ES2709357T3 - Methods of predicting the outcome of a cancer in a patient by analyzing gene expression - Google Patents
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Abstract
Un método de predicción del desenlace de un cáncer en un paciente que comprende una etapa que consiste en determinar el nivel de expresión de un grupo de genes en una muestra obtenida de dicho paciente, en donde dicho grupo de genes comprende al menos 5 genes seleccionados del grupo que consiste en GZMH, IFNG, CXCL13, GNLY, LAG3, ITGAE, CCL5, CXCL9, PF4, IL17A, TSLP, REN, IHH, PROM1 y VEGFA.A method of predicting the outcome of a cancer in a patient comprising a step that consists of determining the level of expression of a group of genes in a sample obtained from said patient, wherein said group of genes comprises at least 5 genes selected from group consisting of GZMH, IFNG, CXCL13, GNLY, LAG3, ITGAE, CCL5, CXCL9, PF4, IL17A, TSLP, REN, IHH, PROM1 and VEGFA.
Description
DESCRIPCIONDESCRIPTION
Metodos de prediccion del desenlace de un cancer en un paciente analizando la expresion genicaMethods of predicting the outcome of a cancer in a patient by analyzing the genetic expression
Campo de la invencionField of the invention
La presente invencion se refiere a un metodo de prediccion del desenlace de un cancer en un paciente analizando la expresion genica en una muestra obtenida de dicho paciente.The present invention relates to a method of predicting the outcome of a cancer in a patient by analyzing the gene expression in a sample obtained from said patient.
Antecedentes de la invencionBackground of the invention
El cancer sigue siendo un problema de salud publica grave en los pafses desarrollados. Por consiguiente, para ser mas eficaz, el tratamiento del cancer requiere no solo la deteccion y el tratamiento precoz o la eliminacion del tumor maligno, sino una evaluacion fiable de la gravedad del tumor maligno y una prediccion de la probabilidad de recidiva del cancer. El estadio de un cancer indica hasta que punto se ha extendido un cancer. La estadificacion es importante debido a que el tratamiento se decide frecuentemente segun el estadio de un cancer. Hasta la fecha, los canceres se clasifican generalmente segun el sistema UICC-TNM. El sistema de clasificacion TNM (de "Tumor-Nodo-Metastasis") usa el tamano del tumor, la presencia o ausencia de tumor en ganglios linfaticos regionales, y la presencia o ausencia de metastasis a distancia, para asignar un estadio al tumor. El sistema TNM se desarrollo a partir de la observacion de que pacientes con tumores pequenos tienen mejor pronostico que aquellos con tumores de mayor tamano en el sitio primario. En general, los pacientes con tumores confinados al sitio primario tienen mejor pronostico que aquellos con afectacion de los ganglios linfaticos regionales, que a su vez es mejor que para aquellos con diseminacion a distancia de la enfermedad a otros organos. Por consiguiente, el cancer puede dividirse generalmente en cuatro estadios. El estadio I es cancer muy localizado sin cancer en los ganglios linfaticos. El cancer de estadio II se ha extendido a los ganglios linfaticos. El cancer de estadio III se ha extendido cerca de donde el cancer empezo. El cancer de estadio IV se ha extendido a otra parte del cuerpo. El estadio asignado se usa como base para la seleccion de una terapia apropiada y para fines de pronostico.Cancer remains a serious public health problem in developed countries. Therefore, to be more effective, the treatment of cancer requires not only the detection and early treatment or removal of the malignant tumor, but a reliable assessment of the severity of the malignancy and a prediction of the likelihood of cancer recurrence. The stage of a cancer indicates to what extent cancer has spread. Staging is important because the treatment is often decided according to the stage of a cancer. To date, cancers are generally classified according to the UICC-TNM system. The TNM classification system (of "Tumor-Node-Metastasis") uses the size of the tumor, the presence or absence of tumor in regional lymph nodes, and the presence or absence of distant metastasis, to assign a stage to the tumor. The TNM system was developed from the observation that patients with small tumors have a better prognosis than those with larger tumors at the primary site. In general, patients with tumors confined to the primary site have a better prognosis than those with involvement of the regional lymph nodes, which in turn is better than those with distant dissemination of the disease to other organs. Therefore, cancer can usually be divided into four stages. Stage I is very localized cancer without cancer in the lymph nodes. Stage II cancer has spread to the lymph nodes. Stage III cancer has spread near where the cancer started. Stage IV cancer has spread to another part of the body. The assigned stage is used as a basis for the selection of an appropriate therapy and for prognostic purposes.
Las clasificaciones TNM anteriores, aunque sean utiles, son imperfectas y no permiten un pronostico fiable del desenlace de los canceres. Recientemente, Galon et al. sugirieron que analizar la expresion de genes relacionados con la respuesta inmunitaria adaptativa dentro del tumor puede ser adecuado para predecir el desenlace de un cancer en un paciente (documento WO2007045996). Asf, proporcionan un listado de genes y combinacion de los mismos que puede ser util para el pronostico de pacientes en cuanto a la progresion de cancer. Sin embargo, los metodos representados en dicho documento no senalan combinaciones particulares de genes que proporcionan un mejor rendimiento que la clasificacion TNM para predecir el desenlace de un cancer en un paciente.The previous TNM classifications, although useful, are imperfect and do not allow a reliable prediction of the outcome of the cancers. Recently, Galon et al. suggested that analyzing the expression of genes related to the adaptive immune response within the tumor may be adequate to predict the outcome of a cancer in a patient (WO2007045996). Thus, they provide a list of genes and combinations thereof that may be useful for the prognosis of patients in terms of the progression of cancer. However, the methods depicted in that document do not indicate particular combinations of genes that provide a better performance than the TNM classification for predicting the outcome of a cancer in a patient.
Compendio de la invencion:Compendium of the invention:
La presente invencion se refiere a un metodo de prediccion del desenlace de un cancer que comprende una etapa que consiste en determinar el nivel de expresion de un grupo de genes que consiste en al menos 5 genes en una muestra obtenida de dicho paciente, en donde dicho grupo de genes se selecciona del grupo que consiste en los grupos representados en la Tabla 5-15The present invention relates to a method of predicting the outcome of a cancer comprising a step that consists of determining the level of expression of a group of genes consisting of at least 5 genes in a sample obtained from said patient, wherein said group of genes is selected from the group consisting of the groups represented in Table 5-15
Descripcion detallada de la invencion:Detailed description of the invention:
La solicitud de patente internacional WO2007045996 se refiere a una seleccion general de los genes mas importantes (~300) que describen el microentorno tumoral, que se hizo sin considerar combinaciones entre ellos. El posible numero de grupos no redundantes de alrededor de 15 de los 300 genes descritos en la solicitud de patente internacional WO2007045996 supera 1,0E+37. Para limitar el numero de grupos, solo se usaron 15 genes que se mantuvieron altamente significativos con la prueba del orden logantmico despues de validacion cruzada de l0Ox en una cohorte de 77 pacientes en estadio de Estadio I/II/III. Por consiguiente, la presente invencion se centra en la exactitud predictiva de un modelo de Cox multivariante basado en un numero acumulado de combinaciones de genes en vez de en la importancia de genes individuales. Mas particularmente, la presente descripcion se refiere a diversos grupos de genes para predecir el desenlace de un cancer en el paciente (Tabla 1 a Tabla 15). Se demostro, determinando las curvas ROC para cada uno de dichos grupos, que la mayona de ellos proporcionan mayores sensibilidades y selectividades que la clasificacion UICC-TNM.The international patent application WO2007045996 refers to a general selection of the most important genes (~ 300) that describe the tumor microenvironment, which was done without considering combinations between them. The possible number of non-redundant groups of about 15 of the 300 genes described in the international patent application WO2007045996 exceeds 1.0E + 37. To limit the number of groups, only 15 genes were used that were highly significant with the logarithmic order test after cross-validation of l0Ox in a cohort of 77 patients in Stage I / II / III stage. Accordingly, the present invention focuses on the predictive accuracy of a multivariate Cox model based on an accumulated number of gene combinations rather than on the importance of individual genes. More particularly, the present disclosure refers to various groups of genes to predict the outcome of a cancer in the patient (Table 1 to Table 15). It was demonstrated, by determining the ROC curves for each of said groups, that most of them provide higher sensitivities and selectivities than the UICC-TNM classification.
Por consiguiente, la presente invencion se refiere a un metodo de prediccion del desenlace de un cancer en un paciente que comprende una etapa que consiste en determinar el nivel de expresion de un grupo de genes que consiste en al menos 5 genes en una muestra obtenida de dicho paciente, en donde dicho grupo de genes comprende al menos 5 genes seleccionados del grupo que consiste en GZMH, IFNG, CXCL13, GNLY, LAG3, ITGAE, CCL5, CXCL9, PF4, IL17A, TSLP, REN, IHH, PROM1 y VEGFA.Accordingly, the present invention relates to a method of predicting the outcome of a cancer in a patient comprising a step of determining the level of expression of a group of genes consisting of at least 5 genes in a sample obtained from said patient, wherein said group of genes comprises at least 5 genes selected from the group consisting of GZMH, IFNG, CXCL13, GNLY, LAG3, ITGAE, CCL5, CXCL9, PF4, IL17A, TSLP, REN, IHH, PROM1 and VEGFA.
Todos los genes concernientes a la invencion son de por sf conocidos, y se enumeran en las siguientes Tablas A: All genes concerning the invention are known per se, and are listed in the following Tables A:
Tabla A: listado de genes segun la invencionTable A: list of genes according to the invention
La expresion "grupo de genes" se refiere a un conjunto de al menos un gen seleccionado del grupo que consiste en los genes de la Tabla A. Por consiguiente, dicho grupo de genes puede comprender 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16 o 17 genes de la Tabla A.The term "gene group" refers to a set of at least one gene selected from the group consisting of the genes of Table A. Accordingly, said group of genes may comprise 1,2,3,4,5,6 , 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16 or 17 genes of Table A.
Como se emplea en esta memoria, el termino "paciente" indica un mairnfero. En una realizacion preferida de la invencion, un paciente segun la invencion es un ser humano.As used herein, the term "patient" indicates a mairnfero. In a preferred embodiment of the invention, a patient according to the invention is a human being.
El termino "muestra" significa cualquier muestra de tejido procedente del paciente. Dicha muestra de tejido se obtiene con el fin de evaluacion in vitro. La muestra puede ser una recien obtenida, congelada, fijada (p. ej., fijada en formalina) o incluida (p. ej., incluida en parafina). En una realizacion particular, la muestra es el resultado de una biopsia realizada en la muestra de tumor del paciente. Por ejemplo, una biopsia endoscopica realizada en el intestino del paciente afectado por un cancer colorrectal.The term "sample" means any sample of tissue from the patient. Said tissue sample is obtained for the purpose of in vitro evaluation . The sample can be freshly obtained, frozen, fixed (eg, fixed in formalin) or included (eg, included in paraffin). In a particular embodiment, the sample is the result of a biopsy performed on the patient's tumor sample. For example, an endoscopic biopsy performed on the intestine of the patient affected by colorectal cancer.
Grupos de genes basados en GNLYGene groups based on GNLY
Un aspecto de la invencion se refiere a un metodo de prediccion del desenlace de un cancer en un paciente que comprende una etapa que consiste en determinar el nivel de expresion de un grupo de genes en una muestra obtenida de dicho paciente, en donde dicho grupo de genes comprende GNLY.One aspect of the invention relates to a method of predicting the outcome of a cancer in a patient comprising a step which consists in determining the level of expression of a group of genes in a sample obtained from said patient, wherein said group of genes comprises GNLY.
Los inventores han demostrado de hecho que dicho gen proporciona una mayor exactitud para predecir el desenlace de un cancer que la clasificacion UICC-TNM (es decir, el gen proporciona una curva ROC que da como resultado una mayor area bajo la curva que aquella con TNM) (vease la Tabla 1).The inventors have in fact demonstrated that said gene provides greater accuracy in predicting the outcome of a cancer than the UICC-TNM classification (ie, the gene provides an ROC curve that results in a greater area under the curve than that with TNM). ) (see Table 1).
En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 5 genes. Por ejemplo, dicho grupo de genes puede seleccionarse segun cualquier combinacion descrita en la Tabla 5 que comprende GNLY. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion IFNG GNLY PF4 IL17A REN.In a particular embodiment, the group of genes consists of the combination of 5 genes. For example, said group of genes can be selected according to any combination described in Table 5 comprising GNLY. In a particular embodiment, the group of genes consists of the IFNG GNLY PF4 IL17A REN combination.
En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 6 genes. Por ejemplo, dicho grupo de genes puede seleccionarse segun cualquier combinacion descrita en la Tabla 6 que comprende GNLY. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion IFNG GNLY ITGAE PF4 IL17A REN. In a particular embodiment, the group of genes consists of the combination of 6 genes. For example, said group of genes may be selected according to any combination described in Table 6 comprising GNLY. In a particular embodiment, the group of genes consists of the IFNG combination GNLY ITGAE PF4 IL17A REN.
En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 7 genes. Por ejemplo, dicho grupo de genes puede seleccionarse segun cualquier combinacion descrita en la Tabla 7 que comprende GNLY. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion IFNG GNLY ITGAE CCL5 PF4 IL17A REN.In a particular embodiment, the group of genes consists of the combination of 7 genes. For example, said group of genes can be selected according to any combination described in Table 7 comprising GNLY. In a particular embodiment, the group of genes consists of the IFNG combination GNLY ITGAE CCL5 PF4 IL17A REN.
En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 8 genes. Por ejemplo, dicho grupo de genes puede seleccionarse segun cualquier combinacion descrita en la Tabla 8 que comprende GNLY. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion IFNG GNLY ITGAE CCL5 PF4 IL17A REN PROM1.In a particular embodiment, the group of genes consists of the combination of 8 genes. For example, said group of genes can be selected according to any combination described in Table 8 comprising GNLY. In a particular embodiment, the group of genes consists of the IFNG combination GNLY ITGAE CCL5 PF4 IL17A REN PROM1.
En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 9 genes. Por ejemplo, dicho grupo de genes puede seleccionarse segun cualquier combinacion descrita en la Tabla 9 que comprende GNLY. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion GZMH IFNG GNLY ITGAE CCL5 PF4 IL17A REN PROM1.In a particular embodiment, the group of genes consists of the combination of 9 genes. For example, said group of genes can be selected according to any combination described in Table 9 comprising GNLY. In a particular embodiment, the group of genes consists of the combination GZMH IFNG GNLY ITGAE CCL5 PF4 IL17A REN PROM1.
En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 10 genes. Por ejemplo, dicho grupo de genes puede seleccionarse segun cualquier combinacion descrita en la Tabla 10 que comprende GNLY. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion GZMH IFNG GNLY ITGAE CCL5 PF4 IL17A REN PROM1 VEGFA.In a particular embodiment, the group of genes consists of the combination of 10 genes. For example, said group of genes can be selected according to any combination described in Table 10 comprising GNLY. In a particular embodiment, the group of genes consists of the combination GZMH IFNG GNLY ITGAE CCL5 PF4 IL17A REN PROM1 VEGFA.
En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 11 genes. Por ejemplo, dicho grupo de genes puede seleccionarse segun cualquier combinacion descrita en la Tabla 11 que comprende GNLY. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion GZMH IFNG GNLY ITGAE CCL5 PF4 IL17A REN IHH PROM1 VEGFA.In a particular embodiment, the group of genes consists of the combination of 11 genes. For example, said group of genes can be selected according to any combination described in Table 11 comprising GNLY. In a particular embodiment, the group of genes consists of the combination GZMH IFNG GNLY ITGAE CCL5 PF4 IL17A REN IHH PROM1 VEGFA.
En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 12 genes. Por ejemplo, dicho grupo de genes puede seleccionarse segun cualquier combinacion descrita en la Tabla 12 que comprende GNLY. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion GZMH IFNG GNLY ITGAE CCL5 PF4 IL17A TSLP REN IHH PROM1 VEGFA.In a particular embodiment, the group of genes consists of the combination of 12 genes. For example, said group of genes can be selected according to any combination described in Table 12 comprising GNLY. In a particular embodiment, the group of genes consists of the combination GZMH IFNG GNLY ITGAE CCL5 PF4 IL17A TSLP REN IHH PROM1 VEGFA.
En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 13 genes. Por ejemplo, dicho grupo de genes puede seleccionarse segun cualquier combinacion descrita en la Tabla 13 que comprende GNLY. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion GZMH IFNG Gn LY LAG3 ITGAE CCL5 PF4 IL17A TSLP REN IHH PROM1 VEGFA.In a particular embodiment, the group of genes consists of the combination of 13 genes. For example, said group of genes can be selected according to any combination described in Table 13 comprising GNLY. In a particular embodiment, the group of genes consists of the combination GZMH IFNG Gn LY LAG3 ITGAE CCL5 PF4 IL17A TSLP REN IHH PROM1 VEGFA.
En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 14 genes. Por ejemplo, dicho grupo de genes puede seleccionarse segun cualquier combinacion descrita en la Tabla 14 que comprende GNLY. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion GZMH IFNG Gn LY LAG3 ITGAE CCL5 CXCL9 PF4 IL17A TSLP REN IHH PROM1 VEGFA.In a particular embodiment, the group of genes consists of the combination of 14 genes. For example, said group of genes may be selected according to any combination described in Table 14 comprising GNLY. In a particular embodiment, the group of genes consists of the combination GZMH IFNG Gn LY LAG3 ITGAE CCL5 CXCL9 PF4 IL17A TSLP REN IHH PROM1 VEGFA.
En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 15 genes. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion GZMH IFNG CXCL13 GNLY LAG3 ITGAE CCL5 CXCL9 PF4 IL17A TSLP REN IHH PROM1 VEGFA.In a particular embodiment, the group of genes consists of the combination of 15 genes. In a particular embodiment, the group of genes consists of the combination GZMH IFNG CXCL13 GNLY LAG3 ITGAE CCL5 CXCL9 PF4 IL17A TSLP REN IHH PROM1 VEGFA.
Grupos de genes basados en LAG3:Groups of genes based on LAG3:
Un aspecto de la invencion se refiere a un metodo de prediccion del desenlace de un cancer en un paciente que comprende una etapa que consiste en determinar el nivel de expresion de un grupo de genes en una muestra obtenida de dicho paciente, en donde dicho grupo de genes comprende LAG3.One aspect of the invention relates to a method of predicting the outcome of a cancer in a patient comprising a step which consists in determining the level of expression of a group of genes in a sample obtained from said patient, wherein said group of genes comprises LAG3.
Los inventores han demostrado de hecho que dicho gen proporciona una mayor exactitud para predecir el desenlace de un cancer que la clasificacion UICC-TNM (es decir, el gen proporciona una curva ROC que da como resultado una mayor area bajo la curva que aquella con TNM) (vease la Tabla 1).The inventors have in fact demonstrated that said gene provides greater accuracy in predicting the outcome of a cancer than the UICC-TNM classification (ie, the gene provides an ROC curve that results in a greater area under the curve than that with TNM). ) (see Table 1).
En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 5 genes. Por ejemplo, dicho grupo de genes puede seleccionarse segun cualquier combinacion descrita en la Tabla 5 que comprende LAG3. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion GNLY LAG3 PF4 IL17A REN.In a particular embodiment, the group of genes consists of the combination of 5 genes. For example, said group of genes can be selected according to any combination described in Table 5 comprising LAG3. In a particular embodiment, the group of genes consists of the combination GNLY LAG3 PF4 IL17A REN.
En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 6 genes. Por ejemplo, dicho grupo de genes puede seleccionarse segun cualquier combinacion descrita en la Tabla 6 que comprende LAG3. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion IFNG GNLY LAG3 PF4 IL17A REN. In a particular embodiment, the group of genes consists of the combination of 6 genes. For example, said group of genes can be selected according to any combination described in Table 6 comprising LAG3. In a particular embodiment, the group of genes consists of the IFNG combination GNLY LAG3 PF4 IL17A REN.
En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 7 genes. Por ejemplo, dicho grupo de genes puede seleccionarse segun cualquier combinacion descrita en la Tabla 7 que comprende LAG3. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion IFNG GNLY LAG3 CCL5 PF4 IL17A REN.In a particular embodiment, the group of genes consists of the combination of 7 genes. For example, said group of genes can be selected according to any combination described in Table 7 comprising LAG3. In a particular embodiment, the group of genes consists of the IFNG combination GNLY LAG3 CCL5 PF4 IL17A REN.
En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 8 genes. Por ejemplo, dicho grupo de genes puede seleccionarse segun cualquier combinacion descrita en la Tabla 8 que comprende LAG3. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion IFNG GNLY LAG3 ITGAE CCL5 PF4 IL17A REN.In a particular embodiment, the group of genes consists of the combination of 8 genes. For example, said group of genes can be selected according to any combination described in Table 8 comprising LAG3. In a particular embodiment, the group of genes consists of the IFNG combination GNLY LAG3 ITGAE CCL5 PF4 IL17A REN.
En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 9 genes. Por ejemplo, dicho grupo de genes puede seleccionarse segun cualquier combinacion descrita en la Tabla 9 que comprende LAG3. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion IFNG GNLY LAG3 ITGAE CCL5 PF4 IL17A REN PROM1.In a particular embodiment, the group of genes consists of the combination of 9 genes. For example, said group of genes can be selected according to any combination described in Table 9 comprising LAG3. In a particular embodiment, the group of genes consists of the IFNG combination GNLY LAG3 ITGAE CCL5 PF4 IL17A REN PROM1.
En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 10 genes. Por ejemplo, dicho grupo de genes puede seleccionarse segun cualquier combinacion descrita en la Tabla 10 que comprende LAG3. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion GZMH IFNG GNLY LAG3 ITGAE CCL5 PF4 IL17A REN PROM1.In a particular embodiment, the group of genes consists of the combination of 10 genes. For example, said group of genes can be selected according to any combination described in Table 10 comprising LAG3. In a particular embodiment, the group of genes consists of the combination GZMH IFNG GNLY LAG3 ITGAE CCL5 PF4 IL17A REN PROM1.
En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 11 genes. Por ejemplo, dicho grupo de genes puede seleccionarse segun cualquier combinacion descrita en la Tabla 11 que comprende LAG3. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion GZMH IFNG GNLY LAG3 ITGAE CCL5 PF4 IL17A REN PROM1 VEGFA.In a particular embodiment, the group of genes consists of the combination of 11 genes. For example, said group of genes can be selected according to any combination described in Table 11 comprising LAG3. In a particular embodiment, the group of genes consists of the combination GZMH IFNG GNLY LAG3 ITGAE CCL5 PF4 IL17A REN PROM1 VEGFA.
En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 12 genes. Por ejemplo, dicho grupo de genes puede seleccionarse segun cualquier combinacion descrita en la Tabla 12 que comprende LAG3. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion GZMH IFNG GNLY LAG3 ITGAE CCL5 PF4 IL17A REN IHH PROM1 VEGFA.In a particular embodiment, the group of genes consists of the combination of 12 genes. For example, said group of genes can be selected according to any combination described in Table 12 comprising LAG3. In a particular embodiment, the group of genes consists of the combination GZMH IFNG GNLY LAG3 ITGAE CCL5 PF4 IL17A REN IHH PROM1 VEGFA.
En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 13 genes. Por ejemplo, dicho grupo de genes puede seleccionarse segun cualquier combinacion descrita en la Tabla 13 que comprende LAG3. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion GZMH IFNG GNLY LAG3 ITGAE CCL5 PF4 IL17A TSLP REN IHH PROM1 VEGFA.In a particular embodiment, the group of genes consists of the combination of 13 genes. For example, said group of genes can be selected according to any combination described in Table 13 comprising LAG3. In a particular embodiment, the group of genes consists of the combination GZMH IFNG GNLY LAG3 ITGAE CCL5 PF4 IL17A TSLP REN IHH PROM1 VEGFA.
En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 14 genes. Por ejemplo, dicho grupo de genes puede seleccionarse segun cualquier combinacion descrita en la Tabla 14 que comprende LAG3. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion GZMH IFNG GNLY LAG3 ITGAE CCL5 CXCL9 PF4 IL17A TSLP REN IHH PROM1 VEGFA.In a particular embodiment, the group of genes consists of the combination of 14 genes. For example, said group of genes can be selected according to any combination described in Table 14 comprising LAG3. In a particular embodiment, the group of genes consists of the combination GZMH IFNG GNLY LAG3 ITGAE CCL5 CXCL9 PF4 IL17A TSLP REN IHH PROM1 VEGFA.
En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 15 genes. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion GZMH IFNG CXCL13 GNLY LAG3 ITGAE CCL5 CXCL9 PF4 IL17A TSLP REN IHH PROM1 VEGFA.In a particular embodiment, the group of genes consists of the combination of 15 genes. In a particular embodiment, the group of genes consists of the combination GZMH IFNG CXCL13 GNLY LAG3 ITGAE CCL5 CXCL9 PF4 IL17A TSLP REN IHH PROM1 VEGFA.
Grupos de genes basados en CXCL13:Groups of genes based on CXCL13:
Un aspecto de la invencion se refiere a un metodo de prediccion del desenlace de un cancer en un paciente que comprende una etapa que consiste en determinar el nivel de expresion de un grupo de genes en una muestra obtenida de dicho paciente, en donde dicho grupo de genes comprende CXCL13.One aspect of the invention relates to a method of predicting the outcome of a cancer in a patient comprising a step which consists in determining the level of expression of a group of genes in a sample obtained from said patient, wherein said group of genes comprises CXCL13.
Los inventores han demostrado de hecho que dicho gen proporciona una mayor exactitud para predecir el desenlace de un cancer que la clasificacion UICC-TNM (es decir, el gen proporciona una curva ROC que da como resultado una mayor area bajo la curva que aquella con TNM) (vease la Tabla 1).The inventors have in fact demonstrated that said gene provides greater accuracy in predicting the outcome of a cancer than the UICC-TNM classification (ie, the gene provides an ROC curve that results in a greater area under the curve than that with TNM). ) (see Table 1).
En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 5 genes. Por ejemplo, dicho grupo de genes puede seleccionarse segun cualquier combinacion descrita en la Tabla 5 que comprende CXCL13. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion CXCL13 GNLY PF4 IL17A REN.In a particular embodiment, the group of genes consists of the combination of 5 genes. For example, said group of genes may be selected according to any combination described in Table 5 comprising CXCL13. In a particular embodiment, the group of genes consists of the combination CXCL13 GNLY PF4 IL17A REN.
En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 6 genes. Por ejemplo, dicho grupo de genes puede seleccionarse segun cualquier combinacion descrita en la Tabla 6 que comprende CXCL13. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion CXCL13 GNLY CCL5 PF4 IL17A REN. In a particular embodiment, the group of genes consists of the combination of 6 genes. For example, said group of genes can be selected according to any combination described in Table 6 comprising CXCL13. In a particular embodiment, the group of genes consists of the combination CXCL13 GNLY CCL5 PF4 IL17A REN.
En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 7 genes. Por ejemplo, dicho grupo de genes puede seleccionarse segun cualquier combinacion descrita en la Tabla 7 que comprende CXCL13. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion CXCL13 GNLY ITg A e CCL5 PF4 IL17A REN.In a particular embodiment, the group of genes consists of the combination of 7 genes. For example, said group of genes can be selected according to any combination described in Table 7 comprising CXCL13. In a particular embodiment, the group of genes consists of the combination CXCL13 GNLY ITg A and CCL5 PF4 IL17A REN.
En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 8 genes. Por ejemplo, dicho grupo de genes puede seleccionarse segun cualquier combinacion descrita en la Tabla 8 que comprende CXCL13. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion IFNG CXCL13 GNLY ITGAE CCL5 PF4 IL17A REN.In a particular embodiment, the group of genes consists of the combination of 8 genes. For example, said group of genes can be selected according to any combination described in Table 8 comprising CXCL13. In a particular embodiment, the group of genes consists of the IFNG combination CXCL13 GNLY ITGAE CCL5 PF4 IL17A REN.
En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 9 genes. Por ejemplo, dicho grupo de genes puede seleccionarse segun cualquier combinacion descrita en la Tabla 9 que comprende CXCL13. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion IFNG CXCL13 GNLY ITGAE CCL5 PF4 IL17A REN PROM1. In a particular embodiment, the group of genes consists of the combination of 9 genes. For example, said group of genes can be selected according to any combination described in Table 9 comprising CXCL13. In a particular embodiment, the group of genes consists of the IFNG combination CXCL13 GNLY ITGAE CCL5 PF4 IL17A REN PROM1.
En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 10 genes. Por ejemplo, dicho grupo de genes puede seleccionarse segun cualquier combinacion descrita en la Tabla 10 que comprende CXCL13. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion GZMH IFNG CXCL13 GNLY ITGAE CCL5 PF4 IL17A TSLP REN IHH PROM1 VEGFA.In a particular embodiment, the group of genes consists of the combination of 10 genes. For example, said group of genes may be selected according to any combination described in Table 10 comprising CXCL13. In a particular embodiment, the group of genes consists of the combination GZMH IFNG CXCL13 GNLY ITGAE CCL5 PF4 IL17A TSLP REN IHH PROM1 VEGFA.
En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 11 genes. Por ejemplo, dicho grupo de genes puede seleccionarse segun cualquier combinacion descrita en la Tabla 11 que comprende CXCL13. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion GZMH IFNG CXCL13 GNLY ITGAE CCL5 PF4 IL17A REN IHH PROM1 VEGFA.In a particular embodiment, the group of genes consists of the combination of 11 genes. For example, said group of genes can be selected according to any combination described in Table 11 comprising CXCL13. In a particular embodiment, the group of genes consists of the combination GZMH IFNG CXCL13 GNLY ITGAE CCL5 PF4 IL17A REN IHH PROM1 VEGFA.
En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 12 genes. Por ejemplo, dicho grupo de genes puede seleccionarse segun cualquier combinacion descrita en la Tabla 12 que comprende CXCL13. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion GZMH IFNG CXCL13 GNLY ITGAE CCL5 PF4 IL17A REN IHH PROM1 VEGFA.In a particular embodiment, the group of genes consists of the combination of 12 genes. For example, said group of genes can be selected according to any combination described in Table 12 comprising CXCL13. In a particular embodiment, the group of genes consists of the combination GZMH IFNG CXCL13 GNLY ITGAE CCL5 PF4 IL17A REN IHH PROM1 VEGFA.
En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 13 genes. Por ejemplo, dicho grupo de genes puede seleccionarse segun cualquier combinacion descrita en la Tabla 13 que comprende CXCL13. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion GZMH IFNG CXCL13 GNLY ITGAE CCL5 PF4 IL17A TSLP REN IHH PROM1 VEGFA.In a particular embodiment, the group of genes consists of the combination of 13 genes. For example, said group of genes can be selected according to any combination described in Table 13 comprising CXCL13. In a particular embodiment, the group of genes consists of the combination GZMH IFNG CXCL13 GNLY ITGAE CCL5 PF4 IL17A TSLP REN IHH PROM1 VEGFA.
En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 14 genes. Por ejemplo, dicho grupo de genes puede seleccionarse segun cualquier combinacion descrita en la Tabla 14 que comprende CXCL13. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion GZMH IFNG CXCL13 GNLY LAG3 ITGAE CCL5 PF4 IL17A TSLP REN IHH PROM1 VEGFA.In a particular embodiment, the group of genes consists of the combination of 14 genes. For example, said group of genes can be selected according to any combination described in Table 14 comprising CXCL13. In a particular embodiment, the group of genes consists of the combination GZMH IFNG CXCL13 GNLY LAG3 ITGAE CCL5 PF4 IL17A TSLP REN IHH PROM1 VEGFA.
En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 15 genes. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion GZMH IFNG CXCL13 GNLY LAG3 ITGAE CCL5 CXCL9 PF4 IL17A TSLP REN IHH PROM1 VEGFA.In a particular embodiment, the group of genes consists of the combination of 15 genes. In a particular embodiment, the group of genes consists of the combination GZMH IFNG CXCL13 GNLY LAG3 ITGAE CCL5 CXCL9 PF4 IL17A TSLP REN IHH PROM1 VEGFA.
Grupos de genes basados en PF4:Groups of genes based on PF4:
Un aspecto de la invencion se refiere a un metodo de prediccion del desenlace de un cancer en un paciente que comprende una etapa que consiste en determinar el nivel de expresion de un grupo de genes en una muestra obtenida de dicho paciente, en donde dicho grupo de genes comprende PF4.One aspect of the invention relates to a method of predicting the outcome of a cancer in a patient comprising a step which consists in determining the level of expression of a group of genes in a sample obtained from said patient, wherein said group of genes comprises PF4.
Los inventores han demostrado de hecho que dicho gen proporciona una mayor exactitud para predecir el desenlace de un cancer que la clasificacion UICC-TNM (es decir, el gen proporciona una curva ROC que da como resultado una mayor area bajo la curva que aquella con TNM) (vease la Tabla 1).The inventors have in fact demonstrated that said gene provides greater accuracy in predicting the outcome of a cancer than the UICC-TNM classification (ie, the gene provides an ROC curve that results in a greater area under the curve than that with TNM). ) (see Table 1).
En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 5 genes. Por ejemplo, dicho grupo de genes puede seleccionarse segun cualquier combinacion descrita en la Tabla 5 que comprende PF4. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion IFNG GNLY PF4 IL17A REN.In a particular embodiment, the group of genes consists of the combination of 5 genes. For example, said group of genes can be selected according to any combination described in Table 5 comprising PF4. In a particular embodiment, the group of genes consists of the IFNG GNLY PF4 IL17A REN combination.
En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 6 genes. Por ejemplo, dicho grupo de genes puede seleccionarse segun cualquier combinacion descrita en la Tabla 6 que comprende PF4. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion IFNG GNLY ITGAE PF4 IL17A REN. In a particular embodiment, the group of genes consists of the combination of 6 genes. For example, said group of genes can be selected according to any combination described in Table 6 comprising PF4. In a particular embodiment, the group of genes consists of the IFNG combination GNLY ITGAE PF4 IL17A REN.
En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 7 genes. Por ejemplo, dicho grupo de genes puede seleccionarse segun cualquier combinacion descrita en la Tabla 7 que comprende PF4. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion IFNG GNLY ITGAE CCL5 PF4 IL17A REN.In a particular embodiment, the group of genes consists of the combination of 7 genes. For example, said group of genes may be selected according to any combination described in Table 7 comprising PF4. In a particular embodiment, the group of genes consists of the IFNG combination GNLY ITGAE CCL5 PF4 IL17A REN.
En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 8 genes. Por ejemplo, dicho grupo de genes puede seleccionarse segun cualquier combinacion descrita en la Tabla 8 que comprende PF4. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion IFNG GNLY ITGAE CCL5 PF4 IL17A REN PROM1.In a particular embodiment, the group of genes consists of the combination of 8 genes. For example, said group of genes can be selected according to any combination described in Table 8 comprising PF4. In a particular embodiment, the group of genes consists of the IFNG combination GNLY ITGAE CCL5 PF4 IL17A REN PROM1.
En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 9 genes. Por ejemplo, dicho grupo de genes puede seleccionarse segun cualquier combinacion descrita en la Tabla 9 que comprende PF4. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion GZMH IFNG GNLY ITGAE CCL5 PF4 IL17A REN PROM1.In a particular embodiment, the group of genes consists of the combination of 9 genes. For example, said group of genes can be selected according to any combination described in Table 9 comprising PF4. In a particular embodiment, the group of genes consists of the combination GZMH IFNG GNLY ITGAE CCL5 PF4 IL17A REN PROM1.
En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 10 genes. Por ejemplo, dicho grupo de genes puede seleccionarse segun cualquier combinacion descrita en la Tabla 10 que comprende PF4. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion GZMH IFNG GNLY ITGAE CCL5 PF4 IL17A REN PROM1 VEGFA.In a particular embodiment, the group of genes consists of the combination of 10 genes. For example, said group of genes can be selected according to any combination described in Table 10 comprising PF4. In a particular embodiment, the group of genes consists of the combination GZMH IFNG GNLY ITGAE CCL5 PF4 IL17A REN PROM1 VEGFA.
En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 11 genes. Por ejemplo, dicho grupo de genes puede seleccionarse segun cualquier combinacion descrita en la Tabla 11 que comprende PF4. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion GZMH IFNG GNLY ITGAE CCL5 PF4 IL17A REN IHH PROM1 VEGFA.In a particular embodiment, the group of genes consists of the combination of 11 genes. For example, said group of genes can be selected according to any combination described in Table 11 comprising PF4. In a particular embodiment, the group of genes consists of the combination GZMH IFNG GNLY ITGAE CCL5 PF4 IL17A REN IHH PROM1 VEGFA.
En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 12 genes. Por ejemplo, dicho grupo de genes puede seleccionarse segun cualquier combinacion descrita en la Tabla 12 que comprende PF4. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion GZMH IFNG GNLY ITGAE CCL5 PF4 IL17A TSLP REN IHH PROM1 VEGFA.In a particular embodiment, the group of genes consists of the combination of 12 genes. For example, said group of genes may be selected according to any combination described in Table 12 comprising PF4. In a particular embodiment, the group of genes consists of the combination GZMH IFNG GNLY ITGAE CCL5 PF4 IL17A TSLP REN IHH PROM1 VEGFA.
En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 13 genes. Por ejemplo, dicho grupo de genes puede seleccionarse segun cualquier combinacion descrita en la Tabla 13 que comprende PF4. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion GZMH IFNG GNLY LAG3 ITGAE CCL5 PF4 IL17A TSLP REN IHH PROM1 VEGFA.In a particular embodiment, the group of genes consists of the combination of 13 genes. For example, said group of genes may be selected according to any combination described in Table 13 comprising PF4. In a particular embodiment, the group of genes consists of the combination GZMH IFNG GNLY LAG3 ITGAE CCL5 PF4 IL17A TSLP REN IHH PROM1 VEGFA.
En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 14 genes. Por ejemplo, dicho grupo de genes puede seleccionarse segun cualquier combinacion descrita en la Tabla 14 que comprende PF4. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion GZMH IFNG g NlY lAg 3 ITGAE CCL5 CXCL9 PF4 IL17A TSLP REN IHH PROM1 VEGFA.In a particular embodiment, the group of genes consists of the combination of 14 genes. For example, said group of genes can be selected according to any combination described in Table 14 comprising PF4. In a particular embodiment, the group of genes consists of the combination GZMH IFNG g NlY lAg 3 ITGAE CCL5 CXCL9 PF4 IL17A TSLP REN IHH PROM1 VEGFA.
En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 15 genes. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion GZMH IFNG CXCL13 GNLY LAG3 ITGAE CCL5 CXCL9 PF4 IL17A TSLP REN IHH PROM1 VEGFA.In a particular embodiment, the group of genes consists of the combination of 15 genes. In a particular embodiment, the group of genes consists of the combination GZMH IFNG CXCL13 GNLY LAG3 ITGAE CCL5 CXCL9 PF4 IL17A TSLP REN IHH PROM1 VEGFA.
Grupos de genes basados en CXCL9:Groups of genes based on CXCL9:
Un aspecto de la invencion se refiere a un metodo de prediccion del desenlace de un cancer en un paciente que comprende una etapa que consiste en determinar el nivel de expresion de un grupo de genes en una muestra obtenida de dicho paciente, en donde dicho grupo de genes comprende CXCL9.One aspect of the invention relates to a method of predicting the outcome of a cancer in a patient comprising a step which consists in determining the level of expression of a group of genes in a sample obtained from said patient, wherein said group of genes comprises CXCL9.
Los inventores han demostrado de hecho que dicho gen proporciona una mayor exactitud para predecir el desenlace de un cancer que la clasificacion UICC-TNM (es decir, el gen proporciona una curva ROC que da como resultado una mayor area bajo la curva que aquella con TNM) (vease la Tabla 1).The inventors have in fact demonstrated that said gene provides greater accuracy in predicting the outcome of a cancer than the UICC-TNM classification (ie, the gene provides an ROC curve that results in a greater area under the curve than that with TNM). ) (see Table 1).
En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 5 genes. Por ejemplo, dicho grupo de genes puede seleccionarse segun cualquier combinacion descrita en la Tabla 5 que comprende CXCL9. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion GNLY CXCL9 PF4 IL17A REN.In a particular embodiment, the group of genes consists of the combination of 5 genes. For example, said group of genes can be selected according to any combination described in Table 5 comprising CXCL9. In a particular embodiment, the group of genes consists of the combination GNLY CXCL9 PF4 IL17A REN.
En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 6 genes. Por ejemplo, dicho grupo de genes puede seleccionarse segun cualquier combinacion descrita en la Tabla 6 que comprende CXCL9. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion IFNG GNLY CXCL9 PF4 IL17A REN. In a particular embodiment, the group of genes consists of the combination of 6 genes. For example, said group of genes can be selected according to any combination described in Table 6 comprising CXCL9. In a particular embodiment, the group of genes consists of the IFNG combination GNLY CXCL9 PF4 IL17A REN.
En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 7 genes. Por ejemplo, dicho grupo de genes puede seleccionarse segun cualquier combinacion descrita en la Tabla 7 que comprende CXCL9. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion IFNG GNLY CCL5 CXCL9 PF4 IL17A REN.In a particular embodiment, the group of genes consists of the combination of 7 genes. For example, said group of genes may be selected according to any combination described in Table 7 comprising CXCL9. In a particular embodiment, the group of genes consists of the IFNG combination GNLY CCL5 CXCL9 PF4 IL17A REN.
En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 8 genes. Por ejemplo, dicho grupo de genes puede seleccionarse segun cualquier combinacion descrita en la Tabla 8 que comprende CXCL9. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion IFNG GNLY ITGAE CCL5 CXCL9 PF4 IL17A REN.In a particular embodiment, the group of genes consists of the combination of 8 genes. For example, said group of genes can be selected according to any combination described in Table 8 comprising CXCL9. In a particular embodiment, the group of genes consists of the IFNG combination GNLY ITGAE CCL5 CXCL9 PF4 IL17A REN.
En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 9 genes. Por ejemplo, dicho grupo de genes puede seleccionarse segun cualquier combinacion descrita en la Tabla 9 que comprende CXCL9. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion GZMH IFNG Gn LY ITGAE CCL5 CXCL9 PF4 IL17A REN.In a particular embodiment, the group of genes consists of the combination of 9 genes. For example, said group of genes can be selected according to any combination described in Table 9 comprising CXCL9. In a particular embodiment, the group of genes consists of the combination GZMH IFNG Gn LY ITGAE CCL5 CXCL9 PF4 IL17A REN.
En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 10 genes. Por ejemplo, dicho grupo de genes puede seleccionarse segun cualquier combinacion descrita en la Tabla 10 que comprende CXCL9. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion GZMH IFNG Gn LY ITGAE CCL5 CXCL9 PF4 IL17A REN VEGFA.In a particular embodiment, the group of genes consists of the combination of 10 genes. For example, said group of genes can be selected according to any combination described in Table 10 comprising CXCL9. In a particular embodiment, the group of genes consists of the combination GZMH IFNG Gn LY ITGAE CCL5 CXCL9 PF4 IL17A REN VEGFA.
En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 11 genes. Por ejemplo, dicho grupo de genes puede seleccionarse segun cualquier combinacion descrita en la Tabla 11 que comprende CXCL9. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion GZMH IFNG Gn LY ITGAE CCL5 CXCL9 PF4 IL17A REN IHH VEGFA.In a particular embodiment, the group of genes consists of the combination of 11 genes. For example, said group of genes can be selected according to any combination described in Table 11 comprising CXCL9. In a particular embodiment, the group of genes consists of the combination GZMH IFNG Gn LY ITGAE CCL5 CXCL9 PF4 IL17A REN IHH VEGFA.
En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 12 genes. Por ejemplo, dicho grupo de genes puede seleccionarse segun cualquier combinacion descrita en la Tabla 12 que comprende CXCL9. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion GZMH IFNG Gn LY ITGAE CCL5 CXCL9 PF4 IL17A TSLP REN IHH VEGFA. In a particular embodiment, the group of genes consists of the combination of 12 genes. For example, said group of genes may be selected according to any combination described in Table 12 comprising CXCL9. In a particular embodiment, the group of genes consists of the combination GZMH IFNG Gn LY ITGAE CCL5 CXCL9 PF4 IL17A TSLP REN IHH VEGFA.
En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 13 genes. Por ejemplo, dicho grupo de genes puede seleccionarse segun cualquier combinacion descrita en la Tabla 13 que comprende CXCL9. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion GZMH IFNG Gn LY ITGAE CCL5 CXCL9 PF4 IL17A TSLP REN IHH PROM1 VEGFA.In a particular embodiment, the group of genes consists of the combination of 13 genes. For example, said group of genes can be selected according to any combination described in Table 13 comprising CXCL9. In a particular embodiment, the group of genes consists of the combination GZMH IFNG Gn LY ITGAE CCL5 CXCL9 PF4 IL17A TSLP REN IHH PROM1 VEGFA.
En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 14 genes. Por ejemplo, dicho grupo de genes puede seleccionarse segun cualquier combinacion descrita en la Tabla 14 que comprende CXCL9. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion GZMH IFNG GNLY LAG3 ITGAE CCL5 CXCL9 PF4 IL17A TSLP REN IHH PROM1 VEGFA.In a particular embodiment, the group of genes consists of the combination of 14 genes. For example, said group of genes can be selected according to any combination described in Table 14 comprising CXCL9. In a particular embodiment, the group of genes consists of the combination GZMH IFNG GNLY LAG3 ITGAE CCL5 CXCL9 PF4 IL17A TSLP REN IHH PROM1 VEGFA.
En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 15 genes. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion GZMH IFNG CXCL13 GNLY LAG3 ITGAE CCL5 CXCL9 PF4 IL17A TSLP REN IHH PROM1 VEGFA.In a particular embodiment, the group of genes consists of the combination of 15 genes. In a particular embodiment, the group of genes consists of the combination GZMH IFNG CXCL13 GNLY LAG3 ITGAE CCL5 CXCL9 PF4 IL17A TSLP REN IHH PROM1 VEGFA.
Grupos de genes basados en REN:Gene groups based on REN:
Un aspecto de la invencion se refiere a un metodo de prediccion del desenlace de un cancer en un paciente que comprende una etapa que consiste en determinar el nivel de expresion de un grupo de genes en una muestra obtenida de dicho paciente, en donde dicho grupo de genes comprende REN.One aspect of the invention relates to a method of predicting the outcome of a cancer in a patient comprising a step which consists in determining the level of expression of a group of genes in a sample obtained from said patient, wherein said group of genes comprises REN.
Los inventores han demostrado de hecho que dicho gen proporciona una mayor exactitud para predecir el desenlace de un cancer que la clasificacion UICC-TNM (es decir, el gen proporciona una curva ROC que da como resultado una mayor area bajo la curva que aquella con TNM) (vease la Tabla 1).The inventors have in fact demonstrated that said gene provides greater accuracy in predicting the outcome of a cancer than the UICC-TNM classification (ie, the gene provides an ROC curve that results in a greater area under the curve than that with TNM). ) (see Table 1).
En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 5 genes. Por ejemplo, dicho grupo de genes puede seleccionarse segun cualquier combinacion descrita en la Tabla 5 que comprende REN. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion IFNG GNLY PF4 IL17A REN.In a particular embodiment, the group of genes consists of the combination of 5 genes. For example, said group of genes can be selected according to any combination described in Table 5 comprising REN. In a particular embodiment, the group of genes consists of the IFNG GNLY PF4 IL17A REN combination.
En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 6 genes. Por ejemplo, dicho grupo de genes puede seleccionarse segun cualquier combinacion descrita en la Tabla 6 que comprende REN. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion IFNG GNLY ITGAE PF4 IL17A REN. In a particular embodiment, the group of genes consists of the combination of 6 genes. For example, said group of genes can be selected according to any combination described in Table 6 comprising REN. In a particular embodiment, the group of genes consists of the IFNG combination GNLY ITGAE PF4 IL17A REN.
En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 7 genes. Por ejemplo, dicho grupo de genes puede seleccionarse segun cualquier combinacion descrita en la Tabla 7 que comprende REN. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion IFNG GNLY ITGAE CCL5 PF4 IL17A REN.In a particular embodiment, the group of genes consists of the combination of 7 genes. For example, said group of genes can be selected according to any combination described in Table 7 comprising REN. In a particular embodiment, the group of genes consists of the IFNG combination GNLY ITGAE CCL5 PF4 IL17A REN.
En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 8 genes. Por ejemplo, dicho grupo de genes puede seleccionarse segun cualquier combinacion descrita en la Tabla 8 que comprende REN. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion IFNG GNLY ITGAE CCL5 PF4 IL17A REN PROM1.In a particular embodiment, the group of genes consists of the combination of 8 genes. For example, said group of genes can be selected according to any combination described in Table 8 comprising REN. In a particular embodiment, the group of genes consists of the IFNG combination GNLY ITGAE CCL5 PF4 IL17A REN PROM1.
En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 9 genes. Por ejemplo, dicho grupo de genes puede seleccionarse segun cualquier combinacion descrita en la Tabla 9 que comprende REN. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion GZMH IFNG GNLY ITGAE CCL5 PF4 IL17A REN PROM1.In a particular embodiment, the group of genes consists of the combination of 9 genes. For example, said group of genes can be selected according to any combination described in Table 9 comprising REN. In a particular embodiment, the group of genes consists of the combination GZMH IFNG GNLY ITGAE CCL5 PF4 IL17A REN PROM1.
En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 10 genes. Por ejemplo, dicho grupo de genes puede seleccionarse segun cualquier combinacion descrita en la Tabla 10 que comprende REN. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion GZMH IFNG GNLY ITGAE CCL5 PF4 IL17A REN PROM1 VEGFA.In a particular embodiment, the group of genes consists of the combination of 10 genes. For example, said group of genes can be selected according to any combination described in Table 10 comprising REN. In a particular embodiment, the group of genes consists of the combination GZMH IFNG GNLY ITGAE CCL5 PF4 IL17A REN PROM1 VEGFA.
En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 11 genes. Por ejemplo, dicho grupo de genes puede seleccionarse segun cualquier combinacion descrita en la Tabla 11 que comprende REN. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion GZMH IFNG GNLY ITGAE CCL5 PF4 IL17A REN IHH PROM1 VEGFA.In a particular embodiment, the group of genes consists of the combination of 11 genes. For example, said group of genes can be selected according to any combination described in Table 11 comprising REN. In a particular embodiment, the group of genes consists of the combination GZMH IFNG GNLY ITGAE CCL5 PF4 IL17A REN IHH PROM1 VEGFA.
En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 12 genes. Por ejemplo, dicho grupo de genes puede seleccionarse segun cualquier combinacion descrita en la Tabla 12 que comprende REN. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion GZMH IFNG GNLY ITGAE CCL5 PF4 IL17A TSLP REN IHH PROM1 VEGFA.In a particular embodiment, the group of genes consists of the combination of 12 genes. For example, said group of genes can be selected according to any combination described in Table 12 comprising REN. In a particular embodiment, the group of genes consists of the combination GZMH IFNG GNLY ITGAE CCL5 PF4 IL17A TSLP REN IHH PROM1 VEGFA.
En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 13 genes. Por ejemplo, dicho grupo de genes puede seleccionarse segun cualquier combinacion descrita en la Tabla 13 que comprende REN. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion GZMH IFNG GNLY LAG3 ITGAE CCL5 PF4 IL17A TSLP REN IHH PROM1 VEGFA.In a particular embodiment, the group of genes consists of the combination of 13 genes. For example, said group of genes may be selected according to any combination described in Table 13 comprising REN. In a particular embodiment, the group of genes consists of the combination GZMH IFNG GNLY LAG3 ITGAE CCL5 PF4 IL17A TSLP REN IHH PROM1 VEGFA.
En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 14 genes. Por ejemplo, dicho grupo de genes puede seleccionarse segun cualquier combinacion descrita en la Tabla 14 que comprende REN. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion GZMH IFNG GNLY LAG3 ITGAE CCL5 CXCL9 PF4 IL17A TSLP REN IHH PROM1 VEGFA.In a particular embodiment, the group of genes consists of the combination of 14 genes. For example, said group of genes can be selected according to any combination described in Table 14 comprising REN. In a particular embodiment, the group of genes consists of the combination GZMH IFNG GNLY LAG3 ITGAE CCL5 CXCL9 PF4 IL17A TSLP REN IHH PROM1 VEGFA.
En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 15 genes. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion GZMH IFNG CXCL13 GNLY LAG3 ITGAE CCL5 CXCL9 PF4 IL17A TSLP REN IHH PROM1 VEGFA.In a particular embodiment, the group of genes consists of the combination of 15 genes. In a particular embodiment, the group of genes consists of the combination GZMH IFNG CXCL13 GNLY LAG3 ITGAE CCL5 CXCL9 PF4 IL17A TSLP REN IHH PROM1 VEGFA.
Grupos de genes basados en ITGAEGroups of genes based on ITGAE
Un aspecto de la invencion se refiere a un metodo de prediccion del desenlace de un cancer en un paciente que comprende una etapa que consiste en determinar el nivel de expresion de un grupo de genes en una muestra obtenida de dicho paciente, en donde dicho grupo de genes comprende ITGAE.One aspect of the invention relates to a method of predicting the outcome of a cancer in a patient comprising a step which consists in determining the level of expression of a group of genes in a sample obtained from said patient, wherein said group of genes comprises ITGAE.
Los inventores han demostrado de hecho que dicho gen proporciona una mayor exactitud para predecir el desenlace de un cancer que la clasificacion UICC-TNM (es decir, el gen proporciona una curva ROC que da como resultado una mayor area bajo la curva que aquella con TNM) (vease la Tabla 1).The inventors have in fact demonstrated that said gene provides greater accuracy in predicting the outcome of a cancer than the UICC-TNM classification (ie, the gene provides an ROC curve that results in a greater area under the curve than that with TNM). ) (see Table 1).
En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 5 genes. Por ejemplo, dicho grupo de genes puede seleccionarse segun cualquier combinacion descrita en la Tabla 5 que comprende ITGAE. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion IFNG GNLY ITGAE IL17A REN.In a particular embodiment, the group of genes consists of the combination of 5 genes. For example, said group of genes can be selected according to any combination described in Table 5 comprising ITGAE. In a particular embodiment, the group of genes consists of the IFNG GNLY ITGAE IL17A REN combination.
En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 6 genes. Por ejemplo, dicho grupo de genes puede seleccionarse segun cualquier combinacion descrita en la Tabla 6 que comprende ITGAE. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion IFNG GNLY ITGAE PF4 IL17A REN. In a particular embodiment, the group of genes consists of the combination of 6 genes. For example, said group of genes can be selected according to any combination described in Table 6 comprising ITGAE. In a particular embodiment, the group of genes consists of the IFNG combination GNLY ITGAE PF4 IL17A REN.
En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 7 genes. Por ejemplo, dicho grupo de genes puede seleccionarse segun cualquier combinacion descrita en la Tabla 7 que comprende ITGAE. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion IFNG GNLY ITGAE CCL5 PF4 IL17A REN.In a particular embodiment, the group of genes consists of the combination of 7 genes. For example, said group of genes can be selected according to any combination described in Table 7 comprising ITGAE. In a particular embodiment, the group of genes consists of the IFNG combination GNLY ITGAE CCL5 PF4 IL17A REN.
En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 8 genes. Por ejemplo, dicho grupo de genes puede seleccionarse segun cualquier combinacion descrita en la Tabla 8 que comprende ITGAE. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion IFNG GNLY ITGAE CCL5 PF4 IL17A REN PROM1.In a particular embodiment, the group of genes consists of the combination of 8 genes. For example, said group of genes can be selected according to any combination described in Table 8 comprising ITGAE. In a particular embodiment, the group of genes consists of the IFNG combination GNLY ITGAE CCL5 PF4 IL17A REN PROM1.
En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 9 genes. Por ejemplo, dicho grupo de genes puede seleccionarse segun cualquier combinacion descrita en la Tabla 9 que comprende ITGAE. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion GZMH IFNG GNLY ITGAE CCL5 PF4 IL17A REN PROM1.In a particular embodiment, the group of genes consists of the combination of 9 genes. For example, said group of genes may be selected according to any combination described in Table 9 comprising ITGAE. In a particular embodiment, the group of genes consists of the combination GZMH IFNG GNLY ITGAE CCL5 PF4 IL17A REN PROM1.
En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 10 genes. Por ejemplo, dicho grupo de genes puede seleccionarse segun cualquier combinacion descrita en la Tabla 10 que comprende ITGAE. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion GZMH IFNG GNLY ITGAE CCL5 PF4 IL17A REN PROM1 VEGFA.In a particular embodiment, the group of genes consists of the combination of 10 genes. For example, said group of genes can be selected according to any combination described in Table 10 comprising ITGAE. In a particular embodiment, the group of genes consists of the combination GZMH IFNG GNLY ITGAE CCL5 PF4 IL17A REN PROM1 VEGFA.
En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 11 genes. Por ejemplo, dicho grupo de genes puede seleccionarse segun cualquier combinacion descrita en la Tabla 11 que comprende ITGAE. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion GZMH IFNG GNLY ITGAE CCL5 PF4 IL17A REN IHH PROM1 VEGFA.In a particular embodiment, the group of genes consists of the combination of 11 genes. For example, said group of genes can be selected according to any combination described in Table 11 comprising ITGAE. In a particular embodiment, the group of genes consists of the combination GZMH IFNG GNLY ITGAE CCL5 PF4 IL17A REN IHH PROM1 VEGFA.
En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 12 genes. Por ejemplo, dicho grupo de genes puede seleccionarse segun cualquier combinacion descrita en la Tabla 12 que comprende ITGAE. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion GZMH IFNG GNLY ITGAE CCL5 PF4 IL17A TSLP REN IHH PROM1 VEGFA.In a particular embodiment, the group of genes consists of the combination of 12 genes. For example, said group of genes can be selected according to any combination described in Table 12 comprising ITGAE. In a particular embodiment, the group of genes consists of the combination GZMH IFNG GNLY ITGAE CCL5 PF4 IL17A TSLP REN IHH PROM1 VEGFA.
En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 13 genes. Por ejemplo, dicho grupo de genes puede seleccionarse segun cualquier combinacion descrita en la Tabla 13 que comprende ITGAE. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion GZMH IFNG GNLY LAG3 ITGAE CCL5 PF4 IL17A TSLP REN IHH PROM1 VEGFA.In a particular embodiment, the group of genes consists of the combination of 13 genes. For example, said group of genes can be selected according to any combination described in Table 13 comprising ITGAE. In a particular embodiment, the group of genes consists of the combination GZMH IFNG GNLY LAG3 ITGAE CCL5 PF4 IL17A TSLP REN IHH PROM1 VEGFA.
En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 14 genes. Por ejemplo, dicho grupo de genes puede seleccionarse segun cualquier combinacion descrita en la Tabla 14 que comprende ITGAE. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion GZMH IFNG GNLY LAG3 ITGAE CCL5 CXCL9 PF4 IL17A TSLP REN IHH PROM1 VEGFA.In a particular embodiment, the group of genes consists of the combination of 14 genes. For example, said group of genes can be selected according to any combination described in Table 14 comprising ITGAE. In a particular embodiment, the group of genes consists of the combination GZMH IFNG GNLY LAG3 ITGAE CCL5 CXCL9 PF4 IL17A TSLP REN IHH PROM1 VEGFA.
En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 15 genes. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion GZMH IFNG CXCL13 GNLY LAG3 ITGAE CCL5 CXCL9 PF4 IL17A TSLP REN IHH PROM1 VEGFA. In a particular embodiment, the group of genes consists of the combination of 15 genes. In a particular embodiment, the group of genes consists of the combination GZMH IFNG CXCL13 GNLY LAG3 ITGAE CCL5 CXCL9 PF4 IL17A TSLP REN IHH PROM1 VEGFA.
Grupos de genes basados en CCL5Gene groups based on CCL5
Un aspecto de la invencion se refiere a un metodo de prediccion del desenlace de un cancer en un paciente que comprende una etapa que consiste en determinar el nivel de expresion de un grupo de genes en una muestra obtenida de dicho paciente, en donde dicho grupo de genes comprende CCL5.One aspect of the invention relates to a method of predicting the outcome of a cancer in a patient comprising a step which consists in determining the level of expression of a group of genes in a sample obtained from said patient, wherein said group of genes comprises CCL5.
Los inventores han demostrado de hecho que dicho gen proporciona una mayor exactitud para predecir el desenlace de un cancer que la clasificacion UICC-TNM (es decir, el gen proporciona una curva ROC que da como resultado una mayor area bajo la curva que aquella con TNM) (vease la Tabla 1).The inventors have in fact demonstrated that said gene provides greater accuracy in predicting the outcome of a cancer than the UICC-TNM classification (ie, the gene provides an ROC curve that results in a greater area under the curve than that with TNM). ) (see Table 1).
En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 5 genes. Por ejemplo, dicho grupo de genes puede seleccionarse segun cualquier combinacion descrita en la Tabla 5 que comprende CCL5. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion GNLY CCL5 PF4 IL17A REN.In a particular embodiment, the group of genes consists of the combination of 5 genes. For example, said group of genes can be selected according to any combination described in Table 5 comprising CCL5. In a particular embodiment, the group of genes consists of the combination GNLY CCL5 PF4 IL17A REN.
En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 6 genes. Por ejemplo, dicho grupo de genes puede seleccionarse segun cualquier combinacion descrita en la Tabla 6 que comprende CCL5. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion IFNG GNLY CCL5 PF4 IL17A REN. In a particular embodiment, the group of genes consists of the combination of 6 genes. For example, said group of genes can be selected according to any combination described in Table 6 comprising CCL5. In a particular embodiment, the group of genes consists of the IFNG combination GNLY CCL5 PF4 IL17A REN.
En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 7 genes. Por ejemplo, dicho grupo de genes puede seleccionarse segun cualquier combinacion descrita en la Tabla 7 que comprende CCL5. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion IFNG GNLY ITGAE CCL5 PF4 IL17A REN.In a particular embodiment, the group of genes consists of the combination of 7 genes. For example, said group of genes can be selected according to any combination described in Table 7 comprising CCL5. In a particular embodiment, the group of genes consists of the IFNG combination GNLY ITGAE CCL5 PF4 IL17A REN.
En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 8 genes. Por ejemplo, dicho grupo de genes puede seleccionarse segun cualquier combinacion descrita en la Tabla 8 que comprende CCL5. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion IFNG GNLY ITGAE CCL5 PF4 IL17A REN PROM1.In a particular embodiment, the group of genes consists of the combination of 8 genes. For example, said group of genes can be selected according to any combination described in Table 8 comprising CCL5. In a particular embodiment, the group of genes consists of the IFNG combination GNLY ITGAE CCL5 PF4 IL17A REN PROM1.
En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 9 genes. Por ejemplo, dicho grupo de genes puede seleccionarse segun cualquier combinacion descrita en la Tabla 9 que comprende CCL5. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion GZMH IFNG GNLY ITGAE CCL5 PF4 IL17A REN PROM1.In a particular embodiment, the group of genes consists of the combination of 9 genes. For example, said group of genes can be selected according to any combination described in Table 9 comprising CCL5. In a particular embodiment, the group of genes consists of the combination GZMH IFNG GNLY ITGAE CCL5 PF4 IL17A REN PROM1.
En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 10 genes. Por ejemplo, dicho grupo de genes puede seleccionarse segun cualquier combinacion descrita en la Tabla 10 que comprende CCL5. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion GZMH IFNG GNLY ITGAE CCL5 PF4 IL17A REN PROM1 VEGFA.In a particular embodiment, the group of genes consists of the combination of 10 genes. For example, said group of genes can be selected according to any combination described in Table 10 comprising CCL5. In a particular embodiment, the group of genes consists of the combination GZMH IFNG GNLY ITGAE CCL5 PF4 IL17A REN PROM1 VEGFA.
En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 11 genes. Por ejemplo, dicho grupo de genes puede seleccionarse segun cualquier combinacion descrita en la Tabla 11 que comprende CCL5. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion GZMH IFNG GNLY ITGAE CCL5 PF4 IL17A REN IHH PROM1 VEGFA.In a particular embodiment, the group of genes consists of the combination of 11 genes. For example, said group of genes can be selected according to any combination described in Table 11 comprising CCL5. In a particular embodiment, the group of genes consists of the combination GZMH IFNG GNLY ITGAE CCL5 PF4 IL17A REN IHH PROM1 VEGFA.
En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 12 genes. Por ejemplo, dicho grupo de genes puede seleccionarse segun cualquier combinacion descrita en la Tabla 12 que comprende CCL5. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion GZMH IFNG GNLY ITGAE CCL5 PF4 IL17A TSLP REN IHH PROM1 VEGFA.In a particular embodiment, the group of genes consists of the combination of 12 genes. For example, said group of genes can be selected according to any combination described in Table 12 comprising CCL5. In a particular embodiment, the group of genes consists of the combination GZMH IFNG GNLY ITGAE CCL5 PF4 IL17A TSLP REN IHH PROM1 VEGFA.
En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 13 genes. Por ejemplo, dicho grupo de genes puede seleccionarse segun cualquier combinacion descrita en la Tabla 13 que comprende CCL5. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion GZMH IFNG Gn LY LAG3 ITGAE CCL5 PF4 IL17A TSLP REN IHH PROM1 VEGFA.In a particular embodiment, the group of genes consists of the combination of 13 genes. For example, said group of genes can be selected according to any combination described in Table 13 comprising CCL5. In a particular embodiment, the group of genes consists of the combination GZMH IFNG Gn LY LAG3 ITGAE CCL5 PF4 IL17A TSLP REN IHH PROM1 VEGFA.
En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 14 genes. Por ejemplo, dicho grupo de genes puede seleccionarse segun cualquier combinacion descrita en la Tabla 14 que comprende CCL5. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion GZMH IFNG Gn LY LAG3 ITGAE CCL5 CXCL9 PF4 IL17A TSLP REN IHH PROM1 VEGFA.In a particular embodiment, the group of genes consists of the combination of 14 genes. For example, said group of genes can be selected according to any combination described in Table 14 comprising CCL5. In a particular embodiment, the group of genes consists of the combination GZMH IFNG Gn LY LAG3 ITGAE CCL5 CXCL9 PF4 IL17A TSLP REN IHH PROM1 VEGFA.
En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 15 genes. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion GZMH IFNG CXCL13 GNLY LAG3 ITGAE CCL5 CXCL9 PF4 IL17A TSLP REN IHH PROM1 VEGFA.In a particular embodiment, the group of genes consists of the combination of 15 genes. In a particular embodiment, the group of genes consists of the combination GZMH IFNG CXCL13 GNLY LAG3 ITGAE CCL5 CXCL9 PF4 IL17A TSLP REN IHH PROM1 VEGFA.
Grupos de genes basados en TSLPGroups of genes based on TSLP
Un aspecto de la invencion se refiere a un metodo de prediccion del desenlace de un cancer en un paciente que comprende una etapa que consiste en determinar el nivel de expresion de un grupo de genes en una muestra obtenida de dicho paciente, en donde dicho grupo de genes comprende TSLP.One aspect of the invention relates to a method of predicting the outcome of a cancer in a patient comprising a step which consists in determining the level of expression of a group of genes in a sample obtained from said patient, wherein said group of genes comprises TSLP.
Los inventores han demostrado de hecho que dicho gen proporciona una mayor exactitud para predecir el desenlace de un cancer que la clasificacion UICC-TNM (es dedr, el gen proporciona una curva ROC que da como resultado una mayor area bajo la curva que aquella con TNM) (vease la Tabla 1).The inventors have in fact shown that said gene provides greater accuracy in predicting the outcome of a cancer that the UICC-TNM classification (is dedr, the gene provides an ROC curve that results in a greater area under the curve than that with TNM) (see Table 1).
En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 5 genes. Por ejemplo, dicho grupo de genes puede seleccionarse segun cualquier combinacion descrita en la Tabla 5 que comprende TSLP. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion GNLY PF4 IL17A TSLP REN.In a particular embodiment, the group of genes consists of the combination of 5 genes. For example, said group of genes can be selected according to any combination described in Table 5 comprising TSLP. In a particular embodiment, the group of genes consists of the combination GNLY PF4 IL17A TSLP REN.
En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 6 genes. Por ejemplo, dicho grupo de genes puede seleccionarse segun cualquier combinacion descrita en la Tabla 6 que comprende TSLP. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion IFNG GNLY PF4 IL17A TSLP REN. In a particular embodiment, the group of genes consists of the combination of 6 genes. For example, said group of genes can be selected according to any combination described in Table 6 comprising TSLP. In a particular embodiment, the group of genes consists of the IFNG GNLY PF4 IL17A TSLP REN combination.
En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 7 genes. Por ejemplo, dicho grupo de genes puede seleccionarse segun cualquier combinacion descrita en la Tabla 7 que comprende TSLP. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion IFNG GNLY ITGAE PF4 IL17A TSLP REN.In a particular embodiment, the group of genes consists of the combination of 7 genes. For example, said group of genes can be selected according to any combination described in Table 7 comprising TSLP. In a particular embodiment, the group of genes consists of the IFNG combination GNLY ITGAE PF4 IL17A TSLP REN.
En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 8 genes. Por ejemplo, dicho grupo de genes puede seleccionarse segun cualquier combinacion descrita en la Tabla 8 que comprende TSLP. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion IFNG GNLY iTGAE CCL5 PF4 IL17A TSLP REN.In a particular embodiment, the group of genes consists of the combination of 8 genes. For example, said group of genes can be selected according to any combination described in Table 8 comprising TSLP. In a particular embodiment, the group of genes consists of the IFNG GNLY iTGAE combination CCL5 PF4 IL17A TSLP REN.
En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 9 genes. Por ejemplo, dicho grupo de genes puede seleccionarse segun cualquier combinacion descrita en la Tabla 9 que comprende TSLP. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion IFNG GNLY iTGAE CCL5 PF4 IL17A TSLP REN PROM1.In a particular embodiment, the group of genes consists of the combination of 9 genes. For example, said group of genes can be selected according to any combination described in Table 9 comprising TSLP. In a particular embodiment, the group of genes consists of the IFNG GNLY iTGAE combination CCL5 PF4 IL17A TSLP REN PROM1.
En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 10 genes. Por ejemplo, dicho grupo de genes puede seleccionarse segun cualquier combinacion descrita en la Tabla 10 que comprende TSLP. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion GZMH IFNG GNLY ITGAE CCL5 PF4 IL17A TSLP REN PROM1.In a particular embodiment, the group of genes consists of the combination of 10 genes. For example, said group of genes can be selected according to any combination described in Table 10 comprising TSLP. In a particular embodiment, the group of genes consists of the combination GZMH IFNG GNLY ITGAE CCL5 PF4 IL17A TSLP REN PROM1.
En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 11 genes. Por ejemplo, dicho grupo de genes puede seleccionarse segun cualquier combinacion descrita en la Tabla 11 que comprende TSLP. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion GZMH IFNG GNLY ITGAE CCL5 PF4 IL17A TSLP REN PROM1 VEGFA.In a particular embodiment, the group of genes consists of the combination of 11 genes. For example, said group of genes may be selected according to any combination described in Table 11 comprising TSLP. In a particular embodiment, the group of genes consists of the combination GZMH IFNG GNLY ITGAE CCL5 PF4 IL17A TSLP REN PROM1 VEGFA.
En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 12 genes. Por ejemplo, dicho grupo de genes puede seleccionarse segun cualquier combinacion descrita en la Tabla 12 que comprende TSLP. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion GZMH IFNG GNLY ITGAE CCL5 PF4 IL17A TSLP REN IHH PROM1 VEGFA.In a particular embodiment, the group of genes consists of the combination of 12 genes. For example, said group of genes can be selected according to any combination described in Table 12 comprising TSLP. In a particular embodiment, the group of genes consists of the combination GZMH IFNG GNLY ITGAE CCL5 PF4 IL17A TSLP REN IHH PROM1 VEGFA.
En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 13 genes. Por ejemplo, dicho grupo de genes puede seleccionarse segun cualquier combinacion descrita en la Tabla 13 que comprende TSLP. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion GZMH IFNG Gn LY La G3 ITGAE CCL5 PF4 IL17A TSLP REN IHH PROM1 VEGFA.In a particular embodiment, the group of genes consists of the combination of 13 genes. For example, said group of genes can be selected according to any combination described in Table 13 comprising TSLP. In a particular embodiment, the group of genes consists of the combination GZMH IFNG Gn LY The G3 ITGAE CCL5 PF4 IL17A TSLP REN IHH PROM1 VEGFA.
En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 14 genes. Por ejemplo, dicho grupo de genes puede seleccionarse segun cualquier combinacion descrita en la Tabla 14 que comprende TSLP. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion GZMH IFNG Gn LY LAG3 ITGAE CCL5 CXCL9 PF4 IL17A TSLP REN IHH PROM1 VEGFA.In a particular embodiment, the group of genes consists of the combination of 14 genes. For example, said group of genes can be selected according to any combination described in Table 14 comprising TSLP. In a particular embodiment, the group of genes consists of the combination GZMH IFNG Gn LY LAG3 ITGAE CCL5 CXCL9 PF4 IL17A TSLP REN IHH PROM1 VEGFA.
En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 15 genes. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion GZMH IFNG CXCL13 GNLY LAG3 ITGAE CCL5 CXCL9 PF4 IL17A TSLP REN IHH PROM1 VEGFA.In a particular embodiment, the group of genes consists of the combination of 15 genes. In a particular embodiment, the group of genes consists of the combination GZMH IFNG CXCL13 GNLY LAG3 ITGAE CCL5 CXCL9 PF4 IL17A TSLP REN IHH PROM1 VEGFA.
Grupos de genes basados en IL17AGroups of genes based on IL17A
Un aspecto de la invencion se refiere a un metodo de prediccion del desenlace de un cancer en un paciente que comprende una etapa que consiste en determinar el nivel de expresion de un grupo de genes en una muestra obtenida de dicho paciente, en donde dicho grupo de genes comprende IL17A.One aspect of the invention relates to a method of predicting the outcome of a cancer in a patient comprising a step which consists in determining the level of expression of a group of genes in a sample obtained from said patient, wherein said group of genes comprises IL17A.
Los inventores han demostrado de hecho que dicho gen proporciona una mayor exactitud para predecir el desenlace de un cancer que la clasificacion UICC-TNM (es decir, el gen proporciona una curva ROC que da como resultado una mayor area bajo la curva que aquella con TNM) (vease la Tabla 1).The inventors have in fact demonstrated that said gene provides greater accuracy in predicting the outcome of a cancer than the UICC-TNM classification (ie, the gene provides an ROC curve that results in a greater area under the curve than that with TNM). ) (see Table 1).
En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 5 genes. Por ejemplo, dicho grupo de genes puede seleccionarse segun cualquier combinacion descrita en la Tabla 5 que comprende IL17A. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion IFNG GNLY PF4 IL17A REN. In a particular embodiment, the group of genes consists of the combination of 5 genes. For example, said group of genes can be selected according to any combination described in Table 5 comprising IL17A. In a particular embodiment, the group of genes consists of the IFNG GNLY PF4 IL17A REN combination.
En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 6 genes. Por ejemplo, dicho grupo de genes puede seleccionarse segun cualquier combinacion descrita en la Tabla 6 que comprende IL17A. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion IFNG GNLY ITGAE PF4 IL17A REN. In a particular embodiment, the group of genes consists of the combination of 6 genes. For example, said group of genes can be selected according to any combination described in Table 6 comprising IL17A. In a particular embodiment, the group of genes consists of the IFNG combination GNLY ITGAE PF4 IL17A REN.
En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 7 genes. Por ejemplo, dicho grupo de genes puede seleccionarse segun cualquier combinacion descrita en la Tabla 7 que comprende IL17A. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion IFNG GNLY ITGAE CCL5 PF4 IL17A REN.In a particular embodiment, the group of genes consists of the combination of 7 genes. For example, said group of genes can be selected according to any combination described in Table 7 comprising IL17A. In a particular embodiment, the group of genes consists of the IFNG combination GNLY ITGAE CCL5 PF4 IL17A REN.
En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 8 genes. Por ejemplo, dicho grupo de genes puede seleccionarse segun cualquier combinacion descrita en la Tabla 8 que comprende IL17A. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion IFNG GNLY ITGAE CCL5 PF4 IL17A REN PROM1.In a particular embodiment, the group of genes consists of the combination of 8 genes. For example, said group of genes can be selected according to any combination described in Table 8 comprising IL17A. In a particular embodiment, the group of genes consists of the IFNG combination GNLY ITGAE CCL5 PF4 IL17A REN PROM1.
En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 9 genes. Por ejemplo, dicho grupo de genes puede seleccionarse segun cualquier combinacion descrita en la Tabla 9 que comprende IL17A. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion GZMH IFNG GNLY ITGAE CCL5 PF4 IL17A REN PROM1.In a particular embodiment, the group of genes consists of the combination of 9 genes. For example, said group of genes can be selected according to any combination described in Table 9 comprising IL17A. In a particular embodiment, the group of genes consists of the combination GZMH IFNG GNLY ITGAE CCL5 PF4 IL17A REN PROM1.
En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 10 genes. Por ejemplo, dicho grupo de genes puede seleccionarse segun cualquier combinacion descrita en la Tabla 10 que comprende IL17A. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion GZMH IFNG GNLY ITGAE CCL5 PF4 IL17A REN PROM1 VEGFA.In a particular embodiment, the group of genes consists of the combination of 10 genes. For example, said group of genes can be selected according to any combination described in Table 10 comprising IL17A. In a particular embodiment, the group of genes consists of the combination GZMH IFNG GNLY ITGAE CCL5 PF4 IL17A REN PROM1 VEGFA.
En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 11 genes. Por ejemplo, dicho grupo de genes puede seleccionarse segun cualquier combinacion descrita en la Tabla 11 que comprende IL17A. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion GZMH IFNG GNLY ITGAE CCL5 PF4 IL17A REN IHH PROM1 VEGFA.In a particular embodiment, the group of genes consists of the combination of 11 genes. For example, said group of genes can be selected according to any combination described in Table 11 comprising IL17A. In a particular embodiment, the group of genes consists of the combination GZMH IFNG GNLY ITGAE CCL5 PF4 IL17A REN IHH PROM1 VEGFA.
En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 12 genes. Por ejemplo, dicho grupo de genes puede seleccionarse segun cualquier combinacion descrita en la Tabla 12 que comprende IL17A. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion GZMH IFNG GNLY ITGAE CCL5 PF4 IL17A TSLP REN IHH PROM1 VEGFA.In a particular embodiment, the group of genes consists of the combination of 12 genes. For example, said group of genes can be selected according to any combination described in Table 12 comprising IL17A. In a particular embodiment, the group of genes consists of the combination GZMH IFNG GNLY ITGAE CCL5 PF4 IL17A TSLP REN IHH PROM1 VEGFA.
En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 13 genes. Por ejemplo, dicho grupo de genes puede seleccionarse segun cualquier combinacion descrita en la Tabla 13 que comprende IL17A. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion GZMH IFNG Gn LY LAG3 ITGAE CCL5 PF4 IL17A TSLP REN IHH PROM1 VEGFA.In a particular embodiment, the group of genes consists of the combination of 13 genes. For example, said group of genes can be selected according to any combination described in Table 13 comprising IL17A. In a particular embodiment, the group of genes consists of the combination GZMH IFNG Gn LY LAG3 ITGAE CCL5 PF4 IL17A TSLP REN IHH PROM1 VEGFA.
En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 14 genes. Por ejemplo, dicho grupo de genes puede seleccionarse segun cualquier combinacion descrita en la Tabla 14 que comprende IL17A. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion GZMH IFNG Gn LY LAG3 ITGAE CCL5 CXCL9 PF4 IL17A TSLP REN IHH PROM1 VEGFA.In a particular embodiment, the group of genes consists of the combination of 14 genes. For example, said group of genes can be selected according to any combination described in Table 14 comprising IL17A. In a particular embodiment, the group of genes consists of the combination GZMH IFNG Gn LY LAG3 ITGAE CCL5 CXCL9 PF4 IL17A TSLP REN IHH PROM1 VEGFA.
En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 15 genes. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion GZMH IFNG CXCL13 GNLY LAG3 ITGAE CCL5 CXCL9 PF4 IL17A TSLP REN IHH PROM1 VEGFA.In a particular embodiment, the group of genes consists of the combination of 15 genes. In a particular embodiment, the group of genes consists of the combination GZMH IFNG CXCL13 GNLY LAG3 ITGAE CCL5 CXCL9 PF4 IL17A TSLP REN IHH PROM1 VEGFA.
Grupos de genes basados en GZMHGroups of genes based on GZMH
Un aspecto de la invencion se refiere a un metodo de prediccion del desenlace de un cancer en un paciente que comprende una etapa que consiste en determinar el nivel de expresion de un grupo de genes en una muestra obtenida de dicho paciente, en donde dicho grupo de genes comprende GZMH.One aspect of the invention relates to a method of predicting the outcome of a cancer in a patient comprising a step which consists in determining the level of expression of a group of genes in a sample obtained from said patient, wherein said group of genes comprises GZMH.
Los inventores han demostrado de hecho que dicho gen proporciona una mayor exactitud para predecir el desenlace de un cancer que la clasificacion UICC-TNM (es decir, el gen proporciona una curva ROC que da como resultado una mayor area bajo la curva que aquella con TNM) (vease la Tabla 1).The inventors have in fact demonstrated that said gene provides greater accuracy in predicting the outcome of a cancer than the UICC-TNM classification (ie, the gene provides an ROC curve that results in a greater area under the curve than that with TNM). ) (see Table 1).
En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 5 genes. Por ejemplo, dicho grupo de genes puede seleccionarse segun cualquier combinacion descrita en la Tabla 5 que comprende GZMH. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion GZMH GNLY PF4 IL17A REN.In a particular embodiment, the group of genes consists of the combination of 5 genes. For example, said group of genes can be selected according to any combination described in Table 5 comprising GZMH. In a particular embodiment, the group of genes consists of the combination GZMH GNLY PF4 IL17A REN.
En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 6 genes. Por ejemplo, dicho grupo de genes puede seleccionarse segun cualquier combinacion descrita en la Tabla 6 que comprende GZMH. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion GZMH IFNG GNLY PF4 IL17A REN. In a particular embodiment, the group of genes consists of the combination of 6 genes. For example, said group of genes can be selected according to any combination described in Table 6 comprising GZMH. In a particular embodiment, the group of genes consists of the combination GZMH IFNG GNLY PF4 IL17A REN.
En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 7 genes. Por ejemplo, dicho grupo de genes puede seleccionarse segun cualquier combinacion descrita en la Tabla 7 que comprende GZMH. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion GZMH IFNG GNLY CCL5 PF4 IL17A REN.In a particular embodiment, the group of genes consists of the combination of 7 genes. For example, said group of genes can be selected according to any combination described in Table 7 comprising GZMH. In a particular embodiment, the group of genes consists of the combination GZMH IFNG GNLY CCL5 PF4 IL17A REN
En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 8 genes. Por ejemplo, dicho grupo de genes puede seleccionarse segun cualquier combinacion descrita en la Tabla 8 que comprende GZMH. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion GZMH IFNG GNLY ITGAE CCL5 PF4 IL17A REN.In a particular embodiment, the group of genes consists of the combination of 8 genes. For example, said group of genes can be selected according to any combination described in Table 8 comprising GZMH. In a particular embodiment, the group of genes consists of the combination GZMH IFNG GNLY ITGAE CCL5 PF4 IL17A REN.
En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 9 genes. Por ejemplo, dicho grupo de genes puede seleccionarse segun cualquier combinacion descrita en la Tabla 9 que comprende GZMH. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion GZMH IFNG GNLY ITGAE CCL5 PF4 IL17A REN PROM1.In a particular embodiment, the group of genes consists of the combination of 9 genes. For example, said group of genes can be selected according to any combination described in Table 9 comprising GZMH. In a particular embodiment, the group of genes consists of the combination GZMH IFNG GNLY ITGAE CCL5 PF4 IL17A REN PROM1.
En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 10 genes. Por ejemplo, dicho grupo de genes puede seleccionarse segun cualquier combinacion descrita en la Tabla 10 que comprende GZMH. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion GZMH IFNG GNLY ITGAE CCL5 PF4 IL17A REN PROM1 VEGFA.In a particular embodiment, the group of genes consists of the combination of 10 genes. For example, said group of genes may be selected according to any combination described in Table 10 comprising GZMH. In a particular embodiment, the group of genes consists of the combination GZMH IFNG GNLY ITGAE CCL5 PF4 IL17A REN PROM1 VEGFA.
En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 11 genes. Por ejemplo, dicho grupo de genes puede seleccionarse segun cualquier combinacion descrita en la Tabla 11 que comprende GZMH. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion GZMH IFNG GNLY ITGAE CCL5 PF4 IL17A REN IHH PROM1 VEGFA.In a particular embodiment, the group of genes consists of the combination of 11 genes. For example, said group of genes may be selected according to any combination described in Table 11 comprising GZMH. In a particular embodiment, the group of genes consists of the combination GZMH IFNG GNLY ITGAE CCL5 PF4 IL17A REN IHH PROM1 VEGFA.
En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 12 genes. Por ejemplo, dicho grupo de genes puede seleccionarse segun cualquier combinacion descrita en la Tabla 12 que comprende GZMH. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion GZMH IFNG GNLY ITGAE CCL5 PF4 IL17A TSLP REN IHH PROM1 VEGFA.In a particular embodiment, the group of genes consists of the combination of 12 genes. For example, said group of genes can be selected according to any combination described in Table 12 comprising GZMH. In a particular embodiment, the group of genes consists of the combination GZMH IFNG GNLY ITGAE CCL5 PF4 IL17A TSLP REN IHH PROM1 VEGFA.
En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 13 genes. Por ejemplo, dicho grupo de genes puede seleccionarse segun cualquier combinacion descrita en la Tabla 13 que comprende GZMH. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion GZMH IFNG Gn LY LAG3 ITGAE CCL5 PF4 IL17A TSLP REN IHH PROM1 VEGFA.In a particular embodiment, the group of genes consists of the combination of 13 genes. For example, said group of genes can be selected according to any combination described in Table 13 comprising GZMH. In a particular embodiment, the group of genes consists of the combination GZMH IFNG Gn LY LAG3 ITGAE CCL5 PF4 IL17A TSLP REN IHH PROM1 VEGFA.
En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 14 genes. Por ejemplo, dicho grupo de genes puede seleccionarse segun cualquier combinacion descrita en la Tabla 14 que comprende GZMH. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion GZMH IFNG Gn LY LAG3 ITGAE CCL5 CXCL9 PF4 IL17A TSLP REN IHH PROM1 VEGFA.In a particular embodiment, the group of genes consists of the combination of 14 genes. For example, said group of genes can be selected according to any combination described in Table 14 comprising GZMH. In a particular embodiment, the group of genes consists of the combination GZMH IFNG Gn LY LAG3 ITGAE CCL5 CXCL9 PF4 IL17A TSLP REN IHH PROM1 VEGFA.
En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 15 genes. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion GZMH IFNG CXCL13 GNLY LAG3 ITGAE CCL5 CXCL9 PF4 IL17A TSLP REN IHH PROM1 VEGFA.In a particular embodiment, the group of genes consists of the combination of 15 genes. In a particular embodiment, the group of genes consists of the combination GZMH IFNG CXCL13 GNLY LAG3 ITGAE CCL5 CXCL9 PF4 IL17A TSLP REN IHH PROM1 VEGFA.
Grupos de genes basados en PROM1Groups of genes based on PROM1
Un aspecto de la invencion se refiere a un metodo de prediccion del desenlace de un cancer en un paciente que comprende una etapa que consiste en determinar el nivel de expresion de un grupo de genes en una muestra obtenida de dicho paciente, en donde dicho grupo de genes comprende PROM1.One aspect of the invention relates to a method of predicting the outcome of a cancer in a patient comprising a step which consists in determining the level of expression of a group of genes in a sample obtained from said patient, wherein said group of genes comprises PROM1.
Los inventores han demostrado de hecho que dicho gen proporciona una mayor exactitud para predecir el desenlace de un cancer que la clasificacion UICC-TNM (es decir, el gen proporciona una curva ROC que da como resultado una mayor area bajo la curva que aquella con TNM) (vease la Tabla 1).The inventors have in fact demonstrated that said gene provides greater accuracy in predicting the outcome of a cancer than the UICC-TNM classification (ie, the gene provides an ROC curve that results in a greater area under the curve than that with TNM). ) (see Table 1).
En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 5 genes. Por ejemplo, dicho grupo de genes puede seleccionarse segun cualquier combinacion descrita en la Tabla 5 que comprende PROM1. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion GNLY PF4 IL17A REN PROM1.In a particular embodiment, the group of genes consists of the combination of 5 genes. For example, said group of genes can be selected according to any combination described in Table 5 comprising PROM1. In a particular embodiment, the group of genes consists of the combination GNLY PF4 IL17A REN PROM1.
En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 6 genes. Por ejemplo, dicho grupo de genes puede seleccionarse segun cualquier combinacion descrita en la Tabla 6 que comprende PROM1. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion IFNG GNLY PF4 IL17A REN PROM1. In a particular embodiment, the group of genes consists of the combination of 6 genes. For example, said group of genes can be selected according to any combination described in Table 6 comprising PROM1. In a particular embodiment, the group of genes consists of the IFNG combination GNLY PF4 IL17A REN PROM1.
En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 7 genes. Por ejemplo, dicho grupo de genes puede seleccionarse segun cualquier combinacion descrita en la Tabla 7 que comprende PROM1. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion GNLY ITGAE CCL5 PF4 IL17A REN PROM1.In a particular embodiment, the group of genes consists of the combination of 7 genes. For example, said group of genes can be selected according to any combination described in Table 7 comprising PROM1. In a particular embodiment, the group of genes consists of the combination GNLY ITGAE CCL5 PF4 IL17A REN PROM1.
En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 8 genes. Por ejemplo, dicho grupo de genes puede seleccionarse segun cualquier combinacion descrita en la Tabla 8 que comprende PROM1. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion IFNG GNLY ITGAE CCL5 PF4 IL17A REN PROM1. In a particular embodiment, the group of genes consists of the combination of 8 genes. For example, said group of genes can be selected according to any combination described in Table 8 comprising PROM1. In a particular embodiment, the group of genes consists of the IFNG combination GNLY ITGAE CCL5 PF4 IL17A REN PROM1.
En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 9 genes. Por ejemplo, dicho grupo de genes puede seleccionarse segun cualquier combinacion descrita en la Tabla 9 que comprende PROM1. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion GZMH IFNG GNLY ITGAE CCL5 PF4 IL17A REN PROM1.In a particular embodiment, the group of genes consists of the combination of 9 genes. For example, said group of genes can be selected according to any combination described in Table 9 comprising PROM1. In a particular embodiment, the group of genes consists of the combination GZMH IFNG GNLY ITGAE CCL5 PF4 IL17A REN PROM1.
En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 10 genes. Por ejemplo, dicho grupo de genes puede seleccionarse segun cualquier combinacion descrita en la Tabla 10 que comprende PROM1. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion GZMH IFNG GNLY ITGAE CCL5 PF4 IL17A REN PROM1 VEGFA.In a particular embodiment, the group of genes consists of the combination of 10 genes. For example, said group of genes can be selected according to any combination described in Table 10 comprising PROM1. In a particular embodiment, the group of genes consists of the combination GZMH IFNG GNLY ITGAE CCL5 PF4 IL17A REN PROM1 VEGFA.
En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 11 genes. Por ejemplo, dicho grupo de genes puede seleccionarse segun cualquier combinacion descrita en la Tabla 11 que comprende PROM1. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion GZMH IFNG GNLY ITGAE CCL5 PF4 IL17A REN IHH PROM1 VEGFA.In a particular embodiment, the group of genes consists of the combination of 11 genes. For example, said group of genes can be selected according to any combination described in Table 11 comprising PROM1. In a particular embodiment, the group of genes consists of the combination GZMH IFNG GNLY ITGAE CCL5 PF4 IL17A REN IHH PROM1 VEGFA.
En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 12 genes. Por ejemplo, dicho grupo de genes puede seleccionarse segun cualquier combinacion descrita en la Tabla 12 que comprende PROM1. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion GZMH IFNG GNLY ITGAE CCL5 PF4 IL17A TSLP REN IHH PROM1 VEGFA.In a particular embodiment, the group of genes consists of the combination of 12 genes. For example, said group of genes can be selected according to any combination described in Table 12 comprising PROM1. In a particular embodiment, the group of genes consists of the combination GZMH IFNG GNLY ITGAE CCL5 PF4 IL17A TSLP REN IHH PROM1 VEGFA.
En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 13 genes. Por ejemplo, dicho grupo de genes puede seleccionarse segun cualquier combinacion descrita en la Tabla 13 que comprende PROM1. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion GZMH IFNG GNLY LAG3 ITGAE CCL5 PF4 IL17A TSLP REN IHH PROM1 VEGFA.In a particular embodiment, the group of genes consists of the combination of 13 genes. For example, said group of genes can be selected according to any combination described in Table 13 comprising PROM1. In a particular embodiment, the group of genes consists of the combination GZMH IFNG GNLY LAG3 ITGAE CCL5 PF4 IL17A TSLP REN IHH PROM1 VEGFA.
En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 14 genes. Por ejemplo, dicho grupo de genes puede seleccionarse segun cualquier combinacion descrita en la Tabla 14 que comprende PROM1. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion GZMH IFNG GNLY LAG3 ITGAE CCL5 CXCL9 PF4 IL17A TSLP REN IHH PROM1 VEGFA.In a particular embodiment, the group of genes consists of the combination of 14 genes. For example, said group of genes can be selected according to any combination described in Table 14 comprising PROM1. In a particular embodiment, the group of genes consists of the combination GZMH IFNG GNLY LAG3 ITGAE CCL5 CXCL9 PF4 IL17A TSLP REN IHH PROM1 VEGFA.
En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 15 genes. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion GZMH IFNG CXCL13 GNLY LAG3 ITGAE CCL5 CXCL9 PF4 IL17A TSLP REN IHH PROM1 VEGFA.In a particular embodiment, the group of genes consists of the combination of 15 genes. In a particular embodiment, the group of genes consists of the combination GZMH IFNG CXCL13 GNLY LAG3 ITGAE CCL5 CXCL9 PF4 IL17A TSLP REN IHH PROM1 VEGFA.
Grupos de genes basados en IHHGene groups based on IHH
Un aspecto de la invencion se refiere a un metodo de prediccion del desenlace de un cancer en un paciente que comprende una etapa que consiste en determinar el nivel de expresion de un grupo de genes en una muestra obtenida de dicho paciente, en donde dicho grupo de genes comprende IHH.One aspect of the invention relates to a method of predicting the outcome of a cancer in a patient comprising a step which consists in determining the level of expression of a group of genes in a sample obtained from said patient, wherein said group of genes comprises IHH.
Los inventores han demostrado de hecho que dicho gen proporciona una mayor exactitud para predecir el desenlace de un cancer que la clasificacion UICC-TNM (es decir, el gen proporciona una curva ROC que da como resultado una mayor area bajo la curva que aquella con TNM) (vease la Tabla 1).The inventors have in fact demonstrated that said gene provides greater accuracy in predicting the outcome of a cancer than the UICC-TNM classification (ie, the gene provides an ROC curve that results in a greater area under the curve than that with TNM). ) (see Table 1).
En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 5 genes. Por ejemplo, dicho grupo de genes puede seleccionarse segun cualquier combinacion descrita en la Tabla 5 que comprende IHH. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion GNLY PF4 IL17a REN IHH.In a particular embodiment, the group of genes consists of the combination of 5 genes. For example, said group of genes can be selected according to any combination described in Table 5 comprising IHH. In a particular embodiment, the group of genes consists of the combination GNLY PF4 IL17a REN IHH.
En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 6 genes. Por ejemplo, dicho grupo de genes puede seleccionarse segun cualquier combinacion descrita en la Tabla 6 que comprende IHH. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion IFNG GNLY p F4 IL17A REN IHH. In a particular embodiment, the group of genes consists of the combination of 6 genes. For example, said group of genes can be selected according to any combination described in Table 6 comprising IHH. In a particular embodiment, the group of genes consists of the IFNG GNLY p F4 IL17A REN IHH combination.
En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 7 genes. Por ejemplo, dicho grupo de genes puede seleccionarse segun cualquier combinacion descrita en la Tabla 7 que comprende IHH. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion IFNG GNLY CCL5 PF4 IL17A REN IHH.In a particular embodiment, the group of genes consists of the combination of 7 genes. For example, said group of genes can be selected according to any combination described in Table 7 comprising IHH. In a particular embodiment, the group of genes consists of the IFNG combination GNLY CCL5 PF4 IL17A REN IHH.
En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 8 genes. Por ejemplo, dicho grupo de genes puede seleccionarse segun cualquier combinacion descrita en la Tabla 8 que comprende IHH. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion IFNG GNLY ITGAE CCL5 PF4 IL17A REN IHH.In a particular embodiment, the group of genes consists of the combination of 8 genes. For example, said group of genes can be selected according to any combination described in Table 8 comprising IHH. In a particular embodiment, the group of genes consists of the IFNG GNLY ITGAE combination CCL5 PF4 IL17A REN IHH.
En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 9 genes. Por ejemplo, dicho grupo de genes puede seleccionarse segun cualquier combinacion descrita en la Tabla 9 que comprende IHH. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion IFNG GNLY ITGAE CCL5 PF4 IL17A REN IHH PROM1.In a particular embodiment, the group of genes consists of the combination of 9 genes. For example, said group of genes can be selected according to any combination described in Table 9 comprising IHH. In a particular embodiment, the group of genes consists of the IFNG combination GNLY ITGAE CCL5 PF4 IL17A REN IHH PROM1.
En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 10 genes. Por ejemplo, dicho grupo de genes puede seleccionarse segun cualquier combinacion descrita en la Tabla 10 que comprende IHH. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion GZMH IFNG GNLY ITGAE CCL5 PF4 IL17A REN IHH PROM1.In a particular embodiment, the group of genes consists of the combination of 10 genes. For example, said group of genes can be selected according to any combination described in Table 10 comprising IHH. In a particular embodiment, the group of genes consists of the combination GZMH IFNG GNLY ITGAE CCL5 PF4 IL17A REN IHH PROM1.
En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 11 genes. Por ejemplo, dicho grupo de genes puede seleccionarse segun cualquier combinacion descrita en la Tabla 11 que comprende IHH. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion GZMH IFNG GNLY ITGAE CCL5 PF4 IL17A REN IHH PROM1 VEGFA.In a particular embodiment, the group of genes consists of the combination of 11 genes. For example, said group of genes can be selected according to any combination described in Table 11 comprising IHH. In a particular embodiment, the group of genes consists of the combination GZMH IFNG GNLY ITGAE CCL5 PF4 IL17A REN IHH PROM1 VEGFA.
En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 12 genes. Por ejemplo, dicho grupo de genes puede seleccionarse segun cualquier combinacion descrita en la Tabla 12 que comprende IHH. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion GZMH IFNG GNLY ITGAE CCL5 PF4 IL17A TSLP REN IHH PROM1 VEGFA.In a particular embodiment, the group of genes consists of the combination of 12 genes. For example, said group of genes can be selected according to any combination described in Table 12 comprising IHH. In a particular embodiment, the group of genes consists of the combination GZMH IFNG GNLY ITGAE CCL5 PF4 IL17A TSLP REN IHH PROM1 VEGFA.
En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 13 genes. Por ejemplo, dicho grupo de genes puede seleccionarse segun cualquier combinacion descrita en la Tabla 13 que comprende IHH. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion GZMH IFNG g NlY lAg 3 ITGAE CCL5 PF4 IL17A TSLP REN IHH PROM1 VEGFA.In a particular embodiment, the group of genes consists of the combination of 13 genes. For example, said group of genes can be selected according to any combination described in Table 13 comprising IHH. In a particular embodiment, the group of genes consists of the combination GZMH IFNG g NlY lAg 3 ITGAE CCL5 PF4 IL17A TSLP REN IHH PROM1 VEGFA.
En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 14 genes. Por ejemplo, dicho grupo de genes puede seleccionarse segun cualquier combinacion descrita en la Tabla 14 que comprende IHH. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion GZMH IFNG g NlY LAG3 ITGAE CCL5 CXCL9 PF4 IL17A TSLP REN IHH PROM1 VEGFA.In a particular embodiment, the group of genes consists of the combination of 14 genes. For example, said group of genes can be selected according to any combination described in Table 14 comprising IHH. In a particular embodiment, the group of genes consists of the combination GZMH IFNG g NlY LAG3 ITGAE CCL5 CXCL9 PF4 IL17A TSLP REN IHH PROM1 VEGFA.
En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 15 genes. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion GZMH IFNG CXCL13 GNLY LAG3 ITGAE CCL5 CXCL9 PF4 IL17A TSLP REN IHH PROM1 VEGFA.In a particular embodiment, the group of genes consists of the combination of 15 genes. In a particular embodiment, the group of genes consists of the combination GZMH IFNG CXCL13 GNLY LAG3 ITGAE CCL5 CXCL9 PF4 IL17A TSLP REN IHH PROM1 VEGFA.
Grupos de genes basados en IFNGGroups of genes based on IFNG
Un aspecto de la invencion se refiere a un metodo de prediccion del desenlace de un cancer en un paciente que comprende una etapa que consiste en determinar el nivel de expresion de un grupo de genes en una muestra obtenida de dicho paciente, en donde dicho grupo de genes comprende IFNG.One aspect of the invention relates to a method of predicting the outcome of a cancer in a patient comprising a step which consists in determining the level of expression of a group of genes in a sample obtained from said patient, wherein said group of genes comprises IFNG.
Los inventores han demostrado de hecho que dicho gen proporciona una mayor exactitud para predecir el desenlace de un cancer que la clasificacion UICC-TNM (es decir, el gen proporciona una curva ROC que da como resultado una mayor area bajo la curva que aquella con TNM) (vease la Tabla 1).The inventors have in fact demonstrated that said gene provides greater accuracy in predicting the outcome of a cancer than the UICC-TNM classification (ie, the gene provides an ROC curve that results in a greater area under the curve than that with TNM). ) (see Table 1).
En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 5 genes. Por ejemplo, dicho grupo de genes puede seleccionarse segun cualquier combinacion descrita en la Tabla 5 que comprende IFNG. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion IFNG GNLY PF4 IL17A REN.In a particular embodiment, the group of genes consists of the combination of 5 genes. For example, said group of genes can be selected according to any combination described in Table 5 comprising IFNG. In a particular embodiment, the group of genes consists of the IFNG GNLY PF4 IL17A REN combination.
En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 6 genes. Por ejemplo, dicho grupo de genes puede seleccionarse segun cualquier combinacion descrita en la Tabla 6 que comprende IFNG. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion IFNG GNLY ITGAE PF4 IL17A REN. In a particular embodiment, the group of genes consists of the combination of 6 genes. For example, said group of genes can be selected according to any combination described in Table 6 comprising IFNG. In a particular embodiment, the group of genes consists of the IFNG combination GNLY ITGAE PF4 IL17A REN.
En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 7 genes. Por ejemplo, dicho grupo de genes puede seleccionarse segun cualquier combinacion descrita en la Tabla 7 que comprende IFNG. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion IFNG GNLY ITGAE CCL5 PF4 IL17A REN.In a particular embodiment, the group of genes consists of the combination of 7 genes. For example, said group of genes can be selected according to any combination described in Table 7 comprising IFNG. In a particular embodiment, the group of genes consists of the IFNG combination GNLY ITGAE CCL5 PF4 IL17A REN.
En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 8 genes. Por ejemplo, dicho grupo de genes puede seleccionarse segun cualquier combinacion descrita en la Tabla 8 que comprende IFNG. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion IFNG GNLY ITGAE CCL5 PF4 IL17A REN PROM1.In a particular embodiment, the group of genes consists of the combination of 8 genes. For example, said group of genes can be selected according to any combination described in Table 8 comprising IFNG. In a particular embodiment, the group of genes consists of the IFNG combination GNLY ITGAE CCL5 PF4 IL17A REN PROM1.
En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 9 genes. Por ejemplo, dicho grupo de genes puede seleccionarse segun cualquier combinacion descrita en la Tabla 9 que comprende IFNG. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion GZMH IFNG GNLY ITGAE CCL5 PF4 IL17A REN PROM1.In a particular embodiment, the group of genes consists of the combination of 9 genes. For example, said group of genes can be selected according to any combination described in Table 9 comprising IFNG. In a particular embodiment, the group of genes consists of the combination GZMH IFNG GNLY ITGAE CCL5 PF4 IL17A REN PROM1.
En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 10 genes. Por ejemplo, dicho grupo de genes puede seleccionarse segun cualquier combinacion descrita en la Tabla 10 que comprende IFNG. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion GZMH IFNG GNLY ITGAE CCL5 PF4 IL17A REN PROM1 VEGFA.In a particular embodiment, the group of genes consists of the combination of 10 genes. For example, said group of genes can be selected according to any combination described in Table 10 comprising IFNG. In a particular embodiment, the group of genes consists of the combination GZMH IFNG GNLY ITGAE CCL5 PF4 IL17A REN PROM1 VEGFA.
En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 11 genes. Por ejemplo, dicho grupo de genes puede seleccionarse segun cualquier combinacion descrita en la Tabla 11 que comprende IFNG. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion GZMH IFNG GNLY ITGAE CCL5 PF4 IL17A REN IHH PROM1 VEGFA. In a particular embodiment, the group of genes consists of the combination of 11 genes. For example, said group of genes can be selected according to any combination described in Table 11 comprising IFNG. In a particular embodiment, the group of genes consists of the combination GZMH IFNG GNLY ITGAE CCL5 PF4 IL17A REN IHH PROM1 VEGFA.
En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 12 genes. Por ejemplo, dicho grupo de genes puede seleccionarse segun cualquier combinacion descrita en la Tabla 12 que comprende IFNG. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion GZMH IFNG GNLY ITGAE CCL5 PF4 IL17A TSLP REN IHH PROM1 VEGFA.In a particular embodiment, the group of genes consists of the combination of 12 genes. For example, said group of genes can be selected according to any combination described in Table 12 comprising IFNG. In a particular embodiment, the group of genes consists of the combination GZMH IFNG GNLY ITGAE CCL5 PF4 IL17A TSLP REN IHH PROM1 VEGFA.
En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 13 genes. Por ejemplo, dicho grupo de genes puede seleccionarse segun cualquier combinacion descrita en la Tabla 13 que comprende IFNG. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion GZMH IFNG GNLY La G3 ITGAE CCL5 PF4 IL17A TSLP REN IHH PROM1 VEGFA.In a particular embodiment, the group of genes consists of the combination of 13 genes. For example, said group of genes can be selected according to any combination described in Table 13 comprising IFNG. In a particular embodiment, the group of genes consists of the combination GZMH IFNG GNLY The G3 ITGAE CCL5 PF4 IL17A TSLP REN IHH PROM1 VEGFA.
En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 14 genes. Por ejemplo, dicho grupo de genes puede seleccionarse segun cualquier combinacion descrita en la Tabla 14 que comprende IFNG. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion GZMH IFNG GNLY La G3 ITGAE CCL5 CXCL9 PF4 IL17A TSLP REN IHH PROM1 VEGFA.In a particular embodiment, the group of genes consists of the combination of 14 genes. For example, said group of genes can be selected according to any combination described in Table 14 comprising IFNG. In a particular embodiment, the group of genes consists of the combination GZMH IFNG GNLY The G3 ITGAE CCL5 CXCL9 PF4 IL17A TSLP REN IHH PROM1 VEGFA.
En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion de 15 genes. En una realizacion particular, el grupo de genes consiste en la combinacion GZMH IFNG CXCL13 GNLY LAG3 ITGAE CCL5 CXCL9 PF4 IL17A TSLP REN IHH PROM1 VEGFA.In a particular embodiment, the group of genes consists of the combination of 15 genes. In a particular embodiment, the group of genes consists of the combination GZMH IFNG CXCL13 GNLY LAG3 ITGAE CCL5 CXCL9 PF4 IL17A TSLP REN IHH PROM1 VEGFA.
Tecnicas de medicion del nivel de expresion de los grupos de genes:Techniques for measuring the expression level of gene groups:
La medicion del nivel de expresion de los grupos de genes de la invencion en la muestra obtenida del paciente puede realizarse mediante una diversidad de tecnicas muy conocidas en la tecnica.The measurement of the expression level of the gene groups of the invention in the sample obtained from the patient can be done by a variety of techniques well known in the art.
Normalmente, el nivel de expresion de un gen puede determinarse determinando la cantidad de ARNm. Los metodos de determinacion de la cantidad de ARNm son muy conocidos en la tecnica. Por ejemplo, el acido nucleico contenido en las muestras (p. ej., celula o tejido preparado a partir del paciente) se extrae primero segun metodos convencionales, por ejemplo, usando enzimas ltticas o soluciones qmmicas, o se extrae por resinas de union a acidos nucleicos siguiendo las instrucciones del fabricante. El ARNm extrafdo se detecta entonces por hibridacion (p. ej., analisis de transferencia de Northern) y/o amplificacion (p. ej., RT-PCR). Preferiblemente, se prefiere RT-PCR cuantitativa o semicuantitativa. Es particularmente ventajosa la RT-PCR cuantitativa o semicuantitativa en tiempo real. Normally, the level of expression of a gene can be determined by determining the amount of mRNA. The methods of determining the amount of mRNA are well known in the art. For example, the nucleic acid contained in the samples (eg, cell or tissue prepared from the patient) is first extracted according to conventional methods, for example, using lytic enzymes or chemical solutions, or extracted by binding resins. Nucleic acids following the manufacturer's instructions. Extracted mRNA is then detected by hybridization (e.g., Northern blot analysis) and / or amplification (e.g., RT-PCR). Preferably, quantitative or semiquantitative RT-PCR is preferred. Particularly advantageous is quantitative or semiquantitative RT-PCR in real time.
Otros metodos de amplificacion incluyen reaccion en cadena de la ligasa (LCR), amplificacion mediada por transcripcion (TMA), amplificacion con desplazamiento de hebra (SDA) y amplificacion basada en la secuencia de acidos nucleicos (NASBA).Other methods of amplification include ligase chain reaction (LCR), transcription mediated amplification (TMA), strand displacement amplification (SDA) and amplification based on nucleic acid sequence (NASBA).
Los acidos nucleicos que tienen al menos 10 nucleotidos y que presentan complementariedad de secuencias u homologfa con el ARNm de interes en el presente documento encuentran utilidad como sondas de hibridacion o cebadores de amplificacion. Se entiende que tales acidos nucleicos no necesitan ser identicos, pero normalmente son al menos aproximadamente el 80 % identicos a la region homologa de tamano comparable, mas preferentemente el 85 % identicos e incluso mas preferiblemente el 90-95 % identicos. En determinadas realizaciones, sera ventajoso usar acidos nucleicos en combinacion con medios apropiados, tales como una marca detectable, para detectar la hibridacion. Se conocen en la tecnica una amplia diversidad de indicadores apropiados que incluyen ligandos fluorescentes, radiactivos, enzimaticos u otros ligandos (p. ej., avidina/biotina).Nucleic acids having at least 10 nucleotides and having sequence complementarity or homology with the mRNA of interest herein find utility as hybridization probes or amplification primers. It is understood that such nucleic acids need not be identical, but are usually at least about 80% identical to the homologous region of comparable size, more preferably 85% identical and even more preferably 90-95% identical. In certain embodiments, it will be advantageous to use nucleic acids in combination with appropriate media, such as a detectable label, to detect hybridization. A wide variety of suitable indicators that include fluorescent, radioactive, enzymatic or other ligands (eg, avidin / biotin) are known in the art.
Las sondas normalmente comprenden acidos nucleicos monocatenarios de entre 10 y 1000 nucleotidos de longitud, por ejemplo, de entre 10 y 800, mas preferiblemente de entre 15 y 700, normalmente de entre 20 y 500. Los cebadores normalmente son acidos nucleicos monocatenarios mas cortos, de entre 10 y 25 nucleotidos de longitud, disenados para coincidir perfectamente o casi perfectamente con un acido nucleico de interes, que va a amplificarse. Las sondas y cebadores son "espedficos" para los acidos nucleicos con los que se hibridan, es decir, se hibridan preferiblemente en condiciones de hibridacion de alta rigurosidad (correspondientes a la mayor temperatura de fusion Tm, p. ej., formamida al 50 %, SCC 5x o 6x. SCC es NaCl 0,15 M, citrato de Na 0,015 M).The probes typically comprise single-stranded nucleic acids between 10 and 1000 nucleotides in length, for example, between 10 and 800, more preferably between 15 and 700, usually between 20 and 500. The primers are usually shorter single-stranded nucleic acids, between 10 and 25 nucleotides in length, designed to coincide perfectly or almost perfectly with a nucleic acid of interest, which will be amplified. The probes and primers are "specific" for the nucleic acids with which they hybridize, that is, they hybridize preferably under conditions of high stringency hybridization (corresponding to the highest melting temperature Tm, eg, 50% formamide). , SCC 5x or 6x, SCC is 0.15 M NaCl, 0.015 M Na citrate).
Los cebadores o sondas de acidos nucleicos usados en el metodo de amplificacion y de deteccion anterior pueden ensamblarse como un kit. Dicho kit incluye cebadores consenso y sondas moleculares. Un kit preferido tambien incluye los componentes necesarios para determinar si se ha producido la amplificacion. El kit tambien puede incluir, por ejemplo, tampones y enzimas de PCR; secuencias de control positivo, cebadores de control de la reaccion e instrucciones para amplificar y detectar las secuencias espedficas.The primers or nucleic acid probes used in the above amplification and detection method can be assembled as a kit. Said kit includes consensus primers and molecular probes. A preferred kit also includes the components necessary to determine if amplification has occurred. The kit may also include, for example, buffers and PCR enzymes; positive control sequences, reaction control primers and instructions for amplifying and detecting the specific sequences.
En una realizacion particular, los metodos de la invencion comprenden las etapas de proporcionar los ARN totales extrafdos de celulas del cumulo y someter los ARN a amplificacion e hibridacion con sondas espedficas, mas particularmente mediante una RT-PCR cuantitativa o semicuantitativa.In a particular embodiment, the methods of the invention comprise the steps of providing the total RNAs extracted from cluster cells and subjecting the RNAs to amplification and hybridization with specific probes, more particularly by quantitative or semiquantitative RT-PCR.
En otra realizacion preferida, el nivel de expresion se determina por analisis de chip de ADN. Tal chip de ADN o micromatriz de acido nucleico consiste en diferentes sondas de acido nucleico que estan qmmicamente unidas a un sustrato, que puede ser un microchip, un portaobjetos de vidrio o una perla dimensionada como microesfera. Un microchip puede estar constituido de polfmeros, plasticos, resinas, polisacaridos, sflice o materiales basados en sflice, carbono, metales, vidrios inorganicos o nitrocelulosa. Las sondas comprenden acidos nucleicos tales como los ADNc u oligonucleotidos que pueden tener aproximadamente 10 a aproximadamente 60 pares de bases. Para determinar el nivel de expresion, una muestra de un sujeto de prueba, opcionalmente sometido primero a una transcripcion inversa, se marca y se pone en contacto con la micromatriz en condiciones de hibridacion, conduciendo a la formacion de complejos entre acidos nucleicos diana que son complementarios a secuencias de sonda unidas a la superficie de la micromatriz. Entonces, se detectan los complejos hibridados marcados y pueden cuantificarse o semicuantificarse. El marcado puede lograrse por diversos metodos, p. ej., usando marcado radiactivo o fluorescente. Estan disponibles muchas variantes de la tecnologfa de hibridacion de micromatrices para el experto en la tecnica (vease, p. ej., la revision por Hoheisel, Nature Reviews, Genetics, 2006, 7:200-210).In another preferred embodiment, the level of expression is determined by DNA chip analysis. Such DNA chip or nucleic acid microarray consists of different nucleic acid probes that are chemically bound to a substrate, which can be a microchip, a glass slide or a bead sized as a microsphere. A microchip can be made of polymers, plastics, resins, polysaccharides, silica or materials based on silica, carbon, metals, inorganic glasses or nitrocellulose. The probes comprise nucleic acids such as cDNAs or oligonucleotides which may be about 10 to about 60 base pairs. To determine the level of expression, a sample of a test subject, optionally first subjected to a reverse transcription, is labeled and contacted with the microarray under hybridization conditions, leading to the formation of complexes between target nucleic acids that are complementary to probe sequences attached to the surface of the microarray. Then, labeled hybridized complexes are detected and can be quantified or semi-quantified. Marking can be achieved by various methods, p. eg, using radioactive or fluorescent labeling. Many variants of the microarray hybridization technology are available to the person skilled in the art (see, eg, review by Hoheisel, Nature Reviews, Genetics, 2006, 7: 200-210).
El nivel de expresion de un gen puede expresarse como nivel de expresion absoluto o nivel de expresion normalizado. Normalmente, los niveles de expresion se normalizaron corrigiendo el nivel de expresion absoluto de un gen comparando su expresion con la expresion de un gen que no es uno relevante para determinar el estadio de cancer del paciente, p. ej., un gen constitutivo que se expresa constitutivamente. Los genes adecuados para la normalizacion incluyen genes de constitutivos tales como el gen de la actina ACTB, gen de 18S ribosomico, GUSB, PGK1 y TFRC. Esta normalizacion permite la comparacion del nivel de expresion en una muestra, p. ej., una muestra de paciente, con otra muestra, o entre muestras de fuentes diferentes.The level of expression of a gene can be expressed as the level of absolute expression or level of normalized expression. Normally, expression levels were normalized by correcting the absolute expression level of a gene by comparing its expression with the expression of a gene that is not a relevant one to determine the patient's cancer stage, p. eg, a constitutive gene that is expressed constitutively. Suitable genes for normalization include constitutive genes such as the actin gene ACTB, 18S ribosomal gene, GUSB, PGK1 and TFRC. This normalization allows the comparison of the level of expression in a sample, p. eg, a patient sample, with another sample, or between samples from different sources.
Niveles de referenciaReference levels
Se contempla espedficamente que la invencion puede usarse para evaluar diferencias entre estadios del cancer, tales como entre hiperplasia, neoplasia, precancer y cancer, o entre un tumor primario y un tumor metastatizado.It is specifically contemplated that the invention can be used to evaluate differences between cancer stages, such as between hyperplasia, neoplasia, precancer and cancer, or between a primary tumor and a metastasized tumor.
Por tanto, los metodos de la invencion comprenden ademas una etapa que consiste en comparar el nivel de expresion de un grupo de genes (como se ha descrito anteriormente) determinado en la muestra del paciente con un nivel de expresion de referencia de dicho grupo de genes, en donde una diferencia entre dichos niveles de expresion es indicativa de un estadio del cancer en el paciente.Therefore, the methods of the invention also comprise a step that consists of comparing the expression level of a group of genes (as described above) determined in the patient's sample with a reference expression level of said group of genes. , where a difference between said levels of expression is indicative of a cancer stage in the patient.
Los niveles de expresion de referencia segun la invencion se correlacionan con un estadio de cancer espedfico. Los niveles de expresion de referencia pueden asf consistir en el nivel de expresion de dicho grupo de genes en una referencia de tejido tal como un tejido representativo de un estadio no canceroso o un tejido representativo de un tejido representativo de estadio de cancer. Por consiguiente, los niveles de referencia pueden predeterminarse llevando a cabo un metodo que comprende las etapas de a) proporcionar al menos un conjunto de muestras de tejido de tumor seleccionado del grupo que consiste en un conjunto de muestras de tejido de tumor de pacientes con cancer que tienen diferentes estadios tales como entre hiperplasia, neoplasia, precancer y cancer, o entre un tumor primario y un tumor metastatizado, b) determinar para cada muestra de tejido de tumor comprendida en un conjunto de muestras de tejido de tumor proporcionadas en la etapa a) el nivel de expresion de dicho grupo de genes The reference expression levels according to the invention correlate with a specific cancer stage. The reference expression levels may thus consist of the level of expression of said group of genes in a tissue reference such as a tissue representative of a non-cancerous stage or a tissue representative of a tissue representative of cancer stage. Accordingly, reference levels can be predetermined by carrying out a method comprising the steps of a) providing at least one set of tumor tissue samples selected from the group consisting of a set of tumor tissue samples from cancer patients having different stages such as between hyperplasia, neoplasia, precancer and cancer, or between a primary tumor and a metastasized tumor, b) determining for each tumor tissue sample comprised in a set of tumor tissue samples provided in stage a ) the level of expression of said group of genes
Alternativamente, el nivel de expresion determinado para un grupo de genes puede expresarse como una puntuacion. Normalmente, dicha puntuacion puede obtenerse i) determinando para cada gen del grupo su nivel de expresion en la muestra, ii) asignando para cada gen un coeficiente positivo (p. ej., 1) cuando el gen esta asociado a un buen pronostico y un coeficiente negativo (p. ej., -1 ) cuando el gen esta asociado a un mal pronostico y iii) multiplicando el nivel de expresion de un gen con el coeficiente asignado en la etapa ii) y iv) sumando todos los valores que se determinan en la etapa iii) para obtener dicha puntuacion. Normalmente, un coeficiente de 1 se asigna a los genes asociados a un buen pronostico, concretamente GNLY, CXCL13, CXCL9, LAG3, CCL5, GZMH, ITGAE e IFNG, y un coeficiente de -1 se asigna a los genes asociados a un mal pronostico, concretamente PF4, REN, TSLP, IL17A, PROM1, IHH y VEGFA. Preferiblemente, los niveles de expresion se expresan como niveles de expresion normalizados como se ha descrito anteriormente.Alternatively, the level of expression determined for a group of genes can be expressed as a score. Normally, such a score can be obtained by i) determining for each gene of the group its level of expression in the sample, ii) assigning for each gene a positive coefficient (eg, 1) when the gene is associated with a good forecast and a negative coefficient (eg, -1) when the gene is associated with a bad prognosis and iii) multiplying the expression level of a gene with the assigned coefficient in stage ii) and iv) adding all the values that are determined in stage iii) to obtain said score. Normally, a coefficient of 1 is assigned to the genes associated with a good prognosis, namely GNLY, CXCL13, CXCL9, LAG3, CCL5, GZMH, ITGAE and IFNG, and a coefficient of -1 is assigned to the genes associated with a bad forecast. , specifically PF4, REN, TSLP, IL17A, PROM1, IHH and VEGFA. Preferably, the expression levels are expressed as normalized expression levels as described above.
La ventaja de dicha puntuacion es facilitar la etapa de comparacion con los niveles de referencia que pueden expresarse como "valores de corte". Por ejemplo, el valor de referencia ("corte") representa la puntuacion calculada para el grupo de genes de interes en una muestra de tejido representativa de un estadio de cancer espedfico. Los valores de corte tambien pueden predeterminarse llevando a cabo un metodo que comprende las etapas de:The advantage of said score is to facilitate the comparison stage with reference levels that can be expressed as "cut-off values". For example, the reference value ("cut") represents the score calculated for the group of genes of interest in a tissue sample representative of a specific cancer stage. The cut-off values can also be predetermined by carrying out a method comprising the steps of:
a) seleccionar un grupo de genes para el que va a determinarse un valor de referencia;a) select a group of genes for which a reference value is to be determined;
b) proporcionar un conjunto de muestras de tejido de tumor de pacientes con cancer;b) provide a set of tumor tissue samples from patients with cancer;
c) proporcionar, para cada muestra tumoral proporcionada en la etapa b), informacion referente al desenlace clfnico real para el paciente con cancer correspondiente;c) providing, for each tumor sample provided in step b), information regarding the actual clinical outcome for the patient with corresponding cancer;
d) proporcionar una serie de valores arbitrarios para dicho grupo de genes obtenidos en la etapa a)d) provide a series of arbitrary values for said group of genes obtained in step a)
e) calcular la puntuacion de dicho grupo de genes proporcionado en la etapa a) para cada muestra de tejido de tumor contenida en el conjunto proporcionado en la etapa b)e) calculating the score of said group of genes provided in step a) for each sample of tumor tissue contained in the set provided in step b)
f) clasificar dichas muestras tumorales en dos grupos para un valor arbitrario espedfico proporcionado en la etapa c), respectivamente: f) classifying said tumor samples into two groups for a specific arbitrary value provided in step c), respectively:
(i) un primer grupo que comprende muestras tumorales que presentan una puntuacion para dicho grupo de genes que es inferior a dicho valor arbitrario contenido en dicha serie de valores;(i) a first group comprising tumor samples that present a score for said group of genes that is lower than said arbitrary value contained in said series of values;
(ii) un segundo grupo que comprende muestras tumorales que presentan una puntuacion para dicho grupo de genes que es superior a dicho valor arbitrario contenido en dicha serie de valores;(ii) a second group comprising tumor samples that present a score for said group of genes that is greater than said arbitrary value contained in said series of values;
por medio de lo cual se obtienen dos grupos de muestras tumorales para dicho valor espedfico, en donde las muestras tumorales de cada grupo se enumeran por separado;by means of which two groups of tumor samples are obtained for said specific value, in which the tumor samples of each group are listed separately;
g) calcular la significacion estadfstica entre (i) la puntuacion para dicho grupo de genes obtenida en la etapa e) y (ii) el desenlace clmico real de los pacientes de los que proceden las muestras tumorales contenidas en el primer y segundo grupos definidos en la etapa f);g) calculate the statistical significance between (i) the score for said group of genes obtained in step e) and (ii) the actual clinical outcome of the patients from which the tumor samples contained in the first and second groups defined in stage f);
h) reiterar las etapas f) y g) hasta que se pruebe cada valor arbitrario proporcionado en la etapa d);h) reiterating steps f) and g) until each arbitrary value provided in step d) is tested;
i) establecer dicho valor de referencia (valor de "corte") como que consiste en el valor arbitrario para el que se ha calculado la mayor significacion estadfstica (la mas significativa) en la etapa g). Como se describe anteriormente, dicho metodo permite el establecimiento de un unico valor de "corte" que permite la discriminacion entre un mal y un buen pronostico del desenlace. Practicamente, generalmente se obtienen valores de alta significacion estadfstica (p. ej., valores de P bajos) para un intervalo de valores arbitrarios sucesivos, y no solo para un unico valor arbitrario. Asf, en una realizacion alternativa del metodo de determinacion de los valores de "corte" anteriores, se establece arbitrariamente un valor de significacion estadfstica minima (umbral de significancia minima, p. ej., valor de P umbral maximo) y se retiene el intervalo de valores arbitrarios para el que el valor de significacion estadfstica calculado en la etapa g) es mas alto (mas significativo, p. ej., valor de P mas bajo), por medio de lo cual se proporciona un intervalo de valores. Dicho intervalo de valores consiste en un valor de "corte" segun la invencion. Segun esta realizacion espedfica de un valor de "corte", puede determinarse un mal o buen pronostico del desenlace clmico comparando la puntuacion obtenida para el grupo de genes con el intervalo de valores que delimita dicho valor de "corte". En determinadas realizaciones, un valor de corte que consiste en un intervalo de valores para el grupo de genes considerado consiste en un intervalo de valores centrado en el valor para el que se encuentra el valor de significacion estadfstica mas alta (p. ej., generalmente el valor de P mmimo que se encuentra). Normalmente, los valores de corte como se ha descrito anteriormente se determinan a partir de una cohorte de pacientes que tiene un tamano suficiente, suficiente como para permitir una discriminacion reproducible y precisa entre pacientes con buen pronostico y pacientes con mal pronostico.i) establish said reference value ("cut" value) as consisting of the arbitrary value for which the highest statistical significance (the most significant) has been calculated in step g). As described above, said method allows the establishment of a single "cut" value that allows the discrimination between a bad and a good forecast of the outcome. Practically, values of high statistical significance (eg, low P values) are usually obtained for a range of successive arbitrary values, and not just for a single arbitrary value. Thus, in an alternative embodiment of the method of determining the above "cut" values, a value of minimum statistical significance (minimum significance threshold, eg, P-value threshold) is arbitrarily set and the interval is retained. of arbitrary values for which the statistical significance value calculated in step g) is higher (more significant, eg, lower P value), by means of which a range of values is provided. Said range of values consists of a "cut" value according to the invention. According to this specific embodiment of a "cut" value, a bad or good forecast of the clinical outcome can be determined by comparing the score obtained for the group of genes with the range of values that delimits said "cut" value. In certain embodiments, a cut-off value consisting of a range of values for the group of genes considered consists of a range of values centered on the value for which the highest statistical significance value is found (eg, generally the minimum value found). Normally, the cutoff values as described above are determined from a cohort of patients that is of sufficient size, sufficient to allow reproducible and accurate discrimination between patients with good prognosis and patients with poor prognosis.
En una realizacion particular, los valores de corte como se han descrito anteriormente pueden informarse en una tabla, de manera que el medico pueda comparar la puntuacion obtenida para un paciente con dichos valores y pueda determinar facilmente el estadio de cancer para dicho paciente.In a particular embodiment, the cut-off values as described above can be reported in a table, so that the physician can compare the score obtained for a patient with said values and can easily determine the cancer stage for said patient.
Canceres:Canceres:
Los metodos de la invencion pueden realizarse para cualquier tipo de canceres seleccionados del grupo que consiste en cancer corticosuprarrenal , cancer anal, cancer de las vfas biliares (p. ej., cancer perifilar, cancer distal de las vfas biliares, cancer intrahepatico de las vfas biliares), cancer de vejiga, cancer de huesos (p. ej. osteoblastoma, osteocondroma, hemangioma, fibroma condromixoide, osteosarcoma, condrosarcoma, fibrosarcoma, histiocitoma fibroso maligno, tumor de celulas gigantes del hueso, cordoma, linfoma, mieloma multiple), cancer de cerebro y del sistema nervioso central (p. ej., meningioma, astocitoma, oligodendrogliomas, ependimoma, gliomas, meduloblastoma, ganglioglioma, schwannoma, germinoma, craneofaringioma), cancer de mama (p. ej., carcinoma ductal in situ, carcinoma ductal infiltrante, carcinoma lobular infiltrante, carcinoma lobular in situ, ginecomastia), enfermedad de Castleman (p. ej., hiperplasia de ganglio linfatico gigante, hiperplasia de ganglio linfatico angiofolicular), cancer de cuello uterino, cancer colorrectal, cancer de endometrio (p. ej., adenocarcinoma de endometrio, adenocantoma, adenocarcinoma seroso papilar, celula clara), cancer de esofago, cancer de vesmula biliar (adenocarcinoma mucinoso, carcinoma de celulas pequenas), tumores carcinoides gastrointestinales (p. ej., coriocarcinoma, mola invasiva), enfermedad de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, sarcoma de Kaposi, cancer de rinon (p. ej., cancer de celulas renales), cancer larmgeo e hipofarmgeo, cancer de hugado (p. ej., hemangioma, adenoma hepatico, hiperplasia nodular focal, carcinoma hepatocelular), cancer de pulmon (p. ej., cancer de pulmon de celulas pequenas, cancer de pulmon de celulas no pequenas), mesotelioma, plasmocitoma, cancer de las fosas nasales y senos paranasales (p. ej., estesioneuroblastoma, granuloma de la lmea media), cancer nasofarmgeo, neuroblastoma, cancer de la cavidad bucal y orofarmgeo, cancer de ovario, cancer pancreatico, cancer de pene, cancer hipofisiario, cancer de prostata, retinoblastoma, rabdomiosarcoma (p. ej., rabdomiosarcoma embrionario, rabdomiosarcoma alveolar, rabdomiosarcoma pleomorfico), cancer de glandulas salivales, cancer de piel (p. ej., melanoma, cancer de piel no melanoma), cancer de estomago, cancer testicular (p. ej., seminoma, cancer de celulas germinativas no seminoma), cancer de timo, cancer de tiroides (p. ej., carcinoma folicular, carcinoma anaplasico, carcinoma poco diferenciado, carcinoma tiroideo medular, linfoma de tiroides), cancer vaginal, cancer vulvar y cancer uterino (p. ej., liomiosarcoma uterino). En una realizacion particular, el cancer es un cancer colorrectal.The methods of the invention can be performed for any type of cancer selected from the group consisting of adrenal cortical cancer, anal cancer, bile duct cancer (eg, peripheral cancer, distal cancer of the biliary tract, intrahepatic cancer of the arteries). biliary), bladder cancer, bone cancer (eg osteoblastoma, osteochondroma, hemangioma, chondromyxoid fibroma, osteosarcoma, chondrosarcoma, fibrosarcoma, malignant fibrous histiocytoma, giant cell tumor of the bone, chordoma, lymphoma, multiple myeloma), cancer of brain and central nervous system (eg, meningioma, astocytoma, oligodendrogliomas, ependymoma, gliomas, medulloblastoma, ganglioglioma, schwannoma, germinoma, craniopharyngioma), breast cancer (eg, ductal carcinoma in situ, ductal carcinoma) infiltrant, infiltrating lobular carcinoma, lobular carcinoma in situ, gynecomastia), Castleman's disease (eg, giant lymph node hyperplasia, lymph node hyperplasia angiofollicular atic), cervical cancer, colorectal cancer, endometrial cancer (p. eg, endometrial adenocarcinoma, adenocanthoma, papillary serous adenocarcinoma, clear cell), esophageal cancer, bladder cancer (mucinous adenocarcinoma, small cell carcinoma), gastrointestinal carcinoid tumors (eg, choriocarcinoma, invasive mole), Hodgkin's disease, non-Hodgkin's lymphoma, Kaposi's sarcoma, kidney cancer (eg, renal cell cancer), larimer and hypopharyngeal cancer, liver cancer (eg, hemangioma, hepatic adenoma, focal nodular hyperplasia, hepatocellular carcinoma), lung cancer (eg, small cell lung cancer, non-small cell lung cancer), mesothelioma, plasmacytoma, cancer of the nasal passages and paranasal sinuses (eg, esthesioneuroblastoma, granuloma) of the median line), nasopharyngeal cancer, neuroblastoma, cancer of the oral cavity and oropharynx, ovarian cancer, pancreatic cancer, penile cancer, pituitary cancer, prostate cancer, retinoblastoma, rhabdomyosarcoma (eg, rhabdomyosarcoma) embryonal, alveolar rhabdomyosarcoma, pleomorphic rhabdomyosarcoma), salivary gland cancer, skin cancer (p. eg, melanoma, non-melanoma skin cancer), stomach cancer, testicular cancer (eg, seminoma, non-seminoma germ cell cancer), thymic cancer, thyroid cancer (eg, follicular carcinoma, anaplastic carcinoma, poorly differentiated carcinoma, medullary thyroid carcinoma, thyroid lymphoma), vaginal cancer, vulvar cancer, and uterine cancer (eg, uterine liomiosarcoma). In a particular embodiment, the cancer is a colorectal cancer.
En una realizacion particular, el cancer esta en el estadio I, II, III o IV, determinado por la clasificacion TNM.In a particular embodiment, the cancer is in stage I, II, III or IV, determined by the TNM classification.
Pueden aplicarse los metodos de la invencion para controlar el tratamiento (p. ej., compuestos de farmaco) del paciente. Por ejemplo, la eficacia de un agente para afectar el nivel de expresion del grupo de genes (como se describe en lo sucesivo en el presente documento) segun la invencion puede controlarse durante los tratamientos de pacientes que reciben tratamientos contra el cancer.The methods of the invention may be applied to control the treatment (e.g., drug compounds) of the patient. For example, the efficacy of an agent to affect the level of expression of the group of genes (as described hereinafter) according to the invention can be controlled during the treatments of patients receiving cancer treatments.
El "tratamiento contra el cancer", que se refiere en la definicion de la etapa a) anterior, se refiere a cualquier tipo de terapia del cancer recibida por los pacientes con cancer previamente a recoger las muestras de tejido de tumor, que incluye radioterapia, quimioterapia y cirugfa, p. ej., reseccion quirurgica del tumor.The "cancer treatment", which is referred to in the definition of stage a) above, refers to any type of cancer therapy received by patients with cancer prior to collecting tumor tissue samples, which includes radiotherapy, chemotherapy and surgery, p. eg, surgical resection of the tumor.
Por consiguiente, la presente descripcion se refiere a un metodo para controlar el tratamiento de un paciente afectado de un cancer, comprendiendo dicho metodo las etapas que consisten en:Accordingly, the present disclosure relates to a method for controlling the treatment of a patient affected by a cancer, said method comprising the steps consisting of:
i) determinar el estadio de dicho cancer antes de dicho tratamiento realizando el metodo de la invencion i) determining the stage of said cancer before said treatment performing the method of the invention
ii) determinar el estadio de dicho cancer despues de dicho tratamiento realizando el metodo de la invencion ii) determining the stage of said cancer after said treatment performing the method of the invention
iii) y comparar el estadio determinado en la etapa i) con el estadio determinado en la etapa ii), en donde una diferencia entre dichos estadios es indicativa de la eficacia del tratamiento.iii) and compare the stage determined in stage i) with the stage determined in stage ii), where a difference between said stages is indicative of the efficacy of the treatment.
La presente invencion tambien se refiere a un metodo de prediccion del desenlace de un cancer en un paciente, en donde dicho metodo puede usarse independientemente de los metodos de estadificacion del cancer clinicopatologicos convencionales, y cuyo metodo comprende determinar el nivel de expresion de un grupo de genes segun la invencion.The present invention also relates to a method of predicting the outcome of a cancer in a patient, wherein said method can be used independently of the conventional clinicopathological cancer staging methods, and which method comprises determining the expression level of a group of genes according to the invention.
Kits:Kits:
Un objeto adicional de la invencion se refiere al uso de un kit para realizar los metodos de la invencion, en donde dichos kits comprenden medios para medir el nivel de expresion de los grupos de genes de la invencion en la muestra obtenida del paciente, en donde dicho grupo de genes comprende al menos 5 genes seleccionados del grupo que consiste en GZMH, IFNG, CXCL13, GNLY, LAG3, ITGAE, CCL5, CXCL9, PF4, IL17A, TSLP, REN, IHH, PROM1 y VEGFA. Los kits pueden incluir sondas, cebadores, macromatrices o micromatrices como se ha descrito anteriormente.A further object of the invention relates to the use of a kit for performing the methods of the invention, wherein said kits comprise means for measuring the level of expression of the groups of genes of the invention in the sample obtained from the patient, wherein said group of genes comprises at least 5 genes selected from the group consisting of GZMH, IFNG, CXCL13, GNLY, LAG3, ITGAE, CCL5, CXCL9, PF4, IL17A, TSLP, REN, IHH, PROM1 and VEGFA. The kits may include probes, primers, macromatrices or microarrays as described above.
Por ejemplo, el kit puede comprender un conjunto de sondas como se ha definido anteriormente, habitualmente hechas de a Dn , y que pueden estar premarcadas. Alternativamente, las sondas pueden estar sin marcar y los componentes para el marcado pueden incluirse en el kit en recipientes separados. El kit puede comprender ademas reactivos de hibridacion u otros reactivos y materiales adecuadamente envasados necesarios para el protocolo de hibridacion particular, que incluye matrices de fase solida, si es aplicable, y patrones.For example, the kit may comprise a set of probes as defined above, usually made from a Dn, and which may be pre-marked. Alternatively, the probes may be unmarked and the components for marking may be included in the kit in separate containers. The kit may further comprise hybridization reagents or other reagents and suitably packaged materials necessary for the particular hybridization protocol, which includes solid phase matrices, if applicable, and standards.
Alternativamente, el kit puede comprender cebadores de amplificacion que pueden estar premarcados o pueden contener un resto de purificacion o union por afinidad. El kit puede comprender ademas reactivos de amplificacion y tambien otros reactivos y materiales adecuadamente envasados necesarios para el protocolo de amplificacion particular.Alternatively, the kit may comprise amplification primers which may be pre-labeled or may contain a purification moiety or affinity binding. The kit may further comprise amplification reagents and also other reagents and suitably packaged materials necessary for the particular amplification protocol.
En una realizacion particular, el kit comprende medios para determinar el nivel de expresion de un grupo de genes en una muestra obtenida de dicho paciente, en donde dicho grupo de genes comprende GNLY (o PF4, o LAG3, o CXCL13, o CXCL9, o REN, o ITGAE, o CCL5, o TSLP, o IL17A, o PROM1, o IHH, o GZMH, o IFNG, o VEGFA). In a particular embodiment, the kit comprises means for determining the level of expression of a group of genes in a sample obtained from said patient, wherein said group of genes comprises GNLY (or PF4, or LAG3, or CXCL13, or CXCL9, or REN, or ITGAE, or CCL5, or TSLP, or IL17A, or PROM1, or IHH, or GZMH, or IFNG, or VEGFA).
En una realizacion particular, el kit comprende medios para determinar el nivel de expresion de un gen representado por cualquier combinacion descrita en la Tabla 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 o 14 que comprende GNLY (o p F4, o LAG3, o CXCL13, o CXCL9, o REN, o ITGAE, o CCL5, o TSLP, o IL17A, o PROM1, o IHH, o GZMH, o IFNG, o VEGFA). In a particular embodiment, the kit comprises means for determining the level of expression of a gene represented by any combination described in Table 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 or 14 comprising GNLY (op. F4, or LAG3, or CXCL13, or CXCL9, or REN, or ITGAE, or CCL5, or TSLP, or IL17A, or PROM1, or IHH, or GZMH, or IFNG, or VEGFA).
La invencion se ilustrara adicionalmente por las siguientes figuras y ejemplos. Sin embargo, estos ejemplos y figuras no deben interpretarse de ningun modo como limitantes del alcance de la presente invencion.The invention will be further illustrated by the following figures and examples. However, these examples and figures should not be construed in any way as limiting the scope of the present invention.
FIGURAS:FIGURES:
La Figura 1 muestra la curva ROC para el grupo "GNLY PF4 REN" y el grupo "GZMH IFNG CXCL13 GNLY LAG3 ITGAE CCL5 CXCL9 PF4 IL17A TSLP REN IHH PROM1 VEGFA" Figure 1 shows the ROC curve for the group "GNLY PF4 REN" and the group "GZMH IFNG CXCL13 GNLY LAG3 ITGAE CCL5 CXCL9 PF4 IL17A TSLP REN IHH PROM1 VEGF"
EJEMPLO:EXAMPLE:
Material y metodosMaterial and methods
Pacientes y datos: Se revisaron las historias clmicas de pacientes con cancer colorrectal (CCR) que se sometieron a una reseccion primaria de su tumor en los Hospitales Laennec-HEGP entre 1996 y 2004 y que fueron previamente descritos (Galon et al. 2006). Se seleccionaron todas las muestras tumorales congeladas (n=96) de pacientes de estadios I-III de UICC-TNM disponibles de los Hospitales Laennec-HEGP de 1996-2004, con calidad y cantidad de ARN suficiente. Las muestras de ARN analizadas fueron de 96 pacientes diferentes. Estos pacientes se usaron para los experimentos de expresion genica (Taqman qPCR). El tiempo de observacion en las cohortes fue el intervalo entre el diagnostico y el ultimo contacto (muerte o ultimo seguimiento). Se censuraron los datos en el ultimo seguimiento para pacientes sin recafda, o muerte. Los valores mm:max hasta la progresion/muerte o el ultimo seguimiento fueron (0:136) meses, respectivamente. El tiempo hasta la reaparicion o tiempo sin enfermedad se definio como el intervalo desde la fecha de c io ^ a hasta la fecha de recâ da del tumor confirmada para pacientes que recayeron y desde la fecha de la cirugfa hasta la fecha del ultimo seguimiento para pacientes libres de enfermedad. Patients and data: We reviewed the clinical histories of patients with colorectal cancer (CRC) who underwent a primary resection of their tumor in Laennec-HEGP Hospitals between 1996 and 2004 and that were previously described (Galon et al., 2006). All frozen tumor samples (n = 96) were selected from UICC-TNM stage I-III patients available from Laennec-HEGP Hospitals from 1996-2004, with sufficient quality and quantity of RNA. The RNA samples analyzed were from 96 different patients. These patients were used for gene expression experiments (Taqman qPCR). The observation time in the cohorts was the interval between the diagnosis and the last contact (death or last follow-up). The data was censored in the last follow-up for patients without relapse, or death. The mm: max values until the progression / death or the last follow-up were (0: 136) months, respectively. The time to reappearance or time without disease was defined as the interval from the date of the study until the date of recoupment of the tumor confirmed for patients who relapsed and from the date of surgery to the date of the last follow-up for patients. free of disease.
Se puntuaron los hallazgos histopatologicos y clmicos segun el sistema de estadificacion UICC-TNM. Los datos de seguimiento se recogieron prospectivamente y se actualizaron. Se construyo una base de datos basada en un sitio de internet seguro, TME.db (Tumor MicroEnvironment Database), en una arquitectura de 3 niveles usando Java-2 Enterprise-Edicion (J2EE) para integrar los datos clmicos y los datos de tecnologfas de alto rendimiento. Las implicaciones eticas, legales y sociales fueron autorizadas por el comite de revision etica.The histopathological and clinical findings were scored according to the UICC-TNM staging system. The follow-up data was collected prospectively and updated. A database based on a secure internet site, TME.db (Tumor MicroEnvironment Database), was built in a 3-level architecture using Java-2 Enterprise-Edition (J2EE) to integrate the classic data and the technology data from high performance. The ethical, legal and social implications were authorized by the ethical review committee.
Analisis estadistico: Todos los distintivos se construyeron basandose en 96 pacientes de una cohorte de pacientes de CCR de estadio I-III de UICC-TNM y los 15 genes finales seleccionados. El rendimiento predictivo para cada combinacion de genes se evaluo por el mdice de concordancia de Harrel (mdice c) y el mdice c dependiente del tiempo (mdice Ci) (paquete R risksetROC) y se corresponden con el area bajo la curva de rendimiento diagnostico (ABC) (mdice c (Harrell FE et al. 1996) y ABCi (Heagerty PJ et al., 2005), respectivamente). Se creo una tabla resumen para cada longitud de combinacion modelo posible de 1 a 15 genes y se clasifico por el mdice C i mas alto. Adicionalmente, cada tabla muestra el numero de genes que siguen siendo significativos en el modelo de Cox y un valor de P (U-statistics, Pencina MJ et al., 2008) comparando el rendimiento de todos los modelos de un determinado numero de genes con la mejor combinacion de 15 genes, una con el mayor rendimiento con el mismo numero de genes (mdice Ci mas grande) y los criterios UICC (paquete R risksetROC y Hmisc). Statistical analysis: All the signs were constructed based on 96 patients from a cohort of patients with stage I-III CRC of UICC-TNM and the 15 selected final genes. The predictive performance for each gene combination was evaluated by the Harrel concordance index (index c) and the time-dependent index c (Ci index) (package R risksetROC) and correspond to the area under the diagnostic yield curve ( ABC) (mdice c (Harrell FE et al., 1996) and ABCi (Heagerty PJ et al., 2005), respectively). A summary table was created for each model combination length possible from 1 to 15 genes and classified by the highest C i index. Additionally, each table shows the number of genes that are still significant in the Cox model and a P value (U-statistics, Pencina MJ et al., 2008) comparing the performance of all the models of a certain number of genes with the best combination of 15 genes, one with the highest performance with the same number of genes (highest Ci index) and the UICC criteria (package R risksetROC and Hmisc).
Area dependiente del tiempo bajo ROC(t) (ABCi): Como la aparicion del suceso es dependiente del tiempo, las curvas ROC dependientes del tiempo son mas apropiadas que las convencionales (Heagerty PJ et al., 2005). Heagerty PJ et al. propusieron resumir el potencial de discriminacion de una puntuacion de riesgo, estimada en el tiempo de diagnostico/cirugfa t=0, calculando curvas ROC para la aparicion de sucesos acumulados en el tiempo t. A partir de la curva ROC puede calcularse ROC(t), el area bajo la curva integrada con el tiempo (ABCi). Cuanto mayor sea ABCi en el tiempo t, mejor es la predictibilidad del tiempo hasta el suceso (THS) en el tiempo t, asf como la predictibilidad promedio del THS.Time dependent area under ROC (t) (ABCi): Since the occurrence of the event is time dependent, ROC curves dependent on time are more appropriate than conventional curves (Heagerty PJ et al., 2005). Heagerty PJ et al. proposed to summarize the potential for discrimination of a risk score, estimated at the time of diagnosis / surgery t = 0, calculating ROC curves for the occurrence of accumulated events at time t. From the ROC curve, we can calculate ROC (t), the area under the curve integrated with time (ABCi). The greater the ABCi at time t, the better the predictability of time to event (THS) at time t, as well as the average predictability of the THS.
El mdice de concordancia (mdice c): El mdice de concordancia (mdice c) calcula la probabilidad de que, para una pareja de pacientes comparables aleatoriamente elegidos, el paciente con la prediccion de riesgo mas alta experimente un suceso antes que el paciente de riesgo mas bajo. El mdice c es una generalizacion del ABC(t) (ABCi), y no puede representar la evolucion del rendimiento con respecto al tiempo (Harrell FE et al., 1996). Cuanto mayor sea el mdice c, mejor sera la predictibilidad del tiempo hasta el suceso (THS).The concordance index (index c): The concordance index (index c) calculates the probability that, for a pair of randomly selected comparable patients, the patient with the highest risk prediction will experience an event before the patient at risk lower. The c index is a generalization of the ABC (t) (ABCi), and can not represent the evolution of the yield with respect to time (Harrell FE et al., 1996). The higher the c index, the better the predictability of the time to the event (THS).
ResultadosResults
Seleccion de los genes relevantes: En una cohorte de 77 pacientes de estadios I/II/NI, los presentes inventores determinaron la significancia del orden logantmico de cada marcador individual usando el enfoque del valor de P mmimo para la dicotomizacion. Los valores de P obtenidos se corrigieron usando Altman et al. (Altman, D. G., Lausen, B., Sauerbrei, W. y Schumacher, M. Dangers of using "optimal" cutpoints in the evaluation of prognostic factors. J Natl Cancer Inst, 1994;86:829-35) y se validaron adicionalmente de forma cruzada. Las razones de riesgos instantaneos obtenidas con la dicotomizacion de los valores P mmimos se corrigieron usando Hollaender et al. (Hollaender N, Sauerbrei W, Schumacher M. Confidence intervals for the effect of a prognostic factor after selection of an 'optimal' cutpoint. Stat Med, 2004;23(11):1701-13). La seleccion final de los genes se baso en la mediana del valor de P de validacion cruzada. Los presentes inventores eliminaron de los genes finales los genes distintivos que no se expresaron (ninguno de los valores determinados fue mayor que deltaCt > 32) aunque fueron significativos por orden logantmico. Los presentes inventores terminaron finalmente con 15 marcadores, donde 8 muestran un buen desenlace cuando se expresaron altamente (es decir, GNLY, CXCL13, CXCL9, LAG3, CCL5, GZMH, ITGAE e IFNG) y 7 muestran un mal desenlace cuando se expresaron altamente (es decir, PF4, REN, TSLP, IL17A, PROM1, IHH y VEGFA). Todos los analisis se realizaron usando el paquete de supervivencia con R. Selection of the relevant genes: In a cohort of 77 patients of stages I / II / NI, the present inventors determined the significance of the logarithmic order of each individual marker using the P-value approach for dichotomization. The P values obtained were corrected using Altman et al. (Altman, DG, Lausen, B., Sauerbrei, W. and Schumacher, M. Dangers of using "optimal" cutpoints in the evaluation of prognostic factors, J Natl Cancer Inst, 1994; 86: 829-35) and were additionally validated cross way The reasons for instantaneous risks obtained with the dichotomization of the minimum values were corrected using Hollaender et al. (Hollaender N, Sauerbrei W, Schumacher M. Confidence intervals for the effect of a prognostic factor after selection of an 'optimal' cutpoint, Stat Med, 2004; 23 (11): 1701-13). The final selection of the genes was based on the median P value of cross-validation. The present inventors removed from the final genes the distinctive genes that were not expressed (none of the determined values was greater than deltaCt> 32) although they were significant in logarithmic order. The present inventors finally ended with 15 markers, where 8 show a good outcome when they were highly expressed (ie GNLY, CXCL13, CXCL9, LAG3, CCL5, GZMH, ITGAE and IFNG) and 7 show a poor outcome when they were highly expressed ( that is, PF4, REN, TSLP, IL17A, PROM1, IHH and VEGFA). All analyzes were performed using the survival package with R.
Curvas ROC dependientes del tiempo y ABCi (exactitud predictiva dependiente del tiempo) usando modelos de regresion de Cox para supervivencia sin enfermedad (SSE): En las cohortes de pacientes de estadio I/II, estadio I/II/III y estadio III usando los 15 genes seleccionados finales, los presentes inventores determinaron la exactitud predictiva dependiente del tiempo (area integrada bajo las curvas ROC, ABCi) (Heagerty PJ, Zheng Y. Survival model predictive accuracy and ROC curves. Biometrics, 2005, Mar; 61 (1):92-105). Todos los distintivos muestran curvas ROC estables dependientes del tiempo y ninguno de los distintivos viola la suposicion de riesgos proporcionales de Cox. Time-dependent ROC curves and AUCi (predictive time-dependent accuracy) using Cox regression models for disease-free survival (SSE): In the cohorts of stage I / II patients, stage I / II / III and stage III using the 15 final selected genes, the present inventors determined the time-dependent predictive accuracy (integrated area under the ROC curves, ABCi) (Heagerty PJ, Zheng Y. Survival model predictive accuracy and ROC curves.Biometrics, 2005, Mar; 61 (1) : 92-105). All badges show stable ROC curves dependent on time and none of the badges violate the Cox proportional hazards assumption.
Se dibujaron las curvas ROC y ABC basandose en la variable predictiva lineal de un modelo de regresion de Cox ajustado para el gen respectivo o la combinacion de genes fueron los datos de genes introducidos sin dicotomizar en el modelo. Cada cfrculo en la representacion de ABCi indica un suceso (recafda) de un paciente. Las curvas ROC y ABC se calcularon basandose en el metodo de LocalCox en caso de que el marcador estuviera violando las suposiciones de riesgos, de otro modo se uso el metodo de Cox. Los analisis se realizaron usando los paquetes de supervivencia con R y risksetROC. Todas las caractensticas del ABC para todos los marcadores de combinacion se describen en la Tabla 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 y 14. Las mejores combinaciones se describen en la Tabla 15.The ROC and ABC curves were drawn based on the linear predictive variable of a Cox regression model adjusted for the respective gene or the combination of genes were the data of genes introduced without dichotomizing in the model. Each circle in the representation of ABCi indicates an event (relapse) of a patient. The ROC and ABC curves were calculated based on the LocalCox method in case the marker was violating the risk assumptions, otherwise the Cox method was used. The analyzes were carried out using the survival packages with R and risksetROC. All ABC features for all combination markers will be they describe in Table 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 and 14. The best combinations are described in Table 15.
Grupo de matrices de correlacion para los datos de qPCR de los 17 genes distintivos seleccionados finales agrupados en 77 pacientes (estadio I-III): Un grupo de alta correlacion con los genes con buen desenlace y un grupo de alta correlacion con los genes de mal desenlace. Puede observarse correlacion negativa entre los dos grupos que muestran una expresion inversa de los genes. Un patron de alta correlacion entre genes muestra una probable redundancia entre los genes, sugiriendo una posible sustitucion de un gen por otro gen. Las siguientes tablas ilustran ejemplos de dichas sustituciones: Group of correlation matrices for the qPCR data of the 17 final selected distinctive genes grouped in 77 patients (stage I-III): A group of high correlation with the genes with good outcome and a high correlation group with the bad genes outcome. Negative correlation can be observed between the two groups that show an inverse expression of the genes. A pattern of high correlation between genes shows a probable redundancy between the genes, suggesting a possible substitution of one gene by another gene. The following tables illustrate examples of such substitutions:
Algunos de los genes son redundantes y pueden compartir funciones biologicas comunes que los hacen sustituibles entre sL Esto es una ventaja en el caso de que algunos genes no se expresen o no sean medibles debido a motivos tecnicos.Some of the genes are redundant and can share common biological functions that make them substitutable between them. This is an advantage in the case that some genes are not expressed or are not measurable due to technical reasons.
T a b la 6: g ru p o s d e 6 g e n e s :T a b la 6: g ru p o s of 6 g e n e s:
g ru p o s de 6 genes nivel de c_tau GZMH GNLY ITGAE IL17A TSLP REN 0,75 IFNG GINLY CCL5 CXCL9 PF4 IL17A 0,75 IFNG CXCL13 G NLY LAG3 CCL5 IL17A 0,75 CXCL13 GNLY LAG3 ITGAE PF4 REN 0,75 IFNG GINLY CCL5 CXCL9 IL17A TSLP 0,75 IFNG GINLY ITGAE C CL5 PF4 IL17A 0,75 IFNG GINLY ITGAE C CL5 IL17A PROM 1 0,75 GZMH CXCL13 GNLY C XCL9 PF4 REN 0,75 GZMH CXCL13 GNLY LAG3 IL17A REN 0,75 IFNG G N LY ITGAE PF4 IL17A IHH 0,75 IFNG G NLY LAG 3 CCL5 CXCL9 IL17A 0,75 GZMH CXCL13 GNLY IL17A REN PROM1 0,75 GZMH CXCL13 GNLY LAG3 PF4 IL17A 0,75 GZMH CXCL13 GNLY PF4 REN VEG FA 0,75 CXCL13 GNLY CXCL9 IL17A REN IHH 0,75 GZMH GNLY LAG3 CCL5 IL17A REN 0,75 CXCL13 GNLY LAG3 PF4 REN VEG FA 0,75 CXCL13 GNLY IL17A REN IHH PROM1 0,75 CXCL13 GNLY IL17A REN IHH V EG FA 0,75 GZMH CXCL13 GNLY LAG3 PF4 REN 0,75 IFNG CXCL13 G NLY CCL5 IL17A TSLP 0,75 GNLY LAG3 CCL5 IL17A REN VEGFA 0,75 IFNG GINLY LAG3 ITGAE CCL5 IL17A 0,75 CXCL13 GNLY LAG3 CXCL9 PF4 REN 0,75 CXCL13 GNLY ITGAE PF4 REN VEG FA 0,75 GZMH IFNG GNLY CCL5 CXCL9 IL17A 0,75 IFNG GINLY CXCL9 PF4 IL17A IHH 0,75 CXCL13 GNLY LAG3 PF4 IL17A TSLP 0,75 GZMH GNLY LAG3 ITGAE IL17A REN 0,75 IFNG C XC L13 G NLY CCL5 IL17A VEG FA 0,75 GZMH GNLY C XCL9 IL17A TSLP REN 0,75 GZMH CXCL13 GNLY PF4 REN IHH 0,75 CXCL13 GNLY ITGAE CXCL9 PF4 REN 0,75 GZMH GNLY CXCL9 IL17A REN VEG FA 0,75 GZMH GNLY LAG3 C XCL9 IL17A REN 0,75 CXCL13 GNLY PF4 TSLP REN IHH 0,75 GNLY CCL5 IL17A TSLP REN IHH 0,75
T a b la 7: g ru p o s d e 7 g e n e s :T a b la 7: g ru p o s of 7 g e n e s:
Grupos de 7 genes nivel de c_tau IFNG CXCL13 GNLY ITGAE CXCL9 IL17A REN 0,77 GZM H IFNG GNLY LAG 3 CXCL9 IL17A REN 0,77 GNLY CCL5 CXCL9 PF4 REN PROM1 VEG FA 0,77 IFNG CXCL13 GNLY CCL5 CXCL9 IL17A REN 0,77 IFNG CXCL13 GNLY ITGAE IL17A TSLP REN 0,77 IFNG GNLY LAG3 CCL5 CXCL9 PF4 REN 0,77 IFNG GNLY ITGAE PF4 TSLP REN IHH 0,77 IFNG GNLY LAG3 CCL5 PF4 REN VEG FA 0,77 IFNG CXCL13 G NLY ITGAE IL17A REN VEG FA 0,77 IFNG GNLY CXCL9 PF4 TSLP REN PROM1 0,77 IFNG GNLY PF4 TSLP REN IHH VEG FA 0,77 GNLY LAG3 ITGAE CCL5 IL17A REN V EG FA 0,77 GZMH IFNG GNLY PF4 TSLP REN IHH 0,77 IFNG CXCL13 GNLY ITGAE IL17A REN IHH 0,77 IFNG GNLY LAG3 CXCL9 PF4 REN PROM1 0,77 IFNG GNLY LAG3 CCL5 PF4 REN IHH 0,77 GNLY LAG3 CCL5 PF4 REN PROM1 VEG FA 0,77 IFNG GNLY LAG3 PF4 TSLP REN V EG FA 0,77 GNLY ITGAE CCL5 CXCL9 IL17A REN IHH 0,77 IFNG GNLY LAG3 CXCL9 IL17A REN VEG FA 0,77 GZMH IFNG GNLY LAG3 PF4 TSLP REN 0,77 IFNG GNLY CCL5 CXCL9 PF4 REN VEG FA 0,77 IFNG GNLY CXCL9 PF4 REN PROM1 V EG FA 0.77 IFNG GNLY ITGAE CXCL9 PF4 REN PROM1 0,77 GNLY CCL5 PF4 TSLP REN PROM1 V EG FA 0,77 IFNG CXCL13 GNLY LAG 3 ITGAE IL17A REN 0,77 IFNG GNLY CCL5 IL17A TSLP REN IHH 0,77 GNLY ITGAE CCL5 CXCL9 PF4 REN IHH 0,77 CXCL13 GNLY C CL5 CXCL9 IL17A REN IHH 0,77 GZM H IFNG GNLY LAG3 IL17A TSLP REN 0,77 IFNG GNLY CXCL9 IL17A TSLP REN VEG FA 0,77 IFNG GNLY CCL5 PF4 REN IHH VEG FA 0,77 GZM H IFNG GNLY CXCL9 IL17A TSLP REN 0,77 IFNG G N LY LAG3 PF4 TSLP REN IHH 0,77 CXCL13 GNLY ITGAE CCL5 PF4 IL17A IHH 0,77 GZMH GNLY CCL5 CXCL9 PF4 REN PROM1 0,77 IFNG GNLY LAG3 IL17A TSLP REN V EG FA 0,77
Tabla 8: grupos de 8 genes:Table 8: groups of 8 genes:
grupos de 8 genes nivel de c_tau IFNG G NLY LAG3 C XCL9 PF4 IL17A REN IHH 0,78 IFNG G NLY LAG3 PF4 IL17A REN IHH PROM1 0,78 IFNG CXC L13 GNLY C CL5 PF4 IL17A REN IHH 0,78 GZMH IFNG GNLY ITGAE C XC L9 PF4 IL17A REN 0,78 GNLY LAG3 ITGAE CCL5 PF4 IL17A REN V EG FA 0,78 IFNG G NLY CCL5 PF4 IL17A TSLP REN V EG FA 0,78 GNLY LAG3 CCL5 CXCL9 PF4 IL17A REN VEG FA 0,78 IFNG GNLY ITGAE CCL5 IL17A TSLP REN VEG FA 0,78 GZMH IFNG GNLY PF4 IL17A REN IHH PROM1 0,78 IFNG G NLY PF4 IL17A REN IHH PROM1 VEG FA 0,78 IFNG GNLY ITGAE CCL5 IL17A REN PROM1 V EG FA 0,78 IFNG G NLY ITGAE CCL5 IL17A TSLP REN IHH 0,78 CXCL13 GNLY LAG3 CCL5 PF4 IL17A REN IHH 0,78 GNLY ITGAE C CL5 PF4 IL17A TSLP REN IHH 0,78 IFNG GNLY CXCL9 PF4 IL17A REN IHH VEG FA 0,78 CXCL13 GNLY CCL5 PF4 IL17A REN IHH PROM1 0,78 IFNG G NLY ITGAE CXCL9 PF4 IL17A REN VEG FA 0,78 GNLY CCL5 CXCL9 PF4 IL17A REN IHH VEG FA 0,78 IFNG CXC L13 GNLY C CL5 CXCL9 PF4 IL17A REN 0,78 GZMH IFNG GNLY PF4 IL17A TSLP REN PROM1 0,78 GZMH IFNG CXCL13 G NLY ITGAE CCL5 IL17A * REN 0,78 IFNG G NLY LAG3 PF4 IL17A TSLP REN PROM1 0,78 GZMH IFNG GNLY LAG3 PF4 IL17 A REN PROM1 0,78 CXCL13 GNLY CCL5 PF4 IL17A REN IHH VEG FA 0,78 IFNG G NLY PF4 IL17A TSLP REN IHH PROM1 0,78 GZMH G NLY ITGAE CCL5 PF4 IL17A TSLP REN 0,78 IFNG G NLY LAG3 PF4 IL17A REN IHH V EG FA 0,78 IFNG G NLY LAG3 PF4 IL17A REN PROM1 VEG FA 0,78 CXCL13 GNLY CCL5 PF4 IL17A TSLP REN IHH 0,78 GZMH IFNG GNLY C XCL9 PF4 IL17A REN IHH 0,78 IFNG G NLY PF4 IL17A TSLP REN PROM1 VEG FA 0,78 GZMH IFNG GNLY LAG3 PF4 IL17A REN IHH 0,78 GZMH IFNG GNLY C XCL9 PF4 IL17A REN V E G FA 0,78 GNLY ITGAE C CL5 PF4 IL17A TSLP REN VEG FA 0,78 IFNG CXCL13 G NLY ITGAE C CL5 IL17A REN PROM1 0,78 GZMH IFNG CXCL13 GNLY CCL5 PF4 IL17A REN 0,78 IFNG G NLY PF4 IL17A TSLP REN IHH V EG FA 0,78
Tabla 9: grupos de 9 genesTable 9: groups of 9 genes
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