ES2758789T3 - Biodegradable open starch based material - Google Patents

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ES2758789T3 ES08723871T ES08723871T ES2758789T3 ES 2758789 T3 ES2758789 T3 ES 2758789T3 ES 08723871 T ES08723871 T ES 08723871T ES 08723871 T ES08723871 T ES 08723871T ES 2758789 T3 ES2758789 T3 ES 2758789T3
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De Wijdeven Gijsbertus Van
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Abstract

Material biodegradable que comprende de un 50 a un 100 % en peso de almidón abierto, respecto al peso total del material biodegradable, donde dicho material biodegradable tiene una densidad en masa de 1,0 a 1,5 kg/dm3 y una resistencia a la tracción de al menos 20 N/mm2, y donde dicho almidón abierto tiene al menos 50 campos de tensión/3,2 cm2, donde dicho almidón abierto se hace mediante la extrusión de un almidón no modificado químicamente que comprende de un 15 % en peso a un 50 % en peso de agua, respecto al peso total del almidón no modificado químicamente, en presencia de un plastificante, donde el plastificante es agua, a una temperatura de 30 a 150 º C y una presión de 4,5 a 25 MPa para formar un granulado, donde la cantidad de plastificante añadida es de un 20 % en peso a un 50 % en peso, respecto al peso total de almidón no modificado químicamente y el plastificante.Biodegradable material that comprises 50 to 100% by weight of open starch, with respect to the total weight of the biodegradable material, where said biodegradable material has a mass density of 1.0 to 1.5 kg / dm3 and a resistance to tensile strength of at least 20 N / mm2, and where said open starch has at least 50 stress fields / 3.2 cm2, where said open starch is made by extruding a non-chemically modified starch comprising 15% by weight at 50% by weight of water, with respect to the total weight of the non-chemically modified starch, in the presence of a plasticizer, where the plasticizer is water, at a temperature of 30 to 150 º C and a pressure of 4.5 to 25 MPa to form a granulate, where the amount of plasticizer added is from 20% by weight to 50% by weight, with respect to the total weight of non-chemically modified starch and the plasticizer.

Description

DESCRIPCIÓNDESCRIPTION

Material biodegradable a base de almidón abiertoBiodegradable open starch based material

Campo de la invenciónField of the Invention

[0001] La presente invención se refiere a un material biodegradable que comprende almidón de un estado físico particular. El material biodegradable es un material de partida excelente para producir artículos conformados biodegradables, por ejemplo, mediante moldeado por inyección, donde dichos artículos conformados biodegradables son adecuados para administrar un componente biológica o farmacéuticamente activo en o a un vertebrado, por ejemplo, un mamífero. El material biodegradable tiene una citotoxicidad baja. Además, los artículos conformados biodegradables producidos a partir del material biodegradable tienen una resistencia a la tracción y propiedades de resistencia a la flexión excelentes. Los artículos conformados biodegradables son adecuados en particular para aplicaciones parenterales, orales, transdérmicas, subcutáneas e hipodérmicas. En particular, el término "almidón abierto" se refiere a un estado físico del almidón diferente que el término "almidón desestructurado" tal y como se usa en el estado de la técnica que trata con composiciones de almidón moldeables por inyección. La biodegradabilidad se refiere a una degradación muy rápida; la degradación rápida es un efecto deseable para la presente invención, mientras que, para muchas otras aplicaciones, la degradación rápida no es deseable, por ejemplo, en botellas moldeadas por soplado que deben retener su integridad durante periodos de tiempo más largos.[0001] The present invention relates to a biodegradable material comprising starch of a particular physical state. Biodegradable material is an excellent starting material for producing biodegradable shaped articles, for example, by injection molding, where such biodegradable shaped articles are suitable for administering a biologically or pharmaceutically active component in or to a vertebrate, for example, a mammal. The biodegradable material has low cytotoxicity. Furthermore, biodegradable shaped articles produced from the biodegradable material have excellent tensile strength and flexural strength properties. Biodegradable shaped articles are particularly suitable for parenteral, oral, transdermal, subcutaneous and hypodermic applications. In particular, the term "open starch" refers to a different physical state of the starch than the term "unstructured starch" as used in the state of the art that deals with injection moldable starch compositions. Biodegradability refers to very rapid degradation; rapid degradation is a desirable effect for the present invention, whereas, for many other applications, rapid degradation is not desirable, for example, in blow molded bottles that must retain their integrity for longer periods of time.

Antecedentes de la invenciónBackground of the Invention

[0002] Los materiales biodegradables a base de almidón nativo, almidón (químicamente) modificado y sustancias similares ya se conocen en la técnica por un largo periodo de tiempo.[0002] Biodegradable materials based on native starch, (chemically) modified starch and the like are already known in the art for a long period of time.

[0003] Por ejemplo, la EP A 118.240 a Warner Lambert Co. divulga un proceso para la preparación de una composición de almidón moldeable, donde se formula un almidón que tiene un peso molecular de 10.000 a 20.000.000 Dalton y un contenido de agua del 5 al 30 % en peso, respecto al peso de la composición seca. La composición de almidón moldeable se usa para la producción de productos moldeados por inyección, en particular cápsulas. En el primer paso de este proceso, el almidón se extruye y se funde a una temperatura de 80° a 240°C y a una presión de 60 a 300 MPa (de 6 x 107 a 3 x 108 N/m2 = 600 a 3000 bar). En el segundo paso del proceso, el almidón fundido se disuelve en agua a una temperatura de 80° a 240°C y a una presión de 60 a 300 MPa. En el tercer paso del proceso, el almidón disuelto se plastifica bajo condiciones como las que se emplean en el paso precedente, es decir, a una temperatura de 80° a 240°C y a una presión de 60 a 300 MPa. Opcionalmente, el almidón se mezcla con un almidón modificado. También opcionalmente, el almidón se mezcla con aditivos tales como un plastificante, por ejemplo, polietilenglicol o glicerol, un lubricante, por ejemplo, un lípido o un fosfolípido, o un suplemento, por ejemplo, gelatina. Los productos moldeados por inyección, por ejemplo, las cápsulas, se producen en el cuarto paso del proceso, donde el almidón plastificado se inyecta en un molde a una temperatura de al menos 80°C y a una presión de 60 a 300 MPa y una fuerza de cierre de 100 a 10.000 kN. Sin embargo, no se describen las propiedades mecánicas de los productos moldeados por inyección, por ejemplo, las cápsulas. Además, no se describen las propiedades de citotoxicidad y degradabilidad in vivo de la composición de almidón moldeable. Adicionalmente, como aparece del estado de la técnica posterior, la composición de almidón moldeable puede caracterizarse mediante el término "almidón desestructurado", ya que se produce a partir de almidón que se somete a un tratamiento térmico que calienta el almidón a una temperatura superior a sus temperaturas de transición vítrea y de fusión, con el resultado de que la estructura molecular del almidón es al menos desordenada.[0003] For example, EP A 118,240 to Warner Lambert Co. discloses a process for the preparation of a moldable starch composition, wherein a starch is formulated having a molecular weight of 10,000 to 20,000,000 Daltons and a water content 5 to 30% by weight, based on the weight of the dry composition. The moldable starch composition is used for the production of injection molded products, in particular capsules. In the first step of this process, the starch is extruded and melted at a temperature of 80 ° to 240 ° C and a pressure of 60 to 300 MPa (6 x 107 to 3 x 108 N / m2 = 600 to 3000 bar ). In the second step of the process, the molten starch dissolves in water at a temperature of 80 ° to 240 ° C and at a pressure of 60 to 300 MPa. In the third step of the process, the dissolved starch is plasticized under conditions such as those used in the preceding step, that is, at a temperature of 80 ° to 240 ° C and a pressure of 60 to 300 MPa. Optionally, the starch is mixed with a modified starch. Also optionally, the starch is mixed with additives such as a plasticizer, for example, polyethylene glycol or glycerol, a lubricant, for example, a lipid or a phospholipid, or a supplement, for example, gelatin. Injection molded products, for example capsules, are produced in the fourth step of the process, where the plasticized starch is injected into a mold at a temperature of at least 80 ° C and at a pressure of 60 to 300 MPa and a force closing from 100 to 10,000 kN. However, the mechanical properties of injection molded products, for example, capsules, are not described. Furthermore, the in vivo cytotoxicity and degradability properties of the moldable starch composition are not disclosed. Additionally, as appears from the state of the art, the moldable starch composition can be characterized by the term "unstructured starch", since it is produced from starch that is subjected to a heat treatment that heats the starch to a temperature higher than its glass transition and melting temperatures, with the result that the molecular structure of the starch is at least disordered.

[0004] La EP A 282.451 de Warner Lambert Co. divulga también un proceso para la preparación de un almidón desestructurado, donde el almidón que comprende 10-25 % en peso de agua, calculado sobre el peso del almidón, se mezcla posteriormente con un ácido inorgánico, por ejemplo, HCl o H2SO4. El ácido inorgánico funciona como un catalizador de escisión en cadena, es decir, como un agente para la hidrólisis ácida, e induce la rotura de enlaces a-1,4-glicosídicos de modo que se forma un almidón desestructurado con un peso molecular reducido, es decir, que la masa molar promedio del almidón se reduce por un factor de 2 a 5.000, preferiblemente de 4 a 1.000, más preferiblemente de 5 a 300. El proceso puede realizarse convenientemente en una extrusora a una temperatura de 100o a 200°C, preferiblemente de 140° a 190°C y más preferiblemente de 160o a 185°C y a presiones relativamente bajas, es decir, una presión de 0 a 15 MPa (de 0 a 150 x 10045 N/m2 = de 0 a 150 bar), preferiblemente de 0 a 7,5 MPa y más preferiblemente de 0 a 5 MPa. El almidón se puede mezclar con aditivos tales como plastificantes, lubricantes, suplementos y similares, donde los lubricantes se pueden añadir sin plastificante o suplemento. Los lubricantes preferidos son las grasas hidrogenadas o endurecidas vegetales o animales, opcionalmente en combinación con monoo diglicéridos o fosfátidos tales como la lecitina. El almidón desestructurado se puede usar para producir una serie de artículos conformados mediante una serie de técnicas. Por ejemplo, se pueden hacer artículos de paredes más gruesas moldeando por inyección el almidón desestructurado a una presión de 30 a 300 MPa, preferiblemente de 70 a 220 MPa. El almidón desestructurado según la EP A 282.451 sería ventajoso, ya que presenta características de fluidez mejoradas y una procesabilidad mejorada, lo que permite usar temperaturas más bajas y presiones más bajas en el proceso de moldeado por inyección. Sin embargo, es de esperar que los artículos conformados producidos a partir del almidón desestructurado según la EP A 282.451 tengan una resistencia a la tracción baja, debido al hecho de que el almidón desestructurado tiene un peso molecular relativamente bajo.[0004] EP A 282,451 by Warner Lambert Co. also discloses a process for the preparation of a destructured starch, where the starch comprising 10-25% by weight of water, calculated on the weight of the starch, is subsequently mixed with a inorganic acid, for example, HCl or H2SO4. Inorganic acid works as a chain cleavage catalyst, i.e. as an agent for acid hydrolysis, and induces cleavage of α-1,4-glycosidic bonds so that an unstructured starch with a reduced molecular weight is formed, that is, the average molar mass of the starch is reduced by a factor of 2 to 5,000, preferably 4 to 1,000, more preferably 5 to 300. The process can be conveniently carried out in an extruder at a temperature of 100o to 200 ° C , preferably from 140 ° to 190 ° C and more preferably from 160o to 185 ° C and at relatively low pressures, that is, a pressure of 0 to 15 MPa (0 to 150 x 10045 N / m2 = 0 to 150 bar) , preferably from 0 to 7.5 MPa and more preferably from 0 to 5 MPa. Starch can be mixed with additives such as plasticizers, lubricants, supplements and the like, where lubricants can be added without plasticizer or supplement. Preferred lubricants are hydrogenated or hardened vegetable or animal fats, optionally in combination with monoo diglycerides or phosphatides such as lecithin. Unstructured starch can be used to produce a series of shaped articles by a series of techniques. For example, thicker walled articles can be made by injection molding the unstructured starch at a pressure of 30 to 300 MPa, preferably 70 to 220 MPa. The unstructured starch according to EP A 282,451 would be advantageous as it has improved flow characteristics and improved processability, allowing lower temperatures and lower pressures to be used in the injection molding process. However, shaped articles produced from the unstructured starch according to EP A 282,451 are expected to have a low tensile strength, due to the fact that the unstructured starch has a relatively low molecular weight.

[0005] Otros procesos para la preparación de almidón desestructurado que se usa para la producción de artículos conformados se divulgan, por ejemplo, en la EP A 298.920, la GB A 2.190.093, la EP A 304.401, la EP A 474.705, la EP 495.056, la EP A 774.975 y la EP A 994.564.[0005] Other processes for the preparation of unstructured starch that is used for the production of shaped articles are disclosed, for example, in EP A 298,920, GB A 2,190,093, EP A 304,401, EP A 474,705, EP EP 495,056, EP A 774,975 and EP A 994,564.

[0006] La US 5.409.973 divulga también un proceso para la preparación de almidón desestructurado, donde se extruye almidón en presencia de hasta un 20 % en peso de agua (esta cantidad incluía el contenido de agua intrínseco del almidón empleado), respecto al peso total de la composición suministrada a la extrusora, donde el contenido de agua se reduce a menos de un 6 % en peso de agua (cf. columna 4, líneas 3-17). Según los ejemplos, la tensión de rotura (resistencia a la tracción) no es superior a 10,0 N/mm2.[0006] US 5,409,973 also discloses a process for the preparation of destructured starch, where starch is extruded in the presence of up to 20% by weight of water (this amount included the intrinsic water content of the starch used), with respect to total weight of the composition supplied to the extruder, where the water content is reduced to less than 6% by weight of water (cf. column 4, lines 3-17). According to the examples, the breaking stress (tensile strength) is not greater than 10.0 N / mm2.

[0007] La US 5.439.953 divulga un proceso de un solo paso para la preparación de materiales de almidón modificado con polímeros donde se extruyen una mezcla de almidón, una dispersión acuosa de un polímero sintético y, opcionalmente pero preferiblemente, un plastificante seleccionado del grupo que consiste en etilenglicol, propilenglicol, butanodiol, glicerol y éteres derivados. Según los ejemplos, los materiales de almidón modificado con polímeros tienen una resistencia a la tracción no superior a 4,0 N/mm2.[0007] US 5,439,953 discloses a one-step process for the preparation of polymer-modified starch materials where a mixture of starch, an aqueous dispersion of a synthetic polymer and, optionally but preferably, a plasticizer selected from the group consisting of ethylene glycol, propylene glycol, butanediol, glycerol and derived ethers. According to the examples, the polymer-modified starch materials have a tensile strength of not more than 4.0 N / mm2.

[0008] Según la EP A 298.920 de Warner Lambert Co., el material de partida se trata con agua y/o ácido con un pH de 3 o inferior para eliminar electrolitos y cationes bivalentes, de modo que se mejora la procesabilidad del almidón durante el paso de desestructuración.[0008] According to EP A 298,920 by Warner Lambert Co., the starting material is treated with water and / or acid with a pH of 3 or less to remove electrolytes and divalent cations, so that the processability of the starch is improved during the destructuring step.

[0009] La GB A 2.190.093 de Warner Lambert Co. divulga un proceso para la preparación de un granulado de almidón desestructurado donde se extruyen una mezcla de almidón, un agente texturizante, preferiblemente óxido de titanio, dióxido de silicio o una mezcla de los mismos, y un lubricante/agente de liberación y/o un acelerador de flujo de fusión. Este granulado tendría un buen comportamiento de flujo si se usa para la producción de artículos conformados tales como cápsulas mediante moldeado por inyección.[0009] GB A 2,190,093 to Warner Lambert Co. discloses a process for the preparation of a destructured starch granulate where a mixture of starch, a texturing agent, preferably titanium oxide, silicon dioxide or a mixture of the same, and a lubricant / release agent and / or a melt flow accelerator. This granulate would have a good flow behavior if used for the production of shaped articles such as capsules by injection molding.

[0010] La EP A 304.401 de Novamont S.p.A. divulga artículos conformados hechos de almidón preprocesado y un proceso de dos pasos para la preparación de almidón desestructurado. En el primer paso de este proceso, una composición que comprende almidón se extruye con un contenido de agua de 10-20 % en peso, respecto al peso de la composición, a una temperatura de 120° a 190°C, preferiblemente de 130° a 190°C, y una presión en el rango de la presión de vapor del agua a la temperatura predominante y 15 MPa, preferiblemente 10 MPa, más preferiblemente 8 MPa, para formar un granulado de almidón. Este granulado de almidón tiene un contenido de agua de 10-20 % en peso, preferiblemente 12-19 % en peso, más preferiblemente 14-18 % en peso, respecto al peso del granulado de almidón. Después, el granulado de almidón se procesa de nuevo en un segundo paso en una extrusora a una temperatura de 80° a 200°C, preferiblemente de 120° a 190°, más preferiblemente de 140° a 180°C, y una presión de 0 a 15 MPa, preferiblemente de 0 a 10 MPa y más preferiblemente de 0 a 8 MPa, para formar una masa fundida. La masa fundida se transfiere posteriormente a un molde mientras que el contenido de agua se mantiene constante y los artículos conformados se forman entonces por enfriamiento de la masa fundida a una temperatura inferior a la temperatura de transición vítrea de la masa fundida. En vez del segundo paso de extrusión, el artículo conformado se puede producir mediante moldeado por inyección, donde para el paso de inyección se emplea una presión de 30 a 300 MPa (= de 30.000.000 a 300.000.000 N/m2 = de 300 a 3000 bar), preferiblemente de 70 a 220 MPa. Los artículos conformados incluyen botellas, hojas, películas, materiales de embalaje, tuberías, barras, laminados, sacos, bolsas y cápsulas farmacéuticas que indican que estos artículos conformados tienen una degradabilidad pobre biológicamente. Las pruebas revelaron además que el proceso de dos pasos según la EP A 304.401 proporcionó artículos conformados con extensiones más altas en la rotura cuando se comparan con artículos conformados formados en un proceso de un solo paso como se describe, por ejemplo, en la EP A 118.240. Las pruebas mostraron además que las extensiones en la rotura de la muestra de prueba moldeada disminuían con un contenido de humedad en aumento (cf. figura 5). [0010] EP A 304.401 from Novamont SpA discloses shaped articles made from preprocessed starch and a two-step process for the preparation of unstructured starch. In the first step of this process, a composition comprising starch is extruded with a water content of 10-20% by weight, relative to the weight of the composition, at a temperature of 120 ° to 190 ° C, preferably 130 ° at 190 ° C, and a pressure in the range of the vapor pressure of water at the prevailing temperature and 15 MPa, preferably 10 MPa, more preferably 8 MPa, to form a starch granulate. This starch granulate has a water content of 10-20% by weight, preferably 12-19% by weight, more preferably 14-18% by weight, based on the weight of the starch granulate. The starch granulate is then further processed in a second step in an extruder at a temperature of 80 ° to 200 ° C, preferably 120 ° to 190 °, more preferably 140 ° to 180 ° C, and a pressure of 0 to 15 MPa, preferably 0 to 10 MPa, and more preferably 0 to 8 MPa, to form a melt. The melt is subsequently transferred to a mold while the water content is kept constant and the shaped articles are then formed by cooling the melt to a temperature below the glass transition temperature of the melt. Instead of the second extrusion step, the shaped article can be produced by injection molding, where a pressure of 30 to 300 MPa (= 30,000,000 to 300,000,000 N / m2 = 300 is used for the injection step at 3000 bar), preferably from 70 to 220 MPa. The shaped articles include bottles, sheets, films, packaging materials, pipes, bars, laminates, sacks, bags and pharmaceutical capsules indicating that these shaped articles have biologically poor degradability. The tests further revealed that the two-step process according to EP A 304,401 provided shaped articles with higher extensions at break when compared to shaped articles formed in a single-step process as described, for example, in EP A 118,240. The tests further showed that the extensions at break of the molded test sample decreased with increasing moisture content (cf. figure 5).

[0011] La EP A 474.705 de Starch Australia Ltd. divulga un proceso para la producción de películas, donde dichas películas tienen una buena resistencia mecánica y buena elasticidad. Las películas se producen a partir de un granulado hecho de almidón con un alto contenido de amilosa, preferiblemente al menos un 50 % en peso, en una extrusora equipada con una matriz plana donde, durante el proceso de extrusión, se elimina agua aplicando un vacío. Se dice que la eliminación de agua es beneficiosa, ya que proporcionaría un material termoplástico desconocido del estado de la técnica que es compatible con películas poliméricas y que se puede coextruir con otros polímeros, por ejemplo, polipropileno. La EP A 495.056 de Cerestar Holding B.V. se refiere a un proceso similar para hacer una película donde se emplea almidón "superseco", es decir, almidón que contiene menos del 8 % en peso de agua. En particular, la EP A 495.056 divulga un proceso para extruir o moldear por inyección composiciones que contienen almidón, donde dicho proceso proporciona productos sustancialmente transparentes, siempre que el almidón usado contenga menos del 8 % en peso de agua, que el contenido de agua del almidón en el tambor de la extrusora o la máquina de moldeado por inyección sea controlado de manera que esté en el rango del 5 al 20 % en peso (respecto al peso del almidón) y que el agua se elimine de la composición inmediatamente antes de que la composición abandone el tambor de la extrusora o la máquina de moldeado por inyección de modo que el contenido de agua de la composición que pasa a través de la matriz y/o entra en el molde sea inferior al 3 % en peso del almidón.[0011] EP A 474,705 from Starch Australia Ltd. discloses a process for the production of films, where said films have good mechanical strength and good elasticity. The films are produced from a granulate made from high amylose starch, preferably at least 50% by weight, in an extruder equipped with a flat die where, during the extrusion process, water is removed by applying a vacuum . Removing water is said to be beneficial as it would provide a state-of-the-art thermoplastic material that is compatible with polymeric films and can be co-extruded with other polymers, eg polypropylene. EP A 495.056 by Cerestar Holding B.V. refers to a similar process for making a film using "super dry" starch, that is, starch containing less than 8% by weight of water. In particular, EP A 495,056 discloses a process for extruding or injection-molding starch-containing compositions, wherein said process provides substantially transparent products, provided that the starch used contains less than 8% by weight of water, than the water content of the starch in the drum of the extruder or injection molding machine is controlled so that it is in the range of 5 to 20% by weight (based on the weight of the starch) and that water is removed from the composition immediately before The composition leaves the drum of the extruder or the injection molding machine so that the water content of the composition that passes through the die and / or enters the mold is less than 3% by weight of the starch.

[0012] La EP A 774.975 de Van De Wijdeven divulga que la preparación de almidón completamente desestructurado y la producción de artículos conformados tales como implantes que están hechos del almidón completamente desestructurado, opcionalmente en forma de un granulado, se pueden hacer por procesos realizados mediante los métodos descritos en la EP A 282.451, la GB 2.190.093 o la EP A 304.401. Sin embargo, se prefiere que la técnica empleada comprenda un paso de extrusión seguido de un paso de moldeado por inyección como se describe en la EP A 304.401 donde es de máxima importancia que, mediante la variación de la presión, la temperatura, el tiempo de permanencia, la cantidad de agua y similares, se proporcione un artículo conformado, tal como un implante, que sea no tóxico y degradable in vivo para un vertebrado, por ejemplo, un mamífero. Además, se prefiere que un almidón esencialmente libre de amilosa, por ejemplo, almidón de maíz céreo, se use como material de partida para la preparación del granulado. El ejemplo 1 de la EP A 774.975 divulga la preparación de un granulado de almidón completamente desestructurado mediante extrusión de almidón nativo puro disponible comercialmente, opcionalmente en presencia de aditivos biocompatibles, a una presión de 15 MPa y 160°C según el método descrito en la EP A 282.451 (que emplea un ácido inorgánico como un catalizador de escisión de cadena) y la EP A 304.401 (que no emplea un catalizador de escisión de cadena). El ejemplo 2 de la EP A 774.975 divulga la producción de implantes en forma de bala a partir del granulado tal y como se obtiene en el ejemplo 1, donde se emplea el método según la EP A 282.451 o la EP A 304.401. Consecuentemente, el granulado y los artículos en forma de bala según la EP A 774.975 son diferentes a los de la presente invención.[0012] EP A 774,975 to Van De Wijdeven discloses that the preparation of fully unstructured starch and the production of shaped articles such as implants that are made of fully unstructured starch, optionally in the form of a granulate, can be done by processes performed by the methods described in EP A 282,451, GB 2,190,093 or EP A 304,401. However, it is preferred that the technique used comprises an extrusion step followed by an injection molding step as described in EP A 304.401 where it is of utmost importance that, by varying the pressure, the temperature, the time of permanence, the amount of water, and the like, a shaped article, such as an implant, is provided which is non-toxic and degradable in vivo for a vertebrate, eg, a mammal. Furthermore, it is preferred that an essentially amylose-free starch, for example, waxy corn starch, be used as a starting material for the preparation of the granulate. Example 1 of EP A 774,975 discloses the preparation of a completely unstructured starch granulate by extrusion of commercially available pure native starch, optionally in the presence of biocompatible additives, at a pressure of 15 MPa and 160 ° C according to the method described in EP A 282,451 (which uses an inorganic acid as a chain cleavage catalyst) and EP A 304,401 (which does not employ a chain cleavage catalyst). Example 2 of EP A 774,975 discloses the production of bullet-shaped implants from the granulate as obtained in Example 1, where the method according to EP A 282,451 or EP A 304.401 is used. Consequently, the granules and the bullet articles according to EP A 774,975 are different from those of the present invention.

[0013] La EP A 994.654 de Aventis Res. & Tech. & Co. divulga una mezcla termoplástica que se puede usar para producir, por ejemplo, artículos conformados sólidos huecos. La mezcla termoplástica comprende almidón y un ácido polihidroxicarboxílico derivado de una aldosa o una cetosa como un plastificante o una lactona de dichos ácidos polihidroxicarboxílicos.[0013] EP A 994,654 to Aventis Res. & Tech. & Co. discloses a thermoplastic blend which can be used to produce, for example, hollow solid shaped articles. The thermoplastic mixture comprises starch and a polyhydroxycarboxylic acid derived from an aldose or ketoose as a plasticizer or a lactone of said polyhydroxycarboxylic acids.

[0014] El uso de composiciones a base de almidón para producir otros materiales y productos es bien conocido en la técnica. Por ejemplo, se describen materiales de película y fibras en la EP A 474.705, la EP A 495.056, la EP A 560.014, la EP A 1.035.163 y la EP A 1.103.254. Se describen productos expandidos a base de materiales derivados del almidón, por ejemplo, en la EP A 376.201, la EP A 544.234, la EP A 712.883 y la EP A 1.064.330. Sin embargo, tales productos expandidos tienen una densidad en masa relativamente baja, por ejemplo, de 1,6 a 80 kg/m3 (cf. EP A 376.201) y se usan a menudo para aplicaciones de embalaje. El uso de mezclas de almidón y polímeros sintéticos para todo tipo de fines es también bien conocido en la técnica. Se hace referencia, por ejemplo, a la EP A 327.505, la EP A 413.798, la EP A 400.532, la EP A 436.698, la EP A 437.561, la EP A 437.589, la EP A 494.287, la EP A 539.541, la EP A 575,349, la EP A 519.367, la EP A 522.358, la EP A 560.244, la EP A 670.683, la EP A 679.172, la EP A 682.070, la EP A 711.326, la EP A 775.171, la EP A 819.147, la EP A 1.282.662 y la US 6,821,538. Sin embargo, los productos basados en tales mezclas tienen entre otras cosas una pobre biodegradabilidad y son sospechosos con respecto a la (cito)toxicidad y la idoneidad para la implantación.[0014] The use of starch-based compositions to produce other materials and products is well known in the art. For example, film and fiber materials are described in EP A 474,705, EP A 495,056, EP A 560,014, EP A 1,035,163 and EP A 1,103,254. Expanded products based on starch-derived materials are described, for example, in EP A 376,201, EP A 544,234, EP A 712,883 and EP A 1,064,330. However, such expanded products have a relatively low mass density, for example 1.6 to 80 kg / m3 (cf. EP A 376.201) and are often used for packaging applications. The use of blends of starch and synthetic polymers for all kinds of purposes is also well known in the art. Reference is made, for example, to EP A 327,505, EP A 413,798, EP A 400,532, EP A 436,698, EP A 437,561, EP A 437,589, EP A 494,287, EP A 539,541, EP A 575,349, EP A 519,367, EP A 522,358, EP A 560,244, EP A 670,683, EP A 679,172, EP A 682,070, EP A 711,326, EP A 775,171, EP A 819,147, EP A 1,282,662 and US 6,821,538. However, products based on such mixtures have, among other things, poor biodegradability and are suspect regarding (cyto) toxicity and suitability for implantation.

[0015] Los materiales biodegradables producidos por los métodos según el estado de la técnica tienen varias desventajas. Por ejemplo, muchos métodos emplean aditivos tales como plastificantes que no son de origen natural y no son deseados en materiales biodegradables destinados para, por ejemplo, aplicaciones humanas. Tales aditivos son en particular no deseados, ya que pueden dar lugar a una inflamación y otros efectos adversos, como la formación de granulomas, cuando los artículos conformados hechos de estos materiales biodegradables entran en contacto con tejido vivo. También se usan comúnmente aditivos tales como lubricantes y suplementos que pueden causar efectos no deseados similares. Muchos métodos emplean también otras fuentes de almidón además de almidón nativo, por ejemplo, almidón (químicamente) modificado, derivados del almidón, combinaciones con composiciones poliméricas (sintéticas) hidrofílicas (cf., por ejemplo, la EP A 110.824), y similares.[0015] The biodegradable materials produced by the methods according to the state of the art have several disadvantages. For example, many methods employ additives such as plasticizers that are not of natural origin and are undesirable in biodegradable materials intended for, for example, human applications. Such additives are particularly unwanted, as they can lead to inflammation and other adverse effects, such as the formation of granulomas, when shaped articles made of these biodegradable materials come into contact with living tissue. Additives such as lubricants and supplements are also commonly used which can cause similar unwanted effects. Many methods also use other sources of starch in addition to native starch, for example eg, (chemically) modified starch, starch derivatives, combinations with hydrophilic (synthetic) polymeric compositions (cf., for example, EP A 110,824), and the like.

[0016] El estado de la técnica tampoco ha reconocido factores de procesamiento tales como la presión, la temperatura y el tiempo de permanencia, en particular en relación con las propiedades mecánicas, las propiedades de (cito)toxicidad y la degradabilidad in vitro e in vivo del material biodegradable y de los artículos conformados producidos a partir del material biodegradable.[0016] The state of the art has also not recognized processing factors such as pressure, temperature and residence time, in particular in relation to the mechanical properties, the (cyto) toxicity properties and the degradability in vitro and in live biodegradable material and shaped articles produced from biodegradable material.

Resumen de la invenciónSummary of the Invention

[0017] Por consiguiente, la presente invención se refiere a un material biodegradable que comprende de un 50 a un 100 % en peso de almidón abierto, respecto al peso total del material biodegradable, donde dicho material biodegradable tiene una densidad en masa de 1,0 a 1,5 kg/dm3 y una resistencia a la tracción de al menos 20 N/mm2, y donde dicho almidón abierto tiene al menos 50 campos de tensión/3,2 cm2, donde dicho almidón abierto se hace mediante la extrusión de un almidón no modificado químicamente que comprende de un 15 % en peso a un 50 % en peso de agua, respecto al peso total del almidón no modificado químicamente, en presencia de un plastificante, donde el plastificante es agua, a una temperatura de 30o a 150°C y una presión de 4,5 a 25 MPa, para formar un granulado, donde la cantidad de plastificante añadida es de un 20 % en peso a un 50 % en peso, respecto al peso total de almidón no modificado químicamente y el plastificante.[0017] Accordingly, the present invention relates to a biodegradable material comprising 50 to 100% by weight of open starch, relative to the total weight of the biodegradable material, where said biodegradable material has a mass density of 1, 0 to 1.5 kg / dm3 and a tensile strength of at least 20 N / mm2, and where said open starch has at least 50 stress fields / 3.2 cm2, where said open starch is made by extruding a non-chemically modified starch comprising from 15% by weight to 50% by weight of water, with respect to the total weight of the non-chemically modified starch, in the presence of a plasticizer, where the plasticizer is water, at a temperature of 30o to 150 ° C and a pressure of 4.5 to 25 MPa, to form a granulate, where the amount of plasticizer added is from 20% by weight to 50% by weight, with respect to the total weight of non-chemically modified starch and the plasticizer.

[0018] En particular, el término "almidón abierto" se refiere a un estado físico del almidón diferente que el término "almidón desestructurado" tal y como se usa en el estado de la técnica que trata con composiciones de almidón moldeables por inyección.[0018] In particular, the term "open starch" refers to a different physical state of the starch than the term "unstructured starch" as used in the state of the art which deals with injection moldable starch compositions.

[0019] La presente invención también se refiere al uso del material biodegradable tal y como se ha definido anteriormente para la producción de artículos conformados, en particular artículos conformados destinados para fines farmacéuticos, nutracéuticos y de implantación.[0019] The present invention also relates to the use of the biodegradable material as defined above for the production of shaped articles, in particular shaped articles intended for pharmaceutical, nutraceutical and implantation purposes.

[0020] Además, la presente invención se refiere a un artículo conformado que tiene una apariencia en forma de barra, en forma de bala, en forma de cápsula, en forma de aguja o en forma de comprimido, donde dicho artículo conformado se produce a partir del material biodegradable tal y como se ha definido anteriormente.[0020] Furthermore, the present invention relates to a shaped article having a rod-shaped, bullet-shaped, capsule-shaped, needle-shaped or tablet-shaped appearance, wherein said shaped article is produced by from the biodegradable material as defined above.

[0021] La presente invención se refiere además a un proceso para la producción de un artículo conformado, donde el material biodegradable tal y como se ha definido anteriormente se somete a moldeado por inyección a una presión de 50 a 300 MPa y una temperatura de 100o a 200°C, donde el tiempo de permanencia es de 5 segundos a 300 segundos.[0021] The present invention further relates to a process for the production of a shaped article, where the biodegradable material as defined above is subjected to injection molding at a pressure of 50 to 300 MPa and a temperature of 100o at 200 ° C, where the residence time is from 5 seconds to 300 seconds.

Breve descripción de la figura 1Brief description of figure 1

[0022] La figura 1 muestra el número de campos de tensión por 3,2 cm2 observados en la muestra de barras para ensayos de tracción hecha de almidón abierto como una función del tiempo de permanencia en el proceso de extrusión (con un contenido de agua constante del almidón y a temperatura de extrusión constante). La presión de extrusión se fijó a 14 MPa. Los datos están tomados de las tablas 4 y 5.[0022] Figure 1 shows the number of stress fields per 3.2 cm2 observed in the sample of bars for tensile tests made of open starch as a function of the residence time in the extrusion process (with a water content constant of the starch and at constant extrusion temperature). The extrusion pressure was set at 14 MPa. The data is taken from Tables 4 and 5.

Descripción detallada de la invenciónDetailed description of the invention

Definiciones y expresionesDefinitions and expressions

[0023] El término "almidón no modificado químicamente" debe entenderse como un material de almidón nativo que se obtiene de semillas y cereales, por ejemplo, maíz, maíz ceroso, maíz con alto contenido de amilosa, avena, centeno, panizo, trigo y arroz, o raíces, por ejemplo, patata, batata y tapioca. Preferiblemente, el material de almidón es almidón de patata, almidón de panizo o almidón de maíz, más preferiblemente, almidón de patata. El término "almidón no modificado químicamente" también incluye materiales de almidón modificados físicamente o materiales de almidón modificados mecánicamente. La modificación física se puede conseguir mediante, por ejemplo, cocción o gelatinización, mientras que la modificación mecánica se puede conseguir mediante molienda en seco. Sin embargo, según la invención, se prefiere que el material de almidón no se modifique físicamente. Además, es bien sabido que los componentes principales del material de almidón nativo son la amilosa y la amilopectina, donde los pesos moleculares de los mismos son dependientes del origen del almidón (cf., por ejemplo, Kirk-Othmer, Encyclopedia of Chemical Technology, Vol. 22, 699-719, 1997). [0023] The term "non-chemically modified starch" should be understood as a native starch material obtained from seeds and cereals, for example, corn, waxy corn, high amylose corn, oats, rye, panizo, wheat and rice, or roots, for example potato, sweet potato, and tapioca. Preferably, the starch material is potato starch, panizo starch, or corn starch, more preferably potato starch. The term "non-chemically modified starch" also includes physically modified starch materials or mechanically modified starch materials. Physical modification can be achieved by, for example, firing or gelatinization, while mechanical modification can be achieved by dry grinding. However, according to the invention, it is preferred that the starch material is not physically modified. Furthermore, it is well known that the main components of the native starch material are amylose and amylopectin, where the molecular weights thereof are dependent on the origin of the starch (cf. eg Kirk-Othmer, Encyclopedia of Chemical Technology, Vol. 22, 699-719, 1997).

[0024] El estado de la técnica, en particular en la EP A 774.975 divulga "almidón desestructurado" y "almidón sustancialmente desestructurado", lo que implica que esencialmente todas las partículas de almidón están desestructuradas, es decir, todos los gránulos de almidón están rotos, y, en los gránulos de almidón rotos, las moléculas de almidón están dispersas. En este documento, los materiales "almidón desestructurado" y "almidón sustancialmente desestructurado" se indican mediante el término genérico "almidón desestructurado" por conveniencia.[0024] The state of the art, in particular in EP A 774,975 discloses "unstructured starch" and "substantially unstructured starch", which implies that essentially all the starch particles are unstructured, that is, all the starch granules are broken, and, in the broken starch granules, the starch molecules are scattered. In this document, the materials "unstructured starch" and "substantially unstructured starch" are indicated by the generic term "unstructured starch" for convenience.

[0025] La presente invención, sin embargo, se refiere entre otras cosas a almidón "abierto", que es un producto materialmente diferente. El almidón abierto se caracteriza por una rotura parcial de los gránulos de almidón, por la cual al menos una pequeña parte de paquetes de las moléculas en los gránulos retienen su estructura radial original, es decir, que: los gránulos de almidón se hinchan, se abren, pueden perder amilosa, pero no amilopectina. En el almidón abierto, las capas de amilopectina permanecen al menos parcialmente intactas, aunque los enlaces de hidrógeno que estaban presentes originalmente entre las capas de amilopectina están rotos. Mientras que el almidón desestructurado se obtiene a temperaturas relativamente altas y/o tiempos de permanencia relativamente largos y/o alta cizalladura y/o bajo contenido de agua durante el procesamiento en la extrusora y/o la máquina de moldeado por inyección, el almidón abierto se obtiene bajo condiciones de procesamiento menos fuertes, más sutiles: en general, un contenido de agua más alto, menos cizalladura, un tiempo de permanencia más corto durante el procesamiento, temperaturas más bajas, presiones más altas, seguido de una "maduración" de la masa extruida.[0025] The present invention, however, relates among other things to "open" starch, which is a materially different product. Open starch is characterized by a partial breakdown of the starch granules, whereby at least a small part of packages of the molecules in the granules retain their original radial structure, that is, that: the starch granules swell, become open, they may lose amylose, but not amylopectin. In open starch, the amylopectin layers remain at least partially intact, although the hydrogen bonds that were originally present between the amylopectin layers are broken. While unstructured starch is obtained at relatively high temperatures and / or relatively long residence times and / or high shear and / or low water content during processing in the extruder and / or the injection molding machine, the open starch it is obtained under less strong, more subtle processing conditions: in general, a higher water content, less shear, a shorter residence time during processing, lower temperatures, higher pressures, followed by a "maturation" of the extruded mass.

[0026] El almidón abierto tiene una mayor susceptibilidad a las enzimas, que se debe al hecho de que, en los gránulos de almidón abierto, las macromoléculas pueden ser alcanzadas por las enzimas proteínicas, mientras que, en los gránulos de almidón desestructurado, las enzimas muy difícilmente pueden alcanzar las macromoléculas. Esto está causado por el hecho de que el almidón abierto es capaz de absorber fluidos acuosos, por ejemplo, agua, muy rápidamente y en altas cantidades (hasta cincuenta veces su propio peso), mientras que el almidón sustancialmente desestructurado apenas absorbe fluidos acuosos.[0026] Open starch has a higher susceptibility to enzymes, which is due to the fact that, in open starch granules, macromolecules can be reached by protein enzymes, whereas, in unstructured starch granules, the Enzymes can hardly reach macromolecules. This is caused by the fact that open starch is capable of absorbing aqueous fluids, for example, water, very quickly and in high amounts (up to fifty times its own weight), while substantially unstructured starch hardly absorbs aqueous fluids.

[0027] La diferencia entre estos materiales puede demostrarse primero, por ejemplo, por el número de campos de tensión en los artículos conformados y la muestra de prueba hechos de almidón desestructurado y los artículos conformados y la muestra de prueba hechos de almidón abierto, como se explicará con más detalle a continuación. En principio, los artículos conformados y la muestra de prueba hechos de almidón desestructurado apenas muestran campos de tensión, y estos productos parecen ser menos susceptibles a la degradación enzimática. En cambio, los artículos conformados y la muestra de prueba hechos de almidón abierto muestran un número de campos de tensión relativamente alto y son degradados mucho más fácilmente por la acción enzimática, lo que resulta ventajoso en determinadas aplicaciones, en particular en aplicaciones farmacéuticas, nutracéuticas y de implantación. En segundo lugar, la mayor susceptibilidad a la acción enzimática se debe al hecho de que, en los gránulos de almidón abierto, las macromoléculas (tales como las capas de amilopectina que ya no están interconectadas por enlaces de hidrógeno) pueden ser alcanzadas por las enzimas proteínicas, mientras que, en los gránulos de almidón nativo, las enzimas no pueden alcanzar las macromoléculas, y mientras que, en el almidón desestructurado esencialmente (en el nivel molecular), estas moléculas recristalizan, haciendo que las macromoléculas sean inalcanzables para las enzimas. Según la presente invención, el almidón abierto se caracteriza por al menos 2, más preferiblemente al menos 5, aún más preferiblemente al menos 10, todavía aún más preferiblemente al menos 25 y de la manera más preferible al menos 50 campos de tensión/3,2 cm2, tal y como se determina por inspección visual de las barras para ensayos de tracción de 5 mm de ancho y 2 mm de espesor que están hechas de almidón abierto usando un estereomicroscopio de luz polarizada estándar. El almidón desestructurado está caracterizado por lo tanto por menos de 2 campos de tensión/3,2 cm2, en particular menos de 1 campo de tensión/3,2 cm2.[0027] The difference between these materials can first be demonstrated, for example, by the number of stress fields in the shaped articles and the test sample made of unstructured starch and the shaped articles and test sample made of open starch, such as it will be explained in more detail below. In principle, shaped articles and test sample made from unstructured starch show little stress fields, and these products appear to be less susceptible to enzymatic degradation. In contrast, shaped articles and test sample made from open starch show a relatively high number of stress fields and are much more easily degraded by enzymatic action, which is advantageous in certain applications, particularly pharmaceutical, nutraceutical applications and implementation. Second, the increased susceptibility to enzymatic action is due to the fact that, in open starch granules, macromolecules (such as amylopectin layers that are no longer interconnected by hydrogen bonds) can be reached by enzymes. Protein, whereas, in native starch granules, enzymes cannot reach macromolecules, and whereas, in essentially unstructured starch (at the molecular level), these molecules recrystallize, making macromolecules unreachable for enzymes. In accordance with the present invention, open starch is characterized by at least 2, more preferably at least 5, even more preferably at least 10, still more preferably at least 25 and most preferably at least 50/3 stress fields, 2 cm2, as determined by visual inspection of 5 mm wide and 2 mm thick tensile test bars that are made from open starch using a standard polarized light stereomicroscope. The unstructured starch is therefore characterized by less than 2 stress fields / 3.2 cm2, in particular less than 1 stress field / 3.2 cm2.

[0028] El verbo "comprender" tal y como se usa en esta descripción y en las reivindicaciones y sus conjugaciones se usan en su sentido no limitativo para referirse a que se incluyen los artículos posteriores a la palabra, pero no se excluyen los artículos no mencionados específicamente. Además, la referencia a un elemento por el artículo indefinido "una" o "un" no excluye la posibilidad de que estén presentes más de uno de dicho elemento, a menos que el contexto requiera claramente que haya uno y solo uno de los elementos. El artículo indefinido "una" o "un" significa así normalmente "al menos uno".[0028] The verb "comprise" as used in this description and in the claims and their conjugations are used in their non-limiting sense to refer to the inclusion of articles after the word, but not the articles not specifically mentioned. In addition, the reference to an element by the indefinite article "one" or "one" does not exclude the possibility that more than one of that element is present, unless the context clearly requires that there be one and only one of the elements. The indefinite article "a" or "a" thus normally means "at least one".

Almidón desestructuradoUnstructured starch

[0029] El almidón desestructurado y los procesos para producir almidón desestructurado son bien conocidos en la técnica y se describen, por ejemplo, en la EP A 118.240, la EP A 282.451, la EP A 298.920, la GB A 2.190.093, la EP A 304.401, la EP A 474.705, la EP 495.056, la EP A 774.975 y la EP A 994.564. En estos procesos, almidón, un plastificante, por ejemplo, agua, y opcionalmente otros componentes se extruyen bajo condiciones relativamente severas, por ejemplo, altas presiones y temperaturas y largos tiempos de permanencia. Sin embargo, según la presente descripción, se prefiere que el almidón desestructurado se produzca a partir de almidón y un plastificante, donde se prefiere que el plastificante sea agua. Preferiblemente, el almidón es un almidón no modificado químicamente.[0029] Unstructured starch and processes for producing unstructured starch are well known in the art and are described, for example, in EP A 118,240, EP A 282,451, EP A 298,920, GB A 2,190,093, EP A 304,401, EP A 474,705, EP 495,056, EP A 774,975 and EP A 994,564. In these processes, starch, a plasticizer, for example, water, and optionally other components are extruded under relatively severe conditions, for example, high pressures and temperatures, and long residence times. However, according to the present Description, it is preferred that the unstructured starch be produced from starch and a plasticizer, where it is preferred that the plasticizer be water. Preferably, the starch is a non-chemically modified starch.

[0030] El almidón desestructurado comprende preferiblemente de aproximadamente un 10 a aproximadamente un 25 % en peso de agua, preferiblemente de aproximadamente un 11 % en peso a aproximadamente un 22 % en peso, más preferiblemente de aproximadamente un 12 % en peso a aproximadamente un 20 % en peso, respecto al peso total del almidón desestructurado.[0030] The unstructured starch preferably comprises from about 10 to about 25% by weight of water, preferably from about 11% by weight to about 22% by weight, more preferably from about 12% by weight to about a 20% by weight, with respect to the total weight of the unstructured starch.

[0031] El grado de desestructurización depende de las condiciones del proceso y puede variar entre "almidón ligeramente desestructurado" a "almidón sustancialmente completamente desestructurado". Más preferiblemente, el almidón desestructurado se produce mediante el método descrito en el ejemplo 1 de la EP A 774.975.[0031] The degree of destructuring depends on the process conditions and can vary from "slightly unstructured starch" to "substantially completely unstructured starch". More preferably, the unstructured starch is produced by the method described in Example 1 of EP A 774,975.

Almidón abiertoOpen starch

[0032] El almidón abierto y los procesos para hacer almidón abierto son, sin embargo, desconocidos en la técnica. Como se ha descrito anteriormente, una característica muy típica e importante del material designado almidón abierto, es que los artículos conformados hechos del mismo tienen campos de tensión. Se descubrió sorprendentemente que la presencia de campos de tensión está correlacionada con la velocidad de degradación in vivo de los artículos conformados hechos de almidón abierto según la invención, el almidón desestructurado conocido del estado de la técnica y de las mezclas de almidón abierto y almidón desestructurado. Además, se descubrió que el número de campos de tensión se reduce a un número insignificante, es decir, casi cero, cuando solo se usa almidón desestructurado. Como consecuencia, se han diseñado condiciones del proceso que proporcionan un material biodegradable y artículos conformados hechos del mismo con propiedades excelentes, en particular con respecto a las propiedades mecánicas, las propiedades de (cito)toxicidad y la degradabilidad in vivo. Además, la biodegradabilidad de los artículos conformados podría ajustarse usando mezclas de almidón abierto y almidón desestructurado.[0032] Open starch and the processes for making open starch are, however, unknown in the art. As described above, a very typical and important characteristic of the material called open starch is that shaped articles made from it have stress fields. It was surprisingly found that the presence of stress fields is correlated with the in vivo degradation rate of shaped articles made of open starch according to the invention, the known unstructured starch from the state of the art and of mixtures of open starch and unstructured starch . Furthermore, it was found that the number of stress fields is reduced to an insignificant number, i.e. almost zero, when only unstructured starch is used. As a consequence, process conditions have been designed that provide a biodegradable material and shaped articles made of it with excellent properties, in particular with regard to mechanical properties, (cyto) toxicity properties and degradability in vivo. Furthermore, the biodegradability of the shaped articles could be adjusted using mixtures of open starch and unstructured starch.

[0033] Los campos de tensión se podrían hacer visibles en los artículos conformados y la muestra de prueba formados a partir del almidón abierto según la presente invención mediante inspección visual de los artículos conformados y la muestra de prueba con la ayuda de luz polarizada. El número de campos de tensión en los artículos conformados y la muestra de prueba se determinó contando y el número contado se correlacionó bien con la biodegradabilidad ( in"vivo e in vitro) del artículo conformado o la muestra de prueba. Por ejemplo, parecía que, si el artículo conformado es un artículo en forma de bala sólido como se describe, por ejemplo, en la EP A 774.975, pero hecho de almidón abierto según la presente invención, el número de campos de tensión es mucho mayor que cuando está hecho del almidón desestructurado conocido del estado de la técnica.[0033] The stress fields could be made visible in the shaped articles and the test sample formed from the open starch according to the present invention by visual inspection of the shaped articles and the test sample with the help of polarized light. The number of stress fields in the shaped articles and the test sample was determined by counting and the number counted correlated well with the biodegradability ( in "live and in vitro) of the shaped article or test sample. For example, it appeared that , if the shaped article is a solid bullet-shaped article as described, for example, in EP A 774,975, but made of open starch according to the present invention, the number of stress fields is much higher than when made of the Destructured starch known from the state of the art.

[0034] El almidón abierto comprende preferiblemente de un 10 a un 25 % en peso de agua, preferiblemente de aproximadamente un 11 % en peso a aproximadamente un 22 % en peso, más preferiblemente de aproximadamente un 12 % en peso a aproximadamente un 20 % en peso, respecto al peso total del almidón abierto.[0034] The open starch preferably comprises from 10 to 25% by weight of water, preferably from about 11% by weight to about 22% by weight, more preferably from about 12% by weight to about 20% by weight, with respect to the total weight of the open starch.

[0035] El almidón abierto en el material biodegradable según la presente invención se produce mediante un proceso donde, en un primer paso, un almidón no modificado químicamente que comprende de un 15 % en peso a un 50 % en peso de agua, preferiblemente de aproximadamente un 25 % en peso a aproximadamente un 45 % en peso, respecto al peso total del almidón no modificado químicamente, se extruye en presencia de un plastificante, donde el plastificante es agua, a una temperatura de 30o a 150°C, preferiblemente de aproximadamente 50° a aproximadamente 130°C, más preferiblemente de aproximadamente 60° a aproximadamente 110°C, y una presión de 45 a 250 bar (4,5 a 25 MPa), preferiblemente de aproximadamente 70 a aproximadamente 200 bar (de aproximadamente 7 a aproximadamente 20 MPa), para formar un granulado. La cantidad de plastificante añadida es de un 20 % en peso a un 50 % en peso, más preferiblemente de aproximadamente un 25 % en peso a aproximadamente un 45 % en peso, respecto al peso total de almidón no modificado químicamente y el plastificante. El tiempo de permanencia del almidón no modificado químicamente y el plastificante en las zonas de calentamiento de la extrusora es preferiblemente de 0,1 a 7 minutos, más preferiblemente de aproximadamente 0,2 minutos a aproximadamente 5 minutos y más preferiblemente de aproximadamente 0,2 minutos a menos de aproximadamente 5 minutos. El relativo alto contenido de agua es ventajoso, ya que se pueden emplear presiones más bajas (porque en exceso de agua, los enlaces de hidrógeno entre las capas de moléculas de almidón pueden soltarse más fácilmente sin soltar la disposición molecular en el gránulo de almidón abierto) y cizalladuras más bajas que las aplicadas normalmente en el proceso de producción del almidón desestructurado. [0035] The open starch in the biodegradable material according to the present invention is produced by a process where, in a first step, a non-chemically modified starch comprising from 15% by weight to 50% by weight of water, preferably from approximately 25% by weight to approximately 45% by weight, with respect to the total weight of the non-chemically modified starch, is extruded in the presence of a plasticizer, where the plasticizer is water, at a temperature of 30o to 150 ° C, preferably of approximately 50 ° to approximately 130 ° C, more preferably approximately 60 ° to approximately 110 ° C, and a pressure of 45 to 250 bar (4.5 to 25 MPa), preferably approximately 70 to approximately 200 bar (approximately 7 at about 20 MPa), to form a granulate. The amount of plasticizer added is from 20% by weight to 50% by weight, more preferably from about 25% by weight to about 45% by weight, based on the total weight of non-chemically modified starch and the plasticizer. The residence time of the chemically unmodified starch and the plasticizer in the heating zones of the extruder is preferably 0.1 to 7 minutes, more preferably from about 0.2 minutes to about 5 minutes and more preferably from about 0.2 minutes less than about 5 minutes. The relatively high water content is advantageous since lower pressures can be employed (because in excess of water, hydrogen bonds between the layers of starch molecules can be more easily released without releasing the molecular arrangement in the open starch granule ) and lower shears than those normally applied in the production process of unstructured starch.

[0036] Se prefiere que el peso molecular promedio en peso del almidón no modificado químicamente sea superior a 20.000.000. Más preferiblemente, el peso molecular promedio en peso del almidón no modificado químicamente es superior a 20.000.000 hasta 200.000.000.[0036] It is preferred that the weight average molecular weight of the chemically unmodified starch is greater than 20,000,000. More preferably, the weight average molecular weight of the non-chemically modified starch is greater than 20,000,000 to 200,000,000.

[0037] El contenido de agua del almidón abierto según la presente invención en esta fase del proceso de producción, es decir, el granulado, es preferiblemente de un 20 % en peso a un 50 % en peso, más preferiblemente de aproximadamente un 25 % en peso a aproximadamente un 45 % en peso, respecto al peso total del almidón abierto.[0037] The water content of the open starch according to the present invention at this stage of the production process, ie the granulate, is preferably from 20% by weight to 50% by weight, more preferably from about 25% by weight to approximately 45% by weight, with respect to the total weight of the open starch.

En esta fase del proceso, el contenido de agua del (granulado de) almidón abierto es mayor en comparación con el contenido de agua del almidón no modificado químicamente usado como material de partida.At this stage of the process, the water content of the open (starch) granules is higher compared to the water content of the chemically unmodified starch used as a starting material.

[0038] Según la presente invención, se prefiere someter adicionalmente el granulado a un paso de recocimiento o un paso de acondicionamiento, donde el contenido de agua del almidón abierto se reduce a de aproximadamente un 10 a aproximadamente un 25 % en peso, preferiblemente de aproximadamente un 13 % en peso a aproximadamente un 19,5 % en peso, más preferiblemente de aproximadamente un 15,5 % en peso a aproximadamente un 17,5 % en peso, respecto al peso total del almidón abierto. Este paso de recocimiento o acondicionamiento se puede realizar a una temperatura de aproximadamente 10° a aproximadamente 80°C. Este paso de recocimiento o paso de acondicionamiento se realiza posteriormente preferiblemente durante un periodo de aproximadamente 0,2 a aproximadamente 48 h, más preferiblemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 3 h, seguido de un proceso de maduración de aproximadamente al menos 24 horas a temperatura ambiente. El paso de recocimiento es beneficioso para una distribución uniforme del plastificante a través del almidón abierto.[0038] According to the present invention, it is preferred to further subject the granulate to an annealing step or a conditioning step, where the water content of the open starch is reduced to from about 10 to about 25% by weight, preferably from about 13% by weight to about 19.5% by weight, more preferably from about 15.5% by weight to about 17.5% by weight, based on the total weight of the open starch. This annealing or conditioning step can be performed at a temperature of about 10 ° to about 80 ° C. This annealing step or conditioning step is preferably performed thereafter for a period of from about 0.2 to about 48 hours, more preferably from about 1 to about 3 hours, followed by a maturing process of about at least 24 hours at room temperature . The annealing step is beneficial for an even distribution of the plasticizer through the open starch.

[0039] Consecuentemente, en una forma de realización preferida, el almidón abierto en el material biodegradable según la invención se prepara usando un proceso donde:[0039] Consequently, in a preferred embodiment, the open starch in the biodegradable material according to the invention is prepared using a process where:

(a) en un primer paso, un almidón no modificado químicamente que comprende de un 15 % en peso a un 50 % en peso de agua, respecto al peso total del almidón no modificado químicamente, se extruye en presencia de un plastificante, donde el plastificante es agua, a una temperatura de 30o a 150°C y una presión de 45 a 250 bar (4,5 a 25 MPa) para formar un granulado; y(a) In a first step, a non-chemically modified starch comprising from 15% by weight to 50% by weight of water, relative to the total weight of the non-chemically modified starch, is extruded in the presence of a plasticizer, where the plasticizer is water, at a temperature of 30o to 150 ° C and a pressure of 45 to 250 bar (4.5 to 25 MPa) to form a granulate; and

(b) opcionalmente, pero preferiblemente, en un segundo paso, el granulado se recuece o se acondiciona, preferiblemente durante un periodo de aproximadamente 0,2 a aproximadamente 48 h, para formar el almidón abierto, donde el contenido de agua del almidón abierto es de aproximadamente un 10 a aproximadamente un 25 % en peso de agua, respecto al peso total del almidón abierto.(b) optionally, but preferably, in a second step, the granulate is annealed or conditioned, preferably for a period of from about 0.2 to about 48 h, to form the open starch, where the water content of the open starch is from about 10 to about 25% by weight of water, with respect to the total weight of the open starch.

[0040] Por lo tanto, la presente invención también se refiere a un almidón abierto obtenible por este proceso.[0040] Therefore, the present invention also relates to an open starch obtainable by this process.

[0041] Como en el proceso para la preparación de almidón desestructurado, aditivos comunes que son bien conocidos en la técnica se pueden usar en el proceso para la preparación de almidón abierto, siempre que estos aditivos no tengan un efecto adverso sobre las propiedades mecánicas, las propiedades de (cito)toxicidad y las propiedades de degradabilidad in vivo y no induzcan efectos secundarios adversos no deseados tales como, por ejemplo, inflamaciones y la formación de granulomas. Tales aditivos comunes incluyen agentes texturizantes, lubricantes/agentes de liberación, aceleradores de flujo de fusión y sus mezclas derivadas. Un ejemplo de un agente texturizante adecuado es el dióxido de titanio. Ejemplos adecuados de lubricantes/agentes de liberación son las grasas animales, las grasas vegetales o las mezclas de las mismas. Aceleradores de flujo de fusión adecuados son los monoglicéridos, los diglicéridos y las mezclas de los mismos, y los fosfátidos, donde se prefiere que los monoglicéridos y los diglicéridos deriven de ácidos grasos de cadena larga, preferiblemente ácidos grasos C14, C16, C18 y donde se prefiere que el fosfátido sea una lecitina.[0041] As in the process for the preparation of unstructured starch, common additives that are well known in the art can be used in the process for the preparation of open starch, provided that these additives do not have an adverse effect on the mechanical properties, the (cyto) toxicity properties and degradability properties in vivo and do not induce unwanted adverse side effects such as, for example, inflammation and granuloma formation. Such common additives include texturizing agents, lubricants / release agents, melt flow accelerators, and mixtures thereof. An example of a suitable texturing agent is titanium dioxide. Suitable examples of lubricants / release agents are animal fats, vegetable fats, or mixtures thereof. Suitable melt flow accelerators are monoglycerides, diglycerides and mixtures thereof, and phosphatides, where it is preferred that monoglycerides and diglycerides are derived from long chain fatty acids, preferably C14, C16, C18 fatty acids and where it is preferred that the phosphatide is a lecithin.

Cuando se usa, se prefiere que la cantidad de agente texturizante sea aproximadamente de un 0,01 % a aproximadamente un 1,0 % en peso, preferiblemente de un 0,02 % a aproximadamente un 1,0 % en peso, respecto al peso total del almidón no modificado químicamente y plastificante. La cantidad preferida del lubricante/agente de liberación es de aproximadamente un 0,4 % a aproximadamente un 5,0 % en peso, preferiblemente de aproximadamente un 0,8 a aproximadamente un 2,0 % en peso, respecto al peso total del almidón no modificado químicamente y plastificante. La cantidad preferida del acelerador de flujo de fusión es de aproximadamente un 0,01 % a aproximadamente un 5,0 % en peso, preferiblemente de aproximadamente un 0,05 a aproximadamente un 2,0 en peso, respecto al peso total del almidón no modificado químicamente y plastificante.When used, it is preferred that the amount of texturizing agent is from about 0.01% to about 1.0% by weight, preferably from 0.02% to about 1.0% by weight, relative to weight total of the non-chemically modified starch and plasticizer. The preferred amount of the lubricant / release agent is from about 0.4% to about 5.0% by weight, preferably from about 0.8 to about 2.0% by weight, based on the total weight of the starch not chemically modified and plasticizer. The preferred amount of the melt flow accelerator is from about 0.01% to about 5.0% by weight, preferably from about 0.05 to about 2.0 by weight, based on the total weight of the non-starch. chemically modified and plasticizer.

[0042] El almidón abierto en el material biodegradable según la presente invención comprende amilosa procesada y amilopectina procesada. La amilosa procesada y la amilopectina procesada en el almidón abierto se pueden analizar cada una individualmente. En comparación con la amilosa y la amilopectina del almidón no modificado químicamente, la amilosa procesada y la amilopectina procesada en el almidón abierto pueden haber sufrido alteraciones y se indican por lo tanto con el adjetivo 'procesada'.[0042] The open starch in the biodegradable material according to the present invention comprises processed amylose and processed amylopectin. The processed amylose and the processed amylopectin in the open starch can each be analyzed individually. Compared to amylose and amylopectin from chemically unmodified starch, processed amylose and processed amylopectin in open starch may have been altered and are therefore indicated by the adjective 'processed'.

[0043] La amilopectina procesada del almidón abierto en el material biodegradable según la presente invención tiene preferiblemente un peso molecular promedio en peso de 20.000.000 a 100.000.000 determinado por MALLS (dispersión de luz láser multiangular) en muestras que se obtuvieron después de la solubilización en DMSO y la precipitación en alcohol. Con el término "procesado" tal y como se usa en este documento con respecto a los componentes de amilosa y amilopectina, se pretende indicar que estos componentes pueden ser diferentes de la amilosa y la amilopectina tal y como ocurren en el almidón no modificado químicamente, es decir, que puede haber ocurrido alguna degradación o modificación durante el procesamiento. La distribución de peso molecular Mw/Mn de la amilosa procesada está preferiblemente en el rango de 2 a 3. El peso molecular promedio en peso de la amilosa procesada está preferiblemente en el rango de 500.000 a 2.000.000.[0043] The processed amylopectin from the open starch in the biodegradable material according to the present invention preferably has a weight average molecular weight of 20,000,000 to 100,000,000 as determined by MALLS (multi-angle laser light scattering) in samples obtained after solubilization in DMSO and precipitation in alcohol. By the term "processed" as used herein with respect to the components of amylose and amylopectin, it is intended to indicate that these components may be different from amylose and amylopectin as they occur in non-chemically modified starch, that is, some degradation or modification may have occurred during processing. The Mw / Mn molecular weight distribution of the processed amylose is preferably in the range of 2 to 3. The weight average molecular weight of the processed amylose is preferably in the range of 500,000 to 2,000,000.

Material biodegradableBiodegradable material

[0044] El material biodegradable según la presente invención comprende 50-100 % en peso de almidón abierto, preferiblemente 70-100 % en peso, más preferiblemente 80-100 % en peso, aún más preferiblemente 90-100 % en peso, respecto al peso total del material biodegradable. Estos porcentajes en peso de almidón abierto incluyen el contenido de agua mencionado anteriormente para el almidón abierto. El resto del material biodegradable, es decir, 0­ 50 % en peso, preferiblemente 0-30 % en peso, aún más preferiblemente 0-20 % en peso, todavía aún más preferiblemente 0-10 % en peso, respecto al peso total del material biodegradable, comprende otros componentes seleccionados del grupo de la celulosa, los derivados y análogos de la celulosa y los polímeros y copolímeros sintéticos biodegradables. Según una forma de realización particularmente preferida de la invención, el material biodegradable consiste solo en almidón abierto.[0044] The biodegradable material according to the present invention comprises 50-100% by weight of open starch, preferably 70-100% by weight, more preferably 80-100% by weight, even more preferably 90-100% by weight, relative to the total weight of the biodegradable material. These percentages by weight of open starch include the aforementioned water content for open starch. The rest of the biodegradable material, i.e. 0 50% by weight, preferably 0-30% by weight, even more preferably 0-20% by weight, still more preferably 0-10% by weight, relative to the total weight of the material Biodegradable, comprises other components selected from the group of cellulose, derivatives and analogs of cellulose and biodegradable synthetic polymers and copolymers. According to a particularly preferred embodiment of the invention, the biodegradable material consists only of open starch.

[0045] El material biodegradable según la presente invención tiene además una densidad en masa de 1,0 a 1,5 kg/dm3, preferiblemente de aproximadamente 1,2 a aproximadamente 1,5 kg/dm3.[0045] The biodegradable material according to the present invention further has a mass density of from 1.0 to 1.5 kg / dm3, preferably from about 1.2 to about 1.5 kg / dm3.

[0046] El material biodegradable según la presente invención es preferiblemente un granulado que permite un procesamiento adicional fácil.[0046] The biodegradable material according to the present invention is preferably a granulate that allows easy further processing.

[0047] Además, el material biodegradable según la presente invención tiene una resistencia a la tracción de al menos 20 N/mm2 determinada con una muestra de prueba hecha del material biodegradable mediante moldeado por inyección, donde la resistencia a la tracción se determinó en una máquina de prueba Zwick del tipo Z 2.5. Obviamente, la resistencia a la tracción depende de las condiciones de almacenamiento, por ejemplo, la humedad relativa y el tiempo de almacenamiento, del material biodegradable y de la muestra de prueba. Sin embargo, la evaluación de la muestra de prueba del material biodegradable ha demostrado que se pueden lograr resistencias a la tracción de hasta aproximadamente 70 N/mm2. Consecuentemente, el material biodegradable según la presente invención tiene una resistencia a la tracción de al menos 20 N/mm2 hasta aproximadamente 70 N/mm2.[0047] Furthermore, the biodegradable material according to the present invention has a tensile strength of at least 20 N / mm2 determined with a test sample made of the biodegradable material by injection molding, where the tensile strength was determined in a Zwick type Z 2.5 testing machine. Obviously, the tensile strength depends on the storage conditions, for example, the relative humidity and the storage time, on the biodegradable material and the test sample. However, evaluation of the test sample of the biodegradable material has shown that tensile strengths of up to approximately 70 N / mm2 can be achieved. Consequently, the biodegradable material according to the present invention has a tensile strength of at least 20 N / mm2 up to about 70 N / mm2.

[0048] En determinadas aplicaciones, por ejemplo, si es necesaria una degradación relativamente lenta como en la liberación prolongada y se consideran aceptables los efectos secundarios, se puede desear que el material biodegradable comprenda otros componentes que se han usado en el estado de la técnica. Tales componentes incluyen materiales como la hidroxipropilcelulosa y la hidroxietilcelulosa (indicados anteriormente como "el resto del material biodegradable") y los polímeros o copolímeros sintéticos "biodegradables" que comprenden uno o más monómeros seleccionados del grupo que consiste en hidroxialcanoatos donde el grupo alquilo comprende de 1 a 12 átomos de carbono, lactida, glicólido, £-caprolactona, 1,4-dioxan-2-ona, 1,5-dioxepan-2-ona, carbonato de trimetileno (1,3-dioxan-2-ona) y mezclas de los mismos, donde se prefiere por lo general que el copolímero sea un copolímero aleatorio o un copolímero en bloque y donde el copolímero en bloque es preferiblemente un copolímero dibloque o un copolímero tribloque. Tales polímeros y copolímeros son bien conocidos en la técnica y se describen, por ejemplo, en la US 2.668.162, la US 2.703.316, la US 3.636.956, la US 3.839,297, la US 4.137.921, la US 4.157.437, la US 4.243.775, la US 4.443.430, la US 5.076.983, la US 5.310.865 y la US 6.025.458.[0048] In certain applications, for example, if relatively slow degradation such as prolonged release is required and side effects are considered acceptable, the biodegradable material may be desired to comprise other components that have been used in the state of the art. . Such components include materials such as hydroxypropyl cellulose and hydroxyethyl cellulose (indicated above as "the rest of the biodegradable material") and "biodegradable" synthetic polymers or copolymers comprising one or more monomers selected from the group consisting of hydroxyalkanoates where the alkyl group comprises of 1 to 12 carbon atoms, lactide, glycolide, £ -caprolactone, 1,4-dioxan-2-one, 1,5-dioxepan-2-one, trimethylene carbonate (1,3-dioxan-2-one) and mixtures thereof, where it is generally preferred that the copolymer be a random copolymer or a block copolymer and where the block copolymer is preferably a diblock copolymer or a triblock copolymer. Such polymers and copolymers are well known in the art and are described, for example, in US 2,668,162, US 2,703,316, US 3,636,956, US 3,839,297, US 4,137,921, US 4,157,437, US 4,243,775, US 4,443,430, US 5,076,983, US 5,310,865 and US 6,025,458.

Artículo conformadoConformed item

[0049] El artículo conformado según la presente invención se produce preferiblemente mediante moldeado por inyección, donde el material biodegradable según la presente invención se somete a moldeado por inyección a una presión de 500 a 3000 bar (de 50 a 300 MPa), preferiblemente de aproximadamente 600 a aproximadamente 2500 bar (de aproximadamente 60 a aproximadamente 250 MPa), y una temperatura de 100° a 200 °C, preferiblemente de aproximadamente 150° a aproximadamente 190°C, con tiempos de permanencia de 5 segundos a 300 segundos.[0049] The shaped article according to the present invention is preferably produced by injection molding, where the biodegradable material according to the present invention is subjected to injection molding at a pressure of 500 to 3000 bar (50 to 300 MPa), preferably of approximately 600 to approximately 2500 bar (from about 60 to about 250 MPa), and a temperature of from 100 ° to 200 ° C, preferably from about 150 ° to about 190 ° C, with residence times of 5 seconds to 300 seconds.

[0050] Los artículos conformados hechos de almidón abierto, cuando se solubilizan a temperatura ambiente (es decir, de aproximadamente 15° a aproximadamente 25°C) en aproximadamente un 50% en DMSO/agua, donde la proporción DMSOmagua es 9:1, tienen preferiblemente un peso molecular promedio en peso de amilopectina procesada de aproximadamente 5.000.000 a aproximadamente 25.000.000 determinado por MALLS y un peso molecular promedio en peso de amilosa procesada de aproximadamente 200.000 a aproximadamente 1.000.000 determinado por GPC-MALLS-RI. En cambio, el peso molecular promedio en peso de amilosa en los artículos conformados hechos de almidón desestructurado es muy inferior a 200.000, por ejemplo, aproximadamente 120.000, y el peso molecular promedio en peso de amilopectina en los artículos conformados hechos de almidón desestructurado es muy inferior a 5.000.000, por ejemplo, aproximadamente 1.000.000. Consecuentemente, aunque el paso de moldeado por inyección reduce el peso molecular promedio en peso de amilosa y amilopectina tanto en el almidón abierto como en el almidón desestructurado, los valores más bajos observados en el almidón desestructurado se deben a las fuertes condiciones empleadas en la preparación del almidón desestructurado.[0050] Shaped articles made of open starch, when solubilized at room temperature (ie, from about 15 ° to about 25 ° C) by about 50% in DMSO / water, where the DMSOmagua ratio is 9: 1, they preferably have a weight average molecular weight of processed amylopectin of from about 5,000,000 to about 25,000,000 as determined by MALLS and a weight average molecular weight of processed amylose of from about 200,000 to about 1,000,000 as determined by GPC-MALLS-RI. In contrast, the weight average molecular weight of amylose in shaped articles made from unstructured starch is much less than 200,000, for example, about 120,000, and the weight average molecular weight of amylopectin in shaped articles made from unstructured starch is very less than 5,000,000, for example, approximately 1,000,000. Consequently, although the injection molding step reduces the weight average molecular weight of amylose and amylopectin in both open starch and unstructured starch, the lower observed values in unstructured starch are due to the strong conditions employed in the preparation of the unstructured starch.

[0051] El artículo conformado según la presente invención es adecuado en particular para usos y productos farmacéuticos y nutracéuticos y para usos de implantación. El artículo conformado tiene una apariencia en forma de barra, en forma de bala, en forma de cápsula, en forma de bala, en forma de aguja o en forma de comprimido. Se prefiere además, según la presente invención, que el artículo conformado en forma de barra, en forma de bala o en forma de aguja tenga una proporción longitudmdiámetro superior a 4, más preferiblemente superior a 5, siempre que la longitud del artículo conformado o en forma de barra sea de entre 1 mm y 50 mm. La proporción máxima longitudmdiámetro depende de varios factores como el peso del artículo conformado en forma de barra, en forma de bala o en forma de aguja y la aplicación del artículo conformado en forma de barra, en forma de bala o en forma de aguja. Sin embargo, el límite superior de esta proporción es de aproximadamente 500, preferiblemente inferior a aproximadamente 100, más preferiblemente inferior a aproximadamente 75 y más preferiblemente inferior a aproximadamente 50. La longitud del artículo conformado en forma de barra o en forma de bala es preferiblemente de 2 mm a 25 mm, más preferiblemente de 6 mm a 25 mm.[0051] The shaped article according to the present invention is particularly suitable for pharmaceutical and nutraceutical uses and products and for implantation uses. The shaped article has a rod-shaped, bullet-shaped, capsule-shaped, bullet-shaped, needle-shaped, or tablet-shaped appearance. It is further preferred, according to the present invention, that the rod-shaped, bullet-shaped or needle-shaped article has a length-diameter ratio greater than 4, more preferably greater than 5, provided that the length of the shaped article or in bar shape is between 1 mm and 50 mm. The maximum length-diameter ratio depends on various factors such as the weight of the rod-shaped, bullet-shaped or needle-shaped article and the application of the rod-shaped, bullet-shaped or needle-shaped article. However, the upper limit of this ratio is about 500, preferably less than about 100, more preferably less than about 75 and more preferably less than about 50. The length of the rod-shaped or bullet-shaped article is preferably 2mm to 25mm, more preferably 6mm to 25mm.

[0052] Según la presente invención, se prefiere además que los artículos conformados en forma de barra, en forma de bala o en forma de aguja tengan una parte interna hueca y tengan un grosor de pared medio de aproximadamente 10 pm a aproximadamente 2500 pm, preferiblemente de aproximadamente 30 pm a aproximadamente 1500 pm, más preferiblemente de aproximadamente 50 pm a aproximadamente 500 pm. Preferiblemente, los artículos conformados en forma de barra, en forma de bala o en forma de aguja están provistos de una punta cónica y un extremo inferior hueco, aunque, obviamente, es posible proporcionar los artículos conformados huecos en forma de barra, en forma de bala o en forma de aguja con un medio de cierre después de haberlo cargado con una sustancia, por ejemplo, una sustancia biológicamente activa como se describe en la EP A 774.975. En general, se prefieren los artículos conformados huecos en forma de barra, en forma de bala o en forma de aguja con una parte interna hueca sobre los artículos conformados sólidos en forma de barra, en forma de bala o en forma de aguja.[0052] According to the present invention, it is further preferred that the rod-shaped, bullet-shaped or needle-shaped articles have a hollow inner part and have an average wall thickness of from about 10 pm to about 2500 pm, preferably from about 30 pm to about 1500 pm, more preferably from about 50 pm to about 500 pm. Preferably, the rod-shaped, bullet-shaped, or needle-shaped articles are provided with a conical tip and a hollow bottom end, although it is obviously possible to provide the hollow, bar-shaped, shaped articles. bullet or needle-shaped with a closure means after being loaded with a substance, for example a biologically active substance as described in EP A 774,975. In general, hollow rod-shaped, bullet-shaped or needle-shaped articles with a hollow inner part are preferred over solid rod-shaped, bullet-shaped or needle-shaped articles.

[0053] Según una forma de realización preferida particular, el artículo conformado en forma de barra, en forma de bala o en forma de aguja se usa como un implante cinético, donde dicho implante cinético está hecho del material biodegradable según la presente invención, donde el material biodegradable comprende almidón abierto.[0053] According to a particular preferred embodiment, the rod-shaped, bullet-shaped or needle-shaped article is used as a kinetic implant, wherein said kinetic implant is made of the biodegradable material according to the present invention, where the biodegradable material comprises open starch.

[0054] El material biodegradable comprende 50-100 % en peso de almidón abierto, respecto al peso total del material biodegradable. Más preferiblemente, el material biodegradable comprende 70-100 % en peso de almidón abierto, aún más preferiblemente 80-100 % en peso, todavía aún más preferiblemente 90-100 % en peso, respecto al peso total del material biodegradable. Más preferiblemente, el material biodegradable consiste solo en almidón abierto, en particular cuando se desea una biodegradación rápida.[0054] The biodegradable material comprises 50-100% by weight of open starch, with respect to the total weight of the biodegradable material. More preferably, the biodegradable material comprises 70-100% by weight of open starch, even more preferably 80-100% by weight, still more preferably 90-100% by weight, relative to the total weight of the biodegradable material. More preferably, the biodegradable material consists only of open starch, particularly when rapid biodegradation is desired.

[0055] El implante cinético es adecuado para la administración parenteral de sustancias biológicamente activas. La administración parenteral incluye la administración por inyección o infusión que puede ser intravenosa, intraarterial, intramuscular, intracardiaca, subcutánea, intradérmica, intratecal, transdérmica y transmucosa. Preferiblemente, el implante cinético se usa para la administración intramuscular, subcutánea y transdérmica.[0055] The kinetic implant is suitable for parenteral administration of biologically active substances. Parenteral administration includes administration by injection or infusion which can be intravenous, intraarterial, intramuscular, intracardiac, subcutaneous, intradermal, intrathecal, transdermal and transmucosa. Preferably, the kinetic implant is used for intramuscular, subcutaneous, and transdermal administration.

[0056] El peso del implante cinético es preferiblemente tal, que el implante cinético se puede proporcionar con una cantidad de energía cinética en el rango de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10 J, preferiblemente de aproximadamente 0,2 a aproximadamente 5 J. Esto implica que, si el implante cinético se acelera a una velocidad comparable a la velocidad del sonido (en aire seco a alrededor de 20°C, la velocidad del sonido es aproximadamente 340 m/s), el peso mínimo es aproximadamente 1 mg mientras que el peso máximo es aproximadamente 180 mg. Sin embargo, para aplicaciones humanas, se prefiere en particular que la energía cinética (basada en una velocidad de aproximadamente 340 m/s) del implante cinético esté en el rango de 0,1 a 5 J, preferiblemente de 0,1 a 3 J. Si se emplean energías cinéticas más altas (basadas en una velocidad de aproximadamente 340 m/s), el implante cinético se vuelve demasiado incómodo para la aplicación humana. En cambio, los implantes cinéticos como los que se describen en la US 3.982.536 y la US 3.616.758, que se comercializan por Solid Tech Anima1Health, Inc. bajo el nombre comercial Biobullet®, tienen una energía cinética (basada en una velocidad de aproximadamente 340 m/s) de aproximadamente 10 a aproximadamente 50 J (peso correspondiente de aproximadamente 500 a aproximadamente 2000 miligramos) y son por lo tanto inapropiados para al menos aplicaciones humanas.[0056] The weight of the kinetic implant is preferably such that the kinetic implant can be provided with an amount of kinetic energy in the range of about 0.1 to about 10 J, preferably about 0.2 to about 5 J. This implies that if the kinetic implant is accelerated at a speed Comparable to the speed of sound (in dry air at around 20 ° C, the speed of sound is approximately 340 m / s), the minimum weight is approximately 1 mg while the maximum weight is approximately 180 mg. However, for human applications, it is particularly preferred that the kinetic energy (based on a velocity of approximately 340 m / s) of the kinetic implant is in the range of 0.1 to 5 J, preferably 0.1 to 3 J If higher kinetic energies are used (based on a speed of about 340 m / s), the kinetic implant becomes too cumbersome for human application. In contrast, kinetic implants such as those described in US 3,982,536 and US 3,616,758, which are marketed by Solid Tech Anima1Health, Inc. under the trade name Biobullet®, have kinetic energy (based on a velocity from about 340 m / s) to about 10 to about 50 J (corresponding weight of about 500 to about 2000 milligrams) and are therefore unsuitable for at least human applications.

[0057] El implante cinético según la presente invención también tiene una resistencia suficiente para permitir la administración cinética, en particular, la administración transdérmica. Otros sistemas conocidos del estado de la técnica son o demasiado débiles y tienen un peso demasiado bajo (por ejemplo, como los descritos por la US 6.811.792) para pasar la dermis o son demasiado incómodos para usar en las aplicaciones transdérmicas (p. ej., Biobullets®). El implante cinético, determinado probando una muestra sólida del implante cinético (la prueba de resistencia a la tracción se realizó con barras de ensayo de 5 mm de ancho y 2 mm de grueso hechas del material biodegradable en una máquina de prueba Zwick del tipo Z 2.5), tiene una resistencia a la tracción de al menos aproximadamente 20 N/mm2 hasta aproximadamente 70 N/mm2. Consecuentemente, hay al menos cuatro características que determinan la idoneidad del implante cinético según la presente invención en la administración parenteral y en particular transdérmica, es decir, (a) proporción longitudmdiámetro, (b) longitud, (c) peso y (d) resistencia (a la tracción y a la flexión).[0057] The kinetic implant according to the present invention also has sufficient strength to allow kinetic administration, in particular transdermal administration. Other systems known from the state of the art are either too weak and have too low a weight (for example, as described by US 6,811,792) to pass the dermis or are too cumbersome to use in transdermal applications (eg. ., Biobullets®). The kinetic implant, determined by testing a solid sample of the kinetic implant (the tensile strength test was performed with test bars 5 mm wide and 2 mm thick made of the biodegradable material on a Zwick type Z 2.5 test machine ), has a tensile strength of at least about 20 N / mm2 to about 70 N / mm2. Consequently, there are at least four characteristics that determine the suitability of the kinetic implant according to the present invention in parenteral and in particular transdermal administration, that is, (a) ratio length-diameter, (b) length, (c) weight and (d) resistance (tensile and bending).

[0058] El implante cinético se puede administrar en o a un vertebrado usando un dispositivo como, por ejemplo, se describe, por ejemplo, en la US 5.549.560, la US 5.989.214 y la NL A 9401372.[0058] The kinetic implant can be administered to or to a vertebrate using a device as, for example, described, for example, in US 5,549,560, US 5,989,214 and NL A 9401372.

[0059] El artículo conformado según la presente invención comprende preferiblemente un componente biológica o farmacéuticamente activo. El término "componente biológica o farmacéuticamente activo" incluye cualquier sustancia que tiene un efecto o respuesta biológica, por ejemplo, un efecto terapéutico, profiláctico, probiótico o inmunizante, cuando se administra a un organismo vivo (en particular un vertebrado) o cuando un organismo vivo se expone de alguna forma a la sustancia biológicamente activa. Consecuentemente, el término "componente biológica o farmacéuticamente activo" incluye agentes farmacéuticos, agentes terapéuticos y agentes profilácticos. Ejemplos adecuados de agentes farmacéuticos son los fármacos antiinflamatorios, los analgésicos, los fármacos antiartríticos, los antiespasmódicos, los antidepresivos, los antipsicóticos, los tranquilizantes, los fármacos ansiolíticos, los antagonistas narcóticos, los agentes antiparkinsonismo, los agonistas colinérgicos, los fármacos quimioterapéuticos, los agentes inmunosupresores, los agentes antivíricos, los agentes antibióticos, los supresores del apetito, los antieméticos, los anticolinérgicos, los antihistamínicos, los agentes contra las migrañas, los vasodilatadores coronarios, cerebrales o periféricos, los agentes hormonales, los anticonceptivos, los agentes antitrombóticos, los diuréticos, los agentes antihipertensivos, los fármacos cardiovasculares y los opioides. Ejemplos adecuados de agentes terapéuticos o profilácticos son las composiciones subcelulares, las células, las bacterias, los virus, las moléculas que incluyen lípidos, los compuestos orgánicos, las proteínas y los (poli)péptidos (sintéticos y naturales), los miméticos de péptidos, las hormonas (peptídicas, esteroideas y corticoesteroideas), los polímeros de aminoácidos D y L, los oligosacáridos, los polisacáridos, los nucleótidos, los oligonucleótidos y los ácidos nucleicos, incluidos el ADN y el ARN, los híbridos de ácido nucleico y proteína. Ejemplos adecuados de proteínas y (poli)péptidos son las enzimas, los agentes biofarmacéuticos, las hormonas de crecimiento, los factores de crecimiento, la insulina, los anticuerpos monoclonales, los interferones, las interleucinas y las citocinas. Ejemplos adecuados de agentes profilácticos son los inmunógenos tales como las vacunas, por ejemplo, los virus vivos y atenuados, los vectores nucleotídicos codificantes de antígenos, las bacterias, los antígenos. Las vacunas se pueden producir por técnicas de biología molecular para producir péptidos recombinantes o proteínas de fusión que contienen una o más partes de una proteína derivada de un patógeno. La sustancia biológicamente activa puede derivar de fuentes naturales o puede estar hecha por técnicas recombinantes o sintéticas.[0059] The shaped article according to the present invention preferably comprises a biologically or pharmaceutically active component. The term "biologically or pharmaceutically active component" includes any substance that has a biological effect or response, eg, a therapeutic, prophylactic, probiotic, or immunizing effect, when administered to a living organism (particularly a vertebrate) or when an organism Live is exposed in some way to the biologically active substance. Accordingly, the term "biologically or pharmaceutically active component" includes pharmaceutical agents, therapeutic agents, and prophylactic agents. Suitable examples of pharmaceutical agents are anti-inflammatory drugs, analgesics, antiarthritic drugs, antispasmodics, antidepressants, antipsychotics, tranquilizers, anxiolytic drugs, narcotic antagonists, antiparkinsonism agents, cholinergic agonists, chemotherapeutic drugs, immunosuppressive agents, antiviral agents, antibiotic agents, appetite suppressants, antiemetics, anticholinergics, antihistamines, anti-migraine agents, coronary, cerebral or peripheral vasodilators, hormonal agents, contraceptives, antithrombotic agents, diuretics, antihypertensive agents, cardiovascular drugs, and opioids. Suitable examples of therapeutic or prophylactic agents are subcellular compositions, cells, bacteria, viruses, molecules including lipids, organic compounds, proteins and (poly) peptides (synthetic and natural), peptide mimetics, hormones (peptides, steroids, and corticosteroids), D and L amino acid polymers, oligosaccharides, polysaccharides, nucleotides, oligonucleotides, and nucleic acids, including DNA and RNA, nucleic acid and protein hybrids. Suitable examples of proteins and (poly) peptides are enzymes, biopharmaceutical agents, growth hormones, growth factors, insulin, monoclonal antibodies, interferons, interleukins, and cytokines. Suitable examples of prophylactic agents are immunogens such as vaccines, eg, live and attenuated viruses, antigen-encoding nucleotide vectors, bacteria, antigens. Vaccines can be produced by molecular biology techniques to produce recombinant peptides or fusion proteins that contain one or more parts of a protein derived from a pathogen. The biologically active substance can be derived from natural sources or can be made by recombinant or synthetic techniques.

EjemplosExamples

Ejemplo 1Example 1

[0060] Los artículos conformados hechos mediante moldeado por inyección de almidón abierto (hecho según el método descrito en el ejemplo 2) se sometieron al pretratamiento siguiente. Primero se plastificaron los artículos conformados, y después las muestras se trataron posteriormente con enzimas para hidrolizar los enlaces de glucosa a 1 v 6 y se disolvieron en DMSO. Las soluciones contenían la amilosa y el residuo consistía en la mayor parte de amilopectina. Las soluciones fueron analizaron usando GPC-MALLS-RI (las referencias fueron muestras estándares de pululano) para determinar el contenido de amilosa y el Mn, Mw y MWD de la amilosa. Los datos se muestran en la tabla 1.[0060] Shaped articles made by open starch injection molding (made according to the method described in Example 2) were subjected to the following pretreatment. The shaped articles were first plasticized, and then the samples were subsequently treated with enzymes to hydrolyze the glucose bonds at 1 v 6 and dissolved in DMSO. The solutions contained amylose and the residue consisted of the majority of amylopectin. The Solutions were analyzed using GPC-MALLS-RI (references were standard pullulan samples) to determine the amylose content and the Mn, Mw and MWD of the amylose. The data is shown in Table 1.

Tabla 1.Table 1.

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Ejemplo 2Example 2

[0061] El almidón abierto en forma granulada se preparó según la receta siguiente. Un almidón no modificado químicamente (almidón de patata comprado de Cerestar, peso molecular aproximadamente 100 x 106 Dalton) que comprendía aproximadamente un 14 % en peso de agua, respecto al peso total del almidón no modificado químicamente, se sometió a una extrusión en presencia de un 0,5 % en peso de lecitina (respecto al peso total del almidón no modificado químicamente y plastificante) y un plastificante (agua) a una temperatura de extrusión de 105° y una presión de extrusión de 14 MPa. El tiempo de permanencia total en las zonas de calentamiento de la extrusora fue de aproximadamente 150 s. Las cadenas de almidón abierto que salían del tambor de la extrusora se cortaron para formar un granulado. La cantidad de plastificante (agua) añadida fue del 19,5 % en peso, respecto al peso total de almidón no modificado químicamente y el plastificante. El contenido de agua se determinó usando un equipo OHaus, tipo MB 45 (condiciones: 8 min, 105°c ).[0061] The starch opened in granular form was prepared according to the following recipe. A non-chemically modified starch (potato starch purchased from Cerestar, molecular weight approximately 100 x 106 Dalton) comprising approximately 14% by weight of water, relative to the total weight of the non-chemically modified starch, was extruded in the presence of 0.5% by weight of lecithin (based on the total weight of the non-chemically modified starch and plasticizer) and a plasticizer (water) at an extrusion temperature of 105 ° and an extrusion pressure of 14 MPa. The total residence time in the heating zones of the extruder was approximately 150 s. The open starch chains exiting the drum of the extruder were cut to form a granulate. The amount of plasticizer (water) added was 19.5% by weight, with respect to the total weight of non-chemically modified starch and the plasticizer. The water content was determined using an OHaus equipment, type MB 45 (conditions: 8 min, 105 ° c).

[0062] Se prepararon barras sólidas del almidón abierto y del almidón sustancialmente completamente desestructurado preparado según la EP A 774.975 y se sometieron a una prueba de absorbancia de agua. Las barras sólidas se cargaron en un vaso de precipitados y se sumergierons en agua desionizada. Después de 10 minutos, se determinó el peso total de las barras. Los datos se muestran en la tabla 2.[0062] Solid bars of open starch and substantially completely unstructured starch prepared according to EP A 774,975 were prepared and subjected to a water absorbance test. The solid bars were loaded into a beaker and immersed in deionized water. After 10 minutes, the total weight of the bars was determined. The data is shown in Table 2.

Tabla 2.Table 2.

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[0063] El aumento de peso se calculó de la siguiente manera:[0063] Weight gain was calculated as follows:

100% * {[Peso (después de 10 min) - Peso (seco)]/Peso (seco)}100% * {[Weight (after 10 min) - Weight (dry)] / Weight (dry)}

[0064] Este ejemplo demuestra que el almidón abierto absorbe agua mucho más rápidamente y en cantidades mucho mayores en comparación con el almidón sustancialmente completamente desestructurado según la EP A 774.975. Consecuentemente, tras contactar con líquidos corporales que contienen enzimas hidrolizantes, el almidón abierto se degradará mucho más rápido que el almidón sustancialmente completamente desestructurado según la EP A 774.975. [0064] This example demonstrates that open starch absorbs water much more quickly and in much greater amounts compared to starch substantially completely unstructured according to EP A 774,975. Consequently, upon contact with body fluids containing hydrolyzing enzymes, open starch will degrade much faster than substantially completely unstructured starch according to EP A 774,975.

Ejemplo 3Example 3

[0065] Se evaluó el paso de preparación de la muestra de prueba del almidón abierto respecto a la presión, la temperatura y el contenido de humedad del almidón no modificado químicamente. El almidón abierto se preparó conforme a la receta del ejemplo 2. Los resultados se muestran en la tabla 3.[0065] The preparation step of the test sample of the open starch was evaluated with respect to the pressure, the temperature and the moisture content of the non-chemically modified starch. The open starch was prepared according to the recipe of Example 2. The results are shown in Table 3.

Tabla 3.Table 3.

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[0066] La calidad del material biodegradable se evaluó contando el número de campos de tensión por superficie referenciada.[0066] The quality of the biodegradable material was evaluated by counting the number of stress fields per referenced surface.

Ejemplo 4Example 4

[0067] La prueba de resistencia a la tracción del almidón abierto (ejemplo 2) se realizó haciendo barras para ensayos de tracción de 5 mm de ancho y 2 mm de espesor y usando una Zwick Z 2.5. Los resultados (promedios de cinco mediciones) se resumen en la tabla 4. La presión durante la extrusión fue de 70 bar (7 MPa). Las barras para ensayos de tracción también se inspeccionaron visualmente usando un estereomicroscopio de luz polarizada estándar. Se contó el número de campos de tensión.[0067] The open starch tensile strength test (Example 2) was performed by making bars for tensile tests 5 mm wide and 2 mm thick and using a Zwick Z 2.5. The results (averages of five measurements) are summarized in Table 4. The pressure during extrusion was 70 bar (7 MPa). The bars for tensile tests were also visually inspected using a standard polarized light stereomicroscope. The number of stress fields was counted.

Tabla 4.Table 4.

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[0068] Los datos de la tabla 4 muestran que un tiempo de permanencia más largo aumenta ligeramente la resistencia a la tracción y reduce el número de campos de tensión. Estos datos muestran también que temperaturas más altas resultan en una resistencia a la tracción más alta pero un número más bajo de campos de tensión.[0068] The data in Table 4 shows that a longer dwell time slightly increases the tensile strength and reduces the number of stress fields. These data also show that higher temperatures result in higher tensile strength but a lower number of stress fields.

Ejemplo 5Example 5

[0069] Las barras para ensayos de tracción (5 mm de ancho y 2 mm de espesor) hechas de almidón abierto según la presente invención, se inspeccionaron visualmente usando un estereomicroscopio de luz polarizada estándar. Se contó el número de campos de tensión (área de 3,2 cm2 de la barra para ensayos de tracción). La presión durante la extrusión fue de 70 bar (7 MPa). Los datos se resumen en la tabla 5. Los datos en la tabla 5 muestran que tiempos de permanencia más largos y temperaturas más altas reducen el número de campos de tensión.[0069] Tensile test rods (5 mm wide and 2 mm thick) made of open starch according to the present invention, were visually inspected using a standard polarized light stereomicroscope. The number of stress fields (3.2 cm2 area of the bar for tensile tests) was counted. The pressure during extrusion was 70 bar (7 MPa). The data is summarized in Table 5. The data in Table 5 shows that longer residence times and higher temperatures reduce the number of stress fields.

Tabla 5.Table 5.

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Ejemplo 6Example 6

[0070] Las barras sólidas con una proporción longitudmdiámetro de aproximadamente 12 se hicieron de almidón desestructurado según la EP A 774.975. Antes de la prueba se esterilizaron y desgasificaron durante 48 h. Dos vasos de 250 ml esterilizados por vapor se llenaron con 99 ml de solución salina tamponada con fosfato estéril 50 mM (pH 7,5, 0,1 azida sódica). Se añadió al vaso A una cantidad de 1 mi de solución de amilasa (33 U/ml) y, al vaso B, una cantidad de 1 ml solución salina tamponada con fosfato 50 mM 50 mM (pH 7,5, 0,1 azida sódica). Antes del inicio del experimento, se cogió una parte alícuota de 1 ml de ambos vasos A y B y se almacenó a -80°C. Durante la prueba, las barras esterilizadas se añadieron a los vasos A y B y se recogieron partes alícuotas a intervalos regulares. El contenido de amilosa en las partes alícuotas se determinó mezclando 50 gl de la parte alícuota con 100 gl de agua desmineralizada y 50 gl de Lugol al 2 %, seguido de la determinación fotométrica de la cantidad de amilasa. Los resultados se muestran en la tabla 6, donde las concentraciones se expresan como valores de absorbancia.[0070] The solid bars with a length-to-diameter ratio of about 12 were made from unstructured starch according to EP A 774,975. Before the test they were sterilized and degassed for 48 h. Two 250 ml steam sterilized beakers were filled with 99 ml of 50 mM sterile phosphate buffered saline (pH 7.5, 0.1 sodium azide). A 1 ml amount of amylase solution (33 U / ml) was added to vessel A, and a 1 ml quantity of 50 mM 50 mM phosphate buffered saline (pH 7.5, 0.1 azide) to vessel B sodium). Before the start of the experiment, a 1 ml aliquot of both vessels A and B was taken and stored at -80 ° C. During the test, the sterilized bars were added to vessels A and B and aliquots were collected at regular intervals. The amylose content in the aliquots was determined by mixing 50 gl of the aliquot with 100 gl of demineralized water and 50 gl of 2% Lugol, followed by photometric determination of the amount of amylase. The results are shown in Table 6, where the concentrations are expressed as absorbance values.

[0071] En el vaso A no se observa ningún aumento del contenido de amilosa, lo que apoya la conclusión de que, tras la adición de amilasa, toda la amilosa se degrada a la vez tan pronto como se disuelve la amilosa. En el vaso B, sin embargo, se observa un aumento gradual de la amilosa que solo puede ser debido a la disolución gradual de la amilosa. Debido a que el contenido del vaso A imita las condiciones fisiológicas de los líquidos corporales en un vertebrado, este experimento demuestra que los artículos conformados hechos de almidón desestructurado según la EP A 774.975 son menos adecuados para los usos de implantación y una liberación rápida de un agente biológica o farmacéuticamente activo.[0071] In vessel A no increase in amylose content is observed, supporting the conclusion that, after the addition of amylase, all amylose degrades at once as soon as amylose dissolves. In vessel B, however, a gradual increase in amylose is observed which can only be due to the gradual dissolution of amylose. Because the contents of vessel A mimic the physiological conditions of body fluids in a vertebrate, this experiment demonstrates that shaped articles made from unstructured starch per EP A 774,975 are less suitable for implantation uses and rapid release of a biologically or pharmaceutically active agent.

[0072] Después de la prueba, se filtraron las muestras de prueba y se aislaron y secaron los residuos. La diferencia entre el peso inicial de la barra y el peso del residuo es indicativa de la cantidad de degradación. Parecía que, en el vaso A, se disolvió aproximadamente un 50% de la barra, mientras que, en el vaso B, este fue solo de aproximadamente un 8%. Este experimento in vitro demuestra que, incluso después de 192 h (8 días), todavía es detectable un 50% de la barra. Además, en un experimento in vivo donde se insertaron barras sólidas (longitud aproximadamente de 5 cm, diámetro aproximadamente de 4,5 mm, proporción longitudmdiámetro aproximadamente de 11) subcutáneamente en un animal bovino parecía que el material residual de las barras sólidas todavía era detectable después de tres semanas.[0072] After testing, the test samples were filtered and the residues were isolated and dried. The difference between the initial weight of the bar and the weight of the residue is indicative of the amount of degradation. It seemed that in cup A, about 50% of the bar dissolved, while in cup B this was only about 8%. This in vitro experiment shows that, even after 192 h (8 days), 50% of the bar is still detectable. Furthermore, in an in vivo experiment where solid bars (length about 5 cm, diameter about 4.5 mm, length-diameter ratio about 11) were inserted subcutaneously in a bovine animal it appeared that the residual material from the solid bars was still detectable after three weeks.

Tabla 6.Table 6.

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Ejemplo 7Example 7

[0073] El número de campos de tensión se correlaciona con la velocidad de degradación in vivo como parece a partir de la prueba siguiente.[0073] The number of stress fields correlates with the rate of degradation in vivo as appears from the following test.

[0074] La muestra comparativa número 35 (sin campos de tensión; almidón desestructurado): una barra sólida (10 mm de longitud x 1 mm de diámetro, con un peso de 10 mg) se puso en una solución con amilasa: después de 2 horas, la barra había absorbido algo de agua (aproximadamente 5 mg), pero todavía estaba intacta, como estaba una barra similar en una solución sin enzima.[0074] Comparative sample number 35 (without stress fields; unstructured starch): a solid bar (10 mm in length x 1 mm in diameter, weighing 10 mg) was placed in an amylase solution: after 2 hours, the bar had absorbed some water (approximately 5 mg), but was still intact, as was a similar bar in a solution without enzyme.

[0075] Las muestras número 30 (105 campos de tensión; almidón abierto): barras sólidas (10 mm de longitud y 1 mm de diámetro, con un peso de 10 mg) se pusieron en una solución con amilasa: después de 2 horas, las barras completas fueron enzimáticamente degradadas, mientras que barras similares en solución sin amilasa, absorbieron mucha agua (aproximadamente 50 mg, desintegrándose en fragmentos), pero no se degradaron.[0075] Samples number 30 (105 stress fields; open starch): solid bars (10 mm in length and 1 mm in diameter, weighing 10 mg) were placed in a solution with amylase: after 2 hours, full bars were enzymatically degraded, while similar bars in amylase-free solution absorbed much water (approximately 50 mg, disintegrating into fragments), but did not degrade.

[0076] Esta prueba muestra que los productos según la presente invención se degradan extremadamente rápido en comparación con productos hechos de productos de almidón desestructurado.[0076] This test shows that the products according to the present invention degrade extremely fast compared to products made from unstructured starch products.

Ejemplo 8Example 8

[0077] Se preparó un implante cinético del biomaterial según la presente invención, donde el biomaterial consistía en un 50 % en peso de almidón abierto y un 50 % en peso de almidón desestructurado y donde el implante cinético tenía una proporción longitudmdiámetro de aproximadamente 12 (la longitud era aproximadamente de 25 mm y el diámetro era aproximadamente de 2 mm) y un peso de aproximadamente 100 mg. El grosor de pared era aproximadamente de 100 sm. El implante cinético se rellenó con un antígeno y se administró cinéticamente al cuello de cerdos desde una distancia de aproximadamente 5 mm de la piel. La determinación de la conversión de suero estableció que se formaron anticuerpos, lo que demuestra que se liberó el antígeno.[0077] A kinetic implant of the biomaterial according to the present invention was prepared, where the biomaterial consisted of 50% by weight of open starch and 50% by weight of unstructured starch and where the kinetic implant had a length-diameter ratio of approximately 12 ( length was approximately 25mm and diameter was approximately 2mm) and weight was approximately 100mg. The wall thickness was approximately 100 sm. The kinetic implant was filled with an antigen and kinetically administered to the neck of pigs from a distance of approximately 5 mm from the skin. Determination of serum conversion established that antibodies were formed, demonstrating that the antigen was released.

Ejemplo 9Example 9

[0078] Dos muestras de prueba sólidas (la muestra A se hizo mediante moldeado por inyección de almidón completamente desestructurado y tenía un peso de 67,7 mg y un diámetro de 1,4 mm; la muestra B se hizo mediante moldeado por inyección de almidón abierto y tenía un peso de 68,5 mg y un diámetro de 1,4 mm) se sumergieron en un frasco en 2 ml de una solución que contenía 2000 IU/ml de a-amilasa. Esta enzima solo es capaz de romper enlaces 1,4-glicosídicos. Las condiciones de moldeado por inyección fueron: temperatura de 190°C, presión de 140 MPa, tiempo de permanencia 300 segundos. Los viales se colocaron en un horno (a una temperatura de 37°C) durante 2 h. Posteriormente, se sacaron los viales del horno, se eliminó el sobrenadante y se secó el residuo en cada frasco durante 18 minutos a 105°C. El peso del residuo seco de la muestra A fue de 46,3 mg (aproximadamente un 68% del peso original), mientras que el peso del residuo seco de la muestra A fue de 2,1 mg (aproximadamente un 3% del peso original). Consecuentemente, la muestra B se degradó casi completamente en 2 h, mientras que la muestra A solo se degradó aproximadamente un 33 %. Este ejemplo también demostró que la degradabilidad se puede ajustar variando las proporciones de almidón abierto y almidón completamente desestructurado. [0078] Two solid test samples (Sample A was made by injection molding of completely unstructured starch and had a weight of 67.7 mg and a diameter of 1.4 mm; Sample B was made by injection molding of starch opened and had a weight of 68.5 mg and a diameter of 1.4 mm) were immersed in a bottle in 2 ml of a solution containing 2000 IU / ml of α-amylase. This enzyme is only capable of breaking 1,4-glycosidic bonds. The injection molding conditions were: temperature of 190 ° C, pressure of 140 MPa, residence time of 300 seconds. The vials were placed in an oven (at a temperature of 37 ° C) for 2 h. Subsequently, the vials were removed from the oven, the supernatant was removed and the residue was dried in each bottle for 18 minutes at 105 ° C. The weight of the dry residue of sample A was 46.3 mg (approximately 68% of the original weight), while the weight of the dry residue of sample A was 2.1 mg (approximately 3% of the original weight ). Consequently, Sample B degraded almost completely in 2 h, while Sample A only degraded approximately 33%. This example also demonstrated that degradability can be adjusted by varying the proportions of open starch and completely unstructured starch.

Claims (15)

REIVINDICACIONES 1. Material biodegradable que comprende de un 50 a un 100 % en peso de almidón abierto, respecto al peso total del material biodegradable, donde dicho material biodegradable tiene una densidad en masa de 1,0 a 1,5 kg/dm3 y una resistencia a la tracción de al menos 20 N/mm2, y donde dicho almidón abierto tiene al menos 50 campos de tensión/3,2 cm2, donde dicho almidón abierto se hace mediante la extrusión de un almidón no modificado químicamente que comprende de un 15 % en peso a un 50 % en peso de agua, respecto al peso total del almidón no modificado químicamente, en presencia de un plastificante, donde el plastificante es agua, a una temperatura de 30o a 150°C y una presión de 4,5 a 25 MPa para formar un granulado, donde la cantidad de plastificante añadida es de un 20 % en peso a un 50 % en peso, respecto al peso total del almidón no modificado químicamente y el plastificante.1. Biodegradable material comprising 50 to 100% by weight of open starch, with respect to the total weight of the biodegradable material, where said biodegradable material has a mass density of 1.0 to 1.5 kg / dm3 and a resistance tensile strength of at least 20 N / mm2, and where said open starch has at least 50 stress fields / 3.2 cm2, where said open starch is made by extruding a non-chemically modified starch comprising 15% by weight at 50% by weight of water, with respect to the total weight of the non-chemically modified starch, in the presence of a plasticizer, where the plasticizer is water, at a temperature of 30 ° to 150 ° C and a pressure of 4.5 to 25 MPa to form a granulate, where the amount of plasticizer added is from 20% by weight to 50% by weight, with respect to the total weight of the non-chemically modified starch and the plasticizer. 2. Material biodegradable según la reivindicación 1, donde el almidón abierto tiene un contenido de agua del 10,0 al 25,0 % en peso, respecto al peso total del almidón abierto.2. Biodegradable material according to claim 1, wherein the open starch has a water content of 10.0 to 25.0% by weight, with respect to the total weight of the open starch. 3. Material biodegradable según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, donde el almidón abierto comprende amilopectina procesada con un peso molecular promedio en peso en el rango de 20.000.000 a 100.000.000.3. Biodegradable material according to claim 1 or claim 2, wherein the open starch comprises processed amylopectin with a weight average molecular weight in the range of 20,000,000 to 100,000,000. 4. Material biodegradable según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde el almidón abierto comprende amilosa procesada con una distribución de peso molecular Mw/Mn en el rango de 2 a 3.4. Biodegradable material according to any of the preceding claims, wherein the open starch comprises processed amylose with a molecular weight distribution Mw / Mn in the range of 2 to 3. 5. Material biodegradable según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde el almidón abierto comprende amilosa procesada con un peso molecular promedio en peso en el rango de 500.000 a 2.000.000.5. Biodegradable material according to any of the preceding claims, wherein the open starch comprises processed amylose with a weight average molecular weight in the range of 500,000 to 2,000,000. 6. Material biodegradable según la reivindicación 1, donde el tiempo de permanencia del almidón no modificado químicamente y el plastificante en las zonas de calentamiento de la extrusora es de 0,1 a 7 minutos.6. Biodegradable material according to claim 1, where the residence time of the non-chemically modified starch and the plasticizer in the heating zones of the extruder is 0.1 to 7 minutes. 7. Material biodegradable según la reivindicación 1 o la reivindicación 6, que comprende además un recocimiento o un acondicionamiento del granulado.7. Biodegradable material according to claim 1 or claim 6, further comprising annealing or conditioning of the granulate. 8. Material biodegradable según la reivindicación 7, donde el recocimiento o el acondicionamiento se realiza durante un periodo de 1 a 48 h.8. Biodegradable material according to claim 7, where the annealing or conditioning is carried out for a period of 1 to 48 h. 9. Material biodegradable según cualquiera de las reivindicaciones 1 o 6-8, donde el almidón no modificado químicamente tiene un peso molecular promedio en peso superior a 20.000.000.9. Biodegradable material according to either of claims 1 or 6-8, wherein the chemically unmodified starch has a weight average molecular weight greater than 20,000,000. 10. Uso del material biodegradable según cualquiera de las reivindicaciones 1-9 para la producción de artículos conformados.10. Use of the biodegradable material according to any of claims 1-9 for the production of shaped articles. 11. Uso según la reivindicación 10, donde el artículo conformado tiene forma de barra, forma de bala, forma de cápsula, forma de aguja o forma de comprimido.11. Use according to claim 10, wherein the shaped article is rod-shaped, bullet-shaped, capsule-shaped, needle-shaped or tablet-shaped. 12. Artículo conformado que tiene una apariencia en forma de barra, en forma de bala, en forma de cápsula, en forma de aguja o en forma de comprimido, donde dicho artículo conformado se produce a partir del material biodegradable según cualquiera de las reivindicaciones 1-9.12. Shaped article having a rod-shaped, bullet-shaped, capsule-shaped, needle-shaped or tablet-shaped appearance, wherein said shaped article is produced from the biodegradable material according to any one of claims 1 -9. 13. Artículo conformado según la reivindicación 12, donde el artículo conformado es un artículo conformado hueco. 13. The shaped article according to claim 12, wherein the shaped article is a hollow shaped article. 14. Artículo conformado según cualquiera de las reivindicaciones 12 o la reivindicación 13, que comprende además un componente biológica o farmacéuticamente activo.14. A shaped article according to any one of claims 12 or claim 13, further comprising a biologically or pharmaceutically active component. 15. Proceso para la producción de un artículo conformado, donde el material biodegradable según cualquiera de las reivindicaciones 1-9 se somete a moldeo por inyección a una presión de 50 a 300 MPa y una temperatura de 100o a 200°C, donde el tiempo de permanencia es de 5 segundos a 300 segundos. 15. Process for the production of a shaped article, where the biodegradable material according to any of claims 1-9 is subjected to injection molding at a pressure of 50 to 300 MPa and a temperature of 100o to 200 ° C, where the time dwell time is 5 seconds to 300 seconds.
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