ES2761373T3 - Ophthalmic compositions with improved drying and retention protection - Google Patents
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Abstract
Una composición oftálmica que comprende del 0,1 % p/v al 0,2 % p/v de galactomanano, del 0,13 % p/v al 0,17 % p/v de ácido hialurónico y del 1,0 % p/v al 2,0 % p/v de cis-diol, en donde dicho cis-diol es sorbitol.An ophthalmic composition comprising 0.1% w / v to 0.2% w / v galactomannan, 0.13% w / v to 0.17% w / v hyaluronic acid, and 1.0% w / v to 2.0% w / v cis-diol, wherein said cis-diol is sorbitol.
Description
DESCRIPCIÓNDESCRIPTION
Composiciones oftálmicas con protección contra la desecación y retención mejoradasOphthalmic compositions with improved drying and retention protection
Campo técnico de la invenciónTechnical field of the invention
La presente invención se refiere a composiciones de lágrima artificial y a composiciones para el suministro de fármacos oftálmicos y más específicamente a composiciones que comprenden un galactomanano tal como goma guar, ácido hialurónico y un cis-diol.The present invention relates to artificial tear compositions and compositions for the delivery of ophthalmic drugs and more specifically to compositions comprising a galactomannan such as guar gum, hyaluronic acid and a cis-diol.
Antecedentes de la invenciónBackground of the Invention
Las composiciones oftálmicas para aplicación tópica y en particular las composiciones de lágrima artificial, comprenden compuestos que lubrican y protegen la superficie ocular. En el contexto de los trastornos de sequedad ocular, las composiciones de lágrima artificial pueden evitar síntomas tales como dolor e incomodidad y pueden prevenir la bioadhesión y el daño al tejido inducidos por la fricción. Hay disponible un gran número de compuestos potenciales que son útiles como lubricantes y protectores de la superficie ocular. Por ejemplo, ciertos productos de lágrima artificial comercializados contienen polímeros naturales tales como galactomananos. Otros lubricantes y protectores de la superficie ocular incluyen, por ejemplo, carboximetilcelulosa, glucomanano, glicerol e hidroxipropilmetilcelulosa.Ophthalmic compositions for topical application, and in particular artificial tear compositions, comprise compounds that lubricate and protect the ocular surface. In the context of dry eye disorders, artificial tear compositions can prevent symptoms such as pain and discomfort and can prevent friction-induced bioadhesion and tissue damage. A large number of potential compounds are available that are useful as lubricants and protectors for the ocular surface. For example, certain commercially available artificial tear products contain natural polymers such as galactomannans. Other lubricants and eye surface protectors include, for example, carboxymethyl cellulose, glucomannan, glycerol, and hydroxypropyl methyl cellulose.
Como se indicó anteriormente, se han descrito previamente composiciones oftálmicas en las que se utilizan compuestos de galactomanano tales como goma guar. En la Patente Estadounidense número US 6,403,609 para Asgharian, titulada Ophthalmic compositions containing galactomannan polymers and borate, se describen tales sistemas y se incorpora en la presente memoria como referencia en su totalidad. En la Patente Estadounidense US 2009/0270345 A1 se describen formulaciones oftálmicas que comprenden galactomananos tales como goma guar o hidroxipropil guar y un cis-diol tal como sorbitol, que son adecuadas para el suministro de fármacos. En la Patente Estadounidense US 2007/0128156 A1 se describen composiciones oftálmicas que comprenden una combinación de dos polímeros tales como ácido hialurónico y goma guar, que son adecuados como lágrimas artificiales o como vehículos para fármacos oftálmicos. Las formulaciones farmacéuticas tópicas que comprenden ácido hialurónico e hidroxipropil guar se conocen a partir de la Patente Estadounidense US 2010/0087550 A1. En la Patente Estadounidense US 2011/0275593 A1 se describen composiciones oftálmicas que comprenden galactomananos tales como goma guar o hidroxipropil guar y un alcohol diol tal como sorbitol. En la Patente Japonesa JP H09 227385 A se describen composiciones que comprenden ácido hialurónico y poliol, tal como sorbitol, para cirugía oftálmica.As noted above, ophthalmic compositions have previously been described using galactomannan compounds such as guar gum. Such systems are described in US Patent No. US 6,403,609 to Asgharian, entitled Ophthalmic compositions containing galactomannan polymers and borate, and is incorporated herein by reference in its entirety. Ophthalmic formulations comprising galactomannans such as guar gum or hydroxypropyl guar and a cis-diol such as sorbitol, which are suitable for drug delivery, are described in United States Patent US 2009/0270345 A1. Ophthalmic compositions comprising a combination of two polymers such as hyaluronic acid and guar gum, which are suitable as artificial tears or as carriers for ophthalmic drugs, are described in US Patent US 2007/0128156 A1. Topical pharmaceutical formulations comprising hyaluronic acid and hydroxypropyl guar are known from US Patent 2010/0087550 A1. Ophthalmic compositions comprising galactomannans such as guar gum or hydroxypropyl guar and an alcohol diol such as sorbitol are described in US Patent US 2011/0275593 A1. Compositions comprising hyaluronic acid and polyol, such as sorbitol, for ophthalmic surgery are described in Japanese Patent JP H09 227385 A.
Aunque las composiciones de lágrimas artificiales existentes han encontrado algún éxito, permanecen los problemas en el tratamiento de la sequedad ocular, sin embargo. El uso de sustitutos de lágrimas, si bien eficaces temporalmente, generalmente requieren la aplicación repetida a lo largo de las horas de vigilia del paciente. No es raro que el paciente tenga que aplicarse solución de lágrima artificial de diez a veinte veces a lo largo del día. Dicha tarea no solo es tediosa y lleva tiempo, sino que también es potencialmente muy cara. Se ha indicado que los síntomas pasajeros de la sequedad ocular asociada a la cirugía refractiva duran en algunos casos de seis semanas a seis meses o más después de la cirugía.Although existing artificial tear compositions have found some success, problems remain in treating dry eyes, however. The use of tear substitutes, while temporarily effective, generally requires repeated application throughout the patient's waking hours. It is not uncommon for the patient to have to apply artificial tear solution ten to twenty times throughout the day. Such a task is not only tedious and time consuming, but it is also potentially very expensive. The transient symptoms of dry eye associated with refractive surgery have been reported to last in some cases from six weeks to six months or more after surgery.
Breve sumario de la invenciónBrief summary of the invention
La presente invención se refiere a:The present invention relates to:
1. Una composición oftálmica que comprende un contenido del 0,1 % p/v al 0,2 % p/v de galactomanano, del 0,13 % p/v al 0,17 % p/v de ácido hialurónico y del 1,0 % p/v al 2,0 % p/v de cis-diol, en donde dicho cis-diol es sorbitol.1. An ophthalmic composition comprising a content of 0.1% w / v to 0.2% w / v of galactomannan, 0.13% w / v to 0.17% w / v of hyaluronic acid and 1 0.0% w / v to 2.0% w / v cis-diol, wherein said cis-diol is sorbitol.
2. Una composición según el artículo 1, que comprende un contenido del 0,17 % p/v al 0,18 % p/v de goma guar, del 0,13 % p/v al 0,17 % p/v de hialuronato sódico y 1,4 % p/v de sorbitol.2. A composition according to article 1, comprising a content of 0.17% w / v to 0.18% w / v of guar gum, 0.13% w / v to 0.17% w / v of sodium hyaluronate and 1.4% w / v sorbitol.
3. Una composición según el artículo 1, en donde dicho galactomanano se selecciona del grupo que consiste en:3. A composition according to article 1, wherein said galactomannan is selected from the group consisting of:
goma guar, hidroxilpropil guar y combinaciones de las mismas.Guar gum, hydroxypropyl guar, and combinations thereof.
4. Una composición según el artículo 1, que comprende además un borato, en donde dicho borato es ácido bórico. 4. A composition according to article 1, further comprising a borate, wherein said borate is boric acid.
5. Una composición según el artículo 1, que comprende además un demulcente seleccionado del grupo que consiste en: glicerina, polivinilpirrolidona, poli(óxido de etileno), polietilenglicol, propilenglicol, poli(ácido acrílico) y combinaciones de los mismos.5. A composition according to article 1, further comprising a demulcent selected from the group consisting of: glycerin, polyvinylpyrrolidone, poly (ethylene oxide), polyethylene glycol, propylene glycol, polyacrylic acid and combinations thereof.
6. Una composición según el artículo 5, en donde dicho demulcente es polipropilenglicol o polietilenglicol.6. A composition according to article 5, wherein said demulcent is polypropylene glycol or polyethylene glycol.
7. Una composición según el artículo 1, que comprende además un compuesto farmacéuticamente activo. 8. Una composición según el artículo 1, para uso en el tratamiento de una enfermedad oftálmica.7. A composition according to article 1, further comprising a pharmaceutically active compound. 8. A composition according to article 1, for use in the treatment of an ophthalmic disease.
9. Una composición para uso según el artículo 8, en donde la enfermedad oftálmica es sequedad ocular.9. A composition for use according to article 8, wherein the ophthalmic disease is dry eyes.
Las composiciones de la invención proporcionan características de protección contra la desecación y características de retención mejoradas. Las composiciones de la presente invención también son útiles como vehículos para el suministro de fármacos para tratamientos oftálmicos.The compositions of the invention provide improved drying protection characteristics and retention characteristics. The compositions of the present invention are also useful as vehicles for the delivery of drugs for ophthalmic treatments.
Los presentes autores han descubierto que la combinación de goma guar y ácido hialurónico muestra un efecto sinérgico respecto a la protección contra la desecación y la retención en la superficie ocular cuando se compara con composiciones que contienen polímero solo.The present authors have discovered that the combination of guar gum and hyaluronic acid shows a synergistic effect regarding protection against desiccation and retention on the ocular surface when compared to compositions containing polymer alone.
Por otra parte, las composiciones de la presente invención muestran una estabilidad mejorada cuando se someten a temperaturas elevadas tales como las experimentadas durante los procesos de esterilización como la esterilización en autoclave.On the other hand, the compositions of the present invention show improved stability when subjected to elevated temperatures such as those experienced during sterilization processes such as autoclave sterilization.
En el breve resumen anterior se describen ampliamente los rasgos y las ventajas técnicas de ciertas realizaciones de la presente invención. Se describirán rasgos y ventajas técnicas adicionales en la descripción detallada de la invención que sigue.The features and technical advantages of certain embodiments of the present invention are broadly described in the above brief summary. Additional features and technical advantages will be described in the detailed description of the invention that follows.
Breve descripción de los dibujosBrief description of the drawings
Se puede adquirir un entendimiento más completo de la presente invención y las ventajas de la misma haciendo referencia a la siguiente descripción, tomada junto con las figuras de los dibujos adjuntos en los que números de referencia similares indican rasgos similares y en donde:A more complete understanding of the present invention and the advantages thereof may be gained by referring to the following description, taken in conjunction with the accompanying drawing figures in which similar reference numbers indicate similar features and wherein:
La figura 1 es un diagrama de barras en que se compara el rendimiento contra la desecación de una composición que comprende tanto hidroxipropil guar como ácido hialurónico con el de composiciones que comprenden hidroxipropil guar o ácido hialurónico;FIG. 1 is a bar chart comparing the performance against drying of a composition comprising both hydroxypropyl guar and hyaluronic acid with that of compositions comprising hydroxypropyl guar or hyaluronic acid;
la figura 2 es un diagrama de barras en que se compara el rendimiento de retención de una composición que comprende hidroxipropil guar y ácido hialurónico con el de composiciones que comprenden hidroxipropil guar o ácido hialurónico solos;Figure 2 is a bar chart comparing the retention performance of a composition comprising hydroxypropyl guar and hyaluronic acid with that of compositions comprising hydroxypropyl guar or hyaluronic acid alone;
la figura 3 es un diagrama de barras en que se compara la retención de las composiciones de polímeros marcados fluorescentemente yFigure 3 is a bar chart comparing the retention of fluorescently labeled polymer compositions and
la figura 4 es un diagrama de barras en que se compara la retención de una composición de hidroxipropil guar/ácido hialurónico con la de una composición de ácido hialurónico/carboximetilcelulosa.Figure 4 is a bar chart comparing the retention of a hydroxypropyl guar / hyaluronic acid composition with that of a hyaluronic acid / carboxymethyl cellulose composition.
Descripción detallada de la invenciónDetailed description of the invention
Las composiciones de la presente invención comprenden un galactomanano tal como goma guar, ácido hialurónico y el cis-diol sorbitol. Los tipos de galactomananos que pueden usarse en la presente invención derivan típicamente de goma guar, goma de garrofín y goma tara. Como se usa en la presente memoria, el término «galactomanano» se refiere a polisacáridos derivados de las gomas naturales anteriores o gomas naturales o sintéticas similares que contienen restos manosa o galactosa, o ambos grupos, como los componentes estructurales principales. Los galactomananos preferidos de la presente invención están constituidos por cadenas lineales de unidades (1-4)-p-D-manopiranosilo con unidades a-D-galactopiranosilo unidas mediante enlaces (1-6). Con los galactomananos preferidos, la relación de D-galactosa a D-manosa varía, pero generalmente será de 1 : 2 a 1 : 4. Los galactomananos que tienen una relación D-galactosa : D-manosa 1 : 2 son los más preferidos. Adicionalmente, otras variaciones químicamente modificadas de los polisacáridos también están incluidas en la definición de «galactomanano». Por ejemplo, se pueden hacer sustituciones hidroxietilo, hidroxipropilo y carboximetilhidroxipropilo a los galactomananos de la presente invención. Las variaciones no iónicas para los galactomananos, como las que contienen grupos alcoxi y alquilo (C1-C6) se prefieren en particular cuando se desea un gel sólido (por ejemplo, sustituciones hidroxilpropilo). Las sustituciones más preferidas son en las posiciones que no sean cis-hidroxilo. Un ejemplo de sustitución no iónica de un galactomanano de la presente invención es hidroxipropil guar, con la sustitución molar de 0,4. También se pueden hacer sustituciones aniónicas a los galactomananos. La sustitución aniónica se prefiere en particular cuando se desean geles con una alta capacidad de respuesta. Un galactomanano está presente en una composición de la presente invención en una concentración del 0,1 % p/v al 0,2 % p/v, preferiblemente en una concentración del 0,17 % p/v al 0,18 % p/v. En una realización, está presente hidroxipropil guar en una concentración del 0,175 % p/v. Los galactomananos preferidos de la presente invención son goma guar e hidroxipropil guar. Se prefiere en particular hidroxipropil guar.The compositions of the present invention comprise a galactomannan such as guar gum, hyaluronic acid, and cis-diol sorbitol. The types of galactomannans that can be used in the present invention are typically derived from guar gum, locust bean gum, and tare gum. As used herein, the term "galactomannan" refers to polysaccharides derived from the above natural gums or similar natural or synthetic gums containing mannose or galactose moieties, or both groups, as the major structural components. The preferred galactomannans of the present invention consist of linear chains of (1-4) -pD-mannopyranosyl units with aD-galactopyranosyl units linked by linkages (1-6). With preferred galactomannans, the D-galactose to D-mannose ratio varies, but will generally be from 1: 2 to 1: 4. Galactomannans having a 1: 2 D-galactose: D-mannose ratio are most preferred. Additionally, other chemically modified variations of polysaccharides are also included in the definition of "galactomannan". For example, hydroxyethyl, hydroxypropyl, and carboxymethylhydroxypropyl substitutions can be made to the galactomannans of the present invention. Nonionic variations for galactomannans, such as those containing alkoxy and (C1-C6) alkyl groups, are particularly preferred when a solid gel is desired (eg, hydroxypropyl substitutions). The most preferred substitutions are at the positions other than cis-hydroxyl. An example of nonionic substitution of a galactomannan of the present invention is hydroxypropyl guar, with the 0.4 molar substitution. Anionic substitutions can also be made to galactomannans. Anionic substitution is particularly preferred when high responsive gels are desired. A galactomannan is present in a composition of the present invention in a concentration of 0.1% w / v to 0.2% w / v, preferably in a concentration of 0.17% w / v to 0.18% w / v v. In one embodiment, hydroxypropyl guar is present at a concentration of 0.175% w / v. The preferred galactomannans of the present invention are guar gum and hydroxypropyl guar. Hydroxypropyl guar is particularly preferred.
Los glucosaminoglucanos como ácido hialurónico son moléculas cargadas negativamente. El ácido hialurónico es un glucosaminaglucano no sulfatado constituido por unidades disacárido que se repiten de N-acetilglucosamina (GlcNAc) y ácido glucurónico (GlcUA) enlazados por uniones glucosídicas beta-1,4 y beta-1,3 alternas. El ácido hialurónico también se conoce como hialuronano, hialuronato o HA. Como se usa en la presente memoria, el término ácido hialurónico también incluye formas de sal de ácido hialurónico como hialuronato de sodio. Las composiciones de la presente invención comprenden ácido hialurónico en una concentración del 0,13 % p/v al 0,17 % p/v. En una realización, está presente hialuronato de sodio en una concentración del 0,15 % p/v. Un ácido hialurónico preferido es el hialuronato de sodio. El peso molecular del ácido hialurónico usado en composiciones de la presente invención puede variar, pero típicamente varía de 0,5 MDa a 2,0 MDa. En una realización, el ácido hialurónico tiene un peso molecular de 900000 MDa a 1 MDa. En otra realización, el ácido hialurónico tiene un peso molecular que varía de 1,9 MDa a 2,0 MDa.Glycosaminoglycans like hyaluronic acid are negatively charged molecules. Hyaluronic acid is an unsulfated glucosamine glucan consisting of repeating disaccharide units of N-acetylglucosamine (GlcNAc) and glucuronic acid (GlcUA) linked by alternate beta-1,4 and beta-1,3 glycosidic linkages. Hyaluronic acid is also known as hyaluronan, hyaluronate, or HA. As used herein, the term hyaluronic acid also includes hyaluronic acid salt forms such as sodium hyaluronate. The compositions of the present invention comprise hyaluronic acid in a concentration of 0.13% w / v to 0.17% w / v. In one embodiment, sodium hyaluronate is present at a concentration of 0.15% w / v. A preferred hyaluronic acid is sodium hyaluronate. The molecular weight of the hyaluronic acid used in compositions of the present invention can vary, but typically ranges from 0.5 MDa to 2.0 MDa. In one embodiment, the hyaluronic acid has a molecular weight of 900,000 MDa to 1 MDa. In another embodiment, the hyaluronic acid has a molecular weight ranging from 1.9 MDa to 2.0 MDa.
El cis-diol que se usa en las composiciones de la presente intención es el sorbitol. El sorbitol está presente en una concentración que varía del 1,0 % p/v al 2,0 % p/v. En una realización, el sorbitol está presente en una concentración del 1,4 %.The cis-diol that is used in the compositions of the present intention is sorbitol. Sorbitol is present in a concentration ranging from 1.0% w / v to 2.0% w / v. In one embodiment, sorbitol is present in a concentration of 1.4%.
Cuando está presente en una composición de la presente invención, el borato está típicamente en una concentración que varía del 0,1 % p/v al 1,8 % p/v. En una realización preferida, el borato está presente en una concentración que varía del 0,3 % p/v al 0,4 % p/v. En una realización de la presente invención, el ácido bórico está presente en una concentración del 0,35 % p/v. Como se usa en la presente memoria, el término «borato» se refiere a todas las formas de boratos farmacéuticamente adecuadas, incluidos, entre otros, ácido bórico y boratos de metales alcalinos tales como borato de sodio y borato de potasio. El ácido bórico es el borato preferido usado con las realizaciones de la presente invención.When present in a composition of the present invention, borate is typically in a concentration ranging from 0.1% w / v to 1.8% w / v. In a preferred embodiment, borate is present in a concentration ranging from 0.3% w / v to 0.4% w / v. In one embodiment of the present invention, boric acid is present in a concentration of 0.35% w / v. As used herein, the term "borate" refers to all pharmaceutically suitable forms of borates, including but not limited to boric acid and alkali metal borates such as sodium borate and potassium borate. Boric acid is the preferred borate used with the embodiments of the present invention.
Las composiciones de la presente invención pueden comprender opcionalmente uno o más excipientes adicionales o uno o más principios activos adicionales. Los excipientes usados comúnmente en las composiciones farmacéuticas incluyen, entre otros, demulcentes, agentes de tonicidad, conservantes, agentes quelantes, tampones y tensioactivos. Otros excipientes comprenden agente solubilizantes, agentes estabilizantes, agentes potenciadores del confort, polímeros, emolientes, agentes para ajustar el pH o lubricantes. Puede usarse cualquiera de diversos excipientes en las composiciones de la presente invención incluyendo agua, mezclas de agua y disolventes miscibles en agua, tales como alcanoles C1-C7, aceites vegetales o aceites minerales que comprendan del 0,5% al 5 % de polímeros solubles en agua no tóxicos, productos naturales tales como alginatos, pectinas, tragacanto, goma karaya, goma xantana, carragenina, agar y goma arábiga, derivados de almidón como acetato de almidón e hidroxipropil almidón y también otros productos sintéticos como alcohol polivinílico, polivinilpirrolidona, polivinil metil éter, poli(óxido de etileno), preferiblemente poli(ácido acrílico) reticulado y mezclas de estos productos.The compositions of the present invention may optionally comprise one or more additional excipients or one or more additional active ingredients. Excipients commonly used in pharmaceutical compositions include, but are not limited to, demulcents, tonicity agents, preservatives, chelating agents, buffers, and surfactants. Other excipients include solubilizing agents, stabilizing agents, comfort enhancing agents, polymers, emollients, pH adjusting agents, or lubricants. Any of various excipients may be used in the compositions of the present invention including water, mixtures of water, and water-miscible solvents, such as C1-C7 alkanols, vegetable oils, or mineral oils comprising 0.5% to 5% soluble polymers. in non-toxic water, natural products such as alginates, pectins, tragacanth, karaya gum, xanthan gum, carrageenan, agar and gum arabic, starch derivatives such as starch acetate and hydroxypropyl starch and also other synthetic products such as polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone, polyvinyl methyl ether, poly (ethylene oxide), preferably crosslinked polyacrylic acid and mixtures of these products.
Los demulcentes usados con las realizaciones de la presente invención incluyen, entre otros, glicerina, polivinilpirrolidona, poli(óxido de etileno), polietilenglicol, propilenglicol y poli(ácido acrílico). Demulcentes particularmente preferidos son propilenglicol y polietilenglicol 400.Demulcents used with the embodiments of the present invention include, but are not limited to, glycerin, polyvinylpyrrolidone, poly (ethylene oxide), polyethylene glycol, propylene glycol, and polyacrylic acid. Particularly preferred demulcents are propylene glycol and polyethylene glycol 400.
Agentes para ajustar la tonicidad adecuados incluyen, entre otros, manitol, cloruro de sodio, glicerina y similares. Tampones adecuados incluyen, entre otros, fosfatos, acetatos y similares y aminoalcoholes como 2-amino-2-metil-1-propanol (AMP). Los tensioactivos adecuados incluyen, entre otros, tensioactivos iónicos y no iónicos, aunque se prefieren los tensioactivos no iónicos, RLM 100, POE 20 cetilestearil éteres como Procol® CS20 y poloxámeros como Pluronic® F68.Suitable tonicity adjusting agents include, but are not limited to, mannitol, sodium chloride, glycerin, and the like. Suitable buffers include, but are not limited to, phosphates, acetates, and the like, and amino alcohols such as 2-amino-2-methyl-1-propanol (AMP). Suitable surfactants include, but are not limited to, ionic and nonionic surfactants, although nonionic surfactants, RLM 100, POE 20 cetyl stearyl ethers such as Procol® CS20 and poloxamers such as Pluronic® F68 are preferred.
Las composiciones explicadas en la presente memoria pueden comprender uno o más conservantes. Ejemplos de dichos conservantes incluyen éster de ácido p-hidroxibenzoico, perborato de sodio, clorito de sodio, alcoholes como clorobutanol, alcohol bencílico o feniletanol, derivados de guanidina como polihexametileno biguanida, perborato de sodio, poliquaternium-1 o ácido sórbico. En ciertas realizaciones, la composición puede ser autoconservada, de manera que no se requiere un conservante.The compositions explained herein can comprise one or more preservatives. Examples of such preservatives include p-hydroxybenzoic acid ester, sodium perborate, sodium chlorite, alcohols such as chlorobutanol, benzyl alcohol or phenylethanol, guanidine derivatives such as polyhexamethylene biguanide, sodium perborate, polyquaternium-1 or sorbic acid. In certain embodiments, the composition can be self-preserved, so that a preservative is not required.
Las composiciones de la presente invención son oftálmicamente adecuadas para su aplicación en los ojos del sujeto. El término «acuoso» indica típicamente una composición acuosa en donde el excipiente se encuentra en un contenido mayor que el 50 %, más preferiblemente mayor que el 75 % y en particular mayor que el 90 % en peso de agua. Estas gotas pueden suministrarse de una ampolla de una sola dosis que puede ser preferiblemente estéril y haciendo así bacteriostáticos a los componentes de la composición innecesariamente. Alternativamente, las gotas pueden suministrarse de un frasco multidosis que puede comprender preferiblemente un dispositivo que extraiga cualquier conservante de la composición a medida que se suministre, siendo conocidos en la técnica dichos dispositivos.The compositions of the present invention are ophthalmically suitable for application to the subject's eyes. The term "aqueous" typically indicates an aqueous composition wherein the excipient is in a content greater than 50%, more preferably greater than 75%, and in particular greater than 90% by weight of water. These drops can be supplied from a single dose ampoule which can preferably be sterile and thus unnecessarily make the components of the composition bacteriostatic. Alternatively, the drops they may be supplied from a multi-dose bottle which may preferably comprise a device that removes any preservative from the composition as it is delivered, such devices being known in the art.
Las composiciones de la presente invención son preferiblemente isotónicas o ligeramente hipotónicas para combatir la hipertonicidad de las lágrimas producida por la evaporación o la enfermedad. Esto puede requerir un agente de tonicidad para llevar la osmolalidad de la composición a un nivel igual a 210-320 miliosmoles por kilogramo (mOsm/kg) o un nivel próximo a este. Las composiciones de la presente invención tienen generalmente una osmolalidad en el intervalo de 220-320 mOsm/kg y preferiblemente tienen una osmolalidad en el intervalo de 235 mOsm/kg a 300 mOsm/kg. Las composiciones oftálmicas generalmente se formularán como soluciones acuosas estériles.The compositions of the present invention are preferably isotonic or slightly hypotonic to combat hypertonicity of tears caused by evaporation or disease. This may require a tonicity agent to bring the osmolality of the composition to or near a level of 210-320 milliosmoles per kilogram (mOsm / kg). The compositions of the present invention generally have an osmolality in the range of 220-320 mOsm / kg and preferably have an osmolality in the range of 235 mOsm / kg to 300 mOsm / kg. The ophthalmic compositions will generally be formulated as sterile aqueous solutions.
Las composiciones de la presente invención también pueden usarse para administrar compuestos farmacéuticamente activos para el tratamiento, por ejemplo, de enfermedades oftálmicas tales como glaucoma, degeneración macular e infecciones oculares. Dichos compuestos incluyen, entre otros, tratamientos para el glaucoma, analgésicos, medicaciones antiinflamatorias y antialergias y antimicrobianos. Ejemplos más específicos de compuestos farmacéuticamente activos incluyen betaxolol, timolol, pilocarpina, inhibidores de anhidrasa carbónica y prostglandinas; antagonistas dopaminérgicos; antihipertensores posquirúrgicos, como para-amino clonidina (apraclonidina); antiinfecciosos como ciprofloxacina, moxifloxacina y tobramicina; antiinflamatorios esteroideos y no esteroideos como naproxeno, diclofenaco, nepafenaco, suprofeno, ketorolaco, tetrahidrocortisol y dexametasona; tratamientos contra la sequedad ocular como inhibidores de la PDE4 y medicaciones antialergia como inhibidores H1/H4, inhibidores H4 y olopatadina.The compositions of the present invention can also be used to administer pharmaceutically active compounds for the treatment, for example, of ophthalmic diseases such as glaucoma, macular degeneration and eye infections. Such compounds include, but are not limited to, glaucoma treatments, pain relievers, anti-inflammatory medications, and allergy and antimicrobial medications. More specific examples of pharmaceutically active compounds include betaxolol, timolol, pilocarpine, carbonic anhydrase inhibitors, and prostglandins; dopaminergic antagonists; postsurgical antihypertensives, such as para-amino clonidine (apraclonidine); anti-infectives such as ciprofloxacin, moxifloxacin, and tobramycin; steroidal and nonsteroidal anti-inflammatory drugs such as naproxen, diclofenac, nepafenac, suprofen, ketorolac, tetrahydrocortisol, and dexamethasone; treatments against dry eyes such as PDE4 inhibitors and anti-allergy medications such as H1 / H4 inhibitors, H4 inhibitors and olopatadine.
También se considera que las concentraciones de los ingredientes que comprenden las composiciones de la presente invención pueden variar. Un experto en la materia entenderá que las concentraciones pueden variar dependiendo de la adición, la sustitución o la sustracción de ingredientes en una composición determinada.The concentrations of the ingredients comprising the compositions of the present invention are also considered to vary. A person skilled in the art will understand that the concentrations can vary depending on the addition, substitution or subtraction of ingredients in a given composition.
Las composiciones preferidas se preparan usando un sistema tampón que mantenga la composición a un pH de 6,5 a un pH de 8,0. Se prefieren las composiciones tópicas (en particular las composiciones oftálmicas tópicas, como se indicó anteriormente) que tengan un pH fisiológico que iguale al del tejido al que se aplicará, o al que se dispensará, la composición.Preferred compositions are prepared using a buffer system that maintains the composition at a pH of 6.5 to a pH of 8.0. Topical compositions (in particular topical ophthalmic compositions, as noted above) having a physiological pH equal to that of the tissue to which the composition will be applied, or to which it is dispensed, are preferred.
En realizaciones particulares, una composición de la presente invención se administra una vez al día. Sin embargo, Las composiciones también pueden formularse para su administración con cualquier frecuencia de administración, incluyendo una vez a la semana, una vez cada 5 días, una vez cada 3 días, una vez cada 2 días, dos veces al día, tres veces al día, cuatro veces al día, cinco veces al día, seis veces al día, ocho veces al día, cada hora o con mayor frecuencia. Dicha frecuencia de dosificación también se mantiene para una duración variable de tiempo dependiendo del régimen terapéutico. La duración de un régimen terapéutico particular puede variar desde la dosificación única a un régimen que se extienda durante meses o años. Un experto en la materia tendrá conocimientos para determinar un régimen terapéutico para una indicación específica.In particular embodiments, a composition of the present invention is administered once daily. However, the Compositions can also be formulated for administration with any frequency of administration, including once a week, once every 5 days, once every 3 days, once every 2 days, twice a day, three times a day. day, four times a day, five times a day, six times a day, eight times a day, every hour or more frequently. Said dosing frequency is also maintained for a variable duration of time depending on the therapeutic regimen. The duration of a particular therapeutic regimen can range from single dosing to a regimen that lasts for months or years. A person skilled in the art will have the knowledge to determine a therapeutic regimen for a specific indication.
Los siguientes ejemplos se presentan para ilustrar más realizaciones seleccionadas de la presente invención.The following examples are presented to illustrate further selected embodiments of the present invention.
Ejemplo 1Example 1
Ejemplo 2Example 2
Se esterilizaron en autoclave composiciones de goma guar y hialuronato de la presente invención en condiciones normales. Como se muestra a continuación en la tabla 1, la composición que comprende sorbitol tiene un peso molecular estabilizado cuando se compara con el de la composición que no contiene sorbitol.Guar gum and hyaluronate compositions of the present invention were autoclaved under normal conditions. As shown in Table 1 below, the composition comprising sorbitol has a stabilized molecular weight when compared to that of the composition containing no sorbitol.
Tabla 1Table 1
Ejemplo 3Example 3
La capacidad de las composiciones de la presente invención para proteger las células epiteliales humanas de tensiones por desecación se evaluó como sigue. Se pusieron en placas células epiteliales de córnea transformadas humanas en una concentración de 0,09 x 106 células/ml en placas de 48 pozos recubiertas de colágeno (BD Biosciences #35-4505) y se cultivaron hasta confluencia en medio EpiLife (Invitrogen #MEPI500CA) enriquecido con suplemento de crecimiento de córnea humana (HCGS Invitrogen #S0095) durante 48 horas. Se trataron células con soluciones de ensayo durante 30 minutos a 37 °C, después se enjuagaron 1X (250 pl) con medio sin suplemento. Se removieron suavemente todas las soluciones y se sometieron las células a desecación en condiciones de humedad del 45 %, 37 °C durante 30 minutos en una cámara de desecación (Caron Environmental Chamber 6010 Series). Se determinó la viabilidad celular usando una prueba MTS (Promega # G5421) para calcular la protección en porcentaje respecto a medio de control. Se llevó a cabo una valoración de la retención en la superficie de la célula de solución modificando el experimento de desecación anterior, por lo cual se realizaron «cinco lavados con medio» después de la incubación de la solución de ensayo durante 30 minutos. Entre las soluciones de ensayo estuvieron una composición de hidroxipropil guar (HPG), una composición de ácido hialurónico (HA) y una composición de la presente invención que comprendía tanto hidroxipropil guar como ácido hialurónico (HPG/HA).The ability of the compositions of the present invention to protect human epithelial cells from stress by drying was evaluated as follows. Human transformed corneal epithelial cells were plated at a concentration of 0.09 x 106 cells / ml in collagen-coated 48-well plates (BD Biosciences # 35-4505) and grown to confluence in EpiLife medium (Invitrogen # MEPI500CA ) enriched with human cornea growth supplement (HCGS Invitrogen # S0095) for 48 hours. Cells were treated with test solutions for 30 min at 37 ° C, then rinsed 1X (250 µl) with medium without supplement. All solutions were gently removed and cells were desiccated under conditions of 45% humidity, 37 ° C for 30 minutes in a desiccation chamber (Caron Environmental Chamber 6010 Series). Cell viability was determined using an MTS test (Promega # G5421) to calculate protection in percent relative to control medium. An assessment of the retention on the surface of the solution cell was carried out by modifying the above drying experiment, whereby "five media washes" were performed after incubation of the test solution for 30 minutes. Among the test solutions were a hydroxypropyl guar (HPG) composition, a hyaluronic acid (HA) composition and a composition of the present invention comprising both hydroxypropyl guar and hyaluronic acid (HPG / HA).
Con referencia a la figura 1 y a las tablas 2 y 3 a continuación, la composición de DPS mostró una protección frente a la desecación significativamente mayor que la solución de HPG o la solución de HA. Como se muestra en la figura 2 y en la tabla 3, la solución HPG/HA también mostró mayor retención en la superficie epitelial que la solución de HPG o la solución de HA. Se observó un efecto sinérgico respecto a tanto la protección contra la desecación como respecto al comportamiento de retención de la solución HPG/HA.Referring to Figure 1 and Tables 2 and 3 below, the DPS composition showed significantly greater protection against desiccation than either the HPG solution or the HA solution. As shown in Figure 2 and Table 3, the HPG / HA solution also showed greater retention on the epithelial surface than either the HPG solution or the HA solution. A synergistic effect was observed with respect to both the protection against drying and the retention behavior of the HPG / HA solution.
Tabla 2Table 2
Tabla 3Table 3
El tiempo de retención medio de una composición de la presente invención se comparó con el de sus componentes solos. En pocas palabras, se añadió un trazador de dextrano marcado con fluoresceína de aproximadamente 70 kD (Molecular Probes, Eugene, Oregon) a cada formulación de ensayo en una concentración del 0,1 % p/v. Se usó un fluorofotómetro de barrido (Ocumetrics, Mountain View, California) para supervisar el decaimiento de la señal correspondiente a la eliminación de las formulaciones. Como se muestra en la figura 3 y en la tabla 4 a continuación, la marcación fluorescente individual de los componentes poliméricos de la solución HPG/HA muestra un incremento en la cantidad de polímero unido a la superficie epitelial cuando se combinan los polímeros hidroxipropil guar y ácido hialurónico. En la figura 4 y en la tabla 5 se muestra que este efecto de retención mejorado no se observó en una formulación de doble polímero comprendiendo ácido hialurónico y carboximetilcelulosa (HA/CMC).The average retention time of a composition of the present invention was compared to that of its components alone. Briefly, an approximately 70 kD fluorescein-labeled dextran tracer (Molecular Probes, Eugene, Oregon) was added to each test formulation at a concentration of 0.1% w / v. A scanning fluorophotometer (Ocumetrics, Mountain View, California) was used to monitor the signal decay corresponding to the removal of the formulations. As shown in Figure 3 and Table 4 below, individual fluorescent labeling of the polymer components of the HPG / HA solution shows an increase in the amount of polymer bound to the epithelial surface when the hydroxypropyl guar polymers are combined and hyaluronic acid. Figure 4 and Table 5 show that this improved retention effect was not observed in a dual polymer formulation comprising hyaluronic acid and carboxymethyl cellulose (HA / CMC).
Tabla 4Table 4
Tabla 5Table 5
Con referencia a la tabla 6, que presenta datos comparando el rendimiento de desecación y de retención de composiciones para sequedad ocular comercializadas que comprenden ácido hialurónico, la composición de HPG/HA mostró una protección contra la desecación y una retención significativamente mayores de efecto relativo al de productos de HA comercializados en la actualidad ensayados.Referring to Table 6, which presents data comparing the drying and retention performance of commercially available dry eye compositions comprising hyaluronic acid, the HPG / HA composition showed significantly greater protection against drying and retention of effect relative to of currently marketed HA products tested.
Tabla 6Table 6
En la tabla 7 se presentan los resultados de un estudio de respuesta de la dosis de ácido hialurónico que compara la protección contra la desecación de composiciones con ácido hialurónico solo y composiciones que comprenden ácido hialurónico e hidroxipropil guar.Table 7 presents the results of a hyaluronic acid dose response study comparing protection against desiccation of compositions with hyaluronic acid alone and compositions comprising hyaluronic acid and hydroxypropyl guar.
Tabla 7Table 7
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