ES2751663T3 - Proceso para la síntesis de 2-(2,5-dimetil-1H-pirrol-1-il)-1,3-propanodiol y sus derivados sustituidos - Google Patents
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/333—Radicals substituted by oxygen or sulfur atoms
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
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- C07D498/16—Peri-condensed systems
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Abstract
Proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (I)**Fórmula** en la que R1, R2, R3, R4 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en: hidrógeno, alquilo C1-C30, alquenilo C2-C30, alquinilo C2-C30, alquilo C2-C30 lineal o ramificado, arilo, alquilarilo, alquenil C2-C30-arilo lineal o ramificado, alquinil C2-C30-arilo, heterociclo, comprendiendo dicho proceso las siguientes etapas: a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II)**Fórmula** en la que R1, R4 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en: hidrógeno, alquilo C1-C30, alquenilo C2-C30, alquinilo C2-C30, alquilo C2-C30 lineal o ramificado, arilo, alquilarilo, alquenil C2-C30-arilo lineal o ramificado, alquinil C2-C30-arilo, heterociclo, y R5, R6 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en: hidrógeno, alquilo C1-C30, alquenilo C2-C30, alquinilo C2-C30, alquilo C2-C30 lineal o ramificado, arilo, alquilarilo, alquenil C2-C30-arilo lineal o ramificado, alquinil C2-C30-arilo, heterociclo, con un compuesto de fórmula (IIIórmula** sin disolventes y/o diluyentes orgánicos y sin ácidos, con formación de un compuesto intermedio de fórmula (IV)**Fórmula** en la que R1, R2, R3, R4 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en: hidrógeno, alquilo C1- C30, alquenilo C2-C30, alquinilo C2-C30, alquilo C2-C30 lineal o ramificado, arilo, alquilarilo, alquenil C2-C30-arilo lineal o ramificado, alquinil C2-C30-arilo, heterociclo; b) convertir el compuesto de fórmula (IV) en el compuesto de fórmula (I) calentando la mezcla de reacción a una temperatura de 100 a 200 °C durante un tiempo comprendido entre 1 y 500 minutos, o añadiendo un alótropo de carbono o sus derivados.
Description
DESCRIPCIÓN
Proceso para la síntesis de 2-(2,5-dimetil-1H-pirrol-1-il)-1,3-propanodiol y sus derivados sustituidos.
La presente invención se refiere a un proceso para la síntesis de moléculas que tienen un anillo de pirrol enlazado a un diol.
En particular, la presente invención se refiere a la síntesis de moléculas que tienen el anillo de pirrol y un diol derivado de serinol por medio de un proceso que no implica el uso de disolventes o catalizadores químicos, y que en consecuencia tiene un impacto ambiental mínimo, sin generar productos residuales contaminantes. La invención se refiere particularmente a la síntesis de 2-(2,5-dimetil-1H-pirrol-1-il)-1,3-propanodiol (en lo sucesivo en el presente documento llamado serinol pirrol) y sus derivados sustituidos.
Los derivados de serinol que contienen un anillo de pirrol y el serinol pirrol y sus derivados sustituidos en particular, pueden ser importantes intermedios de reacción en la síntesis orgánica, y "componentes básicos" para la preparación de estructuras supramoleculares. Estos son capaces de dar lugar a reacciones con diversas especies químicas e interacciones no enlazadas.
En particular, el anillo aromático es capaz de interactuar con otras moléculas químicas, y con sustancias de hidrocarburo, y pueden servir como un sustrato para las reacciones químicas típicas de dichas sustancias aromáticas.
Los grupos hidroxilo de pirrol pueden interactuar con moléculas polares y también generar una gran diversidad de modificaciones en la molécula original a través de reacciones con grupos funcionales, tales como isocianatos, ácidos, anhídridos, haluros y otros.
Los cambios en la naturaleza química del serinol pirrol inducidos insertando sustitutos en la cadena aromática en las posiciones alfa y beta, y/o sustitutos en las cadenas de alquilo que portan los grupos hidroxilo, conduce a modificaciones de las propiedades del serinol pirrol, tales como su solubilidad en diversos disolventes y su compatibilidad con matrices poliméricas.
Los pirroles también constituyen una clase de compuestos heterocíclicos con diferentes tipos de actividad biológica. Algunos compuestos en esta clase se usan por sus efectos antimalaria, antiinflamatorios, antiasma, bactericidas y antihipertensivos, y también como inhibidores de tirosina quinasa.
Las moléculas que contienen el anillo de pirrol también están muy extendidas en la naturaleza, por ejemplo vitamina B12 y porfirinas. Estas moléculas, como tales o modificadas, se preparan sintéticamente para una diversidad de usos.
Por lo tanto, dada la importancia de pirroles y sus derivados en diversas aplicaciones, es esencial tener un método eficaz e industrialmente ventajoso para sus síntesis. Numerosas contribuciones en la bibliografía describen la síntesis de pirroles y en particular de serinol pirrol. Por ejemplo, el artículo titulado "Paal-Knorr pyrrole synthesis using recyclable amberlite ir 120 acid resin" de Aarti Devi et al. (Synthetic Communication, 42: 1480-1488, 2012) describe un proceso para la síntesis de pirroles en el que una resina de ácido de Amberlite ir 120 se usa como catalizador. Aunque este proceso asegura un alto rendimiento de pirrol, tiene un importante inconveniente relacionado con la presencia del catalizador, que debe retirarse del compuesto por medio de etapas posteriores de purificación y destilación para evitar impurezas en el compuesto que lo hace inadecuado para su uso, especialmente en el sector farmacéutico.
El artículo titulado "Novel heterotricyclic system: 2,6-dioxa- and 2-oxa-6-thia-10-azatricyclo[5.2.1. 0410] decanes..." de H. Smith Broadbent et al. (Journal of Heterocyclic Chemistry, 1976, volumen 13, Cuestión 2, páginas 337-348) describes un proceso para la síntesis de serinol pirrol o sus derivados sustituidos en la posición alfa, en la que una dicetona se hace reaccionar con serinol usando disolventes, tales como tolueno o heptano, y catalizadores ácidos para facilitar la reacción. Este proceso tiene el inconveniente, sin embargo, de dar lugar a una mezcla de productos en la que el serinol pirrol está contenido en pequeñas cantidades. Este es un proceso caracterizado por una escasa selectividad. Además, el serinol pirrol se diluye en disolventes orgánicos que deben retirarse y que contaminan el entorno y perjudican la salud humana.
Es de conocimiento general que los disolventes tienen un efecto significativo sobre el rendimiento de las reacciones químicas.
Los disolventes están implicados en los siguientes aspectos principales de las reacciones químicas: solubilidad de reactivos, reactividad, constante de velocidad y constante de equilibrio y equilibrio térmico de la reacción.
La importancia de los disolventes para solubilizar los reactivos se señala claramente en una revista dedicada a los fármacos. En Marvanya, 2011 (Hiren M. Marvaniya, Kaumil N. Modi y Dhrubo Jyoti Sen, International Journal of Drug Development & Research. abril-junio 2011, Vol. 3, Cuestión 2, ISSN 0975-9344) se escribe: "Una suposición general con respecto a las reacciones orgánicas es que se realizan en un medio de disolvente. El fundamento detrás de este
concepto es simple. Es decir, los reactivos pueden interactuar eficazmente si están en una solución homogénea, lo que facilita el batido, sacudida u otros modos de agitación, mediante lo cual las moléculas de reactivo se unen rápida y continuamente".
En (Marvanya, 2011) también se escribe "El cambio de disolvente de una reacción puede influir en la velocidad de dicha reacción y puede ser lo suficientemente poderoso para cambiar en propio curso de la reacción. Esto puede manifestarse en proporciones y rendimientos alterados de los productos. Por tanto un disolvente podría estar asociado profunda e inseparablemente con el proceso de una reacción orgánica a través de la solvatación de los reactivos".
En Schmid, 2001 (Roly Schmid, "Effect of Solvent on Chemical Reactions and Reactivity" Página 737 - 13.1- SSolvent Effects On Chemical Reactivity-) se escribe que "Puede decirse sin demasiada exageración que el estudio de los efectos del disolvente es uno de los temas más importantes de la química y sigue siendo cada vez más activo".
Por otra parte, el efecto del disolvente sobre las reacciones químicas es absolutamente relevante, independientemente de la naturaleza del disolvente. En (Schmid, 2001), también se escribe: "Tradicionalmente, se considera que la estructura del disolvente solo adquiere importancia cuando están implicados disolventes altamente estructurados, tales como el agua. Pero esta visión resulta cada vez más errónea. De hecho, ignorar los efectos del disolvente-disolvente, incluso en disolventes apróticos, puede llevar a conclusiones erróneas".
En base a lo que se ha escrito anteriormente, los disolventes tienen efectos dramáticos sobre las reacciones químicas y no es posible un pronóstico razonable sobre el efecto de la retirada de los disolventes en las reacciones. Por tanto, es evidente que la retirada del disolvente o disolventes puede tener un efecto dramático sobre las reacciones químicas. Por lo tanto, sería deseable diseñar un proceso para la síntesis de serinol pirrol y sus derivados sustituidos que pueda completarse sin la ayuda de disolventes orgánicos que puedan ser tóxicos para los seres humanos y dañen el entorno. Del mismo modo, sería deseable evitar la formación de productos residuales que requieran tratamiento y eliminación para proteger el entorno y prevenir sus efectos contaminantes. También sería deseable diseñar un proceso para la síntesis de serinol pirrol y sus derivados sustituidos que proporcione un alto rendimiento del producto final y dé lugar un producto con alta pureza que no necesite destilación o purificación adicionales de reactivos sin reaccionar o catalizadores de reacción que puedan hacer el compuesto final inadecuado para su propósito pretendido. Finalmente, sería deseable diseñar un proceso de síntesis con una demanda de energía que permita un alto rendimiento del producto con un consumo mínimo de energía y, en consecuencia, un coste bajo.
Por lo tanto, un objeto de la presente invención es un proceso para la síntesis de serinol pirrol capaz de entregar serinol pirrol en forma pura, sin necesidad de ninguna fase de purificación ni separación adicional de los subproductos.
Otro objeto de la presente invención es un proceso para la síntesis de serinol pirrol y sus derivados sustituidos capaz de funcionar sin la ayuda de disolventes orgánicos y, en consecuencia, sin ningún producto residual que requiera tratamiento o eliminación, de modo que el resultado es un proceso que protege el entorno y la salud humana.
Otro objeto de la presente invención es un proceso de síntesis que sea fácil de implementar con un consumo de energía limitado y bajos costes operacionales.
Estos y otros objetos de la presente invención se consiguen por medio de un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (I)
en la que R1, R2 , R3 , R4 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en: hidrógeno, alquilo C1-C30, alquenilo C2-C30, alquinilo C2-C30, alquilo C2-C30 lineal o ramificado, arilo, alquilarilo, alquenil C2-C30-arilo lineal o ramificado, alquinil C2-C30-arilo, heterociclo, comprendiendo dicho proceso las siguientes fases:
a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II)
en la que Ri, R4 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en: hidrógeno, alquilo C1-C30, alquenilo C2-C30, alquinilo C2-C30, alquilo C2-C30 lineal o ramificado, arilo, alquilarilo, alquenil C2-C30-arilo lineal o ramificado, alquinil C2-C30-arilo, heterociclo,
y R5 , R6 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en: hidrógeno, alquilo C1-C30, alquenilo C2-C30, alquinilo C2-C30, alquilo C2-C30 lineal o ramificado, arilo, alquilarilo, alquenil C2-C30-arilo lineal o ramificado, alquinil C2-C30-arilo, heterociclo,
con un compuesto de fórmula (III)
sin ningún disolvente ni diluyente orgánico, y sin ácidos, obteniendo de este modo un compuesto intermedio de fórmula (IV)
en la que R1, R2 , R3 , R4 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en: hidrógeno, alquilo C1-C30, alquenilo C2-C30, alquinilo C2-C30, alquilo C2-C30 lineal o ramificado, arilo, alquilarilo, alquenil C2-C30-arilo lineal o ramificado, alquinil C2-C30-arilo, heterociclo;
b) convertir el compuesto de fórmula (IV) en el compuesto de fórmula (I) calentando la mezcla de reacción a una temperatura en el intervalo de 100 ° a 200 °C durante un tiempo que varía de 1 a 500 minutos, o añadiendo un alótropo de carbono sus derivados.
Esto da lugar a un compuesto como serinol pirrol sus derivados sustituidos por medio de una reacción simple sin ningún subproducto.
Esto da lugar a un compuesto con un alto grado de pureza que no necesita etapas de purificación adicionales para retirar residuos ácidos que puedan influir sobre los usos futuros de dicho compuesto.
En el proceso de acuerdo con la presente invención, dichos R1, R2 , R3 y R4 preferiblemente se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en: hidrógeno, alquilo C1-C18, alquenilo C2-C18, alquinilo C2-C18, alquilo C2-C18 lineal o ramificado, arilo, alquilarilo, alquenil C2-C18-arilo lineal o ramificado, alquinil C2-C18-arilo, heterociclo y dichos R5 , R6 preferiblemente se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en: hidrógeno, alquilo C1-C18, alquenilo C2-C18, alquinilo C2-C18, alquilo C2-C18 lineal o ramificado, arilo, alquilarilo, alquenil C2-C18-arilo lineal o ramificado, alquinil C2-C18-arilo, heterociclo.
En el proceso de acuerdo con la presente invención, R1, R2 , R3 y R4 se seleccionan más preferiblemente entre el grupo que consiste en: H, CH3 , CH2CH3 , fenilo y dichos R5 , R6 más preferiblemente se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en: H, CH3 , CH2CH3.
En el proceso de acuerdo con la presente invención, el alótropo de carbono se selecciona preferiblemente entre el grupo que comprende: negro de carbono, fullereno, nanotubos de carbono de una sola pared o de paredes múltiples,
grafeno, grafito con una diversidad de capas de grafeno en un intervalo de 2 a 10000.
En el proceso de acuerdo con la presente invención, el derivado de alótropo de carbono al que se hace que referencia contiene preferiblemente grupos funcionales seleccionados entre el grupo que comprende:
- grupos funcionales oxigenados y preferiblemente hidroxilos, epóxidos;
- grupos funcionales que contienen carbonilos y preferiblemente aldehídos, cetonas, ácidos carboxílicos;
- grupos funcionales que contienen átomos de nitrógeno y preferiblemente aminas, amidas, nitrilos, sales de diazonio, iminas;
- grupos funcionales que contienen átomos de azufre y preferiblemente sulfuros, disulfuros, mercaptanos, sulfonas, grupos sulfínicos y sulfónicos.
En consecuencia, es posible seleccionar una amplia diversidad de sustratos que también pueden funcionar como catalizadores y que hacen posible obtener rápida y eficazmente el compuesto requerido.
En el proceso de acuerdo con la invención, el derivado de alótropo de carbono es preferiblemente óxido de grafito (GO).
En el proceso de acuerdo con la invención, el derivado de alótropo de carbono es preferiblemente óxido de grafeno.
La temperatura para calentar la mezcla de reacción que contiene el compuesto (II) y el compuesto (III) para obtener el compuesto (I) de acuerdo con la presente invención está preferiblemente en el intervalo de 120° a 160 °C, y dicho tiempo es preferiblemente entre 30 y 80 minutos. Esto optimiza el rendimiento del producto final mientras se reduce el consumo de energía para la reacción. Otro objeto de la presente invención es obtener un intermedio de reacción estable que sea fácil de preparar, de modo que pueda conservarse y almacenarse ventajosamente sin dificultad antes de completar el proceso de preparación.
Este objeto se consigue por medio de un compuesto de fórmula (IV)
en la que R1, R2 , R3 , R4 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en: hidrógeno, alquilo C1-C30, alquenilo C2-C30, alquinilo C2-C30, alquilo C2-C30 lineal o ramificado, arilo, alquilarilo, alquenil C2-C30-arilo lineal o ramificado, alquinil C2-C30-arilo, heterociclo, obtenido haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (II)
en la que R1, R4 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en: hidrógeno, alquilo C1-C30, alquenilo C2-C30, alquinilo C2-C30, alquilo C2-C30 lineal o ramificado, arilo, alquilarilo, alquenil C2-C30-arilo lineal o ramificado, alquinil C2-C30-arilo, heterociclo,
y R5 , R6 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en: hidrógeno, alquilo C1-C30 o, alquenilo C2-C30, alquinilo C2-C30, alquilo C2-C30 lineal o ramificado, arilo, alquilarilo, alquenil C2-C30-arilo lineal o ramificado, alquinil C2-C30-arilo, heterociclo,
con un compuesto de fórmula (III)
sin ningún disolvente y/o diluyente y/o ácido.
Esto da lugar a un compuesto que puede describirse como un intermedio de reacción estable que es fácil de almacenar, por lo que la fase en la que dicho compuesto se convierte en el compuesto de fórmula I puede completarse en cualquier momento.
El proceso para la preparación de acuerdo con la presente invención de un compuesto de fórmula (I)
como se ha definido anteriormente
comprende una primera fase (a) en la que un compuesto de fórmula (II), o formas protegidas del mismo (Ila), tales como acetales, cetales, iminas, hemicetales, hemiacetales, éteres de enol,
como se ha definido anteriormente, por ejemplo un dialdehído o una dicetona, se pone en contacto y se hace reaccionar con un compuesto de fórmula (III)
es decir, un compuesto que comprende un grupo amina enlazado a dos grupos hidroxilo, tales como serinol. Los dos componentes (I) y (II) se ponen en contacto y se hacen reaccionar sin disolventes o diluyentes, o sustancias químicas, tales como ácidos, simplemente mezclando físicamente los dos componentes a temperatura ambiente.
De acuerdo con la presente invención, el término ácido se usa de modo que significa una sustancia capaz de liberar protones, es decir iones H, a una sustancia capaz de recibirlos, definida como base. De acuerdo con la presente invención, el término ácido se usa de modo que significa un ácido de Broensted-Lowry. Los compuestos (II) y (III) se ponen en contacto a temperatura ambiente, en cantidades equimolares.
La reacción tiene lugar simplemente mezclando (II) y (III) a una velocidad en el intervalo de 10 a 1500 rpm y durante un tiempo que varía entre 30 y 600 minutos.
La reacción del compuesto de fórmula (II) con el compuesto de fórmula (III) da lugar a la formación de un intermedio de reacción de fórmula (IV)
como se ha definido anteriormente,
es decir, un compuesto con tres ciclos condensados que es muy estable a temperatura ambiente.
Gracias a su estabilidad, el compuesto de fórmula (IV) puede conservarse ventajosamente durante periodos de tiempo variables, posibilitando así posponer la finalización de la reacción.
Después de la primera fase (a), en la que la reacción del compuesto de fórmula (II) con el compuesto de fórmula (III) ha conducido a la formación del compuesto de fórmula (IV), la segunda fase (b) implica calentar la mezcla de reacción que contiene el compuesto (IV) a una temperatura que varía de 100° a 200 °C durante un periodo de tiempo que varía de 1 a 500 minutos para permitir que se abran dos de los tres anillos que comprenden el compuesto tricíclico de fórmula (IV), obteniendo de este modo el compuesto de fórmula (I). La reacción se realiza preferiblemente a una temperatura en el intervalo de 120° a 160 °C para aumentar el rendimiento de la reacción y obtener un producto de mayor pureza.
La presión a la que se completa la reacción de conversión está preferiblemente en el intervalo de 1 a 12 atm, dependiendo de la temperatura a la que se caliente la mezcla de reacción.
La fase b) del proceso de acuerdo con la presente invención puede completarse opcionalmente un alótropo de carbono o su derivado, sin calentar la mezcla de reacción.
El alótropo de carbono o su derivado se usa en proporciones en el intervalo de 1:1 a 10:1 con el compuesto (I) que vaya a sintetizarse, es decir el serinol pirrol o uno de sus derivados sustituidos, de una manera directa sin ninguna etapa o fase de reacción adicional. Los reactivos se añaden al alótropo de carbono sin utilizar ningún disolvente. Como alternativa, una suspensión que contiene el alótropo de carbono puede prepararse, añadiendo los reactivos y un disolvente respetuoso con el medio ambiente, tal como agua, etanol, isopropanol, acetona o acetato de etilo. El disolvente se retira a presión reducida.
El alótropo de carbono se selecciona entre el grupo que comprende: negro de carbono, fullereno, nanotubos de carbono de una sola pared o de paredes múltiples, grafeno, grafito con una diversidad de capas de grafeno en el intervalo de 2 a 10000. Los nanotubos de carbono de una sola pared (SWCNT) tienen un diámetro medio de 2 nm y están entre 20 nm y 10 micrómetros de largo. Los nanotubos de carbono de paredes múltiples (MWCNT) tienen un diámetro medio en el intervalo de 3 a 20 nm, y están entre 20 nm y 10 micrómetros de largo, son un número de paredes que varía de 2 a 20.
En el proceso de acuerdo con la presente invención, los derivados de alótropo de carbono tomados como referencia son preferiblemente aquellos alótropos que contienen grupos funcionales como los listados a continuación:
- grupos funcionales oxigenados, por ejemplo hidroxilos, epóxidos, grupos que contienen carbonilos, tales como anhídridos, aldehídos, cetonas, ácidos carboxílicos;
- grupos funcionales que contienen átomos de nitrógeno, por ejemplo aminas, amidas, nitrilos, iminas;
- grupos funcionales que contienen átomos de azufre, por ejemplo sulfuros, disulfuros, mercaptanos, sulfonas, grupos sulfínicos y sulfónicos.
El óxido de grafito es un ejemplo particular de un derivado de alótropo de carbono: el óxido de grafito (GO) es un material estratificado que puede obtenerse mediante oxidación química del grafito. El GO puede prepararse tratando grafito con ácidos minerales fuertes y agentes de oxidación, típicamente por medio de un tratamiento con una mezcla de ácido sulfúrico y ácido nítrico, usando cloruro potásico (Staudenmaier, L. Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1898, 31, 1481 1487), o con una mezcla de nitrato sódico, ácido sulfúrico concentrado y permanganato potásico (Hummers, W. S.; Offeman, R. E. J. Am. Chem. Soc. 1958, 80,1339). El GO consiste en láminas oxidadas que contienen grupos funcionales que confieren polaridad superficial y una propiedad fuertemente hidrófila, como se informa en He, H; Klinowski, J.; Forster, M.; Lerf, A. Chem. Phys. Lett. 1998, 287, 53-56. Estos grupos funcionales incluyen, por ejemplo, hidroxilos, epóxidos, carbonilos.
Cuando un alótropo de carbono o su derivado se usa en la reacción de síntesis que da lugar al compuesto (I), dicho compuesto (I) forma un aducto estable con el alótropo de carbono o su derivado. De este modo, pueden obtenerse funcionalizaciones particulares de los alótropos, conferidas por el serinol pirrol o por sus derivados sustituidos, lo que permite un uso más versátil del denominado negro de carbono.
El compuesto de fórmula (I) obtenido de acuerdo con el proceso descrito anteriormente puede posteriormente purificarse para retirar los reactivos sin reaccionar de la mezcla de reacción usando métodos de separación típicos, tales como destilación o cromatografía. La destilación puede hacerse a presión atmosférica o presión reducida y usando temperaturas no particularmente altas. La cromatografía en columna puede hacerse usando sílice como fase estacionaria y un disolvente orgánico o mezcla de disolventes como fase móvil.
El proceso de acuerdo con la presente invención se ilustra adicionalmente por medio de los ejemplos dados a continuación, que describen las etapas operativas en los procesos.
Ejemplos
En los ejemplos 1-5, el compuesto intermedio tricíclico de fórmula (IV) no se separa sino que se convierte directamente en el producto final de fórmula (I) por medio de calentamiento.
Ejemplos 1-3
Síntesis de 2-(2,5-dimetil-1-pirrolil)-1,3-propanodiol
Peso molecular: 169,11 u.m.a.
Estado físico: fluido viscoso de color amarillo pajizo
Ejemplo 1
Se pusieron 114,1 g (1,0 mol) de 2,5-hexanodiona y 91,1 g (1,0 mol) de serinol en un matraz de una sola boca de 250 ml equipado con un mezclador magnético. La mezcla se dejó en agitación durante 6 horas a 25 °C, después se calentó a 130 °C durante 7 horas.
El producto de reacción en bruto se destiló a 130 °C a presión reducida (266,64 Pa (2 mmHg)), usando un matraz Claisen de vidrio conectado a una bomba de vacío mecánica con una placa como elemento de calentamiento para el baño en el que se sumerge el recipiente del producto de reacción en bruto; el producto es un fluido viscoso de color amarillo pajizo.
Ejemplo 2
Se pusieron 114,1 g (1,0 mol) de 2,5-hexanodiona y 91,1 g (1,0 mol) de serinol en un matraz de una sola boca de 250 ml equipado con un mezclador magnético. La mezcla se dejó en agitación durante 8 horas a 130 °C. El producto de reacción en bruto se destiló 130 °C a presión reducida (266,64 Pa (2 mmHg)) para obtener un fluido viscoso de color amarillo pajizo.
Ejemplo 3
Se pusieron 114,1 g (1,0 mol) de 2,5-hexanodiona y 91,1 g (1,0 mol) de serinol en un matraz de una sola boca de 250 ml equipado con un mezclador magnético. La mezcla se dejó en agitación durante 30 minutos a 150 °C. El producto de reacción en bruto se destiló 130 ° a presión reducida (266,64 Pa 2 mmHg)) para obtener un fluido viscoso de color amarillo pajizo.
Ejemplo 4
Síntesis de 2-pirrol-1-il-1,3-propanodiol
Se pusieron 1,32 g de 2,5-dimetoxitetrahidrofurano (PF: 132,16; d: 1,02 g/ml; 10 mmol), 1 g de serinol (PF: 91,11; 11 mmol) y 50 ml de HCl 0,1 N (5 mmol) a reflujo en un matraz de una sola boca de 100 ml equipado con un mezclador magnético durante una noche. El 2,5-dimetoxitetrahidrofurano es un precursor de butandial. En presencia de ácido clorhídrico, el 2,5-dimetoxitetrahidrofurano se convierte en el aldehído correspondiente. Una vez se completa la reacción, el pH de la solución se ajustó a neutro añadiendo NaHCO3 y retirando el disolvente de la mezcla de reacción con el evaporador rotatorio. El residuo se eluyó varias veces con acetato de etilo para extraer el producto de reacción, que después se purificó por cromatografía en columna usando sílice como fase estacionaria y acetato de etilo como fase móvil.
Ejemplo 5
Síntesis de 2-(2,5-difenil-1-pirrolil)-1,3-propanodiol
Peso molecular: 293,36 u.m.a.
Estado físico: fluido viscoso de color amarillo pajizo.
Se pusieron 2,38 g de 2,5-difenil-2,5-butanodiona (10 mmol) y 2,73 g de serinol (30 mmol) en un matraz de una sola boca de 10 ml equipado con un mezclador magnético. La mezcla se calentó a 130 °C durante 24 horas, después se enfrió y se eluyó con 20 ml de acetato de etilo, agitando vigorosamente la mezcla heterogénea resultante durante 10 minutos. Se dejó reposar, después la fase suptrayacente se separó y el residuo viscoso rico en serinol sin reaccionar se eluyó con 10 ml más de acetato de etilo y se repitió la etapa previa. Los extractos de acetato de etilo se combinaron, el disolvente se retiró a presión reducida y después el residuo pudo someterse a cromatografía como en el Ejemplo 4, excepto porque la mezcla de eluyentes fue hexano/acetato de etilo = 9/1.
Ejemplo 6
Síntesis del intermedio de reacción de fórmula (IV) y particularmente del triciclo de fórmula:
Síntesis de 4a,6a-dimetil-hexahidro-1,4-dioxa-6b-azaciclopenta[cd]pentaleno
Se pusieron 114,1 g (1,0 mol) de 2,5-hexanodiona y 91,1 g (1,0 mol) de serinol en un matraz de una sola boca de 250 ml equipado con un mezclador magnético. La mezcla se dejó en agitación durante 6 horas a 25 °C, después se destiló a 80 °C a presión reducida (266,64 Pa (2 mmHg)), obteniendo un líquido que se identificó como 4a,6a-dimetilhexahidro-1,4-dioxa-6b-azaciclopenta[cd]pentaleno.
Los Ejemplos 7-10 posteriores ilustran los procesos de acuerdo con la presente invención en los que la segunda fase (b) se completa con un sistema catalítico que comprende alótropos de carbono.
Ejemplos 7-9, síntesis de 2-(2,5-dimetil-1-pirrolil)-1,3-propanodiol
Ejemplo 7 - Síntesis con reactivos soportados sobre MWCNT como el alótropo de carbono
Los nanotubos de carbono de paredes múltiples (MWCNT) utilizados son serie NC7000 de NANOCYL™ Inc. Estos se utilizaron según fueron entregados por el proveedor. Se pusieron 0,200 g de MWCNT, después 0,084 g de serinol (0,922 mmol) y finalmente 0,105 g de 2,5- hexanodiona (0,922 mmol) en un matraz de 50 ml a temperatura ambiente. El matraz se equipó con un agitador magnético. La mezcla se hizo girar lentamente a una temperatura de 150 °C durante 120 min. Después, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. Una muestra del sólido se puso en un tubo de ensayo. Se añadió agua deuterada (D2O) a temperatura ambiente. El tubo de ensayo se sacudió manualmente durante 2 minutos a temperatura ambiente. La suspensión contenida en el tubo de ensayo se filtró a través de un filtro PTFE de 0,2 micrómetros. El líquido pasante a través del filtro era incoloro. Este líquido pudo analizarse por espectroscopia de RMN 1H. El compuesto 2-(2,5-dimetil- 1 -pirrolil)-1,3-propanodiol identificado en el líquido analizado cuantitativamente por espectros
Ejemplo 8 - Síntesis con reactivos soportados sobre grafito como el alótropo de carbono
El grafito utilizado fue Synthetic Graphite 8427, adquirido de Asbury Graphite Mills Inc., con un contenido de carbono
mínimo del 99,8 % en peso y un área superficial de 330 m2/g.
Se pusieron 0,200 g de grafito, después 0,084 g de serinol (0,922 mmol) y finalmente 0,105 g de 2,5-hexanodiona (0,922 mmol) en un matraz de 50 ml a temperatura ambiente. El matraz se equipó con un agitador magnético. La mezcla se hizo girar lentamente a una temperatura de 150 °C durante 120 minutos. Después, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. Una muestra del sólido se puso en un tubo de ensayo. Se añadió agua deuterada (D2O) a temperatura ambiente. El tubo de ensayo se sacudió manualmente durante 2 minutos a temperatura ambiente. La suspensión contenida en el tubo de ensayo se filtró a través de un filtro PTFE de 0,2 micrómetros. El líquido pasante a través del filtro era incoloro. Este líquido pudo analizarse por espectroscopia de RMN 1H.
Ejemplo 9 - Síntesis con reactivos soportados sobre óxido de grafito
El grafito utilizado fue Synthetic Graphite 8427, adquirido de Asbury Graphite Mills Inc., con un contenido de carbono mínimo del 99,8 % en peso y un área superficial de 330 m2/g.
El óxido de grafito se preparó como se informa en M. Galimberti, V. Cipolletti, M. Mauro, L. Conzatti, "Nanocomposites of Poly(1,4-cis-Isoprene) with Graphite Oxide Intercalation Compounds", Macromol. Chem. Phys. 214 (17) (2013) 1931-1939".
Se pusieron 0,5 g de óxido de grafito, 0,500 g de serinol (0,0055 mol), 628 mg de 2,5-hexanodiona (0,0055 mol), uno tras otro, en un matraz de 10 ml. La mezcla se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 60 minutos. Después, se añadió agua (5 ml) y se dejó en agitación durante 3 horas a temperatura ambiente. La mezcla resultante se filtró sobre sílice, usando acetato de etilo como eluyente. El filtrado se aisló retirando el disolvente a presión reducida. El producto era un fluido viscoso de color amarillo pajizo, que pudo analizarse por espectroscopia de RMN 1H.
Ejemplo 11, síntesis de 2-(p¡rrol-1-¡l)-1,3-propanod¡ol con reactivos soportados sobre óxido de grafito.
El grafito utilizado fue Synthetic Graphite 8427, adquirido de Asbury Graphite Mills Inc., con un contenido de carbono mínimo del 99,8 % en peso y un área superficial de 330 m2/g.
El óxido de grafito se preparó como se informa en M. Galimberti, V. Cipolletti, M. Mauro, L. Conzatti, "Nanocomposites of Poly(1,4-cis-Isoprene) with Graphite Oxide Intercalation Compounds", Macromol. Chem. Phys. 214 (17) (2013) 1931-1939".
Se pusieron 0,5 g de óxido de grafito, 0,500 g de serinol (0,0055 mol), 727 mg de 2,5-dimetoxitetrahidrofurano (0,0055 mol), uno tras otro, en un matraz de 10 ml a temperatura ambiente. La mezcla se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 60 minutos. Después de este intervalo, se añadieron 5 ml de agua y se dejaron en agitación durante 3 horas. La mezcla resultante se filtró sobre sílice, usando acetato de etilo como eluyente. El filtrado se aisló retirando el disolvente a presión reducida. El resultado era un fluido viscoso de color amarillo pajizo, que pudo analizarse por espectroscopia de RMN 1H. El espectro registrado únicamente identificó el compuesto 2-(pirrol-1-il)-1,3-propanodiol.
Claims (8)
1. Proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (I)
en la que R1, R2 , R3 , R4 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en: hidrógeno, alquilo C1-C30, alquenilo C2-C30, alquinilo C2-C30, alquilo C2-C30 lineal o ramificado, arilo, alquilarilo, alquenil C2-C30-arilo lineal o ramificado, alquinil C2-C30-arilo, heterociclo, comprendiendo dicho proceso las siguientes etapas:
a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II)
en la que R1, R4 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en: hidrógeno, alquilo C1-C30, alquenilo C2-C30, alquinilo C2-C30, alquilo C2-C30 lineal o ramificado, arilo, alquilarilo, alquenil C2-C30-arilo lineal o ramificado, alquinil C2-C30-arilo, heterociclo, y R5 , R6 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en: hidrógeno, alquilo C1-C30, alquenilo C2-C30, alquinilo C2-C30, alquilo C2-C30 lineal o ramificado, arilo, alquilarilo, alquenil C2-C30-arilo lineal o ramificado, alquinil C2-C30-arilo, heterociclo, con un compuesto de fórmula (III)
sin disolventes y/o diluyentes orgánicos y sin ácidos, con formación de un compuesto intermedio de fórmula (IV)
en la que R1, R2 , R3 , R4 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en: hidrógeno, alquilo C1-C30, alquenilo C2-C30, alquinilo C2-C30, alquilo C2-C30 lineal o ramificado, arilo, alquilarilo, alquenil C2-C30-arilo lineal o ramificado, alquinil C2-C30-arilo, heterociclo;
b) convertir el compuesto de fórmula (IV) en el compuesto de fórmula (I) calentando la mezcla de reacción a una temperatura de 100 a 200 °C durante un tiempo comprendido entre 1 y 500 minutos, o añadiendo un alótropo de carbono o sus derivados.
2. Proceso de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado por que dichos Ri, R2 , R3 y R4 preferiblemente se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en: hidrógeno, alquilo C1-C18, alquenilo C2-C18, alquinilo C2-C18, alquilo C2-C18 lineal o ramificado, arilo, alquilarilo, alquenil C2-C18-arilo lineal o ramificado, alquinil C2-C18-arilo, heterociclo,
y dichos R5 , R6 preferiblemente se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en: hidrógeno, alquilo C1-C18, alquenilo C2-C18, alquinilo C2-C18, alquilo C2-C18 lineal o ramificado, arilo, alquilarilo, alquenil C2-C18-arilo lineal o ramificado, alquinil C2-C18-arilo, heterociclo.
3. Proceso de acuerdo con una o más de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por que dichos R1, R2 , R3 y R4 más preferiblemente se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en: H, CH3 , CH2CH3 , fenilo y dichos R5 , R6 más preferiblemente se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en: H, CH3 , CH2CH3.
4. Proceso de acuerdo con una o más de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por que dicho alótropo de carbono o su derivado se seleccionan entre el grupo que consiste en: negro de carbono, fullereno, nanotubo de carbono de una sola pared o de paredes múltiples, grafeno, grafito con un número de capas de grafeno de 2 a 10000.
5. Proceso de acuerdo con una o más de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por que dicho derivado de alótropo de carbono contiene grupos funcionales seleccionados entre el grupo que consiste en:
- grupos funcionales oxigenados, preferiblemente hidroxilo, epoxi;
- grupos funcionales que contienen carbonilo, preferiblemente aldehídos, cetonas, ácidos carboxílicos;
- grupos funcionales que contienen átomos de nitrógeno, preferiblemente aminas, amidas, nitrilos, sales de diazonio, iminas;
- grupos funcionales que contienen átomos de azufre, preferiblemente sulfuros, disulfuros, mercaptanos, sulfonas y grupos sulfínicos y sulfónicos.
6. Proceso de acuerdo con una o más de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por que dicho derivado de alótropo de carbono es óxido de grafito (GO).
7. Proceso de acuerdo con una o más de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por que dicho derivado de alótropo de carbono es óxido de grafeno.
8. Proceso de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado por que dicha temperatura es preferiblemente de 120 a 160 °C y dicho tiempo es preferiblemente de 30 a 80 minutos.
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