ES2717224T3

ES2717224T3 - Applicator system for the application of a viscous liquid on human skin

Info

Publication number: ES2717224T3
Application number: ES12728562T
Authority: ES
Inventors: Dario Carrara; John Burke; David Robinson; Robert Fernall
Original assignee: Ferring BV
Current assignee: Ferring BV
Priority date: 2011-06-27
Filing date: 2012-06-20
Publication date: 2019-06-19
Anticipated expiration: 2032-06-20
Also published as: HUE042344T2; TR201904329T4; PT2723439T; LT2723439T; HRP20190339T1; DK2723439T3

Description

DESCRIPCIÓNDESCRIPTION

Sistema aplicador para la aplicación de un líquido viscoso en la piel humanaApplicator system for the application of a viscous liquid on human skin

La invención se refiere a un sistema aplicador para la aplicación de un líquido viscoso, en particular, una formulación farmacéutica transdérmica, en la piel humana que comprende,The invention relates to an applicator system for the application of a viscous liquid, in particular, a transdermal pharmaceutical formulation, in human skin comprising,

un dispensador medidor que comprende a su vez un recipiente que contiene el líquido viscoso y una bomba para medir el líquido ya measuring dispenser which in turn comprises a container containing the viscous liquid and a pump for measuring the liquid and

un aplicador conectado de manera separable al dispensador y que comprende una superficie de aplicación para recibir una cantidad medida (dosis) del líquido del dispensador.an applicator detachably connected to the dispenser and comprising an application surface for receiving a measured quantity (dose) of the liquid from the dispenser.

Como se explica en el documento WO 2008/083423, los líquidos tópicos tales como protectores solares o líquidos que contienen medicamentos han sido proporcionados previamente en recipientes comprimibles o en recipientes con una bomba operada con los dedos, por lo cual una porción del líquido se deposita sobre la superficie de tratamiento o sobre una mano libre para la aplicación subsecuente en la superficie de tratamiento. En cualquier caso, el líquido se esparce sobre la superficie de tratamiento con la mano libre, lo cual da por resultado que el líquido se aplique a una superficie diferente de la superficie de tratamiento. No siempre es aceptable que la mano libre sea tratada con un líquido que contiene medicamentos, ya que el volumen dispensado del recipiente puede ser una dosis prescrita. Este es particularmente el caso en el que el líquido está destinado a tener un efecto terapéutico a la dosis prescrita.As explained in WO 2008/083423, topical liquids such as sunscreens or liquids containing medicaments have previously been provided in compressible containers or in containers with a finger operated pump, whereby a portion of the liquid is deposited. on the treatment surface or on a free hand for subsequent application on the treatment surface. In any case, the liquid is spread on the treatment surface with the free hand, which results in the liquid being applied to a different surface of the treatment surface. It is not always acceptable for the free hand to be treated with a liquid containing drugs, since the volume dispensed from the container may be a prescribed dose. This is particularly the case in which the liquid is intended to have a therapeutic effect at the prescribed dose.

Frecuentemente, es deseable proporcionar un implemento que retenga temporalmente el líquido para la aplicación en la superficie de tratamiento. Los implementos tienden a someterse a la tensión entre la retención temporal del líquido y tener que liberar el líquido sobre la superficie de tratamiento. Los implementos tales como cepillos y esponjas son efectivos en el esparcimiento del líquido sobre la superficie de tratamiento; sin embargo tienden a retener un volumen de líquido residual después de la aplicación del implemento en la superficie de tratamiento. El volumen retenido puede variar de aplicación a aplicación, y como tal, es difícil aplicar de manera exacta una dosis medida en una superficie de tratamiento usando un implemento tal como un cepillo o una esponja.Frequently, it is desirable to provide an implement that temporarily holds the liquid for application on the treatment surface. The implements tend to undergo the tension between the temporary retention of the liquid and having to release the liquid on the treatment surface. Implements such as brushes and sponges are effective in spreading the liquid on the treatment surface; however, they tend to retain a volume of residual liquid after the application of the implement on the treatment surface. The retained volume can vary from application to application, and as such, it is difficult to accurately apply a metered dose to a treatment surface using an implement such as a brush or sponge.

En el documento WO 2008/083423, se considera deseable proporcionar un implemento que sea capaz de aplicar un líquido a una superficie de tratamiento mientras que se minimiza la retención de líquido residual y también un implemento que sea fácil de limpiar después del uso. En el documento WO 2008/083423, se proporciona un implemento para aplicar un volumen de líquido en una superficie de tratamiento que incluye un medio de soporte sobre el cual se monta un receptáculo que define un espacio de depósito el cual recibe el volumen de líquido, el receptáculo tiene una base y una pared. La pared es esencialmente transversal a la base y tiene una superficie de trabajo que se usa para esparcir el líquido sobre la superficie de tratamiento. Por lo menos la pared es deformable de manera flexible, de modo que, en el uso, la superficie de trabajo mantiene contacto con la superficie de tratamiento cuando esparce el líquido.In WO 2008/083423, it is considered desirable to provide an implement that is capable of applying a liquid to a treatment surface while minimizing residual fluid retention and also an implement that is easy to clean after use. In WO 2008/083423, an implement is provided for applying a volume of liquid to a treatment surface which includes a support means on which a receptacle defining a reservoir space which receives the volume of liquid is mounted, the receptacle has a base and a wall. The wall is essentially transverse to the base and has a work surface that is used to spread the liquid over the treatment surface. At least the wall is flexible deformable, so that, in use, the work surface maintains contact with the treatment surface when spreading the liquid.

El aplicador de acuerdo con el documento WO 2008/083423 está destinado a aplicar líquidos de baja viscosidad, que normalmente tienen una viscosidad de “menos de 300 mPa.s (300 centipoise) y, con frecuencia, de aproximadamente 150 mPa.s (150 centipoise)”.The applicator according to WO 2008/083423 is intended to apply low viscosity liquids, which normally have a viscosity of "less than 300 mPa.s (300 centipoise) and, frequently, approximately 150 mPa.s (150 centipoise) ".

Un objetivo de la presente invención es proporcionar un sistema aplicador mejorado que permita la transferencia exacta de cantidades medidas de líquidos viscosos, por ejemplo, geles, de la superficie de aplicación a la piel.An object of the present invention is to provide an improved applicator system that allows the accurate transfer of measured quantities of viscous liquids, for example, gels, from the application surface to the skin.

Para este fin, en el sistema aplicador de acuerdo con la presente invención, la superficie de aplicación es convexa y continua, y se proporciona un tapón higiénico para cubrir la superficie de aplicación.For this purpose, in the applicator system according to the present invention, the application surface is convex and continuous, and a hygienic cap is provided to cover the application surface.

En una realización, la superficie de aplicación no comprende aberturas ni regiones porosas para medir el líquido para la superficie de un suministro.In one embodiment, the application surface does not comprise openings or porous regions for measuring the liquid for the surface of a supply.

En una realización adicional, la superficie de aplicación es rígida, es decir, no es deformable. Más específicamente, se prefiere que el material que forma la superficie tenga un módulo de Young de por lo menos 1,5 GPa, preferentemente en el intervalo de 2 a 4 GPa.In a further embodiment, the application surface is rigid, that is, it is not deformable. More specifically, it is preferred that the material forming the surface have a Young's modulus of at least 1.5 GPa, preferably in the range of 2 to 4 GPa.

La superficie de aplicación de acuerdo con la presente invención hace posible una transferencia esencialmente completa del líquido viscoso medido a la piel.The application surface according to the present invention enables an essentially complete transfer of the viscous liquid measured to the skin.

Para aumentar adicionalmente la transferencia del líquido viscoso de la superficie de aplicación a la piel, se prefiere que la superficie de aplicación sea lisa, preferentemente que tenga una textura de etapa 21 (medida de acuerdo con la norma VDI 3400) o más lisa.To further increase the transfer of the viscous liquid from the application surface to the skin, it is preferred that the application surface be smooth, preferably having a texture of step 21 (measured in accordance with VDI 3400) or smoother.

El aplicador de acuerdo con la presente invención se puede usar en combinación con bombas medidoras convencionales, que están hechas en grandes cantidades y, de esta manera, proporcionan una buena exactitud a costos relativamente bajos. Como la superficie del aplicador proporciona una transferencia esencialmente completa de un líquido viscoso medido, la exactitud de la bomba medidora se extiende a la aplicación real.The applicator according to the present invention can be used in combination with conventional metering pumps, which are made in large quantities and, thus, provide good accuracy to relatively low costs. Since the surface of the applicator provides an essentially complete transfer of a measured viscous liquid, the accuracy of the metering pump is extended to the actual application.

En una realización, el dispensador tiene una exactitud de medición de /- 15%, preferentemente /- 10% de la cantidad establecida y/o está configurado para proporcionar una cantidad medida por suministro en un intervalo de 0,5 a 2,5 ml. En una realización, el dispensador proporciona una cantidad medida por suministro en un intervalo de 1.0 a 2,0 ml. En otra realización, el dispensador proporciona una cantidad medida por suministro de 1,25 ml.In one embodiment, the dispenser has a measurement accuracy of / - 15%, preferably / - 10% of the set amount and / or is configured to provide an amount measured per supply in a range of 0.5 to 2.5 ml . In one embodiment, the dispenser provides an amount measured per supply in a range of 1.0 to 2.0 ml. In another embodiment, the dispenser provides a measured amount per 1.25 ml supply.

En una realización particularmente práctica, el aplicador funciona también como un tapón para el dispensador y/o comprende un manguito para recibir y asegurar el dispensador, por ejemplo, a través de la sujeción o por medio de una conexión de rosca o bayoneta.In a particularly practical embodiment, the applicator also functions as a cap for the dispenser and / or comprises a sleeve for receiving and securing the dispenser, for example, through the holder or by means of a threaded or bayonet connection.

En una realización adicional, el aplicador tiene una longitud total de por lo menos 6,5 centímetros, preferentemente por lo menos 9 centímetros y es preferentemente no mayor que 15 centímetros y/o por lo menos el 50 % de la longitud del aplicador es adecuada como un asidero. De esta manera, el aplicador es suficientemente largo para envolver y asegurar el dispensador y para permitir un manejo efectivo y cómodo por parte de un usuario. En una realización, el aplicador tiene una longitud total de aproximadamente 12 centímetros.In a further embodiment, the applicator has a total length of at least 6.5 centimeters, preferably at least 9 centimeters and is preferably no greater than 15 centimeters and / or at least 50% of the length of the applicator is adequate as a handle. In this way, the applicator is long enough to wrap and secure the dispenser and to allow effective and comfortable handling by a user. In one embodiment, the applicator has a total length of about 12 centimeters.

En otra realización, el dispensador contiene un líquido viscoso que tiene una viscosidad de por lo menos 3.000 mPa.s (3.000 centipoise) (a 25 °C), preferentemente en un intervalo de 5.000 a 50.000 mPa.s (5.000 a 50.000 centipoise), más preferentemente en un intervalo de 17.000 a 24.000 mPa.s (17.000 a 24.000 centipoise). De esta manera, el líquido viscoso, por ejemplo, un gel, se adherirá a la superficie de aplicación, reduciendo el riesgo de que el gel medido sobre la superficie caiga, por ejemplo, como resultado de movimientos por parte del usuario. El sistema es especialmente adecuado para aplicar un líquido viscoso que comprende testosterona o un derivado de la misma.In another embodiment, the dispenser contains a viscous liquid having a viscosity of at least 3,000 mPa.s (3,000 centipoise) (at 25 ° C), preferably in a range of 5,000 to 50,000 mPa.s (5,000 to 50,000 centipoise) , more preferably in a range of 17,000 to 24,000 mPa.s (17,000 to 24,000 centipoise). In this way, the viscous liquid, for example, a gel, will adhere to the application surface, reducing the risk that the gel measured on the surface will fall, for example, as a result of movements by the user. The system is especially suitable for applying a viscous liquid comprising testosterone or a derivative thereof.

Cuando se hace referencia a la testosterona, se debe entender que se hace referencia a la hormona esteroidea andrógena 17-p-hidroxiandroestenona también llamada (8R, 9S, 10R, 13S, 14S, 17S)-17-hidroxi-10,13-dimetil-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahidrociclopenta[a]fenantren-3-ona (Número de Registro de CAS 58-22-0). Los ejemplos de otros andrógenos que se pueden administrar con el sistema aplicador de la invención incluyen, pero no están limitados a, cualquier éster de testosterona (tal como ésteres de enantato, propionato, cipionato, fenilacetato, acetato, isobutirato, buciclato, heptanoato, decanoato, undecanoato, caprato e isocaprato de testosterona), 4-dihidrotestosterona y cualquier derivado farmacéuticamente aceptable de testosterona tal como, por ejemplo, testosterona de metilo, testolactona, oximetolona y fluoximesterona. Estos andrógenos se pueden usar solos o en combinaciones de dos o más de los mismos.When reference is made to testosterone, it should be understood that reference is made to the androgenic steroid hormone 17-p-hydroxyandrostenone also called (8R, 9S, 10R, 13S, 14S, 17S) -17-hydroxy-10,13-dimethyl -1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta [a] phenanthren-3-one (CAS Registry Number 58-22-0). Examples of other androgens that can be administered with the applicator system of the invention include, but are not limited to, any testosterone ester (such as esters of enanthate, propionate, cypionate, phenylacetate, acetate, isobutyrate, buciclate, heptanoate, decanoate. , undecanoate, caprate and testosterone isocaprate), 4-dihydrotestosterone and any pharmaceutically acceptable derivative of testosterone such as, for example, methyl testosterone, testolactone, oxymetholone and fluoxymesterone. These androgens can be used alone or in combinations of two or more thereof.

El sistema también es adecuado para aplicar formulaciones farmacéuticas, transdérmicas, que comprendan por lo menos un agente activo y un sistema de disolventes que esté presente en una cantidad suficiente para solubilizar por lo menos un principio activo.The system is also suitable for applying transdermal pharmaceutical formulations comprising at least one active agent and a solvent system which is present in an amount sufficient to solubilize at least one active ingredient.

En una realización, el líquido viscoso es una formulación que comprende un agente activo y un sistema de disolventes como se especifica en la patente de EE.UU. n.° 7.198.801. En una realización específica, el agente activo de la formulación es testosterona o un derivado de la misma.In one embodiment, the viscous liquid is a formulation comprising an active agent and a solvent system as specified in U.S. Pat. No. 7,198,801. In a specific embodiment, the active agent of the formulation is testosterone or a derivative thereof.

Los ejemplos de formulaciones de testosterona preferidas para ser administradas con un aplicador de la invención se especifican en la solicitud del PCT n° PCT/EP2012/050695.Examples of preferred testosterone formulations to be administered with an applicator of the invention are specified in PCT application No. PCT / EP2012 / 050695.

En una realización, el líquido viscoso es una formulación que comprende alcanol C2-C4 en una cantidad de entre aproximadamente el 5 y 50 % en peso, polialcohol en una cantidad de entre aproximadamente el 1 y 30 % en peso, éter monoalquílico de dietilenglicol en una cantidad de entre aproximadamente el 0,2 y 25 % en peso, agente gelificante en una cantidad de entre aproximadamente el 0,05 y 4 % en peso, agente neutralizante en una cantidad de entre aproximadamente el 0,05 y 1 % en peso y agente quelante en una cantidad de entre aproximadamente el 0,001 y 5,0 % en peso.In one embodiment, the viscous liquid is a formulation comprising C2-C4 alkanol in an amount of between about 5 and 50% by weight, polyalcohol in an amount of between about 1 and 30% by weight, diethylene glycol monoalkyl ether in an amount between about 0.2 and 25% by weight, gelling agent in an amount between about 0.05 and 4% by weight, neutralizing agent in an amount between about 0.05 and 1% by weight and chelating agent in an amount of between about 0.001 and 5.0% by weight.

A menos que se especifique expresamente de otra manera, la expresión “que comprende” se usa en el contexto de la presente solicitud para indicar que miembros adicionales pueden estar presentes opcionalmente además de los miembros mencionados explícitamente. Sin embargo, se contempla como una realización específica de la presente invención que la expresión “que comprende” incluya la posibilidad de que ningún miembro adicional esté presente. En otras palabras, con el fin de esta realización, “que comprende” se debe entender como que tiene el significado de “que consiste en”.Unless otherwise expressly specified, the term "comprising" is used in the context of the present application to indicate which additional members may optionally be present in addition to the explicitly mentioned members. However, it is contemplated as a specific embodiment of the present invention that the term "comprising" includes the possibility that no additional member is present. In other words, for the purpose of this embodiment, "comprising" should be understood as having the meaning of "consisting of".

La siguiente descripción detallada desvela variantes específicas y/o preferidas de características individuales de la invención. La presente invención también contempla como realizaciones particularmente preferidas aquellas realizaciones que se generan al combinar dos o más de las variantes específicas y/o preferidas que se describen para dos o más de las características de la presente invención.The following detailed description discloses specific and / or preferred variants of individual characteristics of the invention. The present invention also contemplates as particularly preferred embodiments those embodiments that are generated by combining two or more of the specific and / or preferred variants that are described for two or more of the features of the present invention.

A menos que se especifique expresamente de otra manera, todas las indicaciones de cantidades relativas de la presente solicitud se hacen en una base en peso/peso. Las indicaciones de cantidades relativas de un componente caracterizado por un término genérico tienen como fin referirse a la cantidad total de todas las variantes o miembros específicos que están cubiertos por el término genérico. Si un cierto componente definido por un término genérico se especifica que está presente en una cierta cantidad relativa y si este componente se caracteriza adicionalmente que es una variante o un miembro específico que está cubierto por el término genérico, se pretende que ninguna otra variante o miembro cubierto por el término genérico esté presente adicionalmente, de tal manera que la cantidad relativa total de componentes cubiertos por el término genérico exceda la cantidad relativa especificada, más preferentemente, en este caso, que ninguna otra variante o miembro cubierto por el término genérico esté presente en absoluto.Unless expressly specified otherwise, all indications of relative amounts of the present application are made on a weight / weight basis. The indications of relative amounts of a component characterized by a generic term are intended to refer to the total amount of all variants or specific members that are covered by the generic term. If a certain component defined by a generic term is specified to be present in a certain relative quantity and if this component is further characterized as being a variant or a specific member that is covered by the generic term, it is intended that no other variant or member covered by the generic term is present additionally, such that the total relative quantity of components covered by the generic term exceeds the specified relative quantity, more preferably, in this case, that no other variant or member covered by the generic term is present. absolutely.

Se debe entender que el término “alcanol C2-C4” como se usa en el presente documento comprende uno o más alcanos C2-C4 sustituidos con un grupo hidroxi (-OH). En una realización, un alcanol comprendido en una formulación que es administrada por un aplicador de la invención es uno o más seleccionados del grupo que consiste en etanol, isopropanol y n-propanol. En otra realización, dicho alcanol es etanol. En una realización adicional, dicho alcanol es etanol presente en una cantidad de aproximadamente del 44,0 % en peso.It is to be understood that the term "C2-C4 alkanol" as used herein comprises one or more C2-C4 alkanes substituted with a hydroxy group (-OH). In one embodiment, an alkanol comprised in a formulation that is administered by an applicator of the invention is one or more selected from the group consisting of ethanol, isopropanol and n-propanol. In another embodiment, said alkanol is ethanol. In a further embodiment, said alkanol is ethanol present in an amount of about 44.0% by weight.

Se debe entender que el término “polialcohol” como se usa en el presente documento comprende uno o más de un alcanol C2-C6 o alqueno C2-C6, sustituido con dos o más grupos hidroxi.It is to be understood that the term "polyalcohol" as used herein comprises one or more of a C2-C6 alkanol or C2-C6 alkene, substituted with two or more hydroxy groups.

En algunas realizaciones, un polialcohol comprendido en una formulación que es administrada por un aplicador de la invención es uno o más seleccionado del grupo que consiste en etilenglicol, propilenglicol, butilenglicol y hexilenglicol. En una realización, el polialcohol es propilenglicol. En otra realización, el polialcohol es propilenglicol presente en una cantidad de aproximadamente 20,0 % en peso.In some embodiments, a polyalcohol comprised in a formulation that is administered by an applicator of the invention is one or more selected from the group consisting of ethylene glycol, propylene glycol, butylene glycol and hexylene glycol. In one embodiment, the polyalcohol is propylene glycol. In another embodiment, the polyalcohol is propylene glycol present in an amount of about 20.0% by weight.

Se debe entender que el término “éter monoalquílico de dietilenglicol” como se usa en el presente documento comprende uno o más dietilenglicoles sustituidos con un éter alquílico C1-C6.It is to be understood that the term "diethylene glycol monoalkyl ether" as used herein comprises one or more diethylene glycols substituted with a C1-C6 alkyl ether.

En una realización, el éter monoalquílico de dietilenglicol comprendido en una formulación que es administrada por un aplicador de la invención es uno o ambos de éter monoetílico de dietilenglicol (DGME) y éter monometílico de dietilenglicol. En otra realización, el éter monoalquílico de dietilenglicol es éter monoetílico de dietilenglicol. En otra realización más, el éter monoalquílico de dietilenglicol es éter monoetílico de dietilenglicol en una cantidad del aproximadamente 5,0 % en peso.In one embodiment, the diethylene glycol monoalkyl ether comprised in a formulation that is administered by an applicator of the invention is one or both of diethylene glycol monoethyl ether (DGME) and diethylene glycol monomethyl ether. In another embodiment, the diethylene glycol monoalkyl ether is diethylene glycol monoethyl ether. In yet another embodiment, the diethylene glycol monoalkyl ether is diethylene glycol monoethyl ether in an amount of about 5.0% by weight.

Se debe entender que la expresión “agente gelificante” como se usa en el presente documento comprende cualquier agente capaz de alterar la viscosidad de una formulación. Un agente gelificante usado en una formulación que es administrada por un aplicador de la invención puede ser uno o más seleccionados del grupo que incluye: carbómero, carboxietileno o ácido poliacrílico tal como carbómero o carbopol 980NF (CARBOPOL 980 NF) o 940 NF, 981 o 941 NF, 1382 o 1342 NF, 5984 o 934 NF, ETD 2020, 2050, 934P NF, 971P NF, 974P NF y Noveon AA-1 USP, derivados de celulosa tales como etilcelulosa (EC), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), etilhidroxietilcelulosa (EHEC), carboximetilcelulosa (CMC), hidroxipropilcelulosa (HPC) (diferentes grados de Klucel), hidroxietilcelulosa (HEC) (grados de Natrosol), HPMCP 55 y grados de Methocel, gomas naturales tales como goma arábiga, xantano, guar y alginatos, derivados de polivinilpirrolidona tales como grados de Kollidon, copolímeros de polioxietilenopolioxipropileno tales como Lutrol F grados 68 y 127, quitosan, alcoholes polivinílicos, pectinas y grados de Veegum. Una amina terciaria, tal como trietanolamina o trolamina, también se puede incluir en la formulación para espesar y neutralizar el sistema.It is to be understood that the term "gelling agent" as used herein includes any agent capable of altering the viscosity of a formulation. A gelling agent used in a formulation that is administered by an applicator of the invention can be one or more selected from the group including: carbomer, carboxyethylene or polyacrylic acid such as carbomer or carbopol 980NF (CARBOPOL 980 NF) or 940 NF, 981 or 941 NF, 1382 or 1342 NF, 5984 or 934 NF, ETD 2020, 2050, 934P NF, 971P NF, 974P NF and Noveon AA-1 USP, cellulose derivatives such as ethylcellulose (EC), hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), ethylhydroxyethylcellulose ( EHEC), carboxymethylcellulose (CMC), hydroxypropylcellulose (HPC) (different grades of Klucel), hydroxyethylcellulose (HEC) (Natrosol grades), HPMCP 55 and Methocel grades, natural gums such as gum arabic, xanthan, guar and alginates, derivatives of polyvinylpyrrolidone such as Kollidon grades, polyoxyethylenepolyoxypropylene copolymers such as Lutrol F grades 68 and 127, chitosan, polyvinyl alcohols, pectins and Veegum grades. A tertiary amine, such as triethanolamine or trolamine, can also be included in the formulation to thicken and neutralize the system.

En una realización, el agente gelificante comprendido en una formulación que es administrada por un aplicador de la invención es un carbómero. Un carbómero se refiere a una clase de homopolímeros de ácido acrílico con un peso molecular alto, que son reticulados con cualquiera de varios éteres alílicos de polialcohol. Los ejemplos no limitantes de carbómeros son el carbómero 940, carbómero 973, carbómero 980NF, carbómero C980NF (en los que el dígito indica el peso molecular medio de las cadenas de polímeros). En una realización particular, el agente gelificante comprendido en una formulación que es administrada por un aplicador de la invención es el carbómero C980NF. En otra realización más, el agente gelificante es el carbómero C980NF en una cantidad del 1,20 % en peso.In one embodiment, the gelling agent comprised in a formulation that is administered by an applicator of the invention is a carbomer. A carbomer refers to a class of homopolymers of acrylic acid with a high molecular weight, which are crosslinked with any of several allyl ethers of polyalcohol. Non-limiting examples of carbomers are carbomer 940, carbomer 973, carbomer 980NF, carbomer C980NF (in which the digit indicates the average molecular weight of the polymer chains). In a particular embodiment, the gelling agent comprised in a formulation that is administered by an applicator of the invention is the C980NF carbomer. In yet another embodiment, the gelling agent is C980NF carbomer in an amount of 1.20% by weight.

Se debe entender que la expresión “agente neutralizante” como se usa en el presente documento comprende uno o más agentes capaces de neutralizar un componente ácido o básico de una formulación que es administrada por un aplicador de la invención con el fin de lograr una formulación estable y homogénea. Los ejemplos no limitantes de un agente neutralizante incluyen: dietilamina, diisopropilamina, una amina ternaria tal como trietanolamina o trometamina, tetrahidroxipropiletilendiamina y álcalis tales como una solución de KOH o NaOH.It is to be understood that the term "neutralizing agent" as used herein comprises one or more agents capable of neutralizing an acidic or basic component of a formulation that is administered by an applicator of the invention in order to achieve a stable formulation. and homogeneous. Non-limiting examples of a neutralizing agent include: diethylamine, diisopropylamine, a ternary amine such as triethanolamine or tromethamine, tetrahydroxypropylethylenediamine and alkalies such as a solution of KOH or NaOH.

En una realización, un agente neutralizante comprendido en una formulación que es administrada por un aplicador de la invención es trietanolamina (también denominada indistintamente trolamina). En otra realización, el agente neutralizante es trietanolamina en una cantidad del aproximadamente 0,35 % en peso. In one embodiment, a neutralizing agent comprised in a formulation that is administered by an applicator of the invention is triethanolamine (also referred to indistinctly as trolamine). In another embodiment, the neutralizing agent is triethanolamine in an amount of about 0.35% by weight.

Se debe entender que la expresión “agente quelante” como se usa en el presente documento comprende uno o más agentes que forman complejos y segregan trazas residuales de cationes multivalentes libres que son susceptibles a causar la degradación física de una matriz de gel (causando de ese modo la pérdida de viscosidad y descomposición de la formulación).It should be understood that the term "chelating agent" as used herein comprises one or more agents that form complexes and secrete residual traces of free multivalent cations that are susceptible to causing physical degradation of a gel matrix (causing that mode the loss of viscosity and decomposition of the formulation).

En una realización, un agente quelante comprendido en una formulación que es administrada por un aplicador de la invención es edetato disódico. En una realización adicional, el agente quelante es edetato disódico en una cantidad del aproximadamente 0,06 % en peso.In one embodiment, a chelating agent comprised in a formulation that is administered by an applicator of the invention is disodium edetate. In a further embodiment, the chelating agent is disodium edetate in an amount of about 0.06% by weight.

Como se usa en el presente documento, el término “disolvente” puede comprender cualquier tipo de disolvente que sea adecuado para el uso en formulaciones transdérmicas y puede ser el mismo o diferente de cualquier otro componente de una formulación que es administrada por un aplicador de la invención, como se detalla anteriormente en el presente documento. En una realización, un disolvente comprendido en una formulación que es administrada por un aplicador de la invención es el agua.As used herein, the term "solvent" can comprise any type of solvent that is suitable for use in transdermal formulations and can be the same as or different from any other component of a formulation that is administered by an applicator of the invention, as detailed above in the present document. In one embodiment, a solvent comprised in a formulation that is administered by an applicator of the invention is water.

En una realización, una formulación que es administrada por un aplicador de la invención comprende el 2 % en peso de testosterona, alcanol C2-C4, polialcohol y éter monoalquílico de dietilenglicol, estando la formulación esencialmente libre de alcoholes grasos de cadena larga, ácidos grasos de cadena larga y ésteres grasos de cadena larga.In one embodiment, a formulation that is administered by an applicator of the invention comprises 2% by weight of testosterone, C2-C4 alkanol, polyalcohol and diethylene glycol monoalkyl ether, the formulation being essentially free of long-chain fatty alcohols, fatty acids long chain and long chain fatty esters.

La omisión de alcoholes grasos de cadena larga, ácidos grasos de cadena larga y ésteres grasos de cadena larga proporciona formulaciones que no tienen un olor desagradable, irritación y/o textura grasa que es causada por formulaciones que incluyen uno o más de estos compuestos, dando lugar a una mayor aceptación del paciente. Se debe entender que los “alcoholes grasos de cadena larga, ácidos grasos de cadena larga y ésteres grasos de cadena larga” como se usa en el presente documento comprenden alcoholes grasos y ácidos grasos que tienen un cuerpo de carbono ramificado o lineal que tiene 8 o más átomos de carbono, y ésteres de los mismos, es decir, ésteres grasos que tienen una fracción de ácido ramificada o lineal que tiene 8 o más átomos de carbono o que tiene una fracción de alcohol ramificada o lineal que tiene 8 o más átomos de carbono.The omission of long chain fatty alcohols, long chain fatty acids and long chain fatty esters provides formulations that do not have an unpleasant odor, irritation and / or oily texture that is caused by formulations that include one or more of these compounds, place to a greater acceptance of the patient. It should be understood that the "long chain fatty alcohols, long chain fatty acids and long chain fatty esters" as used herein comprise fatty alcohols and fatty acids having a branched or linear carbon body having 8 or more carbon atoms, and esters thereof, that is, fatty esters having a branched or linear acid moiety having 8 or more carbon atoms or having a branched or linear alcohol moiety having 8 or more carbon atoms carbon.

Se debe entender que “esencialmente libre de alcoholes grasos de cadena larga, ácidos grasos de cadena larga y ésteres grasos de cadena larga” como se usa en el presente documento significa que comprende alcoholes grasos, ácidos grasos y/o ésteres grasos en una cantidad total inferior al aproximadamente 0,1 % en peso.It should be understood that "essentially free of long chain fatty alcohols, long chain fatty acids and long chain fatty esters" as used herein means that it comprises fatty alcohols, fatty acids and / or fatty esters in a total amount less than about 0.1% by weight.

En una realización, una formulación que es administrada por un aplicador de la invención comprende 2 % en peso de testosterona, 44,0 % en peso de etanol, 20,0 % en peso de propilenglicol y 5,0 % en peso de éter monoetílico de dietilenglicol, estando la formulación esencialmente libre de alcoholes grasos de cadena larga, ácidos grasos de cadena larga y ésteres grasos de cadena larga.In one embodiment, a formulation that is administered by an applicator of the invention comprises 2% by weight of testosterone, 44.0% by weight of ethanol, 20.0% by weight of propylene glycol and 5.0% by weight of monoethyl ether of diethylene glycol, the formulation being essentially free of long chain fatty alcohols, long chain fatty acids and long chain fatty esters.

En una realización adicional, una formulación que es administrada por un aplicador de la invención comprende 2 % en peso de testosterona, 44,0 % en peso de etanol, 20,0 % en peso de propilenglicol, 5,0 % en peso de éter monoetílico de dietilenglicol, 1,20 % en peso de carbómero, 0,35 % en peso de trietanolamina, 0,06 % en peso de edetato disódico y agua (c.s.) estando la formulación esencialmente libre de alcoholes grasos de cadena larga, ácidos grasos de cadena larga y ésteres grasos de cadena larga.In a further embodiment, a formulation that is administered by an applicator of the invention comprises 2% by weight of testosterone, 44.0% by weight of ethanol, 20.0% by weight of propylene glycol, 5.0% by weight of ether diethylene glycol monoethyl, 1.20% by weight of carbomer, 0.35% by weight of triethanolamine, 0.06% by weight of disodium edetate and water (cs), the formulation being essentially free of long-chain fatty alcohols, fatty acids long chain and long chain fatty esters.

En una realización adicional, una formulación que es administrada por un aplicador de la invención consiste en 2 % en peso de testosterona, 44,0 % en peso de etanol, 20,0 % en peso de propilenglicol, 5,0 % en peso de éter monoetílico de dietilenglicol, 1,20 % en peso de carbómero, 0,35 % en peso de trietanolamina, 0,06 % en peso de edetato disódico y agua (c.s.).In a further embodiment, a formulation that is administered by an applicator of the invention consists of 2% by weight of testosterone, 44.0% by weight of ethanol, 20.0% by weight of propylene glycol, 5.0% by weight of diethylene glycol monoethyl ether, 1.20% by weight of carbomer, 0.35% by weight of triethanolamine, 0.06% by weight of disodium edetate and water (cs).

En una realización adicional más, una formulación que es administrada por un aplicador de la invención comprende 1 % en peso de testosterona, alcanol C2-C4, polialcohol y éter monoalquílico de dietilenglicol, estando la formulación esencialmente libre de alcoholes grasos de cadena larga, ácidos grasos de cadena larga y ésteres grasos de cadena larga.In a further embodiment, a formulation that is administered by an applicator of the invention comprises 1% by weight of testosterone, C2-C4 alkanol, polyalcohol and diethylene glycol monoalkyl ether, the formulation being essentially free of long-chain fatty alcohols, acids long chain fatty acids and long chain fatty esters.

En otra realización, una formulación que es administrada por un aplicador de la invención comprende 1 % en peso de testosterona, 44,0 % en peso de etanol, 20,0 % en peso de propilenglicol y 5,0 % en peso de éter monoetílico de dietilenglicol, estando la formulación esencialmente libre de alcoholes grasos de cadena larga, ácidos grasos de cadena larga y ésteres grasos de cadena larga.In another embodiment, a formulation that is administered by an applicator of the invention comprises 1% by weight of testosterone, 44.0% by weight of ethanol, 20.0% by weight of propylene glycol and 5.0% by weight of monoethyl ether of diethylene glycol, the formulation being essentially free of long chain fatty alcohols, long chain fatty acids and long chain fatty esters.

En una realización adicional, una formulación que es administrada por un aplicador de la invención comprende 1 % en peso de testosterona, 44,0 % en peso de etanol, 20,0 % en peso de propilenglicol, 5,0 % en peso de éter monoetílico de dietilenglicol, 1,20 % en peso de carbómero, 0,35 % en peso de trietanolamina, 0,06 % en peso de edetato disódico y agua (c.s.), estando la formulación esencialmente libre de alcoholes grasos de cadena larga, ácidos grasos de cadena larga y ésteres grasos de cadena larga. In a further embodiment, a formulation that is administered by an applicator of the invention comprises 1% by weight of testosterone, 44.0% by weight of ethanol, 20.0% by weight of propylene glycol, 5.0% by weight of ether diethylene glycol monoethyl, 1.20% by weight of carbomer, 0.35% by weight of triethanolamine, 0.06% by weight of disodium edetate and water (cs), the formulation being essentially free of long-chain fatty alcohols, acids long chain fatty acids and long chain fatty esters.

En una realización adicional, una formulación que es administrada por un aplicador de la invención consiste en 1 % en peso de testosterona, 44,0 % en peso de etanol, 20,0 % en peso de propilenglicol, 5,0 % en peso de éter monoetílico de dietilenglicol, 1,20 % en peso de carbómero, 0,35 % en peso de trietanolamina, 0,06 % en peso de edetato disódico y agua (c.s.).In a further embodiment, a formulation that is administered by an applicator of the invention consists of 1 % by weight of testosterone, 44.0% by weight of ethanol, 20.0% by weight of propylene glycol, 5.0% by weight of diethylene glycol monoethyl ether, 1.20% by weight of carbomer, 0.35% by weight of triethanolamine, 0.06% by weight of disodium edetate and water (cs).

En algunas realizaciones, una formulación que es administrada por un sistema aplicador de la invención comprende además por lo menos uno de un agente de tamponamiento, agente hidratante, humectante, tensioactivo, antioxidante, emoliente o tampón.In some embodiments, a formulation that is administered by an applicator system of the invention further comprises at least one of a buffering agent, moisturizing agent, humectant, surfactant, antioxidant, emollient or buffer.

En una realización específica, la invención proporciona un sistema aplicador para administrar por víavía transdérmica testosterona o un derivado de la misma a un paciente que la necesita, por ejemplo, para el uso en el tratamiento de una enfermedad o un trastorno asociado con una producción endógena reducida de testosterona. Se debe entender que “enfermedades y trastornos asociados con una producción endógena reducida de testosterona” comprende cualquier enfermedad o trastorno que está relacionado directa o indirectamente con una afección de un sujeto mamífero en la que la producción endógena de testosterona bien es reducida o esencialmente no existe o se terminó. Las enfermedades y los trastornos asociados con una producción endógena reducida de testosterona se refieren a trastornos hormonales tales como, pero no limitadas a, por ejemplo, hipogonadismo, trastorno sexual femenino, trastorno sexual hipoactivo e insuficiencia suprarrenal.In a specific embodiment, the invention provides an applicator system for administering via the transdermal route testosterone or a derivative thereof to a patient in need thereof, for example, for use in the treatment of a disease or disorder associated with endogenous production. reduced testosterone. It should be understood that "diseases and disorders associated with a reduced endogenous production of testosterone" comprises any disease or disorder that is directly or indirectly related to a condition of a mammalian subject in which the endogenous production of testosterone is either reduced or essentially absent or it's over. The diseases and disorders associated with a reduced endogenous production of testosterone refer to hormonal disorders such as, but not limited to, for example, hypogonadism, female sexual disorder, hypoactive sexual disorder and adrenal insufficiency.

Un líquido viscoso, en particular, una formulación farmacéutica transdérmica, se puede aplicar por víavía tópica por medio de un sistema aplicador de la invención en cualquier parte del cuerpo, tal como, pero no limitado a, el pecho, muslo, entrepierna, abdomen, hombro, brazo superior, torso superior, espalda, cuello, pies, manos, axilas o escroto. En una realización, una formulación en forma de un gel se aplica en una superficie de piel de aproximadamente 100 cm2 hasta aproximadamente 1.500 cm2A viscous liquid, in particular, a transdermal pharmaceutical formulation, can be applied via a topical route by means of an applicator system of the invention in any part of the body, such as, but not limited to, the chest, thigh, crotch, abdomen, shoulder, upper arm, upper torso, back, neck, feet, hands, armpits or scrotum. In one embodiment, a formulation in the form of a gel is applied to a skin surface of approximately 100 cm2 to approximately 1500 cm2

En un aspecto adicional, la invención proporciona un kit que comprende por lo menos un sistema aplicador de la invención que comprende una formulación que comprende testosterona como se ha detallado anteriormente e instrucciones para el uso del mismo. En una realización, las instrucciones incluyen por lo menos las etapas que consisten en que el aplicador sea retirado del dispensador, una dosis de gel sea medida sobre la superficie de aplicación y la dosis sea aplicada sobre la piel.In a further aspect, the invention provides a kit comprising at least one applicator system of the invention comprising a formulation comprising testosterone as detailed above and instructions for the use thereof. In one embodiment, the instructions include at least the steps consisting of the applicator being removed from the dispenser, a dose of gel being measured on the application surface and the dose applied to the skin.

En una realización, un kit de la invención comprende un sistema aplicador que está adaptado para suministrar una cantidad medida predeterminada de la formulación de testosterona. En una realización específica, la cantidad predeterminada es de 1,25 ml por suministro.In one embodiment, a kit of the invention comprises an applicator system that is adapted to deliver a predetermined measured amount of the testosterone formulation. In a specific embodiment, the predetermined amount is 1.25 ml per supply.

En otra realización específica más, el sistema aplicador de la invención suministra 1,25 ml por suministro de una formulación que consiste en el 2% en peso de testosterona, 44,0% en peso de etanol, 20,0% en peso de propilenglicol, 5,0 % en peso de éter monoetílico de dietilenglicol, 1,20 % en peso de carbómero, 0,35 % en peso de trietanolamina, 0,06 % en peso de edetato disódico y agua (c.s.).In yet another specific embodiment, the applicator system of the invention delivers 1.25 ml per supply of a formulation consisting of 2% by weight of testosterone, 44.0% by weight of ethanol, 20.0% by weight of propylene glycol , 5.0% by weight of diethylene glycol monoethyl ether, 1.20% by weight of carbomer, 0.35% by weight of triethanolamine, 0.06% by weight of disodium edetate and water (cs).

Para proporcionar una mayor comprensión en los antecedentes de la presente invención, la atención se atrae a las siguientes publicaciones de patente.To provide greater understanding in the background of the present invention, attention is drawn to the following patent publications.

El documento US 2005/0054991 se refiere a un dispositivo dosificador para administrar por vía tópica una formulación farmacéutica directamente en la piel de un mamífero. El dispositivo comprende un alojamiento capaz de almacenar por lo menos una dosis unitaria de una formulación farmacéutica; un aplicador adaptado para administrar por vía tópica una dosis unitaria de la formulación farmacéutica directamente sobre la piel; y un accionador capaz de medir una dosis unitaria individual de la formulación farmacéutica de una primera posición en la que la dosis unitaria se almacena en el alojamiento a una segunda posición en la cual la dosis unitaria individual se encuentra en el exterior del dispositivo sobre el aplicador de modo que la dosis unitaria individual puede ser administrada por vía tópica.US 2005/0054991 relates to a dosing device for topically administering a pharmaceutical formulation directly to the skin of a mammal. The device comprises a housing capable of storing at least one unit dose of a pharmaceutical formulation; an applicator adapted to topically administer a unit dose of the pharmaceutical formulation directly on the skin; and an actuator capable of measuring an individual unit dose of the pharmaceutical formulation from a first position in which the unit dose is stored in the housing to a second position in which the individual unit dose is on the outside of the device on the applicator so that the individual unit dose can be administered topically.

El documento US 2007/0000946 se refiere a un dispensador para la dosificación medida de medicinas basadas en crema que comprende un tambor, una base que tiene una varilla roscada que se extiende desde el mismo, un elevador que tiene por lo menos un sello flexible que se acopla con el tambor y un tapón aplicador que tiene aberturas en la misma para esparcir la crema suministrada sobre la piel de un usuario.US 2007/0000946 relates to a dispenser for the metered measurement of cream-based medicines comprising a drum, a base having a threaded rod extending therefrom, an elevator having at least one flexible seal that it is coupled with the drum and an applicator plug having openings therein for spreading the supplied cream on the skin of a user.

El documento EP 1514 492 se refiere a un dispositivo para almacenar y suministrar un producto cosmético, que comprende una unidad recargable con un producto suministrado desde un recipiente. La unidad recargable tiene una unidad de aplicación, por ejemplo, una esponja.EP 1514 492 relates to a device for storing and supplying a cosmetic product, comprising a rechargeable unit with a product supplied from a container. The rechargeable unit has an application unit, for example, a sponge.

El documento US 2007/0166361 se refiere a formulaciones para la administración transdérmica o transmucosa de un agente activo tal como estradiol. US 2007/0166361 relates to formulations for the transdermal or transmucosal administration of an active agent such as estradiol.

El documento WO 2009/064762 desvela un dispensador que incluye un cuerpo que define una cámara de suministro en el mismo para retener un suministro de una composición. El dispensador incluye además una porción de aplicación que tiene un lado frontal con una superficie de aplicación cóncava que está dispuesta en el exterior y que es suficientemente grande para recibir la piel de un paciente para la aplicación de la composición en la misma y un conducto en comunicación fluida con la cámara de suministro con la superficie de aplicación para suministrar la composición en la superficie de aplicación de la cámara de suministro.WO 2009/064762 discloses a dispenser including a body defining a supply chamber therein for retaining a supply of a composition. The dispenser further includes an application portion having a front side with a concave application surface which is disposed on the outside and which is large enough to receive the skin of a patient for application of the composition therein and a duct in fluid communication with the supply chamber with the application surface to supply the composition on the application surface of the supply chamber.

El documento WO 2006/005135 desvela un recipiente que incluye un receptáculo (número 6 en las Figuras del documento WO 2006/005135) para contener una sustancia, un fármaco o un líquido, y que tiene una abertura (7) para el receptáculo (6) a través de la que se puede suministrar la sustancia y que tiene una superficie de esparcimiento circular y abovedada (15) que es adyacente a la abertura para el esparcimiento y el suministro exacto de una capa delgada de líquido sobre una superficie de piel. En la realización mostrada en la Figura 15, la superficie de esparcimiento (15) tiene una forma ligeramente convexa con bordes redondeados y forma circular. El receptáculo (6) contiene preferentemente entre 50 |il y 500 |il de líquido que tiene una viscosidad de aproximadamente 2,5 mPa.s (2,5 centipoise) a una temperatura ambiente de 20 °C.WO 2006/005135 discloses a container that includes a receptacle (number 6 in the Figures of WO 2006/005135) for containing a substance, a drug or a liquid, and having an opening (7) for the receptacle (6). ) through which the substance can be supplied and which has a circular and domed spreading surface (15) which is adjacent to the spreading aperture and the exact supply of a thin layer of liquid on a skin surface. In the embodiment shown in Figure 15, the spreading surface (15) has a slightly convex shape with rounded edges and a circular shape. The receptacle (6) preferably contains between 50 μl and 500 μl of liquid having a viscosity of about 2.5 mPa · s (2.5 centipoise) at an ambient temperature of 20 ° C.

El documento WO 2007/140542 desvela un aplicador (número 2 en las Figuras del documento WO 2007/140542) para suministrar una loción desde un dispositivo de suministro (1). El aplicador incluye un receptáculo (13) para recibir un volumen medido de loción suministrado desde el dispositivo de suministro (1). El receptáculo (13) incluye un espacio de depósito colapsable (15). El colapso del espacio de depósito (15) hace que la loción se desplace a través de un pasaje formado por aberturas (18) en un miembro exterior (14). Una superficie exterior (21) del miembro exterior (14) proporciona una superficie de esparcimiento, preferentemente esencialmente convexa, para esparcir la loción sobre la superficie de tratamiento (20) de un usuario.WO 2007/140542 discloses an applicator (number 2 in the Figures of WO 2007/140542) for supplying a lotion from a delivery device (1). The applicator includes a receptacle (13) for receiving a measured volume of lotion supplied from the delivery device (1). The receptacle (13) includes a collapsible reservoir space (15). The collapse of the reservoir space (15) causes the lotion to travel through a passage formed by openings (18) in an outer member (14). An outer surface (21) of the outer member (14) provides a spreading surface, preferably substantially convex, for spreading the lotion on the treatment surface (20) of a user.

El documento US 2010/217176 se refiere a un dispensador de una composición dérmica fluida que incluye un cuerpo para retener un suministro de la composición, una parte de aplicación que tiene una superficie de aplicación y un conducto que conecta la cámara de suministro con la superficie de aplicación para facilitar la administración reproducible de una dosis predeterminada de la composición en la superficie de aplicación. La superficie de aplicación incluye una superficie de aplicación cóncava y un lado frontal que tiene un borde superior que encierra la superficie de aplicación y que forma una depresión que tiene un volumen que es superior o igual al volumen de la dosis predeterminada.US 2010/217176 relates to a dispenser of a fluid dermal composition that includes a body for holding a supply of the composition, an application part having an application surface and a conduit connecting the supply chamber with the surface of application to facilitate the reproducible administration of a predetermined dose of the composition on the application surface. The application surface includes a concave application surface and a front side having an upper edge enclosing the application surface and forming a depression having a volume that is greater than or equal to the volume of the predetermined dose.

El documento US 6.648.538 se refiere a un dispositivo para dispensar un producto, dispositivo que comprende un primer reservorio que contiene el producto que se va a dispensar y un segundo reservorio en comunicación fluida con el primer reservorio a través de al menos un pasaje que tiene una sección transversal que es inferior a la sección transversal del primer reservorio. El dispositivo comprende además un elemento de aplicación configurado para alojarse en el segundo reservorio. Un mecanismo de accionamiento es una parte del dispositivo distinta del elemento de cierre, y está configurado para moverse con respecto al primer reservorio.US 6,648,538 relates to a device for dispensing a product, a device comprising a first reservoir containing the product to be dispensed and a second reservoir in fluid communication with the first reservoir through at least one passage that it has a cross section that is lower than the cross section of the first reservoir. The device further comprises an application element configured to be housed in the second reservoir. A drive mechanism is a part of the device other than the closure element, and is configured to move with respect to the first reservoir.

Dentro del marco de la presente invención, la expresión “líquido viscoso” incluye, pero no está limitado a, geles, emulsiones, cremas, lociones y pastas.Within the framework of the present invention, the term "viscous liquid" includes, but is not limited to, gels, emulsions, creams, lotions and pastes.

La invención ahora se explicará con mayor detalle con referencia a los dibujos, los cuales muestran esquemáticamente una realización preferida de acuerdo con la presente invención.The invention will now be explained in more detail with reference to the drawings, which schematically show a preferred embodiment according to the present invention.

La Figura 1 es una vista en perspectiva de un aplicador y un dispensador de acuerdo con la presente invención. La Figura 2 es una vista detallada del aplicador mostrado en la Figura 1.Figure 1 is a perspective view of an applicator and a dispenser according to the present invention. Figure 2 is a detailed view of the applicator shown in Figure 1.

Las Figuras 3A a 3D ilustran las etapas de un método para aplicar un líquido viscoso en la piel de un ser humano. Las Figuras 1 y 2 muestran un sistema aplicador 1 para la aplicación de una formulación farmacéutica transdérmica en la piel de un ser humano, de acuerdo con la presente invención. El sistema comprende un dispensador medidor 2 y un aplicador 3 sujetado sobre el dispensador.Figures 3A to 3D illustrate the steps of a method for applying a viscous liquid on the skin of a human being. Figures 1 and 2 show an applicator system 1 for the application of a transdermal pharmaceutical formulation in the skin of a human being, according to the present invention. The system comprises a metering dispenser 2 and an applicator 3 held on the dispenser.

El dispensador 2 es un comúnmente llamado dispensador medidor sin aire que comprende un alojamiento cilíndrico 4 y una bomba medidora 5. El alojamiento contiene una bolsita (no mostrada), por ejemplo hecha de una hoja delgada de aluminio o múltiples capas de polietileno, para asegurar la protección del líquido en el interior contra el oxígeno y los rayos ultravioleta. La bomba medidora es accionada por medio de la impulsión y suministra una dosis constante y precisa de, por ejemplo, 1,25 ml /- 5% con cada accionamiento. Las bombas medidoras, sin aire, adecuadas están disponibles en el mercado, por ejemplo, de Lablabo.The dispenser 2 is a commonly called airless metering dispenser comprising a cylindrical housing 4 and a metering pump 5. The housing contains a sachet (not shown), for example made of a thin sheet of aluminum or multiple layers of polyethylene, to ensure the protection of the liquid inside against oxygen and ultraviolet rays. The metering pump is driven by the drive and supplies a constant and precise dose of, for example, 1.25 ml / - 5% with each drive. Suitable metering pumps, without air, are available on the market, for example, from Lablabo.

El aplicador comprende una superficie de aplicación continua, convexa 6 para recibir una cantidad medida del líquido viscoso del dispensador 2. En este ejemplo, la superficie es parte de un inserto 7 que se ajusta por sujeción y/o se suelda en el extremo distal de un manguito 8. El inserto se hace de un plastómero, por ejemplo, acrilonitrilobutadieno-estireno (ABS), que tiene un módulo de Young de, por ejemplo, 3 GPa. La superficie de aplicación es lisa, con una textura de etapa 21 (medida de acuerdo con el estándar VDI 3400) o más lisa.The applicator comprises a continuous, convex application surface 6 for receiving a measured quantity of the viscous liquid from the dispenser 2. In this example, the surface is part of an insert 7 which is clamped and / or welded at the distal end of the applicator. a sleeve 8. The insert is made of a plastomer, for example, acrylonitrilobutadiene-styrene (ABS), having a Young's modulus of, for example, 3 GPa. The application surface is smooth, with a stage 21 texture (measured in accordance with the VDI 3400 standard) or smoother.

La superficie 6 está provista de un símbolo 9 para indicar la ubicación óptima para medir el líquido viscoso sobre la misma. En este ejemplo, el símbolo comprende una gota y un círculo que rodea la gota para indicar el límite de la ubicación óptima.The surface 6 is provided with a symbol 9 to indicate the optimum location for measuring the viscous liquid thereon. In this example, the symbol comprises a drop and a circle surrounding the drop to indicate the limit of the optimal location.

Como se muestra en la Figura 1, el aplicador funciona también como un tapón para el dispensador. Para este fin, el manguito 8, con su extremo próximo, se ajusta por sujeción alrededor del dispensador 2.As shown in Figure 1, the applicator also functions as a plug for the dispenser. To this end, the sleeve 8, with its proximal end, is fastened by fastening around the dispenser 2.

En este ejemplo, el aplicador tiene una longitud de 118 milímetros y aproximadamente 90% de la longitud del manguito está provista de un asidero elastomérico 10. El asidero termina a alguna distancia de la superficie de aplicación para proporcionar una barrera entre los dos.In this example, the applicator has a length of 118 millimeters and approximately 90% of the length of the sleeve is provided with an elastomeric handle 10. The handle terminates at some distance from the application surface to provide a barrier between the two.

Para impedir el frotamiento de cualquier residuo sobre otras superficies, por ejemplo, toallas o personas, tales como miembros de la familia del usuario del sistema aplicador, se proporciona un tapón higiénico 11, hecho, por ejemplo, de policarbonato, para cubrir la superficie de aplicación después del uso.To prevent rubbing of any residue on other surfaces, for example, towels or people, such as members of the user's family of the applicator system, a hygienic plug 11, made, for example, of polycarbonate, is provided to cover the surface of application after use.

Las Figuras 3A a 3D ilustran las etapas típicas de un método para aplicar un gel en la piel humana con el presente aplicador. Se retira el tapón higiénico de la superficie de aplicación (Figura 3A) y se retira el aplicador del dispensador (Figura 3B), sin un orden específico. Se mide una dosis individual de gel sobre la superficie de aplicación (Figura 3C) y la dosis se aplica sobre la piel, esparciendo preferentemente el gel sobre una superficie más amplia (Figura 3D) para facilitar la absorción. Si se indica una cantidad doble o triple, se pueden repetir correspondientemente estas dos últimas etapas.Figures 3A to 3D illustrate the typical steps of a method for applying a gel on human skin with the present applicator. The hygienic cap is removed from the application surface (Figure 3A) and the applicator is removed from the dispenser (Figure 3B), without a specific order. An individual gel dose is measured on the application surface (Figure 3C) and the dose is applied on the skin, preferably spreading the gel on a wider surface (Figure 3D) to facilitate absorption. If a double or triple quantity is indicated, these last two steps can be repeated correspondingly.

El sistema aplicador de acuerdo con la presente invención permite el uso de bombas medidoras convencionales, fabricadas en grandes cantidades y, de esta manera, proporcionan una buena exactitud a costos relativamente bajos, y hace posible una transferencia esencialmente completa de la cantidad de líquido viscoso medido sobre la superficie de aplicación de esa superficie en la piel.The applicator system according to the present invention allows the use of conventional metering pumps, manufactured in large quantities and, thus, provide good accuracy at relatively low costs, and enables an essentially complete transfer of the amount of viscous liquid measured. on the application surface of that surface on the skin.

ExperimentosExperiments

Se llevó a cabo un estudio de escalamiento secuencial de dosis, sin enmascaramiento, en fase 2 en 18 varones hipogonádicos adultos, es decir, varones que tenían una concentración de testosterona en suero por la mañana de línea de referencia <300 ng/dl, para evaluar la farmacocinética de tres volúmenes (1,25, 2,50 y 3,75 ml) de una formulación de gel de testosterona. La formulación de gel consistió en 2 % en peso de testosterona, 44 % en peso de etanol, 20,0 % en peso de propilenglicol, 5 % en peso de éter monoetílico de dietilenglicol, 1,20 % en peso de carbómero, 0,35 % en peso de trietanolamina, 0,06 % en peso de edetato disódico y agua (en lo sucesivo “el gel”). Se administró en el hombro/brazo superior, ya sea con el aplicador mostrado en las Figuras y como se ha descrito anteriormente o por medio de la aplicación manual.A dose sequential scaling study was carried out, without masking, in phase 2 in 18 adult hypogonadic men, that is, men who had a serum testosterone concentration in the morning of reference line <300 ng / dl, for evaluate the pharmacokinetics of three volumes (1.25, 2.50 and 3.75 ml) of a testosterone gel formulation. The gel formulation consisted of 2% by weight of testosterone, 44% by weight of ethanol, 20.0% by weight of propylene glycol, 5% by weight of diethylene glycol monoethyl ether, 1.20% by weight of carbomer, 0, 35% by weight of triethanolamine, 0.06% by weight of disodium edetate and water (hereinafter "the gel"). It was administered in the shoulder / upper arm, either with the applicator shown in the Figures and as described above or by means of manual application.

Los objetivos del estudio en varones hipogonádicos adultos eran:The objectives of the study in adult hypogonadic males were:

1. investigar la farmacocinética en estado estacionario de la testosterona total (y dihidrotestosterona (DHT)) después de 7 días de tratamiento con cada uno de los tres volúmenes (1,25, 2,50 y 3,75 ml) del gel aplicado con el aplicador de la invención en el hombro/brazo superior;1. investigate the steady-state pharmacokinetics of total testosterone (and dihydrotestosterone (DHT)) after 7 days of treatment with each of the three volumes (1.25, 2.50, and 3.75 ml) of the gel applied with the applicator of the invention in the shoulder / upper arm;

2. investigar la farmacocinética en estado estacionario de la testosterona total (y DHT) después de 7 días de tratamiento con un volumen (2,50 ml) del gel aplicado manualmente en el hombro/brazo superior.2. investigate the steady-state pharmacokinetics of total testosterone (and DHT) after 7 days of treatment with a volume (2.50 ml) of the gel applied manually to the shoulder / upper arm.

El gel, cuando se administró mediante un aplicador de la invención, se suministró en alícuotas de 1,25 ml (23 mg/accionamiento de la bomba). Un total de 1,25 ml (23 mg, 1 accionamiento de la bomba, 2,50 ml (46 mg, 2 accionamientos de la bomba) o 3,75 ml (70 mg, 3 accionamientos de la bomba) se administraron por aplicación. Se aplicaron en los sujetos 2,50 ml del gel manualmente durante 7 días, seguido por un período de lavado de 7 días. Después del lavado, se aplicaron a los sujetos tres volúmenes del gel (1,25, 2,50 y 3,75 ml) en una forma de escalamiento secuencial con un aplicador de la invención, sin período de lavado entre fases de tratamiento (cada siete días). Los niveles de testosterona total y DHT en sangre se determinaron antes de la aplicación y en 2, 4, 6, 8, 10, 12 y 24 horas después de la aplicación en las Visitas 4 (2,50 ml, manual), 7 (1,25 ml, aplicador), 9 (2,50 ml, aplicador) y 11 (3,75 ml, aplicador) para la determinación del AUCt (Área Bajo la Curva), Cmáx (concentración máxima), Cmedia (concentración promedio) y Tasa Estimada de Pacientes que Responden (porcentaje de pacientes que tenían una concentración de testosterona total en el intervalo terapéutico, de 300 a 1.050 ng/dl). También se preguntó al paciente para establecer su preferencia por un método particular de aplicación.The gel, when administered by an applicator of the invention, was delivered in 1.25 ml aliquots (23 mg / pump drive). A total of 1.25 ml (23 mg, 1 pump drive, 2.50 ml (46 mg, 2 pump drives) or 3.75 ml (70 mg, 3 pump drives) were administered per application 2.50 ml of the gel were applied to the subjects manually for 7 days, followed by a washing period of 7 days After washing, three volumes of the gel (1.25, 2.50 and 3) were applied to the subjects. , 75 ml) in a sequential scaling form with an applicator of the invention, without a washout period between treatment phases (every seven days) Total blood testosterone and DHT levels were determined before application and in 2, 4, 6, 8, 10, 12 and 24 hours after application in Visits 4 (2.50 ml, manual), 7 (1.25 ml, applicator), 9 (2.50 ml, applicator) and 11 (3.75 ml, applicator) for the determination of AUCt (Area Under the Curve), Cmax (maximum concentration), Cmedia (average concentration) and Estimated Rate of Responding Patients (percentage of patients who had a total testosterone concentration in the therapeutic range, from 300 to 1050 ng / dl). The patient was also asked to establish his preference for a particular method of application.

La duración del período de tratamiento para cada sujeto desde la visita de selección hasta la última visita fue de aproximadamente 70 días.The duration of the treatment period for each subject from the screening visit to the last visit was approximately 70 days.

Los resultados se muestran en las Tablas 1 y 2 a continuación. The results are shown in Tables 1 and 2 below.

La Tabla 1 muestra un aumento esencialmente proporcional de AUCt, Cmáx y Cmedia con una dosis aumentada, confirmando que el aplicador proporciona una transferencia exacta de las cantidades medidas del gel desde la superficie de aplicación en la piel. Esta proporcionalidad se puede emplear para establecer de manera relativamente rápida la dosificación correcta para un paciente particular.Table 1 shows an essentially proportional increase of AUCt, Cmax and Cmedia with an increased dose, confirming that the applicator provides an accurate transfer of the measured amounts of the gel from the application surface on the skin. This proportionality can be used to establish the correct dosage for a particular patient relatively quickly.

La Tabla 2 muestra una variabilidad reducida de AUC^t, Cmáx y Cmedia, cuando el gel se administra con el aplicador en lugar de con la mano. Esto también confirma una transferencia más exacta. Además, la Tabla 2 muestra una tasa de pacientes que responden más alta, lo que indica una mayor eficacia del gel cuando se administra con el aplicador de acuerdo con la presente invención.Table 2 shows a reduced variability of AUC ^t , Cmax and Cmedia, when the gel is administered with the applicator instead of by hand. This also confirms a more accurate transfer. In addition, Table 2 shows a rate of patients responding higher, which indicates a greater efficacy of the gel when administered with the applicator according to the present invention.

Además, 15 de los 18 sujetos prefirieron el uso del aplicador frente a la aplicación manual, es decir, el aplicador proporciona un incentivo para la administración correcta y eficaz del gel.In addition, 15 of the 18 subjects preferred the use of the applicator over manual application, that is, the applicator provides an incentive for the correct and effective administration of the gel.

La invención no está restringida a las realizaciones descritas anteriormente, que se pueden variar de una serie de maneras dentro del alcance de las reivindicaciones. The invention is not restricted to the embodiments described above, which may be varied in a number of ways within the scope of the claims.

Claims

An applicator system (1) for the application of a viscous liquid, in particular, a transdermal pharmaceutical formulation, in human skin comprising:

a measuring dispenser (2) which, in turn, comprises a container containing the viscous liquid and a pump (5) for measuring the liquid and

an applicator (3) detachably connected to the dispenser (2) and comprising an application surface (6) for receiving a measured quantity of the liquid from the dispenser (2),

characterized in that the application surface (6) is convex and continuous, and that a hygienic plug (11) is provided to cover the application surface (6).

2. Applicator system (1) according to claim 1, wherein the application surface (6) is rigid.

3. Applicator system (6) according to claim 2, wherein the material forming the application surface (6) has a Young's modulus of at least 1.5 GPa.

4. Applicator system (1) according to claim 2 or 3, wherein the application surface (1) has a texture of stage 21 or more smooth.

5. Applicator system (1) according to any one of the preceding claims, wherein the dispenser (2) has a measurement accuracy of / - 15% and / or is configured to provide an amount measured per supply in the range from 0.5 to 2.5 ml.

6. Applicator system (1) according to any one of the preceding claims, wherein the applicator (3) also functions as a cap for the dispenser (2).

7. Applicator system (1) according to claim 6, wherein the applicator (3) comprises a sleeve (8) for receiving and securing the dispenser (2).

8. Applicator system (1) according to claim 7, wherein the applicator (3) has a total length of at least 6.5 centimeters and / or at least 50% of the length of the applicator (3) ) is suitable as a handle (10).

9. Applicator system (1) according to any one of the preceding claims, wherein the application surface (6) comprises a symbol (9) to mark the optimal location for measuring the viscous liquid.

10. Applicator system (1) according to any one of the preceding claims, wherein the viscous liquid has a viscosity of at least 3000 mPa.s (3,000 centipoise) (at 25 ° C).

11. Applicator system (1) according to any one of the preceding claims, wherein the viscous liquid contains testosterone or a derivative thereof.

12. Applicator system (1) according to any one of the preceding claims, wherein the pharmaceutical formulation comprises at least one active agent and a solvent system present in an amount sufficient to solubilize at least one active agent.

13. Applicator system (1) according to claim 12, wherein the at least one active agent is testosterone or a derivative thereof.

14. Applicator system (1) according to claim 12 or 13, wherein the formulation comprises alkanol in an amount of between about 5-50% by weight, a polyalcohol in an amount between about 1-30% by weight, a permeation enhancer in an amount of between about 0.2-25% by weight, a gelling agent in an amount of between about 0.05-4% by weight, a neutralizing agent in an amount of between about 0.05 -1% by weight and a chelating agent in an amount of between about 0.001-5.0% by weight.

15. Applicator system (1) according to claim 14, wherein the formulation comprises 1% by weight-2% by weight of testosterone, C2-C4 alkanol, polyalcohol and diethylene glycol monoalkyl ether, wherein said formulation is essentially free of long-chain fatty alcohols, long-chain fatty acids and long-chain fatty esters.

16. Applicator system (1) according to claim 15, wherein the formulation comprises 1% by weight-2% by weight of testosterone, 44.0% by weight of ethanol, 20.0% by weight of propylene glycol and 5.0% by weight of diethylene glycol monoethyl ether, wherein said formulation is essentially free of chain fatty alcohols long, long chain fatty acids and long chain fatty esters.

17. Applicator system (1) according to claim 16, wherein the formulation comprises 1% by weight-2% by weight of testosterone, 44.0% by weight of ethanol, 20.0% by weight of propylene glycol, 5.0% by weight of diethylene glycol monoethyl ether, 1.20% by weight of carbomer, 0.35% by weight of triethanolamine, 0.06% by weight of disodium edetate and water, in which the formulation is essentially free of long chain fatty alcohols, long chain fatty acids and long chain fatty esters.

18. Applicator system (1) according to claim 17, wherein the formulation consists of 1% by weight-2% by weight of testosterone, 44.0% by weight of ethanol, 20.0% by weight of propylene glycol , 5.0% by weight of diethylene glycol monoethyl ether, 1.20% by weight of carbomer, 0.35% by weight of triethanolamine, 0.06% by weight of disodium edetate and water.

19. Applicator system (1) according to claims 15-18, wherein the formulation comprises 2% by weight of testosterone.

20. A kit comprising an applicator system (1) of any one of the preceding claims and instructions for the use thereof.

21. A kit according to claim 20 adapted to supply 1.25 ml per supply of a formulation consisting of 2% by weight of testosterone, 44.0% by weight of ethanol, 20.0% by weight of propylene glycol, 5.0% by weight of diethylene glycol monoethyl ether, 1.20% by weight of carbomer, 0.35% by weight of triethanolamine, 0.06% by weight of disodium edetate and water.