ES2744357T3

ES2744357T3 - Hollow fiber capillary membrane and manufacturing process

Info

Publication number: ES2744357T3
Application number: ES08749030T
Authority: ES
Inventors: Rainer Fislage; Klaus Heilmann; Torsten Keller; Holger Lichau; Igor Raiko; Roland Sander
Original assignee: Fresenius Medical Care Deutschland GmbH
Current assignee: Fresenius Medical Care Deutschland GmbH
Priority date: 2007-04-23
Filing date: 2008-04-21
Publication date: 2020-02-24
Anticipated expiration: 2028-04-21

Abstract

Membrana de fibras huecas, que está constituida por dos capas coextruidas A y B, en la que la capa B presenta una estructura a modo de material no tejido con un ancho de malla de 0,1 a 10 mm y en la que el ancho de malla en la estructura a modo de material no tejido es la distancia más ancha entre las ramificaciones individuales de la estructura que forma el material no tejido o la red y en la que el espesor de las almas de la ramificación asciende a de 0,1 a 0,5 mm y en la que la capa A presenta una estructura de poros, el material de las capas A y B es una mezcla de polisulfona (PS) y polivinilpirrolidona (PVP), en la que el ancho de malla de la malla en la capa B es más grande que todos los poros de toda la capa A.Hollow fiber membrane, which consists of two coextruded layers A and B, in which layer B has a non-woven material structure with a mesh width of 0.1 to 10 mm and in which the width of mesh in the non-woven material structure is the widest distance between the individual branches of the structure that forms the non-woven material or the network and in which the thickness of the branches of the branch amounts to 0.1 to 0.5 mm and in which layer A has a pore structure, the material in layers A and B is a mixture of polysulfone (PS) and polyvinylpyrrolidone (PVP), in which the mesh width of the mesh in Layer B is larger than all the pores in the entire Layer A.

Description

DESCRIPCIÓNDESCRIPTION

Membrana capilar de fibras huecas y procedimiento para su fabricaciónHollow fiber capillary membrane and manufacturing process

La presente invención se refiere a una membrana capilar de fibras huecas y a un procedimiento para su fabricación así como a su uso en particular en la plasmaféresis.The present invention relates to a capillary membrane of hollow fibers and a process for its manufacture as well as its use in particular in plasmapheresis.

Las membranas capilares de distintas composiciones se conocen en particular debido a su uso creciente en la técnica de diálisis o también en la plasmaféresis. El uso y la fabricación de membranas, en particular de membranas capilares en la técnica de diálisis se ha descrito por ejemplo en la publicación de Samtleben y Lysaght en: Horl et al. Replacement of Renal Function by Dialysis 5a ed., Kluwer, 2004, pág. 709 a 724.Capillary membranes of different compositions are known in particular due to their increasing use in the technique of dialysis or also in plasmapheresis. The use and manufacture of membranes, in particular of capillary membranes in the dialysis technique has been described for example in the publication of Samtleben and Lysaght in: Horl et al. Replacement of Renal Function by Dialysis 5th ed., Kluwer, 2004, p. 709 to 724.

Así describe el documento WO 96/37282 una membrana en particular para la hemodiálisis que presenta una capa separadora con un corte entre 500 y 500.000 Dalton, una capa de soporte y una capa que co-determina la permeabilidad hidráulica, ajustándose el límite de separación y la permeabilidad hidráulica independientemente entre sí. La estructura de la membrana con distintos tamaños de poro dentro de las capas individuales es sin embargo muy costoso.Thus, WO 96/37282 describes a particular membrane for hemodialysis that has a separating layer with a cut between 500 and 500,000 Daltons, a support layer and a layer that co-determines the hydraulic permeability, adjusting the separation limit and Hydraulic permeability independently of each other. The structure of the membrane with different pore sizes within the individual layers is however very expensive.

El documento EP 1547628 A1 describe membranas de purificación de plasma y un sistema para la purificación de plasma, y tiene en cuenta en particular propiedades físicas específicas con respecto a la resistencia a la ruptura de la membrana debido a la fuerte solicitación durante la purificación del plasma. A este respecto, esto depende en particular de la permeabilidad de proteína y de inmunoglobulina. A este respecto, en la membrana con una estructura de esponja se ajusta un gradiente del tamaño de poro, pudiéndose encontrar en la superficie externa un tamaño de poro más grande que en la superficie interna de la membrana.EP 1547628 A1 describes plasma purification membranes and a system for plasma purification, and takes into account in particular specific physical properties with respect to the resistance to membrane rupture due to strong solicitation during plasma purification. . In this regard, this depends in particular on the permeability of protein and immunoglobulin. In this regard, a gradient of the pore size is adjusted on the membrane with a sponge structure, a larger pore size being found on the outer surface than on the inner surface of the membrane.

El documento US 6.565.782 se refiere a materiales de membrana de microfiltración poliméricos sintéticos con alta porosidad de superficie que puede obtenerse mediante co-precipitación de un polímero de sulfona con un polímero hidrófilo tal como polivinilpirrolidona. Se producen inconvenientes en esta membrana en particular con respecto a la separación de partes constituyentes celulares de la sangre de la fase plasmática, dado que la presión sobre las células sanguíneas de manera condicionada por el uso de membranas de poro pequeño puede conducir al daño de las células sanguíneas.US 6,565,782 relates to synthetic polymer microfiltration membrane materials with high surface porosity that can be obtained by co-precipitation of a sulfone polymer with a hydrophilic polymer such as polyvinylpyrrolidone. Disadvantages occur in this particular membrane with respect to the separation of cellular constituent parts of the blood from the plasma phase, since the pressure on the blood cells in a conditioned manner by the use of small pore membranes can lead to damage of the blood cells.

El documento US 5141 642 A da a conocer una membrana de fibras huecas, cuya pared está constituida por una poliimida aromática de doble capa y que presenta una excelente estabilidad frente al calor, resistencia química y una estabilidad frente a la presión.US 5141 642 A discloses a hollow fiber membrane, the wall of which consists of a double layer aromatic polyimide and which exhibits excellent heat resistance, chemical resistance and pressure stability.

La capa interna presenta un espesor de 10 a 500 pm y es microporosa y está constituida por un primer polímero de imida aromático, que es soluble en disolventes orgánicos y la capa externa está constituida esencialmente por un segundo polímero de imida aromático, que igualmente es soluble en disolventes orgánicos y presenta un espesor de 2 a 200 pm.The inner layer has a thickness of 10 to 500 pm and is microporous and is constituted by a first aromatic imide polymer, which is soluble in organic solvents and the outer layer is essentially constituted by a second aromatic imide polymer, which is also soluble in organic solvents and has a thickness of 2 to 200 pm.

El documento US 5 472 607 A da a conocer una membrana de fibras huecas que comprende un soporte macroporoso a modo de tubo, sobre cuya superficie se ha aplicado mediante extrusión una película de plástico semipermeable delgada, que puede obtenerse mediante extrusión de una única solución que contiene polisulfona y polivinilpirrolidona.US 5 472 607 A discloses a hollow fiber membrane comprising a macroporous tube-like support, on whose surface a thin semipermeable plastic film has been applied by extrusion, which can be obtained by extrusion of a single solution that It contains polysulfone and polyvinylpyrrolidone.

El documento US 2003/232184 A1 da a conocer una membrana porosa que presenta una red tridimensional y una estructura esférica, encontrándose el diámetro promedio de la estructura esférica en el intervalo de 0,1 a 10 pm. El tamaño de poro promedio de la red tridimensional se encuentra en el intervalo de 5 nm a 50 pm. La superficie de la membrana porosa presenta un tamaño de poro promedio de 0,005 a 0,5 pm.US 2003/232184 A1 discloses a porous membrane having a three-dimensional network and a spherical structure, the average diameter of the spherical structure being in the range of 0.1 to 10 pm. The average pore size of the three-dimensional network is in the range of 5 nm to 50 pm. The surface of the porous membrane has an average pore size of 0.005 to 0.5 pm.

El documento US 5145583 A se refiere a una membrana semipermeable asimétrica, que comprende al menos un polímero hidrófobo y al menos un copolímero que se basa en acrilonitrilo, al menos un monómero sulfónico y opcionalmente un monómero no iónico, ionizable, olefínico insaturado, y que se prepara por medio de coextrusión. El documento US 2006/108288 A1 da a conocer una membrana de purificación de plasma en forma de una fibra hueca que se ha generado a partir de un polímero hidrófobo y un polímero hidrófilo y presenta una estructura a modo de esponja, y que puede contener como partes constituyentes polisulfona aromática y polivinilpirrolidona. La preparación de la membrana se realiza a partir de una única solución de hilatura.US 5145583 A refers to an asymmetric semipermeable membrane, comprising at least one hydrophobic polymer and at least one copolymer based on acrylonitrile, at least one sulfonic monomer and optionally a non-ionic, ionizable, olefinic unsaturated monomer, and which It is prepared by coextrusion. US 2006/108288 A1 discloses a plasma purification membrane in the form of a hollow fiber that has been generated from a hydrophobic polymer and a hydrophilic polymer and has a sponge-like structure, and which may contain as constituent parts aromatic polysulfone and polyvinylpyrrolidone. The membrane preparation is made from a single spinning solution.

Otras membranas se conocen en el estado de la técnica por los documentos US 5863645 A, US 7172075 B1 y US 5 298 206 A. El documento JP2001038171 A da a conocer una membrana para hemodiálisis de fibras huecas de poliestersulfona y polivinilpirrolidona.Other membranes are known in the state of the art by US 5863645 A, US 7172075 B1 and US 5 298 206 A. JP2001038171 A discloses a membrane for hemodialysis of hollow polyethersulfone and polyvinylpyrrolidone fibers.

Para la fabricación de membranas capilares de este tipo se usan con frecuencia las denominadas boquillas de fibras huecas. Un resumen de estas y otras técnicas para la fabricación de membranas de fibras huecas se han divulgado en M. Mulder, Basic Principles of Membrane Technology second ed., Kluwer 1996, pág. 71-91. The so-called hollow fiber nozzles are often used for the manufacture of capillary membranes of this type. A summary of these and other techniques for the manufacture of hollow fiber membranes has been disclosed in M. Mulder, Basic Principles of Membrane Technology second ed., Kluwer 1996, p. 71-91.

En la fabricación de una membrana de fibras huecas por medio de una boquilla de fibras huecas se fabrica la membrana de fibras huecas en un denominado proceso de hilado por precipitación, en el que los polímeros que van a precipitar salen de un espacio anular de una disposición de boquillas, mientras que el correspondiente agente de precipitación sale de un orificio central para agente de precipitación.In the manufacture of a hollow fiber membrane by means of a hollow fiber nozzle, the hollow fiber membrane is manufactured in a so-called precipitation spinning process, in which the polymers to be precipitated leave an annular space of an arrangement of nozzles, while the corresponding precipitation agent exits a central orifice for precipitation agent.

Una boquilla de fibras huecas del tipo mencionado se da a conocer por ejemplo en el documento DE 10211051 A1. Los filtros de plasmaféresis típicos del estado de la técnica contienen en la mayoría de los casos membranas hidrófobas por ejemplo de polipropileno, polisulfona etc.A hollow fiber nozzle of the aforementioned type is disclosed for example in DE 10211051 A1. Plasmapheresis filters typical of the state of the art contain in most cases hydrophobic membranes for example polypropylene, polysulfone etc.

Dado que estas membranas hidrófobas no pueden humectarse con agua, se hidrofilizan los filtros que contienen estas membranas normalmente con agua con presión. Para el posterior tratamiento de sangre se garantiza por consiguiente que se han expulsado todas las inclusiones de aire dentro de los poros y por consiguiente no acceden a la circulación sanguínea. De manera desventajosa deben entregarse a los clientes y a los pacientes estos módulos de filtro con membranas de fibras huecas hidrófobas llenados con agua. Los costes de materia prima y de distribución y la dificultad de garantizar la esterilidad de tales módulos llenados son requerimientos que se pretenden evitar.Since these hydrophobic membranes cannot be wetted with water, filters containing these membranes are normally hydrophilized with pressurized water. For subsequent blood treatment, it is therefore ensured that all air inclusions within the pores have been expelled and therefore do not access the bloodstream. Disadvantageously, these filter modules with hydrophobic hollow fiber membranes filled with water must be delivered to clients and patients. The raw material and distribution costs and the difficulty of guaranteeing the sterility of such filled modules are requirements that are intended to be avoided.

Los problemas en las membranas de plasma conocidas hasta ahora son su baja permeabilidad para grandes lipoproteínas así como daños inducidos por presión de células sanguíneas mediante la diferencia de presión transmembrana, es decir mediante las presiones negativas que actúan sobre una célula sanguínea adherida a la pared de membrana y que está en contacto con una abertura de poro. Cuanto más pequeño sea el tamaño de poro, más alta es la diferencia de presión que actúa sobre una célula sanguínea grande con respecto al tamaño de poro, con diferencia de presión transmembrana (TMP) dada, en la sección afectada de la célula sanguínea. En tales casos se ha mostrado con frecuencia que la presión que actúa sobre la correspondiente sección de la célula sanguínea es tan grande que las paredes de células sanguíneas revientan y se produce la hemolisis. Por tanto se pone empeño en crear en la superficie de pared de membrana en el lado de sangre una porosidad lo más alta posible, de modo que la acción de presión negativa sobre la pared de célula sanguínea se distribuya por un área de superficie más grande de la célula sanguínea.The problems in plasma membranes known so far are their low permeability to large lipoproteins as well as damage induced by blood cell pressure by means of the difference in transmembrane pressure, that is to say by the negative pressures acting on a blood cell attached to the wall of membrane and that is in contact with a pore opening. The smaller the pore size, the higher the pressure difference acting on a large blood cell with respect to the pore size, with given transmembrane pressure difference (TMP), in the affected section of the blood cell. In such cases it has been frequently shown that the pressure acting on the corresponding section of the blood cell is so great that the blood cell walls burst and hemolysis occurs. Therefore, an effort is made to create the highest possible porosity on the membrane wall surface on the blood side, so that the negative pressure action on the blood cell wall is distributed over a larger surface area of the blood cell

Debido a la baja permeabilidad de las membranas conocidas por el estado de la técnica para lipoproteínas grandes se producen en éstas en particular dificultades durante la filtración de sangre lipémica mediante la disminución de los coeficientes de tamizado. Las membranas de plasma hidrófobas muestran en el tratamiento de sangre con frecuencia la propiedad negativa de bloquearse en el transcurso del tratamiento mediante interacción con las grasas sanguíneas no polares. Se observa por tanto con frecuencia una disminución del coeficiente de tamizado durante el desarrollo del tratamiento de sangre.Due to the low permeability of the membranes known to the state of the art for large lipoproteins, there are, in particular, difficulties during the filtration of lipemic blood by decreasing the screening coefficients. Hydrophobic plasma membranes often show in the blood treatment the negative property of blocking in the course of treatment through interaction with non-polar blood fats. Therefore, a decrease in the screening coefficient is frequently observed during the development of the blood treatment.

El objetivo de la presente invención era por tanto facilitar una membrana de fibras huecas, que permita en particular una cuidadosa plasmaféresis, en particular una cuidadosa filtración de plasma de sangre. Además, una membrana de fibras huecas de este tipo debía presentar además de orificios a ser posible grandes para una buena permeabilidad de lipoproteínas con al mismo tiempo alta selectividad también una alta porosidad para una compatibilidad de sangre mejorada.The aim of the present invention was therefore to facilitate a hollow fiber membrane, which allows in particular careful plasmapheresis, in particular careful filtration of blood plasma. In addition, a hollow fiber membrane of this type should also have large holes, if possible, for good permeability of lipoproteins with high selectivity, and also high porosity for improved blood compatibility.

El objetivo de acuerdo con la invención se soluciona mediante el objeto de las reivindicaciones independientes. De acuerdo con la invención se soluciona este objetivo mediante una membrana de fibras huecas integral, que está constituida por dos capas coextruidas A y B, presentando la capa B una estructura a modo de material no tejido con un ancho de malla de 0,1 a 10 pm y presentando la capa A una estructura de poros. Por el término “ancho de malla” ha de entenderse en este contexto en una estructura a modo de material no tejido o a modo de red la distancia más ancha entre las ramificaciones individuales de la estructura que forma el material no tejido o la red. El espesor de las almas de la ramificación asciende a este respecto a 0,1 - 0,5 pm.The objective according to the invention is solved by the object of the independent claims. According to the invention, this objective is solved by means of an integral hollow fiber membrane, which is constituted by two coextruded layers A and B, the layer B presenting a structure as a non-woven material with a mesh width of 0.1 to 10 pm and presenting layer A a pore structure. The term "mesh width" means in this context in a structure as a non-woven material or as a network the widest distance between the individual branches of the structure that forms the non-woven material or the net. The thickness of the branching souls in this respect amounts to 0.1-0.5 pm.

Preferentemente, a este respecto, la capa B forma el denominado lado de contacto con la sangre y la capa A forma el lado del filtrado de la membrana de fibras huecas por ejemplo durante un tratamiento de la sangre, en el que se conduce la sangre por el interior de las fibras huecas.Preferably, in this respect, layer B forms the so-called blood contact side and layer A forms the filtrate side of the hollow fiber membrane for example during a blood treatment, in which blood is conducted by The interior of the hollow fibers.

En general, el lado de contacto con la sangre es la capa interna de la membrana de fibras huecas y la capa A, o sea el lado del filtrado es la capa externa de la membrana. En formas de realización menos preferentes es posible también sin embargo que la capa B sea la capa externa (el lado de contacto con la sangre) y la capa A sea la capa interna (lado del filtrado).In general, the blood contact side is the inner layer of the hollow fiber membrane and the A layer, that is the filtrate side is the outer layer of the membrane. In less preferred embodiments, however, it is also possible that layer B is the outer layer (the blood contact side) and layer A is the inner layer (filtrate side).

Mediante la membrana de acuerdo con la invención y en particular mediante la existencia de la capa interna B a modo de material no tejido actúa sobre una sección de una célula sanguínea, mediante la diferencia de presión transmembrana, una presión negativa más baja que en el caso de una membrana de poro pequeño del estado de la técnica, de modo que en particular las partes constituyentes celulares de la sangre puedan separarse de manera especialmente cuidadosa de la fase de plasma de la sangre.By means of the membrane according to the invention and in particular by the existence of the internal layer B as a non-woven material, it acts on a section of a blood cell, through the difference in transmembrane pressure, a lower negative pressure than in the case of a small pore membrane of the state of the art, so that in particular the cellular constituent parts of the blood can be especially carefully separated from the plasma phase of the blood.

Se prefiere que la capa A esté constituida por al menos tres zonas sucesivas A1, A2, A3 de distinta porosidad, en la que la zona A1 forma la superficie de la capa A y presenta poros con un tamaño de poro promedio de 0,7 a 2 pm. El espesor de la zona A1 se encuentra normalmente en el intervalo de 9 a 11 pm, preferentemente en 10 pm con un espesor de pared preferente de aprox. 60 pm.It is preferred that layer A consists of at least three successive zones A1, A2, A3 of different porosity, in which zone A1 forms the surface of layer A and has pores with an average pore size of 0.7 to 2 pm The Zone A1 thickness is usually in the range of 9 to 11 pm, preferably at 10 pm with a preferred wall thickness of approx. 60 pm

A continuación de esto se encuentra la zona A2, que está dispuesta entre las zonas A1 y A3 y presenta un tamaño de poro superior a 200 nm.Following this is zone A2, which is disposed between zones A1 and A3 and has a pore size greater than 200 nm.

El espesor de esta zona A2 asciende normalmente a aprox. 10 pm con un espesor de pared total preferente de 60 pm. Generalmente asciende el espesor de la zona A2 por tanto a aproximadamente 1/6 del espesor de pared total. The thickness of this zone A2 normally amounts to approx. 10 pm with a preferred total wall thickness of 60 pm. Generally, the thickness of the zone A2 thus amounts to approximately 1/6 of the total wall thickness.

Una tercera zona A3 es directamente adyacente a la capa B y normalmente se encuentra en unión concluyente con la estructura a modo de material no tejido de la capa B. La zona A3 presenta un gradiente de tamaño de poro hacia la capa B, es decir el tamaño de poro aumenta hacia la capa B. El espesor de la zona A3 asciende a aproximadamente 30 pm con un espesor de pared total de 60 pm. Generalmente asciende el espesor de la zona A3 por tanto a aprox. el 50 % del espesor de pared total.A third zone A3 is directly adjacent to layer B and is usually in conclusive union with the nonwoven structure of layer B. Zone A3 has a pore size gradient towards layer B, ie the Pore size increases towards layer B. The thickness of zone A3 amounts to approximately 30 pm with a total wall thickness of 60 pm. Generally, the thickness of the zone A3 thus rises to approx. 50% of the total wall thickness.

Los espesores de capa de las zonas A1, A2, A3 están configurados en relación al espesor de pared total. Un aumento del espesor de pared total en por ejemplo un 100 % aumentará también el espesor de capa de las zonas individuales en aprox. el 100 %, permaneciendo constantes entre sí las relaciones de los espesores de capa. En la transición a espesores de capa aún más grandes del espesor de pared total se determinó sin embargo en la fabricación que las relaciones de las capas se modifican una con respecto a otra, en particular el espesor de capa de la capa A2 precipita de manera relativamente menos intensa que en el caso de membranas de pared más delgada. The layer thicknesses of zones A1, A2, A3 are configured in relation to the total wall thickness. An increase in the total wall thickness by for example 100% will also increase the layer thickness of the individual zones by approx. 100%, the relations of the layer thicknesses being constant with each other. In the transition to even larger layer thicknesses of the total wall thickness, however, it was determined in manufacturing that the relationships of the layers are modified with respect to each other, in particular the layer thickness of the layer A2 precipitates relatively less intense than in the case of thinner wall membranes.

En el caso de la membrana capilar de acuerdo con la invención, que está constituida por dos capas coextruidas A y B, es importante, tal como ya se ha dicho anteriormente, el tamaño de poro o bien el tamaño de malla distinto en las capas A y B, siendo mayor el tamaño de malla de la malla en la capa B no sólo en relación al tamaño de poro de la zona más externa mencionada anteriormente de la capa A de la zona A1, sino también en relación a todos los poros de toda la capa A.In the case of the capillary membrane according to the invention, which is constituted by two coextruded layers A and B, it is important, as already mentioned above, the pore size or the different mesh size in the layers A and B, the mesh size of the mesh in layer B being greater not only in relation to the pore size of the outermost zone mentioned above of layer A of zone A1, but also in relation to all pores of all layer A.

Las dos capas A y B cumplen distintas funciones de acuerdo con la invención:The two layers A and B fulfill different functions according to the invention:

La capa A externa confiere a la membrana de fibras huecas de acuerdo con la invención mediante su densidad de masa mayor su estabilidad mecánica, en particular también durante la fabricación de la membrana de acuerdo con el procedimiento de acuerdo con la invención, que se describe a continuación en detalle. Además, esta capa presenta en toda la membrana la zona con diámetro de poro promedio más pequeño (superior a 200 nm) y es por consiguiente en cuanto a la filtración la capa determinante de la selección. La función de la capa A consiste, por consiguiente, en conferir la estabilidad y selectividad a la membrana de acuerdo con la invención.The outer layer A gives the hollow fiber membrane according to the invention by its greater bulk density its mechanical stability, in particular also during the manufacture of the membrane according to the process according to the invention, which is described in continuation in detail. In addition, this layer has in the entire membrane the area with the smallest average pore diameter (greater than 200 nm) and is therefore the filtration layer the determining layer of the selection. The function of layer A, therefore, is to confer stability and selectivity to the membrane according to the invention.

La capa B dispuesta preferentemente de manera interna, es decir la capa dirigida a la sangre u otro líquido corporal presenta en su estructura a modo de red un ancho de malla que es mucho mayor que el ancho de poro de la capa A. Especialmente mediante su estructura a modo de red o a modo de material no tejido y la densidad de masa baja que resulta de esto, esta capa casi no presenta resistencia mecánica y por tanto debe soportarse por la capa A adicional. La capa B tiene la tarea de retener en el procedimiento de tratamiento de la sangre únicamente las partes constituyentes celulares del líquido que va a conducirse a través.The layer B preferably disposed internally, that is to say the layer directed to the blood or other body fluid has in its structure as a network a mesh width that is much greater than the pore width of the layer A. Especially by means of its structure as a net or as a nonwoven material and the low mass density resulting from this, this layer has almost no mechanical resistance and therefore must be supported by the additional layer A. Layer B has the task of retaining in the blood treatment procedure only the cellular constituent parts of the liquid to be conducted through.

Mediante la estructura a modo de material no tejido de esta capa ha resultado sorprendente que ésta se desarrolla de manera inesperadamente cuidadosa con respecto a las células. Por consiguiente, esta capa tiene esencialmente la función de la compatibilización entre el líquido que va a filtrarse y la membrana.Through the non-woven structure of this layer, it has been surprising that it develops unexpectedly carefully with respect to the cells. Therefore, this layer essentially has the function of compatibilization between the liquid to be filtered and the membrane.

La estructura a modo de material no tejido y la alta porosidad unida a ello de la capa B dan como resultado además de manera sorprendente un coeficiente de tamizado mejorado y constante durante el desarrollo del tratamiento para partes constituyentes de alto peso molecular de la sangre, tal como por ejemplo triglicéridos o lipoproteínas. Se ha mostrado a este respecto que los coeficientes de tamizado permanecen esencialmente constantes durante un desarrollo de tratamiento más largo, a diferencia de membranas de plasma conocidas hasta ahora. Así se determina en el caso de membranas de plasma conocidas hasta ahora que los poros de la superficie interna pueden bloquearse por partículas de grasa sanguíneas grandes existentes en la sangre. Como consecuencia se observa que los coeficientes de tamizado disminuyen, dado que está a disposición un paso de flujo total más bajo por la pared de membrana y disminuye la permeabilidad eficaz. Por el contrario, la porosidad de la membrana de acuerdo con la invención es en el lado de contacto con la sangre tan grande que incluso mediante adsorción de las partículas de grasa sanguíneas grandes se encuentran a disposición pasos de fluido de manera suficiente para mantener la permeabilidad deseada.The structure as a non-woven material and the high porosity attached thereto of the layer B also result in a surprisingly improved and constant screening coefficient during the development of the treatment for constituent parts of high molecular weight of the blood, such such as triglycerides or lipoproteins. It has been shown in this respect that the screening coefficients remain essentially constant during a longer treatment development, unlike plasma membranes known until now. Thus it is determined in the case of plasma membranes known so far that the pores of the internal surface can be blocked by large blood fat particles existing in the blood. As a consequence, it is observed that the sieving coefficients decrease, since a lower total flow passage is available through the membrane wall and the effective permeability decreases. On the contrary, the porosity of the membrane according to the invention is on the side of contact with the blood so large that even by adsorption of the large blood fat particles fluid passages are sufficiently available to maintain permeability desired.

Para conferir a la membrana las propiedades óptimas en cuanto a la estabilidad y la selectividad, la relación de los espesores de capa de la capa A con respecto a la capa B asciende a de 4:1 a 6:1, de modo que la capa A pueda cumplir de manera especialmente bien en particular su función de estabilidad portante.In order to give the membrane the optimum properties in terms of stability and selectivity, the ratio of the layer thicknesses of the layer A with respect to the layer B amounts to from 4: 1 to 6: 1, so that the layer A can fulfill its bearing stability function particularly well in particular.

Se ha mostrado que un diámetro interno de 280 a 400 pm es ventajoso para el uso planeado para soportar presiones más fuertes y diferencias de presión. Los espesores de pared total típicos de las membranas de fibras huecas de acuerdo con la invención se encuentran en de 40 a 80 pm, de manera muy especialmente preferente de 60 mm. Las membranas de acuerdo con la invención de este tipo se usan normalmente en tamaños de haces de fibras de 1300 a 2600 fibras para la fabricación de filtros de plasma con superficie de membrana de 0,3 y 0,6 m2. La superficie de membrana condiciona también los parámetros físicos de la membrana: Un filtro de plasma con un haz de una pluralidad de membranas de fibras huecas de acuerdo con la invención (“haz de fibras huecas”) con una superficie de membrana total de 0,3 m2 está previsto para su uso con flujos de sangre de 100 ml por minuto y flujos de filtrado de hasta 30 ml/m, el filtro de plasma con 0,6 m2 de superficie de membrana para flujos de sangre de 200 ml por minuto y flujos de filtrado de hasta 3 ml/min.It has been shown that an internal diameter of 280 to 400 pm is advantageous for the planned use to withstand stronger pressures and pressure differences. The total wall thicknesses typical of hollow fiber membranes according to the invention are found at 40 to 80 pm, very particularly preferably of 60 mm Membranes according to the invention of this type are normally used in fiber bundle sizes from 1300 to 2600 fibers for the manufacture of plasma filters with a membrane surface of 0.3 and 0.6 m2. The membrane surface also conditions the physical parameters of the membrane: A plasma filter with a beam of a plurality of hollow fiber membranes according to the invention ("hollow fiber beam") with a total membrane surface of 0, 3 m2 is intended for use with blood flows of 100 ml per minute and filtration flows of up to 30 ml / m, the plasma filter with 0.6 m2 of membrane surface for blood flows of 200 ml per minute and filtration flows of up to 3 ml / min.

Cada capa está constituida por una mezcla de polímeros de al menos dos polímeros.Each layer consists of a mixture of polymers of at least two polymers.

De acuerdo con la invención es el material de las capas A y B una mezcla de polisulfona y polivinilpirrolidona.According to the invention, the material of layers A and B is a mixture of polysulfone and polyvinylpyrrolidone.

La concentración de los dos componentes en las distintas capas puede ajustarse independientemente entre sí de manera correspondiente al requerimiento de la estructura de membrana. Una alta concentración de polímero para la capa externa da como resultado altas viscosidades en la membrana aún no precipitada y con ello en particular una baja porosidad y una baja concentración de polímero para la capa B interna da como resultado estructuras de membrana a modo de material no tejido altamente porosas.The concentration of the two components in the different layers can be adjusted independently of each other in a manner corresponding to the requirement of the membrane structure. A high concentration of polymer for the outer layer results in high viscosities in the membrane that has not yet been precipitated and, in particular, a low porosity and a low concentration of polymer for the inner layer B results in membrane structures as a non-material material. highly porous tissue.

El objetivo de la presente invención se soluciona además mediante un procedimiento para la fabricación de una membrana de fibras huecas de acuerdo con la invención, que comprende las etapas deThe objective of the present invention is further solved by a process for the manufacture of a hollow fiber membrane according to the invention, which comprises the steps of

(a) facilitar dos soluciones de masa de hilado A y B, siendo la viscosidad de la solución de masa de hilado A más alta que la viscosidad de la solución de masa de hilado B(a) provide two solutions of yarn mass A and B, the viscosity of the yarn mass solution A being higher than the viscosity of the yarn mass solution B

(b) ajustar la temperatura del baño de precipitación hasta más de 70 °C,(b) adjust the temperature of the precipitation bath to more than 70 ° C,

(c) poner en contacto las dos soluciones de masa de hilado A y B a través de una boquilla de fibras huecas con un agente de precipitación interno,(c) contacting the two yarn dough solutions A and B through a hollow fiber nozzle with an internal precipitation agent,

(d) hacer precipitar la membrana de fibras huecas,(d) precipitate the hollow fiber membrane,

en el que la velocidad de hilado asciende a de 200 a 400 mm/s, caracterizado porquein which the spinning speed amounts to 200 to 400 mm / s, characterized in that

la viscosidad de la solución de masa de hilado A se encuentra en el intervalo de 8.000 a 15.000 mPâ s, en el que la viscosidad de la solución de masa de hilado B asciende a menos de 1.000 mPâ s, yThe viscosity of the spinning mass solution A is in the range of 8,000 to 15,000 mPâ s, in which the viscosity of the spinning mass solution B amounts to less than 1,000 mPâ s, and

en el que la altura de espacio de precipitación asciende a de 5 a 50 mm.in which the height of precipitation space amounts to 5 to 50 mm.

El ajuste de la temperatura de precipitación de más de 70 °C, en particular más de 75 °C permite una humedad más alta en el entorno del espacio de precipitación, de modo que se forman en el lado externo de la membrana poros con un bajo diámetro, en particular en la capa más externa descrita de acuerdo con la invención.The adjustment of the precipitation temperature of more than 70 ° C, in particular more than 75 ° C allows a higher humidity in the environment of the precipitation space, so that pores with a low are formed on the outer side of the membrane diameter, in particular in the outermost layer described in accordance with the invention.

Dependiendo de la proporción de las partes constituyentes individuales se ajusta con ello también la viscosidad de masa de hilado. Ésta depende del peso molecular de los componentes individuales.Depending on the proportion of the individual constituent parts, the spinning mass viscosity is also adjusted. This depends on the molecular weight of the individual components.

La viscosidad de la solución de masa de hilado A asciende de acuerdo con la invención a de 8.000 a 15.000 mPâ s, en particular a de 9.000 a 14.000 mPâ s, dependiendo de la estructura de membrana deseada. A este respecto contiene la solución de masa de hilado A normalmente del 15 al 25 % de polisulfona (PSU), del 4 al 8 % de polivinilpirrolidona (PVP) y del 81-67 % de disolvente (98-100 % de DMAC y 0-2 % de agua). Se prefieren del 17,5 22,5 % de PSU, del 5-8 % de PVP, el resto disolvente (80-100 % de DMAC y 0-20 % de agua). Se prefieren muy especialmente del 19-21 % de PSU, del 5,5-7 % de PVP, el resto disolvente (98-100 % de DMAC, 2-0 % de agua). Las indicaciones de porcentaje se refieren, en tanto que no se indique lo contrario, siempre a % en peso.The viscosity of the spinning mass solution A according to the invention amounts to 8,000 to 15,000 mPâ s, in particular 9,000 to 14,000 mPâ s, depending on the desired membrane structure. In this regard, it contains spinning solution A, typically 15 to 25% polysulfone (PSU), 4 to 8% polyvinyl pyrrolidone (PVP) and 81-67% solvent (98-100% DMAC and 0 -2% water) From 17.5 22.5% PSU, 5-8% PVP, the remaining solvent (80-100% DMAC and 0-20% water) are preferred. Especially preferred are 19-21% PSU, 5.5-7% PVP, the solvent moiety (98-100% DMAC, 2-0% water). The percentage indications refer, as long as the opposite is not indicated, always in% by weight.

La determinación de la viscosidad se realizó por medio de un viscosímetro de rotación (VT 550 de la empresa Haake), que estaba calentado hasta 40 °C, por medio de las siguientes instrucciones:The viscosity was determined by means of a rotation viscometer (VT 550 from Haake), which was heated to 40 ° C, by means of the following instructions:

Durante la medición de la viscosidad se encontraba la sustancia de prueba en el espacio anular entre cilindros dispuestos de manera concéntrica, el “cuerpo giratorio” y “vaso de medición”. El número de revoluciones se predeterminó y se midió la fuerza eficaz a este respecto (tensión de cizallamiento). En primer lugar se enroscaron el recipiente de calentamiento y el cuerpo giratorio MV-DIN con la estructura base. A continuación se comprobó o bien se ajustó el punto cero. El motor giratorio se desconectó y el indicador de momento de giro se ajustó a cero con la tecla prevista para ello. Para la verdadera medición se llenó el vaso de medición con la solución de prueba de manera libre de burbujas de aire hasta la correspondiente marcación de llenado y se fijó con la unión roscada de detención en el recipiente de calentamiento. A continuación se predeterminó el nivel de número de revoluciones. El programa se ajustó y se leyó la viscosidad tras el desarrollo del tiempo de medición.During the viscosity measurement, the test substance was located in the annular space between concentrically arranged cylinders, the "rotating body" and "measuring vessel". The number of revolutions was predetermined and the effective force was measured in this respect (shear stress). First, the heating vessel and the rotating body MV-DIN were screwed with the base structure. Then it was checked or the zero point was adjusted. The rotating motor was switched off and the turning moment indicator was set to zero with the key provided for it. For the true measurement, the measuring vessel was filled with the test solution free of air bubbles to the corresponding filling marking and fixed with the threaded stop joint in the heating vessel. Next, the number of revolutions level was predetermined. The program was adjusted and the viscosity was read after the development of the measurement time.

Para la medición se seleccionó en el aparato el nivel de número de revoluciones 3. La medición duró 30 min. El valor de la viscosidad se leyó según la especificación del programa ajustado en el aparato. Para mediciones en el modo manual se seleccionó el programa S1.The speed level 3 was selected in the device for measurement. The measurement lasted 30 min. The viscosity value was read according to the program specification set in the device. For measurements in manual mode, program S1 was selected.

La viscosidad de la solución de masa de hilado B asciende preferentemente a menos de 1000 mPas y contiene del 5 al 15 % de polisulfona, del 4 al 8 % de polivinilpirrolidona y del 91-77 % de disolvente (100 % de DMAC). Se prefieren del 7-13 % de PSU, del 4-7 % de PVP, el resto disolvente (100 % de DMAC). Se prefieren muy especialmente del 8-12 % de PSU, del 5-7 % de PVP, el resto disolvente (100 % de DMAC).The viscosity of the spinning mass solution B preferably amounts to less than 1000 mPas and contains 5 to 15% polysulfone, 4 to 8% polyvinylpyrrolidone and 91-77% solvent (100% DMAC). 7-13% PSU, 4-7% PVP, the solvent moiety (100% DMAC) are preferred. They prefer very especially 8-12% PSU, 5-7% PVP, the remaining solvent (100% DMAC).

La membrana acabada presenta tras las etapas de lavado y secado un contenido en PVP de aprox. el 3 %. Esta PVP está unida y puede eluirse sólo de manera mínima.The finished membrane has a PVP content of approx. Number 3 %. This PVP is bound and can be eluted only minimally.

Es importante en este contexto, tal como se muestra anteriormente, la distinta viscosidad de las dos soluciones de masa de hilado A y B, de manera que resulta la distinta porosidad en las dos capas coextruidas A y B de la membrana de fibras huecas de acuerdo con la invención.It is important in this context, as shown above, the different viscosity of the two yarn dough solutions A and B, so that the different porosity in the two coextruded layers A and B of the hollow fiber membrane according with the invention

Con respecto a la viscosidad de la solución de masa de hilado B debe prestarse atención además a que la viscosidad no sea demasiado baja, normalmente no inferior a 300 mPas, dado que por el contrario se produce el fenómeno de la denominada capacidad de perlado, que representa un estadio previo al escurrimiento. A este respecto ya no fluye el agente de precipitación de igual forma, de manera que se modifica el diámetro interno en rápida sucesión, de modo que las fibras huecas aparecen como una cadena de perlas. Esto se produce en particular cuando la solución de masa de hilado B presenta una viscosidad inferior a 300, en particular inferior a 200 mPas y se precipita de manera blanda. En este contexto significa el término “precipita de manera blanda” que en el agente de precipitación del baño de precipitación o bien de coagulación está presente una alta proporción de disolvente, de lo que resulta una lenta coagulación de la fibra de polímero y conduce a poros, más grandes.With respect to the viscosity of the spinning mass solution B, attention should also be paid to the fact that the viscosity is not too low, usually not less than 300 mPas, since on the contrary the phenomenon of the so-called pearl capacity occurs, which It represents a stage prior to runoff. In this respect, the precipitation agent no longer flows in the same way, so that the internal diameter is modified in rapid succession, so that the hollow fibers appear as a string of pearls. This occurs in particular when the yarn mass solution B has a viscosity of less than 300, in particular less than 200 mPas, and precipitates softly. In this context, the term "softly precipitates" means that a high proportion of solvent is present in the precipitation agent of the precipitation or coagulation bath, which results in slow coagulation of the polymer fiber and leads to pores , bigger.

En el contexto de la invención puede variarse la dimensión de la membrana, es decir también el espesor de pared y el diámetro interno en intervalos proporcionalmente amplios, de manera que sea posible adaptar la membrana a los distintos fines de uso. Para la hemodiálisis, hemodiafiltración y hemofiltración así como en la plasmaféresis asciende el espesor de pared normalmente a de 10 a 70 pm y en la aplicación en la ultrafiltración puede ascender el espesor de pared a algunos 100 pm, por ejemplo 1000 pm, pudiéndose adaptar las dimensiones hacia arriba y hacia abajo por el experto.In the context of the invention, the dimension of the membrane can be varied, that is also the wall thickness and the internal diameter in proportionally wide intervals, so that it is possible to adapt the membrane to the different purposes of use. For hemodialysis, hemodiafiltration and hemofiltration as well as in plasmapheresis the wall thickness normally rises from 10 to 70 pm and in the application in ultrafiltration the wall thickness can be increased to some 100 pm, for example 1000 pm, being able to adapt the dimensions up and down by the expert.

Durante la precipitación con un agente de precipitación, por ejemplo una mezcla de dimetilacetamida (DMAC) y agua, por ejemplo el 70 % de DMAC y el 30 % de agua, preferentemente el 80 % de DMAC y el 20 % de agua, se produce por medio del procedimiento de acuerdo con la invención la estructura de poro grande, a modo de material no tejido de acuerdo con la invención deseada de la capa B.During precipitation with a precipitation agent, for example a mixture of dimethylacetamide (DMAC) and water, for example 70% DMAC and 30% water, preferably 80% DMAC and 20% water, is produced by means of the process according to the invention the large pore structure, as a non-woven material according to the desired invention of layer B.

De especial importancia es también la velocidad de la precipitación, que se ajusta mediante la velocidad de hilado de 200 a 400 mm por segundo, de manera muy especialmente preferente de 200 a 250 mm por segundo así como mediante una altura de espacio de precipitación de 5 a 50 mm.Of particular importance is also the speed of precipitation, which is adjusted by the spinning speed of 200 to 400 mm per second, particularly preferably 200 to 250 mm per second as well as by a height of precipitation space of 5 at 50 mm

Para generar los poros grandes necesarios en la capa B, debe precipitarse lentamente la masa de hilado, de modo que la membrana de fibras huecas producida en el espacio de precipitación sigue siendo muy blanda y mecánicamente inestable.To generate the necessary large pores in layer B, the spinning mass must be slowly precipitated, so that the hollow fiber membrane produced in the precipitation space remains very soft and mechanically unstable.

En el intervalo de la velocidad de hilado ajustada de acuerdo con la invención, el agente de precipitación blando no puede atravesar toda la pared de membrana y la membrana se introduce en el baño de precipitación (o baño de coagulación), sin que se hayan formado ya poros en el lado externo. La formación de los poros en el lado externo se inicia, tal como se ha explicado ya anteriormente, mediante una humedad a ser posible alta en el entorno del espacio de precipitación, que se ajusta mediante la temperatura del baño de precipitación. Tras la salida de la boquilla de extrusión se conduce la fibra de polímero preferentemente en un alojamiento (por ejemplo un tubo o similar) hasta la superficie del baño de precipitación. En el alojamiento puede regularse la humedad.In the range of the spinning speed adjusted according to the invention, the soft precipitation agent cannot cross the entire membrane wall and the membrane is introduced into the precipitation bath (or coagulation bath), without forming already pores on the outer side. The formation of the pores on the external side begins, as explained above, by means of a humidity if possible high in the environment of the precipitation space, which is adjusted by the temperature of the precipitation bath. After exiting the extrusion nozzle, the polymer fiber is preferably conducted in a housing (for example a tube or the like) to the surface of the precipitation bath. The humidity can be regulated in the housing.

La membrana obtenida de acuerdo con la invención contiene cantidades aún grandes de polivinilpirrolidona libre que puede lixiviarse en una cantidad de aprox. 1 g/m2. Ésta se separa por lavado en un baño de lavado con un disolvente, tal como por ejemplo agua.The membrane obtained according to the invention contains still large amounts of free polyvinylpyrrolidone that can be leached in an amount of approx. 1 g / m2 This is washed off in a wash bath with a solvent, such as water.

La temperatura del baño de lavado se mantiene a este respecto normalmente en el intervalo de 60 a 80 °C. La membrana debe liberarse en tanto que sea posible de polivinilpirrolidona, dado que de lo contrario puede llegar la PVP que puede eluirse a la circulación sanguínea. Esto puede evitarse preferentemente también mediante temperaturas de secado de la membrana obtenida de acuerdo con la invención en el intervalo de 80 a 110, en particular de 90 a 100 °C.The temperature of the wash bath is maintained in this regard normally in the range of 60 to 80 ° C. The membrane should be released as much as possible from polyvinylpyrrolidone, since otherwise PVP can reach the bloodstream. This can also preferably be avoided by drying temperatures of the membrane obtained according to the invention in the range of 80 to 110, in particular from 90 to 100 ° C.

Otros objetos de la presente invención son el uso de la membrana de fibras huecas de acuerdo con la invención para procesos de separación en el campo de la nanofiltración y en el campo de la ultrafiltración, en particular para la hemodiálisis y la hemodiafiltración y la hemofiltración.Other objects of the present invention are the use of the hollow fiber membrane according to the invention for separation processes in the field of nanofiltration and in the field of ultrafiltration, in particular for hemodialysis and hemodiafiltration and hemofiltration.

Las membranas de dos componentes de acuerdo con la invención disponen de buenas propiedades mecánicas tal como resistencia, alto alargamiento de rotura en el estado seco. Las membranas pueden almacenarse en seco en el módulo de filtro y pueden transportarse en seco. De especial importancia para los procedimientos de aplicación de tratamiento de la sangre es el hecho de que módulos de filtro equipados con la fibra hueca de acuerdo con la invención pueden humedecerse sin más por la sangre.The two component membranes according to the invention have good mechanical properties such as strength, high elongation of breakage in the dry state. The membranes can be stored dry in the filter module and can be transported dry. Of particular importance for blood treatment application procedures is the fact that filter modules equipped with the hollow fiber according to the invention can be moistened by the blood.

La invención se explica en más detalle por medio de las figuras y de un ejemplo de realización, no debiéndose entender éstos sin embargo como limitativos.The invention is explained in more detail by means of the figures and an exemplary embodiment. understand these however as limiting.

MuestranShow

la figura 1: un registro REM de la capa B en un aumento de 1000 veces,Figure 1: A REM record of layer B in a 1000 fold magnification,

la figura 2: un registro REM de la capa B en un aumento de 5000 veces,Figure 2: A REM record of layer B in an increase of 5000 times,

la figura 3: un registro REM de la capa A de una membrana de fibras huecas de acuerdo con la invención, la figura 4: un registro REM del corte transversal por una membrana de fibras huecas de acuerdo con la invención yFigure 3: A REM register of the layer A of a hollow fiber membrane according to the invention, Figure 4: A REM register of the cross section by a hollow fiber membrane according to the invention and

la figura 5: un registro REM de un corte longitudinal por una membrana de fibras huecas de acuerdo con la invención.Figure 5: A REM register of a longitudinal section by a hollow fiber membrane according to the invention.

Ejemplo de realizaciónExecution Example

Se fabricó una membrana de fibras huecas de acuerdo con la invención, estando constituida la solución de masa de hilado A por el 20 %de polisulfona (empresa Solvay Udel P3500.LCD), el 6 % de polivinilpirrolidona (ISP, PVP-K90) y el 1 % de agua y el resto dimetilacetamida y estando constituida la solución de masa de hilado B para la capa interna B por el 10 % en peso de polisulfona, el 5,5 % de polivinilpirrolidona, el resto dimetilacetamida.A hollow fiber membrane according to the invention was manufactured, the spinning mass solution A being constituted by 20% polysulfone (Solvay Udel P3500.LCD), 6% polyvinylpyrrolidone (ISP, PVP-K90) and 1% of water and the dimethylacetamide residue and the yarn mass solution B for the inner layer B being constituted by 10% by weight of polysulfone, 5.5% of polyvinylpyrrolidone, the dimethylacetamide residue.

El agente de precipitación estaba constituido en un 80 % por dimetilacetamida y en un 20 % por agua.The precipitating agent was 80% dimethylacetamide and 20% water.

Como boquillas de hilado se usó una boquilla de hilado de acuerdo con el documento DE 10211051, que estaba integrada en un bloque de hilado.As spinning nozzles a spinning nozzle according to DE 10211051, which was integrated in a spinning block, was used.

La temperatura del bloque de hilado se ajustó hasta 60 °C. La altura del espacio de precipitación ascendía a 30 mm y la velocidad de hilado a 250 mm por segundo.The temperature of the spinning block was adjusted to 60 ° C. The height of the precipitation space was 30 mm and the spinning speed was 250 mm per second.

La temperatura del baño de precipitación ascendía a aprox. 80 °C.The temperature of the precipitation bath was approx. 80 ° C

Tras la precipitación y el secado se sometió a estudio la membrana de fibras huecas de acuerdo con la invención así obtenida por medio de registros REM.After precipitation and drying, the hollow fiber membrane according to the invention thus obtained was examined by means of REM records.

Los registros REM se crearon por medio de un microscopio electrónico de barrido habitual en el comercio.REM records were created by means of a commercial scanning electronic microscope.

Las figuras 1 y 2 muestran los registros REM en aumento de 1000 veces (figura 1) así como de 5000 veces (figura 2) de la capa B, es decir del lado interno de la membrana de fibras huecas de acuerdo con la invención.Figures 1 and 2 show the REM registers increasing 1000 times (Figure 1) as well as 5000 times (Figure 2) of layer B, that is to say on the inner side of the hollow fiber membrane according to the invention.

Ambos registros muestran la estructura a modo de material no tejido de la capa B, que está formada de muchos arriostramientos (almas) a modo de red. Esta estructura a modo de material no tejido no es ninguna estructura de poros clásica en el sentido convencional tal como se encuentra por ejemplo en la capa A.Both registers show the structure as a nonwoven material of layer B, which is formed of many bracing (souls) as a network. This structure as a non-woven material is not a conventional pore structure in the conventional sense as found for example in layer A.

La figura 3 muestra un registro REM en un aumento de 5000 veces del lado externo de la membrana de fibras huecas de acuerdo con la invención (capa A) con un tamaño de poro promedio de aprox. 1 mm como resultado del alto contenido en humedad en el espacio de precipitación durante la precipitación. En total puede distinguirse una densidad de poros muy alta con una baja proporción de material de matriz.Figure 3 shows a REM register in a 5000-fold magnification of the outer side of the hollow fiber membrane according to the invention (layer A) with an average pore size of approx. 1 mm as a result of the high moisture content in the precipitation space during precipitation. In total, a very high pore density can be distinguished with a low proportion of matrix material.

En la figura 4 se muestra un registro REM en un aumento de 1600 veces del corte transversal por una membrana de fibras huecas de acuerdo con la invención, que se descubrió mediante la denominada “criofractura”. El término “criofractura” significa que la membrana de fibras huecas de acuerdo con la invención se sumergió en nitrógeno líquido y a continuación se fracturó manualmente en dirección transversal.Figure 4 shows a REM register in a 1600-fold increase in cross-section through a hollow fiber membrane according to the invention, which was discovered by the so-called "cryofracture". The term "cryofracture" means that the hollow fiber membrane according to the invention was submerged in liquid nitrogen and then manually fractured in the transverse direction.

La estructura de dos capas de la membrana de acuerdo con la invención es evidente a partir de la figura 4, no estando marcada muy intensamente una clara línea límite entre las dos capas A y B de manera condicionada por la estructura de zonas de la capa A, sino que ambas se convierten lentamente una en otra mediante los gradientes obtenidos de acuerdo con la invención en las zonas individuales de la capa A.The two-layer structure of the membrane according to the invention is evident from Figure 4, a clear boundary line between the two layers A and B not being marked very intensely conditioned by the zone structure of layer A , but both are slowly converted into each other by the gradients obtained according to the invention in the individual zones of layer A.

Además se realizaron mediciones de la velocidad de ultrafiltración, de los coeficientes de tamizado y de la permeabilidad.In addition, measurements of ultrafiltration velocity, screening coefficients and permeability were made.

En la figura 5 se muestra un registro REM en un aumento de 200 veces del corte longitudinal por una membrana de fibras huecas de acuerdo con la invención.A REM register is shown in Figure 5 in a 200-fold increase in the longitudinal section by a hollow fiber membrane according to the invention.

El corte longitudinal se obtiene cortándose con un dispositivo de corte adecuado, por ejemplo una denominada cuchilla para micrótomos, la fibra hueca de acuerdo con la invención en dirección longitudinal.The longitudinal cut is obtained by cutting with a suitable cutting device, for example a so-called microtome blade, the hollow fiber according to the invention in the longitudinal direction.

En la figura provienen las estructuras irregulares en la pared de membrana de fibras huecas de marcas de corte de la cuchilla para micrótomos. The figure shows the irregular structures in the hollow fiber membrane wall of cut marks of the microtome blade.

En la figura 5 puede distinguirse bien la estructura de red a modo de material no tejido del lado interno de la membrana de fibras huecas de acuerdo con la invención.In Figure 5, the network structure can be clearly distinguished as a nonwoven material from the inner side of the hollow fiber membrane according to the invention.

Velocidad de ultrafiltraciónUltrafiltration speed

La velocidad de ultrafiltración acuosa de la membrana de fibras huecas de acuerdo con la invención se determinó de acuerdo con la siguiente ecuaciónThe aqueous ultrafiltration rate of the hollow fiber membrane according to the invention was determined according to the following equation

UF = Vfiltrado x 3600)/t x ((pentrada psalida)/2) x 0,75)UF = Vfiltrate x 3600) / t x ((pentrada psalida) / 2) x 0.75)

por medio de un sistema de tubo flexible de diálisis conocido por el estado de la técnica, designando UF la velocidad de ultrafiltración en (ml/ (h x mm de Hg), Vfiltrado el volumen de filtrado en ml (en el presente caso: 1000 ml), t el tiempo en segundos (para filtrar 1000 ml), pentrada la presión de la entrada en el lado de la sangre (mbar) y psalida la presión de la salida en el lado de la sangre (mbar) en el dispositivo.by means of a flexible dialysis tube system known in the state of the art, designating UF the ultrafiltration rate in (ml / (hx mm Hg), Vfiltering the filtrate volume in ml (in this case: 1000 ml ), t the time in seconds (to filter 1000 ml), the pressure of the inlet on the side of the blood (mbar) and the pressure of the outlet on the side of the blood (mbar) in the device.

La salida de sangre (salida en el lado de la sangre) se cerró durante la medición, de modo que se realizó sólo la filtración.The blood outlet (blood side outlet) was closed during the measurement, so that only filtration was performed.

Para las membranas de acuerdo con la invención (superficie 0,6 m2) se midió un valor de ultrafiltración (valor UF) en el intervalo de 4500 a 5000 ml/h x mm de Hg x m2.For the membranes according to the invention (surface area 0.6 m2) an ultrafiltration value (UF value) was measured in the range of 4500 to 5000 ml / h x mm of Hg x m2.

Coeficiente de tamizadoScreening coefficient

Para un módulo con una superficie de 0,6 m2 se usan 1000 ml de sangre completa lipémica con un contenido en triglicéridos de 200-300 mg/dl. Esta sangre se hace circular durante una hora con un flujo de sangre de 200 ml/min por el lumen de la fibra. Durante este tiempo se filtra simultáneamente un flujo de filtrado de 60 ml/min por la pared de fibra hacia fuera. El coeficiente de tamizado para LDL (Low Density Lipoproteine) se encuentra en estas condiciones en al menos el 90 %, normalmente en del 95-100 %, en la mayoría de los casos en el 99 %. El coeficiente de tamizado para LDL permanece durante constante un espacio de tiempo que corresponde al menos al espacio de tiempo de tratamiento de la sangre de una filtración de plasma corriente.For a module with an area of 0.6 m2, 1000 ml of lipemic whole blood with a triglyceride content of 200-300 mg / dl are used. This blood is circulated for one hour with a blood flow of 200 ml / min through the lumen of the fiber. During this time a filtration flow of 60 ml / min is filtered simultaneously through the fiber wall outwards. The screening coefficient for LDL ( Low Density Lipoproteine) is found in these conditions in at least 90%, usually in 95-100%, in most cases in 99%. The screening coefficient for LDL remains constant for a period of time that corresponds at least to the time of treatment of blood from a current plasma filtration.

Contenido en polivinilpirrolidona libreFree polyvinylpyrrolidone content

El residuo de polivinilpirrolidona de la membrana de acuerdo con la invención tras la extracción del producto final ascendía a < 1 mg. El último valor es por lo tanto ventajoso en particular, dado que se usa por consiguiente la membrana de fibras huecas de acuerdo con la invención en tratamientos de diálisis que se realizan durante espacios de tiempo muy largos. En particular puede usarse la membrana de acuerdo con la invención para tratamientos de membranaféresis, dado que en este caso son justificables los valores límite de hasta 5 mg de liberación de polivinilpirrolidona por filtro con 0,6 m2 de superficie de membrana determinados según el procedimiento citado a continuación. La membrana de acuerdo con la invención se encuentra claramente por debajo de este valor límite. Otros residuos distintos de polivinilpirrolidona no pudieron encontrarse en el extracto del filtro.The polyvinylpyrrolidone residue of the membrane according to the invention after extraction of the final product was <1 mg. The latter value is therefore particularly advantageous, since the hollow fiber membrane according to the invention is therefore used in dialysis treatments that are carried out for very long periods of time. In particular, the membrane according to the invention can be used for membranepheresis treatments, since in this case the limit values of up to 5 mg of polyvinylpyrrolidone release per filter with 0.6 m2 of membrane surface determined according to the aforementioned procedure are justifiable. then. The membrane according to the invention is clearly below this limit value. Other residues other than polyvinylpyrrolidone could not be found in the filter extract.

La extracción de la polivinilpirrolidona se realizó de acuerdo con las siguientes instrucciones:The extraction of polyvinylpyrrolidone was performed according to the following instructions:

En la extracción se usaron dos filtros de plasma de la misma carga.In the extraction two plasma filters of the same load were used.

La muestra n.° 1 estaba constituida al igual que la muestra 2 por un haz de fibras (superficie de membrana total de 0,6 m2). Cada filtro de plasma se extrajo 1000 ml litro a 37 grados Celsius en recirculación durante 90 minutos. El flujo en la entrada en el lado de la sangre del filtro de plasma ascendía a 200 ml. 60 ml/min del mismo se filtraron y 140 ml/min fluyeron de nuevo fuera del filtro en la salida en el lado de la sangre.Sample No. 1 was constituted like sample 2 by a bundle of fibers (total membrane surface area of 0.6 m2). Each plasma filter was extracted 1000 ml liter at 37 degrees Celsius in recirculation for 90 minutes. The flow at the inlet on the blood side of the plasma filter amounted to 200 ml. 60 ml / min thereof was filtered and 140 ml / min flowed back out of the filter at the outlet on the blood side.

Tanto el agua en la salida del lado de la sangre como también el filtrado se recondujeron al recipiente de disolvente. En el caso del volumen usado de 1000 ml de agua corresponden los valores de medición en mg/l también a los valores para mg/filtro.Both the water at the blood side outlet and the filtrate were redirected to the solvent vessel. In the case of the used volume of 1000 ml of water, the measurement values in mg / l correspond also to the values for mg / filter.

Los resultados están representados en la tabla 1.The results are represented in table 1.

Tabla 1: Valores de análisis de membranas de fibras huecas de acuerdo con la invenciónTable 1: Analysis values of hollow fiber membranes according to the invention

La concentración de polivinilpirrolidona se determinó por medio de espectroscopia IR cuantitativa y presentaba un valor de 0,86 a 0,90 mg/filtro. Para la evaluación se recurrió a las bandas de oscilación de CO en el intervalo de números de onda de 1630 - 1735 cm-1.The concentration of polyvinylpyrrolidone was determined by means of quantitative IR spectroscopy and had a value of 0.86 to 0.90 mg / filter. For the evaluation, the CO oscillation bands were used in the wave number range of 1630-1735 cm-1.

Tal como es evidente a partir de la tabla 1, ascienden los valores para PVP que puede eluirse en ambas muestras por consiguiente a menos de 1 mg/filtro, con lo que la membrana de fibras huecas de acuerdo con la invención cumple por consiguiente también instrucciones rigurosas en relación con PVP que puede eluirse.As is evident from Table 1, the values for PVP that can be eluted in both samples therefore rise to less than 1 mg / filter, whereby the hollow fiber membrane according to the invention therefore also complies with instructions. rigorous in relation to PVP that can be eluted.

Las cantidades de PVP que puede eluirse aceptables habituales de menos de 5 mg son aceptables, prefiriéndose valores inferiores a 3 mg/filtro, aún más preferentemente inferiores a 2 mg/filtro, de manera muy especialmente preferente inferiores a 1 mg/filtro.The usual acceptable amounts of PVP that can be eluted less than 5 mg are acceptable, with values less than 3 mg / filter being preferred, even more preferably less than 2 mg / filter, most preferably less than 1 mg / filter.

El contenido en PVP total de la membrana de fibras huecas acabada se encuentra en aprox. el 3 % (porcentaje en peso). La determinación se realizó a este respecto por ejemplo a través de espectroscopia de infrarrojos o cromatografía de gases por pirólisis con nitrógeno y detección de azufre. The total PVP content of the finished hollow fiber membrane is approx. 3% (weight percentage). The determination was made in this regard for example through infrared spectroscopy or gas chromatography by nitrogen pyrolysis and sulfur detection.

Claims

1. Hollow fiber membrane, which consists of two coextruded layers A and B,

in which the layer B has a structure as a non-woven material with a mesh width of 0.1 to 10 pm and in which the mesh width in the structure as a non-woven material is the widest distance between the individual ramifications of the structure that forms the nonwoven material or the net and

in which the thickness of the branching souls amounts to 0.1 to 0.5 pm and in which

Layer A has a pore structure,

The material of layers A and B is a mixture of polysulfone (PS) and polyvinylpyrrolidone (PVP),

in which the mesh width of the mesh in layer B is larger than all pores of the entire layer A.

2. Hollow fiber membrane according to claim 1, characterized in that the internal diameter of the hollow fiber membrane is 280 to 400 pm.

3. Hollow fiber membrane according to claim 2, characterized in that the total wall thickness of the hollow fiber membrane amounts to 40 to 80 pm.

4. Hollow fiber membrane according to one of claims 1 to 3, characterized in that the layer A is constituted by at least 3 zones A1, A2, A3 of different porosity, in which zone A2 is arranged between zones A1 and A3 and has pore sizes of> 200 nm, zone A1 forms the surfaces of layer A and presents pores with an average pore size of 0.7-2 pm and zone A3 is adjacent to layer B and presents a gradient pore size towards layer B, in which the pore size increases towards layer B, in which the thickness of zone A1 is in the range of 9 to 11 pm, the thickness of zone A2 is found at 10 pm and the thickness of zone A3 is at 30 pm with a total wall thickness of 60 pm.

5. Hollow fiber membrane according to claim 3, characterized in that the ratio of the layer thicknesses of layer A with respect to layer B is in the range of 4: 1 to 6: 1.

6. Hollow fiber membrane according to claim 5, characterized in that the elutable proportion of free residual polyvinylpyrrolidone in the finished membrane amounts to less than 5 mg / 0.6 m2 of membrane surface, measured as described in section of examples of the description.

7. Hollow fiber membrane according to claim 6, characterized in that the coefficient of screening of LDL ( Low Density Lipoprotein) of the hollow fiber membrane is greater than 0.9, measured as described in the examples section of the description .

8. Method for manufacturing a hollow fiber membrane according to one of the preceding claims, comprising the steps of

(a) provide two solutions of yarn dough A and B, containing in each case a mixture of polysulfone (PS) and polyvinyl pyrrolidone (PVP), the viscosity of the spinning mass solution A being higher than the viscosity of the yarn dough solution B

(b) adjust the temperature of the precipitation bath to> 70 ° C

(c) contacting the two yarn dough solutions A and B through a hollow fiber nozzle with an internal precipitation agent

(d) precipitate the hollow fiber membrane

in which the spinning speed amounts to 200 to 400 mm / s, characterized in that

The viscosity of the spinning mass solution A is in the range of 8,000 to 15,000 mPâ s, in which the viscosity of the spinning mass solution B amounts to less than 1,000 mPâ s, and

in which the height of the precipitation space amounts to 5 to 50 mm, the viscosities being measured as described in the description.

9. Method according to claim 8, characterized in that the spinning mass solution A contains 15 to 35% polysulfone, 4 to 8% polyvinylpyrrolidone and the remaining precipitation agent.

Method according to claim 8, characterized in that the spinning mass solution B contains from 8 to 14% of polysulfone, from 3 to 6% of polyvinylpyrrolidone and the solvent moiety.

11. Method according to claim 8, characterized in that the spinning block temperature is set at 50 to 902C.

12. Method according to claim 11, characterized in that the precipitating agent is a mixture of dimethylacetamide and water.

13. Use of a hollow fiber membrane according to one of claims 1 to 7 for separation processes in the field of nanofiltration and ultrafiltration and for hemodialysis, hemodiafiltration and hemofiltration.