ES2701975A2 - Use of sigma receptor ligands in post-herpetic pain - Google Patents
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Abstract
Description
DESCRIPCIÓNDESCRIPTION
USO DE LIGANDOS DEL RECEPTOR SIGMA EN EL DOLOR POST-HERPÉTICOUSE OF SIGMA RECEIVER LIGANDS IN POST-HERPETIC PAIN
CAMPO DE LA INVENCIÓNFIELD OF THE INVENTION
La presente invención se refiere al uso de ligandos del receptor sigma y más particularmente a algunos derivados de pirazol y al uso de composiciones farmacéuticas que los comprenden en la prevención y/o tratamiento del dolor post-herpético.The present invention relates to the use of ligands of the sigma receptor and more particularly to some pyrazole derivatives and to the use of pharmaceutical compositions comprising them in the prevention and / or treatment of post-herpetic pain.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓNBACKGROUND OF THE INVENTION
El receptor sigma (a) es un receptor del retículo endoplasmático y la superficie celular expresado en el sistema nervioso central (SNC) entre otros tejidos. A partir de estudios de la biología y la función de los receptores sigma, se han presentado pruebas de que los ligandos del receptor sigma pueden ser útiles en el tratamiento de psicosis y trastornos motores, tales como la distonía y la discinesia tardía, y alteraciones motoras asociadas con la corea de Huntington o el síndrome de Tourette, y en la enfermedad de Parkinson (Walker, J.M. et al., Pharmacological Reviews, 1990, 42, 355). Se ha publicado que el rimcazol, ligando conocido del receptor sigma, presenta efectos clínicos en el tratamiento de la psicosis (Hanner, M. et al. Proc. Natl. Acad. Sci., 1996, 93:8072-8077; Snyder, S.H., Largent, B.L. J. Neuropsychiatry 1989, 1, 7). Los sitios de unión sigma tienen afinidad preferencial por los isómeros dextrorrotatorios de ciertos benzomorfanos opiáceos, tales como (+)SKF 10047, (+)ciclazocina y (+)pentazocina, y también por algunos narcolépticos tales como el haloperidol.The sigma receptor (a) is a receptor for the endoplasmic reticulum and the cell surface expressed in the central nervous system (CNS) among other tissues. From studies of the biology and function of sigma receptors, evidence has been presented that sigma receptor ligands may be useful in the treatment of psychoses and motor disorders, such as dystonia and tardive dyskinesia, and motor disorders. associated with Huntington's chorea or Tourette's syndrome; and in Parkinson's disease (Walker, JM et al., Pharmacological Reviews, 1990, 42, 355). It has been reported that rimcazole, a known ligand of the sigma receptor, has clinical effects in the treatment of psychosis (Hanner, M. et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 1996, 93: 8072-8077; Snyder, SH , Largent, BL J. Neuropsychiatry 1989, 1, 7). The sigma binding sites have preferential affinity for the dextrorotatory isomers of certain opioid benzomorphanes, such as (+) SKF 10047, (+) cyclazocine and (+) pentazocine, and also by some narcoleptics such as haloperidol.
El receptor sigma tiene al menos dos subtipos, que pueden ser diferenciados por isómeros estereoselectivos de estos fármacos farmacoactivos. SKF 10047 tiene afinidad nanomolar por el sitio sigma 1 (a-1) y tiene afinidad micromolar por el sitio sigma (a-2). El haloperidol tiene afinidades similares por ambos subtipos. No se conocen los ligandos sigma endógenos, aunque se ha sugerido que la progesterona es uno de ellos. Los posibles efectos farmacológicos mediados por un sitio sigma incluyen la modulación de la función del receptor de glutamato, la respuesta a neurotransmisores, la neuroprotección, la conducta y las funciones intelectuales (Quirion, R. et al. Trends Pharmacol. Sci., 1992, 13:85-86). La existencia de receptores sigma en el SNC, el sistema inmunitario y el endocrino ha sugerido la probabilidad de que puedan servir como vínculo entre los tres sistemas. The sigma receptor has at least two subtypes, which can be differentiated by stereoselective isomers of these pharmacoactive drugs. SKF 10047 has nanomolar affinity for the sigma 1 (a-1) site and has micromolar affinity for the sigma site (a-2). Haloperidol has similar affinities for both subtypes. The endogenous sigma ligands are not known, although it has been suggested that progesterone is one of them. Possible pharmacological effects mediated by a sigma site include modulation of glutamate receptor function, response to neurotransmitters, neuroprotection, behavior and intellectual functions (Quirion, R. et al., Trends Pharmacol. Sci., 1992, 13: 85-86). The existence of sigma receptors in the CNS, the immune system and the endocrine system has suggested the likelihood that they can serve as a link between the three systems.
Se ha descrito la presencia del receptor sigma-1 (a1R) en el páncreas de rata usando el radiotrazador de a1R, 18F-FTC-146 (James et al., J. Nucl. Med. 2014, 55(1), 147-153).The presence of the sigma-1 receptor (a1R) in the rat pancreas has been described using the a1R radiotracer, 18F-FTC-146 (James et al., J. Nucl Med. 2014, 55 (1), 147- 153).
WO 2006/021462 describe una familia de derivados de pirazol que son inhibidores particularmente selectivos del receptor sigma-1. Esta familia presenta un grupo pirazol caracterizado por la sustitución en posición 3 con un grupo alcoxi unido directamente a nitrógeno.WO 2006/021462 describes a family of pyrazole derivatives which are particularly selective inhibitors of the sigma-1 receptor. This family has a pyrazole group characterized by the 3-position substitution with an alkoxy group directly attached to nitrogen.
La neuralgia post-herpética (NPH) es un dolor nervioso debido al daño causado por el virus varicela zóster. Típicamente, la neuralgia está confinada al área dermatómica de la piel y acompaña a un brote de herpes zóster (comúnmente conocido como culebrillas) en esa misma área dermatómica. La neuralgia comienza típicamente cuando las vesículas del herpes zóster se han secado y comienzan a curarse, pero puede comenzar en ausencia de herpes zóster, una afección denominada zóster sine herpete. Post-herpetic neuralgia (NPH) is a nerve pain due to damage caused by the varicella-zoster virus. Typically, neuralgia is confined to the dermatomal area of the skin and accompanies an outbreak of herpes zoster (commonly known as shingles) in that same dermatomal area. Neuralgia typically begins when the herpes zoster vesicles have dried up and are beginning to heal, but may begin in the absence of herpes zoster, a condition called zoster sine herpete.
El herpes zóster (HZ) o "culebrillas" (descrito como un dolor ardiente o punzante, punzadas agudas, choques eléctricos y alodinia) está causado por una reactivación del virus varicela zóster (VZV). La infección primaria por VZV produce varicela, tras lo cual el VZV queda latente en los ganglios sensoriales a lo largo de todo el neuroeje. La posterior reactivación del virus varicela zoster latente en los ganglios de la raíz dorsal da como resultado una erupción cutánea localizada denominada "herpes zóster" y se extiende desde un solo ganglio sensorial al tejido neural y al dermatomo del segmento afectado. Las cada vez más débiles respuestas inmunitarias mediadas por células específicas de virus, lo que sucede de manera natural a causa del envejecimiento o inducidas por enfermedades o tratamientos inmunosupresores, aumentan el riesgo de las culebrillas. La erupción característica sana normalmente en dos a cuatro semanas y el dolor agudo es típicamente el síntoma causante de mayor malestar.Herpes zoster (HZ) or "shingles" (described as a burning or throbbing pain, sharp throbbing, electrical shock and allodynia) is caused by a reactivation of the varicella-zoster virus (VZV). Primary VZV infection produces chicken pox, after which VZV remains latent in the sensory ganglia throughout the entire neuroaxis. The subsequent reactivation of the latent varicella zoster virus in the dorsal root ganglia results in a localized cutaneous eruption called "herpes zoster" and extends from a single sensory ganglion to the neural tissue and the dermatome of the affected segment. The increasingly weak immune responses mediated by virus-specific cells, which happens naturally due to aging or induced by diseases or immunosuppressive treatments, increase the risk of shingles. The characteristic rash normally heals in two to four weeks and acute pain is typically the symptom that causes the most discomfort.
Los aspectos clínicos principales del HZ son: el dolor agudo de la erupción de1HZ persiste durante hasta 4 semanas; la neuralgia herpética subaguda persiste de 30 días a 4 meses. La erupción aparece tras 5 días y se presenta como puntos rojos pequeños que se convierten en ampollas. Las pápulas se desarrollan a vesículas en 1 a 2 días y continúan apareciendo durante 3 a 4 días. Puede haber lesiones de todos los tipos y tienden a estar agrupadas. La pustulación de las vesículas comienza tras 1 semana de la aparición de la erupción y viene acompañada de 3 a 5 días después por la ulceración y secado de la lesión. Las costras desaparecen a las 3 a 4 semanas, pero pueden quedar cicatrices e hipo o hiperpigmentación. The main clinical aspects of HZ are: the acute pain of the 1HZ rash persists for up to 4 weeks; Subacute herpetic neuralgia persists from 30 days to 4 months. The rash appears after 5 days and appears as small red spots that turn into blisters. The papules develop into vesicles in 1 to 2 days and continue to appear for 3 to 4 days. There can be injuries of all types and tend to be grouped. The pustulation of the vesicles begins after 1 week of the appearance of the rash and is accompanied 3 to 5 days later by the ulceration and drying of the lesion. The scabs disappear after 3 to 4 weeks, but there may be scars and hiccups or hyperpigmentation.
Más del 90 por ciento de los adultos en Estados Unidos muestran evidencias serológicas de infección por el virus varicela zóster y están en riesgo de padecer herpes zóster.More than 90 percent of adults in the United States show serologic evidence of varicella zoster virus infection and are at risk of developing shingles.
La incidencia anualizada del herpes zóster es de aproximadamente 1,5 a 3,0 casos por cada 1000 personas. El aumento de la edad es un factor de riesgo clave para el desarrollo del herpes zóster; la incidencia de las culebrillas entre las personas de más de 75 años de edad supera los 10 casos por cada 1000 personas al año. Se estima que el riesgo de herpes zóster a lo largo de la vida es del 10 al 20 por ciento. El otro factor de riesgo bien definido para el herpes zóster es la inmunidad mediada por células alteradas. Los pacientes con enfermedades neoplásicas (especialmente cánceres linfoproliferativos), aquellos que reciben fármacos inmunosupresores (incluyendo corticosteroides) y los receptores de trasplantes de órganos tienen un mayor riesgo de padecer culebrillas.The annualized incidence of herpes zoster is approximately 1.5 to 3.0 cases per 1000 people. The increase in age is a key risk factor for the development of herpes zoster; The incidence of shingles among people over 75 years of age exceeds 10 cases per 1000 people per year. It is estimated that the risk of herpes zoster throughout life is 10 to 20 percent. The other well-defined risk factor for shingles is immunity mediated by altered cells. Patients with neoplastic diseases (especially lymphoproliferative cancers), those receiving immunosuppressive drugs (including corticosteroids) and recipients of organ transplants are at an increased risk of developing shingles.
La neuralgia postherpética (NPH) es la secuela dolorosa de la infección aguda por el virus del herpes zóster y su complicación crónica más frecuente. Los aspectos clínicos principales de la NPH se definen como: dolor crónico continuo que persiste > 3 meses después de que se hayan curado las lesiones. En los peores casos, la NPH se prolonga durante varios años. El dolor se describe como "ardiente", "penetrante", "punzante" o "palpitante". Aproximadamente el 20% de los pacientes de HZ de > 50 años de edad desarrollan NPH. El dolor puede ser grave en el área donde estaban presentes las ampollas y la piel afectada puede ser muy sensible al calor y al frío.Postherpetic neuralgia (PHN) is the painful sequel to acute infection with the herpes zoster virus and its most frequent chronic complication. The main clinical aspects of PHN are defined as: continuous chronic pain that persists> 3 months after the lesions have healed. In the worst cases, NPH goes on for several years. The pain is described as "burning", "penetrating", "throbbing" or "throbbing". Approximately 20% of HZ patients> 50 years of age develop NPH. The pain may be severe in the area where the blisters were present and the affected skin may be very sensitive to heat and cold.
El umbral de tiempo tras la erupción clínica de zóster hasta el dolor para que se clasifique como neuralgia post-herpética (NPH) es variable (30, 90 o 120 días o 6 meses) entre investigadores; sin embargo, los modelos recientes apoyan 90 días como la definición de tiempo más adecuada.The time threshold after clinical zoster rash to pain to be classified as post-herpetic neuralgia (PHN) is variable (30, 90 or 120 days or 6 months) among researchers; however, recent models support 90 days as the most appropriate time definition.
El riesgo de NPH aumenta con la edad. El aumento de edad y la gravedad del dolor por HZ son los factores de riesgo más importantes para la NPH. Por lo tanto, los factores de riesgo para el desarrollo de la NPH incluyen infección por herpes zóster a una edad más avanzada, dolor agudo más fuerte, erupción más grave y la presencia de un pródromo doloroso.The risk of PHN increases with age. The increase in age and severity of pain due to HZ are the most important risk factors for NPH. Therefore, risk factors for the development of NPH include herpes zoster infection at a later age, stronger acute pain, more severe rash and the presence of a painful prodrome.
La causa de la NPH es probablemente el daño nervioso como resultado de la infección por herpes zóster. El daño provoca que los nervios en el área dermatómica de la piel envíen señales eléctricas anormales al cerebro. Estas señales pueden transmitir un dolor muy agudo y pueden persistir o reaparecer durante meses, años o durante toda la vida. The cause of NPH is probably nerve damage as a result of herpes zoster infection. The damage causes the nerves in the dermatomal area of the skin to send abnormal electrical signals to the brain. These signals can transmit a very acute pain and may persist or reappear for months, years or throughout life.
Un factor clave en la plasticidad neural que subyace al dolor neuropático es la expresión génica alterada en las neuronas del ganglio de la raíz dorsal sensorial. La lesión en los nervios sensoriales induce modificaciones neuroquímicas, fisiológicas y anatómicas a las neuronas aferentes y centrales, tales como brotación terminal aferente y pérdida interneuronal inhibidora. Los hallazgos patológicos incluyen la degeneración del cuerpo neuronal aferente primario y del axón, la atrofia de la médula espinal, la formación de cicatrices en los ganglios de la raíz dorsal y la pérdida de inervaciones epidérmicas.A key factor in the neural plasticity that underlies neuropathic pain is altered gene expression in the neurons of the dorsal sensory root ganglion. Sensory nerve injury induces neurochemical, physiological and anatomical changes to afferent and central neurons, such as afferent terminal sprouting and inhibitory interneuronal loss. Pathological findings include the degeneration of the primary afferent neuronal body and the axon, spinal cord atrophy, scar formation in the dorsal root ganglia, and loss of epidermal innervations.
Tanto la incidencia como la duración de la neuralgia post-herpética están relacionados directamente con la edad del paciente. La incidencia comunicada de neuralgia post herpética varía del 8 al 70 por ciento y aumenta a medida que avanza la edad. En comparación con pacientes más jóvenes, aquellos de 50 años de edad o mayores tenían una prevalencia de dolor que era de 15 a 27 veces mayor a los 30 y 60 días, respectivamente. Cada aumento de un año de edad se asoció con aumentos del 9 y 12 por ciento en la prevalencia de la neuralgia post-herpética a los 30 y 60 días, respectivamente (Gnann J, Whitley R., N. Engl. J. Med., 2002, 347: 340-346; Sampathkumar, P. et al., Mayo Clin. Proc., 2009, 84(3):274-280; Solomon C., N. Engl. J. Med., 2014; 371:1526-1533; Haanpáá, M. et al., Pain: Clinical updates, 2015, 23(4):1-8; Gharibo, C. et al.; Pain Medicine News; 2011; 1-7).Both the incidence and the duration of post-herpetic neuralgia are directly related to the age of the patient. The reported incidence of post-herpetic neuralgia varies from 8 to 70 percent and increases as age advances. In comparison with younger patients, those 50 years of age or older had a pain prevalence that was 15 to 27 times higher at 30 and 60 days, respectively. Each one-year increase was associated with increases of 9 and 12 percent in the prevalence of post-herpetic neuralgia at 30 and 60 days, respectively (Gnann J, Whitley R., N. Engl. J. Med. , 2002, 347: 340-346; Sampathkumar, P. et al., Mayo Clin. Proc., 2009, 84 (3): 274-280; Solomon C., N. Engl. J. Med., 2014; 371 : 1526-1533; Haanpáá, M. et al., Pain: Clinical updates, 2015, 23 (4): 1-8; Gharibo, C. et al., Pain Medicine News, 2011; 1-7).
La neuralgia post-herpética es extremadamente difícil de tratar y se ha demostrado que causa una grave reducción en la calidad de vida, de manera similar a otras enfermedades sistémicas. Las terapias actuales incluyen antidepresivos (como los antidepresivos tricíclicos), agentes anticonvulsionantes (como gabapentina, pregabalina o topiramato), gabapentina enacarbil (un profármaco de gabapentina) y una diversidad de analgésicos orales y tópicos (como parches de lidocaína o loción de capsaicina); sin embargo, estas terapias son solo parcialmente eficaces para aliviar el dolor y los efectos adversos de estas medicaciones pueden ser aditivos, especialmente en los pacientes ancianos.Post-herpetic neuralgia is extremely difficult to treat and has been shown to cause a serious reduction in quality of life, similar to other systemic diseases. Current therapies include antidepressants (such as tricyclic antidepressants), anticonvulsant agents (such as gabapentin, pregabalin or topiramate), gabapentin enacarbil (a prodrug of gabapentin), and a variety of oral and topical analgesics (such as lidocaine patches or capsaicin lotion); however, these therapies are only partially effective in relieving pain and the adverse effects of these medications can be additive, especially in elderly patients.
En muchas situaciones también pueden ser adecuados los analgésicos opioides. Esporádicamente, hay algunos tratamientos experimentales exitosos, tales como la rizotomía (cortar o dañar el nervio afectado para aliviar el dolor) y TENS (un tipo de terapia por pulso eléctrico). In many situations opioid analgesics may also be suitable. Sporadically, there are some successful experimental treatments, such as rhizotomy (cutting or damaging the affected nerve to relieve pain) and TENS (a type of electrical pulse therapy).
El tratamiento para la NPH depende del tipo y de las características del dolor experimentado por el paciente. El control del dolor es esencial para los cuidados del paciente; asegura la comodidad del paciente. Actualmente, las opciones posibles incluyen:The treatment for NPH depends on the type and characteristics of the pain experienced by the patient. Pain control is essential for patient care; ensures patient comfort. Currently, the possible options include:
• Agentes antivíricos (administrados en el momento de aparición de los ataques de herpes zóster para acortar el transcurso clínico y para ayudar a prevenir complicaciones; sin embargo, no desempeñan ningún papel después del ataque agudo, una vez que se ha establecido la NPH).• Antiviral agents (administered at the time of onset of herpes zoster attacks to shorten the clinical course and to help prevent complications, however, do not play any role after the acute attack, once NPH has been established).
• Analgésicos aplicados localmente como agentes tópicos (tales como lidocaína) o suministrados de manera sistémica (opioides y no opioides).• Analgesics applied locally as topical agents (such as lidocaine) or delivered systemically (opioids and non-opioids).
• Terapia de modificación del dolor que incluye:• Pain modification therapy that includes:
o Antidepresivos. Las dosis bajas de antidepresivos tricíclicos parecen funcionar mejor para el dolor profundo intenso. No eliminan el dolor, pero hacen que sea más fácil tolerarlo. Otros antidepresivos con receta pueden ser utilizados con fines alternativos a los aprobados, como en la neuralgia post-herpética y en general son menos eficaces, aunque pueden tolerarse mejor que los tricíclicos. or Antidepressants. Low doses of tricyclic antidepressants seem to work best for severe deep pain. They do not eliminate pain, but they make it easier to tolerate. Other prescription antidepressants can be used for alternative purposes to those approved, as in post-herpetic neuralgia and are generally less effective, although they can be tolerated better than tricyclics.
o Anticonvulsionantes. Estos agentes se usan para controlar los fuertes espasmos musculares y proporcionan sedación en la neuralgia. Tienen efectos centrales en la modulación del dolor. Las medicaciones, tales como la fenitoína (Dilantin, Phenytek), usadas para tratar las crisis, también pueden reducir el dolor asociado con la neuralgia post-herpética. Las medicaciones estabilizan la actividad eléctrica anormal en el sistema nervioso causada por los nervios lesionados. Los médicos prescriben a menudo otros anticonvulsionantes denominados carbamazepina (Carbatrol, Tegretol) para el dolor agudo y punzante. Los nuevos anticonvulsionantes, tales como la gabapentina (Neurontin) y la lamotrigina (Lamictal) se toleran generalmente mejor y pueden ayudar a controlar el ardor y el dolor. o Anticonvulsants. These agents are used to control strong muscle spasms and provide sedation in neuralgia. They have central effects in the modulation of pain. Medications, such as phenytoin (Dilantin, Phenytek), used to treat seizures, can also reduce the pain associated with post-herpetic neuralgia. The medications stabilize the abnormal electrical activity in the nervous system caused by the injured nerves. Doctors often prescribe other anticonvulsants called carbamazepine (Carbatrol, Tegretol) for acute, throbbing pain. New anticonvulsants, such as gabapentin (Neurontin) and lamotrigine (Lamictal) are generally better tolerated and can help control burning and pain.
• Otros tratamientos no farmacológicos para la NPH incluyen acupuntura, moxibustión, técnicas de relajación, terapia con calor o estimulación nerviosa eléctrica transcutánea.• Other non-pharmacological treatments for NPH include acupuncture, moxibustion, relaxation techniques, heat therapy or transcutaneous electrical nerve stimulation.
En algunos casos, el tratamiento de la neuralgia post-herpética proporciona un alivio completo del dolor. Aunque la mayoría de la gente sigue padeciendo dolor y algunos no obtienen alivio alguno aunque se hayan establecido algunas medidas preventivas a nivel primario y secundario. Por lo tanto, el HZ y la NPH presentan desafíos a los sistemas de salud ya que son prevalentes, provocan sufrimiento y discapacidad y son difíciles de tratar de manera satisfactoria, especialmente en sociedades con poblaciones envejecidas. In some cases, the treatment of post-herpetic neuralgia provides complete pain relief. Although most people still suffer from pain and some do not get any relief even though some preventive measures have been established at the primary and secondary levels. Therefore, HZ and NPH present challenges to health systems because they are prevalent, cause suffering and disability and are difficult to treat satisfactorily, especially in societies with aging populations.
Sang et al., en Anesthesiology, 2002, May 96(5); 1053-61 publicaron un ensayo clínico con dextrometorfano, memantina y lorazepam en el tratamiento de la neuropatía diabética y la neuralgia post-herpética, concluyendo que el dextrometorfano es efectivo de manera dosisdependiente para pacientes seleccionados con neuropatía diabética, pero que no se cumplía para la neuralgia post-herpética, lo que sugería una diferencia en el mecanismo del dolor, por lo que debían utilizarse métodos selectivos al dolor.Sang et al., In Anesthesiology, 2002, May 96 (5); 1053-61 published a clinical trial with dextromethorphan, memantine and lorazepam in the treatment of diabetic neuropathy and post-herpetic neuralgia, concluding that dextromethorphan is effective in a dose-dependent manner for selected patients with diabetic neuropathy, but that it was not met for Post-herpetic neuralgia, which suggested a difference in the mechanism of pain, so selective methods of pain should be used.
Nelso et al. en Neurology. 1997 May 48(5): 1212-1218 también publicaron que una dosis alta de dextrometorfano disminuyó el dolor en la neuropatía diabética, aunque no en la neuralgia postherpética.Nelso et al. in Neurology. 1997 May 48 (5): 1212-1218 also reported that a high dose of dextromethorphan decreased pain in diabetic neuropathy, but not in postherpetic neuralgia.
Estas publicaciones muestran que el dolor post-herpético es un tipo de dolor distintivo y que la efectividad de un analgésico en esta indicación específica no puede anticiparse.These publications show that post-herpetic pain is a distinctive type of pain and that the effectiveness of an analgesic in this specific indication can not be anticipated.
Por lo tanto, existe la necesidad de proporcionar una nueva forma de prevención y tratamiento para el dolor post-herpético y especialmente para el dolor neuropático, la alodinia, la hiperalgesia y la neuropatía periférica que se desarrollan como consecuencia de un herpes zóster.Therefore, there is a need to provide a new form of prevention and treatment for post-herpetic pain and especially for neuropathic pain, allodynia, hyperalgesia and peripheral neuropathy that develop as a result of herpes zoster.
SUMARIO DE LA INVENCIÓNSUMMARY OF THE INVENTION
Los inventores de la presente invención han descubierto y demostrado sorprendentemente que la administración de los ligandos del receptor sigma específicos según la fórmula general (I) es altamente eficaz para la prevención y/o tratamiento del dolor post-herpético.The inventors of the present invention have discovered and surprisingly demonstrated that the administration of the specific sigma receptor ligands according to the general formula (I) is highly effective for the prevention and / or treatment of post-herpetic pain.
Por lo tanto, en un aspecto, la invención se refiere a un compuesto que se une al receptor sigma, de acuerdo con la fórmula general (I) para su uso en la prevención y/o tratamiento del dolor post-herpético: Therefore, in one aspect, the invention relates to a compound that binds to the sigma receptor, according to the general formula (I) for use in the prevention and / or treatment of post-herpetic pain:
dondewhere
Ri se selecciona a partir del grupo constituido por hidrógeno, alquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, alquenilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, arilalquilo sustituido o sin sustituir, heterociclilo no aromático sustituido o sin sustituir, heterociclilo aromático sustituido o sin sustituir, heterociclilalquilo sustituido o sin sustituir, -COR8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R9, -CH=NR8, -CN, -OR8, -OC(O)R8, -S(O)t-R8, -NR8R9, -NR8C(O)R9, -NO2, - N=CR8R9 y halógeno;Ri is selected from the group consisting of hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted arylalkyl, unsubstituted or substituted non-aromatic heterocyclyl, heterocyclyl substituted or unsubstituted aromatic, substituted or unsubstituted heterocyclylalkyl, -COR8, -C (O) OR8, -C (O) NR8R9, -CH = NR8, -CN, -OR8, -OC (O) R8, -S ( O) t-R8, -NR8R9, -NR8C (O) R9, -NO2, -N = CR8R9 and halogen;
R2 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, alquenilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, arilalquilo sustituido o sin sustituir, heterociclilo aromático o no aromático sustituido o sin sustituir, heterociclilalquilo sustituido o sin sustituir, - COR8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R9, -CH=NR8, -CN, -OR8, -OC(O)R8, -S(O)t-R8, -NR8R9, -NR8C(O)R9, -NO2, -N=CR8R9 y halógeno;R2 is selected from the group consisting of hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted arylalkyl, substituted or unsubstituted aromatic or non-aromatic heterocyclyl , substituted or unsubstituted heterocyclylalkyl, - COR8, -C (O) OR8, -C (O) NR8R9, -CH = NR8, -CN, -OR8, -OC (O) R8, -S (O) t-R8 , -NR8R9, -NR8C (O) R9, -NO2, -N = CR8R9 and halogen;
R3 y R4 se seleccionan independientemente a partir del grupo constituido por hidrógeno, alquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, alquenilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, arilalquilo sustituido o sin sustituir, heterociclilo aromático o no aromático, sustituido o sin sustituir, heterociclilalquilo sustituido o sin sustituir, -COR8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R9, -CH=NR8, -CN, -OR8, -OC(O)R8, -S(O)t-R8, -NR8R9, -NR8C(O)R9, -NO2, -N=CR8R9, y halógeno, o juntos forman un sistema anular condensado sustituido opcionalmente;R3 and R4 are independently selected from the group consisting of hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted arylalkyl, aromatic or nonaromatic heterocyclyl, substituted or unsubstituted, substituted or unsubstituted heterocyclylalkyl, -COR8, -C (O) OR8, -C (O) NR8R9, -CH = NR8, -CN, -OR8, -OC (O) R8, -S (O ) t-R8, -NR8R9, -NR8C (O) R9, -NO2, -N = CR8R9, and halogen, or together form an optionally substituted fused ring system;
R5 y R6 se seleccionan independientemente a partir del grupo constituido por hidrógeno, alquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, alquenilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, arilalquilo sustituido o sin sustituir, heterociclilo aromático o no aromático, sustituido o sin sustituir, heterociclilalquilo sustituido o sin sustituir, -COR8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R9, -CH=NR8, -CN, -OR8, -OC(O)R8, -S(O)t-R8, -NR8R9, -NR8C(O)R9, -NO2, -N=CR8R9, y halógeno, o juntos forman, con el átomo de nitrógeno al cual se encuentran unidos, un grupo heterociclilo aromático o no aromático, sustituido o sin sustituir;R5 and R6 are independently selected from the group consisting of hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted arylalkyl, aromatic or non-aromatic heterocyclyl, substituted or unsubstituted, substituted or unsubstituted heterocyclylalkyl, -COR8, -C (O) OR8, -C (O) NR8R9, -CH = NR8, -CN, -OR8, -OC (O) R8, -S (O) t-R8, -NR8R9, -NR8C (O) R9, -NO2, -N = CR8R9, and halogen, or together form, with the nitrogen atom to which they are attached, a heterocyclyl group aromatic or non-aromatic, substituted or unsubstituted;
n se selecciona entre 1,2, 3, 4, 5, 6 , 7 u 8; n is selected from 1,2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8;
t es 1, 2 o 3; t is 1, 2 or 3;
R8 y R9 se seleccionan cada uno independientemente entre hidrógeno, alquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, alquenilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, heterociclilo aromático o no aromático, sustituido o sin sustituir, alcoxi sustituido o sin sustituir, ariloxi sustituido o sin sustituir y halógeno; R 8 and R 9 are each independently selected from hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted aryl, aromatic or non-aromatic heterocyclyl, substituted or unsubstituted, substituted alkoxy or unsubstituted, substituted or unsubstituted aryloxy and halogen;
o una de sus sales, isómeros, profármacos o solvatos farmacéuticamente aceptables.or one of its pharmaceutically acceptable salts, isomers, prodrugs or solvates.
En otro aspecto, la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de fórmula general (I) como se ha definido anteriormente para el uso en la prevención y/o el tratamiento del dolor post-herpético, en donde la composición comprende además al menos un transportador, adyuvante y/o vehículo farmacéuticamente aceptable.In another aspect, the invention relates to a pharmaceutical composition comprising at least one compound of general formula (I) as defined above for use in the prevention and / or treatment of post-herpetic pain, wherein the composition further comprises at least one pharmaceutically acceptable carrier, adjuvant and / or carrier.
Otro aspecto de la invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula (I) tal como se ha definido anteriormente en la fabricación de un medicamento para la prevención y/o el tratamiento del dolor post-herpético.Another aspect of the invention relates to the use of a compound of formula (I) as defined above in the manufacture of a medicament for the prevention and / or treatment of post-herpetic pain.
Otro aspecto de la invención se relaciona con un método de tratamiento de un paciente que padece dolor post-herpético que comprende administrar al paciente que necesite dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un ligando de sigma de fórmula (I) tal como se ha definido anteriormente.Another aspect of the invention relates to a method of treating a patient suffering from post-herpetic pain which comprises administering to the patient in need of such treatment a therapeutically effective amount of a sigma ligand of formula (I) as defined above. .
Otro aspecto de la invención se relaciona con un compuesto de fórmula (I) tal como se definió anteriormente, para el uso en la prevención y/o el tratamiento del dolor post-herpético, donde el compuesto se administra en combinación con un anticonvulsionante. Another aspect of the invention relates to a compound of formula (I) as defined above, for use in the prevention and / or treatment of post-herpetic pain, wherein the compound is administered in combination with an anticonvulsant.
Otro aspecto de la invención se relaciona con un compuesto de fórmula (I) tal como se definió anteriormente, para el uso en la prevención y/o tratamiento del dolor post-herpético donde los pacientes han sido y/o están siendo tratados con un anticonvulsionante.Another aspect of the invention relates to a compound of formula (I) as defined above, for use in the prevention and / or treatment of post-herpetic pain where patients have been and / or are being treated with an anticonvulsant .
Otro aspecto de la invención se relaciona con el uso de un compuesto de fórmula (I) tal como se definió anteriormente para la fabricación de un medicamento para la prevención y/o tratamiento del dolor post-herpético en pacientes que han sido y/o están siendo tratados con un anticonvulsionante.Another aspect of the invention relates to the use of a compound of formula (I) as defined above for the manufacture of a medicament for the prevention and / or treatment of post-herpetic pain in patients who have been and / or are being treated with an anticonvulsant.
Otro aspecto de la invención es un método de tratamiento de un paciente que padece dolor post-herpético, que comprende administrar al paciente que necesita dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) tal como se definió anteriormente, y donde dicho paciente ha sido o está siendo tratado con un anticonvulsionante.Another aspect of the invention is a method of treating a patient suffering from post-herpetic pain, comprising administering to the patient in need of said treatment a therapeutically effective amount of a compound of formula (I) as defined above, and wherein said patient has been or is being treated with an anticonvulsant.
Las preferencias y realizaciones mencionadas anteriormente se pueden combinar para obtener otros compuestos o usos preferidos.The preferences and embodiments mentioned above can be combined to obtain other preferred compounds or uses.
Estos aspectos y sus realizaciones preferidas también se definen adicionalmente a continuación en la descripción detallada y en las reivindicaciones.These aspects and their preferred embodiments are also further defined below in the detailed description and claims.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURASBRIEF DESCRIPTION OF THE FIGURES
Figura 1: NPRS (Escala Numérica de Clasificación del Dolor). Figure 1 : NPRS (Numeric Scale of Pain Classification).
Figura 2 : Diseño del estudio. Figure 2 : Study design.
Figura 3 : NPRS - Reducción media del dolor a lo largo del estudio (cambio medio). Figure 3 : NPRS - Average pain reduction throughout the study (mean change).
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓNDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
La invención se refiere, en un aspecto, a un compuesto que se une al receptor sigma de acuerdo con la fórmula general (I) para su uso en la prevención y/o tratamiento del dolor postherpético.The invention relates, in one aspect, to a compound that binds to the sigma receptor according to the general formula (I) for use in the prevention and / or treatment of postherpetic pain.
Los compuestos de fórmula general (I) se unen con una afinidad alta al receptor sigma, y son inhibidores particularmente selectivos del subtipo de receptor sigma-1.The compounds of general formula (I) bind with high affinity to the sigma receptor, and are particularly selective inhibitors of the sigma-1 receptor subtype.
Los compuestos de la invención pueden reemplazar un ligando en ensayos de unión competitiva, preferentemente en ensayos de unión competitiva de radioligandos como los que se describen, a modo de ejemplo, en el documento WO2006/021462, por ejemplo, en ensayos de unión al receptor a l realizados como se ha descrito (DeHaven-Hudkins et al., Eur. J. Pharmacol., 1992, 227, 371) o ensayos de unión al receptor a2 como los que se han descrito (Radesca et al., J. Med. Chem., 1991, 34, 3058). Preferentemente, la unión de los compuestos de la invención, con respecto a la unión al subtipo de receptor sigma-1, se mide por competición con la unión de 3[H]-(+)-pentazocina, por ejemplo, en ensayos de radioligandos como los que se han descrito en la técnica (por ejemplo, en DeHaven-Hudkins et al., 1992). Preferentemente, los compuestos de la invención cuando se evaluaron en una concentración de 10-7 M proporcionaron al menos un 25%, más preferentemente al menos un 45%, incluso más preferentemente al menos un 65%, incluso aún más preferentemente al menos un 75%, de la manera más preferida al menos un 85% de unión al receptor sigma-1 en ensayos del radioligando 3[H]-(+)-pentazocina como los definidos anteriormente.The compounds of the invention can replace a ligand in competitive binding assays, preferably in competitive binding assays of radioligands such as those they are described, by way of example, in WO2006 / 021462, for example, in receptor binding assays performed as described (DeHaven-Hudkins et al., Eur. J. Pharmacol., 1992, 227, 371 ) or a2 receptor binding assays such as those described (Radesca et al., J. Med. Chem., 1991, 34, 3058). Preferably, the binding of the compounds of the invention, with respect to binding to the sigma-1 receptor subtype, is measured by competition with the binding of 3 [H] - (+) - pentazocine, for example, in radioligand assays such as those described in the art (for example, DeHaven-Hudkins et al., 1992). Preferably, the compounds of the invention when evaluated at a concentration of 10-7 M provided at least 25%, more preferably at least 45%, even more preferably at least 65%, even more preferably at least 75%. %, most preferably at least 85% binding to the sigma-1 receptor in radioligand 3 [H] - (+) - pentazocine assays as defined above.
Los compuestos de la invención se unen selectivamente al receptor sigma y generalmente muestran una afinidad nanomolar por su diana a la vez que muestran un porcentaje de inhibición inferior a un 50%, cuando se estudian con una concentración de 1 micromolar en un conjunto de otras dianas no específicas, o cuando existe una afinidad o una actividad funcional cien veces menor para esas dianas no específicas.The compounds of the invention selectively bind to the sigma receptor and generally show a nanomolar affinity for their target while showing a percentage inhibition of less than 50%, when studied at a concentration of 1 micromolar in a set of other targets. non-specific, or when there is an affinity or functional activity a hundred times less for those non-specific targets.
La expresión "dolor post-herpético" se refiere a un dolor desarrollado como consecuencia del herpes zóster. Con la resolución de la erupción del herpes zóster, la expresión "dolor postherpético" se refiere a un dolor que continúa durante tres meses o más. Específicamente, el término "dolor post-herpético" se refiere a la neuralgia post-herpética (NPH).The term "post-herpetic pain" refers to a pain developed as a result of shingles. With the resolution of the herpes zoster rash, the expression "postherpetic pain" refers to a pain that continues for three months or more. Specifically, the term "post-herpetic pain" refers to post-herpetic neuralgia (PHN).
Por lo tanto, una primera realización de la presente invención se relaciona con un compuesto de fórmula (I) que se une al receptor sigma, preferentemente al subtipo del receptor sigma-1, o una sal farmacéuticamente aceptable, isómero, profármaco o solvato del mismo, para su uso en la prevención y/o tratamiento del dolor post-herpético (neuralgia post-herpética): Therefore, a first embodiment of the present invention relates to a compound of formula (I) that binds to the sigma receptor, preferably to the subtype of the sigma-1 receptor, or a pharmaceutically acceptable salt, isomer, prodrug or solvate thereof. , for use in the prevention and / or treatment of post-herpetic pain (post-herpetic neuralgia):
dondewhere
Ri se selecciona a partir del grupo constituido por hidrógeno, alquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, alquenilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, arilalquilo sustituido o sin sustituir, heterociclilo no aromático sustituido o sin sustituir, heterociclilo aromático sustituido o sin sustituir, heterociclilalquilo sustituido o sin sustituir, -COR8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R9, -CH=NR8, -CN, -OR8, -OC(O)R8, -S(O)t-R8, -NR8R9, -NR8C(O)R9, -NO2, - N=CR8R9 y halógeno;Ri is selected from the group consisting of hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted arylalkyl, unsubstituted or substituted non-aromatic heterocyclyl, heterocyclyl substituted or unsubstituted aromatic, substituted or unsubstituted heterocyclylalkyl, -COR8, -C (O) OR8, -C (O) NR8R9, -CH = NR8, -CN, -OR8, -OC (O) R8, -S ( O) t-R8, -NR8R9, -NR8C (O) R9, -NO2, -N = CR8R9 and halogen;
R2 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, alquenilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, arilalquilo sustituido o sin sustituir, heterociclilo aromático o no aromático sustituido o sin sustituir, heterociclilalquilo sustituido o sin sustituir, - COR8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R9, -CH=NR8, -CN, -OR8, -OC(O)R8, -S(O)t-R8, -NR8R9, -NR8C(O)R9, -NO2, -N=CR8R9 y halógeno;R2 is selected from the group consisting of hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted arylalkyl, substituted or unsubstituted aromatic or non-aromatic heterocyclyl , substituted or unsubstituted heterocyclylalkyl, - COR8, -C (O) OR8, -C (O) NR8R9, -CH = NR8, -CN, -OR8, -OC (O) R8, -S (O) t-R8 , -NR8R9, -NR8C (O) R9, -NO2, -N = CR8R9 and halogen;
R3 y R4 se seleccionan independientemente a partir del grupo constituido por hidrógeno, alquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, alquenilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, arilalquilo sustituido o sin sustituir, heterociclilo aromático o no aromático, sustituido o sin sustituir, heterociclilalquilo sustituido o sin sustituir, -COR8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R9, -CH=NR8, -CN, -OR8, -OC(O)R8, -S(O)t-R8, -NR8R9, -NR8C(O)R9, -NO2, -N=CR8R9, y halógeno, o juntos forman un sistema anular condensado sustituido opcionalmente;R3 and R4 are independently selected from the group consisting of hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted arylalkyl, aromatic or nonaromatic heterocyclyl, substituted or unsubstituted, substituted or unsubstituted heterocyclylalkyl, -COR8, -C (O) OR8, -C (O) NR8R9, -CH = NR8, -CN, -OR8, -OC (O) R8, -S (O ) t-R8, -NR8R9, -NR8C (O) R9, -NO2, -N = CR8R9, and halogen, or together form an optionally substituted fused ring system;
R5 y R6 se seleccionan independientemente a partir del grupo constituido por hidrógeno, alquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, alquenilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, arilalquilo sustituido o sin sustituir, heterociclilo aromático o no aromático, sustituido o sin sustituir, heterociclilalquilo sustituido o sin sustituir, -COR8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R9, -CH=NR8, -CN, -OR8, -OC(O)R8, -S(O)t-R8, -NR8R9, -NR8C(O)R9, -NO2, -N=CR8R9, y halógeno, o juntos forman, con el átomo de nitrógeno al cual se encuentran unidos, un grupo heterociclilo aromático o no aromático, sustituido o sin sustituir;R5 and R6 are independently selected from the group consisting of hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted alkenyl or unsubstituted, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted arylalkyl, unsubstituted or substituted, aromatic or non-aromatic heterocyclyl, substituted or unsubstituted heterocyclylalkyl, -COR8, -C (O) OR8, -C (O) NR8R9, -CH = NR8, -CN, -OR8, -OC (O) R8, -S (O) tR8, -NR8R9, -NR8C (O) R9, -NO2, -N = CR8R9, and halogen, or together form, with the nitrogen atom to which they are attached, an aromatic or non-aromatic heterocyclyl group, substituted or unsubstituted;
n se selecciona entre 1,2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8; n is selected from 1,2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8;
t es 1, 2 o 3; t is 1, 2 or 3;
R8 y R9 se seleccionan cada uno independientemente entre hidrógeno, alquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, alquenilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, heterociclilo aromático o no aromático, sustituido o sin sustituir, alcoxi sustituido o sin sustituir, ariloxi sustituido o sin sustituir y halógeno. R 8 and R 9 are each independently selected from hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted aryl, aromatic or non-aromatic heterocyclyl, substituted or unsubstituted, substituted alkoxy or unsubstituted, substituted or unsubstituted aryloxy and halogen.
En una realización preferida de la invención, el compuesto cuyo uso se ha definido anteriormente, se caracteriza por que R1 se selecciona entre H, -COR8 o alquilo sustituido o sin sustituir, preferentemente se selecciona entre H, metilo o acetilo.In a preferred embodiment of the invention, the compound whose use is defined above, is characterized in that R1 is selected from H, -COR8 or substituted or unsubstituted alkyl, preferably selected from H, methyl or acetyl.
En otra realización preferida de la invención, el compuesto cuyo uso se ha definido anteriormente, se caracteriza por que R1 es hidrógeno.In another preferred embodiment of the invention, the compound whose use is defined above, is characterized in that R1 is hydrogen.
En otra realización preferida de la invención, el compuesto cuyo uso se ha definido anteriormente, se caracteriza por que R2 es H o alquilo, preferentemente metilo o H.In another preferred embodiment of the invention, the compound whose use is defined above, is characterized in that R2 is H or alkyl, preferably methyl or H.
En otra realización de la invención, el compuesto cuyo uso se ha definido anteriormente, se caracteriza por que R3 y R4 están situados en las posiciones meta y para del grupo fenilo.In another embodiment of the invention, the compound whose use is defined above, is characterized in that R3 and R4 are located in the meta and para positions of the phenyl group.
En otra realización preferida de la invención, el compuesto cuyo uso se ha definido anteriormente, se caracteriza por que R3 y R4 se seleccionan independientemente entre halógeno o alquilo sustituido o sin sustituir, más preferentemente se selecciona entre halógeno o haloalquilo.In another preferred embodiment of the invention, the compound whose use is defined above, is characterized in that R3 and R4 are independently selected from halogen or substituted or unsubstituted alkyl, more preferably selected from halogen or haloalkyl.
En una realización particularmente preferida de la invención, el compuesto cuyo uso se ha definido anteriormente, se caracteriza por que tanto R3 como R4 junto con el grupo fenilo forman un sistema anular condensado sustituido opcionalmente. Más preferentemente, dicho sistema anular condensado se selecciona entre un grupo arilo condensado sustituido o sin sustituir y un grupo heterociclilo condensado aromático o parcialmente aromático, sustituido o sin sustituir. Dicho sistema anular condensado contiene preferentemente dos anillos y/o de 9 a aproximadamente 18 átomos de anillo, más preferentemente 9 o 10 átomos de anillo. Incluso más preferentemente, el sistema anular condensado es naftilo, especialmente un sistema anular de tipo 2 -naftilo, sustituido o sin sustituir.In a particularly preferred embodiment of the invention, the compound whose use is defined above, is characterized in that both R3 and R4 together with the phenyl group they form an optionally substituted condensed ring system. More preferably, said condensed ring system is selected from a substituted or unsubstituted fused aryl group and an aromatic or partially aromatic, substituted or unsubstituted fused heterocyclyl group. Said condensed ring system preferably contains two rings and / or from 9 to about 18 ring atoms, more preferably 9 or 10 ring atoms. Even more preferably, the condensed ring system is naphthyl, especially a ring system of type 2 -naphthyl, substituted or unsubstituted.
En una realización preferida de la invención, el compuesto cuyo uso se ha definido anteriormente, se caracteriza por que n se selecciona entre 2, 3 y 4, más preferentemente n es 2.In a preferred embodiment of the invention, the compound whose use is defined above, is characterized in that n is selected from 2, 3 and 4, more preferably n is 2.
En otra realización preferida de la invención, el compuesto cuyo se ha definido anteriormente, se caracteriza por que R5 y R6, juntos, forman un grupo morfolin-4-ilo.In another preferred embodiment of the invention, the compound of which is defined above, is characterized in that R5 and R6, together, form a morpholin-4-yl group.
En una variante preferida de la invención, el compuesto de fórmula general (I) cuyo uso se ha definido anteriormente se selecciona entre:In a preferred variant of the invention, the compound of general formula (I) whose use is defined above is selected from:
[1] 4-{2-(1-(3,4-diclorofenil)-5-metil-1H-pirazol-3-iloxi)etil}morfolina,[1] 4- {2- (1- (3,4-Dichlorophenyl) -5-methyl-1H-pyrazol-3-yloxy) ethyl} morpholine,
[2] clorhidrato de 2-[1-(3,4-diclorofenil)-5-metil-1H-pirazol-3-iloxi]-W,W-dietiletanamina, [3] clorhidrato de 1-(3,4-diclorofenil)-5-metil-3-[2-(pirrolidin-1-il)etoxi]-1H-pirazol,[2] 2- [1- (3,4-Dichlorophenyl) -5-methyl-1H-pyrazol-3-yloxy] -W hydrochloride, W-diethylethanamine, [3] 1- (3,4-dichlorophenyl) hydrochloride ) -5-methyl-3- [2- (pyrrolidin-1-yl) ethoxy] -1H-pyrazole,
[4] clorhidrato de 1-(3,4-diclorofenil)-5-metil-3-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-1H-pirazol,[4] 1- (3,4-Dichlorophenyl) -5-methyl-3- [3- (pyrrolidin-1-yl) propoxy] -1H-pyrazole hydrochloride,
[5] 1-{2-[1-(3,4-diclorofenil)-5-metil-1H-pirazol-3-iloxi]etil}piperidina,[5] 1- {2- [1- (3,4-Dichlorophenyl) -5-methyl-1H-pyrazol-3-yloxy] ethyl} piperidine,
[6] 1-{2-[1-(3,4-diclorofenil)-5-metil-1H-pirazol-3-iloxi]etil}-1H-imidazol,[6] 1- {2- [1- (3,4-Dichlorophenyl) -5-methyl-1H-pyrazol-3-yloxy] ethyl} -1H-imidazole,
[7] 3-{1-[2-(1-(3,4-diclorofenil)-5-metil-1H-pirazol-3-iloxi)etil]piperidin-4-il}-3H-imidazo[4,5-b]piridina,[7] 3- {1- [2- (1- (3,4-Dichlorophenyl) -5-methyl-1H-pyrazol-3-yloxy) ethyl] piperidin-4-yl} -3H-imidazo [4.5 -b] pyridine,
[8] 1-{2-[1-(3,4-diclorofenil)-5-metil-1H-pirazol-3-iloxi]etil}-4-metilpiperazina,[8] 1- {2- [1- (3,4-Dichlorophenyl) -5-methyl-1H-pyrazol-3-yloxy] ethyl} -4-methylpiperazine,
[9] 4-{2-[1-(3,4-diclorofenil)-5-metil-1H-pirazol-3-iloxi]etil}piperazincarboxilato de etilo, [10] 1-(4-(2-(1-(3,4-diclorofenil)-5-metil-1H-pirazol-3-iloxi)etil)piperazin-1-il)etanona, [11] clorhidrato de 4-{2-[1-(4-metoxifenil)-5-metil-1H-pirazol-3-iloxi]etil}morfolina,[9] ethyl 4- {2- [1- (3,4-dichlorophenyl) -5-methyl-1H-pyrazol-3-yloxy] ethyl} piperazinecarboxylate, [10] 1- (4- (2- (1 - (3,4-dichlorophenyl) -5-methyl-1H-pyrazol-3-yloxy) ethyl) piperazin-1-yl) ethanone, [11] hydrochloride of 4- {2- [1- (4-methoxyphenyl) - 5-methyl-1H-pyrazol-3-yloxy] ethyl} morpholine,
[12] 1-(4-metoxifenil)-5-metil-3-[2-(pirrolidin-1-il)etoxi]-1H-pirazol,[12] 1- (4-methoxyphenyl) -5-methyl-3- [2- (pyrrolidin-1-yl) ethoxy] -1H-pyrazole,
[13] 1-(4-metoxifenil)-5-metil-3-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-1H-pirazol,[13] 1- (4-methoxyphenyl) -5-methyl-3- [3- (pyrrolidin-1-yl) propoxy] -1H-pyrazole,
[14] 1-[2-(1-(4-metoxifenil)-5-metil-1H-pirazol-3-iloxi)etil]piperidina,[14] 1- [2- (1- (4-methoxyphenyl) -5-methyl-1H-pyrazol-3-yloxy) ethyl] piperidine,
[15] 1-{2-[1-(4-metoxifenil)-5-metil-1H-pirazol-3-iloxi]etil}-1H-imidazol,[15] 1- {2- [1- (4-methoxyphenyl) -5-methyl-1H-pyrazol-3-yloxy] ethyl} -1H-imidazole,
[16] clorhidrato de 4-{2-[1-(3,4-diclorofenil)-5-fenil-1H-pirazol-3-iloxi]etil}morfolina,[16] 4- {2- [1- (3,4-Dichlorophenyl) -5-phenyl-1H-pyrazol-3-yloxy] ethyl} morpholine hydrochloride,
[17] clorhidrato de 1-(3,4-diclorofenil)-5-fenil-3-[2-(pirrolidin-1-il)etoxi]-1H-pirazol,[17] 1- (3,4-dichlorophenyl) -5-phenyl-3- [2- (pyrrolidin-1-yl) ethoxy] -1H-pyrazole hydrochloride,
[18] 1-(3,4-diclorofenil)-5-fenil-3-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-1H-pirazol, [18] 1- (3,4-dichlorophenyl) -5-phenyl-3- [3- (pyrrolidin-1-yl) propoxy] -1H-pyrazole,
[19] 1-{2-[1-(3,4-diclorofenil)-5-fenil-1H-pirazol-3-iloxi]etil}piperidina,[19] 1- {2- [1- (3,4-Dichlorophenyl) -5-phenyl-1H-pyrazol-3-yloxy] ethyl} piperidine,
[20] clorhidrato de 1-{2-[1-(3,4-diclorofenil)-5-fenil-1H-pirazol-3-iloxi]etil}-1H-imidazol, [21] clorhidrato de 2-{2-[1-(3,4-diclorofenil)-5-fenil-1H-pirazol-3-iloxi]etil}-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina,[20] 1- {2- [1- (3,4-Dichlorophenyl) -5-phenyl-1H-pyrazol-3-yloxy] ethyl} -1H-imidazole hydrochloride, [21] 2- {2- hydrochloride] [1- (3,4-dichlorophenyl) -5-phenyl-1H-pyrazol-3-yloxy] ethyl} -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline,
[22] clorhidrato de 4-{4-[1-(3,4-diclorofenil)-5-metil-1H-pirazol-3-iloxi]butil}morfolina, [23] 1-(3,4-diclorofenil)-5-metil-3-[4-(pirrolidin-1-il)butoxi]-1 H-pirazol,[22] 4- {4- [1- (3,4-Dichlorophenyl) -5-methyl-1H-pyrazol-3-yloxy] butyl} morpholine hydrochloride, [23] 1- (3,4-dichlorophenyl) - 5-methyl-3- [4- (pyrrolidin-1-yl) butoxy] -1 H-pyrazole,
[24] clorhidrato de 1-{4-[1-(3,4-diclorofenil)-5-metil-1H-pirazol-3-iloxi]butil}piperidina, [25] diclorhidrato de 1-{4-[1-(3,4-diclorofenil)-5-metil-1H-pirazol-3-iloxi]butil}-4-metilpiperazina,[24] 1- {4- [1- (3,4-Dichlorophenyl) -5-methyl-1H-pyrazol-3-yloxy] butyl} piperidine hydrochloride, [25] 1- [4- [1- (3,4-dichlorophenyl) -5-methyl-1H-pyrazol-3-yloxy] butyl} -4-methylpiperazine,
[26] 1-{4-[1-(3,4-diclorofenil)-5-metil-1H-pirazol-3-iloxi]butil}-1H-imidazol,[26] 1- {4- [1- (3,4-Dichlorophenyl) -5-methyl-1H-pyrazol-3-yloxy] butyl} -1H-imidazole,
[27] 4-[1-(3,4-diclorofenil)-5-metil-1H-pirazol-3-iloxi]-N,N-dietilbutan-1-amina,[27] 4- [1- (3,4-Dichlorophenyl) -5-methyl-1H-pyrazol-3-yloxy] -N, N-diethylbutan-1-amine,
[28] clorhidrato de 1-{4-[1-(3,4-diclorofenil)-5-metil-1H-pirazol-3-iloxi]butil}-4-fenilpiperidina,[28] 1- {4- [1- (3,4-Dichlorophenyl) -5-methyl-1H-pyrazol-3-yloxy] butyl} -4-phenylpiperidine hydrochloride,
[29] 1-{4-[1-(3,4-diclorofenil)-5-metil-1H-pirazol-3-iloxi]butil}-6,7-dihidro-1H-indol-4(5H)-ona,[29] 1- {4- [1- (3,4-Dichlorophenyl) -5-methyl-1H-pyrazol-3-yloxy] butyl} -6,7-dihydro-1H-indole-4 (5H) -one ,
[30] 2-{4-[1-(3,4-diclorofenil)-5-metil-1H-pirazol-3-iloxi]butil}-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina,[30] 2- {4- [1- (3,4-Dichlorophenyl) -5-methyl-1H-pyrazol-3-yloxy] butyl} -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline,
[31] clorhidrato de 4-{2-[1-(3,4-diclorofenil)-5-isopropil-1H-pirazol-3-iloxi]etil}morfolina, [32] 2-[1-(3,4-diclorofenil)-5-isopropil-1H-pirazol-3-iloxi]-N,N-dietiletanamina,[31] 4- {2- [1- (3,4-Dichlorophenyl) -5-isopropyl-1H-pyrazol-3-yloxy] ethyl} morpholine hydrochloride, [32] 2- [1- (3,4- dichlorophenyl) -5-isopropyl-1H-pyrazol-3-yloxy] -N, N-diethylethanamine,
[33] clorhidrato de 1-(3,4-diclorofenil)-5-isopropil-3-[2-(pirrolidin-1-il)etoxi]-1 H-pirazol, [34] clorhidrato de 1-(3,4-diclorofenil)-5-isopropil-3-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-1 H-pirazol, [35] 1-{2-[1-(3,4-diclorofenil)-5-isopropil-1H-pirazol-3-iloxi]etil}piperidina,[33] 1- (3,4-Dichlorophenyl) -5-isopropyl-3- [2- (pyrrolidin-1-yl) ethoxy] -1H-pyrazole hydrochloride, [34] 1- (3,4-hydrochloride -dichlorophenyl) -5-isopropyl-3- [3- (pyrrolidin-1-yl) propoxy] -1 H -pyrazole, [35] 1- {2- [1- (3,4-dichlorophenyl) -5-isopropyl -1H-pyrazol-3-yloxy] ethyl} piperidine,
[36] clorhidrato de 2-{2-[1-(3,4-diclorofenil)-5-isopropil-1H-pirazol-3-iloxi]etil}-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina,[36] 2- {2- [1- (3,4-Dichlorophenyl) -5-isopropyl-1H-pyrazol-3-yloxy] ethyl} -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline hydrochloride,
[37] 4-{2-[1-(3,4-diclorofenil)-1H-pirazol-3-iloxi]etil}morfolina,[37] 4- {2- [1- (3,4-Dichlorophenyl) -1H-pyrazol-3-yloxy] ethyl} morpholine,
[38] 2-[1-(3,4-diclorofenil)-1H-pirazol-3-iloxi]-N,N-dietiletanamina,[38] 2- [1- (3,4-dichlorophenyl) -1H-pyrazol-3-yloxy] -N, N-diethylethanamine,
[39] 1-(3,4-diclorofenil)-3-[2-(pirrolidin-1-il)etoxi]-1H-pirazol,[39] 1- (3,4-dichlorophenyl) -3- [2- (pyrrolidin-1-yl) ethoxy] -1H-pyrazole,
[40] 1-{2-[1-(3,4-diclorofenil)-1H-pirazol-3-iloxi]etil}piperidina,[40] 1- {2- [1- (3,4-dichlorophenyl) -1H-pyrazol-3-yloxy] ethyl} piperidine,
[41] 1-(3,4-diclorofenil)-3-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-1H-pirazol,[41] 1- (3,4-dichlorophenyl) -3- [3- (pyrrolidin-1-yl) propoxy] -1H-pyrazole,
[42] diclorhidrato de 1-{2-[1-(3,4-diclorofenil)-5-metil-1H-pirazol-3-iloxi]etil}piperazina, [43] 1-{2-[1-(3,4-diclorofenil)-5-metil-1H-pirazol-3-iloxi]etil}pirrolidin-3-amina,[42] 1- {2- [1- (3,4-Dichlorophenyl) -5-methyl-1H-pyrazol-3-yloxy] ethyl} piperazine dihydrochloride, [43] 1- {2- [1- (3 , 4-dichlorophenyl) -5-methyl-1H-pyrazol-3-yloxy] ethyl} pyrrolidin-3-amine,
[44] 4-{2-[1-(3,4-diclorofenil)-4,5-dimetil-1H-pirazol-3-iloxi]etil}morfolina,[44] 4- {2- [1- (3,4-Dichlorophenyl) -4,5-dimethyl-1H-pyrazol-3-yloxy] ethyl} morpholine,
[45] clorhidrato de 2-[1-(3,4-diclorofenil)-4,5-dimetil-1H-pirazol-3-iloxi]-N,N-dietiletanamina,[45] 2- [1- (3,4-Dichlorophenyl) -4,5-dimethyl-1H-pyrazol-3-yloxy] -N, N-diethylethanamine hydrochloride,
[46] clorhidrato de 1 -(3,4-diclorofenil)-4,5-dimetil-3-[2-(pirrolidin-1-il)etoxi]-1 H-pirazol, [47] clorhidrato de 1-(3,4-diclorofenil)-4,5-dimetil-3-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-1 H-pirazol, [46] 1- (3,4-dichlorophenyl) -4,5-dimethyl-3- [2- (pyrrolidin-1-yl) ethoxy] -1 H -pyrazole hydrochloride, [47] 1- (3-hydrochloride , 4-dichlorophenyl) -4,5-dimethyl-3- [3- (pyrrolidin-1-yl) propoxy] -1H-pyrazole,
[48] 1-{2-[1-(3,4-diclorofenil)-4,5-dimetil-1H-pirazol-3-iloxi]etil}piperidina,[48] 1- {2- [1- (3,4-dichlorophenyl) -4,5-dimethyl-1H-pyrazol-3-yloxy] ethyl} piperidine,
[49] clorhidrato de 4-{4-[1-(3,4-diclorofenil)-1H-pirazol-3-iloxi]butil}morfolina,[49] 4- {4- [1- (3,4-Dichlorophenyl) -1H-pyrazol-3-yloxy] butyl} morpholine hydrochloride,
[50] clorhidrato de (2S,6R)-4-{4-[1-(3,4-diclorofenil)-1H-pirazol-3-iloxi]butil}-2,6-dimetilmorfolina,[50] (2S, 6R) -4- {4- [1- (3,4-dichlorophenyl) -1H-pyrazol-3-yloxy] butyl} -2,6-dimethylmorpholine hydrochloride,
[51] clorhidrato de 1-{4-[1-(3,4-diclorofenil)-1H-pirazol-3-iloxi]butil}piperidina,[51] 1- {4- [1- (3,4-Dichlorophenyl) -1H-pyrazol-3-yloxy] butyl} piperidine hydrochloride,
[52] clorhidrato de 1-(3,4-diclorofenil)-3-[4-(pirrolidin-1-il)butoxi]-1H-pirazol,[52] 1- (3,4-Dichlorophenyl) -3- [4- (pyrrolidin-1-yl) butoxy] -1H-pyrazole hydrochloride,
[53] oxalato de 4-[1-(3,4-diclorofenil)-1H-pirazol-3-iloxi]-N,N-dietilbutan-1-amina,[53] 4- [1- (3,4-Dichlorophenyl) -1H-pyrazol-3-yloxy] -N, N-diethylbutan-1-amine oxalate,
[54] oxalato de N-bencil-4-[1-(3,4-diclorofenil)-1H-pirazol-3-iloxi]-N-metilbutan-1-amina, [55] oxalato de 4-[1-(3,4-diclorofenil)-1H-pirazol-3-iloxi]-N-(2-metoxietil)-N-metilbutan-1-amina,[54] N-benzyl-4- [1- (3,4-dichlorophenyl) -1H-pyrazol-3-yloxy] -N-methylbutan-1-amine oxalate, [55] oxalate of 4- [1- ( 3,4-dichlorophenyl) -1H-pyrazol-3-yloxy] -N- (2-methoxyethyl) -N-methylbutan-1-amine,
[56] oxalato de 4-{4-[1-(3,4-diclorofenil)-1H-pirazol-3-iloxi]butil}tiomorfolina,[56] 4- {4- [1- (3,4-Dichlorophenyl) -1H-pyrazol-3-yloxy] butyl} thiomorpholine oxalate,
[57] oxalato de 1-[1-(3,4-diclorofenil)-5-metil-3-(2-morfolinoetoxi)-1H-pirazol-4-il]etanona, [58] oxalato de 1-{1-(3,4-diclorofenil)-5-metil-3-[2-(pirrolidin-1-il)etoxi]-1H-pirazol-4-il}etanona,[57] 1- [1- (3,4-Dichlorophenyl) -5-methyl-3- (2-morpholinoethoxy) -1H-pyrazol-4-yl] ethanone oxalate, [58] 1- [1-] oxalate (3,4-dichlorophenyl) -5-methyl-3- [2- (pyrrolidin-1-yl) ethoxy] -1H-pyrazol-4-yl} ethanone,
[59] oxalato de 1-{1-(3,4-diclorofenil)-5-metil-3-[2-(piperidin-1-il)etoxi]-1H-pirazol-4-il}etanona,[59] 1- {1- (3,4-Dichlorophenyl) -5-methyl-3- [2- (piperidin-1-yl) ethoxy] -1H-pyrazol-4-yl} ethanone oxalate,
[60] oxalato de 1-{1-(3,4-diclorofenil)-3-[2-(dietilamino)etoxi]-5-metil-1H-pirazol-4-il}etanona,[60] 1- {1- (3,4-Dichlorophenyl) -3- [2- (diethylamino) ethoxy] -5-methyl-1H-pyrazol-4-yl} ethanone oxalate,
[61] 4-{2-[5-metil-1-(naftalen-2-il)-1H-pirazol-3-iloxi]etil}morfolina,[61] 4- {2- [5-methyl-1- (naphthalen-2-yl) -1H-pyrazol-3-yloxy] ethyl} morpholine,
[62] N,N-dietil-2-[5-metil-1-(naftalen-2-il)-1 H-pirazol-3-iloxi]etanamina,[62] N, N -diethyl-2- [5-methyl-1- (naphthalen-2-yl) -1 H -pyrazol-3-yloxy] ethanamine,
[63] clorhidrato de 1-{2-[5-metil-1-(naftalen-2-il)-1 H-pirazol-3-iloxi]etil}piperidina,[63] 1- {2- [5-methyl-1- (naphthalen-2-yl) -1 H -pyrazol-3-yloxy] ethyl} piperidine hydrochloride,
[64] clorhidrato de 5-metil-1-(naftalen-2-il)-3-[2-(pirrolidin-1-il)etoxi]-1 H-pirazol,[64] 5-Methyl-1- (naphthalen-2-yl) -3- [2- (pyrrolidin-1-yl) ethoxy] -1H-pyrazole hydrochloride,
sus sales, sales alternativas diferentes, solvatos o profármacos farmacéuticamente aceptables.its salts, different alternative salts, solvates or pharmaceutically acceptable prodrugs.
En una realización particularmente preferida de la invención, el compuesto cuyo uso se ha definido anteriormente, es 4-{2-[5-metil-1-(naftalen-2-il)-1H-pirazol-3-iloxi]etil}morfolina o un profármaco, solvatos de este o sus sales farmacéuticamente aceptables.In a particularly preferred embodiment of the invention, the compound whose use is defined above, is 4- {2- [5-methyl-1- (naphthalen-2-yl) -1H-pyrazol-3-yloxy] ethyl} morpholine or a prodrug, solvates thereof or their pharmaceutically acceptable salts.
En una realización aún más preferida de la invención, el compuesto cuyo uso se ha definido anteriormente, es clorhidrato de 4-{2-[5-metil-1-(naftalen-2-il)-1H-pirazol-3-iloxi]etil}morfolina o un profármaco o solvatos de esta. In a still more preferred embodiment of the invention, the compound whose use is defined above, is 4- {2- [5-methyl-1- (naphthalen-2-yl) -1H-pyrazol-3-yloxy] hydrochloride] ethyl} morpholine or a prodrug or solvates thereof.
En otra realización todavía más preferida de la invención, el compuesto cuyo uso se ha definido anteriormente es un polimorfo de clorhidrato de 4-{2-[5-metil-1(naftalen-2-il)-1H-pirazol-3-iloxi]etil}morfolina, preferiblemente la forma I como se divulga en WO2011/095579.In another still more preferred embodiment of the invention, the compound whose use is defined above is a polymorph of 4- {2- [5-methyl-1 (naphthalen-2-yl) -1H-pyrazol-3-yloxy hydrochloride. ] ethyl} morpholine, preferably form I as disclosed in WO2011 / 095579.
El término "alquilo" se refiere a un radical de tipo cadena hidrocarbonada lineal o ramificada constituida por átomos de carbono e hidrógeno, que no contiene insaturaciones, que tiene de uno a ocho átomos de carbono y que está unido al resto la molécula mediante un enlace sencillo, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, /-propilo, n-butilo, f-pentilo, n-pentilo, etc. Los radicales alquilo pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes tal como un arilo, halo, hidroxi, alcoxi, carboxi, ciano, carbonilo, acilo, alcoxicarbonilo, amino, nitro, mercapto, alquiltio, etc. Si está sustituido con un arilo, corresponde a un radical "arilalquilo o aralquilo", tal como bencilo y fenetilo.The term "alkyl" refers to a radical of the linear or branched hydrocarbon chain type consisting of carbon and hydrogen atoms, which does not contain unsaturation, having from one to eight carbon atoms and which is bound to the remainder by a linkage. simple, for example, methyl, ethyl, n-propyl, / -propyl, n-butyl, f-pentyl, n-pentyl, etc. The alkyl radicals may be optionally substituted with one or more substituents such as an aryl, halo, hydroxy, alkoxy, carboxy, cyano, carbonyl, acyl, alkoxycarbonyl, amino, nitro, mercapto, alkylthio, etc. If it is substituted with an aryl, it corresponds to an "arylalkyl or aralkyl" radical, such as benzyl and phenethyl.
El término "alquenilo" se refiere a un radical alquilo que tiene al menos dos átomos de carbono y que tiene uno o más enlaces insaturados.The term "alkenyl" refers to an alkyl radical having at least two carbon atoms and having one or more unsaturated bonds.
El término "cicloalquilo" se refiere a un radical mono- o bicíclico de 3 a 10 miembros estable que está saturado o parcialmente saturado, y que está compuesto únicamente por átomos de carbono e hidrógeno, tal como ciclohexilo o adamantilo. El radical cicloalquilo puede estar sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes tales como alquilo, halo, hidroxi, amino, ciano, nitro, alcoxi, carboxi, alcoxicarbonilo, etc.The term "cycloalkyl" refers to a stable 3- to 10-membered mono- or bicyclic radical which is saturated or partially saturated, and which is composed solely of carbon and hydrogen atoms, such as cyclohexyl or adamantyl. The cycloalkyl radical may be optionally substituted with one or more substituents such as alkyl, halo, hydroxy, amino, cyano, nitro, alkoxy, carboxy, alkoxycarbonyl, etc.
El término "arilo" se refiere a radicales de uno o varios anillos, incluidos los radicales de varios anillos que contienen grupos arilo separados y/o condensados. Los grupos arilo típicos contienen de 1 a 3 anillos separados o condensados y de 6 a aproximadamente 18 átomos de carbono de anillo, tales como un radical fenilo, naftilo, indenilo, fenantrilo o antracilo. El radical arilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes tales como hidroxi, mercapto, halo, alquilo, fenilo, alcoxi, haloalquilo, nitro, ciano, dialquilamino, aminoalquilo, acilo, alcoxicarbonilo, etc.The term "aryl" refers to radicals of one or more rings, including the radicals of several rings containing separated and / or condensed aryl groups. Typical aryl groups contain from 1 to 3 separate or condensed rings and from 6 to about 18 ring carbon atoms, such as a phenyl, naphthyl, indenyl, phenanthryl or anthracyl radical. The aryl radical may be optionally substituted with one or more substituents such as hydroxy, mercapto, halo, alkyl, phenyl, alkoxy, haloalkyl, nitro, cyano, dialkylamino, aminoalkyl, acyl, alkoxycarbonyl, etc.
El término "heterociclilo" se refiere a un radical anular de 3 a 15 miembros compuesto por átomos de carbono y de uno a cinco heteroátomos seleccionados del grupo constituido por nitrógeno, oxígeno y azufre, preferentemente un anillo de 4 a 8 miembros con uno o más heteroátomos, más preferentemente un anillo de 5 o 6 miembros con uno o más heteroátomos. Puede ser aromático o no aromático. A los efectos de esta invención, el heterociclo puede ser un sistema anular mono-, bi- o tricíclico, que puede incluir sistemas anulares condensados; y los átomos de nitrógeno, carbono o azufre del radical heterociclilo pueden estar opcionalmente oxidados; el átomo de nitrógeno puede estar opcionalmente cuaternizado; y el radical heterociclilo puede estar parcial o completamente saturado o ser aromático. Los ejemplos de tales heterociclos incluyen, sin carácter limitante, azepinas, benzimidazol, benzotiazol, furano, isotiazol, imidazol, indol, piperidina, piperazina, purina, quinolina, tiadiazol, tetrahidrofurano, cumarina, morfolina; pirrol, pirazol, oxazol, isoxazol, triazol, imidazol, etc.The term "heterocyclyl" refers to a 3 to 15 member ring radical composed of carbon atoms and one to five heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur, preferably a 4 to 8 member ring with one or more heteroatoms, more preferably a 5 or 6 membered ring with one or more heteroatoms. It can be aromatic or non-aromatic. For the purposes of this invention, the heterocycle may be a mono-, bi- or tricyclic ring system, which may include condensed rings; and the nitrogen, carbon or sulfur atoms of the heterocyclyl radical may be optionally oxidized; the nitrogen atom may optionally be quaternized; and the heterocyclyl radical may be partially or completely saturated or aromatic. Examples of such heterocycles include, without limitation, azepines, benzimidazole, benzothiazole, furan, isothiazole, imidazole, indole, piperidine, piperazine, purine, quinoline, thiadiazole, tetrahydrofuran, coumarin, morpholine; pyrrole, pyrazole, oxazole, isoxazole, triazole, imidazole, etc.
El término "alcoxi" se refiere a un radical de fórmula -ORa, donde Ra es un radical alquilo como se ha definido anteriormente, por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, etc.The term "alkoxy" refers to a radical of the formula -ORa, wherein Ra is an alkyl radical as defined above, for example, methoxy, ethoxy, propoxy, etc.
El término "amino" se refiere a un radical de fórmula -NH2, -NHRa o -NRaRb, cuaternizado opcionalmente, donde Ra y Rb son un radical alquilo como se ha definido anteriormente, por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, etc.The term "amino" refers to a radical of formula -NH2, -NHRa or -NRaRb, optionally quaternized, where Ra and Rb are an alkyl radical as defined above, for example, methoxy, ethoxy, propoxy, etc.
El término "halo" o "hal" se refiere a bromo, cloro, yodo o flúor.The term "halo" or "hal" refers to bromine, chlorine, iodine or fluorine.
La expresión “sistema de anillo condensado” se refiere a un sistema de anillo policíclico que contiene anillos condensados. Normalmente, el sistema de anillo condensado contiene 2 o 3 anillos y/o hasta 18 átomos de anillo. Tal y como se ha definido anteriormente, los radicales cicloalquilo, radicales arilo y radicales heterociclilo pueden formar sistemas de anillo condensados. Por lo tanto, el sistema de anillo condensado puede ser aromático, parcialmente aromático o no aromático y puede contener heteroátomos. Un sistema de anillo de tipo espiro no es un sistema policíclico condensado según esta definición, pero los propios sistemas de anillo policíclicos condensados de la invención pueden tener anillos de tipo espiro unidos a ellos mediante un único átomo de anillo del sistema. Algunos ejemplos de sistemas de anillo condensados son, sin carácter limitante, adamantilo, naftilo (p. ej., 2-naftilo), indenilo, fenantrilo, antracilo, pirenilo, bencimidazol, benzotiazol, etc.The term "condensed ring system" refers to a polycyclic ring system containing fused rings. Typically, the fused ring system contains 2 or 3 rings and / or up to 18 ring atoms. As defined above, cycloalkyl radicals, aryl radicals and heterocyclyl radicals can form fused ring systems. Therefore, the fused ring system may be aromatic, partially aromatic or non-aromatic and may contain heteroatoms. A spiro-type ring system is not a condensed polycyclic system according to this definition, but the condensed polycyclic ring systems of the invention may have spiro-type rings attached to them by a single ring atom of the system. Some examples of fused ring systems are, without limitation, adamantyl, naphthyl (eg, 2-naphthyl), indenyl, phenanthryl, anthracyl, pyrenyl, benzimidazole, benzothiazole, etc.
A menos que se indique específicamente lo contrario en la memoria descriptiva, todos los grupos pueden estar sustituidos opcionalmente cuando proceda. Las referencias en el presente documento a grupos sustituidos en los compuestos de la presente invención se refieren al resto especificado que puede estar sustituido en una o más posiciones disponibles con uno o más grupos adecuados, por ejemplo, halógeno tal como flúor, cloro, bromo o yodo; ciano; hidroxilo; nitro; azido; alcanoílo tal como un grupo alcanoílo C1-6, como por ejemplo, acilo y similares; carboxamido; grupos alquilo que incluyen aquellos grupos que tienen de 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono o de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono y más preferentemente de 1 a 3 átomos de carbono; grupos alquenilo y alquinilo que incluyen grupos que tienen uno o más enlaces insaturados y de 2 a aproximadamente 12 carbonos o de 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono; grupos alcoxi que tienen uno o más enlaces con oxígeno y de 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono o de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono; ariloxi tal como fenoxi; grupos alquiltio que incluyen aquellos restos que tienen uno o más enlaces de tipo tioéter y de 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono o de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono; grupos alquilsulfinilo que incluyen aquellos restos que tienen uno o más enlaces de tipo sulfinilo y de 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono o de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono; grupos alquilsulfonilo que incluyen aquellos restos que tienen uno o más enlaces de tipo sulfonilo y de 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono o de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono; grupos aminoalquilo tales como grupos que tienen uno o más átomos de N y de 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono o de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono; arilo carbocíclico que tiene 6 o más carbonos, en particular fenilo o naftilo, y aralquilo tal como bencilo. A menos que se indique lo contrario, un grupo opcionalmente sustituido puede tener un sustituyente en cada posición sustituible del grupo y cada sustitución es independiente de las demás.Unless specifically indicated otherwise in the specification, all groups may be optionally substituted where appropriate. References herein to substituted groups in the compounds of the present invention refer to the specified moiety that may be substituted at one or more available positions with one or more suitable groups, for example, halogen such as fluorine, chlorine, bromine or iodo; cyano; hydroxyl; nitro; azido; alkanoyl such as a C 1-6 alkanoyl group, such as, for example, acyl and the like; carboxamido; alkyl groups that include those groups that have 1 to about 12 carbon atoms or from 1 to about 6 carbon atoms and more preferably from 1 to 3 carbon atoms; alkenyl and alkynyl groups including groups having one or more unsaturated bonds and from 2 to about 12 carbons or from 2 to about 6 carbon atoms; alkoxy groups having one or more bonds with oxygen and from 1 to about 12 carbon atoms or from 1 to about 6 carbon atoms; aryloxy such as phenoxy; alkylthio groups including those moieties having one or more thioether type bonds and from 1 to about 12 carbon atoms or from 1 to about 6 carbon atoms; alkylsulfinyl groups including those moieties having one or more sulfinyl type bonds and from 1 to about 12 carbon atoms or from 1 to about 6 carbon atoms; alkylsulfonyl groups including those moieties having one or more sulfonyl type bonds and from 1 to about 12 carbon atoms or from 1 to about 6 carbon atoms; aminoalkyl groups such as groups having one or more N atoms and from 1 to about 12 carbon atoms or from 1 to about 6 carbon atoms; carbocyclic aryl having 6 or more carbons, in particular phenyl or naphthyl, and aralkyl such as benzyl. Unless otherwise indicated, an optionally substituted group may have a substituent at each substitutable position in the group and each substitution is independent of the others.
A menos que se especifique lo contrario, también se pretende que los compuestos de la invención incluyan compuestos que difieren únicamente en la presencia de uno o más átomos enriquecidos isotópicamente. Por ejemplo, los compuestos que tienen las estructuras del presente documento salvo por el reemplazo de un hidrógeno por un deuterio o tritio, o el reemplazo de un carbono por un carbono enriquecido en 13C o 14C o un nitrógeno enriquecido en 15N quedan comprendidos en el alcance de esta invención.Unless otherwise specified, it is also intended that the compounds of the invention include compounds that differ only in the presence of one or more isotopically enriched atoms. For example, the compounds that have the structures of the present document except for the replacement of a hydrogen by a deuterium or tritium, or the replacement of a carbon with a carbon enriched in 13C or 14C or a nitrogen enriched in 15N are included in the scope of this invention.
La expresión "sales, solvatos, profármacos farmacéuticamente aceptables" se refiere a cualquier sal, éster, solvato o cualquier otro compuesto farmacéuticamente aceptable que, al ser administrado al receptor sea capaz de proporcionar (directa o indirectamente) un compuesto como los que se describen en el presente documento. Sin embargo, se apreciará que las sales que no son farmacéuticamente aceptables también quedan comprendidas en el alcance de la invención, ya que pueden ser útiles en la preparación de sales farmacéuticamente aceptables. La preparación de sales, profármacos y derivados se puede llevar a cabo mediante métodos conocidos en la técnica.The term "pharmaceutically acceptable salts, solvates, prodrugs" refers to any salt, ester, solvate or any other pharmaceutically acceptable compound which, when administered to the recipient, is capable of providing (directly or indirectly) a compound such as those described in This document. However, it will be appreciated that salts that are not pharmaceutically acceptable also fall within the scope of the invention, since they may be useful in the preparation of pharmaceutically acceptable salts. The preparation of salts, prodrugs and derivatives can be carried out by methods known in the art.
Por ejemplo, las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos proporcionados en el presente documento se sintetizan a partir del compuesto inicial que contiene un resto básico o ácido mediante métodos químicos convencionales. En general, este tipo de sales se preparan, por ejemplo, haciendo reaccionar las formas de ácido o base libre de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base o el ácido adecuado en agua o en un disolvente orgánico o en una mezcla de ambos. En general, se prefieren los medios no acuosos como el éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo. Los ejemplos de las sales de adición de ácido incluyen sales de adición de ácidos minerales tales como, por ejemplo, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, sulfato, nitrato, fosfato, y sales de adición de ácidos orgánicos tales como, por ejemplo, acetato, maleato, fumarato, citrato, oxalato, succinato, tartrato, malato, mandelato, metanosulfonato y p-toluenosulfonato. Los ejemplos de sales de adición de álcalis incluyen sales inorgánicas tales como, por ejemplo, sales de sodio, potasio, calcio, amonio, magnesio, aluminio y litio, y sales de álcalis orgánicos tales como, por ejemplo, etilendiamina, etanolamina, W,W-dialquilenetanolamina, trietanolamina, glucamina y sales de aminoácidos básicos.For example, pharmaceutically acceptable salts of the compounds provided herein are synthesized from the starting compound that contains a basic moiety. or acid by conventional chemical methods. In general, such salts are prepared, for example, by reacting the free acid or base forms of these compounds with a stoichiometric amount of the base or the appropriate acid in water or in an organic solvent or in a mixture of both. In general, non-aqueous media such as ether, ethyl acetate, ethanol, isopropanol or acetonitrile are preferred. Examples of the acid addition salts include mineral acid addition salts such as, for example, hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, sulfate, nitrate, phosphate, and organic acid addition salts such as, for example, acetate, maleate , fumarate, citrate, oxalate, succinate, tartrate, malate, mandelate, methanesulfonate and p-toluenesulfonate. Examples of alkali addition salts include inorganic salts such as, for example, sodium, potassium, calcium, ammonium, magnesium, aluminum and lithium salts, and organic alkali salts such as, for example, ethylenediamine, ethanolamine, W, W-dialkylethanolamine, triethanolamine, glucamine and salts of basic amino acids.
Los derivados o profármacos preferidos en particular son aquellos que incrementan la biodisponibilidad de los compuestos de esta invención cuando tales compuestos se administran a un paciente (por ejemplo, permitiendo que un compuesto administrado por vía oral se absorba más fácilmente y pase a la sangre) o que incrementan el suministro del compuesto inicial a un compartimento biológico (por ejemplo, el cerebro o el sistema linfático) respecto a la especie inicial.Preferred derivatives or prodrugs in particular are those that increase the bioavailability of the compounds of this invention when such compounds are administered to a patient (e.g., allowing an orally administered compound to be absorbed more easily and into the blood) or that increase the supply of the initial compound to a biological compartment (for example, the brain or the lymphatic system) with respect to the initial species.
Todo compuesto que sea un profármaco de un compuesto de fórmula (I) queda contemplado por el alcance de la invención. El término "profármaco" se utiliza en su sentido más amplio y abarca aquellos derivados que se convierten in vivo en los compuestos de la invención. Tales derivados serán obvios para los expertos en la técnica e incluyen, dependiendo de los grupos funcionales presentes en la molécula y sin carácter limitante, los siguientes derivados de los compuestos del presente documento: ésteres, ésteres de aminoácidos, ésteres fosfato, ésteres sulfonato de sales metálicas, carbamatos y amidas. Los expertos en la técnica estarán familiarizados con ejemplos de métodos muy conocidos para producir un profármaco de un compuesto activo determinado y estos se pueden consultar, por ejemplo, en Krogsgaard-Larsen et al. "Textbook of Drug design and Discovery" Taylor y Francis (abril de 2002).Any compound that is a prodrug of a compound of formula (I) is contemplated by the scope of the invention. The term "prodrug" is used in its broadest sense and encompasses those derivatives that are converted in vivo into the compounds of the invention. Such derivatives will be obvious to those skilled in the art and include, depending on the functional groups present in the molecule and without limitation, the following derivatives of the compounds herein: esters, amino acid esters, phosphate esters, sulfonate esters of salts metallic, carbamates and amides. Those skilled in the art will be familiar with examples of well known methods for producing a prodrug of a particular active compound and these can be consulted, for example, in Krogsgaard-Larsen et al. "Textbook of Drug Design and Discovery" Taylor and Francis (April 2002).
Los compuestos para su uso de acuerdo a la invención pueden estar en forma cristalina ya sea como compuestos libres o como solvatos y se pretende que ambas formas estén comprendidas en el alcance de la presente invención. En general, los métodos de solvatación son conocidos en la técnica. Los solvatos adecuados son solvatos farmacéuticamente aceptables. En una realización particular, el solvato es un hidrato.The compounds for use according to the invention may be in crystalline form either as free compounds or as solvates and both forms are intended to be within the scope of the present invention. In general, solvation methods they are known in the art. Suitable solvates are pharmaceutically acceptable solvates. In a particular embodiment, the solvate is a hydrate.
Los compuestos de fórmula general (I) para su uso de acuerdo a la invención o sus sales o solvatos se encuentran preferentemente en una forma farmacéuticamente aceptable o sustancialmente pura. Con la expresión "forma farmacéuticamente aceptable" se quiere decir, inter alia, que tiene un nivel farmacéuticamente aceptable de pureza, excluyendo los aditivos farmacéuticos normales tales como diluyentes y portadores y sin incluir un material considerado tóxico con niveles de dosificación normales. Los niveles de pureza para la sustancia farmacológica son preferentemente superiores a un 50%, más preferentemente superiores a un 70%, de la manera más preferida superiores a un 90%. En una realización preferida el nivel de pureza del fármaco es superior a un 95% del compuesto de fórmula (I) o de sus sales, solvatos o profármacos.The compounds of general formula (I) for use according to the invention or their salts or solvates are preferably in a pharmaceutically acceptable or substantially pure form. By the term "pharmaceutically acceptable form" it is meant, inter alia, that it has a pharmaceutically acceptable level of purity, excluding normal pharmaceutical additives such as diluents and carriers and not including a material considered to be toxic with normal dosage levels. The purity levels for the drug substance are preferably greater than 50%, more preferably greater than 70%, most preferably greater than 90%. In a preferred embodiment the level of purity of the drug is greater than 95% of the compound of formula (I) or its salts, solvates or prodrugs.
Los compuestos para su uso de acuerdo a la presente invención representados por la fórmula general (I) descrita anteriormente pueden incluir enantiómeros dependiendo de la presencia de centros quirales o isómeros dependiendo de la presencia de enlaces múltiples (por ejemplo, Z, E). Los enantiómeros, diastereoisómeros o isómeros individuales y sus mezclas se encuentran dentro del alcance de la presente invención.The compounds for use according to the present invention represented by the general formula (I) described above may include enantiomers depending on the presence of chiral centers or isomers depending on the presence of multiple bonds (eg, Z, E). Enantiomers, diastereoisomers or individual isomers and their mixtures are within the scope of the present invention.
Los compuestos de fórmula general (I) para su uso de acuerdo a la presente invención y sus sales o solvatos se pueden preparar tal como se indica en la solicitud anterior WO2006/021462.The compounds of general formula (I) for use according to the present invention and their salts or solvates can be prepared as indicated in the above application WO2006 / 021462.
Los productos de reacción obtenidos pueden purificarse, si se desea, mediante métodos convencionales, tales como cristalización y cromatografía. Cuando los procedimientos descritos anteriormente para la preparación de los compuestos de la invención producen mezclas de estereoisómeros, estos isómeros pueden separarse mediante técnicas convencionales tales como cromatografía preparativa. Si hay centros quirales, los compuestos pueden prepararse en forma racémica o pueden prepararse los enantiómeros individuales mediante síntesis enantioespecífica o mediante resolución.The reaction products obtained can be purified, if desired, by conventional methods, such as crystallization and chromatography. When the methods described above for the preparation of the compounds of the invention produce mixtures of stereoisomers, these isomers can be separated by conventional techniques such as preparative chromatography. If there are chiral centers, the compounds can be prepared in racemic form or the individual enantiomers can be prepared by enantiospecific synthesis or by resolution.
Una forma farmacéuticamente aceptable preferida es la forma cristalina, incluyendo dicha forma cristalina en una composición farmacéutica. En el caso de las sales y los solvatos, los restos de disolvente e iónicos adicionales también deben ser atóxicos. Los compuestos de la invención pueden presentar diferentes formas polimórficas; se pretende que la invención abarque todas estas formas.A preferred pharmaceutically acceptable form is the crystalline form, including said crystalline form in a pharmaceutical composition. In the case of salts and solvates, the additional solvent and ionic moieties must also be non-toxic. The compounds of the invention can present different polymorphic forms; it is intended that the invention encompass all these forms.
Tal y como se utilizan en el presente documento, los términos “tratar” , “tratamiento” y la expresión “que trata” incluyen la erradicación, eliminación, recuperación, alivio, modificación o control del dolor post-herpético (neuralgia post-herpética).As used herein, the terms "treat", "treatment" and the term "treating" include the eradication, elimination, recovery, relief, modification or control of post-herpetic pain (post-herpetic neuralgia). .
Tal como se usan en el presente documento, los términos “prevención”, “que previene”, “preventivo”, “prevenir” y “profilaxis” se refieren a la capacidad de un terapéutico de evitar, minimizar o dificultar el comienzo o el desarrollo de una enfermedad o condición antes de que se inicie, en este caso el dolor post-herpético (neuralgia post-herpética).As used herein, the terms "prevention", "preventing", "preventive", "preventing" and "prophylaxis" refer to the ability of a therapeutician to avoid, minimize or hinder the start or development of a disease or condition before it starts, in this case the post-herpetic pain (post-herpetic neuralgia).
Otro aspecto de la presente invención se refiere a un método para tratar el dolor postherpético, donde el método o los métodos comprenden la administración, a un paciente que necesite dicho tratamiento, de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula general (I) tal como se ha definido anteriormente o una composición farmacéutica del mismo.Another aspect of the present invention relates to a method for treating post-herpetic pain, wherein the method or methods comprise administering, to a patient in need of such treatment, a therapeutically effective amount of a compound of general formula (I) as defined above or a pharmaceutical composition thereof.
Otro aspecto de la presente invención se refiere a un método para prevenir el dolor postherpético, donde el método o los métodos comprenden la administración, a un paciente que necesite dicho tratamiento, de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula general (I) tal como se ha definido anteriormente o una composición farmacéutica del mismo.Another aspect of the present invention relates to a method for preventing post-herpetic pain, wherein the method or methods comprise administering, to a patient in need of such treatment, a therapeutically effective amount of a compound of general formula (I) as defined above or a pharmaceutical composition thereof.
En otro aspecto, la invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula general (I) tal como se ha definido anteriormente en la preparación de un medicamento para el tratamiento del dolor post-herpético.In another aspect, the invention relates to the use of a compound of general formula (I) as defined above in the preparation of a medicament for the treatment of post-herpetic pain.
En otro aspecto, la invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula general (I) tal como se han definido anteriormente en la preparación de un medicamento para prevenir el dolor post-herpético.In another aspect, the invention relates to the use of a compound of general formula (I) as defined above in the preparation of a medicament for preventing post-herpetic pain.
La presente invención proporciona además composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula (I), o una sal, derivado, profármaco o estereoisómeros farmacéuticamente aceptables de este, junto con un portador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable, para su administración a un paciente.The present invention further provides pharmaceutical compositions comprising a compound of formula (I), or a salt, derivative, prodrug or stereoisomers pharmaceutically acceptable thereof, together with a pharmaceutically acceptable carrier, adjuvant or vehicle, for administration to a patient.
En otro aspecto, la invención se refiere por lo tanto a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) tal como se ha definido anteriormente para su uso en la prevención y/o el tratamiento del dolor post-herpético, donde la composición comprende además un portador, adyuvante y/o vehículo farmacéuticamente aceptables.In another aspect, the invention therefore relates to a pharmaceutical composition comprising a compound of formula (I) as defined above for use in the prevention and / or treatment of post-herpetic pain, wherein the composition it further comprises a pharmaceutically acceptable carrier, adjuvant and / or carrier.
Los ejemplos de composiciones farmacéuticas incluyen cualquier composición sólida (comprimidos, pastillas, cápsulas, gránulos, etc.) o líquida (soluciones, suspensiones o emulsiones) para la administración oral, tópica o parenteral.Examples of pharmaceutical compositions include any solid composition (tablets, pills, capsules, granules, etc.) or liquid (solutions, suspensions or emulsions) for oral, topical or parenteral administration.
En una realización preferida, las composiciones farmacéuticas se encuentran en forma oral, ya sea sólida o líquida. Las formas farmacéuticas adecuadas para la administración oral pueden ser comprimidos, cápsulas, jarabes o soluciones y pueden contener excipientes convencionales conocidos en la técnica tales como agentes aglutinantes, por ejemplo, sirope, goma arábiga, gelatina, sorbitol, goma de tragacanto o polivinilpirrolidona; materiales de relleno, por ejemplo, lactosa, azúcar, almidón de maíz, fosfato de calcio, sorbitol o glicina; lubricantes para formación de comprimidos, por ejemplo, estearato de magnesio; disgregantes, por ejemplo, almidón, polivinilpirrolidona, glicolato sódico de almidón o celulosa microcristalina; o agentes humectantes farmacéuticamente aceptables tales como laurilsulfato de sodio.In a preferred embodiment, the pharmaceutical compositions are in oral form, either solid or liquid. Pharmaceutical forms suitable for oral administration may be tablets, capsules, syrups or solutions and may contain conventional excipients known in the art such as binding agents, for example, syrup, gum arabic, gelatin, sorbitol, tragacanth gum or polyvinylpyrrolidone; filling materials, for example, lactose, sugar, corn starch, calcium phosphate, sorbitol or glycine; lubricants for forming tablets, for example, magnesium stearate; disintegrants, for example, starch, polyvinylpyrrolidone, sodium starch glycolate or microcrystalline cellulose; or pharmaceutically acceptable wetting agents such as sodium lauryl sulfate.
Las composiciones orales sólidas pueden prepararse mediante métodos convencionales de combinación, relleno o formación de comprimidos. Pueden usarse operaciones de combinación repetidas para distribuir el principio activo por todas aquellas composiciones que emplean grandes cantidades de materiales de relleno. Tales operaciones son convencionales en la técnica. Los comprimidos se pueden preparar, por ejemplo, mediante granulación por vía húmeda o en seco y opcionalmente se pueden recubrir de acuerdo con métodos muy conocidos en la práctica farmacéutica habitual, en particular con un recubrimiento entérico.The solid oral compositions can be prepared by conventional methods of combination, filling or tabletting. Repeated combination operations can be used to distribute the active ingredient for all those compositions that employ large amounts of filler materials. Such operations are conventional in the art. The tablets can be prepared, for example, by wet or dry granulation and optionally can be coated according to methods well known in the usual pharmaceutical practice, in particular with an enteric coating.
Las composiciones farmacéuticas también pueden adaptarse para la administración parenteral, tal como soluciones, suspensiones o productos liofilizados estériles en la forma farmacéutica unitaria apropiada. Pueden usarse excipientes adecuados, tales como agentes formadores de masa, agentes tamponantes o tensioactivos. The pharmaceutical compositions can also be adapted for parenteral administration, such as solutions, suspensions or sterile lyophilized products in the appropriate unit dosage form. Suitable excipients may be used, such as dough-forming agents, buffering agents or surfactants.
Se prepararán las composiciones mencionadas usando métodos habituales tales como aquellos descritos o a los que se hace referencia en las Farmacopeas Española y Estadounidense y textos de referencia similares.The aforementioned compositions will be prepared using standard methods such as those described or referenced in the Spanish and United States Pharmacopoeias and similar reference texts.
La administración de los compuestos o composiciones de la presente invención puede realizarse mediante cualquier método adecuado, tal como la infusión intravenosa, preparaciones orales y administración intraperitoneal e intravenosa. Se prefiere la administración oral debido a la conveniencia para el paciente y el carácter crónico de las enfermedades que se han de tratar.The administration of the compounds or compositions of the present invention can be carried out by any suitable method, such as intravenous infusion, oral preparations and intraperitoneal and intravenous administration. Oral administration is preferred because of the patient's convenience and the chronic nature of the diseases to be treated.
Por lo general, la cantidad eficaz administrada de un compuesto de la invención dependerá de la eficacia relativa del compuesto seleccionado, la gravedad del trastorno que esté tratándose y el peso del paciente. Sin embargo, los compuestos activos se administrarán normalmente una o más veces al día por ejemplo 1, 2, 3 o 4 veces al día, con dosis diarias totales típicas comprendidas en el intervalo entre 0,1 y 1000 mg/kg/día.In general, the effective amount administered of a compound of the invention will depend on the relative efficacy of the selected compound, the severity of the disorder being treated and the weight of the patient. However, the active compounds will normally be administered one or more times a day for example 1, 2, 3 or 4 times a day, with typical total daily doses in the range between 0.1 and 1000 mg / kg / day.
En una realización preferida de los compuestos de fórmula (I) para su uso de acuerdo a la invención, dichos compuestos, opcionalmente en forma de una composición farmacéutica, se administran una vez al día.In a preferred embodiment of the compounds of formula (I) for use according to the invention, said compounds, optionally in the form of a pharmaceutical composition, are administered once a day.
En una realización preferida de los compuestos de fórmula general (I) para su uso de acuerdo a la invención, dicho compuesto se administra a una dosis diaria comprendida entre 100 mg y 600 mg al día. Aún más preferentemente, el compuesto de fórmula general (I) se administra a una dosis diaria comprendida entre 200 mg y 400 mg al día.In a preferred embodiment of the compounds of general formula (I) for use according to the invention, said compound is administered at a daily dose comprised between 100 mg and 600 mg per day. Even more preferably, the compound of general formula (I) is administered at a daily dose comprised between 200 mg and 400 mg per day.
En una realización preferida de la invención, el compuesto para su uso en el tratamiento o la prevención del dolor post-herpético (neuralgia post-herpética) es 4-{2-[5-metil-1(naftalen-2-il)-1H-pirazol-3-iloxi]etil}morfolina o sus sales, solvatos o profármacos farmacéuticamente aceptables. Preferentemente se encuentra en forma oral. Más preferentemente el compuesto se administra a diario. Incluso más preferentemente se administra a una dosis diaria de entre 100 a 600 mg, particularmente preferida es una dosis diaria de entre 200 y 400 mg al día.In a preferred embodiment of the invention, the compound for use in the treatment or prevention of post-herpetic pain (post-herpetic neuralgia) is 4- {2- [5-methyl-1 (naphthalen-2-yl) - 1H-pyrazol-3-yloxy] ethyl} morpholine or its pharmaceutically acceptable salts, solvates or prodrugs. It is preferably found orally. More preferably the compound is administered daily. Even more preferably it is administered at a daily dose of between 100 to 600 mg, particularly preferred is a daily dose of between 200 and 400 mg per day.
En una realización todavía más preferida de la invención, el compuesto para su uso en el tratamiento o la prevención del dolor post-herpético (neuralgia post-herpética) es clorhidrato de 4-{2-[5-metil-1(naftalen-2-il)-1H-pirazol-3-iloxi]etil}morfolina o sus solvatos o profármacos. Preferiblemente se encuentra en forma oral. Más preferiblemente este compuesto se administra diariamente. Incluso más preferiblemente se administra en una dosis diaria de entre 100 a 600 mg al día, particularmente preferida es una dosis diaria de entre 200 y 400 mg al día.In a still more preferred embodiment of the invention, the compound for use in the treatment or prevention of post-herpetic pain (post-herpetic neuralgia) is 4- {2- [5-methyl-1 (naphthalen-2-hydrochloride. -yl) -1H-pyrazol-3-yloxy] ethyl} morpholine or its solvates or prodrugs. It is preferably found orally. More preferably this compound is administered daily. Even more preferably it is administered in a daily dose of between 100 to 600 mg per day, particularly preferred is a daily dose of between 200 and 400 mg per day.
En otra realización más preferida de la invención, el compuesto para su uso en el tratamiento o la prevención del dolor post-herpético (neuralgia post-herpética) es un polimorfo de clorhidrato de 4-{2-[5-metil-1(naftalen-2-il)-1H-pirazol-3-iloxi]etil}morfolina, preferiblemente la forma I tal como se divulga en WO2011/095579. Preferiblemente este polimorfo se encuentra en forma oral. Más preferiblemente este polimorfo se administra diariamente. Incluso más preferiblemente se administra en una dosis diaria de entre 100 a 600 mg al día, particularmente preferida es una dosis diaria de entre 200 y 400 mg al día.In another more preferred embodiment of the invention, the compound for use in the treatment or prevention of post-herpetic pain (post-herpetic neuralgia) is a polymorph of 4- {2- [5-methyl-1 (naphthalene -2-yl) -1H-pyrazol-3-yloxy] ethyl} morpholine, preferably Form I as disclosed in WO2011 / 095579. Preferably this polymorph is in oral form. More preferably this polymorph is administered daily. Even more preferably it is administered in a daily dose of between 100 to 600 mg per day, particularly preferred is a daily dose of between 200 and 400 mg per day.
Los compuestos y las composiciones de esta invención se pueden usar con otros fármacos para proporcionar una terapia combinada. Los otros fármacos pueden formar parte de la misma composición o se pueden proporcionar como una composición independiente que se puede administrar simultánea o secuencialmente. Por administración secuencial se entiende que los compuestos para su uso de acuerdo a la presente invención se administran antes que los otros fármacos, y/o después que los otros fármacos, en momentos diferentes.The compounds and compositions of this invention can be used with other drugs to provide a combination therapy. The other drugs can be part of the same composition or can be provided as an independent composition that can be administered simultaneously or sequentially. By sequential administration it is understood that the compounds for use according to the present invention are administered before the other drugs, and / or after the other drugs, at different times.
Por tanto, otro aspecto de la invención se relaciona con un compuesto de fórmula (I), como se ha definido anteriormente, para su uso en la prevención y/o el tratamiento de dolor postherpético, donde el compuesto se administra en combinación con un anticonvulsionante.Therefore, another aspect of the invention relates to a compound of formula (I), as defined above, for use in the prevention and / or treatment of postherpetic pain, where the compound is administered in combination with an anticonvulsant. .
En una realización preferida, un compuesto de fórmula (I) como se ha definido anteriormente, para su uso en la prevención y/o tratamiento del dolor post-herpético, se combina con un anticonvulsionante seleccionado entre Pregabalina y Gabapentina.In a preferred embodiment, a compound of formula (I) as defined above, for use in the prevention and / or treatment of post-herpetic pain, is combined with an anticonvulsant selected from Pregabalin and Gabapentin.
Otro aspecto de la invención está relacionado con una combinación para su uso en la prevención y/o tratamiento del dolor post-herpético, dicha combinación comprendiendo un compuesto de fórmula (I) tal como se define anteriormente y un anticonvulsionante. En una realización preferida, el anticonvulsionante se selecciona de entre Pregabalina y Gabapentina.Another aspect of the invention is related to a combination for use in the prevention and / or treatment of post-herpetic pain, said combination comprising a compound of formula (I) as defined above and an anticonvulsant. In a preferred embodiment, the anticonvulsant is selected from Pregabalin and Gabapentin.
En la presente descripción, el término “combinación” significa que los dos o más principios activos pueden administrarse juntos, bien en una única composición o en formas separadas, o alternativamente también de manera secuencial o separada. In the present description, the term "combination" means that the two or more active principles can be administered together, either in a single composition or in separate forms, or alternatively also sequentially or separately.
En una realización preferida de este aspecto de la invención, el compuesto para su uso en la combinación tal como se define anteriormente es 4-{2-[5-metil-1-(naftalen-2-il)-1H-pirazol-3-iloxi]etil}morfolina o sus sales farmacéuticamente aceptables, solvatos o un profármaco del mismo.In a preferred embodiment of this aspect of the invention, the compound for use in the combination as defined above is 4- {2- [5-methyl-1- (naphthalen-2-yl) -1H-pyrazole-3 -yloxy] ethyl} morpholine or its pharmaceutically acceptable salts, solvates or a prodrug thereof.
En una realización todavía más particularmente preferida de este aspecto de la invención, el compuesto para su uso en la combinación como se ha definido anteriormente es clorhidrato de 4-{2-[5-metil-1-(naftalen-2-il)-1H-pirazol-3-iloxi]etil}morfolina, o solvatos o un profármaco del mismo.In a still more particularly preferred embodiment of this aspect of the invention, the compound for use in the combination as defined above is 4- {2- [5-methyl-1- (naphthalen-2-yl) - hydrochloride 1H-pyrazol-3-yloxy] ethyl} morpholine, or solvates or a prodrug thereof.
En otra realización preferida de la invención, el compuesto para ser usado en la combinación como se ha definido anteriormente, es un polimorfo del clorhidrato de 4-{2-[5-metil-1-(naftalen-2-il)-1H-pirazol-3-iloxi]etil}morfolina, preferiblemente la forma I tal como divulga WO2011/095579.In another preferred embodiment of the invention, the compound to be used in the combination as defined above, is a polymorph of the hydrochloride of 4- {2- [5-methyl-1- (naphthalen-2-yl) -1H- pyrazol-3-yloxy] ethyl} morpholine, preferably form I as disclosed in WO2011 / 095579.
Otro aspecto de la invención está relacionado con un compuesto de fórmula (I) tal como se definido anteriormente, para el uso en la prevención y/o tratamiento del dolor post-herpético en casos en los que los pacientes han sido y/o están siendo tratados con un anticonvulsionante.Another aspect of the invention relates to a compound of formula (I) as defined above, for use in the prevention and / or treatment of post-herpetic pain in cases in which patients have been and / or are being treated. treated with an anticonvulsant.
En una realización preferida, el compuesto de fórmula (I) como se ha definido anteriormente, para su uso en la prevención y/o tratamiento del dolor post-herpético en pacientes que padecen dolor post-herpético, donde los pacientes han sido y/o están siendo tratados con un anticonvulsionante seleccionado entre Pregabalina y Gabapentina.In a preferred embodiment, the compound of formula (I) as defined above, for use in the prevention and / or treatment of post-herpetic pain in patients suffering from post-herpetic pain, where the patients have been and / or they are being treated with an anticonvulsant selected between Pregabalin and Gabapentin.
Otro aspecto de esta invención se refiere a un método para tratar el dolor post-herpético, donde dicho método comprende la administración al paciente que necesita dicho tratamiento de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula general (I) como se ha definido anteriormente, en combinación con un anticonvulsionante, preferiblemente seleccionado entre Gabapentina y Pregabalina, o una composición farmacéutica de los mismos.Another aspect of this invention relates to a method for treating post-herpetic pain, wherein said method comprises administering to the patient in need of said treatment a therapeutically effective amount of a compound of general formula (I) as defined above, in combination with an anticonvulsant, preferably selected from Gabapentin and Pregabalin, or a pharmaceutical composition thereof.
Otro aspecto de esta invención se relaciona con un método para la prevención del dolor postherpético, donde dicho método comprende administrar al paciente que necesita dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de fórmula general (I), tal como se ha definido anteriormente, en combinación con un anticonvulsionante, preferiblemente seleccionado de entre Gabapentina y Pregabalina, o una composición farmacéutica de los mismos.Another aspect of this invention relates to a method for the prevention of postherpetic pain, wherein said method comprises administering to the patient in need of said treatment a therapeutically effective amount of the compound of general formula (I), as defined above, in combination with an anticonvulsant, preferably selected from Gabapentin and Pregabalin, or a pharmaceutical composition thereof.
Todavía en otro aspecto la invención se relaciona con un método de prevención y/o tratamiento de un paciente que padece dolor post-herpético, que comprende administrar al paciente en necesidad de dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) tal como se definió anteriormente, y donde dicho paciente ha sido o está siendo tratado con un anticonvulsionante.In yet another aspect the invention relates to a method of prevention and / or treatment of a patient suffering from post-herpetic pain, which comprises administering to the patient in need of said treatment a therapeutically effective amount of a compound of formula (I) as defined above, and where said patient has been or is being treated with an anticonvulsant.
En otro aspecto, la invención se dirige al uso de los compuestos de fórmula general (I) definidos anteriormente, en combinación con un anticonvulsionante, preferiblemente Gabapentina o Pregabalina, en la preparación de un medicamento para el tratamiento del dolor post-herpético.In another aspect, the invention is directed to the use of the compounds of general formula (I) defined above, in combination with an anticonvulsant, preferably Gabapentin or Pregabalin, in the preparation of a medicament for the treatment of post-herpetic pain.
Aún en otro aspecto, la invención se dirige al uso de los compuestos de fórmula general (I) definidos anteriormente, en combinación con un anticonvulsionante, preferiblemente Gabapentina o Pregabalina, en la preparación de un medicamento para la prevención del dolor post-herpético.In yet another aspect, the invention is directed to the use of the compounds of general formula (I) defined above, in combination with an anticonvulsant, preferably Gabapentin or Pregabalin, in the preparation of a medicament for the prevention of post-herpetic pain.
Los siguientes ejemplos se proporcionan únicamente como una ilustración adicional de la invención y no se deben interpretar como una definición de los límites de la invención. The following examples are provided solely as a further illustration of the invention and should not be construed as a definition of the limits of the invention.
EJEMPLOSEXAMPLES
Ejemplo 1Example 1
Síntesis de 4-{2-[5-metiM-(naftalen-2-il)-1H-pirazol-3-iloxi]etil} morfolina (compuesto 61) y su sal de clorhidratoSynthesis of 4- {2- [5-methy1- (naphthalen-2-yl) -1H-pyrazol-3-yloxy] ethyl} morpholine (compound 61) and its hydrochloride salt
El compuesto 61 se puede preparar tal como se describe en la solicitud anterior WO2006/021462. Su clorhidrato se puede obtener de acuerdo con el siguiente procedimiento:The compound 61 can be prepared as described in the earlier application WO2006 / 021462. Your hydrochloride can be obtained according to the following procedure:
Se disolvió el compuesto 61 (6,39 g) en etanol saturado con HCl, a continuación la mezcla se agitó durante varios minutos y se evaporó a sequedad. El residuo se cristalizó en isopropanol. A partir de las aguas madres de la primera cristalización se obtuvo una segunda cristalización mediante su concentración. Ambas cristalizaciones combinadas generaron 5,24 g (63%) de la sal clorhidrato correspondiente (p.f. = 197-199 °C).Compound 61 (6.39 g) was dissolved in ethanol saturated with HCl, then the mixture was stirred for several minutes and evaporated to dryness. The residue was crystallized from isopropanol. From the mother liquors of the first crystallization a second crystallization was obtained by its concentration. Both combined crystallizations generated 5.24 g (63%) of the corresponding hydrochloride salt (m.p. = 197-199 ° C).
1H-RMN (DMSO-de) 6 ppm: 10,85 (sa, 1H), 7,95 (m, 4H), 7,7 (dd, J=2,2, 8,8 Hz,1H), 7,55 (m, 2H), 5,9 (s, 1H), 4,55 (m, 2H), 3,95 (m, 2H), 3,75 (m, 2H), 3,55-3,4 (m, 4H), 3,2 (m, 2H), 2,35 (s, 3H).1 H-NMR (DMSO-de) 6 ppm: 10.85 (sa, 1H), 7.95 (m, 4H), 7.7 (dd, J = 2.2, 8.8 Hz, 1H), 7 , 55 (m, 2H), 5.9 (s, 1H), 4.55 (m, 2H), 3.95 (m, 2H), 3.75 (m, 2H), 3.55-3, 4 (m, 4H), 3.2 (m, 2H), 2.35 (s, 3H).
Pureza por HPLC: 99,8%.Purity by HPLC: 99.8%.
Datos clínicosClinical data
Ejemplo 2:Example 2:
Un ensayo clínico de fase II de grupos paralelos, controlado por placebo, con doble enmascaramiento, aleatorizado y exploratorio para evaluar la eficacia y seguridad del ejemplo 1 por vía oral en pacientes con neuralgia post-herpética (NPH). A Phase II, parallel group, placebo controlled, double-blind, randomized, and exploratory clinical trial to assess the efficacy and safety of Example 1 orally in patients with post-herpetic neuralgia (PHN).
Metodología:Methodology:
El estudio clínico fue un estudio de prueba de concepto controlado por placebo de grupos paralelos, con doble enmascaramiento, aleatorizado y multicéntrico. Se incluyó a los pacientes que cumplían todos los criterios de inclusión y ninguno de los de exclusión en un periodo inicial de una semana. Durante esta semana, se solicitó a los pacientes que completasen un diario para registrar las intensidades del dolor.The clinical study was a parallel-controlled, double-blind, randomized, multicenter, placebo-controlled concept-trial study. Patients who fulfilled all the inclusion criteria and none of the exclusion criteria were included in an initial period of one week. During this week, patients were asked to complete a diary to record pain intensities.
Tras un periodo inicial de una semana, el paciente volvió al centro para la visita 2. El investigador volvió a comprobar la elegibilidad del paciente y revisó el diario del paciente para confirmar que el paciente tenía una puntuación media de 24 horas > 4 en la NPRS (Numerical Pain Rating Scale; Escala Numérica de Clasificación del Dolor) durante los 7 días del periodo inicial. Para ser elegible para entrar en el periodo de tratamiento, los pacientes tienen que haber rellenado el NPRS del diario un mínimo de cinco días. La duración del tratamiento fue de 28 días. Los pacientes recibieron una dosis de ejemplo 1 (400 mg) o placebo (siguiendo la lista de aleatorización) por vía oral en el día 1 del estudio (día siguiente a la visita 2) y una vez al día hasta el día 28. Se llevaron a cabo evaluaciones de eficacia en diferentes instantes durante y después del periodo de tratamiento. Entre visitas, las evaluaciones se llevaron a cabo mediante una tarjeta diaria. Se efectuó un seguimiento de los pacientes de una semana más al final del periodo de tratamiento.After an initial one-week period, the patient returned to the center for visit 2. The investigator again checked the patient's eligibility and reviewed the patient's diary to confirm that the patient had an average score of 24 hours> 4 on the NPRS (Numerical Pain Rating Scale) during the 7 days of the initial period. To be eligible to enter the treatment period, patients must have filled out the NPRS of the diary for a minimum of five days. The duration of treatment was 28 days. The patients received a dose of Example 1 (400 mg) or placebo (following the randomization list) orally on day 1 of the study (day following visit 2) and once a day until day 28. They took conducted efficacy evaluations at different times during and after the treatment period. Between visits, the evaluations were carried out by means of a daily card. Patients were followed up for one more week at the end of the treatment period.
El NPRS (Escala Numérica de Clasificación del Dolor) se define por tanto como una medida unidimensional de la intensidad del dolor en adultos. El NPRS es una versión numérica segmentada de la escala análoga visual (VAS) en donde la persona selecciona un número entero (0-10) que refleje lo mejor posible la intensidad de su dolor. El formato utilizado es una barra horizontal (Figura 1). De forma similar al VAS, el NPRS se define por términos que describen extremos severos del dolor. En la presente metodología, los 11 grados del NPRS van desde ‘0’ representando un extremo del dolor ("sin dolor”) hasta ‘10’ que representa el extremo opuesto de dolor (ej: "tanto dolor como puede imaginarse” o "el peor dolor imaginable”).The NPRS (Numeric Pain Rating Scale) is therefore defined as a one-dimensional measure of pain intensity in adults. The NPRS is a segmented numerical version of the visual analogue scale (VAS) in which the person selects a whole number (0-10) that best reflects the intensity of their pain. The format used is a horizontal bar (Figure 1). Similar to VAS, NPRS is defined by terms that describe severe extremes of pain. In the present methodology, the 11 degrees of NPRS range from '0' representing one extreme of pain ("painless") to "10" representing the opposite extreme of pain (eg, "as much pain as can be imagined" or "the worst pain imaginable ").
Diagnóstico y criterios principales de inclusión:Diagnosis and main inclusion criteria:
Varones y mujeres adultos con un diagnóstico de dolor de moderado a severo de neuralgia post-herpética presente durante más de 3 meses desde la curación de la erupción pero de no más de 5 años, tratados con dosis estables de gabapentina o pregabalina (Tabla 1) durante al menos un mes antes de la visita de exploración, que eran capaces de seguir tomando las mismas dosis durante la duración del estudio. Males and adult women with a diagnosis of moderate to severe pain of post-herpetic neuralgia present for more than 3 months from the healing of the rash but no longer than 5 years, treated with stable doses of gabapentin or pregabalin (Table 1) for at least one month before the examination visit, they were able to continue taking the same doses for the duration of the study.
En general, la mediana de edad de los pacientes aleatorizados fue de 73.0 años (intervalo de 34 a 80).In general, the median age of the randomized patients was 73.0 years (range 34 to 80).
Tabla 1Table 1
Gabapentina y Pregabalina a la entrada del estudio (Pacientes aleatorizados).Gabapentin and Pregabalin at the entrance to the study (Randomized patients).
Duración del tratamiento:Treatment duration:
La duración del tratamiento fue de 28 días. Los pacientes recibieron una dosis del fármaco del estudio, ejemplo 1 (400 mg) o placebo (siguiendo la lista de aleatorización) por la mañana por vía oral en el día 1 del estudio y una vez al día hasta el día 28. Se llevaron a cabo evaluaciones de eficacia en diferentes instantes durante y después del periodo de tratamiento. Entre visitas, las evaluaciones se llevaron a cabo mediante una tarjeta diaria. Se efectuó un seguimiento del paciente de una semana más al final del periodo de tratamiento.The duration of treatment was 28 days. Patients received a dose of the study drug, example 1 (400 mg) or placebo (following the randomization list) in the morning orally on day 1 of the study and once a day until day 28. They took performed evaluations of efficacy at different times during and after the treatment period. Between visits, the evaluations were carried out by means of a daily card. The patient was followed one more week at the end of the treatment period.
El diseño general del estudio se muestra en la figura 2.The general design of the study is shown in Figure 2.
Al final del estudio con 13 pacientes aleatorizados (9 pacientes en la rama de placebo y 4 pacientes en la rama de ejemplo 1) los resultados obtenidos (Figura 3) se muestran en la Tabla 2: At the end of the study with 13 randomized patients (9 patients in the placebo arm and 4 patients in the branch of example 1) the results obtained (Figure 3) are shown in Table 2:
Tabla 2Table 2
Día 35* 4,74 (1,34) -1,11 (0,84) 3,54 (1,80) -1,60 (1,90)Day 35 * 4.74 (1.34) -1.11 (0.84) 3.54 (1.80) -1.60 (1.90)
* sin tratamiento* No treatment
En donde dolor inicial se refiere al valor de dolor que estaba presente antes de comenzar el tratamiento en los grupos de tratamiento correspondientes.Where initial pain refers to the value of pain that was present before starting treatment in the corresponding treatment groups.
En referencia a los datos obtenidos para evaluar la eficacia analgésica del ejemplo 1, se observó una reducción en la intensidad de dolor, medida por el diario del paciente, entre el grupo tratado con ejemplo 1 y el grupo tratado con placebo (1,53 y 0,85 puntos, respectivamente) después de 28 días con el tratamiento del estudio.Referring to the data obtained to evaluate the analgesic efficacy of example 1, a reduction in pain intensity, measured by the patient's diary, was observed between the group treated with example 1 and the group treated with placebo (1.53 and 0.85 points, respectively) after 28 days with the study treatment.
Los resultados anteriores se confirman mediante aquellos (tabla 3 y tabla 4) reflejados mediante el breve inventario de dolor en forma corta (Short Form-Brief Pain Inventory; SF-BPI), el cuestionario estándar usado para evaluar la gravedad del dolor y su impacto en las funciones diarias.The previous results are confirmed by those (Table 3 and Table 4) reflected by the short pain inventory in short form (Short Form-Brief Pain Inventory, SF-BPI), the standard questionnaire used to assess the severity of pain and its impact in daily functions.
Tabla 3Table 3
Interferencia de dolor del SF-BPI SF-BPI pain interference
II
-1.00 -1.00
* sin tratamiento* No treatment
Tabla 4Table 4
SF-BPI Dolor mínimo en las últimas 24 horas SF-BPI Minimum pain in the last 24 hours
* sin tratamiento* No treatment
El breve inventario del dolor en forma corta (sf-BPI) se define aquí como un autocuestionario de 9 elementos basado en el breve inventario del dolor (BPI). EL BPI es un cuestionario médico utilizado para medir el dolor desarrollado por el Grupo de Investigación del Dolor del Centro Colaborador con la OMS para la Evaluación de Síntomas en Cuidados del Cáncer.The brief inventory of pain in short form (sf-BPI) is defined here as a 9-item self-questionnaire based on the brief inventory of pain (BPI). The BPI is a medical questionnaire used to measure pain developed by the Pain Research Group of the Collaborating Center with the WHO for the Evaluation of Symptoms in Cancer Care.
El sf-BPI muestrea tanto la severidad del dolor [Bajo (1-4), Moderado (5-6) y Severo (7-10)] como el impacto del dolor en el paciente (interferencia del dolor: actividad general, trabajo, habilidad para caminar, ánimo, habilidad para relacionarse con otros, alegría vital y sueño). La escala de interferencia puede descomponerse en las subescalas relacionadas con la actividad y el ánimo y son sensibles a la respuesta a la dosis del tratamiento. The sf-BPI samples both the severity of pain [Low (1-4), Moderate (5-6) and Severe (7-10)] and the impact of pain on the patient (pain interference: general activity, work, ability to walk, encouragement, ability to relate to others, vital joy and dream). The interference scale can be broken down into the subscales related to activity and mood and are sensitive to the response to the treatment dose.
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