ry, and Rz can join together to form a sub ring 3-10 membered saturated or unsaturated substituted or unsubstituted which may optionally include heteroatoms which may be the same or different and which are selected from O, NRX (for example, Rx may be hydrogen or Cia alkyl) or S. The substitution or combination The substituents envisioned by this invention are preferably those that result in the formation of a stable or chemically viable compound. The term "stable" as used herein refers to the structure or compounds that are not substantially altered when subjected to conditions to allow their production, detection, and preferably their recovery, purification, and incorporation into a pharmaceutical composition. Substituents on the aforementioned "substituted" groups cannot be further substituted. For example, when the substituent on "substituted alkyl" is "substituted aryl", the substituent on "substituted aryl" cannot be "substituted alkenyl".
El término «halo», «haluro» o, de manera alternativa, «halógeno» significa fluoro, cloro, bromo o yodo. Los términos «haloalquilo», «haloalquenilo», «haloalquinilo» y «haloalcoxi» incluyen estructuras de alquilo, alquenilo, alquinilo y alcoxi que están sustituidas con uno o más grupos halo. Por ejemplo, los términos «fluoroalquilo» y «fluoroalcoxi» incluyen grupos haloalquilo y haloalcoxi, respectivamente, en los cuales el halo es fluoro.The term "halo", "halide" or, alternatively, "halogen" means fluoro, chloro, bromo or iodo. The terms "haloalkyl", "haloalkenyl", "haloalkynyl" and "haloalkoxy" include alkyl, alkenyl, alkynyl and alkoxy structures that are substituted with one or more halo groups. For example, the terms "fluoroalkyl" and "fluoroalkoxy" include haloalkyl and haloalkoxy groups, respectively, in which the halo is fluoro.
La expresión «grupo protector» o «Pg» se refiere a un sustituyente que se utiliza para bloquear o proteger una funcionalidad particular. Otros grupos funcionales en el compuesto pueden permanecer reactivos. Por ejemplo, un «grupo protector de amino» es un sustituyente unido a un grupo amino que bloquea o protege la funcionalidad del amino en el compuesto. Los grupos protectores de amino adecuados incluyen, de modo no limitante, acetilo, trifluoroacetilo, terc-butoxicarbonilo (BOC), benciloxicarbonilo (CBz) y 9-fluorenilmetiloxicarbonilo (Fmoc). De manera similar, un «grupo protector de hidroxi» se refiere a un sustituyente de un grupo hidroxi que bloquea o protege la funcionalidad del hidroxi. Los grupos protectores de hidroxi adecuados incluyen, de modo no limitante, acetilo y sililo. Un «grupo protector de carboxi» se refiere a un sustituyente de un grupo carboxi que bloquea o protege la funcionalidad del carboxi. Los grupos protectores de carboxi adecuados incluyen, de modo no limitante, -CH2CH2SO2Ph, cianoetilo, 2-(trimetilsilil)etilo, 2-(trimetilsilil)etoximetilo, -2-(p-toluenosulfonil)etilo, 2-(pnitrofenilsulfenil)etilo, 2-(difenilfosfino)-etilo y nitroetilo. Para encontrar una descripción general de grupos protectores y su uso, véase T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis (Grupos Protectores en la Síntesis Orgánica), John Wiley & Sons, Nueva York, 1991.The term "protecting group" or "Pg" refers to a substituent that is used to block or protect a particular functionality. Other functional groups on the compound can remain reactive. For example, an "amino protecting group" is a substituent attached to an amino group that blocks or protects the functionality of the amino in the compound. Suitable amino protecting groups include, but are not limited to, acetyl, trifluoroacetyl, tert-butoxycarbonyl (BOC), benzyloxycarbonyl (CBz), and 9-fluorenylmethyloxycarbonyl (Fmoc). Similarly, a "hydroxy protecting group" refers to a substituent on a hydroxy group that blocks or protects the functionality of the hydroxy. Suitable hydroxy protecting groups include, but are not limited to, acetyl and silyl. A "carboxy protecting group" refers to a substituent on a carboxy group that blocks or protects the functionality of the carboxy. Suitable carboxy protecting groups include, but are not limited to, -CH2CH2SO2Ph, cyanoethyl, 2- (trimethylsilyl) ethyl, 2- (trimethylsilyl) ethoxymethyl, -2- (p-toluenesulfonyl) ethyl, 2- (pnitrophenylsulfenyl) ethyl, 2 - (diphenylphosphino) -ethyl and nitroethyl. For a general description of protecting groups and their use, see TW Greene, Protective Groups in Organic Synthesis , John Wiley & Sons, New York, 1991.
Algunos de los compuestos descritos en la presente contienen uno o más centros asimétricos y, por lo tanto, pueden producir enantiómeros, diastereómeros y otras formas estereoisoméricas que pueden definirse, en términos de estereoquímica absoluta, como (R)- o (S)-. Las entidades químicas, composiciones farmacéuticas y procedimientos de la presente pretenden incluir todos tales isómeros posibles que incluyen las mezclas racémicas, las formas ópticamente puras y las mezclas de intermediarios. Por ejemplo, el ejemplo no limitante de las mezclas de intermediarios no limitantes incluye una mezcla de isómeros en una proporción de 10:90, 13:87, 17:83, 20:80 o 22:78. Los isómeros (R)- y (S)- ópticamente activos se pueden preparar con sintones quirales o reactivos quirales, o se pueden resolver mediante técnicas convencionales. Cuando los compuestos que se describen en la presente contienen enlaces dobles olefínico u otros centros de asimetría geométrica, y a menos que se especifique de otra manera, se pretende que los compuestos incluyan tanto los isómeros geométricos E como los Z.Some of the compounds described herein contain one or more asymmetric centers and therefore can produce enantiomers, diastereomers, and other stereoisomeric forms that can be defined, in terms of absolute stereochemistry, as (R) - or (S) -. The chemical entities, pharmaceutical compositions, and methods herein are intended to include all such possible isomers including racemic mixtures, optically pure forms, and mixtures of intermediates. For example, the non-limiting example of non-limiting intermediate mixtures includes a mixture of isomers in a ratio of 10:90, 13:87, 17:83, 20:80, or 22:78. The optically active (R) - and (S) - isomers can be prepared with chiral synthons or chiral reagents, or they can be resolved by conventional techniques. When the compounds described herein contain olefinic double bonds or other centers of geometric asymmetry, and unless otherwise specified, the compounds are intended to include both the E and Z geometric isomers.
El término «tautómeros» se refiere a compuestos que se caracterizan por una interconversión relativamente fácil de formas isoméricas en equilibrio. Se pretende que la presente invención abarque tales isómeros. Los «tautómeros» son isómeros estructuralmente diferentes que se interconvierten mediante tautomería. La «tautomería» es una forma de isomerización e incluye la tautomería prototrópica o por desplazamiento de protones, que se considera un subconjunto de química de ácido-base. La «tautomería prototrópica» o «tautomería por desplazamiento de protones» implica la migración de un protón acompañada por cambios en el orden de enlaces, con frecuencia, en el intercambio de un único enlace con un enlace doble adyacente. En los casos en que la tautomería es posible (por ejemplo, en solución), se puede alcanzar un equilibrio químico de tautómeros. Un ejemplo de tautomería es la tautomería ceto-enólica. Un ejemplo específico de tautomería cetoenólica es la interconversión de tautómeros de pentano-2,4-diona y 4- hidroxipent-3-en-2-ona. Otro ejemplo de tautomería es la tautomería fenol-cetónica. Un ejemplo específico de tautomería fenol-cetónica es la interconversión de tautómeros de piridin-4-ol y piridin-4(1H)-ona.The term "tautomers" refers to compounds that are characterized by relatively easy interconversion of isomeric forms at equilibrium. The present invention is intended to encompass such isomers. "Tautomers" are structurally different isomers that are interconverted by tautomerism. "Tautomerism" is a form of isomerization and includes prototropic or proton displacement tautomerism, which is considered a subset of acid-base chemistry. "Prototropic tautomerism" or "proton displacement tautomerism" involves the migration of a proton accompanied by changes in the bond order, often exchanging a single bond with an adjacent double bond. In cases where tautomerism is possible (for example, in solution), a chemical equilibrium of tautomers can be achieved. An example of tautomerism is keto-enol tautomerism. A specific example of ketoenolic tautomerism is the interconversion of pentane-2,4-dione and 4-hydroxypent-3-en-2-one tautomers. Another example of tautomerism is phenol-ketone tautomerism. A specific example of phenol-ketone tautomerism is the interconversion of pyridin-4-ol and pyridin-4 (1H) -one tautomers.
Un «átomo o grupo saliente» es cualquier grupo o átomo que, en condiciones de reacción, se escinde del material de partida y así promueve la reacción en un sitio específico. Los ejemplos adecuados de dichos grupos, a menos que se especifique de otra manera, son átomos halógenos y grupos mesiloxi, p-nítrobencenosulfoniloxi y tosiloxi.A "leaving atom or group" is any group or atom that, under reaction conditions, cleaves from the starting material and thus promotes the reaction at a specific site. Suitable examples of such groups, unless otherwise specified, are halogen atoms and mesyloxy, p-nitrobenzenesulfonyloxy and tosyloxy groups.
El término «profármaco» se refiere a un compuesto que es un precursor (por ejemplo, un precursor inactivo) de un compuesto, convertido en su forma activa en el cuerpo mediante procesos metabólicos normales. El diseño de los profármacos se discute generalmente en Hardma, et al. (Eds.), Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics (La Base Farmacológica de la Teraéutica de Goodman y Gilman), 9.a ed., pp. 11-16 (1996). Se proporciona una discusión detallada en Higuchi, et al., Prodrugs as Novel Delivery Systems (Profármacos como Sistemas de Administración Novedosos), Tomo 14, ASCD Symposium Series, y en Roche (ed.), Bioreversible Carriers in Drug Design (Portadores Biorreversibles en el Diseño de Fármacos), American Pharmaceutical Association y Pergamon Press (1987). A modo ilustrativo, los profármacos se pueden convertir en una forma farmacológicamente activa a través de hidrólisis de, por ejemplo, un enlace éster o amida, de manera que se introduce o se expone un grupo funcional del producto resultante. Los profármacos se pueden diseñar para reaccionar con un compuesto endógeno para formar un conjugado soluble en agua que mejora adicionalmente las propiedades farmacológicas del compuesto, por ejemplo, mayor vida media circulatoria. De manera alternativa, los profármacos pueden ser diseñados para someterse a modificación covalente en un grupo funcional con, por ejemplo, ácido glucurónico, sulfato, glutationa, aminoácidos o acetato. El conjugado resultante se puede inactivar y secretar en la orina, o se puede volver más potente que el compuesto original. Los conjugados de alto peso molecular también se pueden excretar a la bilis, someter a escisión enzimática y volver a ponerse en circulación, aumentando así de forma eficaz la vida media biológica del compuesto administrado originalmente.The term "prodrug" refers to a compound that is a precursor (eg, an inactive precursor) of a compound, converted to its active form in the body by normal metabolic processes. The design of prodrugs is generally discussed in Hardma, et al. (Eds.), Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics , 9th ed., Pp. 11-16 (1996). A detailed discussion in Higuchi, et to the., Prodrugs as Novel Delivery Systems (Prodrugs as Management Systems Novedosos), Volume 14, ASCD Symposium Series, and in Roche (ed.), Bioreversible Carriers in Drug Design (Bearers bioreversible is provided in Drug Design), American Pharmaceutical Association and Pergamon Press (1987). By way of illustration, prodrugs can be converted to a pharmacologically active form through hydrolysis of, for example, an ester or amide bond, such that a functional group of the resulting product is introduced or exposed. Prodrugs can be designed to react with an endogenous compound to form a water soluble conjugate that further improves the pharmacological properties of the compound, eg, increased circulatory half-life. Alternatively, the prodrugs can be designed to undergo covalent modification at a functional group with, for example, glucuronic acid, sulfate, glutathione, amino acids, or acetate. The resulting conjugate can be inactivated and secreted in the urine, or it can become more potent than the parent compound. High molecular weight conjugates can also be excreted into the bile, subjected to enzymatic cleavage, and re-circulated, thus effectively increasing the biological half-life of the originally administered compound.
El término «éster» se refiere a un compuesto que se forma por reacción entre un ácido y un alcohol con eliminación de agua. Un éster puede estar representado por la fórmula general RCOOR'.The term "ester" refers to a compound that is formed by reaction between an acid and an alcohol with elimination of water. An ester can be represented by the general formula RCOOR '.
Se pretende que estos profármacos y ésteres estén cubiertos por el alcance de la presente invención.These prodrugs and esters are intended to be covered by the scope of the present invention.
Además, la presente invención también incluye los compuestos que difieren únicamente en presencia de uno o más átomos enriquecidos isotópicamente, por ejemplo, el reemplazo de hidrógeno con deuterio o tritio o el reemplazo de un carbono por carbono enriquecido 13C o 14C.Furthermore, the present invention also includes compounds that differ only in the presence of one or more isotopically enriched atoms, for example, replacement of hydrogen with deuterium or tritium or replacement of a carbon with enriched 13C or 14C carbon.
Los compuestos de la presente invención también pueden contener proporciones no naturales de isótopos atómicos en uno o más de los átomos que constituyen tales compuestos. Por ejemplo, los compuestos pueden estar radiomarcados con isótopos radioactivos, tal como por ejemplo tritio (3H), yodo 125 (125l) o carbono 14 (14C). Todas las variaciones isotópicas de los compuestos de la presente invención, sean radioactivas o no, se encuentran abarcadas por el alcance de la presente invención.The compounds of the present invention may also contain unnatural ratios of atomic isotopes at one or more of the atoms that make up such compounds. For example, the compounds can be radiolabeled with radioactive isotopes, such as for example tritium (3H), iodine 125 (125l) or carbon 14 (14C). All isotopic variations of the compounds of the present invention, whether radioactive or not, are within the scope of the present invention.
Las sales farmacéuticamente aceptables que forman parte de la presente invención incluyen sales derivadas de bases inorgánicas tales como Li, Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn y Mn; sales de bases orgánicas tales como N.N'-diacetiletilendiamina, glucamina, trietilamina, colina, hidróxido, diciclohexilamina, metformina, bencilamina, trialquilamina y tiamina; bases quirales tales como alquilfenilamina, glicinol y fenil glicinol; sales de aminoácidos naturales tales como glicina, alanina, valina, leucina, isoleucina, norleucina, tirosina, cistina, cisteína, metionina, prolina, hidroxiprolina, histidina, omitina, lisina, arginina y serina; sales de amonio cuaternario de los compuestos de la invención con haluros de alquilo, alquilsulfatos tales como Mel y (Me)2SO4; aminoácidos no naturales tales como D-isómeros o aminoácidos sustituidos; guanidina y guanidina sustituida en el que los sustituyentes se seleccionan de nitro, amino, alquilo, alquenilo, alquinilo, amonio o sales de amonio sustituido y sales de aluminio. Las sales pueden incluir sales de adición de ácidos, cuando corresponda, las cuales son sulfatos, nitratos, fosfatos, percloratos, boratos, hidrohaluros, acetatos, tartratos, maleatos, citratos, fumaratos, succinatos, palmoatos, metanosulfonatos, benzoatos, salicilatos, bencenosulfonatos, ascorbatos, glicerofosfatos y cetoglutaratos.The pharmaceutically acceptable salts that form part of the present invention include salts derived from inorganic bases such as Li, Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn and Mn; salts of organic bases such as N.N'-diacetylethylenediamine, glucamine, triethylamine, choline, hydroxide, dicyclohexylamine, metformin, benzylamine, trialkylamine and thiamine; chiral bases such as alkylphenylamine, glycinol, and phenyl glycinol; natural amino acid salts such as glycine, alanine, valine, leucine, isoleucine, norleucine, tyrosine, cystine, cysteine, methionine, proline, hydroxyproline, histidine, omitin, lysine, arginine, and serine; quaternary ammonium salts of the compounds of the invention with alkyl halides, alkyl sulfates such as Mel and (Me) 2SO4; non-natural amino acids such as D-isomers or substituted amino acids; guanidine and substituted guanidine in which the substituents are selected from nitro, amino, alkyl, alkenyl, alkynyl, ammonium or substituted ammonium salts and aluminum salts. Salts can include acid addition salts, where appropriate, which are sulfates, nitrates, phosphates, perchlorates, borates, hydrohalides, acetates, tartrates, maleates, citrates, fumarates, succinates, palmoates, methanesulfonates, benzoates, salicylates, benzenesulfonates, ascorbates, glycerophosphates and ketoglutarates.
Los procesos representativos de la presente invención incluyen aquellos especificados más adelante. No debería interpretarse que la presente invención esté limitada por los mismos. Representative processes of the present invention include those specified below. The present invention should not be construed to be limited by these.
Fase experimentalExperimental phase
Los ejemplos y las preparaciones que se proporcionan a continuación ilustran y ejemplifican adicionalmente los procedimientos de preparación de los compuestos de la invención. Se entenderá que el alcance de la presente invención no se limita de forma alguna al alcance de los siguientes ejemplos y preparaciones. En los siguientes ejemplos, las moléculas con un solo centro quiral, salvo que se exprese de otra manera, existen como una mezcla racémica. Aquellas moléculas con dos o más centros quirales, salvo que se exprese de otra manera, existen como una mezcla racémica de diastereómeros. Se pueden obtener enantiómeros/diastereómeros simples por procedimientos conocidos para los expertos en la técnica.The examples and preparations provided below further illustrate and exemplify the methods of preparing the compounds of the invention. It will be understood that the scope of the present invention is in no way limited to the scope of the following examples and preparations. In the following examples, molecules with a single chiral center, unless otherwise stated, exist as a racemic mixture. Those molecules with two or more chiral centers, unless stated otherwise, exist as a racemic mixture of diastereomers. Simple enantiomers / diastereomers can be obtained by procedures known to those skilled in the art.
Ejemplo 1Example 1
(R)-6-fluoro-3-(3-fluorofenil)-2-(1-hidroxietil)-4H-cromen-4-ona(R) -6-fluoro-3- (3-fluorophenyl) -2- (1-hydroxyethyl) -4H-chromen-4-one
Etapa 1: (R)-2-(1-(benciloxi)etil)-6-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona: Se agrega HATU (33,7 g, 88,63 mmol) y ácido (R)-benciloxipropiónico (9,58 g, 53,17 mmol) a 1-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2-(3-fluorofenil)etanona (11 g, 44,31 mmol) en diclorometano (110 ml) y se agitó durante ~10 min. Se agrega trietilamina (67 ml, 478 mmol) gota a gota y se agitó a temperatura ambiente (TA) durante 24 horas. La mezcla de reacción se inactivo con agua y se extrajo con diclorometano (2 x 250 ml). La capa orgánica se secó con sulfato de sodio y se concentró al vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna con acetato de etilo:éter de petróleo para proporcionar el compuesto del título como un sólido blancuzco (10,9 g, 63%). 1H-RMN (8 ppm, CDCI3, 400 MHz): 7,85 (dd, J = 8,1,3,0 Hz, 1H), 7,58 (dd, J = 9,1,4,1 Hz, 1H), 7,47-7,39 (m, 1H), 7,39-7,34 (m, 1H), 7,28-7,20 (m, 3H), 7,20-7,14 (m, 2H), 7,16-7,14 (m, 1H), 6,99-7,89 (m, 2H), 4,50-4,31 (m, 3H), 1,56 (d, J = 6,4 Hz, 3H). Masa: 392,9 (M+). Step 1: (R) -2- (1- (benzyloxy) ethyl) -6-fluoro-3- (3-fluorophenyl) -4H-chromen-4-one : HATU (33.7 g, 88.63 mmol) and (R) -benzyloxypropionic acid (9.58 g, 53.17 mmol) to 1- (5-fluoro-2-hydroxyphenyl) -2- (3-fluorophenyl) ethanone (11 g, 44.31 mmol) in dichloromethane (110 ml) and stirred for ~ 10 min. Triethylamine (67 ml, 478 mmol) is added dropwise and stirred at room temperature (RT) for 24 hours. The reaction mixture was quenched with water and extracted with dichloromethane (2 x 250 ml). The organic layer was dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. The crude product was purified by column chromatography with ethyl acetate: petroleum ether to provide the title compound as an off-white solid (10.9 g, 63%). 1H-NMR (8 ppm, CDCI3, 400 MHz): 7.85 (dd, J = 8.1.3.0 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 9.1.4.1 Hz, 1H), 7.47-7.39 (m, 1H), 7.39-7.34 (m, 1H), 7.28-7.20 (m, 3H), 7.20-7.14 ( m, 2H), 7.16-7.14 (m, 1H), 6.99-7.89 (m, 2H), 4.50-4.31 (m, 3H), 1.56 (d, J = 6.4 Hz, 3H). Mass: 392.9 (M +).
Etapa 2: (R)-6-fluoro-3-(3-fluorofenil)-2-(1-hidroxietil)-4H-cromen-4-ona: Se agrega cloruro de aluminio anhidro (5,35 g, 40,03 mmol) en partes a (R)-2-(1-(benciloxi)etil)-6-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona (10,5 g, 26,69 mmol) en diclorometano (110 ml) enfriado a 0 °C, se agitó durante 1 hora y luego a TA durante 2 horas. La mezcla de reacción se inactivo con HCI acuoso diluido (10 ml), se extrajo con diclorometano (2 x 50 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna con acetato de etilo:éter de petróleo para proporcionar el compuesto del título como un sólido blancuzco (6,5 g, 81%). 1H-RMN (8 ppm, CDCI3, 400 MHz): 7,86 (dd, J = 8,3, 3,0 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 9,2, 4,2 Hz, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,12-6,99 (m, 3H), 4,76 (q, J = 6,6 Hz, 1H), 1,55 (d, J = 6,6 Hz, 3H). Masa: 303,2(M+ 1). Pureza: 99,78%. [a]25D 0,287 (c = 1, CHCI3). Exceso enantiomérico: 97,74%, enriquecido en el isómero que eluyó en última instancia (tiempo de retención: 10,93 minutos según se determinó mediante HPLC en una columna Chiralpak AD-H. Step 2: (R) -6-fluoro-3- (3-fluorophenyl) -2- (1-hydroxyethyl) -4H-chromen-4-one : Anhydrous aluminum chloride (5.35 g, 40.03 mmol) in parts a (R) -2- (1- (benzyloxy) ethyl) -6-fluoro-3- (3-fluorophenyl) -4H-chromen-4-one (10.5 g, 26.69 mmol) in dichloromethane (110 ml) cooled to 0 ° C, stirred for 1 hour and then at RT for 2 hours. The reaction mixture was quenched with dilute aqueous HCl (10 ml), extracted with dichloromethane (2 x 50 ml). The organic layer was dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by column chromatography with ethyl acetate: petroleum ether to provide the title compound as an off-white solid (6.5 g, 81%). 1H-NMR (8 ppm, CDCI3, 400 MHz): 7.86 (dd, J = 8.3, 3.0 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 9.2, 4.2 Hz, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.12-6.99 (m, 3H), 4.76 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 1.55 (d, J = 6 , 6Hz, 3H). Mass: 303.2 (M + 1). Purity: 99.78%. [a] 25D 0.287 (c = 1, CHCl3). Enantiomeric excess: 97.74%, enriched in the isomer that ultimately eluted (retention time: 10.93 minutes as determined by HPLC on a Chiralpak AD-H column.
Ejemplo 2Example 2
(R)-2-(1-hidroxietil)-5-metil-3-fenil-4H-cromen-4-ona(R) -2- (1-hydroxyethyl) -5-methyl-3-phenyl-4H-chromen-4-one
Etapa 1: (R)-2-(1-(benciloxi)etil)-5-metil-3-fenil-4H-cromen-4-ona: Se agrega ácido R(+)-benciloxipropiónico (0,382 g, 2,12 mmol) y HATU (2,01 g, 5,30 mmol) a 1-(2-hidroxi-6-metilfenil)-2-feniletanona (0,400 g, 1,76 mmol) en diclorometano (4 ml), seguidos de trietilamina (2,6 ml, 19,08 mmol). Luego de 20 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se inactivo con agua, se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El producto bruto se sometió a cromatografía en columna con acetato de etilo:éter de petróleo para proporcionar el compuesto del título como un sólido blancuzco (0,080 g, 12%). 1H-RMN (8 ppm, CDCI3, 400 MHz): 7,55 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,43-7,13 (m, 12H), 4,47 (m, 2H), 4,30 (d, J = 11,8 Hz, 1H), 2,84 (s, 3H), 1,54 (d, J = 6,5 Hz, 3H). Masa: 370,9 (M+). Step 1: (R) -2- (1- (benzyloxy) ethyl) -5-methyl-3-phenyl-4H-chromen-4-one : Add R (+) - benzyloxypropionic acid (0.382 g, 2.12 mmol) and HATU (2.01 g, 5.30 mmol) to 1- (2-hydroxy-6-methylphenyl) -2-phenylethanone (0.400 g, 1.76 mmol) in dichloromethane (4 ml), followed by triethylamine (2.6 ml, 19.08 mmol). After 20 hours at room temperature, the reaction mixture was quenched with water, extracted with ethyl acetate, dried over sodium sulfate, and concentrated. The crude product was subjected to column chromatography with ethyl acetate: petroleum ether to provide the title compound as an off-white solid (0.080 g, 12%). 1H-NMR (8 ppm, CDCI3, 400 MHz): 7.55 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.43-7.13 (m, 12H), 4.47 (m, 2H) , 4.30 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 2.84 (s, 3H), 1.54 (d, J = 6.5 Hz, 3H). Mass: 370.9 (M +).
Etapa 2:(R)-2-(1-hidroxietil)-5-metil-3-fenil-4H-cromen-4-ona: Lentamente se agrega tribromuro de boro (0,78 ml, 1M en diclorometano, 4,58 mmol) a (R)-2-(1-(benciloxi)etil)-5-metil-3-fenil-4H-cromen-4-ona (0,850 g, 2,29 mmol) en diclorometano (8,0 ml) a -78 °C y se mantuvo durante 4 horas. La masa de reacción se inactivo a -78 °C con HCI 2N (50 ml), se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El producto bruto se sometió a cromatografía en columna con acetato de etilo:éter de petróleo para proporcionar el compuesto del título como un líquido amarillo pálido (0,200 g, 31%). 1H-RMN (8 ppm, CDCI3, 400 MHz): 7,54 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,46-7,26 (m, 6H), 7,13 (d, J = 7,4Hz, 1H), 4,71 (q, J = 6,6Hz, 1H), 2,83 (s, 3H), 1,53(d, J = 6,6Hz, 3H). Masa: 280,8 (M+). Step 2: (R) -2- (1-hydroxyethyl) -5-methyl-3-phenyl-4H-chromen-4-one : Slowly add boron tribromide (0.78 ml, 1M in dichloromethane, 4.58 mmol) a (R) -2- (1- (benzyloxy) ethyl) -5-methyl-3-phenyl-4H-chromen-4-one (0.850 g, 2.29 mmol) in dichloromethane (8.0 ml) at -78 ° C and held for 4 hours. The reaction mass was quenched at -78 ° C with 2N HCl (50 mL), extracted with ethyl acetate, dried over sodium sulfate, and concentrated. The crude product was subjected to column chromatography with ethyl acetate: petroleum ether to provide the title compound as a pale yellow liquid (0.200 g, 31%). 1H-NMR (8 ppm, CDCI3, 400 MHz): 7.54 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.46-7.26 (m, 6H), 7.13 (d, J = 7.4Hz, 1H), 4.71 (q, J = 6.6Hz, 1H), 2.83 (s, 3H), 1.53 (d, J = 6.6Hz, 3H). Mass: 280.8 (M +).
Ejemplo 3Example 3
(R)-6-fluoro-2-(1-hidroxietil)-3-fenil-4H-cromen-4-ona(R) -6-fluoro-2- (1-hydroxyethyl) -3-phenyl-4H-chromen-4-one
Etapa 1: (R)-2-(1-(benciloxi)etil)-6-fluoro-3-fenil-4H-cromen-4-ona: Se agrega HATU (6,60 g, 17,36 mmol) y ácido R-(+)2-benciloxipropiónico (1,87 g, 10,42 mmol) a 1-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2-feniletanona (2,00 g, 8,68 mmol) en diclorometano (15 ml) y se agitó durante 10 minutos. Se agrega trietilamina (13,0 ml, 93,7 mmol) gota a gota y se agitó a TA durante 24 horas. La mezcla de reacción se inactivo con agua, se extrajo con diclorometano, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna con acetato de etilo:éter de petróleo para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo (0,634 g, 19%). 1H-RMN (8 ppm, CDCI3, 400 MHz): 7,87 (dd, J = 8,2, 3,1 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 9,1,4,1 Hz, 1H), 7,45-7,37 (m, 4H), 7,25-7,15 (m, 7H), 4,53 (q, J = 6,5 Hz, 1H), 4,43 (d, J = 11,8 Hz, 1H), 4,33 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 1,56 (d, J = 6,5 Hz, 3H). Masa: 375,0(M+). Step 1: (R) -2- (1- (benzyloxy) ethyl) -6-fluoro-3-phenyl-4H-chromen-4-one : HATU (6.60 g, 17.36 mmol) and acid are added R - (+) 2-benzyloxypropionic (1.87 g, 10.42 mmol) to 1- (5-fluoro-2-hydroxyphenyl) -2-phenylethanone (2.00 g, 8.68 mmol) in dichloromethane (15 ml) and stirred for 10 minutes. Triethylamine (13.0 ml, 93.7 mmol) is added dropwise and stirred at RT for 24 hours. The reaction mixture was quenched with water, extracted with dichloromethane, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by column chromatography with ethyl acetate: petroleum ether to provide the title compound as a yellow solid (0.634 g, 19%). 1H-NMR (8 ppm, CDCI3, 400 MHz): 7.87 (dd, J = 8.2, 3.1 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 9.1.4.1 Hz, 1H), 7.45-7.37 (m, 4H), 7.25-7.15 (m, 7H), 4.53 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 4.43 (d , J = 11.8 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 1.56 (d, J = 6.5 Hz, 3H). Mass: 375.0 (M +).
Etapa 2: (R)-6-fluoro-2-(1-hidroxietil)-3-fenil-4H-cromen-4-ona: Se agrega cloruro de aluminio (0,330 g, 2,52 mmol) en partes a (R)-2-(1-(benciloxi)etil)-6-fluoro-3-fenil-4H-cromen-4-ona (0,63 g, 1,68 mmol) en diclorometano (6 ml) enfriado a 0°C y se agitó a TA durante 6 horas. Se inactivó la mezcla de reacción con solución de HCI 2N, se extrajo con diclorometano, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna con acetato de etilo:éter de petróleo para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo (0,348 g, 73%). 1H-RMN (8 ppm, CDCI3, 400 MHz): 7,83 (m, 1H), 7,76 (m, 2H), 7,46 (m, 3H), 7,30 (m, 2H), 5,60 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 4,53 (m, 1H), 1,38 (d, J =6,5 Hz, 3H). Masa: 285,2 (M++1). Pureza: 86,82%. [a]25D -1,18 (c = 1, CHCI3). Exceso enantiomérico: 97,8%, enriquecido en el isómero que eluyó en última instancia (tiempo de retención: 11,39 minutos) según se determina por HPLC en una columna Chiralpak AD-H. Step 2: (R) -6-fluoro-2- (1-hydroxyethyl) -3-phenyl-4H-chromen-4-one : Aluminum chloride (0.330 g, 2.52 mmol) is added in parts to (R ) -2- (1- (benzyloxy) ethyl) -6-fluoro-3-phenyl-4H-chromen-4-one (0.63 g, 1.68 mmol) in dichloromethane (6 ml) cooled to 0 ° C and stirred at RT for 6 hours. The reaction mixture was quenched with 2N HCl solution, extracted with dichloromethane, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by column chromatography with ethyl acetate: petroleum ether to provide the title compound as a yellow solid (0.348 g, 73%). 1H-NMR (8 ppm, CDCI3, 400 MHz): 7.83 (m, 1H), 7.76 (m, 2H), 7.46 (m, 3H), 7.30 (m, 2H), 5 , 60 (d, J = 4.9Hz, 1H), 4.53 (m, 1H), 1.38 (d, J = 6.5Hz, 3H). Mass: 285.2 (M ++ 1). Purity: 86.82%. [a] 25D -1.18 (c = 1, CHCl3). Enantiomeric excess: 97.8%, enriched in the isomer that ultimately eluted (retention time: 11.39 minutes) as determined by HPLC on a Chiralpak AD-H column.
Ejemplo 4Example 4
(R)-2-(1-hidroxietil)-3-fenil-4H-cromen-4-ona(R) -2- (1-hydroxyethyl) -3-phenyl-4H-chromen-4-one
Etapa 1:(R)-2-(1-(benciloxi)etil)-3-fenil-4H-cromen-4-ona: Se obtuvo el compuesto del título como un sólido amarillo (1,50 g, 37%) mediante el procedimiento descrito para la Etapa 1 del Ejemplo 3 a partir de 1-(2-hidroxifenil)-2-feniletanona (2,40 g, 11,30 mmol ), diclorometano (30 ml), HATU (8,60 g, 22,60 mmol), ácido R-(+)2-benciloxipropiónico (2,44 g, 13,56 mmol) y trietilamina (17,0 ml, 122,11 mmol), y fue utilizado como tal en la etapa siguiente. Step 1: (R) -2- (1- (benzyloxy) ethyl) -3-phenyl-4H-chromen-4-one : The title compound was obtained as a yellow solid (1.50 g, 37%) by the procedure described for Step 1 of Example 3 starting from 1- (2-hydroxyphenyl) -2-phenylethanone (2.40 g, 11.30 mmol), dichloromethane (30 ml), HATU (8.60 g, 22 , 60 mmol), R - (+) 2-benzyloxypropionic acid (2.44 g, 13.56 mmol) and triethylamine (17.0 ml, 122.11 mmol), and was used as such in the next step.
Etapa 2: (R)-2-(1-hidroxietil)-3-fenil-4H-cromen-4-ona: Se obtuvo el compuesto del título como un sólido amarillo (0,650 g, 58%) mediante el procedimiento descrito para la Etapa 2 del Ejemplo 3 a partir de (R)-2-(1-(benciloxi)etil)-3-fenil-4H-cromen-4-ona (1,50 g, 4,20 mmol) en diclorometano (15 ml) enfriado a 0 °C y cloruro de aluminio (0,843 g, 6,30 mmol). 1H-RMN (8 ppm, CDCI3, 400 MHz): 8,24 (dd, J = 7,9, 1,5 Hz, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,54 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,46-7,37 (m, 4H), 7,29 (m, 2H), 4,79 (q, J = 6,6 Hz, 1H), 1,55 (d, J =6,6 Hz, 3H). Masa: 267,0(M+). Pureza: 98,28%. [a]25D 6,53 (c = 1, CHCI3). Exceso enantiomérico: 92,2%, enriquecido en el isómero que eluyó en última instancia (tiempo de retención: 10,38 minutos) según se determina por HPLC en una columna Chiralpak AD-H. Step 2: (R) -2- (1-Hydroxyethyl) -3-phenyl-4H-chromen-4-one : The title compound was obtained as a yellow solid (0.650 g, 58%) by the procedure described for Step 2 of Example 3 starting from (R) -2- (1- (benzyloxy) ethyl) -3-phenyl-4H-chromen-4-one (1.50 g, 4.20 mmol) in dichloromethane (15 ml ) cooled to 0 ° C and aluminum chloride (0.843 g, 6.30 mmol). 1H-NMR (8 ppm, CDCI3, 400 MHz): 8.24 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.54 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.46-7.37 (m, 4H), 7.29 (m, 2H), 4.79 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 1.55 ( d, J = 6.6 Hz, 3H). Mass: 267.0 (M +). Purity: 98.28%. [a] 25D 6.53 (c = 1, CHCl3). Enantiomeric excess: 92.2%, enriched in the isomer which ultimately eluted (retention time: 10.38 minutes) as determined by HPLC on a Chiralpak AD-H column.
Ejemplo 5Example 5
(R)-3-(3-fluorofenil)-2-(1-hidroxipropil)-4H-cromen-4-ona(R) -3- (3-fluorophenyl) -2- (1-hydroxypropyl) -4H-chromen-4-one
Etapa 1: (R)-2-(1-(benciloxi)propil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona: Se obtuvo el compuesto del título como un sólido amarillo (1,65 g, 45%) mediante el procedimiento descrito para la Etapa 1 del Ejemplo 3 a partir de 2-(3-fluorofenil)-1-(2-hidroxifenil)etanona (2,15 g, 9,36 mmol), diclorometano (20 ml), HATU (4,27 g, 11,23 mmol), ácido R-(+)2-benciloxibutírico (2,00 g, 10,29 mmol) y trietilamina (14,0 ml, 101,1 mmol). 1H-RMN (8 ppm, CDCI3, 400 MHz): 8,24 (dd, J = 7,9, 1,5 Hz, 1H), 7,74 (dt, J = 7,1, 1,7 Hz, 1H), 7,58 (dd, J = 8,3, 0,4 Hz, 1H), 7,44-7,06 (m, 10H), 4,51 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,34 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,25 (dd, J = 7,8, 6,2 Hz, 1H), 2,17-1,90 (m, 2H), 0,95 (t, J = 7,5 Hz, 3H). Masa: 389,0(M+). Step 1: (R) -2- (1- (benzyloxy) propyl) -3- (3-fluorophenyl) -4H-chromen-4-one : The title compound was obtained as a yellow solid (1.65 g, 45%) by the procedure described for Step 1 of Example 3 from 2- (3-fluorophenyl) -1- (2-hydroxyphenyl) ethanone (2.15 g, 9.36 mmol), dichloromethane (20 ml) , HATU (4.27 g, 11.23 mmol), R - (+) 2-benzyloxybutyric acid (2.00 g, 10.29 mmol) and triethylamine (14.0 ml, 101.1 mmol). 1H-NMR (8 ppm, CDCI3, 400 MHz): 8.24 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.74 (dt, J = 7.1, 1.7 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 8.3, 0.4 Hz, 1H), 7.44-7.06 (m, 10H), 4.51 (d, J = 7.8 Hz, 1H ), 4.34 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.25 (dd, J = 7.8, 6.2 Hz, 1H), 2.17-1.90 (m, 2H) , 0.95 (t, J = 7.5 Hz, 3H). Mass: 389.0 (M +).
Etapa 2: (R)-3-(3-fluorofenil)-2-(1-hidroxipropil)-4H-cromen-4-ona: Se obtuvo el compuesto del título como un sólido amarillo (0,552 g, 48%) mediante el procedimiento descrito para la Etapa 2 del Ejemplo 3 a partir de (R)-2-(1-(benciloxi)propil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona (1,50 g, 3,86 mmol) en diclorometano (15 ml) enfriado a 0 °C y cloruro de aluminio (1,00 g, 7,72 mmol). 1H-RMN (8 ppm, CDCI3, 400 MHz): 8,24 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,52 (dd, J = 8,4, 0,5 Hz, 1H), 7,44 (m, 2H), 7,12-7,01 (m, 3H), 4,49 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 1,94 (m, 2H), 0,93 (t, J = 7,5 Hz, 3H). Masa: (299,0(M+). Pureza: 96,93%. [a]25D -14,73 (c = 1, CHCI3). Exceso enantiomérico: 85,92%, enriquecido en el isómero de elución rápida (tiempo de retención: 8,57 minutos) según se determina por HPLC en una columna Chiralpak AS-3R. Step 2: (R) -3- (3-fluorophenyl) -2- (1-hydroxypropyl) -4H-chromen-4-one : The title compound was obtained as a yellow solid (0.552 g, 48%) by means of Procedure described for Step 2 of Example 3 starting from (R) -2- (1- (benzyloxy) propyl) -3- (3-fluorophenyl) -4H-chromen-4-one (1.50 g, 3, 86 mmol) in dichloromethane (15 ml) cooled to 0 ° C and aluminum chloride (1.00 g, 7.72 mmol). 1H-NMR (8 ppm, CDCI3, 400 MHz): 8.24 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.52 (dd, J = 8.4, 0.5 Hz, 1H), 7.44 (m, 2H), 7.12-7.01 (m, 3H), 4.49 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 1.94 (m, 2H), 0.93 (t, J = 7.5 Hz, 3H). Mass: (299.0 (M +). Purity: 96.93%. [A] 25D -14.73 (c = 1, CHCl3). Enantiomeric excess: 85.92%, enriched in the fast-eluting isomer (time retention time: 8.57 minutes) as determined by HPLC on a Chiralpak AS-3R column.
Ejemplo 6Example 6
(R)-3-(3-fluorofenil)-2-(1-hidroxietil)-4H-cromen-4-ona(R) -3- (3-fluorophenyl) -2- (1-hydroxyethyl) -4H-chromen-4-one
Etapa 1:(R)-2-(1-(benciloxi)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona: Se agrega HATU (33,0 g, 86,86 mmol) y ácido R-(+)2-benciloxipropiónico (9,39 g, 52,12 mmol) a 2-(3-fluorofenil)-1-(2- hidroxifenil)etanona (10,0 g, 43,43 mmol ) en diclorometano (75 ml) y se agitó durante 10 minutos. Se agrega trietilamina (65,4 ml, 0,469 mol) gota a gota y se agitó a TA durante 24 horas. La mezcla de reacción se inactivo con agua, se extrajo con diclorometano, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna con acetato de etilo:éter de petróleo para proporcionar el compuesto del título como un sólido blancuzco (9,0 g, 55%). 1H-RMN (8 ppm, CDCI3, 400 MHz): 8,23 (dd, J = 7,9, 1,2 Hz, 1H), 7,74-7,70 (m, 1H), 7,58 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,43 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,37 (q, J = 7,2 Hz, 1H), 7,29-7,15 (m, 5H), 7,09 (dt, J = 8,6, 1,7 Hz, 1H), 7,00-6,90 (m, 2H), 4,51-4,35 (m, 3H), 1,57 (d, J = 6,4 Hz, 3H). Step 1: (R) -2- (1- (benzyloxy) ethyl) -3- (3-fluorophenyl) -4H-chromen-4-one : HATU (33.0 g, 86.86 mmol) and acid are added R - (+) 2-benzyloxypropionic (9.39 g, 52.12 mmol) to 2- (3-fluorophenyl) -1- (2-hydroxyphenyl) ethanone (10.0 g, 43.43 mmol) in dichloromethane ( 75 ml) and stirred for 10 minutes. Triethylamine (65.4 ml, 0.469 mol) is added dropwise and stirred at RT for 24 hours. The reaction mixture was quenched with water, extracted with dichloromethane, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by column chromatography with ethyl acetate: petroleum ether to provide the title compound as an off-white solid (9.0 g, 55%). 1H-NMR (8 ppm, CDCI3, 400 MHz): 8.23 (dd, J = 7.9, 1.2 Hz, 1H), 7.74-7.70 (m, 1H), 7.58 ( d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.37 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 7.29-7, 15 (m, 5H), 7.09 (dt, J = 8.6, 1.7 Hz, 1H), 7.00-6.90 (m, 2H), 4.51-4.35 (m, 3H), 1.57 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
Etapa 2: (R)-3-(3-fluorofenil)-2-(1-hidroxietil)-4H-cromen-4-ona: Se agrega tribromuro de boro (1M en diclorometano, 36,5 ml, 0,145 mmol) gota a gota a (R)-2-(1-(benciloxi)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona (5,0 g, 13,35 mmol) en diclorometano (50 ml) enfriado a -78°C y se agitó durante 1 hora. Se inactivó la mezcla de reacción con solución de HCI 2N, se extrajo con diclorometano, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna con acetato de etilo:éter de petróleo para proporcionar (R)-3-(3-fluorofenil)-2-(1-hidroxietil)-4H-cromen-4-ona como un sólido blancuzco (3,05 g, 80%). Step 2: (R) -3- (3-fluorophenyl) -2- (1-hydroxyethyl) -4H-chromen-4-one : Add boron tribromide (1M in dichloromethane, 36.5 ml, 0.145 mmol) drop dropwise to (R) -2- (1- (benzyloxy) ethyl) -3- (3-fluorophenyl) -4H-chromen-4-one (5.0 g, 13.35 mmol) in dichloromethane (50 ml) cooled to -78 ° C and stirred for 1 hour. The reaction mixture was quenched with 2N HCl solution, extracted with dichloromethane, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by column chromatography with ethyl acetate: petroleum ether to provide (R) -3- (3-fluorophenyl) -2- (1-hydroxyethyl) -4H-chromen-4-one as an off-white solid (3.05g, 80%).
1H-RMN (8 ppm, CDCI3, 400 MHz): 8,24 (dd, J = 7,9, 1,5 Hz, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,54 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,44 (m, 2H), 7,13-7,01 (m, 3H), 4,71 (q, J = 6,6 Hz, 1H), 1,56 (d, J =6,5 Hz, 3H). Masa: 284,9(M+). Pureza: 99,73%. [a]25D -0,605 (c = 1, CHCI3). Exceso enantiomérico: 95,2%, enriquecido en el isómero que eluyó en última instancia (tiempo de retención: 10,19 minutos) según se determina por HPLC en una columna Chiralpak AD-H.1H-NMR (8 ppm, CDCI3, 400 MHz): 8.24 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.54 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.44 (m, 2H), 7.13-7.01 (m, 3H), 4.71 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 1.56 ( d, J = 6.5 Hz, 3H). Mass: 284.9 (M +). Purity: 99.73%. [a] 25D -0.605 (c = 1, CHCl3). Enantiomeric excess: 95.2%, enriched in the isomer that ultimately eluted (retention time: 10.19 minutes) as determined by HPLC on a Chiralpak AD-H column.
Ejemplo 7Example 7
Etapa 1: 4-clorobenzoato de (S)-1-(3-(3-fluorofenil)-4-oxo-4H-cromen-2-il)etilo: Se agrega ácido 4-clorobenzoico (1,10 g, 2,15 mmol) y trifenilfosfina (2,70 g, 10,55 mmol) a una solución del Ejemplo 6 (2,00 g, 7,03 mmol) en THF (20 ml) y se calienta a 45 °C, seguidos de diisopropilazodicarboxilato (2,0 ml, 10,55 mmol). Se calienta la mezcla a reflujo durante 1 hora, se concentró y se purificó el residuo por cromatografía en columna con acetato de etilo:éter de petróleo para obtener el compuesto del título como un sólido blancuzco (2,35 g, 79%) que se usó en la siguiente etapa sin purificación. Step 1: (S) -1- (3- (3-fluorophenyl) -4-oxo-4H-chromen-2-yl) ethyl 4-chlorobenzoate: Add 4-chlorobenzoic acid (1.10 g, 2, 15 mmol) and triphenylphosphine (2.70 g, 10.55 mmol) to a solution of Example 6 (2.00 g, 7.03 mmol) in THF (20 ml) and heated to 45 ° C, followed by diisopropylazodicarboxylate (2.0 ml, 10.55 mmol). The mixture was refluxed for 1 hour, concentrated, and the residue was purified by column chromatography with ethyl acetate: petroleum ether to obtain the title compound as an off-white solid (2.35 g, 79%) which was used in the next step without purification.
Etapa 2: (S)-3-(3-fluorofenil)-2-(1-hidroxietil)-4H-cromen-4-ona: Se agrega carbonato de potasio (0,384 g, 2,77 mmol) a 0 °C a 4-clorobenzoato de (R)-11-(3-(3-fluorofenil)-4-oxo-4H-cromen-2-il)etilo (2,35 g, 5,55 mmol) en metanol (20 ml). Luego de 30 minutos, se concentró el metanol, se inactivo con HCI 2N y se extrajo con acetato de etilo. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna con acetato de etilo:éter de petróleo para proporcionar (S)-3-(3-fluorofenil)-2-(1-hidroxietil)-4H-cromen-4-ona como un sólido amarillo pálido (1,15 g, 73%). Exceso enantiomérico: 95,2%, enriquecido en el isómero de elución rápida (tiempo de retención: 8,75 minutos) según se determina por HPLC en una columna Chiralpak AD-H. Step 2: (S) -3- (3-fluorophenyl) -2- (1-hydroxyethyl) -4H-chromen-4-one : Potassium carbonate (0.384 g, 2.77 mmol) is added at 0 ° C to (R) -11- (3- (3-fluorophenyl) -4-oxo-4H-chromen-2-yl) ethyl 4-chlorobenzoate (2.35 g, 5.55 mmol) in methanol (20 ml). After 30 minutes, the methanol was concentrated, quenched with 2N HCl, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by column chromatography with ethyl acetate: petroleum ether to provide (S) -3- (3-fluorophenyl) -2- (1-hydroxyethyl) -4H-chromen-4-one as a yellow solid pale (1.15 g, 73%). Enantiomeric excess: 95.2%, enriched in the fast-eluting isomer (retention time: 8.75 minutes) as determined by HPLC on a Chiralpak AD-H column.
Con el fin de comprender en su totalidad la invención y de demostrar sus diversas realizaciones, se proporcionan a continuación determinados ejemplos detallados que ilustran la utilidad y/o el rendimiento de la presente invención.In order to fully understand the invention and to demonstrate its various embodiments, certain detailed examples illustrating the utility and / or performance of the present invention are provided below.
Ejemplo ilustrativo 1Illustrative example 1
(R)-2-(1-(4-amino-3-(3-fluoro-4-morfolinofenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona(R) -2- (1- (4-amino-3- (3-fluoro-4-morpholinophenyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-1-yl) ethyl) -5-fluoro-3 - (3-fluorophenyl) -4H-chromen-4-one
El presente ejemplo también se describe en el Ejemplo 59 de WO 2012/151525. Se agrega tris(4-metoxifenil)fosfina (0,134 g, 0,381 mmol) y diisopropilazodicarboxilato (0,07 ml, 0,381 mmol) a una solución de 3-(3-fluoro-4-morfolinofenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (0,080 g, 0,254 mmol) en THF (2 ml) y se agitó a temperatura ambiente (TA) durante 10 minutos. Se agrega (-)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-2-(1-hidroxietil)-4H-cromen-4-ona (0,077 g, 0,254 mmol) a esta mezcla y se agitó durante 12 horas. Se diluye la mezcla de reacción en agua y se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio y se concentra a presión reducida. El producto bruto se purifica por cromatografía en columna con metanol:diclorometano para proporcionar el compuesto del título como un sólido blancuzco. MP: 242-245 °C. Exceso enantiomérico: 96,21% Masa: 599,1 (M++1).The present example is also described in Example 59 of WO 2012/151525. Tris (4-methoxyphenyl) phosphine (0.134 g, 0.381 mmol) and diisopropylazodicarboxylate (0.07 ml, 0.381 mmol) are added to a solution of 3- (3-fluoro-4-morpholinophenyl) -1H-pyrazolo [3,4 -d] pyrimidin-4-amine (0.080 g, 0.254 mmol) in THF (2 ml) and stirred at room temperature (RT) for 10 minutes. (-) - 5-fluoro-3- (3-fluorophenyl) -2- (1-hydroxyethyl) -4H-chromen-4-one (0.077 g, 0.254 mmol) is added to this mixture and stirred for 12 hours. The reaction mixture is diluted in water and extracted with ethyl acetate. The organic layer is dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The crude product is purified by column chromatography with methanol: dichloromethane to provide the title compound as an off-white solid. MP: 242-245 ° C. Enantiomeric excess: 96.21% Mass: 599.1 (M ++ 1).
Ejemplo ilustrativo 2Illustrative example 2
(+)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona(+) - 2- (1- (9H-purin-6-ylamino) ethyl) -5-fluoro-3- (3-fluorophenyl) -4H-chromen-4-one
El presente ejemplo también se describe en el Ejemplo 68 de WO 2012/151525. El compuesto del título se obtiene como un sólido blancuzco mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo ilustrativo 1 a partir de 9-tritil-9H-purin-6-ilcarbamato de terc-butilo (0,235 g, 0,494 mmol), (-)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-2-(1-hidroxietil)-4H-cromen-4-ona (0,150 g, 0,494 mmol), trifenilfosfina (0,194 g, 0,741 mmol), THF (8 ml) y diisopropilazodicarboxilato (0,15 ml, 0,749 mmol), seguido por la escisión del intermediario con ácido trifluoroacético (1,8 ml) y diclorometano (5 ml). MP: 194-197 °C. Exceso enantiomérico: 99,62%. [a]25D 142,00 (c = 1, CHCI3). Masa: 420,1 (M++1).The present example is also described in Example 68 of WO 2012/151525. The title compound is obtained as an off-white solid by a procedure similar to that described in Illustrative Example 1 from tert-butyl 9-trityl-9H-purin-6-ylcarbamate (0.235 g, 0.494 mmol), (-) -5-fluoro-3- (3-fluorophenyl) -2- (1-hydroxyethyl) -4H-chromen-4-one (0.150 g, 0.494 mmol), triphenylphosphine (0.194 g, 0.741 mmol), THF (8 mL) and diisopropylazodicarboxylate (0.15 ml, 0.749 mmol), followed by cleavage of the intermediate with trifluoroacetic acid (1.8 ml) and dichloromethane (5 ml). MP: 194-197 ° C. Enantiomeric excess: 99.62%. [a] 25D 142.00 (c = 1, CHCl3). Mass: 420.1 (M + 1).
Ejemplo ilustrativo 3Illustrative example 3
(+)2-(1-(4-amino-3-(4-isopropoxi-3-metilfenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona(+) 2- (1- (4-amino-3- (4-isopropoxy-3-methylphenyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-1-yl) ethyl) -5-fluoro-3- (3-fluorophenyl) -4H-chromen-4-one
El presente ejemplo también se describe en el Ejemplo 114 de WO 2012/151525. El compuesto del título se obtiene como un sólido blancuzco mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo ilustrativo 1 a partir de 3-(4-isopropoxi-3-metilfenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (0,150 g, 0,529 mmol), (-)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-2-(1-hidroxietil)-4H-cromen-4-ona (0,145 g, 0,481 mmol), tris-4- metoxifenilfosfina (0,254 g, 0,721 mmol), THF (3 ml) y diisopropilazodicarboxilato (0,14 ml, 0,721 mmol). MP: 217-220 °C. 1H-RMN (8 ppm, CDCI3, 400 MHz): 58,22 (s, 1H), 7,61 (dt, J=8,4, 5,4 Hz, 1H), 7,43 (m, 2H), 7,29 (m, 2H), 7,05-6,97 (m, 4H), 6,92 (d, J=9,4 Hz, 1H), 6,07 (q, J=7,1 Hz, 1H), 5,42 (s, 2H), 4,63 (quinteto, J=6,0 Hz, 1H), 2,28 (s, 3H), 1,97 (d, J=7,1 Hz, 3H), 1,39 (d, J=6,0 Hz, 6H). Exceso enantiomérico: 100% tal como se determinó por HPLC en una columna Chiralpak AD-H, enriquecido con el isómero de elución rápida (tiempo de retención = 9,36 minutos) [a]25D 176,04 (c = 1, CHCI3).The present example is also described in Example 114 of WO 2012/151525. The title compound is obtained as an off-white solid by a procedure similar to that described in Illustrative Example 1 from 3- (4-isopropoxy-3-methylphenyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4- amine (0.150 g, 0.529 mmol), (-) - 5-fluoro-3- (3-fluorophenyl) -2- (1-hydroxyethyl) -4H-chromen-4-one (0.145 g, 0.481 mmol), tris- 4- methoxyphenylphosphine (0.254 g, 0.721 mmol), THF (3 ml) and diisopropylazodicarboxylate (0.14 ml, 0.721 mmol). MP: 217-220 ° C. 1H-NMR (8 ppm, CDCI3, 400 MHz): 58.22 (s, 1H), 7.61 (dt, J = 8.4, 5.4 Hz, 1H), 7.43 (m, 2H) , 7.29 (m, 2H), 7.05-6.97 (m, 4H), 6.92 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.07 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 5.42 (s, 2H), 4.63 (quintet, J = 6.0 Hz, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.97 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.39 (d, J = 6.0 Hz, 6H). Enantiomeric excess: 100% as determined by HPLC on a Chiralpak AD-H column, enriched with the fast-eluting isomer (retention time = 9.36 minutes) [a] 25D 176.04 (c = 1, CHCl3) .
Ejemplo ilustrativo 4Illustrative example 4
(-)2-(1-(4-amino-3-(4-isopropoxi-3-metilfenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona(-) 2- (1- (4-amino-3- (4-isopropoxy-3-methylphenyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-1-yl) ethyl) -5-fluoro-3- (3-fluorophenyl) -4H-chromen-4-one
El presente ejemplo también se describe en el Ejemplo 115 de WO 2012/151525. El compuesto del título se obtiene como un sólido blancuzco mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo ilustrativo 1 a partir de 3-(4-isopropoxi-3-metilfenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (0,128 g, 0,453 mmol), (+)-5-fluoro-3-(3 fluorofenil)-2-(1-hidroxietil)-4H-cromen-4-ona (0,125 g, 0,412 mmol), tris-4-metoxitrifenilfosfina (0,217 g, 0,618 mmol), THF (3 ml) y diisopropilazodicarboxilato (0,12 ml, 0,618 mmol). MP: 221-224 °C. 1H-RMN (8 ppm, CDCI3, 400 MHz): 58,22 (s, 1H), 7,61 (dt, J = 8,4, 5,5 Hz, 1H), 7,43 (m, 2H), 7,29 (m, 2H), 7,05-6,95 (m, 4H), 6,92 (d, J=9,5 Hz, 1H), 6,05 (q, J=7,1 Hz, 1H), 5,40 (s, 2H), 4,62 (quinteto, J=6,0 Hz, 1H), 2,28 (s, 3H), 1,99 (d, J=7,2 Hz, 3H), 1,39 (d, J=6,0 Hz, 6H). Exceso enantiomérico: 99,6% tal como se determinó por HPLC en una columna Chiralpak AD-H, enriquecido con el isómero que eluyó en última instancia (tiempo de retención = 11,43 minutos) [a]25D -183,59 (c = 1, CHCI3).The present example is also described in Example 115 of WO 2012/151525. The title compound is obtained as an off-white solid by a procedure similar to that described in Illustrative Example 1 from 3- (4-isopropoxy-3-methylphenyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4- amine (0.128 g, 0.453 mmol), (+) - 5-fluoro-3- (3-fluorophenyl) -2- (1-hydroxyethyl) -4H-chromen-4-one (0.125 g, 0.412 mmol), tris-4-methoxytriphenylphosphine (0.217 g, 0.618 mmol) , THF (3 ml) and diisopropylazodicarboxylate (0.12 ml, 0.618 mmol). MP: 221-224 ° C. 1H-NMR (8 ppm, CDCI3, 400 MHz): 58.22 (s, 1H), 7.61 (dt, J = 8.4, 5.5 Hz, 1H), 7.43 (m, 2H) , 7.29 (m, 2H), 7.05-6.95 (m, 4H), 6.92 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.05 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.62 (quintet, J = 6.0 Hz, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.99 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.39 (d, J = 6.0 Hz, 6H). Enantiomeric excess: 99.6% as determined by HPLC on a Chiralpak AD-H column, enriched with the isomer that ultimately eluted (retention time = 11.43 minutes) [a] 25D -183.59 (c = 1, CHCI3).
(S)/(R)-2-(1-aminoetil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona(S) / (R) -2- (1-aminoethyl) -5-fluoro-3- (3-fluorophenyl) -4H-chromen-4-one
El presente ejemplo también se describe en el Intermediario 141-143 de WO 2012/151525.The present example is also described in Intermediate 141-143 of WO 2012/151525.
Etapa 1: Metanosulfonato de (S)/(R)-1-(5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4-oxo-4H-cromen-2-il)etilo: Se agrega cloruro de metanosulfonilo (0,400 ml, 5,27 mmol) a una solución fría de (+)-5-fluoro-3-(3- fluorofenil)-2-(1-hidroxietil)-4H-cromen-4-ona (0,800 g, 2,63 mmol) en diclorometano (16 ml) y trietilamina (1,10 ml, 7,91 mmol) con agitación y a temperatura ambiente durante 2 horas. Se inactiva la masa de reacción con agua, se extrae con diclorometano, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra para obtener el compuesto del título como un sólido marrón que se utiliza como tal en la etapa posterior. Step 1 : (S) / (R) -1- (5-fluoro-3- (3-fluorophenyl) -4-oxo-4H-chromen-2-yl) ethyl methanesulfonate: Add methanesulfonyl chloride (0.400 ml , 5.27 mmol) to a cold solution of (+) - 5-fluoro-3- (3-fluorophenyl) -2- (1-hydroxyethyl) -4H-chromen-4-one (0.800 g, 2.63 mmol ) in dichloromethane (16 ml) and triethylamine (1.10 ml, 7.91 mmol) with stirring and at room temperature for 2 hours. The reaction mass is quenched with water, extracted with dichloromethane, dried over sodium sulfate and concentrated to obtain the title compound as a brown solid which is used as such in the subsequent step.
Etapa 2:(S)/(R)-2-(1-azidoetil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona: Se agrega azida de sodio (0,306 g, 4,72 mmol) a una solución de metanosulfonato de (S)/(R)-1-(5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4-oxo-4H-cromen-2-il)etilo (0,900 g, 2,36 mmol) en DMF (18 ml) y se calienta a 60 °C. Luego de 2 horas, la masa de reacción se inactiva con agua, se extrae con diclorometano, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra. El producto bruto se analiza por cromatografía en columna con acetato de etilo:éter de petróleo para obtener el compuesto del título como un líquido marrón que se usa como tal en la siguiente etapa. Step 2 : (S) / (R) -2- (1-azidoethyl) -5-fluoro-3- (3-fluorophenyl) -4H-chromen-4-one: Sodium azide (0.306 g, 4, 72 mmol) to a methanesulfonate solution of (S) / (R) -1- (5-fluoro-3- (3-fluorophenyl) -4-oxo-4H-chromen-2-yl) ethyl (0.900 g, 2 , 36 mmol) in DMF (18 ml) and heated to 60 ° C. After 2 hours, the reaction mass is quenched with water, extracted with dichloromethane, dried over sodium sulfate, and concentrated. The crude product is analyzed by column chromatography with ethyl acetate: petroleum ether to obtain the title compound as a brown liquid which is used as such in the next step.
Etapa 3:(S)/(R)-2-(1-aminoetil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona: Se agrega trifenilfosfina (0,455 g, 1,73 mmol) a una solución de (S)/(R)-2-(1-azidoetil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenN)-4H-cromen-4-ona (0,600 g, 1,82 mmol) en THF (2,4 ml) y agua (1,2 ml), y se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. La masa de reacción se inactiva con agua, se extrae con acetato de etilo, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra. Se realiza cromatografía en columna al producto bruto con metanol:diclorometano para obtener el compuesto del título como un líquido marrón. Step 3 : (S) / (R) -2- (1-aminoethyl) -5-fluoro-3- (3-fluorophenyl) -4H-chromen-4-one: Add triphenylphosphine (0.455 g, 1.73 mmol ) to a solution of (S) / (R) -2- (1-azidoethyl) -5-fluoro-3- (3-fluorophenN) -4H-chromen-4-one (0.600 g, 1.82 mmol) in THF (2.4 ml) and water (1.2 ml), and stirred at room temperature for 14 hours. The reaction mass is quenched with water, extracted with ethyl acetate, dried over sodium sulfate, and concentrated. Column chromatography is performed on the crude product with methanol: dichloromethane to obtain the title compound as a brown liquid.
Ejemplo ilustrativo 6Illustrative example 6
(S)/(R)-5-fluoro-2-(1-(2-fluoro-9H-purin-6-iIamino)etil)-3-(3-fluorofenil-1)-4H-cromen-4-ona(S) / (R) -5-fluoro-2- (1- (2-fluoro-9H-purin-6-iIamino) ethyl) -3- (3-fluorophenyl-1) -4H-chromen-4-one
El presente ejemplo también se describe en el Ejemplo 136 de WO 2012/151525. Se agrega terc-butanol (1,5 ml), N,N-diisopropiletilamina (0,25 ml, 1,46 mmol) y 6-cloro-2-fluoro-9H-purina (0,102 g, 0,663 mmol) a una solución de (S)/(R)-2-(1-aminoetil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona (0,22 g, 0,730 mmol) y se calienta a reflujo durante 248 h. La mezcla de reacción se concentra, se inactiva con agua, se extrae con acetato de etilo, se seca con sulfato de sodio y se concentra. El producto bruto se purifica por cromatografía en columna con metanol:acetato de etilo para proporcionar el compuesto del título como un sólido marrón. MP: 183-186 °C. Masa: 437,9 (M+). Exceso enantiomérico: 33% como se determinó por HPLC en una columna Chiralpak AD-H, enriquecida con el isómero de elución rápida (tiempo de retención= 7,21 minutos).The present example is also described in Example 136 of WO 2012/151525. Tert-butanol (1.5 ml), N, N-diisopropylethylamine (0.25 ml, 1.46 mmol) and 6-chloro-2-fluoro-9H-purine (0.102 g, 0.663 mmol) are added to a solution of (S) / (R) -2- (1-aminoethyl) -5-fluoro-3- (3-fluorophenyl) -4H-chromen-4-one (0.22 g, 0.730 mmol) and heated under reflux for 248 h. The reaction mixture is concentrated, quenched with water, extracted with ethyl acetate, dried over sodium sulfate, and concentrated. The crude product is purified by column chromatography with methanol: ethyl acetate to provide the title compound as a brown solid. MP: 183-186 ° C. Mass: 437.9 (M +). Enantiomeric excess: 33% as determined by HPLC on a Chiralpak AD-H column, enriched with the fast-eluting isomer (retention time = 7.21 minutes).
Ejemplo ilustrativo 7Illustrative example 7
(S)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino) etil)-6-bromo-3-fenil-4H-cromen-4-ona(S) -2- (1- (9H-purin-6-ylamino) ethyl) -6-bromo-3-phenyl-4H-chromen-4-one
El presente ejemplo también se describe en el Ejemplo 24 de WO 2011/055215. Se agrega N,N-diisopropiletilamina (0,2 ml, 1,162 mmoles) y 6-bromopurina (0,087 g, 0,435 mmoles) a una solución de (S)-2-(1-aminoetil)-6-bromo-3-fenil-4H-cromen-4-ona (0,20 g, 0,581 mmoles) en terc-butanol (6 ml) y se calienta a reflujo durante 24 horas. La mezcla de reacción se concentra, se diluye con agua, se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio y se concentra a presión reducida. El producto bruto se purifica por cromatografía en columna con metanol:acetato de etilo para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo. MP: 151- 154 °C. 1H-RMN (8 ppm, DMSO-Ds, 400 MHz): 512,94(s,1H), 8,09 (br s, 3H), 7,94 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,42 (m, 6H), 5,22 (br t,1H), 1,82 (d, J = 6,4Hz, 3H). Masa: 463,99 (M+1). The present example is also described in Example 24 of WO 2011/055215. N, N-diisopropylethylamine (0.2 ml, 1.162 mmol) and 6-bromopurine (0.087 g, 0.435 mmol) are added to a solution of (S) -2- (1-aminoethyl) -6-bromo-3-phenyl -4H-chromen-4-one (0.20 g, 0.581 mmol) in tert-butanol (6 ml) and refluxed for 24 hours. The reaction mixture is concentrated, diluted with water, extracted with ethyl acetate. The organic layer is dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The crude product is purified by column chromatography with methanol: ethyl acetate to provide the title compound as a yellow solid. MP: 151-154 ° C. 1H-NMR (8 ppm, DMSO-Ds, 400 MHz): 512.94 (s, 1H), 8.09 (br s, 3H), 7.94 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.7Hz, 1H), 7.42 (m, 6H), 5.22 (br t, 1H), 1.82 (d, J = 6.4Hz, 3H). Mass: 463.99 (M + 1).
Ejemplo ilustrativo 8Illustrative example 8
(R)-2-(1-(9H-purin-6-Namino)etN)-3-(3-fluorofenN)-4H-cromen-4-ona(R) -2- (1- (9H-purin-6-Namino) etN) -3- (3-fluorophenN) -4H-chromen-4-one
El presente ejemplo también se describe en el Ejemplo 56 de WO 2011/055215. Se agrega N,N-diisopropiletilamina (0,53 ml, 3,04 mmoles) y 6-bromopurina (0,242 g, 1,21 mmoles) a una solución de (R)-2-(1-amino-etil)3-(3-fluoro-fenil)-cromen-4-ona (0,41 g, 1,52 mmoles) en terc-butanol (7 ml) y se calienta a reflujo durante 24 horas. La mezcla de reacción se concentra, se diluye con agua y se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio y se concentra a presión reducida. El producto bruto se purifica por cromatografía en columna con metanol:acetato de etilo para proporcionar el compuesto del título como un sólido blancuzco. MP: 274-276 °C. 1H-RMN (5 ppm, DMSO-Da, 400 MHz): 5 12,96(s, 1H), 8,14-8,01(m, 4H), 8,11 (s, 1H), 7,81 (dt, J = 8,5, 1,5 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 8,4Hz, 1H), 7,49 (m, 2H), 7,25-7,19 (m, 3H), 5,18 (br m, 1H), 1,56 (d, J = 7,0Hz, 3H). Masa: 402,04 (M++1).The present example is also described in Example 56 of WO 2011/055215. N, N-diisopropylethylamine (0.53 ml, 3.04 mmol) and 6-bromopurine (0.242 g, 1.21 mmol) are added to a solution of (R) -2- (1-amino-ethyl) 3- (3-fluoro-phenyl) -chromen-4-one (0.41 g, 1.52 mmol) in tert-butanol (7 ml) and reflux for 24 hours. The reaction mixture is concentrated, diluted with water, and extracted with ethyl acetate. The organic layer is dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The crude product is purified by column chromatography with methanol: ethyl acetate to provide the title compound as an off-white solid. MP: 274-276 ° C. 1H-NMR (5 ppm, DMSO-Da, 400 MHz): 12.96 (s, 1H), 8.14-8.01 (m, 4H), 8.11 (s, 1H), 7.81 (dt, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.25-7.19 (m , 3H), 5.18 (br m, 1H), 1.56 (d, J = 7.0Hz, 3H). Mass: 402.04 (M + 1).
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