ES2744848T3

ES2744848T3 - MTOR Inhibitor Release Medical Device

Info

Publication number: ES2744848T3
Application number: ES14781268T
Authority: ES
Inventors: Ankur Jaykumar Raval; Chhaya Babubhai Engineer; Vandana Bharat Patravale
Original assignee: Sahajanand Medical Technologies Pvt Ltd
Current assignee: Sahajanand Medical Technologies Pvt Ltd
Priority date: 2013-07-31
Filing date: 2014-07-30
Publication date: 2020-02-26
Anticipated expiration: 2034-07-30
Also published as: EP3027236A1; EP3027236B1; PL3027236T3; HK1221918A1; IN2013MU02532A; US10639403B2; US20160151545A1; WO2015015278A1

Abstract

Un dispositivo médico implantable recubierto, que comprende: una capa base que comprende inhibidor de mTOR, y una mezcla de polímeros biodegradables, donde la concentración de inhibidor de mTOR para la capa base está en el intervalo de 0,6 a 2,2 μg/mm2; una capa intermedia que comprende inhibidor de mTOR y una mezcla de polímeros biodegradables, donde la concentración de inhibidor de mTOR para la capa intermedia está en el intervalo de 0,1 a 0,8 μg/mm2; y una capa superior seleccionada del grupo que consiste en polímero hidrófilo, y combinación de polímero hidrófilo y antioxidante; donde la concentración de inhibidor de mTOR sobre el dispositivo médico está en el intervalo de 0,7 a 3,00 μg/mm2A coated implantable medical device, comprising: a base layer comprising mTOR inhibitor, and a mixture of biodegradable polymers, where the concentration of mTOR inhibitor for the base layer is in the range of 0.6 to 2.2 µg / mm2; an intermediate layer comprising mTOR inhibitor and a mixture of biodegradable polymers, where the concentration of mTOR inhibitor for the intermediate layer is in the range of 0.1 to 0.8 µg / mm2; and a top layer selected from the group consisting of hydrophilic polymer, and combination of hydrophilic polymer and antioxidant; where the concentration of mTOR inhibitor on the medical device is in the range of 0.7 to 3.00 μg / mm2

Description

DESCRIPCIÓNDESCRIPTION

Dispositivo médico de liberación de inhibidor de mTORMedical mTOR inhibitor release device

CAMPO DE LA INVENCIÓNFIELD OF THE INVENTION

[0001] La presente descripción se refiere a un dispositivo médico implantable recubierto que da como resultado una liberación controlada de fármaco. La presente descripción se refiere además a un procedimiento para preparar un dispositivo médico implantable recubierto. [0001] The present description relates to an implantable coated medical device that results in a controlled drug release. The present description further relates to a procedure for preparing a coated implantable medical device.

ANTECEDENTESBACKGROUND

[0002] La diana de la rapamicina (mTOR) de los mamíferos es una serina/treonina quinasa, que pertenece a la familia de las quinasas (PIKK) relacionadas con la fosfatidilinositol-3 quinasa (PI3K). mTOR regula el metabolismo, el crecimiento y la proliferación celular y, por lo tanto, es una diana para el desarrollo de varios inhibidores de mTOR. [0002] The mammalian rapamycin target (mTOR) is a serine / threonine kinase, which belongs to the family of kinases (PIKK) related to phosphatidylinositol-3 kinase (PI3K). mTOR regulates cell metabolism, growth and proliferation and, therefore, is a target for the development of several mTOR inhibitors.

[0003] Los dispositivos médicos implantables a menudo se utilizan para administrar una sustancia beneficiosa, como un fármaco, a un órgano o tejido del cuerpo a una velocidad de administración controlada durante un período prolongado de tiempo. Estos dispositivos pueden administrar sustancias a una amplia variedad de sistemas corporales para proporcionar una amplia variedad de tratamientos. [0003] Implantable medical devices are often used to administer a beneficial substance, such as a drug, to an organ or body tissue at a controlled rate of administration for a prolonged period of time. These devices can administer substances to a wide variety of body systems to provide a wide variety of treatments.

[0004] Uno de los muchos dispositivos médicos implantables que se han utilizado para la administración local del inhibidor de mTOR es el stent. Los stents se introducen típicamente por vía percutánea y se transportan transluminalmente hasta que se colocan en la ubicación deseada. Luego, estos dispositivos se expanden mecánicamente, como por la expansión de un mandril o globo colocado dentro del dispositivo, o se expanden liberando energía almacenada al actuar dentro del cuerpo. Una vez expandidos dentro de la luz, estos dispositivos, llamados stents, se encapsulan dentro del tejido corporal y permanecen como un implante permanente. [0004] One of the many implantable medical devices that have been used for local administration of the mTOR inhibitor is the stent. Stents are typically introduced percutaneously and transported transluminally until they are placed in the desired location. These devices then expand mechanically, such as by expanding a mandrel or balloon placed inside the device, or expanding by releasing stored energy by acting inside the body. Once expanded into the light, these devices, called stents, encapsulate within body tissue and remain a permanent implant.

[0005] La patente de los Estados Unidos N.° 5.716.981 describe un stent que está recubierto con una composición que comprende un vehículo polimérico y paclitaxel (un compuesto bien conocido que se usa comúnmente en el tratamiento de tumores cancerosos). [0005] US Patent No. 5,716,981 describes a stent that is coated with a composition comprising a polymeric vehicle and paclitaxel (a well known compound that is commonly used in the treatment of cancerous tumors).

[0006] La solicitud de patente de India 62/CHE/2012 se refiere a una formulación farmacéutica que comprende un derivado de 40-O-(2-hidroxietil) de sirólimus (everólimus) y un recubrimiento sobre los dispositivos médicos implantables, incluidos los stents coronarios. [0006] Indian patent application 62 / CHE / 2012 refers to a pharmaceutical formulation comprising a 40-O- (2-hydroxyethyl) derivative of sirolimus (everolimus) and a coating on implantable medical devices, including coronary stents .

[0007] La patente de Estados Unidos N.° 7.297.703 describe una mezcla que comprende un macrólido poliénico y un antioxidante. El macrólido poliénico se selecciona del grupo que consiste en rapamicina, una rapamicina 16-O-sustituida y una rapamicina 40-O-sustituida. El antioxidante se selecciona del grupo que consiste en vitamina B, vitamina C, 2,6-di-terc-butil-4-metilfenol (BHT) y combinaciones de los mismos. [0007] US Patent No. 7,297,703 discloses a mixture comprising a polienic macrolide and an antioxidant. The polienic macrolide is selected from the group consisting of rapamycin, a 16-O-substituted rapamycin and a 40-O-substituted rapamycin. The antioxidant is selected from the group consisting of vitamin B, vitamin C, 2,6-di-tert-butyl-4-methylphenol (BHT) and combinations thereof.

[0008] La patente de Estados Unidos N.° 7.517.362 se refiere a un dispositivo de administración de sustancia terapéutica que comprende un gradiente de sustancia terapéutica dentro de las capas de mezcla que proporciona la liberación controlada de sustancias terapéuticas hidrosolubles. [0008] US Patent No. 7,517,362 refers to a therapeutic substance delivery device comprising a gradient of therapeutic substance within the mixture layers that provides controlled release of water-soluble therapeutic substances.

[0009] La patente de Estados Unidos N.° 8.435.550 describe un sistema de administración de fármacos que comprende al menos 100 pg de everólimus y clobetasol, de modo que la relación entre el everólimus y el clobetasol es de al menos 10:1 (p/p) o la cantidad de everólimus en peso es de al menos 10 veces mayor que el clobetasol. [0009] US Patent No. 8,435,550 describes a drug delivery system comprising at least 100 pg of everolimus and clobetasol, so that the ratio between everolimus and clobetasol is at least 10: 1 (w / w) or the amount of everolimus by weight is at least 10 times greater than clobetasol.

[0010] La solicitud de patente de Estados Unidos N.° 20080004695 describe un dispositivo médico implantable que comprende: una matriz polimérica dispuesta sobre el dispositivo, donde la matriz polimérica comprende everólimus y pimecrólimus. [0010] US Patent Application No. 20080004695 describes an implantable medical device comprising: a polymeric matrix disposed on the device, wherein the polymeric matrix comprises everólimus and pimecrolimus.

[0011] La solicitud de patente de Estados Unidos N.° 20110091515 describe el recubrimiento poroso que contiene el fármaco y los polímeros. [0011] US Patent Application No. 20110091515 describes the porous coating containing the drug and polymers.

[0012] La solicitud de patente internacional WO2013/102842 describe un dispositivo que comprende una capa base y una capa superior, con o sin una capa intermedia, donde todas las capas incluyen un antioxidante. [0012] International patent application WO2013 / 102842 describes a device comprising a base layer and an upper layer, with or without an intermediate layer, where all layers include an antioxidant.

[0013] David M Martin et al: "Drug-eluting stents for coronary artery disease: A review" proporciona una revisión de los stents liberadores de fármacos autorizados actualmente. En particular, describe la plataforma de stent donde el recubrimiento de fármaco-polímero se aplica en dos capas: una capa base que consiste en un fármaco que se incorpora en una matriz polimérica y un polímero externo que evita la liberación prematura del fármaco. [0013] David M Martin et al: "Drug-eluting stents for coronary artery disease: A review" provides a review of currently authorized drug- eluting stents . In particular, it describes the stent platform where the drug-polymer coating is applied in two layers: a base layer consisting of a drug that is incorporated into a polymer matrix and an external polymer that prevents premature release of the drug.

[0014] De los muchos problemas que pueden abordarse mediante la administración local de sustancias beneficiosas basadas en stents, uno de los más importantes es la reestenosis. La reestenosis es una complicación importante que puede surgir después de intervenciones vasculares como la angioplastia y la implantación de stents. [0014] Of the many problems that can be addressed by local administration of substances Beneficial based on stents, one of the most important is restenosis. Restenosis is an important complication that may arise after vascular interventions such as angioplasty and stent implantation .

[0015] El principal factor que contribuye a la reestenosis es la proliferación y migración de células musculares lisas. Para minimizar la proliferación celular incontrolada, se utilizan fármacos antirreestenosis en forma de recubrimiento de película delgada sobre la superficie del stent, que se programan para ser liberados de manera controlada mediante la incorporación de polímeros. El desafío importante aquí es el control sobre la liberación de fármacos y la utilización de polímeros permanentes. Los polímeros no degradables son biocompatibles; sin embargo, existen evidencias clínicas a las que se les asoció endotelización tardía, trombosis tardía del stent y problemas de hipersensibilidad local. Además, se requiere la liberación controlada del fármaco para seleccionar los mecanismos bioquímicos durante períodos de tiempo específicos. Menos control sobre la liberación dará como resultado una alta absorción rápida inicial que no será deseable ya que puede tener acontecimientos tóxicos locales y una baja liberación del fármaco puede no mostrar un efecto antiproliferativo adecuado debido a una menor concentración del fármaco entre los tejidos. Por lo tanto, existe la necesidad de un dispositivo médico liberador de fármacos que dé como resultado una liberación controlada de fármacos al objetivo. [0015] The main factor contributing to restenosis is the proliferation and migration of smooth muscle cells. To minimize uncontrolled cell proliferation, anti-restenosis drugs are used in the form of a thin film coating on the surface of the stent , which are programmed to be released in a controlled manner by incorporating polymers. The important challenge here is the control over drug release and the use of permanent polymers. Non-degradable polymers are biocompatible; However, there is clinical evidence associated with late endothelialization, late stent thrombosis and local hypersensitivity problems. In addition, controlled release of the drug is required to select biochemical mechanisms for specific periods of time. Less control over the release will result in high initial rapid absorption that will not be desirable since it may have local toxic events and a low drug release may not show an adequate antiproliferative effect due to a lower concentration of the drug between the tissues. Therefore, there is a need for a medical drug releasing device that results in a controlled release of drugs to the target.

RESUMENSUMMARY

[0016] La presente descripción se refiere a un dispositivo médico implantable recubierto, que comprende: una capa base que comprende inhibidor de mTOR, y una mezcla de polímeros biodegradables, donde la concentración de inhibidor de mTOR para la capa base está en el intervalo de 0,6 a 2,2 pg/mm2; una capa intermedia que comprende inhibidor de mTOR, y una mezcla de polímeros biodegradables, donde la concentración de inhibidor de mTOR para la capa intermedia está en el intervalo de 0,1 a 0,8 pg/mm2; y una capa superior seleccionada del grupo que consiste en polímero hidrófilo, y una combinación de polímero hidrófilo y antioxidante, donde la concentración total de inhibidor de mTOR sobre el dispositivo médico está en el intervalo de 0,7 a 3,00 pg/mm2. [0016] The present description refers to a coated implantable medical device, comprising: a base layer comprising mTOR inhibitor, and a mixture of biodegradable polymers, where the concentration of mTOR inhibitor for the base layer is in the range of 0.6 to 2.2 pg / mm2; an intermediate layer comprising mTOR inhibitor, and a mixture of biodegradable polymers, wherein the concentration of mTOR inhibitor for the intermediate layer is in the range of 0.1 to 0.8 pg / mm2; and an upper layer selected from the group consisting of hydrophilic polymer, and a combination of hydrophilic and antioxidant polymer, where the total concentration of mTOR inhibitor on the medical device is in the range of 0.7 to 3.00 pg / mm2.

[0017] La presente descripción se refiere además a un procedimiento para preparar un dispositivo médico implantable recubierto. [0017] The present description further relates to a procedure for preparing a coated implantable medical device.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOSBRIEF DESCRIPTION OF THE DRAWINGS

[0018] La descripción detallada se describe con referencia a las figuras adjuntas. En las figuras, los dígitos más a la izquierda de un número de referencia identifican la figura donde aparece primero el número de referencia. Se utilizan los mismos números en todos los dibujos para hacer referencia a características y componentes similares. [0018] The detailed description is described with reference to the attached figures. In the figures, the leftmost digits of a reference number identify the figure where the reference number first appears. The same numbers are used in all drawings to refer to similar features and components.

La figura 1 ilustra el perfil de liberación de fármacos de los stents. Figure 1 illustrates the drug release profile of stents.

La figura 2 ilustra el

diagrama esquemático del revestimiento de tres capas sobre el stent. Figure 2 illustrates the

schematic diagram of the three layer coating on the stent.

La figura 3 ilustra el perfil de liberación de fármacos de los stents. Figure 3 illustrates the drug release profile of stents.

La figura 4 ilustra el perfil de liberación de fármacos de los stents. Figure 4 illustrates the drug release profile of stents.

La figura 5 ilustra el perfil de liberación de fármacos de los stents. Figure 5 illustrates the drug release profile of stents.

DESCRIPCIÓN DETALLADADETAILED DESCRIPTION

DefinicionesDefinitions

[0019] Los términos "comprender" y "que comprende" se usan en un sentido inclusivo y abierto, lo que significa que pueden incluirse elementos adicionales. Se entenderá que los términos implican la inclusión de un elemento o paso establecido o grupo de elementos o pasos, pero no la exclusión de ningún otro elemento o paso o grupo de elementos o pasos. No pretende ser interpretado como "consiste solo en". [0019] The terms "understand" and "which comprises" are used in an inclusive and open sense, which means that additional elements may be included. It will be understood that the terms imply the inclusion of an established element or step or group of elements or steps, but not the exclusion of any other element or step or group of elements or steps. It is not intended to be interpreted as "consists only of".

[0020] Un "inhibidor de mTOR" como se usa en la presente descripción es un compuesto que se dirige a mTOR intracelular ("diana mamífera de la rapamicina"). mTOR es un miembro de la familia de la quinasa relacionada con fosfatidilinositol 3-quinasa (P13-quinasa). El compuesto rapamicina y otros inhibidores de mTOR inhiben la actividad de mTOR a través de un complejo con su receptor intracelular FKBP12 (proteína de unión a FK50612). mTOR modula la traducción de ARNm específicos mediante la regulación del estado de fosforilación de varias proteínas de traducción distintas, principalmente 4E-PB1, P70S6K (p7056 quinasa 1) y eEF2. El fármaco usado en la presente divulgación se refiere a inhibidores de mTOR. Ejemplos de inhibidores de mTOR son everólimus, sirólimus, pimecrólimus, tacrólimus, zotarólimus, biolimus, rapamicina y combinaciones de los mismos. [0020] An "mTOR inhibitor" as used herein is a compound that targets intracellular mTOR ("mammalian target of rapamycin"). mTOR is a member of the phosphatidylinositol 3-kinase-related kinase family (P13-kinase). The compound rapamycin and other mTOR inhibitors inhibit mTOR activity through a complex with its intracellular receptor FKBP12 (FK50612 binding protein). mTOR modulates the translation of specific mRNAs by regulating the phosphorylation status of several different translation proteins, mainly 4E-PB1, P70S6K (p7056 kinase 1) and eEF2. The drug used in the present disclosure refers to mTOR inhibitors. Examples of mTOR inhibitors are everolimus, sirolimus, pimecrolimus, tacrolimus, zotarolimus, biolimus, rapamycin and combinations thereof.

[0021] "Dispositivo médico" se refiere a cualquier tipo de aparato que se introduce total o parcialmente, quirúrgicamente o médicamente, en el cuerpo de un paciente o mediante intervención médica en un orificio natural. La duración de la implantación puede ser esencialmente permanente, es decir, destinada a permanecer en su lugar durante la vida del paciente; hasta que el dispositivo se biodegrade; o hasta que se elimine físicamente. El dispositivo médico utilizado en la presente descripción incluye, pero no se limita a un stent, un balón con catéter, un cable guía, una válvula cardíaca, un catéter, un filtro de vena cava, un injerto vascular, una endoprótesis cubierta y combinaciones de los mismos. [0021] "Medical device" refers to any type of device that is introduced totally or partially, surgically or medically, into a patient's body or by medical intervention in a natural orifice. The duration of the implantation can be essentially permanent, that is, destined to remain in place during the life of the patient; until the device biodegrades; or until it is physically removed. The medical device used in the present description includes, but is not limited to a stent, a catheter balloon, a guide wire, a heart valve, a catheter, a vena cava filter, a vascular graft, a covered stent, and combinations thereof.

[0022] "Polímero" se refiere a una molécula (s) compuesta por una pluralidad de unidades estructurales repetitivas conectadas por enlaces químicos covalentes. La matriz polimérica que está dispuesta sobre un dispositivo médico puede ser un polímero biocompatible que puede ser bioestable o biodegradable y puede ser hidrófobo o hidrófilo. [0022] "Polymer" refers to a molecule (s) composed of a plurality of repetitive structural units connected by covalent chemical bonds. The polymer matrix that is disposed on a medical device can be a biocompatible polymer that can be biostable or biodegradable and can be hydrophobic or hydrophilic.

[0023] "Antioxidante" se refiere a una molécula que inhibe la oxidación de otras moléculas. El antioxidante está dentro de la capa superior para proteger los inhibidores de mTOR contra la degradación oxidativa. La concentración de un antioxidante en la capa superior está normalmente en el intervalo de 0,5 % p/p a 10 % p/p. [0023] "Antioxidant" refers to a molecule that inhibits the oxidation of other molecules. The antioxidant is inside the top layer to protect mTOR inhibitors against oxidative degradation. The concentration of an antioxidant in the upper layer is usually in the range of 0.5% w / w to 10% w / w.

[0024] El término "procedimiento" o "procedimiento" se refiere a maneras, medios, técnicas y procedimientos para llevar a cabo una tarea determinada, incluidas, entre otras, aquellas maneras, medios, técnicas y procedimientos conocidos o desarrollados a partir de maneras conocidas, técnicas y procedimientos de profesionales de las artes químicas, farmacológicas, biológicas, bioquímicas y médicas. [0024] The term "procedure" or "procedure" refers to ways, means, techniques and procedures for carrying out a particular task, including, but not limited to, those ways, means, techniques and procedures known or developed from ways known, techniques and procedures of professionals in the chemical, pharmacological, biological, biochemical and medical arts.

[0025] La "concentración de la disolución" define la cantidad de sólidos en la disolución. El sólido involucra fármacos y polímeros que se disuelven en la disolución. La concentración también es uno de los parámetros que afecta los atributos funcionales del stent liberador de fármacos, como la cinética de liberación. [0025] The "concentration of the solution" defines the amount of solids in the solution. The solid involves drugs and polymers that dissolve in the solution. Concentration is also one of the parameters that affects the functional attributes of the drug- eluting stent , such as release kinetics.

[0026] La presente descripción se refiere a un dispositivo médico, preferiblemente un stent que se ha preparado recubriendo el stent metálico desnudo con una mezcla de inhibidores de mTOR con polímeros biodegradables en múltiples capas. Los inhibidores de mTOR se incorporan en la capa base y la capa media, mientras que la capa superior está recubierta para proteger las capas inferiores. La capa superior no contiene inhibidores de mTOR, sin embargo, puede contener antioxidantes. [0026] The present description relates to a medical device, preferably a stent that has been prepared by coating the bare metal stent with a mixture of mTOR inhibitors with biodegradable polymers in multiple layers. MTOR inhibitors are incorporated into the base layer and the middle layer, while the upper layer is coated to protect the lower layers. The top layer does not contain mTOR inhibitors, however, it may contain antioxidants.

[0027] El stent está recubierto en tres capas entre ellas, la capa base y la capa media tiene inhibidor de mTOR, mientras que la capa superior consiste en una capa de PVP hidrófila con antioxidante. La concentración total de inhibidor de mTOR en toda la superficie del stent oscila entre 0,7-3,00 pg/mm2. La concentración de inhibidor de mTOR para la capa base está en el intervalo de 0,6 a 2,2 pg/mm2, mientras que la concentración de inhibidor de mTOR para la capa media está en el intervalo de 0,1 a 0,8 pg/mm2. La capa superior no tiene ningún inhibidor de mTOR. [0027] The stent is coated in three layers between them, the base layer and the middle layer have mTOR inhibitor, while the upper layer consists of a layer of hydrophilic PVP with antioxidant. The total concentration of mTOR inhibitor over the entire stent surface ranges from 0.7-3.00 pg / mm2. The concentration of mTOR inhibitor for the base layer is in the range of 0.6 to 2.2 pg / mm2, while the concentration of mTOR inhibitor for the middle layer is in the range of 0.1 to 0.8 pg / mm2. The top layer has no mTOR inhibitor.

[0028] La presente descripción se refiere a un dispositivo médico implantable recubierto, que comprende: una capa base que comprende inhibidor de mTOR, y una mezcla de polímeros biodegradables, donde la concentración de inhibidor de mTOR para la capa base está en el intervalo de 0,6 a 2,2 pg/mm2; una capa intermedia que comprende inhibidor de mTOR, y una mezcla de polímeros biodegradables, donde la concentración de inhibidor de mTOR para la capa intermedia está en el intervalo de 0,1 a 0,8 pg/mm2; y una capa superior seleccionada del grupo que consiste en polímero hidrófilo, y una combinación de polímero hidrófilo y antioxidante, donde la concentración total de inhibidor de mTOR sobre el dispositivo médico está en el intervalo de 0,7 a 3,00 pg/mm2. [0028] The present description relates to a coated implantable medical device, comprising: a base layer comprising mTOR inhibitor, and a mixture of biodegradable polymers, where the concentration of mTOR inhibitor for the base layer is in the range of 0.6 to 2.2 pg / mm2; an intermediate layer comprising mTOR inhibitor, and a mixture of biodegradable polymers, wherein the concentration of mTOR inhibitor for the intermediate layer is in the range of 0.1 to 0.8 pg / mm2; and an upper layer selected from the group consisting of hydrophilic polymer, and a combination of hydrophilic and antioxidant polymer, where the total concentration of mTOR inhibitor on the medical device is in the range of 0.7 to 3.00 pg / mm2.

[0029] El inhibidor de mTOR usado en la presente descripción se selecciona del grupo que consiste en everólimus, pimecrólimus, tacrólimus, zotarólimus, biolimus, rapamicina y combinaciones de los mismos. El everólimus es el inhibidor de mTOR preferido usado en la presente descripción. [0029] The mTOR inhibitor used in the present description is selected from the group consisting of everólimus, pimecrolimus, tacrolimus, zotarolimus, biolimus, rapamycin and combinations thereof. Everolimus is the preferred mTOR inhibitor used in the present description.

[0030] El polímero biodegradable utilizado en la presente descripción se selecciona del grupo que consiste en poli-l-lactida-caprolactona (PLCL), poli-l-lactida (PLLA), poli-d,l-lactida (PDLLA), poli-d,l-lactida-co-glicólido (PLGA), poli-d,l-lactida-co-caprolactona (PLLCL) y sus combinaciones. PLCL, PLLA y sus combinaciones son el polímero biodegradable preferido usado en la capa base y la capa media de la presente descripción. El PLLA y el PLCL en la capa base y la capa media tienen una relación en peso de intervalos del 10 % al 40 % en función del peso del inhibidor de mTOR. La relación de copolímero de l-lactida y caprolactona está en el rango de 10:90 a 50:50 (% en moles). [0030] The biodegradable polymer used in the present description is selected from the group consisting of poly-l-lactide-caprolactone (PLCL), poly-l-lactide (PLLA), poly-d, l-lactide (PDLLA), poly -d, l-lactide-co-glycolide (PLGA), poly-d, l-lactide-co-caprolactone (PLLCL) and combinations thereof. PLCL, PLLA and their combinations are the preferred biodegradable polymer used in the base layer and the middle layer of the present description. The PLLA and the PLCL in the base layer and the middle layer have an interval weight ratio of 10% to 40% depending on the weight of the mTOR inhibitor. The ratio of copolymer of l-lactide and caprolactone is in the range of 10:90 to 50:50 (mole%).

[0031] El polímero hidrófilo usado en la presente descripción se selecciona del grupo que consiste en pirrolidonas, polietilenglicoles y combinaciones de los mismos. La polivinilpirrolidona es el polímero hidrófilo preferido usado en la presente descripción. [0031] The hydrophilic polymer used in the present description is selected from the group consisting of pyrrolidones, polyethylene glycols and combinations thereof. Polyvinylpyrrolidone is the preferred hydrophilic polymer used in the present description.

[0032] El antioxidante usado en la presente descripción se selecciona del grupo que consiste en acetato de tocoferol, vitamina E, hidroxiltolueno butilado (BHT) y combinaciones de los mismos. El acetato de tocoferol es el antioxidante preferido usado en la presente descripción. El antioxidante se usa para proteger los inhibidores de mTOR contra la degradación oxidativa. En la presente descripción se usa del 0,5 al 10% (p/p) del antioxidante con respecto al 1,1 al 10 % (p/p) de la cantidad de mTOR. La cantidad de antioxidante depende de la cantidad de fármaco y no de la cantidad de polímero hidrofílico en la capa superior. [0032] The antioxidant used in the present description is selected from the group consisting of tocopherol acetate, vitamin E, butylated hydroxytoluene (BHT) and combinations thereof. Tocopherol acetate is the preferred antioxidant used in the present description. The antioxidant is used to protect mTOR inhibitors against oxidative degradation. In the present description 0.5 to 10% (w / w) of the antioxidant is used with respect to 1.1 to 10% (w / w) of the amount of mTOR. The amount of antioxidant depends on the amount of drug and not on the amount of hydrophilic polymer in the top layer.

[0033] El dispositivo médico de la presente descripción se selecciona del grupo que consiste en un stent, un balón con catéter, un cable guía, una válvula cardíaca, un catéter, un filtro de vena cava, un injerto vascular, una endoprótesis cubierta y combinaciones de los mismos. El dispositivo médico utilizado en la presente divulgación es un stent. [0033] The medical device of the present description is selected from the group consisting of a stent, a catheter balloon, a guide wire, a heart valve, a catheter, a vena cava filter, a vascular graft, a covered stent and combinations thereof. The medical device used in the present disclosure is a stent

[0034] El polímero y el inhibidor de mTOR en la capa base y la capa media tienen una concentración de disolución en el intervalo del 0,01 al 1 % (p/v) con respecto a la concentración de disolución total de las tres capas. El polímero y el inhibidor de mTOR en la capa base tiene una concentración de disolución en el intervalo del 0,1 al 1 % (p/v) con respecto a la concentración de disolución total de las tres capas. El polímero y el inhibidor de mTOR en la capa intermedia tienen una concentración de disolución en el intervalo del 0,01 al 1 % (p/v) con respecto a la concentración de disolución total de las tres capas. [0034] The polymer and mTOR inhibitor in the base layer and the middle layer have a dissolution concentration in the range of 0.01 to 1% (w / v) with respect to the total dissolution concentration of the three layers . The polymer and the mTOR inhibitor in the base layer has a dissolution concentration in the range of 0.1 to 1% (w / v) with respect to the total dissolution concentration of the three layers. The polymer and mTOR inhibitor in the intermediate layer have a dissolution concentration in the range of 0.01 to 1% (w / v) with respect to the total dissolution concentration of the three layers.

[0035] El polímero y el antioxidante en la capa superior tienen una concentración de disolución en el intervalo del 0,01 al 5 % (p/v) con respecto a la concentración de disolución total de las tres capas. El polímero y el antioxidante en la capa superior tienen una concentración de disolución en el intervalo del 0,10 al 1 % (p/v) con respecto a la concentración de disolución total de las tres capas. La concentración de la disolución define la cantidad de sólidos en la disolución. Los sólidos involucran inhibidores de mTOR y polímeros que se disuelven en la disolución. La concentración también es uno de los parámetros que afecta los atributos funcionales del dispositivo médico que libera el inhibidor de mTOR, preferiblemente uno con una cinética de liberación similar a la de un stent. [0035] The polymer and the antioxidant in the upper layer have a dissolution concentration in the range of 0.01 to 5% (w / v) with respect to the total dissolution concentration of the three layers. The polymer and the antioxidant in the upper layer have a dissolution concentration in the range of 0.10 to 1% (w / v) with respect to the total dissolution concentration of the three layers. The concentration of the solution defines the amount of solids in the solution. The solids involve mTOR inhibitors and polymers that dissolve in the solution. The concentration is also one of the parameters that affects the functional attributes of the medical device that releases the mTOR inhibitor, preferably one with a release kinetics similar to that of a stent.

[0036] El inhibidor de mTOR para la mezcla de polímeros biodegradables en la capa base está en el intervalo de 10:90 a 30:70 en peso. El inhibidor de mTOR para la mezcla de polímeros biodegradables en la capa base está en el intervalo de 10:90 a 35:65 en peso. Además, el inhibidor de mTOR para la mezcla de polímeros biodegradables en la capa base es de 15:85 en peso. [0036] The mTOR inhibitor for mixing biodegradable polymers in the base layer is in the range of 10:90 to 30:70 by weight. The mTOR inhibitor for mixing biodegradable polymers in the base layer is in the range of 10:90 to 35:65 by weight. In addition, the mTOR inhibitor for mixing biodegradable polymers in the base layer is 15:85 by weight.

[0037] El inhibidor de mTOR para la mezcla de polímeros biodegradables en la capa intermedia está en el intervalo de 15:85 a 35:65 en peso. El inhibidor de mTOR para la mezcla de polímeros biodegradables en la capa intermedia está en el intervalo de 15:85 a 40:60 en peso. El inhibidor de mTOR para la mezcla de polímeros biodegradables en la capa intermedia es de 23:77 en peso. El inhibidor de mTOR para la mezcla de polímeros biodegradables en la capa intermedia es de 25:75 en peso. [0037] The mTOR inhibitor for mixing biodegradable polymers in the intermediate layer is in the range of 15:85 to 35:65 by weight. The mTOR inhibitor for mixing biodegradable polymers in the intermediate layer is in the range of 15:85 to 40:60 by weight. The mTOR inhibitor for mixing biodegradable polymers in the intermediate layer is 23:77 by weight. The mTOR inhibitor for mixing biodegradable polymers in the intermediate layer is 25:75 by weight.

[0038] La cantidad de polímero hidrófilo en la capa superior está en el intervalo de 0,1 pg a 1,0 pg por unidad de área (en mm2) del área de superficie total del stent. [0038] The amount of hydrophilic polymer in the upper layer is in the range of 0.1 pg to 1.0 pg per unit area (in mm2) of the total surface area of the stent.

[0039] El procedimiento de recubrimiento descrito en la presente descripción se realiza en la superficie abluminal, la superficie luminal y las paredes laterales del dispositivo médico implantable recubierto. [0039] The coating procedure described in the present description is performed on the abluminal surface, the luminal surface and the side walls of the coated implantable medical device.

[0040] Una realización de la presente divulgación describe un dispositivo médico implantable recubierto, que comprende: una capa base que comprende everólimus y una mezcla de PLCL y PLLA; una capa intermedia que comprende everólimus y una mezcla de PLCL y PLLA; y una capa superior que comprende polivinilpirrolidona y acetato de tocoferol, donde la concentración total de inhibidor de mTOR sobre el dispositivo médico está en el intervalo de 0,7 a 3,00 pg/mm2. [0040] An embodiment of the present disclosure describes a coated implantable medical device, comprising: a base layer comprising everolimus and a mixture of PLCL and PLLA; an intermediate layer comprising everólimus and a mixture of PLCL and PLLA; and an upper layer comprising polyvinylpyrrolidone and tocopherol acetate, where the total concentration of mTOR inhibitor on the medical device is in the range of 0.7 to 3.00 pg / mm2.

[0041] El dispositivo médico de liberación de mTOR tiene una dosis de inhibidor de mTOR de 0,7-3,00 pg/mm2 en función de la concentración de inhibidor de mTOR requerida para prevenir el procedimiento de reestenosis. Procedimiento de reestenosis significa recurrencia de estenosis, un estrechamiento de un vaso sanguíneo, que conduce a un flujo sanguíneo restringido. La reestenosis es un procedimiento de cicatrización de heridas que reduce el diámetro de la luz del vaso mediante la deposición de la matriz extracelular, la hiperplasia neointimal y la proliferación de células del músculo liso vascular, y que en última instancia puede dar lugar a un nuevo crecimiento o incluso a la reoclusión de la luz. [0041] The medical mTOR release device has a dose of mTOR inhibitor of 0.7-3.00 pg / mm2 depending on the concentration of mTOR inhibitor required to prevent the restenosis procedure. Restenosis procedure means recurrence of stenosis, a narrowing of a blood vessel, which leads to restricted blood flow. Restenosis is a wound healing procedure that reduces the diameter of the vessel's lumen by deposition of the extracellular matrix, neointimal hyperplasia and proliferation of vascular smooth muscle cells, and which can ultimately lead to a new growth or even the reocclusion of light.

[0042] La presente descripción se refiere a una formulación farmacéutica que comprende un inhibidor de mTOR y un recubrimiento de dicha formulación en los dispositivos médicos implantables. [0042] The present description relates to a pharmaceutical formulation comprising an mTOR inhibitor and a coating of said formulation in implantable medical devices.

[0043] El dispositivo médico se recubrió con tres capas distintas mediante tecnología de recubrimiento por pulverización atomizada con aire. [0043] The medical device was coated with three different layers by air spray spray coating technology.

[0044] La presente descripción se refiere además a un procedimiento para preparar un dispositivo médico implantable recubierto, el procedimiento comprende: limpiar previamente el dispositivo médico usando un disolvente orgánico para obtener un dispositivo médico limpio; y recubrir el dispositivo médico limpio con una capa base que comprende un inhibidor de mTOR, y una mezcla de polímeros biodegradables, donde la concentración de inhibidor de mTOR para la capa base está en el intervalo de 0,6 a 1,2 pg/mm2; una capa intermedia que comprende inhibidor de mTOR, y una mezcla de polímeros biodegradables, donde la concentración de inhibidor de mTOR para la capa intermedia está en el intervalo de 0,1 a 0,8 pg/mm2; y una capa superior seleccionada del grupo que consiste en polímero hidrófilo, y una combinación de polímero hidrófilo y antioxidante para obtener un dispositivo médico implantable recubierto; donde la concentración de la disolución de inhibidor de mTOR y la mezcla de polímeros en la capa base y la capa intermedia está en el intervalo de 0,01 a 1 % (p/v); donde la concentración de la disolución del polímero y el antioxidante en la capa superior está en el rango de 0,01 a 5 % (p/v). [0044] The present description also relates to a procedure for preparing a coated implantable medical device, the method comprises: pre-cleaning the medical device using an organic solvent to obtain a clean medical device; and coating the clean medical device with a base layer comprising an mTOR inhibitor, and a mixture of biodegradable polymers, where the concentration of mTOR inhibitor for the base layer is in the range of 0.6 to 1.2 pg / mm2 ; an intermediate layer comprising mTOR inhibitor, and a mixture of biodegradable polymers, wherein the concentration of mTOR inhibitor for the intermediate layer is in the range of 0.1 to 0.8 pg / mm2; and an upper layer selected from the group consisting of hydrophilic polymer, and a combination of hydrophilic polymer and antioxidant to obtain a coated implantable medical device; where the concentration of the mTOR inhibitor solution and the mixture of polymers in the base layer and the intermediate layer is in the range of 0.01 to 1% (w / v); where the concentration of the solution of the polymer and the antioxidant in the upper layer is in the range of 0.01 to 5% (w / v).

[0045] El disolvente orgánico utilizado en la presente divulgación se selecciona del grupo que consiste en diclorometano, cloroformo, hexafluoro isopropanol y combinaciones de los mismos. [0045] The organic solvent used in the present disclosure is selected from the group consisting of dichloromethane, chloroform, hexafluoro isopropanol and combinations thereof.

[0046] La liberación del inhibidor de mTOR del dispositivo médico de liberación de mTOR se controla por difusión, en la cual el inhibidor de mTOR se libera virtualmente a una velocidad constante desde la superficie del dispositivo médico que está disponible a través de la pared del vaso. La liberación fue posible al distribuir el contenido total de inhibidor de mTOR entre dos capas que tienen una relación distinta entre inhibidor de mTOR y polímero. Los polímeros biodegradables dentro de la mezcla polimérica y sus concentraciones se seleccionan en base a la liberación requerida del inhibidor de mTOR y la integridad de la superficie del recubrimiento. [0046] The release of the mTOR inhibitor from the medical mTOR release device is controlled by diffusion, in which the mTOR inhibitor is released at a constant rate from the surface of the medical device that is available through the wall of the glass. The release was possible by distributing the total mTOR inhibitor content between two layers that have a different relationship between mTOR inhibitor and polymer. The biodegradable polymers within the polymer mixture and their concentrations are selected based on the required release of the mTOR inhibitor and the integrity of the coating surface.

[0047] La velocidad de liberación controlada por difusión se controla al agregar una o más capas de fármacomTOR. La liberación del inhibidor de mTOR se obtiene en el día 1 en el intervalo del 10-30 % del inhibidor de mTOR total recubierto en el dispositivo médico implantable. La liberación promedio de inhibidor de mTOR al 20 % se obtiene el día 1. [0047] The diffusion-controlled release rate is controlled by adding one or more layers of drug. The release of the mTOR inhibitor is obtained on day 1 in the 10-30% range of the total mTOR inhibitor coated in the implantable medical device. The average release of 20% mTOR inhibitor is obtained on day 1.

[0048] La liberación de mTOR de las dos capas, capa base y media, proporciona un control preciso sobre el dispositivo médico de liberación de mTOR. Una mayor liberación de inhibidor de mTOR a intervalos iniciales es una característica del recubrimiento de liberación de inhibidor de mTOR de película delgada. Tal tipo de recubrimiento no es favorable para el dispositivo médico que libera mTOR ya que una mayor liberación de mTOR puede mostrar efectos adversos localmente. A mayor duración, el inhibidor de mTOR dentro de la capa de revestimiento se agota cuando todavía se requiere para prevenir la proliferación de células musculares lisas, que es el mecanismo principal del procedimiento de reestenosis. El dispositivo médico de liberación de mTOR de la presente descripción proporciona un promedio de 20 % de liberación de inhibidor de mTOR (intervalo del 10 % al 30 %) en suero biológico en el día 1. [0048] The mTOR release of the two layers, base and middle layer, provides precise control over the medical mTOR release device. Higher mTOR inhibitor release at initial intervals is a characteristic of the thin film mTOR inhibitor release coating. Such a coating is not favorable for the medical device that releases mTOR since a greater release of mTOR can show adverse effects locally. At a longer duration, the mTOR inhibitor within the coating layer is depleted when it is still required to prevent the proliferation of smooth muscle cells, which is the main mechanism of the restenosis procedure. The medical mTOR release device of the present disclosure provides an average of 20% mTOR inhibitor release (range 10% to 30%) in biological serum on day 1.

[0049] Los dispositivos médicos recubiertos se embalaron con nitrógeno. [0049] The coated medical devices were packed with nitrogen.

[0050] El procedimiento de recubrimiento conforme, que incluye el recubrimiento abluminal y luminal, se realiza en la superficie del dispositivo médico. El recubrimiento en el dispositivo médico puede hacerse pulverizando el dispositivo médico con un polímero/inhibidor de mTOR, o sumergiendo el dispositivo médico en una solución de polímero/inhibidor de mTOR, así como el carácter deseado del recubrimiento mismo. El recubrimiento preferido usado en la presente descripción es mediante tecnología de recubrimiento por pulverización. Deberá "cubrir el stent sin arrugas y uniformemente" y "proporcionar una liberación uniforme, predecible y prolongada del inhibidor de mTOR". Sin embargo, los recubrimientos superficiales pueden proporcionar poco control real sobre la cinética de liberación de las sustancias beneficiosas. [0050] The conformal coating procedure, which includes the abluminal and luminal coating, is performed on the surface of the medical device. The coating on the medical device can be done by spraying the medical device with a mTOR polymer / inhibitor, or by immersing the medical device in a mTOR polymer / inhibitor solution, as well as the desired character of the coating itself. The preferred coating used in the present description is by spray coating technology. It should "cover the stent without wrinkles and evenly" and "provide a uniform, predictable and prolonged release of the mTOR inhibitor". However, surface coatings can provide little real control over the release kinetics of beneficial substances.

EJEMPLOSEXAMPLES

Ejemplo 1:Example 1:

Tecnología de recubrimiento por pulverización y procedimiento de recubrimiento:Spray coating technology and coating procedure:

[0051] Los stents se revistieron con disolución de polímero-inhibidor de mTOR utilizando la técnica de pincel de aire. Esta técnica se modificó para proporcionar un recubrimiento conforme alrededor de toda la superficie del stent. La disolución de recubrimiento se administró a la copa de administración provista en la boquilla de pulverización, que fluye a la boquilla por gravedad. La disolución se atomizó por medio de gas inerte presurizado que fluía a través de la boquilla. La caída de presión alrededor de la boquilla atomiza la disolución, que se llevó en corriente de gas inerte a la superficie del stent. La boquilla de pulverización recibió el movimiento oscilante en el plano vertical mientras el stent giraba sobre su eje. La disolución de polímero-inhibidor de mTOR pulverizó hasta que se alcanzó la cantidad deseada de peso de polímero-inhibidor de mTOR. Después del procedimiento de recubrimiento, los stents se secan al vacío para eliminar las trazas de disolvente orgánico. [0051] The stents were coated with mTOR polymer-inhibitor solution using the air brush technique. This technique was modified to provide a conformal coating around the entire surface of the stent. The coating solution was administered to the administration cup provided in the spray nozzle, which flows to the nozzle by gravity. The solution was atomized by means of pressurized inert gas flowing through the nozzle. The pressure drop around the nozzle atomizes the solution, which was carried in a stream of inert gas to the surface of the stent. The spray nozzle received the oscillating movement in the vertical plane while the stent rotated on its axis. The mTOR polymer-inhibitor solution pulverized until the desired amount of mTOR polymer-inhibitor weight was reached. After the coating procedure, the stents are dried under vacuum to remove traces of organic solvent.

Ejemplo 2:Example 2:

Procedimiento de recubrimiento del stent: Stent coating procedure :

[0052] La disolución de recubrimiento para la capa base se preparó mezclando everólimus con polímeros biodegradables (PLCL y PLLA) en una proporción de 15:85 en peso en diclorometano con una concentración sólida total del 0,3 % (p/v). El PLCL y el PLLA en la disolución de la capa base se mezclan en una proporción de 95:5 en peso. De manera similar, la disolución de recubrimiento para la capa media se preparó mezclando everólimus con polímeros biodegradables (PLCL y PLLA) en una proporción de 23:77 en peso en diclorometano con una concentración de sólidos totales del 0,25 % (p/v). El PLCL y el PLLA en disolución de capa media se mezclan en una proporción de 85:15 en peso. La disolución de revestimiento de la capa superior se preparó mezclando polivinilpirrolidona en diclorometano a una concentración del 0,125 % (p/v). Se añadió alfa tocoferol en la disolución de la capa superior a una concentración del 1 % (p/p) con respecto a la cantidad total de fármaco tomada en la disolución de la capa base y de la capa media. [0052] The coating solution for the base layer was prepared by mixing everolimus with biodegradable polymers (PLCL and PLLA) in a ratio of 15:85 by weight in dichloromethane with a total solid concentration of 0.3% (w / v). The PLCL and PLLA in the solution of the base layer are mixed in a proportion of 95: 5 by weight. Similarly, the coating solution for the middle layer was prepared by mixing everolimus with biodegradable polymers (PLCL and PLLA) in a ratio of 23:77 by weight in dichloromethane with a total solids concentration of 0.25% (w / v ). The PLCL and the PLLA in middle layer solution are mixed in a proportion of 85:15 by weight. The coating solution of the upper layer was prepared by mixing polyvinylpyrrolidone in dichloromethane at a concentration of 0.125% (w / v). Alpha tocopherol was added in the solution of the upper layer at a concentration of 1% (w / w) with respect to the total amount of drug taken in the solution of the base layer and of the middle layer.

[0053] Los stents Flexinnium Co-Cr de 12 mm se limpiaron previamente para eliminar cualquier impureza en la superficie utilizando diclorometano. Los stents previamente limpiados se pesaron con precisión antes del recubrimiento. La capa base se revistió sobre los stents para lograr una cantidad precisa de 190 pg de everólimus y polímeros. El stent recubierto con capa base se seca al vacío a un nivel de 400 mm Hg durante aproximadamente 1 hora para la eliminación completa de DCM. Entonces, después de que la disolución de la capa intermedia (preparada mezclando everólimus y PLCL y PLLA en la proporción de 23:77 en peso) fuese recubierta por pulverización sobre el stent para alcanzar la cantidad predefinida de everólimus y PLCL y PLLA de 38 pg, el recubrimiento de la capa intermedia también se secó al vacío a los parámetros mencionados anteriormente. El stent se revistió luego con disolución de recubrimiento de la capa superior y se secó al vacío. La cantidad de PVP y antioxidante en la capa superior es de 25 pg. El stent recubierto se analizó mediante cromatografía líquida de alto rendimiento para determinar el contenido total del fármaco, así como la liberación in vitro de m-TOR. [0053] The 12 mm Flexinnium Co-Cr stents were pre-cleaned to remove any impurity on the surface using dichloromethane. The previously cleaned stents were weighed accurately before coating. The base layer was coated on the stents to achieve a precise amount of 190 pg everolimus and polymers. The base layer coated stent is dried under vacuum at a level of 400 mm Hg for approximately 1 hour for complete removal of DCM. Then, after the dissolution of the intermediate layer (prepared by mixing everólimus and PLCL and PLLA in the proportion of 23:77 by weight) was spray coated on the stent to reach the predefined amount of everólimus and PLCL and PLLA of 38 pg , the coating of the intermediate layer was also dried under vacuum to the parameters mentioned above. The stent was then coated with coating solution of the top layer and dried under vacuum. The amount of PVP and antioxidant in the top layer is 25 pg. The coated stent was analyzed by high performance liquid chromatography to determine the total drug content, as well as in vitro release of m-TOR.

Tabla: Com osición de ca as de revestimiento Eem lo-2Table: Eem lo-2 coating case composition

Ejemplo 3:Example 3:

Recubrimiento del stent en dos capas con dosis de fármaco de 1,0 pg/mm2:Two-layer stent coating with a drug dose of 1.0 pg / mm2:

[0054] El stent se recubrió con dos capas distintas mediante tecnología de recubrimiento por pulverización atomizada con aire. La disolución para la capa base y la capa superior se preparó disolviendo el fármaco y el polímero biodegradable en una composición predefinida como se menciona en la tabla-1. La disolución se roció con una velocidad de flujo predefinida (0,15-0,4 ml/min) en un stent. El stent se secó al vacío durante 30 minutos a 180 minutos después del recubrimiento de la capa individual para asegurar la evaporación completa del disolvente. El peso gravimétrico del stent se midió con precisión después del recubrimiento de cada capa. El stent se esterilizó con EtO y se analizó para determinar la carga del fármaco y la liberación del fármaco in vitro. El estudio de liberación del fármaco se realizó incubando los stents en suero biológico a 37 °C y analizando la liberación del fármaco en diversos intervalos de tiempo usando HPLC. Los resultados de liberación de fármacos de los stents se representan en la tabla 2 y gráficamente en la figura 1. [0054] The stent was coated with two different layers by air spray spray coating technology. The solution for the base layer and the top layer was prepared by dissolving the drug and the biodegradable polymer in a predefined composition as mentioned in Table-1. The solution was sprayed with a predefined flow rate (0.15-0.4 ml / min) in a stent. The stent was dried under vacuum for 30 minutes to 180 minutes after coating of the individual layer to ensure complete evaporation of the solvent. The gravimetric weight of the stent was measured accurately after the coating of each layer. The stent was sterilized with EtO and analyzed for drug loading and drug release in vitro. The drug release study was performed by incubating the stents in biological serum at 37 ° C and analyzing the release of the drug at various time intervals using HPLC. The results of drug release from stents are shown in Table 2 and graphically in Figure 1.

Tabla 1: Com osición de las ca as de revestimiento Eem lo 3Table 1: Composition of the Eem lo 3 coating cases

Tabla 2: Resultados de liberación de fármacos in vitro de stents Eem lo 3Table 2: Results of in vitro drug release of Eem lo 3 stents

[0055] A partir de los resultados de la liberación del fármaco, se revela que el perfil de liberación del fármaco de la formulación de dos capas está en el lado superior en la etapa posterior cuando se compara con la liberación prevista del fármaco. Para cumplir con los criterios de aceptación, se desarrolla una composición de revestimiento de tres capas. [0055] From the results of drug release, it is revealed that the drug release profile of the two layer formulation is on the upper side at the later stage when compared to the intended drug release. To meet the acceptance criteria, a three-layer coating composition is developed.

Ejemplo 4: Example 4:

Recubrimiento del stent en tres capas con dosis de fármaco de 1,0 pg/mm2:Three-layer stent coating with a drug dose of 1.0 pg / mm2:

[0056] El stent se recubrió con tres capas distintas mediante tecnología de recubrimiento por pulverización atomizada con aire. La disolución para la capa base, la capa media y la capa superior se preparó disolviendo el fármaco y los polímeros biodegradables en una composición predefinida como se menciona en la tabla 3. La disolución se roció con un caudal predefinido (0,15-0,4 ml/min) en un stent. El stent se secó al vacío después del recubrimiento de la capa individual para asegurar la evaporación completa del disolvente. El esquema del revestimiento de tres capas se presentó en la Figura 2. El peso gravimétrico del stent se midió con precisión después del recubrimiento de cada capa. El stent se esterilizó con EtO y se analizó para determinar la carga del fármaco y la liberación del fármaco in vitro. El estudio de liberación del fármaco se realizó incubando los stents en suero biológico a 37 °C y analizando la liberación del fármaco en diversos intervalos de tiempo usando HPLC. Los resultados de la liberación del fármaco de los stents se representan en la tabla 4 y gráficamente en la figura 3. [0056] The stent was coated with three different layers by air atomized spray coating technology. The solution for the base layer, the middle layer and the top layer was prepared by dissolving the drug and biodegradable polymers in a predefined composition as mentioned in Table 3. The solution was sprayed with a predefined flow rate (0.15-0, 4 ml / min) in a stent. The stent was dried under vacuum after coating of the individual layer to ensure complete evaporation of the solvent. The three layer coating scheme was presented in Figure 2. The gravimetric weight of the stent was measured accurately after the coating of each layer. The stent was sterilized with EtO and analyzed for drug loading and drug release in vitro. The drug release study was performed by incubating the stents in biological serum at 37 ° C and analyzing the release of the drug at various time intervals using HPLC. The results of the drug release from the stents are represented in Table 4 and graphically in Figure 3.

Tabla 3: Com osición de las ca as de revestimiento Eem lo 4Table 3: Composition of the Eem lo 4 coating cases

Tabla^ 4: Resultados de liberación de fármacos in vitro de stents Eem lo 4Table ^ 4: In vitro drug release results of Eem lo 4 stents

[0057] Los resultados de liberación del fármaco de la composición de tres capas evaluados para dos conjuntos distintos de stents coinciden con el perfil de liberación del fármaco previsto. [0057] The drug release results of the three-layer composition evaluated for two different sets of stents coincide with the expected drug release profile.

Ejemplo 5:Example 5:

Recubrimiento del stent en dos capas con dosis de fármaco de 1,4 pg/mm2:Two-layer stent coating with a drug dose of 1.4 pg / mm2:

[0058] El stent se recubrió con dos capas distintas mediante tecnología de recubrimiento por pulverización atomizada con aire. La disolución para la capa base y la capa superior se preparó disolviendo el fármaco y el polímero biodegradable en una composición predefinida como se menciona en la tabla-5. La disolución para la capa base se roció con una velocidad de flujo predefinida (0,15-0,4 ml/min) en un stent. El stent se secó al vacío después del recubrimiento de la capa individual para asegurar la evaporación completa del disolvente. El peso gravimétrico del stent se midió con precisión después del recubrimiento de cada capa. El stent se esterilizó con EtO y se analizó para determinar la carga del fármaco y la liberación del fármaco in vitro. El estudio de liberación del fármaco se realizó incubando los stents en suero biológico a 37 °C y analizando la liberación del fármaco en diversos intervalos de tiempo usando HPLC. Los resultados de liberación del fármaco de los stents se representan en la tabla 6 y la figura 4. [0058] The stent was coated with two distinct layers by air spray spray coating technology. The solution for the base layer and the top layer was prepared by dissolving the drug and the biodegradable polymer in a predefined composition as mentioned in Table-5. The solution for the base layer was sprayed with a predefined flow rate (0.15-0.4 ml / min) in a stent. The stent was dried under vacuum after coating of the individual layer to ensure complete evaporation of the solvent. The gravimetric weight of the stent was measured accurately after the coating of each layer. The stent was sterilized with EtO and analyzed for drug loading and drug release in vitro. The drug release study was performed by incubating the stents in biological serum at 37 ° C and analyzing the release of the drug at various time intervals using HPLC. The results of stent drug release are shown in Table 6 and Figure 4.

Tabla 5: Com osición de las ca as de revestimiento Eem lo 5Table 5: Composition of Eem lo 5 facing cases

Tabla 6: Resultados de liberación de fármacos in vitro de stents Eemplo 5)Table 6: Results of in vitro drug release from stents Example 5)

[0059] A partir de los resultados de la liberación del fármaco, se revela que el perfil de liberación del fármaco de la formulación de dos capas no coincide con la liberación prevista del fármaco. Para cumplir con los criterios de aceptación, se desarrolla una composición de revestimiento de tres capas. [0059] From the results of drug release, it is revealed that the drug release profile of the two layer formulation does not match the expected release of the drug. To meet the acceptance criteria, a three-layer coating composition is developed.

Ejemplo 6:Example 6:

Recubrimiento del Coating of stent stent en tres capas con dosis de fármaco de 1,4 pg/mm2:in three layers with drug dose of 1.4 pg / mm2:

[0060] El stent se recubrió con tres capas distintas mediante tecnología de recubrimiento por pulverización atomizada con aire. La disolución para la capa base, la capa media y la capa superior se preparó disolviendo el fármaco y los polímeros biodegradable en una composición predefinida como se menciona en la tabla-7. La disolución de la capa base se roció con una velocidad de flujo predefinida (0,15-0,4 ml/min) en un stent. El stent se secó al vacío después del recubrimiento de la capa individual para asegurar la evaporación completa del disolvente. El esquema del revestimiento de tres capas se presenta en la figura 2. El peso gravimétrico del stent se midió con precisión después del recubrimiento de cada capa. El stent se esterilizó con EtO y se analizó para determinar la carga del fármaco y la liberación del fármaco in vitro. El estudio de liberación del fármaco se realizó incubando los stents en suero biológico a 37 °C y analizando la liberación del fármaco en diversos intervalos de tiempo usando HPLC. Los resultados de liberación de fármacos de los stents se representan en la tabla 8 y la figura 6. [0060] The stent was coated with three different layers by air spray spray coating technology. The solution for the base layer, the middle layer and the top layer was prepared by dissolving the drug and biodegradable polymers in a predefined composition as mentioned in Table-7. The base layer solution was sprayed with a predefined flow rate (0.15-0.4 ml / min) in a stent. The stent was dried under vacuum after coating of the individual layer to ensure complete evaporation of the solvent. The three layer coating scheme is presented in Figure 2. The gravimetric weight of the stent was measured accurately after the coating of each layer. The stent was sterilized with EtO and analyzed for drug loading and drug release in vitro. The drug release study was performed by incubating the stents in biological serum at 37 ° C and analyzing the release of the drug at various time intervals using HPLC. The results of stent drug release are shown in Table 8 and Figure 6.

Tabla 7: Com osición de las ca as de revestimiento Eem lo 6Table 7: Composition of the Eem lo 6 facing cases

Tabla^ 8: Resultados de liberación de fármacos in vitro de stents Eem lo 6Table ^ 8: Results of in vitro drug release of Eem lo 6 stents

[0061] Los resultados de liberación del fármaco de la composición de tres capas evaluados para dos conjuntos distintos de stents coinciden con el perfil de liberación del fármaco previsto. [0061] The drug release results of the three layer composition evaluated for two different sets of stents coincide with the expected drug release profile.

Ejemplo 7:Example 7:

Recubrimiento del stent en tres capas con dosis de fármaco de 1,4 pg/mm2:Three-layer stent coating with a drug dose of 1.4 pg / mm2:

[0062] El stent se recubrió con tres capas distintas mediante tecnología de recubrimiento por pulverización atomizada con aire. La disolución para la capa base, la capa media y la capa superior se preparó disolviendo el fármaco, los polímeros biodegradables y el antioxidante en una composición predefinida como se menciona en la tabla 9. La disolución de la capa base se roció con una velocidad de flujo predefinida (0,15-0,4 ml/min) en un stent. El stent se secó al vacío después del recubrimiento de la capa individual para asegurar la evaporación completa del disolvente. El esquema del revestimiento de tres capas se presenta en la figura 2. El peso gravimétrico del stent se midió con precisión después del recubrimiento de cada capa. Las muestras se esterilizaron con EtO y se analizaron para determinar la carga del fármaco y la liberación del fármaco in vitro. El estudio de liberación del fármaco se realizó incubando los stents en medios tampón que simulan las condiciones corporales a 37 °C y analizan la liberación del fármaco en diversos intervalos de tiempo utilizando HPLC. Los resultados de los stents se representan en la tabla 10. [0062] The stent was coated with three different layers by air spray spray coating technology. The solution for the base layer, the middle layer and the top layer was prepared by dissolving the drug, biodegradable polymers and the antioxidant in a predefined composition as mentioned in Table 9. The solution of the base layer was sprayed with a rate of predefined flow (0.15-0.4 ml / min) in a stent. The stent was dried under vacuum after coating of the individual layer to ensure complete evaporation of the solvent. The three layer coating scheme is presented in Figure 2. The gravimetric weight of the stent was measured accurately after the coating of each layer. Samples were sterilized with EtO and analyzed to determine drug loading and in vitro drug release . The drug release study was performed by incubating the stents in buffer media that simulate body conditions at 37 ° C and analyze drug release at various time intervals using HPLC. The results of the stents are represented in table 10.

Tabla 9: Com osición de las ca as de revestimiento Eem lo 7Table 9: Composition of Eem lo 7 facing cases

Tabla 10: Resultados de liberación de fármacos in vitro de stents Eem lo 7)Table 10: Results of in vitro drug release of Eem lo 7 stents )

VENTAJASADVANTAGE

[0063] Las versiones descritas anteriormente del tema y su equivalente tienen muchas ventajas, incluidas las que se describen a continuación. [0063] The versions described above of the subject and its equivalent have many advantages, including those described below.

• La presente descripción proporciona un dispositivo médico de liberación de inhibidor de mTOR que tiene un recubrimiento conforme, es decir, tiene una protección contra la humedad, el polvo, los productos químicos y la temperatura.• The present description provides a medical mTOR inhibitor release device that has a conformal coating, that is, it has a protection against moisture, dust, chemicals and temperature.

• El dispositivo médico de liberación de inhibidor de mTOR de la presente descripción proporciona un promedio de 20 % (10 a 30 % de liberación) de liberación de inhibidor de mTOR en suero biológico en el día 1.• The medical mTOR inhibitor release device of the present disclosure provides an average of 20% (10 to 30% release) of release of mTOR inhibitor in biological serum on day 1.

• El dispositivo médico de liberación de inhibidor de mTOR de la presente descripción se ha preparado recubriendo el stent metálico desnudo con una mezcla de everólimus con polímeros biodegradables en múltiples capas. El fármaco se incorpora en las capas base y media mientras que la capa superior está recubierta para proteger las capas inferiores. Esta capa superior no contiene ningún fármaco.• The medical mTOR inhibitor release device of the present disclosure has been prepared by coating the bare metal stent with a mixture of everolimus with biodegradable polymers in multiple layers. The drug is incorporated into the base and middle layers while the upper layer is coated to protect the lower layers. This top layer does not contain any drugs.

• La liberación de everólimus del dispositivo médico de liberación de inhibidor de mTOR de la presente descripción es controlada por difusión, en la cual el fármaco se libera virtualmente a una velocidad constante desde la superficie del stent que está disponible a través de la pared del vaso. Tal liberación fue posible distribuyendo el contenido total del fármaco entre dos capas que tienen una relación distinta entre fármaco y polímero. Los polímeros biodegradables dentro de la mezcla polimérica y sus concentraciones se seleccionan en base a la liberación requerida del fármaco y la integridad de la superficie del recubrimiento.• The release of everolimus from the medical mTOR inhibitor release device of the present disclosure is diffusion controlled, in which the drug is released at a constant rate from the surface of the stent that is available through the vessel wall. . Such release was possible by distributing the total drug content between two layers that have a different relationship between drug and polymer. Biodegradable polymers within the polymer mixture and their concentrations are selected based on the required release of the drug and the integrity of the coating surface.

• La liberación del fármaco desde dos capas proporciona un control preciso sobre la liberación del fármaco del stent. Una mayor liberación de fármaco a intervalos iniciales son características típicas del recubrimiento de liberación de fármaco de película delgada. Tal tipo de recubrimiento no es favorable para los stents liberadores de fármacos, ya que una mayor liberación del fármaco puede mostrar efectos adversos localmente. Además, a mayor duración, el fármaco dentro de la capa de revestimiento se agota cuando todavía se requiere para prevenir la proliferación de células musculares lisas, que es el mecanismo principal de la reestenosis. El dispositivo médico de liberación de inhibidor de mTOR de la presente descripción está diseñado teniendo en cuenta este hecho y proporciona un promedio de liberación de fármaco del 20 % en suero biológico.• The release of the drug from two layers provides precise control over the release of the drug from the stent. Higher drug release at initial intervals are typical features of the thin film drug release coating. Such a coating is not favorable for drug-eluting stents , since greater drug release may show adverse effects locally. In addition, for a longer duration, the drug within the lining layer it is depleted when it is still required to prevent the proliferation of smooth muscle cells, which is the main mechanism of restenosis. The medical mTOR inhibitor release device of the present disclosure is designed taking this fact into account and provides an average drug release of 20% in biological serum.

• El dispositivo médico de liberación de inhibidor de mTOR de la presente descripción ha incorporado acetato de alfa tocoferol dentro de la capa superior para proteger el fármaco everólimus contra la degradación oxidativa, lo que mejora la estabilidad de everólimus. • The medical mTOR inhibitor release device of the present disclosure has incorporated alpha tocopherol acetate into the upper layer to protect the everolimus drug against oxidative degradation, which improves the stability of everolimus.

Claims

1. A coated implantable medical device, comprising:

a base layer comprising mTOR inhibitor, and a mixture of biodegradable polymers, where the concentration of mTOR inhibitor for the base layer is in the range of 0.6 to 2.2 pg / mm2;

an intermediate layer comprising mTOR inhibitor and a mixture of biodegradable polymers, where the concentration of mTOR inhibitor for the intermediate layer is in the range of 0.1 to 0.8 pg / mm2; and an upper layer selected from the group consisting of hydrophilic polymer, and combination of hydrophilic polymer and antioxidant;

where the concentration of mTOR inhibitor on the medical device is in the range of 0.7 to 3.00 pg / mm2

2. A coated implantable medical device according to claim 1, wherein the intermediate layer and the base layer further comprise an antioxidant.

3. The coated implantable medical device according to claim 1, wherein the medical device is selected from the group consisting of a stent, a catheter balloon, a guide wire, a heart valve, a catheter, a vena cava filter, a graft vascular, a covered stent and combinations thereof, preferably a stent.

4. A coated implantable medical device according to claim 1, wherein the mTOR inhibitor is selected from the group consisting of everólimus, pimecrolimus, tacrolimus, zotarólimus, biolimus, rapamycin and combinations thereof, preferably everólimus.

5. The coated implantable medical device according to claim 1, wherein the biodegradable polymers are selected from the group consisting of poly-l-lactide-caprolactone (PLCL), poly-l-lactide (PLLA), poly-d, l-lactide ( PDLLA), poly-d, l-lactide-co-glycolide (PLGA), poly-d, l-lactide-co-caprolactone (PLLCL), preferably poly-llactidecaprolactone (PLCL) and poly-l-lactide (PLLA).

6. A coated implantable medical device according to claim 1, wherein the antioxidant is selected from the group consisting of tocopherol acetate, vitamin E, butylated hydroxytoluene (BHT) and combinations thereof, preferably tocopherol acetate.

7. A coated implantable medical device according to claim 1, wherein the hydrophilic polymer is selected from the group consisting of pyrrolidones, polyethylene glycols and combinations thereof, preferably polyvinylpyrrolidone.

8. The coated implantable medical device according to claim 1, wherein the mixture of biodegradable polymers in the base layer and the middle layer has a weight ratio in the range of 10% to 40% based on the weight of the mTOR inhibitor.

9. The coated implantable medical device according to claim 1, wherein the mTOR inhibitor for mixing biodegradable polymers in the base layer has a weight ratio in the range of 10:90 to 30:70 by weight, preferably in the range from 10: 90 to 35:65 by weight, more preferably in the range of 15:85 by weight.

10. The coated implantable medical device according to claim 1, wherein the mTOR inhibitor for mixing biodegradable polymers in the base layer has a weight ratio in the range of 15:85 to 40:60 in weight, preferably in the range from 15:85 to 35:65 by weight, more preferably in the range of 25:75 by weight.

11. Coated implantable medical device according to claim 1, comprising:

a base layer comprising everólimus and a mixture of poly-l-lactide-caprolactone (PLCL), poly-l-lactide (PLLA); an intermediate layer comprising everólimus and a mixture of poly-l-lactide-caprolactone (PLCL) and poly-l-lactide (PLLA);

Y

a top layer comprising polyvinylpyrrolidone and tocopherol acetate,

where the total concentration of mTOR inhibitor on the medical device is in the range of 0.7 to 3.00 pg / mm2.

12. A process for the preparation of a coated implantable medical device according to claim 1, the method comprises:

pre-cleaning of the medical device using an organic solvent to obtain a clean medical device; and coating the clean medical device with a base layer comprising an mTOR inhibitor, and a mixture of biodegradable polymers, where the concentration of mTOR inhibitor for the base layer is in the range of 0.6 at 2.2 | jg / mm2; an intermediate layer comprising mTOR inhibitor, and a mixture of biodegradable polymers, wherein the concentration of mTOR inhibitor for the intermediate layer is in the range of 0.1 to 0.8 jg / mm2; and an upper layer selected from the group consisting of hydrophilic polymer, and a combination of hydrophilic polymer and antioxidant to obtain a coated implantable medical device;

wherein the mTOR inhibitor and the mixture of polymers in the base layer and the intermediate layer have a concentration of dissolution in the range of 0.01 to 1% (w / v);

13. The process according to claim 12, wherein the polymer and the antioxidant in the upper layer have a dissolution concentration in the range of 0.01 to 5% (w / v).

14. The process according to claim 12, wherein the organic solvent is selected from the group consisting of dichloromethane, chloroform, hexafluoro isopropanol and combinations thereof.

15. Coated implantable medical device according to claim 12, wherein the coating procedure is performed on the abluminal surface, the luminal surface and the side walls.